PT93629B - Processo para a preparacao de derivados de tieno-triazolo-diazepina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a um processo de preparação de novos derivados de tieno-triazolo-di -azepina que são particularmente importantes como agentes anti -asmáticos, anti-alérgicos e protectores gastro-intestinais.
Esta invenção refere-se à preparação de derivados tieno-triazolo-di-azepina da fórmula I:
em que Y representa oxigénio ou enxofre e R representa
- um grupo alquenilo linear inferior até C^,
- um grupo alquilo linear ou ramificado até C2Q» ou cíclico até C6’
- um grupo arilo ou alquilo linear ou ramificado substituído com hetero-arilo até C,-, b
- um grupo fenilo substituído por um ou vários grupos alquilo, ou grupos alcoxi inferiores até C^, um grupo fenoxi, um grupo alquil-sulfonilo inferior até C^, ou átomos de flúor ou cloro ou grupos tri-fluoro-metilo ou,
- um resíduo bi-cíclico condensado contendo um hetero-átomo e,
- um grupo sulfonilo substituido com fenilo ou hetero-arilo ou com um grupo bi-ciclico condensado e, seus sais terapeuticamente aceitáveis.
Esta invenção refere-se mais particularmente ao processo de preparação dos referidos compostos, que consiste na reacção, sob circulação de azoto, de um excesso do composto tieno-tri-azoto-di-azepina de fórmula II
no derivado R—N = C = Y apropriado em que R e Y são como atrás definidos, num solvente aprótico e a uma temperatura compreendi da entre a temperatura ambiente e aproximadamente 70°C. Regra geral, a reacção começa à temperatura ambiente mas pode ser necessário para completar a reacção 1/2 a 3 horas a 6o - 70°C.
A técniaca anterior no âmbito desta invenção, pode ser ilustrada pela Patente Norte Americana 4 621 083 (ou P.E. 176927) na qual é descrita a tieno-triazolo-di-azepina possuindo actividade antagonistica de PAP, mas estes novos compostos apresentam uma actividade antagonistica de PAP, dez a mil vezes superior à das diazepinas descritas na patente atrás referida, e também uma eficácia mais potente.
material de partida pode obter-se pela sequência de reacções seguinte (exemplos preparativos de Ia X).
I - Cianeto de (2-cloro)-benzoíl-metilo
Verteram-se 7 1 de THF anidro e 115,9 g (1,36 moles) de ácido ciano-acético previamente seco, num
reactor apropriado colocado sob circulação de azoto a -70°C. Adicionaram-se, a seguir, gota a gota, 1715 ml (2,74 moles) de solução 1,6 M de butil-lítio em hexano, ao mesmo tempo que se permitiu que a temperatura aumentasse de -70°C a 0° C. Agitou-se, então, a mistura de reacção durante uma hora. Aseguir arrefeceu-se a mistura de reacção, uma vez mais, a -70° C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 120 g (0,685 moles) de cloreto de cloro-2-benzoílo em 1 litro de THF anidro. Depois de agitação durante uma hora, sempre, a -70° C, permitiu-se que a temperatura se elevasse de -70° C a 0° C durante uma hora. Adicionou-se, então, gota a gota, 3 litros de solução IN de HCl e depois de agitação durante alguns minutos, extraíu-se a mistu ra de reacção com clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente para proporcionar 135 g de resíduo. Efec tuou-se a cristalização por adição de éter di-iso-propílico, e filtrou-se o produto, e lavou-se com hexano para proporcionar
97,2 g do composto do título (Rendimento 79%).
II - 2-amino-3-(2-cloro-benzoíl)-6-(etoxi-carbonil)-4 >5,6,7-tetra-hidro-pirido/3,4-b7tiofeno
Verteram-se, num erben de dois litros equipado com um refrigerador, 85,5 g (0,501 moles) de N-carbeto xi-4-piperidona, 90 g (0,501 moles) de (I), 19,5 g (0,600 moles) de flor de enxofre e 44,4 g (0,501 moles) de morfolina, em 550 ml de metanol. Fez-se o refluxo da mistura durante uma hora.
