DE69333895T2

DE69333895T2 - Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend neue iso-Butenyl-substituierte Taxane

Info

Publication number: DE69333895T2
Application number: DE69333895T
Authority: DE
Inventors: A Robert Holton; Hossain Nadizadeh; Ki-Byung Chai
Original assignee: Florida State University
Current assignee: Florida State University
Priority date: 1992-11-13
Filing date: 1993-11-01
Publication date: 2006-04-20
Anticipated expiration: 2013-11-02
Also published as: ATE307577T1; ZA938217B; DK1260222T3; EP1260222A1; DE69333895D1; EP1260222B1; ES2252368T3

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf neue Taxane gerichtet, die als Antileukämie- und Antitumormittel brauchbar sind.
Die Taxanfamilie der Terpene, von der Taxol ein Mitglied ist, hat beträchtliches Interesse in der biologischen und chemischen Technik auf sich gezogen. Taxol ist ein aussichtsreiches Krebs-Chemotherapeutikum mit einem breiten Spektrum antileukämischer und tumorhemmender Aktivität. Taxol hat eine 2'R,3'S-Konfiguration und die folgende Strukturformel:
worin Ac Acetyl ist. Wegen dieser vielversprechenden Aktivität wird Taxol gegenwärtig in Frankreich und in den Vereinigten Staaten klinischen Untersuchungen unterzogen.
Colin et al. berichteten in US Patent-Nr. 4,814,470, dass Taxolderivate mit der unten angegebenen Strukturformel (2) eine bedeutend höhere Aktivität als Taxol (1) haben.
worin R' Wasserstoff oder Acetyl darstellt und eins von R'' und R''' Hydroxy darstellt und das andere tert.-Butoxycarbonylamino und ihre stereoisomeren Formen darstellt sowie deren Gemische. Die Verbindung der Formel (2), in der R" Hydroxy ist und R''' tert.-Butoxycarbonylamino mit der 2'R,3'S-Konfiguration ist, wird gewöhnlich als Taxotere bezeichnet.
Obgleich Taxol und Taxotere aussichtsreiche chemotherapeutische Mittel sind, sind sie nicht universell wirksam. Demgemäß verbleibt ein Bedarf an zusätzlichen chemotherapeutischen Mitteln.
US 4,680,391 beschreibt bestimmte Azetidinone, die starke Elastasehemmer und daher brauchbare entzündungshemmende/antidegenerative Mittel sein sollen. US 5,175,315 beschreibt β-Lactame und Verfahren zur Herstellung von Taxol, bei denen man das β-Lactam und einen Alkohol in Gegenwart eines Aktivierungsmittels in Berührung bringt, um ein Taxol-Zwischenprodukt zu bilden, das zu Taxol umgesetzt wird.
Summarischer Abriß der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung neuer Taxanderivate, die wertvolle Antileukämie- und Antitumormittel sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Taxanderivat und ein oder mehrere pharmakologisch zulässige, inerte oder physiologisch aktive Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe enthält, wobei das Taxanderivat die Formel
hat, worin
X₁ -OX₆, -SX₇ oder -NX₈X₉ ist;
X₂ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
X₃ Wasserstoff ist;
X₄ Isobutenyl ist;
X₅ -COX₁₀, -COOX₁₀, -COSX₁₀, -CONX₈X₁₀ oder -SO₂X₁₁ ist;
X₆ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist;
X₇ Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Sulfhydrylschutzgruppe ist;
X₈ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
X₉ eine Amino-Schutzgruppe ist;
X₁₀ Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
X₁₁ Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX₁₀ oder -NX₈X₁₄, ist;
X₁₄ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
R₁ Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₄ ein Carbonat bildet;
R₂ Wasserstoff, Hydroxy, -OCOR₃₁ ist oder zusammen mit R_2a ein Oxo bildet;
R_2a Wasserstoff ist oder zusammen mit R₂ ein Oxo bildet;
R₄ Wasserstoff ist, zusammen mit R_4a ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet oder zusammen mit R_5a und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet;
R_4a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Hydroxy, -OCOR₃₀ ist oder zusammen mit R₄ ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet;
R₅ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_5a ein Oxo bildet;
R_5a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist, zusammen mit R₅ ein Oxo bildet oder zusammen mit R₄ und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet;
R₆ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R_6a ein Oxo bildet;
R_6a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₆ ein Oxo bildet;
R₇ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_7a ein Oxo bildet;
R_7a Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy, -OR₂₈ ist oder zusammen mit R₇ ein Oxo bildet;
R₉ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_9a ein Oxo bildet;
R_9a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist oder zusammen mit R₉ ein Oxo bildet;
R₁₀ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_10a ein Oxo bildet;
R_10a Wasserstoff, -OCOR₂₉, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₀ ein Oxo bildet;
R₁₄ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, ein geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet;
R_14a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
R₂₈ Wasserstoff, Acyl, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Löslichkeit des Taxanderivats erhöht; und
R₂₉, R₁₀ und R₃₁ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind.
Bei einer alternativen Anordnung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen, die ein Taxanderivat und ein oder mehrere pharmakologisch zulässige, inerte oder physiologisch aktive Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe enthält, wobei das Taxanderivat die Formel
hat, worin
X₁ -OX₆ ist;
X₂ Wasserstoff ist;
X₃ Wasserstoff ist;
X₄ Isobutenyl ist;
X₅ -COX₁₀, -COOX₁₀, -COSX₁₀, -CONX₈X₁₀ oder -SO₂X₁₁ ist;
X₆ Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist;
X₈ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
X₉ eine Amino-Schutzgruppe ist;
X₁₀ Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
X₁₁ Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX₁₀ oder -NX₈X₁₄ ist;
X₁₄ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
R₁ Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₄ ein Carbonat bildet;
R₂ Wasserstoff, Hydroxy oder -OCOR₃₁ ist oder zusammen mit R_2a ein Oxo bildet;
R_2a Wasserstoff ist oder zusammen mit R₂ ein Oxo bildet;
R₄ Wasserstoff ist, zusammen mit R_4a ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet oder zusammen mit R_5a und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet;
R_4a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Hydroxy, -OCOR₃₀ ist oder zusammen mit R₄ ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet;
R₅ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_5a ein Oxo bildet;
R_5a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist, zusammen mit R₅ ein Oxo bildet oder zusammen mit R₄ und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet;
R₆ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R_6a ein Oxo bildet;
R_6a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₆ ein Oxo bildet;
R₇ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_7a ein Oxo bildet;
R_7a Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy, -OR₂₈ ist oder zusammen mit R₇ ein Oxo bildet;
R₉ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_9a ein Oxo bildet;
R_9a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist oder zusammen mit R₉ ein Oxo bildet;
R₁₀ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_10a ein Oxo bildet;
R_10a Wasserstoff, -OCOR₂₉, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₀ ein Oxo bildet;
R₁₄ Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet;
R_14a Wasserstoff ist;
R₂₈ Wasserstoff, Acyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; und
R₂₉, R₁₀ und R₃₁ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind.
Andere Aufgaben und Merkmale dieser Erfindung werden weiter unten zum Teil offensichtlich und zum Teil näher ausgeführt.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Nach dem hier gewählten Gebrauch bedeutet „Ar" Aryl, „Ph" bedeutet Phenyl; „Ac" bedeutet Acetyl; „Et" bedeutet Ethyl; „R" bedeutet Alkyl, wenn nichts anderes definiert ist; „Bu" bedeutet Butyl; „Pr" bedeutet Propyl; „TES" bedeutet Triethylsilyl; „TMS" bedeutet Trimethylsilyl; „TPAP" bedeutet Tetrapropylammoniumperruthenat; „DMAP" bedeutet p-Dimethylaminopyridin; „DMF" bedeutet Dimethylformamid; „LDA" bedeutet Lithiumdiisopropylamid; „LHMDS" bedeutet Lithiumhexamethyldisilazid; „LAH" bedeutet Lithiumaluminiumhydrid; „Red-Al" bedeutet Natrium bis(2-Methoxyethoxy)aluminiumhydrid; „AIBN" bedeutet azo-(bis)-Isobutyronitril; „10-DAB" bedeutet 10-Desacetylbaccatin III; „FAR" bedeutet 2-Chlor-1,1,2-trifluortriethylamin; „geschütztes Hydroxy" bedeutet -OR, worin R eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; „Sulfhydryl-Schutzgruppe" umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf Hemithioacetale, wie 1-Ethoxyethyl und Methoxymethyl, Thioester oder Thiocarbonate; „Amin-Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Carbamate, z. B. 2,2,2-Trichlorethylcarbamat oder tert.-Butylcarbamat; und „Hydroxy-Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Ether, wie Methyl-, t-Butyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Allyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, 2-Methoxypropyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl- und Trialkylsilylether, wie Trimethylsilylether, Triethylsilylether, Dimethylarylsilylether, Triisopropylsilylether und t-Butyldimethylsilylether; Ester, wie Benzoyl-, Acetyl-, Phenylacetyl-, Formyl-, Mono-, Di- und Trihaloacetyl-, wie Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl- und Trifluoracetylester; sowie Carbonate einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Alkylcarbonate mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl- und n-Pentylcarbonat; Alkylcarbonate mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl- und 2,2,2-Trichlorethylcarbonat; Alkenylcarbonate mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Vinyl- und Allylcarbonat; Cycloalkylcarbonate mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylcarbonat; und Phenyl- oder Benzylcarbonate, die an dem Ring wahlweise mit einem oder mehreren C_1-6-Alkoxy oder Nitro substituiert sind. Andere Hydroxyl-, Sulfhydryl- und Amin-Schutzgruppen sind zu finden in „ Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
Die hier beschriebenen Alkylgruppen sind alleine oder mit den verschiedenen hier definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können substituiert, gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergl. umfassen.
Die hier beschriebenen Alkenylgruppen sind alleine oder zusammen mit verschiedenen hier definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkenyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können substituiert, gerade oder verzweigtkettig sein und Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergl. umfassen.
Die hier beschriebenen Alkynylgruppen sind alleine oder zusammen mit verschiedenen zuvor definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkynyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können substituiert, gerade oder verzweigtkettig sein und Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergl. umfassen.
Die hier beschriebenen Arylteile enthalten alleine oder mit verschiedenen Substituenten 6 bis 15 Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl. Substituenten sind Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino, Amido usw.. Phenyl ist das bevorzugtere Aryl.
