PT94187B

PT94187B - Metodo para a preparacao de taxol

Info

Publication number: PT94187B
Application number: PT94187A
Authority: PT
Inventors: Robert A Holton
Original assignee: Univ Florida State
Priority date: 1989-05-31
Filing date: 1990-05-29
Publication date: 1996-08-30
Also published as: CN1057049A; CA2016951C; CN1057082C; FI102176B1; RO111766B1; CA2214051C; IE62678B1; AU5515090A; EP0400971A3; AU630696B2; NO174099B; HU903245D0; CA2214051A1; DE69032512D1; SG43234A1; KR0130387B1; DK0400971T3; JPH0770057A; US5175315A; PL285404A1

Description

FUNDAMENTOS PO INVENTO

O 'T β-lacprocesso produO oresente invento é dirigido a novos produtos tãmicos, a ura processo para a sua preparação, e a um para a. preparação de taxol envolvendo a utilização desses tos β-lactãmicos.

A familia taxano de terpenos, da qual o taxol é um membro, foi alvo de um considerável interesse nas técnicas tanto biológica como química. O taxol é um agente quimioterapêutico promissor para o tratamento do cancro com um amplo espectro de actividade antileucémica e inibidora do tumor, tendo a estrutura que se segue:

Devido a esta actividade promissora, o taxol é correntemente submetido a ensaios clínicos tanto em França como nos estados Unidos.

fonecimento de taxol para estes ensaios clínicos ê presentemente proporcionado pela casca de várias espécies de teixo. Contudo, o taxol é encontrado apenas em quantidades mínimas na casca destas plantas persistentes de crescimento lento, facto que leva a uma considerável preocupação de que o fornecimento limitado de taxol não satisfaça a procura. Cansequentemente, nos últimos anos os químicos dispenderam as suas energias tentando encontrar uma via sintética viável para a preparação de taxois. Até agora, os resultados não foram inteiramente satisfatórios.

Uma via sintética que foi do núcleo do taxano tetracíclico a proposta é partir de dirigida à síntese produtos químicos comercializados.

Uma via sintética que foi proposta é dirigida è sintese do núcleo taxano tetracíclico a partir de produtos químicos comercializados. Foi referida por Holton, et al. em JACS 110, Ó558 (1988), uma síntese do congénere do taxol taxusinà. Apesar dos progressos alcançados nesta tentativa, a sintese total final do taxol é, contudo, provávelmente, ura processo com vários passos, maçador e dispendioso.

Uma tentativa alternativa para a preparação do taxol foi descrita por Greene, et al. em JACS 110, 5917 (1988), e inclui a utilização de um congénere de taxol, 10-desacetil bacatin III que tem a estrutura indicada a seguir:

10-desacet.il bacatin III encontra-se mais rápidamente disponível do que o taxai visto poder ser obtido a partir das folhas de Taxus baccata. De acordo com o método de Greene et al., 10-desacetil bacatin III é convertido no taxol por ligação ao qrupo CIO acetilo e por ligação da cadeia lateral do éster C13 R-amido através da esterificação do álcool C-13 com uma unidade ácido carboxílico R-amido. Embora esta tentativa necessite de relativamente poucos passos, a síntese da unidade ácido carboxílico R-amido é um processo com múltiplos passos que resulta num baixo rendimento, e a reacção de acoplamento é aborrecida e também resulta num baixo rendimento. Contudo, a reacção de acoplamento constitui um passo fundamental o qual é necessário em qualquer síntese contemplada de taxol ou de derivado do taxol biológicamente activo, visto ter sido verificado por Wani, et al. em JACS 93, Ξ325 (1971) que a presença de cadeia lateral éster R-amido em C13 é necessária para existir actividade an ti-t.umoral .

Uma dificuldade importante que permanece na síntese de taxol e de outros potenciais agentes anti-tumorais é a falta de uma unidade rápidamente disponível que possa ser fácilmente ligada ao oxigénio de C13 a fim de proporcionar a cadeia lateral de éster R-amido. 0 desenvolvimento dessa unidade e um processo para a sua ligação com elevado rendimento facilitaria a síntese de taxol assim como a de agentes anti-tumorais afins tendo um conjunto modificado de substituintes nucleares ou uma cadeia lateral C13 modificada. Esta necessidade foi satisfeita pela descoberta de uma unidade química precursora da cadeia lateral, nova, rápidamente disponível, e de um processo eficiente para a sua ligação ao oxigénio C13.

os objectivos do presente invento, de um precursor da cadeia lateral fornecimento de um processo para a lateral numa taxa relativamente el intermediário do taxol.