Depois da evaporação de 250 ml de solvente, precipitou-se o composto desejado, filtrou-se, lavou-se, com etanol, depois com éter di-etílico, e secou-se para produzir 155,4 g (85$) do composto do título.
III - 2-(bromo-acetamido )-5-(2-oloro-benzoil )-6-( etoxi-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirido/3,4-b7~tiofeno
Verteram-se 2,5 litros de clorofórmio e 136 g (0,400 moles) de (II) num reactor de cinco litros equipado com meios apropriados e com funil de separação. Adicionaram-se, então, gota a gota, 87,7 g (0,43 moles) de brometo de bromo-acetilo contidas no funil de separação. Agitou-se í. mistura de reacção durante uma hora à temperatura ambiente, lavou-se com 300 ml de água gelada, e secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Evaporou-se o clorofórmio e tratou-se o resíduo com etanol. piltrou-se o preoipidato resultante, lavou-se com etanol, depois com éter di-etílico, e secou-se para produzir 184,6 g (95$) do composto do título .
IV - 2-(amino-acetanido)-3(2-cloro-benzoíl)-6-(etoxi-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirido/3,4-h7tiofeno
ο ο
Verteram-se 174,8 g (0,56 moles) de (III) θ 5 litros de THE num reactor de cinco litros equipado com um injector de gás. Arrefeceu-se a suspensão a 0° C e, depois, adicionou-se amónia gasosa préviamente seca sobre hidróxido de potássio. Efectuou-se a adição em 8 horas, (foram absorvidas 60 g de amónia). Agitou-se a mistura, durante a noi te, a 0° C, a seguir, evaporaram-se 2 litros de THE sob pressão reduzida, e adicionaram-se 750 ml de acetato de etilo. Depois de decantação, lavou-se a fase orgânica, uma vez com 500 ml de uma solução a 10% de cloreto de sódio, três vezes com 500 ml de água, e secou-se eom sulfato de -magnésio anidro. Depois de filtração, evaporou-se o solvente parcialmente num eva porador rotativo. Eermitiu-se que o precipitado repousasse, du rante a noite, num frigorífico. Depois de filtração, lavou-se o precipitado com éter di-etílico e secou-se para proporcionar 119 g do composto do título. Concentrou-se a fase orgânica remanescente e tratou-se com uma mistura de 1,5 1 de éter di-etí lico/THP (5/1 em volume) para proporcionar 14-,6 g do composto do título (rendimento total 88%).
V - 5-(2.-cloro-fenil )-8-(etoxi-carbonil )-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido/4 ’ , 5’ 4,5/tieno/5,2-f/-l ,4-di-azepina-2-ona
Verteram-se 126,6 g (0,3 moles) de (IV) e 800 ml de piridina num reactor de dois litros equipado com meios de agitação, arrefecimento e aquecimento e colocado sob circulação de azoto. Fez-se o refluxo de mistura de reacçãs durante 18 horas. Depois de se ter verificado que todo o material de partida tinha reagido, evaporou-se a piridina parcialmer te num evaporador rotativo sob pressão reduzida.
Dissolveu-se o óleo obtido (castanho escuro) com 1 litro de etanol. Depois de arrefecimento nujn banho de gelo, obteve-se um precipitado que se filtrou, lavou-se com etanol e óxido de di-isopropilo para produzir 101,3 g (83,6%) do composto do título.
VI - 5-(2-cloro-fenil)-8-(etoxi-carbonil)-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido/4',3' : 4,^/-tieno-^,2-f/-l,4-di-azipina-2-tiona
Verteram-se 93 g (0,230 moles) de V e 1,75 litros de piridina num reactor de três litros equipado com meios apropriados. Depois de solubilização, adicionaram-se
56,3 g (0,25 moles) de penta-enxofre fósforo, e a seguir, agitou-se a mistura de reacção durante três horas a 80 - 85° C. A seguir, evaporou-se a piridina e tratou-se o resíduo obtido com água gelada. Extraíu-se, então, a mistura com cloreto de metileno, secou-se com sulfato de magnésio anidro, filtrou-se, evaporou-se e tratou-se com éter di-etílico. Filtrou-se, então, o produto resultante, e tratou-se com 700 ml de acetonitrilo. Aqueceu-se a suspensão a 60° C durante 30 minutos e a seguir permitiu-se que arrefecesse. Depois de filtração, e lavagem ccm acetonitrilo, depois com éter di-etílico, secou-se o resíduo para produzir 80,2 g (83$) do composto do título.