Die hier beschriebenen Heteroarylteile enthalten alleine oder mit den verschiedenen Substituenten 5 bis 15 Atome und umfassen Furyl, Thienyl Pyridyl und dergl.. Substituenten sind Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino und Amido.
Die hier beschriebenen Acyloxygruppen enthalten Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroarylgruppen.
Die Substituenten der hier beschriebenen substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen und -molekülteile können Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl sein und/oder Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Halogene enthalten und beispielsweise niederes Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy, Halogen, wie Chlor oder Fluor, ferner Nitro, Amino und Keto umfassen.
Nach der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass Verbindungen entsprechend der Strukturformel 3 bemerkenswerte Eigenschaften in vitro zeigen und wertvolle Antileukämie- und Antitumormittel sind. Ihre biologische Aktivität wurde in vitro bestimmt unter Benutzung von Tubulin-Untersuchungen nach der Methode von Parness et al., J. Cell Biology, 91: 479–487 (1981) und menschlicher Krebszellstämme und ist mit der vergleichbar, die von Taxol und Taxotere gezeigt wird.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung entsprechen die Substituenten des cyclischen Kerns des Taxans (anders als der C13-Substituent) den an Baccatin III oder 10-DAB vorhandenen Substituenten. Das heißt, R₁₄ und R_14a sind Wasserstoff, R₁₀ ist Wasserstoff, R_10a ist Hydroxy oder Acetoxy, R₉ und R_9a bilden zusammen ein Oxo, R₇ ist Wasserstoff, R_7a ist Hydroxy, R₅ ist Wasserstoff, R_5a und R₄ und die Kohlenstoffatome, an denen sie hängen, bilden einen Oxetanring, R_4a ist Acetoxy, R₂ ist Wasserstoff, R_2a ist Benzoyloxy und R₁ ist Hydroxy. Bei anderen Ausführungsformen hat das Taxan eine Struktur, die sich von der des Taxols und des Taxoteres in Bezug auf die Seitenkette an C13 und wenigstens einen anderen Substituenten unterscheidet. Beispielsweise kann R₁₄ Hydroxy sein, R₂ kann Hydroxy oder -OCOR₃₁ sein, worin R₃₁ Wasserstoff, Alkyl oder aus der aus
bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und Z ist Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl. R_9a kann Wasserstoff sein und R₉ kann Wasserstoff oder Hydroxy sein, R_7a kann Wasserstoff sein und R₇ kann Acetoxy oder anderes Acyloxy oder Halogen sein, oder R₁₀ und R_10a können jeweils Wasserstoff sein oder zusammen ein Oxo bilden.
Bezüglich der C13-Seitenkette ist bei einer bevorzugten Ausführungsform X₁ -OH, X₂ ist Wasserstoff, X₃ ist Wasserstoff, X₄ ist Butenyl, X₅ ist -COX₁₀ oder -COOX₁₀ und X₁₀ ist Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Furyl, Thienyl oder anderes Heteroaryl, und das Taxan hat die 2'R,3'S-Konfiguration. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist X₄ Isobutenyl, X₅ ist -COX₁₀ oder -COOX₁₀ und X₁₀ ist Furyl, Thienyl, alkylsubstituiertes Furyl oder Thienyl, Pyridyl, tert.-, iso- oder n-Butyl, Ethyl, iso- oder n-Propyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Allyl, Crotyl, 1,3-Diethoxy-2-propyl, 2-Methoxyethyl, Amyl, Neopentyl, PhCH₂O-, -NPh₂, -NHnPr, -NHPh oder -NHEt.
Taxane mit der allgemeinen Formel 3 können erhalten werden durch. Umsetzung eines β-Lactams mit Alkoxiden, die den tricyclischen oder tetracyclischen Taxankern und einen Metalloxid-Substituenten an C13 haben, unter Bildung von Verbindungen mit einem β-Amidoester-Substituenten an C13. Die β-Lactame haben die folgende Strukturformel
worin X₁–X₅ wie oben definiert sind.
Die β-Lactame können aus leicht erhältlichen Materialien hergestellt werden, wie in den folgenden Schemata A und B dargestellt ist.
Schema A
Schema B
Reagenzien: (a) Triethylamin, CH₂Cl₂, 25°C, 18 h; (b) 4 Äquivalente Cerammoniumnitrat, CH₃CN, –10°C, 10 Min.; (c) KOH, THF, H₂O, 0°C, 30 min oder Pyrolidin, Pyridin, 25°C, 3 h; (d) TESCl, Pyridin, 25°C, 30 Min. oder 2-Methoxypropen-toluolsulfonsäure (Kat.), THF, 0°C, 2 h; (e) n-Butyllithium, THF, –78°C, 30 Min.; und ein Acylchlorid oder Chlorformiat (X₅ = -COX₁₀), Sulfonylchlorid (X₅ = -COSX₁₀) oder Isocyanat (X₅ = -CONX₈X₁₀); (f) Lithiumdiisopropylamid, THF, –78°C bis –50°C; (g) Lithiumhexamethyldisilazid, THF, –78°C bis 0°C; (h) THF, –78°C bis 25°C, 12 h.
Die Ausgangsmaterialien sind leicht erhältlich. In Schema A wird α-Acetoxyacetylchlorid hergestellt aus Glycolsäure, und in Gegenwart eines tertiären Amins cyclokondensiert es mit Iminen, die aus Aldehyden und p-Methoxyanilin hergestellt wurden, zu 1-p-Methoxyphenyl-3-acyloxy-9-arylazetidin-2-onen. Die p-Methoxyphenyl-Gruppe kann leicht durch Oxidation mit Cer(IV)ammoniumnitrat entfernt werden, und die Acyloxygruppe kann unter den Fachleuten geläufigen Standardbedingungen zu 3-Hydroxy-4-arylazetidin-2-onen hydrolysiert werden. Im Schema B wird Ethyl-α-triethylsilyloxyacetat leicht aus Glycolsäure hergestellt.
Ιn den Schemata A und B ist X₁ vorzugsweise -OX₆ und X₆ ist eine Hydroxy-Schutzgruppe. Schutzgruppen, wie 2-Methoxypropyl („MOP"), 1-Ethoxyethyl („EE") werden bevorzugt, jedoch können verschiedene andere Standard-Schutzgruppen eingesetzt werden, wie die Triethylsilylgruppe oder andere Trialkyl(oder aryl)silylgruppen. Wie oben angegeben, sind weitere Hydroxy-Schutzgruppen und deren Synthese zu finden in „Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
Die razemischen β-Lactame können vor dem Schutz durch Umkristallisation der entsprechenden 2-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenylessigester in die reinen Enantiomeren getrennt werden. Die weiter unten beschriebene Reaktion, bei der die β-Amidoester-Seitenkette angehängt wird, hat jedoch den Vorteil einer hohen Diastereoselektivität und erlaubt so den Einsatz eines razemischen Gemisches des Vorprodukts der Seitenkette.
Die Alkoxide mit dem trizyklischen oder tetrazyklischen Taxankern und einem Metalloxid- oder Ammoniumoxid-Substituenten an C-13 haben die folgende Strukturformel:
worin R₁–R_14a wie zuvor definiert sind und M Ammonium umfasst oder ein Metall ist, das wahlweise aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Metallen der Gruppe IA, der Gruppe IIA und den Übergangsmetallen, und vorzugsweise Li, Mg, Na, K oder Ti, besteht. Insbesondere hat das Alkoxid den tetrazyklischen Taxankern und entspricht der Strukturformel
worin M, R₂, R_4a, R₇, R_7a, R₉, R_9a, R₁₀ und R_10a wie zuvor definiert sind.
Die Alkoxide können durch Umsetzung eines Alkohols, der den Taxankern und eine Hydroxylgruppe an C-13 hat, mit einer organometallischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Insbesondere ist der Alkohol ein geschütztes Baccatin III, insbesondere 7-O-Triethylsilylbaccatin III (das wie von Greene et al. in JACS 110: 5917 (1988) beschrieben oder auf anderen Wegen erhalten werden kann) oder 7,10-bis-O-Triethylsilylbaccatin III.
Wie von Greene et al. berichtet, wird 10-Deacetylbaccatin III zu 7-O-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III nach dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt:
Unter den nach Bericht sorgfältig optimierten Bedingungen wird 10-Deacetylbaccatin III mit 20 Äquivalenten (C₂H₅)₃SiCl bei 23°C unter einer Argonatmosphäre 20 Stunden in Gegenwart von 50 ml Pyridin/mmol 10-Deacetylbaccatin III zu 7-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III (4a) als Reaktionsprodukt in einer Ausbeute von 89–86% nach Reinigung umgesetzt. Das Reaktionsprodukt kann dann wahlweise mit 5 Äquivalenten CH₃COCl und 25 ml Pyridin/mmol 4a bei 0°C unter Argonatmosphäre 48 Stunden zu 7-O-Triethylsilylbaccatin III (4b) in einer Ausbeute von 86% acetyliert werden; Greene et al. in JACS 110, 5917 bis 5918 (1988).
Das 7-geschützte Baccatin III (4b) wird mit einer organometallischen Verbindung wie LHMDS, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), zu dem Metallalkoxid 13-O-Lithium-7-O-triethylsilylbaccatin III umgesetzt, wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt
Wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt, reagiert 13-O-Lithium-7-O-triethylsilylbaccatin III mit einem β-Lactam, in dem X₁ vorzugsweise -OX₆ ist, (X₆ ist eine Hydroxy-Schutzgruppe) und X₂–X₅ wie zuvor definiert sind, zu einem Zwischenprodukt, in dem die Hydroxylgruppen C-7 und C-2' geschützt sind. Die Schutzgruppen werden dann unter milden Bedingungen hydrolysiert, so daß die Esterbindung oder die Taxansubstituenten nicht gestört werden.
Die Umsetzung des Alkohols zu dem Alkoxid und die Endsynthese des Taxanderivats können in dem gleichen Reaktionsbehälter stattfinden. Vorzugsweise wird das β-Lactam dem Reaktionsbehälter zugesetzt, nachdem darin das Alkoxid gebildet ist.
Verbindungen der Formel 3 der vorliegenden Erfindung sind einsetzbar zur Hemmung des Tumorwachstums in Tieren und Menschen, und sie werden vorzugsweise verabreicht in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen, die eine wirksame Antitumormenge der Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
Antitumor-Zusammensetzungen können hier in irgendeiner geeigneten Form für die gewünschte Anwendung, z. B. orale, parenteral oder örtliche Verabreichung, zusammengestellt werden. Beispiele für parenterale Verabreichung sind intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale, rektale und subkutane Verabreichung.