SUMARIO DQ INVENTO

Assim, entre tra-se α fornecimento síntese de taxois, e o do precursor da cadeia fim de proporcionar um enconpara a 1igação evada a

Assim,resumidamente, o presente invento é dirigido a um precursor da cadeia lateral , um produto [3-lactSmico 1 com a fórmula:

em que R j alquinilo; protector alqueni1o, é arilo, arilo R^, é hidrogénio, hidroxilo; e R_. é ou alquinilo.

substituído, alquilo, alquenilo, ou etoxietilo, acetal, ou outro grupo arilo, arilo substituído, alquilo, presente invento é também dirigido a um processo para a preparação de um intermediário do taxol compreendendo o contacto de um álcool com produto β-lactamico 1 na presença de uma quantidade suficiente de um agente activador em condiçSes eficazes para levarem o produto íl—lactámico a reagir com o álcool a fim de formar um éster β—amido que» pode ser usado como um produto intermediário na síntese de taxol.

presente invento é também dirigido a um processa para a preparação de taxol que compreende o contacto de um álcool com o produto β-lactSmico 1 na presença de uma quantidade suficiente de um agente activador em condições eficazes para levarem o produto β-lactãmico a reagir com o álcool a fim de formar um produto intermediário do taxol éster β-amido. 0 produto intermediária é então usado na sintese de taxol.

')

Outros objectivos e factos deste invento tornar-se-ão em parte aparentes e em parte indicadas aqui a seguir.

DESCRIÇSQ DETALHADA presente invento é dirigido a um produto β-lactSmico e aos seus derivados, cuja estrutura é indicada aqui a seguir.

)

tal como é indicado anteriormente, R^ é arilo, arilo substituído, alquilo, alquenilo, ou alquinilo; R_o é hidrogénio, etoxietilo, acetal ou outro grupo protector hidroxilo; e R-, é arilo, arilo substituído, alquilo, alquenilo, ou alquinilo. De preferência, R^ é fenilo, fenilo substituído, ou arilo; R^, é etoxietilo, 2,2,2-tricloroeox.imetilo, ou outro grupo protector hidroxilo acetal; e R-? é fenilo, fenilo substituído, ou arilo.

Estruturas de dais produtos β-lactSmicos preferidos em que R^ e

R-, são fenilo, são indicadas a seguir:

De acordo com as regras de IUPAC, os nomes dos produtos ;ão β-lac tãmico* din-2-ona 2

1-Benzoi 1-4-f en i 1 -3- ( 1-etoxietoxi )azetil-Benzoil-4-feni1-3-(2,2,2-tric1oroetoximetoxi>azetidin-2-ona 3. 0 produto β-lactSmico mais preferido é o produto β-lactamico 2.

De acordo com o presente invento, á fornecido um processo para a preparação de intermediários do taxol, do taxol natural e dos taxois que ocorrem não naturalmente tendo a fórmula estrutural que se segue:

en que Λ / A e B são independentemente hidrogénio ou alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, ou ariloiloxi inferiores ou

A e B em conjunto formam um oxo;

L e D são independentemente hidrogénio ou hidroxi ou alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, ou ariloiloxi inferiores ;

E e F são independentemente hidrogénio ou alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, ou ariloiloxi inferiores ou?

E e F em conjunto formam um oxo;

G é hidrogénio ou hidroxi ou alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, ou ariloiloxi inferiores ou

G e M em conjunto formam um oxo ou metileno ou

G e M em conjunto formam um oxirano ou ) M e F em conjunto formam um oxetano;

J é hidrogénio, hidroxi, ou alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, ou ariloiloxi inferiores ou

I é hidrogénio, hidroxi, ou alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, ou ariloiloxi; ou

J I e J tomados em conjunto formam um oxo; e

K é hidrogénio, hidroxi ou alcoxi, alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, ou ariloiloxi inferiores; e

Ρ e 0 são independentemente hidrogénio ou alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, ou ariloiloxi inferiores ou

P e Q em conjunto formam um oxo; e

S e T são independentemente hidrogénio ou alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, ou ariloiloxi inferiores ou

S e T em conjunto formam um oxo; e

U e V são independentemente hidrogénio ou alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo ou arilo substituído inferiores; e

W é arilo, arilo substituído, alquilo, alquenilo, ou alquinilo.

Os grupos alquilo do taxol, quer isoladamente quer com os vários substituintes aqui anteriormente definidos são de preferência alquilo inferior contendo de um a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 10 átomos de carbono. Podem ter cadeia linear ou ramificada e incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, arilo, hexilo, etc.