VII - 5-(2-cloro-fenil)-8-(etoxi-carbonil)-2-hidrazino-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido/4',3* : 4,5/-tieno-/3,2-f/l,4-di-
Verteram-se 73,5 g (0,175 moles) de VI e 1 litro de metanol num reactor de dois litros equipado com meios adequados e com funil de separação. Adicionaram-se, então, 26,4 ml (0,525 moles) de hidrato de hidrazina contidos no funil de separação, à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante duas horas, sempre à temperatura ambiente. A seguir, evaporou-se 1/7 de metanol a 300 C e permitiu-se que
o resíduo cristalisasse, durante a noite, no frigorifico. Depois de filtração, lsvagem, com éter di-etílico e secagem, obtiveram-se 65>1 g do composto Õo título (rendimento 89/)·
VIII - 5-(2-cIoro-fenil)-8-(etoxi-carbonil)-2-acetamido-amino-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido-/4',5' : 4,57-tieno/3,2-f/l,4-di-azepina
Verteram-se 58,5 g (0,140 moles) de
VII e 1 litro de tera-hidrofurano, num reactor de dois litros equipado com meios de arrefecimento e colocado sob circulação de azoto. Adicionaram-se, então, 11 g (0,14 moles) de cloreto de acetilo e 150 ml de tetra-hidrofurano. A adição efectuou-se durante 50 minutos a 0° C. A solução tornou-se vermelha, depois de agitação durante 45 minutos. Evaporou-se, então, o tetra-hidrofurano e tratou-se o resíduo resultante com água gelada. A seguir, adicionaram-se 17,5 g de bicarbonato de sódio e extraiu -se a mistura com 1 litro de cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica, uma vez, com água e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Depois de filtração, evaporou-se o solvente e tratou-se o resíduo resultante com éter di-etílico, filtrou-se e secou-se para produzir 54,1 g (84%) do composto do título.
IX - 6-(2-cloro-fenil)-9-(etoxi-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4',3' : 4,ó/tieno/^,2-f/-l,2,4-triazo-/%,5-a/l,4-di-azepina.
Verteram-se 750 ml de ácido acético θ 46,9 g (0,102 moles) de VIII num reactor de dois litros equi pado com meios apropriados e colocado sob circulação de azoto. Aqueceu-se a solução (vermelha), lfiniamente, durante uma hora, à temperatura de refluxo e manteve-se o refluxo durante 15 minutos. Concentrou-se a solução (amarela) num evaporador rotati vo a uma temperatura que não excede os 35° G, e extraíu-se o ácido acético com 700 ml de tolueno. Tratou-se, então, o resíduo com éter di-etílico, filtrou-se, lavou-se com éter di-etílico, e secou-se para produzir 42,8 g (95?á) do composto do título.
X - 6-(2-cloro-fenil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metll 4H-pirido/4', 3’ ί 4,5/tieno/3,2-f/l, 2,4-triazolo-/4,2-a/l,4-di-azepi na
Ί r\
Verteram-se 500 ml de mistura de áci do bromídrico / ácido acético (ácido bromídrico a 30$ em volume). Adicionaram-se, então, 35,8 g (0,081 moles) de IX, porção a porção, a 5° C e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante cinco dias (a análise de CCM mostrou vestígios de mate, rial de partida). A seguir, evaporaram-se 250 ml de ácido acético e precipitou-se o composto. Adicionaram-se, então, 250 ml de éter di-etílico e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com éter di-etílico e verteu-se num frasco de 1 litro ao qual se adicionaram 500 ml de água gelada. Ajustou-se o pH a pH 9,5 com adição de uma solução aquosa a 40$ de hidróxido de sódio. Manteve-se a temperatu ra da massa de reacção abaixo de 20° C. Depois de extraeção com di-cloro-metano, secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o di-cloro-metano parcialmente. Adicionaram-se, então, 120 ml de acetato de etilo, com agitação. Depois de precipitação, adicionaram-se 160 ml de éter di-etílico e permitiu-se que a mistura cristalizasse, durante a noite, num frigorifico. Depois de filtração e la vagem com éter di-etílico, obtiveram-se 28,1 g do composto do título (rendimento 93,6$).