Das Verdünnungsmittel oder die Trägerbestandteile sollten nicht so beschaffen sein, dass sie die therapeutischen Wirkungen der Antitumor-Verbindungen herabsetzen.
Geeignete Dosierungsformen für den oralen Einsatz sind Tabletten, dispergierbare Pulver, Körner, Kapseln, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Inerte Verdünnungsmittel und Träger für Tabletten sind beispielsweise Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talkum. Tabletten können auch Granulier- und Zerfallmittel enthalten, wie Stärke, Alginsäure, Bindungsmittel, wie Stärke, Gelatine und Akaziengummi, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum. Tabletten können unbeschichtet oder durch unbekannte Verfahrenstechnik beschichtet sein, z. B. um den Zerfall und die Absorption zu verzögern. Inerte Verdünnungsmittel und Träger, die in Kapseln Verwendung finden können sind beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin. Suspensionen, Sirupe und Elixiere können herkömmliche Träger enthalten, z. B. Methylcellulose, Traganth, Natriumalginat; Netzmittel, wie Lecithin und Polyoxyethylenstearat; und Konservierungsmittel, z. B. Ethyl-p-hydroxybenzoat.
Geeignete Dosierungsformen für die parenterale Verabreichung sind Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen und dergl.. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden, die in einem sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor der Anwendung gelöst oder suspendiert werden können. Sie können in der Technik bekannte Suspendierungs- oder Dispergierungsmittel enthalten.
Die Wasserlöslichkeit von Verbindung der Formel (3) kann durch Modifizierung des Substituenten an C2' und/oder C7 verbessert werden. Beispielsweise kann die Wasserlöslichkeit erhöht werden, wenn X₁ -OX₆ ist und R_7a -OR₂₈ ist und X₆ und R₂₈ unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COGCOR¹ sind, worin
G Ethylen, Propylen -CH=CH-, 1,2-Cyclohexylen oder 1,2-Phenylen ist;
R¹ = OH-Base, NR²R³, OR³, SR³, OCH₂CONR⁴R⁵ oder OH;
R² = Hydrogen oder Methyl;
R³ = (CH₂)_nNR⁶R⁷ oder (CH₂)_nN^⊕R⁶R⁷R⁸X⁰;
n = 1 bis 3;
R⁴ = Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R⁵ = Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Hydroxyethyl, CH₂CO₂H oder Dimethylaminoethyl;
R⁶R⁷ = niederes Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder
R⁶ und R⁷ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom des NR⁶R⁷ die folgenden Ringe
R⁸ = niederes Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Benzyl;
X⁰ = Halogenid;
Base = NH₃, (HOC₂H₄)₃N, N(CH₃)₃, CH₃N(C₂H₄OH)₂, NH₂(CH₂)₆NH₂, N-Methylglucamin, NaOH, KOH.
Die Herstellung von Verbindungen, in denen X₁ oder X₂ die Bedeutung von -COGCOR¹ hat, ist in US-Patent Nr. 4,942,184 von Haugwitz angegeben.
Alternativ kann die Löslichkeit erhöht werden, wenn X₁ = -OX₆ ist und X₆ ein Rest mit der Formel -COCX=CHX oder -COX-CHX-CHX-SO₂O-M ist, worin X Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist und M Wasserstoff, Alkalimetall oder eine Ammoniumgruppe ist, wie in Kingston et al., US-Patent Nr. 5,059,699 beschrieben ist (hier durch Bezugnahme eingefügt).
Taxane mit anderen Keto-Substituenten an C9 können durch selektive Reduktion zu dem entsprechenden β-Hydroxy-Derivat an C9 hergestellt werden. Das Reduktionsmittel ist vorzugsweise ein Borhydrid und insbesondere Tetrabutylammoniumborhydrid (Bu₄NBH₄) oder Triacetoxy-Borhydrid.
Wie in dem Reaktionsschema 1 dargestellt, liefert die Umsetzung von Baccatin III mit Bu₄NBH₄, in Methylenchlorid 9-Desoxo-9β-Hydroxybaccatin III 5. Nach dem die Hydroxygruppe an C7 mit der Triethylsilyl-Schutzgruppe geschützt ist, kann beispielsweise eine geeignete Seitenkette an das 7-geschützte 9β-Hydroxyderivat 6 angehängt werden, wie hier an anderer Stelle beschrieben ist. Die Entfernung der restlichen Schutzgruppen liefert so 9β-Hydroxy-Desoxotaxol oder andere tetrazyklische 9β-Hydroxytaxane mit einer Seitenkette an C13.
Reaktionsschema 1
Alternativ kann die Hydroxygruppe an C13 des 7-geschützten 9β-Hydroxyderivats 6 mit Trimethylsilyl oder einer anderen Schutzgruppe geschützt werden, die relativ zu der C7-Hydroxy-Schutzgruppe selektiv entfernt werden kann, wie in Reaktionsschema 2 dargestellt, um weitere selektive Behandlungen der verschiedenen Substituenten des Taxans zu ermöglichen. Die Umsetzung des 7,13-geschützten 9β-Hydroxyderivats 7 mit KH veranlasst beispielsweise die Acetatgruppe zur Wanderung von C10 nach C9 und die Hydroxygruppe zur Wanderung von C9 nach C10, wodurch sich das 10-Desacetylderivat 8 ergibt. Der Schutz der C10-Hydroxygruppe des 10-Deacetylderivats 8 mit Triethylsilyl liefert das Derivat 9. Die selektive Entfernung der C13-Hydroxy-Schutzgruppe von dem Derivat 9 liefert das Derivat 10, an das wie oben beschrieben eine geeignete Seitenkette angehängt werden kann.
Reaktionsschema 2
Wie in Reaktionsschema 3 gezeigt, kann 10-Oxoderivat 11 durch Oxidation von 10-Desacetylderivat 8 gebildet werden. Danach können die Hydroxy-Schutzgruppe an C13 selektiv entfernt und nachfolgend durch Anbringung einer Seitenkette – wie oben beschrieben – 9-Acetoxy-10-Oxotaxol oder andere tetrazyklische 9-Acetoxy-10-Oxotaxane mit einer Seitenkette an C13 gebildet werden.
Alternativ kann die Acetatgruppe an C9 durch Reduktion des 10-Oxoderivats 11 mit einem Reduktionsmittel, wie Samariumdijodid, selektiv zu 9-Desoxo-10-Oxoderivat 12 reduziert werden, aus dem die Hydroxy-Schutzgruppe an C13 selektiv entfernt werden kann, worauf – wie oben beschrieben – eine Seitenkette unter Bildung von 9-Desoxo-10-Oxotaxol oder anderer tetrazyklischer 9-Desoxo-10-Oxotaxane mit Seitenkette an C13 angehängt wird.
Reaktionsschema 3
Das Reaktionsschema 4 erläutert eine Reaktion, bei der 10-DAB zu Pentaol 13 reduziert wird. Die C7- und C10-Hydroxylgruppen des Pentaols 13 können dann mit der Triethylsilyl- unter einer anderen Schutzgruppe selektiv geschützt werden, um Triol 14 zu bilden, an das eine C13-Seitenkette wie oben beschrieben oder alternativ nach weiterer Modifizierung der tetrazyklischen Substituenten angehängt werden kann.
Reaktionsschema 4
Taxane mit Acyloxy-Substituenten an C9 und/oder C10, die von Acetat verschieden sind, können unter Einsatz von 10-DAB als Ausgangsmaterial hergestellt werden, wie in Reaktionsschema 5 dargestellt ist. Die Reaktion von 10-DAB mit Triethylsilylchlorid in Pyridin liefert 7- geschütztes 10-DAB 15. Der C10-Hydroxy-Substituent des 7-geschützten 10-DAB 15 kann dann leicht mit irgendeinem Standard-Acylierungsmittel zu dem Derivat 16 acyliert werden, das einen neuen Acyloxy-Substituenten an C10 hat. Die selektive Reduktion des C9-Keto-Substituenten des Derivats 16 liefert 9β-Hydroxyderivat 17, an das eine Seitenkette an C13 angehängt werden kann. Alternativ können die Gruppen an C10 und C9 veranlasst werden, wie oben in Reaktionsschema 2 angegeben zu wandern.
Reaktionsschema 5
Taxane mit anderen Estern an C2 und/oder C4 können unter Verwendung von Baccatin III und 10-DAB als Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die C2- und/oder C4-Ester von Baccatin III und 10-DAB können unter Benutzung von Reduktionsmitteln, wie LAH oder Red-Al, zu den entsprechenden Alkohol oder Alkoholen reduziert werden, und danach können neue Ester unter Benutzung von Standard-Acetylierungsmitteln substituiert werden, wie Anhydriden und Säurechloriden in Verbindung mit einem Amin, wie Pyridin, Triethylamin, DMAP oder Diisopropylethylamin. Alternativ können die C2- und/oder C4-Alkohole über die Bildung des entsprechenden Alkoxids durch Behandlung des Alkohols mit einer geeigneten Base, wie LDA und nachfolgend mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurechlorid, zu neuen C2- und/oder C4-Estern umgesetzt werden.
Analoge des Baccatin III und 10-DAB mit unterschiedlichen Substituenten an C2 und/oder C4 können wie in den Reaktionsschemata 6 bis 10 angegeben hergestellt werden. Zur Vereinfachung der Beschreibung dient 10-DAB als das Ausgangsmaterial. Es ist jedoch zu bemerken, dass Derivate oder Analoge des Baccatin III unter Benutzung derselben Reaktionsreihe (mit Ausnahme des Schutzes der Hydroxygruppe an C10) hergestellt werden können, indem man einfach 10-DAB durch Baccatin III als Ausgangsmaterial ersetzt. 9-Desoxo-Derivate von Analogen des Baccatins III und des 10-DAB mit anderen Substituenten an C2 und/oder C4 können dann durch Reduktion des C9-Keto-Substituenten dieser Analogen und Durchführung der anderen oben beschriebenen Reaktionen hergestellt werden.
In dem Reaktionsschema 6 wird geschütztes 10-DAB 3 mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem Triol 18 umgesetzt. Triol 18 wird dann unter Benutzung von Cl₂CO in Pyridin und nachfolgend eines nukleophilen Mittels (z. B. Grignard-Reagenzien oder Alkyllithium-Reagenzien) zu dem entsprechenden C4-Ester umgesetzt.