Os grupos alquenilo do taxol, quer isoladamente quer com vários substituintes definidos aqui anteriormente são de preferência alquenilo inferior contendo de dois a seis átomos de crabono na cadeia principal e até 10 átomos de carbono. Podem ter cadeia linear ou ramificada e incluem etenilo, propenilo, isoproJ penilo, butenilo, isobutenilo, arilo, hexenilo, etc.

Os grupos alquinilo do taxol, quer isoladamente quer com vários substituintes definidos aqui anteriormente são de preferência alquinilo inferior contendo de dois a seis átomos de ^J carbono na cadeia principal e até 10 átomos de carbono. Podem ter cadeia linear ou ramificada e incluem etinilo, propinilo, butinilo, isobu.tinilo, arilo, hexinilo, etc.

Exemplos de alcanoiloxi incluem acetato, propionato, butirato, valarato, isobutirato, ate. □ alcanoiloxi mais preterido é acetato.

As metades arilo do taxol. quer isoladamente quer com vários substituintes contêm de 6 a 10 átomos de carbono e incluem fenilo, α-naftilo ou β-naftilo, etc.

Os substituintes incluem alcanoxi, hidroxi, halogénio, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, etc. 0 fenilo é o arilo mais preferido.

Valores preferidos dos substituintes A, B, D, L, E, F, G, M, I, J, K, P, Q, S, T, U, V, e W são enumerados abaixo no Quadro I.

ο

Quadro I

Ί	A e B em conjunto, formam um oxo L=H D=^:OH,	A=H B=OAc, L=OH DOH,	fi=DCOR B=H, L=D=H;
	E=H,,	E-OAc,	E e F
J	F=OAc,	F=H	em conjunto formam um oxo
	G e M=CH^ xl. (	G=CH2 M=0 (epóxido)	G=G M=CH_O (epóxido >,
	I=J=O,	I=J=H	I-COPh J=H;
	!<=H,	K=OH,	K=OR,
	P e Q em conjunto,	P=H	P=OCDR
Ώ j	formam um oxo	Q=GAc,	Q=H,

3 e T em conjunto.	S=H	S=H
formam um oxo	T-OCOR,	T=OR,
U=H	U=H	U=H
V=R,	V=Ph,	V=Ar,
W=R,	W=T'h	W--Ar;

Α=Β=Η;

? F=0 (oxetano);

G e M	G=OAC	G=--H
em conjunto	M=CH,,0	M=CH_,0
formam um oxo.	(oxetano);	(oxetano);

I=COAr

J=H;

K-OCOR, K=OCOAr,

P-Q-H;

S^:“OCDR

T=H,

O ll~Ph

V=H,

S-^;OR S=QH S=H

T=H, T~H, T=OH;

U=Ar U=R U=V=H;

V=H, V=H,

Exemplos de compostos com a fórmula genérica são indicados aqui a seguir:

OAc

ORO

L I U

ORO

OAc ' ^Ν^\<^Ο·ιιιηι(

Ar N OmiHi H OH

□

OAc o Ph o

'Ί

De acordo com o processo do presente invento, os produtos β-lactâmicos 1 sSd convertidos nos ésteres (l-amido na presença de um álcool e de um agente activador, de preferância uma amina terciária tal como amina trietilica, amina diisopropil etílica, piridina, N-metil imidazole, e 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Po exemplo, os produtos β-lactãmicos 1 reagem com compostos tendo o núcleo tetracíclico taxano e um qrupo hidroxilo C13, na presença de 4-dimetilaminopiridina CDMAP), a fim de proporcionar substâncias tendD um grupo éster β-amido em C13.

’)

Coai a maior preferencia, o álcool é 7-0-trietilsil il bacatin III que se pode obter tal como é descrito por Greene, et al. em JACS 110, 5917 (1988) ou por outras vias. Tal como é referido em Geene et al., 10-desacetil bacatin III é convertido em 7-0-trietilsilil bacatin III de acordo com o esquema de reacção que se segue:

Ο

Γ) Μ

3. CH,COCl. C,H,M

De acordo com que

b. RxCOCH, referido como constituindo (C^H₅>,SiCl na presença III a fim de a 23 *C sob de 5Θ mL de proporcionar condiçSes cuidadosamente optimizadas, 10-desacetil bacatin III feito reagir com 20 equivalentes de atmosfera de argão durante 20 horas piridina/mmol de 10-desacetil bacatin