Esta invenção será melhor compreendi da a partir da ãnscrição dos exemplos seguintes.
Exemplo 1:
6-(2-cloro-fenil )-9-iso-propil-tio-carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/41,3’ : 4,57 t ieno-/3,2-f/-l, 2,4-triazolo/4,3-a/ 1,4-di-azepina.
T = S R = iso-propilNum reactor de 1 litro, sob circulação de azoto, verteram-se 650 ml de benzeno puro, 26,85 g (172 moles) de 6-(2-cloro-fenil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido-/4',3' : 4,5/ tieno /3-2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/-l,4-di-azepina, depois, gota a gota, uma solução de 7,6 g (75 ml·,!) de iso-tiocianato de isopropilo, dissolvida em 25 ml de benzenc puro. A adição efectuou-se durante aproximadamente 15 minutos e a temperatura subiu de 15° a 25° G. Depois de agitação da
mistura de reacção durante 3 horas à temperatura ambiente, aqueceu-se a 60 - 70° C, e fez-se o refluxo durante 15 minutoa Depois de secagem, filtração, lavagem com benzeno, lavagem, duas vezes, com éter di-etílico, secou-se o composto, dissolveu-se em 250 ml de acetona e fez-se o refluxo durante aproximadamente 15 minutos. Depois de arrefecimento, filtração, lava gem duas vezes com acetona e lavagem duas vezes com éter di-etílico, separou-se o composto, secou-se, durante a noite, a 60° C sob pressão reduzida. Obtiveram-se 34 g do composto do título (rendimento 91%). Ponto de fusão 205 - 206° C (Sottoli); pó branco.
Os compostos seguintes prepararam-se como descrito no exemplo 1, mas partindo com o derivado carbamoilo apropriado.
Exemplo 2;
6-(2-cloro-fenil)-9-iso-propil-carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-1-metil 4H-pirido /-4',3’ ; 4,57 tieno /3,2-/7 1,2,4-tri-azolo /4,3-a7 1,4-di-azepina
T = 0 R = iso-propilExemplo 3:
6-(2-cloro-fenil)-9-terc-butil-carbanoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4’,3’ : 4,5/ tieno /3,2-/7 1,2,4-triazoio /4,3-a/-l,4-di-azepina
T = 0 R = terc-butilExemplo 4:
6-(2-cloro-fenil)-9-terc-butil-tio-carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido /4',3’ : 4,5/ tieno /3,2-/7 1,2,4-tri azolo /4,3-a7 1,4-di-azepina
T = S R = terc-butilExemplo 5:
6-(2-cloro-fenil)-9-hexa-decil-tio-carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido /4’,3' : 4,57 tieno /3,2-/7-1,2,4-tri azolo /4,3-a7 1,4-di-azepina
Τ = S R = hexadecilExemplo 6:
6-(2-cloro-fenil )-9-( 4-metoxi )f enil-carbamoíl-5? ,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido/4 ’,3’ : 4,5/ tieno /3,2-f/-l,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = 0 R = (4t metoxi)fenil
Exemplo 7:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-metoxi)fenil-tio-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido /4’,3’ : 4,5/ tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,2-a/ 1,4-di-azepina
T = S R = (4-metoxi)fenilExemplo 8:
6- (2-cloro-f enil )-9- (3,4,5-tri-metoxi )f enil-carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido /4',3' : 4,5/ tieno /3,2-f/-l,2, 4-triazolo /4,3-a/ 1,4-azepina
T = 0 R = (3,4,5-tri-metoxi)fenilExemplo 9:
6-(2-cloro-fenil)-9-(3,4,5-tri-metoxi)-fenil-tie-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido /4',3’ : 4,5/tieno-/3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = S R = (3,4,5-tri-metoxi)fenilExemplo 10:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-terc-butil)fenil-carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido /4',3' : 4,5/ tieno /3,2-f/-l,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = 0 R = (4-terc-butil)fenilExemplo 11:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-terc-butil)fenil-tio-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido /4',3’ : 4,5/ tieno /3,2-f/-1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = S R = (4-terc-butil)fenil- 13 -