Schema 6
Die Deprotonierung des Triols 18 mit LDA und nachfolgende Einführung eines Säurechlorids ergibt selektiv den C4-Ester. Wenn z. B. Acetylchlorid benutzt wurde, wurde das Triol 18 zu 1,2-Diol 4 umgesetzt, wie in Reaktionsschema 7 angegeben ist.
Triol 18 kann auch leicht zu dem 1,2-Carbonat 19 umgesetzt werden. Die Acetylierung von Carbonat 19 unter kräftigen Standardbedingungen liefert Carbonat 21, wie in Reaktionsschema 8 beschrieben ist. Die Zugabe von Alkyllithiumverbindungen oder Grignard-Reagenzien zu Carbonat 19 liefert den C2-Ester mit einer freien Hydroxylgruppe an C4, wie in Reaktionsschema 6 angegeben ist.
Schema 7
Schema 8
Wie in Reaktionsschema 9 angegeben ist, können andere C4-Substituenten vorgesehen werden, indem man Carbonat 19 mit einem Säurechlorid und einem tertiären Amin zu Carbonat 22 umsetzt, das dann mit Alkyllithium- Verbindungen oder Grignard-Reagenzien zu 10-DAB-Derivaten mit neuen Substituenten an C2 umgesetzt wird.
Schema 9
Alternativ kann Baccatin III als Ausgangsmaterial dienen und wie in Reaktionsschema 10 gezeigt umgesetzt werden. Nach erfolgtem Schutz an C7 und C13 wird Baccatin III mit LAH zu 1,2,4,10-Tetraol 24 reduziert. Tetraol 24 wird unter Benutzung von Cl₂CO und Pyridin zu Carbonat 25 umgesetzt, und Carbonat 25 wird an C10 mit einem Säurechlorid und Pyridin zu Carbonat 26 (wie gezeigt) oder mit Essigsäureanhydrid und Pyridin (nicht gezeigt) acetyliert. Die Acetylierung von Carbonat 26 unter kräftigen Standardbedingungen liefert Carbonat 27, das dann mit Alkyllithium-Verbindungen zu Derivaten des Baccatin III mit neuen Substituenten an C2 und C10 umgesetzt wird.
Schema 10
10-Desacetoxyderivate des Baccatin III und 10-Desoxyderivate des 10-DAB können durch Umsetzung von Baccatin III oder 10-DAB (oder ihren Derivaten) mit Samariumdijodid hergestellt werden. Die Umsetzung zwischen dem tetrazyklischen Taxan mit einer C10-verlassenden Gruppe und Samariumdijodid kann bei 0°C in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Das Samariumdijodid trennt mit Vorteil die C10-verlassende Gruppe selektiv ab; C13-Seitenketten und andere Substituenten an dem tetrazyklischen Kern bleiben ungestört. Danach kann der C9-Ketosubstituent reduziert werden, um die entsprechenden 9-Desoxo-9β-Hydroxy-10-Desacetoxy- oder 10-Desoxyderivate zu liefern, wie hier an anderer Stelle beschrieben ist.
C7-Dihydro- und andere C7-substituierte Taxane können wie in den Reaktionsschemata 11, 12 und 12a angegeben hergestellt werden.
Reaktionsschema 11
Reaktionsschema 12
Reaktionsschema 12a
Wie in dem Reaktionsschema 12 gezeigt, kann Baccatin III durch Behandlung mit FAR bei Raumtemperatur in THF-Lösung zu 7-Fluorbaccatin III umgesetzt werden. Andere Baccatinderivate mit einer freien Hydroxylgruppe an C7 verhalten sich ähnlich. Alternativ kann 7-Chlorbaccatin III durch Behandlung von Baccatin III mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Methylenchlorid-Lösung, die einen Überschuss Triethylamin-Hydrochlorid enthält, hergestellt werden.
Zur Herstellung von Taxanen mit Acyloxy-Substituenten an C7 kann nach Angabe in Reaktionsschema 12a das 7,13-geschützte 10-Oxoderivat 11 durch selektive Entfernung der C13-Schutzgruppe und ihren Austausch mit einem Metall wie Lithium, zu seinem entsprechenden C13-Alkoxid umgesetzt werden. Das Alkoxid wird dann mit einem β-Lactam oder einer anderen Seitenkette-Vorstufe umgesetzt. Die anschließende Hydrolyse der C7-Schutzgruppen veranlasst eine Wanderung des C7-Hydroxy-Substituenten nach C10 und die Wanderung des C10-Oxosubstituenten nach C9 und die Wanderung des C9-Acyloxy-Substituenten nach C7.
Natürlich treten sehr verschiedene trizyklische Taxane auf, und durch analoge Behandlungen zu den hier beschriebenen kann eine geeignete Seitenkette an den C13-Sauerstoff dieser Substanzen angehängt werden. Wie in dem Reaktionsschema 13 gezeigt, kann alternativ 7-O-Triethylsilylbaccatin III durch die Einwirkung von Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in Methylenchlorid-Lösung zu einem trizyklischen Taxan umgesetzt werden. Das Diolprodukt reagiert dann mit Bleitetraacetat zu dem entsprechenden C4-Keton.
Reaktionsschema 13
Kürzlich wurde ein hydroxyliertes Taxan (14-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III) in einem Extrakt von Eibennadeln entdeckt (C & EN, Seite 36–37, 12. April 1993). Derivate dieses hydroxylierten Taxans mit den oben beschriebenen verschiedenen funktionellen Gruppen an C2, C4 usw. können bei Einsatz dieses hydroxylierten Taxans ebenfalls hergestellt werden. Ferner kann die C14-Hydroxygruppe zusammen mit der C1-Hydroxygruppe des 10-DAB zu einem 1,2-Carbonat wie in C & EN beschrieben umgesetzt werden, oder sie kann zu verschiedenen Estern oder anderen funktionellen Gruppen umgesetzt werden, wie hier an anderer Stelle in Verbindung mit den Substituenten an C2, C9, C9 und C10 beschrieben wurde.
Die folgenden Beispiele dienen zur vollständigeren Erläuterung der Erfindung.
BEISPIEL 1
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(2-methyl-1-propenyl)taxol
Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (120 mg, 0,171 mmol) in 1,2 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,104 mL einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(2-methyl-1-propenyl)azetidin-2-on (295 mg, 0,885 mmol) in 1,2 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 179 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(2-methyl-1-propenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Einer Lösung von 179 mg (0,171 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 11 mL Acetonitril und 0,55 mL Pyridin wurden bei 0°C 1,7 mL 48%-ige wässr. HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 140 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 109,0 mg (78%) 3'-Desphenyl-3'-(2-methyl-1-propenyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
Schmpkt. 143–144°C; [α]²⁵ _Na–61.0° (c 0.0065, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.11(d, J = 7.1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.69(d, J = 8.3 Hz, 2H, Benzamid ortho), 7.64–7.36 (m, 6H, aromat.), 6.45(d, J = 8.2 Hz, 1H, NH), 6.29(s, 1H, H10), 6.20(dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H, H13), 5.68(d, J = 7.1 Hz, 1H, H2β), 5.46(m, 1H, Vinyl), 5.27(ddd, J = 8.8, 8.8, 3.3 Hz, 1H, H3'), 4.96(d, J = 7.7 Hz, 1H, H5), 4.40(m, 1H, H7), 4.36(m, 1H, H2'), 4.32(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20α), 4.22(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20β), 3.82(d, J = 7.1 Hz, 1H, H3), 3.63(d, J = 6.6 Hz, 1H, 2'OH), 2.54(m, 1H, H6α), 2.48(d, J = 3.9 Hz, 1H, 70H), 2.42(m, 2H, H14), 2.39(s, 3H, 4Ac), 2.23(s, 3H, 10Ac), 2.16(br s, 3H, Me18), 1.89(m, 1H, H6β), 1.88(s, 3H, Me19), 1.80(s, 4H, Me Thienyl+1OH), 1.24(s, 3H, Me17), 1.14(s, 3H, Me16).
BEISPIEL 2
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol
Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (30,0 mg, 0,043 mmol) in 0,5 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,047 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)₂NLi in THF zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(t-Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxy-2-propoxy)-4-isobutenylazetidin-2-on (44,2 mg, 0,13 mmol) in 0,4 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 40,3 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-(2-Methoxy-2-propoxy)-3'-desphenyl-3'-isobutenyl-7-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Einer Lösung von 40,3 mg (0,038 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 2 mL Acetonitril und 0,1 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,3 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 34,2 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 22,4 mg (72%) 3'-Desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde,
Schmpkt. 147–149°C; [α]²⁵ _Na –65.2° (c 0.0023, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃ 300 MHz) δ 8.11(d, J = 7.1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61(m, 1H, Benzoat para), 7.48(m, 2H, Benzoat meta), 6.45(s, 1H, NH), 6.30(d, J = 8.3 Hz, 1H, H10), 6.18(dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H, H13), 5.68(d, J = 7.1 Hz, 1H, H2β), 5.31(m, 1H, Vinyl), 5.01(ddd, J = 8.8, 8.8, 3.3 Hz, 1H, H3'), 4.95(d, J = 7.7 Hz, 1H, H5), 4.76(m, 1H, H7), 4.43(m, 1H, H2'), 4.32(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20α), 4.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H20β), 3.81(d, J = 7.1 Hz, 1H, H3), 3.74(d, J = 6.6 Hz, 1H, 2'OH), 2.54(m, 1H, H6α), 2.48(d, J = 3.9 Hz, 1H, 7OH), 2.44(m, 2H, H14), 2.39(s, 3H, 4Ac), 2.26(s, 3H, Me Vinyl), 2.25(s, 3H, Me Vinyl), 2.23(s, 3H, 10Ac), 1.98(br s, 3H, Me18), 1.86(m, 1H, H6β), 1.76(s, 3H, Me19), 1.43(s, 9H, 3Me t-Butoxy) 1.25(s, 3H, Me17), 1.14(s, 3H, Me16).