7-trietiIsi1i1-10-desaceti1 bacatin III (32a) como um produto de reacção com um rendimento de 34-86X após purificação. □ produto de reacção é entã.ci acetilado com 5 equivalentes de CH..COC1 e 25 mL de piridina/mmol de 32a a 0^,:'C sob uma atmosfera de argão rendimento de S6‘Z de durante 43 horas a fim de proporcionar um 7-0-trietilsi1i 1 bacatin III (32b). Greene, 5917 a 5918 (1988).

et al. em JACS 110,

Tal como é indicado no esquema de reacção que se segue, 7-0-trietilsiIi1 bacatin III 32b pode ser reagida cam um produto β-lactSmico do presente invento è temperatura ambiente a fim de proporcionar um intermediário do taxol em que os grupos hidroxilo C-7 e C-2 são protegidos com grupos protectores trieti1 si 1ilo e etoxietilo, respectivamente. Estes grupos são então hidrcilisados em condiçSes suaves de modo a não perturbar a ligação ou os substituintes de taxol.

Η ΗΟ

ΗΟ PhCOO

32b

ΑΛΑ.

ΗΟ PhCOO

Ac Ο

TAXOL

Embora o presente esquema seja dirigido à síntese do produto natural taxol, ele pode ser usado com modificações quer no produto β-lactãmico quer no álcool tetracíc1ico, que podem derivar de fontes naturais ou não naturais, a fim de preparar outros taxais sintéticos contemplados no presente invento.

Alternativamente, um produto β-lactâmico 1 pode ser convertido no éster β-amido na presença de um agente activador e de um álcool que não seja 7-0-trieti1si 1i1 bacatin III a fim de formar um intermediário de taxol. A síntese de taxol pode então ser realizada usando o intermediário de taxol sob um esquema de reacção apropriado.

Os grupos alquilos do produto R-lactSmico, quer isoladamente quer com os vários substituintes aqui anteriormente definidos são de preferência alquila inferior contendo de um a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos carbono. Podem constituir uma cadeia linear ou ramificada e incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, arilo, hexilo, etc.

Os grupos alquenilo do produto β-lactâmico, quer isoladamente quer com os vários substituintes aqui anteriormente definidos são de preferência alquenilo inferior contendo de dois a seis átomos de carbono na carbono. Podem constituir cadeia principal e atê 15 átomos de uma :adeia linear ou incluem etenilo, propenilo, isoproperti lo, butenilo, arilo, hexenila, etc.

ramificada e isobutenilo.

Os grupos alquinilo do produto β-lactSmico, quer isoIadamente quer com os vários substituintes aqui anteriormente definidos são de preferência alquinilo inferior contendo de dois a seis átomos de carbono na cadeia principal e atê 15 átomos de carbono. Podem constituir uma cadeia linear ou ramificada e incluem etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, arilo, hexinilo, etc.

Exemplas de grupos alcanoiloxi do produto β-lactSmico incluem acetato, propionato, butirato, valarato, isobutirato, etc. 0 alcanoiloxi mais preferido é acetato.

As metades arilo do produto β—lactSmico descritas, quer isoladamente quer com vários substituintes contêm de 6 a 15 átomos de carbono e incluem fenilo, «-naftilo ou β-naftilo, etc. Os substituintes incluem alcancxi, hidroxi, halogénio, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, etc. 0 fenilo é o arilo mais preferido.

Tal como é indicado anteriormente, R^ do produto β-lactSmico 1 pode ser alquilo, acilo, etoxietilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, ou outro grupo protector hidroxilo tais como acetais e éteres, isto é, metoximeti1o, benziloximetilo; ésteres, tais como acetatos; carbonatos, tais como carbonatos de metilo; etc. Uma série de grupos protectares para o grupo hidroxilo e a

sua síntese podem ser encontradas em Protective Groups in Organic Synthesis por T. W. Greena, John Wiley and Sons, 1981« 0 grupo protector hidroxilo seleccionado deve ser removido rápidamente em condiçSes que sejam suficientemente suaves de modo a não perturbar a ligação éster ou outros substituintes do intermediário do taxol. Contudo, R_? é de preferência etoxietilo ou 2,2,2-tricloroetoximetoxi, e com a maior preferência etoxietilo.