Exemplo 12;
6- (2-cloro-f enil )-9- (-2-tri-f luoro-metil )fenil-tio-carbamoíl-7,8,9,l0-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido /4',3' : 4,5/-tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = S R = (2-tri-fluoro-metil)fenilExemplo 15:
6-(2-cloro-fenil)-9-(3-tri-fluoro-metil)-fenil-tio-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido/4’,31 : 4,5/-tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = S R = (3-tri-fluoro-metil)fenilExemplo 14:
6-(2-cloro-fenil )-9-(4-tri-fluoro-metil)fenil-carbamoíl-7,8,
9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido /4’,3’ : 4,5/ tieno /3,2-f/
1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = 0 R = (4-tri-fluoro-metil)fenilExemplo 13:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-tri-fluoro-metil)fenil-tie-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido/4’,5’ : 4,5/-tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = S R = (4-tri-fluoro-metil)fenilExemplo 16:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-fluoro)fenil-tio-carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido /4',3' : 4,5/ tieno /3,2-f/-l,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = S R = (4-fluoro)fenilExemplo 17:
6-(2-cloro-fenil)-9-(2,3-di-cloro)fenil-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido /4',3' : 4,^7 tieno-/3,2-f/-1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = 0 R = (2,3-di-cloro)fenilExemplo 18:
6- (2-cloro-f enil )-9-(4-f enoxi )-f enil-carbamoil-7,8,9^10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido/4’,3’ : 4,57 ΐίθηο /3,2-ff-l, 2,4-tria zolo 74,3-a/ 1,4-di-azepina
T = 0 R = (4-fenoxi)fenilExemplo 19:
6-(2-cloro-fenil)-9-( -metil)-fenetil-tio-carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido /4’,3’ : 4,5/-tieno 1,2,
4-triazolo/4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = S R = (<A-metil )-fenetilExemplo 20:
6-(2-cloro-fenil)-9-( P-metil)-fenetil-tio-carbamoí1-7 >8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido /4',3’ : 4,57tieno/3,2-f/-l,2,4-triazolo/4,3-a/ 1,4-di-azepina
I = S R = (P-metilj-fenetilExemplo 21:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-metil-sulfonil)-fenil-tio-carbamoil-7,8,9>l0-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido /4’,3' : 4,57-tieno /3,2-/7 1,2,4-triazolo /4,3-^7 1,4-di-azepina
T = S R = (4-metil-sulfonil)-fenil~
Exemplo 22:
6-(2-cloro-fenil)-9-(2,4-di-terc-butil)fenil-tio-carbamoíl-7,8,9,lO-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido /4',3’ : 4,57-tieno /3,2-/7 1,2,4-triazolo /5,3-/7 1,4 -di-azepina
T = S R = (2,4-di-terc-butil)fenilExemplo 25:
6-(2-cloro-fenil)-9-benzil-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido /4',3' : 4,/7 tieno /3,2-/7-1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = 0 R = benzilExemplo 24:
6-(2-cloro-fenil)-9-(2-furfuril)-tio-carbamóí1-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido /4’,3' : 4,/7 ^1θηο /3,2-/7-1,2,4- 15
-triazolo/4,3-a/l,4-di-azepina T = S R = (2-furfuril)Exemplo 25:
6-(2-cloro-fenil)-9-(3-quinolil)-tio-carbamoil-7 »8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4',3’ : 4,5/tieno/3,2-íJ-l, 2,4-triazolo/4,3-a/l,4-di-azepina
T = S R = (3-tuinolil)Exemplo 26;
6-(2-cloro-fenil)-9-ciclo-hexil-tio-carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirid o/4'. 3' 4,$ tieno/3,2-f/-l,2,4-triazolo/4,3-a/l,4-di-azepina