BEISPIEL 3
Herstellung von N-Debenzoyl-N-(n-butoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isobutenyltaxol
Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (70,0 mg, 0,086 mmol) in 0,7 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,10 mL einer 1,0 M Lösung von LiN(SiMe₃)₂ in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(n-Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxy-2-propoxy)-4-isobutenylazetidin-2-on (94,2 mg, 0,214 mmol) in 0,5 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 82,8 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)2'-(2-Methoxy-2-propoxy)-7-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(n-butoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isobutenyltaxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Einer Lösung von 82,8 mg (0,083 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6,0 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,7 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 67,7 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 53,2 mg (77%) N-Debenzoyl-N-(n-butoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isobutenyltaxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
Schmpkt. 132–134°C; [α]²⁵ _Na –64.0° (c 0.0023, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61(m, 1H, Benzoat para), 7.48(m, 2H, Benzoat meta), 6.30(s, 1H, H10), 6.21(dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H, H13), 5.67(d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.33(m, 1H, Olefin d. Isobutenyl), 4.97(d, J = 7.8, 1H, H5), 4.91(d, J = 8.2 Hz, 1H, NH), 4.78(ddd, J = 8.7, 8.7, 2.7 Hz, 1H, H3'), 4.43(m, 1H, H2'), 4.31(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20α), 4.25(m, 1H, H7), 4.16(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20β), 3.96(q, J = 6.6 Hz, 2H, n-Butyloxy), 3.81(d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.34(d, J = 6.6 Hz, 1H, 2'OH), 2.54(m, 1H, H6α), 2.50(d, J = 3.9 Hz, 1H, 7OH), 2.36(s, 3H, 4Ac), 2.33(m, 2H, H14), 2.26(s, 3H, 10Ac), 2.24(br s, 3H, Me18), 1.89(s, 3H, Me19), 1.87(m, 1H, H6β), 1.77(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.75(s, 1H, 10H), 1.68(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.56(m, 2H, n-Butyloxy), 1.32(m, 2H, n-Butyloxy), 1.26(s, 3H, Me17), 1.15(s, 3H, Me16), 0.85(t, J = 6.6 Hz, 3H, Me d. n-Butyloxy).
BEISPIEL 4
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(isobutyloxycarbonyl)taxol
Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (40,0 mg, 0,042 mmol) in 0,5 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,05 mL einer 1,0 M Lösung von LiN(SiMe₃)₂ in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(isobutyloxycarbonyl)-3-(2-methoxy-2-propoxy)-4-isobutenylazetidin-2-on (43,0 mg, 0,13 mmol) in 0,5 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 0,5 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 31,2 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-(2-Methoxy-2-propoxy)-7-triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(isobutyloxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Einer Lösung von 31,2 mg (0,030 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 2,0 mL Acetonitril und 0,12 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,25 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 27,7 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 20,7 mg (83%) 3'-Desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(isobutyloxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
Schmpkt. 147–148°C; [α]²⁵ _Na –58.2° (c 0.0016, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.11(d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61(m, 1H, Benzoat para), 7.50(m, 2H, Benzoat meta), 6.30(s, 1H, H10), 6.22(dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H, H13), 5.65(d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.31(m, 1H, Olefin von Isobutenyl), 4.95(d, J = 7.8, 1H, H5), 4.91(d, J = 8.2 Hz, 1H, NH), 4.76(ddd, J = 8.7, 8.7, 2.7 Hz, 1H, H3'), 4.41(m, 1H, H2'), 4.33(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20α), 4.25(m, 1H, H7), 4.16(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20β), 3.81(d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.71(dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H, Isobutyl), 3.60(dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H, Isobutyl), 3.31(d, J = 6.6 Hz, 1H, 2'OH), 2.55(m, 1H, H6α), 2.50(d, J = 3.9 Hz, 1H, 7OH), 2.37(s, 3H, 4Ac), 2.31(m, 2H, H14), 2.26(s, 3H, 10Ac), 2.23(br s, 3H, Me18), 1.89(s, 3H, Me19), 1.87(m, 1H, H6β), 1.77(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.75(s, 1H, 1OH), 1.66(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.25(s, 3H, Me17), 1.15(s, 3H, Me16), 0.76(d, J = 7.2 Hz, 3H, Me von Isobutyl), 0.70(d, J = 6.6 Hz, 3H, Me von Isobutyl).
BEISPIEL 5
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(ethoxycarbonyl)taxol
Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100,0 mg, 0,142 mmol) in 1,0 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,16 mL einer 1,0 M Lösung von LiN(SiMe₃)₂ in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Ethoxycarbonyl)-3-(2'-2''-(2-methoxy-2-propoxy)-4-isobutenyl-azetidin-2-on (155 mg, 0,43 mmol) in 1,0 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 112,2 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-(2-methoxy-2-propoxy)-3'-desphenyl-3'-isobutenyl-7-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(ethoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Einer Lösung von 112,2 mg (0,109 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 7,0 mL Acetonitril und 0,4 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 98,7 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 81,4 mg (93%) 3'-Desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(ethoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
Schmpkt. 137–140°C; [α]²⁵ _Na –56.2.0° (c 0.0023, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.11(d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61(m, 1H, Benzoat para), 7.50(m, 2H, Benzoat meta), 6.30(s, 1H, H10), 6.19(dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H, H13), 5.65(d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.31(m, 1H, Olefin von Isobutenyl), 4.98(d, J = 7.8, 1H, H5), 4.90(d, J = 8.2 Hz, 1H, NH), 4.75(ddd, J = 8.7, 8.7, 2.7 Hz, 1H, H3'), 4.45(m, 1H, H2'), 4.31(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20α), 4.25(m, 1H, H7), 4.16(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20β), 3.93(q, J = 7.2 Hz, 2H, ethyl), 3.81(d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.34(d, J = 6.6 Hz, 1H, 2'OH), 2.54(m, 1H, H6α), 2.50(d, J = 3.9 Hz, 1H, 7OH), 2.36(s, 3H, 4Ac), 2.33(m, 2H, H14), 2.26(s, 3H, 10Ac), 2.24(br s, 3H, Me18), 1.89(s, 3H, Me19), 1.87(m, 1H, H6β), 1.78(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.73(s, 1H, 10H), 1.68(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.26(s, 3H, Me17), 1.15(s, 3H, Me16), 1.08(t, J = 7.2 Hz, 3H, Me von Ethyl).
BEISPIEL 6
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(neopentyloxycarbonyl)taxol
Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (50,0 mg, 0,071 mmol) in 0,7 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,08 mL einer 1,0 M Lösung von LiN(SiMe₃)₂ in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Neopentyloxycarbonyl)-3-(2-methoxy-2-propoxy)-4-isobutenylazetidin-2-on (68,9 mg, 0,21 mmol) in 1,0 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 65,1 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-(2-Methoxy-2-propoxy)-3'-desphenyl-3'-isobutenyl-7-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(neopentyloxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Einer Lösung von 65,1 mg (0,057 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6,0 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,7 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 58,2 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 31,2 mg (65%) 3'-Desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-debenzoyl-N-(neopentyloxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
Schmpkt. 147–149°C; [α]²⁵ _Na –58.5° (c 0.0019, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.15(d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61(m, 1H, Benzoat para), 7.50(m, 2H, Benzoat meta), 6.30(s, 1H, H10), 6.22(dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H, H13), 5.68(d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.32(m, 1H, Olefin von Isobutenyl), 4,98(d, J = 7.8, 1H, H5), 4.89(d, J = 8.2 Hz, 1H, NH), 4.76(ddd, J = 8.7, 8.7, 2.7 Hz, 1H, H3'), 4.43(m, 1H, H2'), 4.29(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20α), 4.25(m, 1H, H7), 9.16(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20β), 3.76(s, 2H, Neopentyloxy), 3.81(d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.34(d, J = 6.6 Hz, 1H, 2'OH), 2.55(m, 1H, H6α), 2.50(d, J = 3.9 Hz, 1H, 7OH), 2.33(s, 3H, 4Ac), 2.30(m, 2H, H14), 2.26(s, 3H, 10Ac), 2.24(br s, 3H, Me18), 1.89(s, 3H, Me19), 1.87(m, 1H, H6β), 1.77(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.75(s, 1H, 1OH), 1.68(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.26(s, 3H, Me17), 1.20(s, 9H, Me von Neopentyloxy) 1.15(s, 3H, Me16).
BEISPIEL 7
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(isopropyloxycarbonyl)taxol
Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (50,0 mg, 0,071 mmol) in 0,7 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,08 mL einer 1,0 M Lösung von LiN(SiMe₃)₂ in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Isopropyloxycarbonyl)-3-(2-methoxy-2-propoxy)-4-isobutenylazetidin-2-on (56,3 mg, 0,22 mmol) in 1,0 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 63,4 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-(2-Methoxy-2-propoxy)-3'-desphenyl-3'-isobutenyl-7-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(isopropyloxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Einer Lösung von 63,4 mg, (0,057 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 5,5 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,66 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 49,2 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 38,2 mg (82%) 3'-Desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(isopropyloxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
Schmpkt. 145–147°C; [α]²⁵ _Na –58.3° (c 0.0019, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.12(d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61(m, 1H, Benzoat para), 7.50(m, 2H, Benzoat meta), 6.30(s, 1H, H10), 6.20(dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H, H13), 5.65(d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.31(m, 1H, Olefin von Isobutenyl), 4.96(d, J = 7.8, 1H, H5), 4.90(d, J = 8.2 Hz, 1H, NH), 4.77(ddd, J = 8.7, 8.7, 2.7 Hz, 1H, H3'), 4.69(m, 1H, Isopropyloxy), 4.43(m, 1H, H2'), 4.31(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20α), 4.24(m, 1H, H7), 4.15(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20α), 3.81(d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.33(d, J = 6.6 Hz, 1H, 2'OH), 2.54(m, 1H, H6α), 2.50(d, J = 3.9 Hz, 1H, 70H), 2.34(s, 3H, 4Ac), 2.30(m, 2H, H14), 2.24(s, 3H, 10Ac), 2.21(br s, 3H, Me18), 1.88(s, 3H, Me19), 1.87(m, 1H, H6β), 1.77(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.75(s, 1H, 10H), 1.66(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.25(s, 3H, Me17), 1.16(s, 3H, Me16), 1.14(d, J = 6.6 Hz, 3H, Me von Isopropyloxy), 1.12(d, J = 6.6 Hz, 3H, Me von Isopropyloxy).