Valores preferidos dos substituintes do tSmico Rj, R^, e R-, são enumeradas aqui a seguir:

produto β-lac^Rlr=F'h

R₂~EE

R_,=Ph _ =Ar R =p=MeOF'h

Kl 1

R₇=SiR_» R^=alquilo R^=Ar R_T=p=MeOPh

R^=alqui1 o r₇=ocor

R_T=alquilo

R^=alquenila

R^=MOM

R-;.=al quen.il o

Rj-alquinilo R^=H

R^Cl^CCH_o0CH_oR_.=alquini lo R.y=H

Exemplas de compostos indicados aqui a seguir:

com a fórmula genérica são

Visto que o produto B-lactSmico 1 tem vários carbonos assimétricos, os especialistas nesta técnica sabem que os compostos do presente invento tendo átomos de carbono assimétricos podem existir em formas diastereomérica, racémica, ou ópticamente activa. Todas estas formas são contempladas no âmbito deste invento. Mais especificamente, o presente invento inclui misturas de enentiómeros, diastereómeros, racémicas, e ou outras suas misturas.

Os produtos β—lactSmicos 1 podem ser preparados a partir de materiais rápidamente disponíveis, tal como é ilustrado para o produto β-lactãmico 2 no esquema que se seque?:

CH₃O

reagentes: (a) trietilamina, CH^Cl^, 25-'C, ÍS h; <b> 4 equivalentes de nitrato de amónio cérico, CH-^CN, -10*C, 10 min; (c) KOH, THF, H^,0, O *C, 30 min; (d) éter etil vinílico, THF, ácido toluene sulfónico (cat.), 0°C, 1,5 h; (e) CH-Xi, ~78^,:iC, 10 min; cloreto de benzoílo, -78*C, 1 h.

Os materiais de partida encontram-se rápidamente disponíveis. 0 cloreto de «-aciloxi acetilo é preparado a partir de ácido glicólicD, e, na presença de uma amina terciária, condensando-se o seu ciclo com iminas preparadas a partir de aldeídos e p-metoxiani1ina para dar origem a 1-p-metoxifenil-3-ac i1oxi-4-arilazetidin-2-onas.

grupo p-metoxifenilo pode ser removido rápidamente através de oxidação com nitrato de amónio cérico, e o grupo aciloxi pode ser hidrolisado em condiçSes padrão -familiares para os especialistas nesta técnica a fim de proporcionar 3-hidroxi-4-ar ilazetidiri-2-onas.

Ο grupa 3-hidroxilo pode ser protegido com uma série de grupos protectores padrão tais como o grupo 1-etoxietilo. De preferência, a 3-hidroxi-4-arilazetidin-2-ona racémica é separada em enantiómeros puros antes da protecção por recristalização dos correspondentes ésteres 2-metoxi-2-<trifluorometi1) fenilacéticos e só o enantiómero dextrorotatório é usado na preparação de taxol. Em qualquer casa, a 3—<1-etoxietoxi)-4-feni1azetidin~2-ona pode ser convertida em produto f3-lactSmico 2, por tratamento com uma base, de preferência n-butil1ítio, e um cloreto de aroilo a -70^C,C ou menos.

Os Exemplos que se seguem ilustram o invento.

EXEMPLO 1

PREPARAÇÃO DE

CIS-í-BENZ0IL-3-(1-ETOXIETOXI)-4-FENILAZETIDINONA 2 cis-l-p-metoxifenil-3-acetoxi-4-fenilazetidin-2-ona.

A uma solução de 762 mg <4,50 mmol) da imina derivada do benzaldeido e da p-metoxi anilina, e O,95 mL (6,07 mmol) de trietilamina em 15 mL de CH^Cl^, a -20°C adicionou-se gota a gota uma solução de 413 mg <3,04 mmol) de cloreto de α-acetoxi acetilo em 15 mL de 0Ή_τ,01_τ,. Deixou-se a mistura da reacção aquecer até 25'^:’C durante um período de 18 horas. A mistura da reacção foi então diluida com 100 mL de CH^Cl^ e a solução foi extraida com 3Θ mL de HCI aquosa a 10'Z. A camada orgânica foi lavada com 30 mL de àgu.a e com 30 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada para proporcionar uma massa sólida. 0 sólido foi triturado com 50 mL de hexano e a mistura foi filtrada. 0 sólido restante foi recristalizado a partir de

- 26 acetato de etilo/hexano para dar origem a 645 mg (68%) de cis--l~-ρ-metoxifenil-3-acetoxi-4-f enilazetidin-2-ona sob a forma de cristais brancos, p.f. 163°C.

c is-3-acetox i-4-feni1azetid in—2—ona.