T = S R = ciclo-hexilExemplo 27;
6-(2-cloro-fenil)-9-ciclo-carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4’, 3' : 4,5/ tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/l,4-di-azepina
T = 0 R = ciclo-hexilExemplo 28:
6-(2-clorofenil)-9-alil-tio-carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4’, 3’ : 4,5/ tieno /3,2-f/-l,2,4-triazolo-/4,3-a/-di-azepina
T = S R = alilExemplo 29;
6-(2-cloro-fenil)-9-(2,4-di-fluoro)-fenil-carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido /4’, 3' : 4,5/ tieno /3,2-f/-1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = 0 R = (2,4-di-fluoro)fenilExemplo 30:
6-(2-cloro-fenil)-9-(fenil-sulfonil )-tio-carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido /4’,3' : 4,5/ tieno-/3,2-f/-l,2, 4-triazolo/4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = S R = fenil-sulfonil- -
Exemplo 51:
6-(2-cloro-fenil)-9-(2-furil-sulfonil)-tio-carbamonl-7,8,9,10-tera-hidro-l-metil-4H-pirido(/4 ’ , 3 ’ : 4,5/“^ΐθηο /3,2-f/-l, 2,4’ -triazolo/4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = S R = 2-(furil)sulfonilExemplo 32:
6-(2-cloro-fenil)-9-(2-tienil-sulfonil)carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4’, 5' : 4,5/ tieno /3,2-f/-l,2,4-triazolo/4,3-a/l,4-di-azepina
T = 0 R = 2-(tienil)-sulfonilExemplo 55:
6-(2-cloro-fenil)-9-(2-pirrolil-sulfonil)-tio-carbamoíl-7,8,9, l0-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4’, 3’ : 4,5/-tieno /3,2-f/ 1.2.4- triazolo-(/4,3-a/-di-azepina
T = S R = 2-(pirrolil)-sulfonilExemplo 54:
6-(2-cloro-fenil )-9-(3-piridil-sulfonil)carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4', 3' : 4,5/ tieno /3,2-f/-l,2,4-triazolo-/4,3-a/-l,4-di-azepina
T = 0 R = 3-(piridil)-sulfonilExemplo 35:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-quinolil-sulfonil)-tio-carbamoil-7,8,9, lO-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4’, 3’ : 4,5/ tieno-/3,2-f/ 1.2.4- triazolo/4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = S R = 4-(quinolil)-sulfonilExemplo 56:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-morfolinil-sulfonil)carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4', 3' : 4,5/ tieno-/3,2-f/-l,2 4-triazolo/4,3-a/ 1,4-di-azepina
T = 0 R = 4-(morfolinil)-sulfonil17
Toxicidade
Os compostos desta invenção não são tóxicos no rato per si a uma dose de 1 g/kg. Pela via IP no ra to, apenas os compostos dos exemplos 10, 17, 18 e 53 apresenta ram um LD 50 compreendido entre 0,4 e 1 g/kg e todos os outros eram não tóxicos a 1 g/kg.
Farmacologia
Fizeram-se várias determinações farmacológicas nestes compostos; são resumidas como se segue:
1) Inibição de agregação de plaquetas induzida por PAF
Efectuou-se esta experiência de acor do com o método de R. KINLOUGH. RATHBONE, J. P. CAZENAVE, M. PACKHAM e F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980. Neste ensaio, utilizaram-se coelhos da Nova Zelândia (coelhos machos da Nova Zelândia com um peso médio de 5 kg).
Fizeram-se as determinações num agre, gometro cloro-log coultronies, a 57° G, ligado a um registador gráfico, os resultados desta determinação (em concentração molecular) apresentam-se na Tahela I na coluna central.
2) Inibição da ligação a receptores henzodi-azepina interesse das experiências anteriores dependem dos resultados obtidos nesta experiência: como um composto desta invenção tem uma estrutura semelhante a benzo-di-azepina, é importante verificar se a actividade específi ca da henzodi-azepina não é evidente para a dose a que a agregação das plaquetas é inibida.