BEISPIEL 8
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(allyloxycarbonyl)taxol
Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (50,0 mg, 0,071 mmol) in 0,7 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,08 mL einer 1,0 M Lösung von LiN(SiMe₃)₂ in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Allyloxycarbonyl)-3-(2-methoxy-2-propoxy)-4-isobutenylazetidin-2-on (65,4 mg, 0,22 mmol) in 1,0 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 64,4 mg mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-(2-Methoxy-2-propoxy)-3'-desphenyl-3'-isobutenyl-7-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(allyloxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Einer Lösung von 64,4 mg (0,058 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6,0 mL Acetonitril und 0,28 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,7 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 53,2 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 33,3 mg (71%) 3'-Desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(allyloxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
Schmpkt. 137–139°C; [α]²⁵ _Na –59.1° (c 0.0022, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.11(d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.60(m, 1H, Benzoat para), 7.50(m, 2H, Benzoat meta), 6.29(s, 1H, H10), 6.21(dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H, H13), 5.78(m, 1H, Allyl), 5.67(d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.33(m, 1H, Olefin von Isobutenyl), 5.14(m, 2H, Allyl), 4.97(d, J = 7.8, 1H, H5), 4.91(d, J = 8.2 Hz, 1H, NH), 4.78(ddd, J = 8.7, 8.7, 2.7 Hz, 1H, H3'), 4.43(m, 1H, H2'), 4.31(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20α), 4.25(m, 1H, H7), 4.18(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20β), 4.08(d, J = 6.6 Hz, 2H, Allyl) 3.79(d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.34(d, J = 6.6 Hz, 1H, 2'OH), 2.55(m, 1H, H6α), 2.50(d, J = 3.9 Hz, 1H, 7OH), 2.36(s, 3H, 4Ac), 2.33(m, 2H, H14), 2.26(s, 3H, 10Ac), 2.24(br s, 3H, Me18), 1.88(s, 3H, Me19), 1.85(m, 1H, H6β), 1.72(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.69(s, 1H, 1OH), 1.61(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.25(s, 3H, Me17), 1.15(s, 3H, Me16).
BEISPIEL 9
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(benzyloxycarbonyl)taxol
Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (50,0 mg, 0,071 mmol) in 0,7 mL THF wurden bei –4°C tropfenweise 0,08 mL einer 1,0 M Lösung von LiN(SiMe₃)₂ in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –4°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Benzyloxycarbonyl)-3-(2-methoxy-2-propoxy)-4-isobutenylazetidin-2-on (63 mg, 0,21 mmol) in 0,5 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 60,4 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-(2-Methoxy-2-propoxy)-3'-desphenyl-3'-isobutenyl-7-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(benzyloxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Einer Lösung von 60,4 mg (0,053 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 5,0 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,65 mL 48%-ige wässr. HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 48,2 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 34,1 mg (74%) 3'-Desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(benzyloxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
Schmpkt. 148–149°C; [α]²⁵ _Na –53.2.0° (c 0.0026, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.15(d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61(m, 1H, Benzoat para), 7.48(m, 2H, Benzoat meta), 7.22–7.20(m, 3H, Benzyl), 7.10–7.05(m, 2H, Benzyl), 6.29(s, 1H, H10), 6.21(dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H, H13), 5.63(d, J = 7.2 Hz, 1H, H2b), 5.33(m, 1H, Olefin von Isobutenyl), 5.06(d, J = 12.3 Hz, 1H, Benzyl), 4.97(d, J = 7.8, 1H, H5), 4.91(d, J = 8.2 Hz, 1H, NH), 4.85(d, J = 12.3 Hz, 1H, Benzyl), 4.76(ddd, J = 8.7, 8.7, 2.7 Hz, 1H, H3'), 4.48(m, 1H, H2'), 4.30(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20α), 4.25(m, 1H, H7), 4.16(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20β), 3.81(d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.34(d, J = 6.6 Hz, 1H, 2'OH), 2.55(m, 1H, H6α), 2.49(d, J = 3.9 Hz, 1H, 7OH), 2.36(s, 3H, 4Ac), 2.32(m, 2H, H14), 2.27(s, 3H, 10Ac), 2.24(br s, 3H, Me18), 1.90(s, 3H, Me19), 1.86(m, 1H, H6β), 1.77(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.75(s, 1H, 1OH), 1.67(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.27(s, 3H, Me17), 1.16(s, 3H, Me16).
BEISPIEL 10
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(trimethylsilylmethoxycarbonyl)taxol
Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (50,0 mg, 0,71 mmol) in 0,7 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,08 mL einer 1,0 M Lösung von LiN(SiMe₃)₂ in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Trimethylsilylmethoxycarbonyl)-3-(2-methoxy-2-propoxy)-4-(isobutenyl)azetidin-2-on (77,0 mg, 0,22 mmol) in 0,7 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 58,4 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-(2-Methoxy-2-propoxy)-3'-desphenyl-3'-isobutenyl-7-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(trimethylsilylmethoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Einer Lösung von 58,4 mg, (0,51 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 5,0 mL Acetonitril und 0,30 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,60 mL 98%-ige wässr. HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 51,2 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 31,1 mg (71%) 3'-Desphenyl-3'-isobutenyl-N-debenzoyl-N-(trimethylsilylmethoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
Schmpkt. 149–151°C; [α]²⁵ _Na –58.0° (c 0.0018, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.11(d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61(m, 1H, Benzoat para), 7.48(m, 2H, Benzoat meta), 6.30(s, 1H, H10), 6.21(dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H, H13), 5.67(d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.33(m, 1H, Olefin von Isobutenyl), 4.97(d, J = 7.8, 1H, H5), 4.88(d, J = 8.2 Hz, 1H, NH), 4.76(ddd, J = 8.7, 8.7, 2.7 Hz, 1H, H3'), 4.41(m, 1H, H2'), 4.28(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20α), 4.25(m, 1H, H7), 4.16(d, J = 7.8 Hz, 1H, H20β), 3.76(d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.68(d, J = 14.1 Hz, 1H, CH ₂TMS), 3.51(d, J = 14.1 Hz, 1H, CH ₂TMS), 3.41(d, J = 6.6 Hz, 1H, 2'OH), 2.55(m, 1H, H6α), 2.50(d, J = 3.9 Hz, 1H, 7OH), 2.29(s, 3H, 4Ac), 2.25(m, 2H, H14), 2.21(s, 3H, 10Ac), 2.24(br s, 3H, Me18), 1.89(s, 3H, Me19), 1.87(m, 1H, H6β), 1.77(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.75(s, 1H, 1OH), 1.68(s, 3H, Me Isobutenyl), 1.18(s, 3H, Me17), 1.15(s, 3H, Me16), –0.04(s, 9H, Me₃Si-).
BEISPIEL 11
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-9-desoxo-9β-hydroxy-10-desacetyl-taxol
Einer Lösung von 7,10-(Bis)-O-triethylsilyl-9-desoxo-9β-hydroxy-10-deacetylbaccatin (III) (70,0 mg, 0,09 mmol) in 1,0 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,10 mL einer 0,98 M Lösung von LiN(SiMe₃)₂ in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde eine Lösung von cis-1-(t-Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyisopropyloxy)-4-(isobutenyl)-azetidin-2-on (84,5 mg, 0,27 mmol) in 1,0 mL THF tropfenweise dem Gemisch zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtrierung durch Silicagel gereinigt wurde und 88,3 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7,10-(Tris)-O-triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-9-desoxo-9β-hydroxy-10-desacetyltaxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Zu einer Lösung von 88,3 mg (0,080 mmol) des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 13,5 mL Acetonitril und 0,55 mL Pyridin wurden bei 0°C 1,90 mL 48%-ige wässr. HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C, dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 67,2 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 52,7 mg (82%) 3'-Desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-9-desoxo-9β-hydroxy-10-desacetyltaxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
Schmpkt. 138–140°C; [α]²⁵ _Na –55.2° (c 0.0026, CHCl₃).
¹H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 8.11(d, J = 7.1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61(m, 1H, Benzoat para), 7.48(m, 2H, Benzoat meta), 6.13(m, 1H, H13), 6.12(m, 1H, H2), 5.21(br s., 1H, H3'), 5.02(d, J = 5.3 Hz, 1H, H10), 4.93(d, J = 8.1 Hz, 1H, H5), 4.85(d, J = 9.1 Hz, 1H, NH), 4.84(d, J = 8.5 Hz, 1H, Me₂C=CH-), 4.50(br s, 1H, H2'), 4.50(d, J = 5.5 Hz, 1H, H9), 4.22(d, J = 8.1, 1H, H20α), 4.18(d, J = 8.1 Hz, 1H, H20β), 3.89(dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H, H7), 3.12(d, J = 5.5 Hz, H3), 2.45(m, 1H, H6α), 2.31(m, 1H, H14a), 2.29(s, 3H, 4Ac), 2.18(m, 1H, H14β), 1.85(ddd, J = 15.1, 9.4, 1.2 Hz, H6β), 1.81(s, 3H, Me16), 1.76(s, 3H, Me18), 1.72(s, 6H, 2Me aus Isobutenyl), 1.61(s, 3H, Me19), 1.39(s, 9H, 3Me t-Butoxy), 1.26(s, 3H, Me17).
BEISPIEL 12
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-10-desacetoxy-taxol
Einer Lösung von 7-O-Triethylsilyl-10-desacetoxy-baccatin (III) (50,0 mg, 0,077 mmol) in 0,8 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,09 mL einer 0,98 M Lösung von LiN(SiMe₃)₂ in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-t-Butoxycarbonyl-3-(2-methoxyisopropyloxy)-4-(iso-butenyl)azetidin-2-on (58,0 mg, 0,193 mmol) in 0,7 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 62,7 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-O-(2-methoxyisopropyl)-7-O-triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-10-desacetoxy-taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Einer Lösung von 62,7 mg (0,059 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 3,5 mL Acetonitril und 0,16 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,55 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 51,5 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 43,0 mg (95%) 3'-Desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-10-desacetoxy-taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
Schmpkt. 153–155°C; [α]²⁵ _Na –56.3° (c 0.003, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.10(d, J = 7.3 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.60(m, 1H, Benzoat para), 7.47(m, 2H, Benzoat meta), 6.15(td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H, H13), 5.69(d, J = 6.9 Hz, 1H, H2), 5.32(d, J = 9.2 Hz, 1H, NH), 4.93(dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H, H5), 4.82(d, J = 8.7 Hz, 1H, Me₂C=CH-), 4.76(td, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H, H3'), 4.37(d, J = 8.7 Hz, 1H, H20α), 4.22(d, J = 8.7 Hz, 1H, H20β), 4.18(d, J = 2.7 Hz, 1H, H2'), 4.03(d, J = 7.3 Hz, 1H, H7), 3.82(d, J = 15.2 Hz, 1H, H10α), 3.47(m, 1H, 2'OH), 3.41(d, J = 6.6 Hz, 1H, H3), 2.60(m, 1H, H6α), 2.39(m, 1H, H10β), 2.37(s, 3H, 4Ac), 2.18(s, 1H, 7OH), 2.08(m, 1H, H14a), 1.78(m, 1H, H14a), 1.76(s, 3H, Me18), 1.74(s, 6H, 2Me von Isobutenyl, 1.63(m, 1H, H6β), 1.36(s, 9H, 3Me t-Butoxy), 1.26(s, 3H, Me17), 1.18(s, 3H, Me19), 1.15(s, 3H, Me16).