A uma solução de 20,2 g de cis-l-p-metoxifeni1-3-acetoxi-4-feni lazetidin-2-ona em 700 mL de acetonitrilo a adicionou-se lentamente uma solução de nitrato de amónio cérico em 450 mL de água durante um período de 1 hora. A mistura foi agitada durante 3© minutos a -10^C'C e diluida com 50O mL de éter. A camada aquosa foi extraida com duas porçSes de 100 mL de éter, e a camada orgânica combinada foi lavada com duas porçSes de 100 mL de água, duas porçSes de 100 mL de bissulfito de sódio aquosa saturado, duas porçSes de 10® mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e concentrada para dar origem a 18,5 g de um sólido. A recristalização do sólido a partir de acetona/hexano deu origem a

12,3 g (927.) de cis-3-acetoxi-4-fenilazetidin-2-ona sob a forma de cristais brancos, p.f. 152-154'-C.

cis-3-hidroxi-4-fenilazetidin-2-ona.

A uma mistura de 200 mL de THF e 280 mL de solução de hidróxido de potássio aquosa 1 Ma 0°C adicionou-se uma solução de 4,59 g (22,4 mmol) de cis-3-a.cetoxi-4-f eni lazetidin-2-ona em 265 mL de THF por meio de um funil para gotejar durante um período de 40 minutos. A solução foi agitada a 0°C durante 1 hora e adieionou—se 100 mL de água e 100 mL de bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi extraida com quatro porçSes de 200 mL de acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas para dar origem a 3,54 g (977) de cis-3-hidroxi-4-fenilazetidin-2-ona sob a forma de cristais brancos, p.f. 147~149^C'C. Este material foi separado nos

- 27 seus enantiómeros por recristalização do seu éster 2-metox.i~2(trifluorometi1)feni1acético a partir de hexano/acetona seguindose hidrólise £a3^J

Hg

177°C.

cis-3-(1-etoxietoxi)-4-fenilazetidin-2—ona.

A uma. solução de 2,41 g (20,9 mmol) de cis-3-hidroxi~4-fenilazetidin-2-ona em 15 mL de THF a adicionaram-se 5 mL de éter etil vinílico e 2© mg (©,2 mmol) de ácido metane sulfónico. A mistura fai agitada a ©°C durante 2© minutos, diluída com 2© mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e extraída com tres porções de 4© mL de acetato de etilo. As camadas de acetato de etilo combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas para dar origem a 4,87 g (997) de cis-3-(1-etoxietoxi)-4-fenilazetidin-2-ona sob a forma de um óleo incolor.

cis-1-benzoi1-3-(1-etoxietoxi)-4-fenilazetidin-2-ona.

A uma solução de 2,35 g (1© mmol) de cis-3-(1-etoxietoxi )-4-fenilazetidin-2-ona em 4© mL de THF a -7Q°C adicionou-se 6,1 mL (1©,©7 mmol) de uma solução 1,65 M de n-butillítio em hexano. A mistura foi agitada durante 1© minutos a -78*C e adicionou-se uma solução de 1,42 g (1©,1 mmol) de cloreto de benzoílo em 1© mL de THF. A mistura foi agitada a -78-'C durante 1 hora e diluída com 7© mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com três porções de 5© mL de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados para dar origem a 3,45 g de um óleo. A cromatografia do óleo sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo/hexano deu origem a 3,22 g (957.) de cis~l~benzoil~3-(1-etoxietoxi)-4-fenilazetidin-2-ona (2) sob a forma de um óleo incolor.

EXEMPLQ 2

PREPARAÇAO DE ÉSTERES β-AMIDQ A PARTIR DE CIS-1-BENZOIL-3-( 1—ETOX IETOX I )-4-FENILAZETIDIN-2--QNA 2

Benzil-3-benzamido-3-fenil-2-hidroxipropionato.

A uma solução de 88 mg (O,26 mmol) de cis-l-benzoi1-3-(1-etoxietoxi)-4-fenilazetidin-2-ona em 0,3 mL de THF adicionaram-se 28 mg (©,26 mmol) de álcool benzi lico e 32 mg (0,26 mmol) de 4-dimetilamino piridina (DMAP). Após 5 horas a 25°C a mistura foi diluída com 10 mL de solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com três porçSes de 20 mL de acetato de etilo. As camadas de acetato de etilo combinadas foram extraídas com 10 mL de HCl aquoso a 5% e 10 mL de bicarbonato de sódio saturada, secas sobre sulfato de sódio e cocentradas para dar origem a 112 mg (100%) de éster benzi 1ico sob a forma de um óleo que revelou ser 977. puro por análise por RMN. A uma soluçãD deste óleo em 4 mL de THF adicionou-se 1 mL de solução de HCl aquoso a 107.. A mistura foi agitada a 25°C durante 30 minutos, diluida com 20 mL de solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e extraída com quatro porçSes de 30 mL de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados a fim de proporcionar um sólido. A recristalização do sólido a partir de clorofórmio deu. origem a 92 mg (957.) de 3-benzamido~3— fenil-2—hidroxipropionato de benzilo sob a forma de cristais brancos, p.f. 129-131'^:’C.