Assim, esta experiência efectuou-se de acordo com o método de MOHLER H. e RICHARD J. G. da interacção, in vitro, do receptor benzo-di-azepina agonista e antagonista, Nature, vol. 294, 763-765, 1981.
Esta experiência realizou-se em cére bros de ratazanas incubadas 1 h 30 a 4° C utilizando 3H-RO-15-1788 e ^H-R0-5-4864(NEN) como traçadores e RO-15-4788 e R0-5-4864 como antagonista de referência.
Os resultados em concentração molecu
Ί o,
lar apresentam-se na Tabela I, na coluna do lado direito.
3) Acçao no bronco-espasmo induzido por PAP
Uma injecção intravenosa de PAP em cobaias anestesiadas induz uma bronco-constrição com uma leucopenia e uma trombocitopenia, de acordo com o método descrito em S. LESQUAND, C. TOUVAY, J. RANDON, V. LAGENT, B. VILAIN, I. MARILONNEAU-PARINI, A. ETIENNE, J. LEPORT, P. BRAQUET e B. VARGAPTIG. Interferência de BN 52021 (Ginkolide B) com os efeitos bronco-pulmonares de PAF-aceter na cobaia. Eur. J. Pharmacol. 127 : 83-95, 1986.
Anestesiaram-se cobaias Hartley machos (400-450 g) (Charles River), com uretano ( 2 g/kg IF), d pois traqueo-tonizaram-se e submeteram-se a uma respiração fo cada com uma bomba respiratória, 70-80 pulsações/mn, 1 ml de ar/100 g por pulsação Introduziu-se um catéter na veia jugular para as injecções, e introduziu-se um outro na artéria carótica para retirar sangue. Manteve-se a resistência inicial constante sob a pressão de 10 cm de água de acordo com o método konzett e Róssler e mediu-se o ar em excessp com um transdutor para bronco-espasmos UGO BASILE em conjunto com um regi£ tador GEMINI. As cobaias tinham recebido uma injecção IV de pancurónio (Bavulon) para inibir a sua respiração espontânea.
Os compostos de acordo com esta invenção e o composto de referência WEB 2086 (ver a patente de Boehringer atrás referida) prepararam-se como suspensão em água gonosa e administraram-se oralmente, 1 hora antes da esti mulação por PAP.
Preparou-se a bronco-constrição por cálculo da percentagem de bronco-constrição A/B x 100 em que A representa a bronco-constrição induzida em mm e B representa a bronco-constrição máxima em mm.
Os resultados apresentam-se na Tabela II.
Apresentação-Posologia
Em terapia humana, os compostos desta invenção são administrados, de preferência, por via oral.
As formas preferenciais de administração incluem pastilhas, ί
cápsulas de gelatina e análogos. A posologia normal varia de 50 mg a 500 mg por dia, de acordo com o caso.
A dose unitária preferencial é 50 mg associada com veículos e agentes apropriados.
TABELA I A
| EXEMPLOS | I—1 o vn o | Receptores | BDZ | |
| 1 | 3,28 | 1θ“8 | 7 | IO-6 |
| 2 | 2,35 | 10-8 | 6,6 | IO’5 |
| 3 | 1,71 | io“8 | 4,3 | IO7 |
| 4 | 8,82 | 10-9 | 1,35 | ΙΟ’7 |
| 5 | 2,97 | c— 1 o r—1 | 6,3 | IO’5 |
| 6 | 1,27 | 10’7 | 7,7 | IO'5 |
| 7 | 3,01 | 107 | 2 | IO'6 |
| 8 | 1,15 | io“8 | 1,5 | IO6 |
| 9 | 3,87 | lo-8 | 4,5 | IO6 |
| 10 | 8,8 | 10-9 | 5,25 | IO6 |