BEISPIEL 13
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-9-desoxo-10-desacetoxy-10-keto-taxol
Einer Lösung von 7-O-Triethylsilyl-9-desoxo-10-desacetoxy-10-keto-baccatin (III) (30,0 mg, 0,047 mmol) in 0,5 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,05 mL einer 0,98 M Lösung von LiN(SiMe₃)₂ in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-t-Butoxycarbonyl-3-(2-methoxyisopropyloxy)-4-(isobutenyl)azetidin-on (44,1 mg, 0,141 mmol) in 0,5 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 40,8 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-O-(2-Methoxyisopropyl)-7-O-triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbony1)-9-desoxo-10-desacetoxy-10-keto-taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Einer Lösung von 40,8 mg (0,043 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 4 mL Acetonitril und 0,2 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,5 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 34,4 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 23,0 mg (70%) 3'-Desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-9-desoxo-10-desacetoxy-10-keto-taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
Schmpkt. 149–153°C; [α]²⁵ _Na –56.3° (c 0.0025, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.12(d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.64(m, 1H, Benzoat para), 7.51(m, 2H, Benzoat meta), 6.12(t, J = 7.5 Hz, 1H, H13), 5.95(d, J = 6.2 Hz, 1H, H2), 5.30(d, J = 8.9 Hz, 1H, NH), 4.94(d, J = 8.2 Hz, 1H, H5), 4.88(d, J = 8.9 Hz, 1H, Me₂C=CH-), 4.79(td, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H, H3'), 4.34(d, J = 8.2 Hz, 1H, H20α), 4.27(dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H, H2'), 4.19(d, J = 8.2 Hz, 1H, H20β), 3.73(m, 1H, H7), 3.67(br s, 1H, 2'OH), 3.13(d, J = 5.1 Hz, 1H, H3), 3.12(d, J = 15.7 Hz, 1H, H9α), 2.90(d, J = 15.7 Hz, 1H, H9β), 2.55(m, 1H, H6α), 2.47(m, 1H, H14β), 2.32(s, 3H, 4Ac), 2.28(m, 1H, H14a), 2.04(br s, 1H, 7OH), 1.88(s, 1H, 1OH), 1.82(m, 1H, H6β), 1.79(s, 3H, Me18), 1.76(s, 6H, 2Me von Isobutenyl), 1.57(s, 3H, Me16), 1.47(s, 3H, Me19), 1.40(s, 9H, 3Me t-Butoxy) 1.30(s, 3H, Me17).
BEISPIEL 14
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-7-0-acetyl-10-desacetyl-taxol.
Einer Lösung von 7-0-Triethylsilyl-9-desoxy-9β-acetoxy-10-desacetoxy-10-keto-baccatin (III) (33,0 mg, 0,047 mmol) in 0,5 mL THF wurden tropfenweise bei –45°C 0,05 mL einer 0,98 M Lösung von LiN(SiMe₃)₂ in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-t-butoxycarbonyl-3-(2-methoxyisopropyloxy)-4-isobutenylazetidin-2-on (44,1 mg, 0,141 mmol) in 0,5 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugegeben wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 41,9 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-0-(2-Methoxyisopropyl)-7-0-triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-9-desoxy-9β-acetoxy-10-desacetoxy-10-keto-taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Zu einer Lösung von 41,9 mg (0,045 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 3,5 mL Acetonitril und 0,15 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,50 mL 48%-ige wässrige HF zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C, dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 32,4 mg Material, das mit 1,0 g Silicagel in 5 mL Methylenchlorid 48 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die organische Schicht wurde durch Filtration durch Silicagel gereinigt und ergab 26,2 mg (70%) 3'-Desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-7-0-acetyl-10-desacetyl-taxol.
Schmpkt. 236–139°C; [α]²⁵ _Na –60.2° (c 0.0025, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.10(d, J = 7.3 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61(m, 1H, Benzoat para), 7.48(m, 2H, Benzoat meta), 6.16(td, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H, H13), 5.68(d, J = 6.9 Hz, 1H, H2), 5.48(dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H, H7), 5.33(d, J = 1.8 Hz, 1H, H10), 5.32(d, J = 9.2 Hz, 1H, NH), 4.94(dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H, H5), 4.80(d, J = 8.7 Hz, 1H, Me₂C=CH-), 4.75(td, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H, H3'), 4.33(d, J = 8.7 Hz, 1H, H20α), 4.23(d, J = 2.7 Hz, 1H, H2'), 4.22(d, J = 8.7 Hz, 1H, H20β), 4.01(d, J = 6.9 Hz, 1H, H3), 3.98(d, J = 1.8 Hz, 1H, 10OH), 3.68(m, 1H, 2'OH), 2.54(m, 1H, H6α), 2.37(s, 3H, 4Ac), 2.35(m, 1H, H14a), 2.01(m, 1H, H14β), 1.99(s, 3H, 7Ac), 1.98(br s, 3H, Me18), 1.93(m, 1H, H6β), 1.85(s, 3H, Me19), 1.77(s, 6H, 2Me von Isobutenyl), 1,61(s, 1H, 7OH), 1.37(s, 9H, 3Me t-Butoxy), 1,23(s, 3H, Me17), 1.10(s, 3H, Me16).
BEISPIEL 15
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-7-deshydroxytaxol
Einer Lösung von 7-Deshydroxy-Baccatin III (38,7 mg, 0,063 mmol) in 0,8 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,08 mL einer 0,98 M Lösung von LiN(SiMe₃)₂ in Hexan zugesetzt.Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-t-Butoxycarbonyl-3-(2-methoxyisopropyloxy)-4-(isobutenyl)azetidin-2-on (59,0 mg, 0,19 mmol) in 0,8 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 43,4 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-0-(2-Methoxyisopropyl)-3'-desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-7-deshydroxytaxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Einer Lösung von 43,4 mg (0,049 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 3,5 mL Acetonitril und 0,15 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,5 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 40,2 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 34,1 mg (86%) 3'-Desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-7-deshydroxytaxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
Schmpkt. 142–144°C; [α]²⁵ _Na –53.3° (c 0.0024, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.13(d, J = 7.3 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.60(m, 1H, Benzoat para), 7.47(m, 2H, Benzoat meta), 6.41(s, 1H, H10), 6.20(dd, J = 9.0, 0.9 Hz, 1H, H13), 5.67(d; J = 7.2 Hz, 1H, H2), 5.39(d, J = 6.9 Hz, 1H, NH), 5.32(d, J = 9.0 Hz, 1H, H3'), 4.93(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H, H5), 4.81(d, J = 8.7 Hz, 1H, Me₂C=CH-), 4.61(d, J = 3.3 Hz, 1H, H2'), 4.30(d, J = 8.1 Hz, 1H, H20α), 4.17(d, J = 8.1 Hz, 1H, H20β), 3.75(d, J = 6.6 Hz, 1H, H3), 3.41(m, 1H, 2'OH), 2.36(s, 3H, 4Ac), 2.33(m, 1H, H14a), 2.30(m, 1H, H14β), 2.26(m, 1H, H6α), 2.08(m, 1H, H7a), 1.94(m, 1H, H6β), 1.85(br s, 3H, Me18), 1.73(s, 6H, 2Me von Isobutenyl), 1.70(s, 3H, Me19), 1.66(s, 1H, 1OH), 1.53(m, 1H, H7β), 1.41(s, 9H, 3Me t-Butoxy), 1.25(s, 3H, Me16), 1.15(s, 3H, Me17).
BEISPIEL 16
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-7-deshydroxy-10-desacetoxy-taxol
Einer Lösung von 7-Deshydroxy-10-desacetoxy-baccatin (III) (28,7 mg, 0,051 mmol) in 0,7 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,06 mL einer 0,98 M Lösung von LiN(SiMe₃)₂ in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-t-Butoxycarbonyl-3-(2-methoxyisopropyloxy)-4-(isobutenyl)azetidin-2-on (47,3 mg, 0,15 mmol) in 0,7 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 40,3 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-0-(2-Methoxyisopropyl)-3'-desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-7-deshydroxy-10-desacetoxy-taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
Einer Lösung von 40,3 mg (0,046 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 3,2 mL Acetonitril und 0,15 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,47 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 35,2 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 24,0 mg (70%) 3'-Desphenyl-3'-(isobutenyl)-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-7-deshydroxy-10-desacetoxy-taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
Schmpkt. 122–125°C; [α]²⁵ _Na –64.3° (c 0.0025, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.12(d, J = 7.1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.60(m, 1H, Benzoat para), 7.48(m, 2H, Benzoat meta), 6.11(td, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H, H13), 5.68(d, J = 6.9 Hz, 1H, H2), 5.23(d, J = 9.9 Hz, 1H, NH), 5.12(d, J = 9.9 Hz, 1H, H3'), 4.96(dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H, H5), 4.80(d, J = 8.7 Hz, 1H, Me₂C=CH-), 4.58(dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H, H2'), 4.30(d, J = 8.1, 1H, H20α), 4.19(d, J = 8.1 Hz, 1H, H20β), 3.97(d, J = 6.9 Hz, H3), 3.83(d, J = 16.5, 1H, H10α), 3.33(m, 1H, H10β), 3.30(m, 1H, 2'OH), 2.39(m, 1H, H14a), 2.35(s, 3H, 4Ac), 2.26(m, 1H, H14β), 2.19(m, 1H, H6α), 2.10(m, 1H, H7α), 1.95(m, 1H, H6β), 1.73(s, 3H, Me18), 1.69(s, 6H, 2Me von Isobutenyl), 1.63(s, 3H, Me19), 1.44(m, 1H, H7β), 1.39(br. s, 1H, 1OH), 1.35(s, 9H, 3Me t-Butoxy), 1.25(s, 3H, Me16), 1.15(s, 3H, Me17).