Taxol.

A um pequeno recipiente de reacção adicionaram-se 109 mg (0,320 mmol) de (+)-cis-l-benzoi1-3-(1-etoxietoxi-4-fenilazetidin-2-ona, 45 mg (0,064 mmol) de 7-Q-trietilsilil bacatin III,

7,3 mg (0,064 mmol) de 4-dimetilamino piridina (DMAF‘) e 0,032 mL de piridina. A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas e diluida com 100 mL de acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi extraida com 20 mL de solução de sulfato de cobre aquosa a 107., seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 resíduo foi filtrado através de um tampão de gel de sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo. Cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo/hexano seguida por recristalização a partir de acetato de etilo/hexano deu origem a 61 mg (927.) de 2 -(1-etoxietoxi) -7-0-trietilsilil taxol sob a forma de uma mistura 2:1 de diastereómeros.

Uma amostra de 5 mg de 2 -(1-etoxietoxi)-7-0-trietilsilil taxol foi dissolvida em 2 mL de etanol e adicionou-se 0,5 inL de solução de HCI aquosa a 0,57.. A mistura foi agitada a 0*C durante 30 horas e diluida com 50 mL de acetato de etilo. A solução foi extraida com 20 mL de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturado, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo/hexano a fim de proporcionar 4,5 mg (cerca de 907.) de taxol, que foi idêntico em todos os aspectos a uma amostra autentica.

Tendo em vista o que foi referido concluir-se-á que foram alcançados os vários in ven to.

anteriormente, objectivos do

Como se podem introduzir várias alterações nas composiçSes e processos anteriormente referidos sem afastamento do Srnbito do invento, é pretendido que toda a matéria contida na descrição anterior seja interpretada como ilustrativa e não num sentido limitativo.

lã. - Processo para a preparação de uma β-lactama tendo a fórmula:

Claims

REIVINDICAçQES

O em que é arilo, arilo substituído, alquilo, alquenilo, ou a1quin i1o;

R₇ é hidrogénio, acetal, etoxietilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo ou outro grupo protector hidroxilo; e

R-τ é arilo, arilo substituído, alquilo, alquenilo, ou alquinilo;

caracterizado por compreender os passos de reacção de um cloreto de α-aciloxi-acetilo com uma imina na presença de uma amina, de modo a preparar um intermediário β-lactãmicD e de conversão do intermediário na β-lactama.
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o cloreto de α-aciloxi-acetilo ter a estrutura:

- 31 Cl a imina ter a estrutura:

s o intermediário ter a estrutura:
3é. - Processo de acordo com a. reivindicação 1, caracterizado por o grupo protector de hidroxilo é seleccionado de entre o grupo consistindo em acetais, éteres, ésteres, e carbonatos .
4â. - Processo de acordo com a. reivindicação 1, caracterizado por Rj ser fenilo, fenilo substituído, ou arilo; R-, ser etoxietilo, ou 2,2,2-tric loroe toxime ti lo; e R-y ser fenilo, fenilo substituído, ou arilo.
5*.

Processa de acorda com reivindicação 4., as caracterizado por R e R_, serem fenilo.

óê. - Processo de acordo com as reivindicações 4 e 5, caracterizado por R^ ser etoxietilo ou 2,2,2- tr ic loroe tox imeti. lo .
7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma β-lactama com a fórmula:

fc em que é um grupo protector hidroxilo.

Sê. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R^, ser etoxietilo.
9ê. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R_? ser seleccionado de entre o grupo consistindo em acetais, éteres, ésteres, e carbonatos, l©ê·. - Processo para a preparação de um intermediário de taxol, caracterizado par compreender a contacto de um álcool com uma β-lactama tendo a fórmula:

ο em que

Ί

Rj é arilo, arilo substituido, alquilo, aiquenilo, du al quiri i lo,

R_? é um grupo protector de hidroxilo, e

R_, é arilo, arilo substituido, alquilo, aiquenilo, ou alquinilo, sendo o contacto entre os referidos álcool e β-lactama realizado na presença de uma quantidade suficiente de um agente activador em condições de eficácia para levar a β-lactama a reagir com o álcool a fim de formar um éster β-amido-éster que

~) seja apropriado para utilização como um intermediário na síntese de taxol .