| 11 | 9,44 | 10-9 | 1,2 | 1O“6 |
| 12 | 1,71 | io~7 | 3,5 |
TABELA I B
| EXEMPLOS | IC50 | Receptores BDZ | ||
| 13 | 1,71 | IO-7 | 6,25 | IO6 |
| 14 | 1,5 | lo-7 | 7,05 | IO-5 |
| 15 | 2,2 | IO-7 | 1,25 | IO6 |
| 16 | 6,4 | lo-8 | 7 | IO*7 |
| 17 | 5,5 | IO-8 | 9,2 | IO'7 |
| 18 | 3,3 | co 1 o 1—1 | 8,6 | IO'7 |
| 19 | 4,25 | io8 | 3,6' | IO7 |
| 20 | 6,17 | IO'9 | 7,2 | IO-7 |
| 21 | 2,4 | IO-8 | 1,1 | IO'6 |
| 22 | 3,66 | lo-7 | 6,3 | IO-7 |
| 23 | 6,68 | IO’8 | 1,6 | lo-6 |
| 24 | 4,8 | 10-8 | 6,5 | IO-7 |
TABELA I C
| EXEMPLOS | I050 | Recptores BDZ | ||
| 25 | 1,82 | lo’7 | 3,5 | IO-7 |
| 26 | 5,33 | 10-8 | 4,1 | IO6 |
| 27 | 4,52 | IO-8 | 2 | 1O~6 |
| 28 | 9,05 | IO'9 | 1,4 | IO-7 |
| 29 | 5,86 | 10-8 | 2,2 | IO-7 |
| 30 | 1,1 | IO8 | 6,3 | lo-7 |
| 31 | 8,15 | 10-9 | 6,15 | IO’7 |
| 32 | 6,66 | IO'8 | 4,33 | IO6 |
| 33 | 2,05 | IO'7 | 9,1 | IO6 |
| 34 | 1,0 | IO-7 | 4 | IO’5 |
| 35 | 3,4 | 108 | 2,2 | IO6 |
| 36 | 6,10 | IO-9 | 7,25 | IO6 |
TABELA II
| Exemplos | Percentagem de bronco-constricção | Percentagem de acção |
| Controlos | 79 + 5,55 | - |
| WEB 2086 | 25,3 + 11,56 *** | - 68,0 |
| 1 | 23,4 + 10,50 *** | - 70,4 |
| 5 | 28,7 + 9,30 *** | - 63,7 |
| 5 | 30,3 + 8,80 *** | - 61,6 |
| 7 | 13 + 4,39 *** | - 83,5 |
| 8 | 16,2 + 8,38 *** | - 79,5 |
| 10 | 26,7 + 11,0 *** | - 66,2 |
| 14 | 48,6 + 14,32 ** | - 38,5 |
| 18 | 14,1 + 11,25 *** | - 81,8 |
| 22 | 25,5 + 13,2 *** | - 67,7 |
| 24 | 33,3 + 12,8 *** | - 57,9 |
| 30 | 37,2 + 14,95 *** | - 52,9 |
| 33 | 22,4 + 9,8 *** | - 71,7 |
Claims (1)
- Processo par* * preparaqto de derivado* de tleno-triasolo-dlasepias da féroula geral í *n que r representa ua étoco de oxigénio oo enxofre e R reprelenta- os grupo alquenilo inferior linear ,oseuindo até 5 átomos de carbono·- ua grupo alquilo iinear ou raalfioado possuindo até 2o étonos de carbono ou eiolieo possuindo até 6 étoaoe de oarbono,- un ζΓαρο alquilo linear ou raniíioad©, eubotltuido por un radical arllo ou hetero-arllo, possuindo até 5 étoooo do carbono·- un grupo fenilo substituído por us ou vários grupos alquilo ou grupos aleoxl até 5 étoaoe da carbono, un grupo fenoxi, un grupo alqailoinferior-eulfonilo possuindo até $ étonos de oarbono, ou étoaoe do flúor, ou cloro ou grupo· trifluoroneti lo ou, * ua radlaal bleiolieo condensado contendo ua hetero—átocoeo,- as grupo sulfonilo substituído por un grupo fanllo, ou por u=* ibetero-arilo ou por un grupo bielclioo condeneodo, caracte?k rado por se fazer reagir, sob circulação de azoto, um excesso de um composto tieno-triazolo-diazepina da fórmula geral com um derivado adequado R-N=C=Y em que R e Y são como definidos anteriormente, num solvente aprótico e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e cercã de 70° C.A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 31 de Março de 1989, sob o N°. 8907256.5
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19960415 |