BEISPIEL 17
Die Taxane 29-4, 51-3, 54-1, 54-2, 54-3, 58-3, 58-4, 59-1, 59-2, 60-3, 70-4, 68-4, 74-4, 70-1, 71-2 und und 72-1 der Beispiele 1–16 wurden in ihrer Cytotoxizitätsaktivität in vitro gegenüber menschlichen Dickdarmkarzinomzellen HCT-116 bewertet. Die Cytotoxizität wurde in menschlichen Dickdarmkarzinomzellen HCT116 durch den XTT-(2,3-bis(2-Methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[(phenylamino)carbonyl]-2H-tetrazoliumhydroxid)-Test bestimmt (Scudiero et al, „Beurteilung einer löslichen Tetrazolium/Formazan-Probe auf Zellwachstum und Arzneimittelempfindlichkeit in einer Kultur unter Benutzung menschlicher und anderer Tumorzellstämme", Cancer Res. 48: 4827–4833, 1988). Zellen wurden zu 4000 je Schale in Mikrotiterplatten mit 96 Schalen plattiert, und 24 Stunden später wurden Arzneimittel zugesetzt und seriell verdünnt. Die Zellen wurden 72 h bei 37°C bebrütet, worauf der Tetrazoliumfarbstoff XTT zugesetzt wurde. Ein Dehydrogenase-Enzym in Lebendzellen reduziert das XTT zu einer Form, die Licht bei 450 nm absorbiert, das quantitativ spektrophotometriert werden kann. Je größer das Absorptionsvermögen, um so größer ist die Anzahl der Lebendzellen. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als ein IC₅₀; dies ist die Arzneimittelkonzentration, die erforderlich ist, die Zellproliferation (d. h. Absorptionsvermögen bei 450 nm) auf 50 % von der der unbehandelten Kontrollzellen zu inhibieren.
Alle Verbindungen hatten einen IC₅₀-Wert von weniger als 0,1, womit angezeigt wurde, dass sie cytotoxisch aktiv sind.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Taxanderivat und ein oder mehrere pharmakologisch zulässige, inerte oder physiologisch aktive Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe enthält, wobei das Taxanderivat die Formel
hat, worin X₁ -OX₆, -SX₇ oder -NX₈ X₉ ist; X₂ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X₃ Wasserstoff ist; X₄ Isobutenyl ist; X₅ -COX₁₀, -COOX₁₀, -COSX₁₀, -CONX₈X₁₀ oder -SO₂X₁₁ ist; X₆ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; X₇ Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Sulfhydrylschutzgruppe ist; X₈ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X₉ eine Amino-Schutzgruppe ist; X₁₀ Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X₁₁ Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX₁₀ oder -NX₈X₁₄ ist; X₁₄ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R₁ Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₄ ein Carbonat bildet; R₂ Wasserstoff, Hydroxy, -OCOR₃₁ ist oder zusammen mit R_2a ein Oxo bildet; R_2a Wasserstoff ist oder zusammen mit R₂ ein Oxo bildet; R₄ Wasserstoff ist, zusammen mit R_4a ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet oder zusammen mit R_5a und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet; hat R_4a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Hydroxy, -OCOR₃₀ ist oder zusammen mit R₄ ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet; R₅ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_5a ein Oxo bildet; R_5a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist, zusammen mit R₅ ein Oxo bildet oder zusammen mit R₄ und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet; R₆ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R_6a ein Oxo bildet; R_6a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₆ ein Oxo bildet; R₇ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_7a ein Oxo bildet; R_7a Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy, -OR₂₈ ist oder zusammen mit R₇ ein Oxo bildet; R₉ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_9a ein Oxo bildet; R_9a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist oder zusammen mit R₉ ein Oxo bildet; R₁₀ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_10a ein Oxo bildet; R_10a Wasserstoff, -OCOR₂₉, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₀ ein Oxo bildet; R₁₄ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, ein geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet; R_14a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R₂₈ Wasserstoff, Acyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; und R₂₉, R₃₀ und R₃₁ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der X₅ -COOX₁₀ ist und X₁₀ Alkyl ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der R₁₄ und R_14a Wasserstoff sind; R₁₀ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_10a ein Oxo bildet; R_10a Wasserstoff, Hydroxy, -OCOR₂₉ ist oder zusammen mit R₁₀ ein Oxo bildet; R₉ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_9a ein Oxo bildet; R_9a Wasserstoff, Acyloxy ist oder zusammen mit R₉ ein Oxo bildet; R₇ Wasserstoff ist; R_7a Wasserstoff, Halogen oder -OR₂₈ ist; R₆ und R_6a Wasserstoff sind; R₅ Wasserstoff ist; R_5a zusammen mit R₄ und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet; R_4a Hydroxy oder -OCOR₃₀ ist; R₂ Hydroxy oder -OCOR₃₁ ist; R_2a Wasserstoff ist; R₁ Wasserstoff oder Hydroxy ist; R₂₈ Wasserstoff, Acyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; und R₂₉, R₃₀ und R₃₁ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, bei der R₁₄ und R_14a Wasserstoff sind; R₁₀ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_10a ein Oxo bildet; R^10a Wasserstoff, Hydroxy oder -OCOR₂₉ ist oder zusammen mit R₁₀ ein Oxo bildet; R₉ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_9a ein Oxo bildet; R_9a Wasserstoff, Acyloxy ist oder zusammen mit R₉ ein Oxo bildet; R₇ Wasserstoff ist; R_7a Wasserstoff, Halogen oder -OR₂₈ ist; R₆ und R_6a Wasserstoff sind; R₅ Wasserstoff ist; R_5a zusammen mit R₄ und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet; R_4a Hydroxy oder -OCOR₃₀ ist; R₂ Hydroxy oder -OCOR₃₁ ist; R_2a Wasserstoff ist; R₁ Wasserstoff oder Hydroxy ist; R₂₈ Wasserstoff, Acyl oder Hydroxy-Schutzgruppe ist; und R₂₈, R₃₀ und R₃₁ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der R₁₄ und R_14a Wasserstoff sind, R₁₀ Wasserstoff ist, R_10a Hydroxy oder Acetoxy ist, R₉ und R_9a zusammen ein Oxo bilden, R₇ Wasserstoff ist, R_7a Hydroxy ist, R₅ Wasserstoff ist, R_5a und R₄ und die Kohlenstoffatome, an denen sie hängen, einen Oxetanring bilden, R_4a Acetoxy ist, R₂ Wasserstoff ist, R_2a Benzoyloxy ist, und R₁ Hydroxy ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der R₁₄ Hydroxy ist, R₂ Hydroxy oder -OCOR₃₁ ist, worin R₃₁ Wasserstoff oder Alkyl ist oder aus der aus
bestehenden Gruppe ausgewählt ist und Z Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der R_9a Wasserstoff ist und R₉ Wasserstoff oder Hydroxy ist, R_7a Wasserstoff ist und R₇ Acetoxy oder anderes Acyloxy oder Halogen ist oder R₁₀ und R_10a jeweils Wasserstoff sind oder zusammen ein Oxo bilden.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der X₁ -OH ist, X₂ Wasserstoff ist, X₃ Wasserstoff ist, X₄ Butenyl ist, X₅ -COX₁₀ ist, worin X₁₀ Furyl, Thienyl, alkylsubstituiertes Furyl oder Thienyl ist oder X₅ -COOX₁₀ ist, worin X₁₀ t-Butyl, iso-Butyl oder n-Butyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, Cyclohexyl, Allyl, Crotyl, 1,3-Diethoxy-2-propyl, 2-Methoxyethyl, Amyl, Neopentyl oder PhCH₂- ist oder X₅ -NX₈X₁₀ ist, worin X₈ und X₁₀ beide Phenyl sind oder X₈ Wasserstoff ist und X₁₀ n-Propyl, Phenyl oder Ethyl ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Taxanderivat und ein oder mehrere pharmakologisch zulässige, inerte oder physiologisch aktive Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe enthält, wobei das Taxanderivat die Formel
hat, worin X₁ -OX₆ ist; X₂ Wasserstoff ist; X₃ Wasserstoff ist; X₄ Isobutenyl ist; X₅ -COX₁₀, -COOX₁₀, -COS₁₀, -CONX₈X₁₀ oder -SO₂X₁₁ ist; X₆ Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; X₈ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X₉ eine Amino-Schutzgruppe ist; X₁₀ Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X₁₁ Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX₁₀ oder -NX₈X₁₄ ist; X₁₄ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R₁ Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₄ ein Carbonat bildet; R₂ Wasserstoff, Hydroxy oder -OCOR₃₁ ist oder zusammen mit R_2a ein Oxo bildet; R_2a Wasserstoff ist oder zusammen mit R₂ ein Oxo bildet; R₄ Wasserstoff ist, zusammen mit R_4a ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet oder zusammen mit R_5a und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet; R_4a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Hydroxy, -OCOR₃₀ ist oder zusammen mit R₄ ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet; R₅ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_5a ein Oxo bildet; R_5a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist, zusammen mit R₅ ein Oxo bildet oder zusammen mit R₄ und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet; R₆ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R_6a ein Oxo bildet; R^6a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₆ ein Oxo bildet; R₇ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_7a ein Oxo bildet; R_7a Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy, -OR₂₈ ist oder zusammen mit R₇ ein Oxo bildet; R₉ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_9a ein Oxo bildet; R_9a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist oder zusammen mit R₉ ein Oxo bildet; R₁₀ Wasserstoff ist oder zusammen mit R_10a ein Oxo bildet; R_10a Wasserstoff, -OCOR₂₉, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₀ ein Oxo bildet; R₁₄ Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet; R_14a Wasserstoff ist; R₂₈ Wasserstoff, Acyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; und R₂₉, R₃₀ und R₃₁ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, bei der X₅ -COX₁₀ ist, worin X₁₀ Furyl, Thienyl, alkylsubstituiertes Furyl oder Thienyl ist oder X₅ ist -COOX₁₀, worin X₁₀ t-Butyl, iso-Butyl oder n-Butyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, Cyclohexyl, Allyl, Crotyl, 1,3-Diethoxy-2-propyl, 2-Methoxy ethyl, Amyl, Neopentyl oder PhCH₂- ist, oder X₅ ist -CONX₈X₁₀, worin X₈ und X₁₀ beide Phenyl sind oder X₈ Wasserstoff ist und X₁₀ n-Propyl, Phenyl oder Ethyl ist.