llâ. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o grupo protector de hidroxilo ser seleccionado y c!e entre acetais, éteres, ésteres, e carbonatos; R^ ser arilo, ou arilo substituido; R^ ser etoxietila ou 2,2,2-tricloroetoximetilo; e R-t ser arilo ou arilo substituido»
12â. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o álcool ter a fórmula:

- 34 HOniiiti em que R₄ é um grupo protector de hidroxilo, Ph é fenilo e Ac é acetilo.
13a. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por R₄ ser etoxietilo, trimetilsililo ou trietilsililo.
14a. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o agente de activação ser uma amina terciária.
15a. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o agente de activação ser trietilamina, di-isopropil-etilamina, piridina, N-metil-imidazole, ou 4-dimetilaminopiridina .
16a. - Processo para a preparação de taxol, caracterizado por compreender o contacto de um álcool com uma B-lactama com a fórmula:

em que alquinilo;

Rj OR, é arilo, arilo substituido, alquilo, alquenilo, ou

R_o é um grupo protector de hidroxilo; e

R^ é arilo, arilo substituido, alquilo, alquenilo, ou alquinilo;

sendo o contacto dos referidos álcool e R-lactama realizado na presença de uma quantidade suficiente de um agente de activação em condiçSes de eficácia para levar a R-lactama a reagir com o álcool a fim de formar um β-amido-éster que seja apropriado para utilização como um intermediário na síntese de taxol, e a conversão do referido intermediário em taxol.
17é. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o grupo protector de hidroxilo ser seleccionado de entre acetais, éteres, ésteres, e carbonatos.

ISâ. - Processa de acordo com a caracterizado por R₇ ser etoxietila.

reivindicação 16, ιέ +

193. - Processo para a preparação de um taxol tendo a fórmula:

em gue

A e B são independentemente hidrogénio ou alcanoiloxi, alguenoiloxi, alguinoiloxi inferiores, ou ariloiloxi ou

A e B em conjunto formam um oxo;

L e D são independentemente hidrogénio ou hidroxi ou alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi inferiores, ou ariloiloxi ;

E e F são independentemente hidrogénio ou alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi inferiores, ou ariloiloxi; ou

E e F em conjunto formam um oxo;

G é hidrogénio ou hidroxi ou alcanoiloxi, alquenoiloxi, alguinoiloxi inferiores, ou ariloiloxi; ou

G e M em conjunto formam um oxo ou metileno; ou

G e M em conjunto formam um oxirano; ou

M e F em conjunto formam um oxetano;

J é hidrogénio, hidroxi, ou alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi inferiores, ou ariloiloxi; ou

I é hidrogénio, hidroxi, ou alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi inferiores, ou ariloiloxi; ou

I e J tomados em conjunto formam um oxo; e

K é hidrogénio, hidroxi ou alcóxi, alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi inferiores, ou ariloiloxi; e

P e Q são independentemente hidrogénio ou alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi inferiores, ou ariloiloxi; ou

P e Q em conjunto formam um oxo; e

S e T são independentemente hidrogénio ou alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi inferiores, ou ariloiloxi; ou

S e T em conjunto formam um oxo; e

U e V são independentemente hidrogénio ou alquilo, alquenilo, alquinilo inferiores, arilo ou arilo substituído; e

W é arilo, arilo substituido, alquilo, alquenilo, ou alquinilo inferiores, caracterizado por compreender:

o contacto de uma β-lactama com a fórmula:

em que

R₁ é fenilo, fenilo substituido, arilo, arilo substituído, alquilo, alquenilo, ou alquinilo;

R₂ é um grupo protector de hidroxilo; e

R₃ é fenilo, fenilo substituido, arilo, arilo substituído, alquilo, alquenilo, ou alquinilo;

com um álcool, sendo o contacto entre a referida β-lactama e o referido álcool realizado no presença de uma quantidade suficiente de um agente de activação em condições de eficácia para levar a B-lactama a reagir com o álcool a fim de de formar um β-amido-éster que seja apropriado para utilização como um intermediário na síntese de um taxol, e a conversão do referido intermediário no taxol.
20a. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o referido álcool ter a fórmula que se segue:

em que R₄ é um grupo protector de hidroxilo, Ph é fenilo e Ac é acetilo.

2ia. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por R₄ ser seleccionado de entre éteres, ésteres, carbonatos e grupos sililo.
22a. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o referido R^ ser fenilo e o referido R₃ ser fenilo.
23a. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por R₄ ser etoxietilo, trimetilsililo ou trietilsililo.
24a. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o referido agente de activação ser

4Θ trietilamina, di-isopropil-etilamina, piridina, N-meti.l-imida zole, ou 4-dimeti1aminopiridina.