IT9019885A1 - Procedimento di preparazione di nuove tieno-triazolo-diazepine - Google Patents
Procedimento di preparazione di nuove tieno-triazolo-diazepineInfo
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
consiste nel fare reagire il composto della tieno-triazolo-diazepina avente la formula A:
sull’opportuno derivato R-N=Y, quindi fare reagire il composto ottenuto su idrato di idrazina e, alla fine, fare ciclizzare il composto così ottenuto con trietilortoacetato.
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento di preparazione di nuovi derivati della tieno-triazolo-diazepina che sono interessanti in particolare come sostanze attive antiasmatiche, antiallergiche e come protettori g astro- intestinali.
La presente invenzione, più in particolare, riguarda 1 preparazione di derivati della tieno-triazolo-diazepina aventi la formula:
in cui Y indica ossigeno oppure zolfo ed R indica:
- un gruppo alchenile lineare inferiore avente fino a 5 atomi di carbonio, - un gruppo alchile lineare oppure ramificato avente fino a 20 atomi di carbonio oppure ciclico avente fino 6 atomi <ii carbonio,
- un gruppo alchile avente fino a 5 atomi di carbonio, lineare oppure ramificato, sostituito con un gruppo arile oppure con gruppo etero -arile, - un gruppo fenile sostituito con uno o parecchi gruppi alchilici oppure gruppi alcossilici inferiori aventi fino a 5 atomi di carbonio, un gruppo fenossile, un gruppo alchilsolfonile inferiore avente fino a S atomi di carbonio, oppure atomi di fluoro o atomi di cloro, oppure gruppi trifluorometilici, oppure,
- un radicale biciclico condensato contenente un etero-atomo,
- ed un gruppo solfonile sostituito con fenile oppure con etero-arile oppure con un gruppo biciclico condensato,
e loro sali terapeuticamente accettabili.
Le tecniche precedenti nel settore della presente invenzione possono essere illustrate dal brevetto US No. 4.621.083 (oppure E.P. No. 176.927) in cui viene descritta la tieno-triazolo-diazepina avente attività PAF-antagonistica. Questo nuovo composto presenta un’attività PAF-antagonistica da dieci fino a mille volte superioire a quella di una delle diazepine descritte nel brevetto indicato sopra, e presenta inoltre un'efficacia più elevata.
Secondo la presente invenzione, si possono preparare facilmente questi composti facendo reagire, sotto circolazione di azoto, il composto della tieno-triazolo-diazepina avente la formula A:
con un lieve eccesso stecchiometrico dell’opportuno derivato R-N=C=Y, in cui R ed Y sono come definiti sopra, in un solvente pratico, sotto riflusso per mezz'ora fino a 24 ore, quindi facendo reagire, sotto circolazione di azoto in un solvente aprotico, il composto ottenuto avente la formula B:
con un lieve eccesso stecchiometrico di idrazina-idrato ad una temperatura compresa tra ofc e temperatura ambiente, per 5 minuti fino a circa un’ora e, alla fine, ciclizzando, sotto circolazione di azoto in un solvente pratico, il composto così ottenuto avente la formula C:
con quattro equivalenti stecchimetrici di trietilortoacetato a temperatura ambiente per 15 minuti fino a 3 ore e, quindi, sotto riflusso per mezz’ora fino a 5 ore.
Si può preparare il composto di partenza di formula (A) come descritto nei seguenti stadi :
I- (2-clorolbenzoilmetil-cianuro
In un opportuno reattore posto sotto circolazione di azoto a -70fc si sono versati 7 litri di THF anidro e 115,9 grammi (1,36 moli) di acido cianacetìco preventivamente anidrificato. Quindi, si sono aggiunti gocce goccia 1715 mi (2,74 moli) di soluzione 1,6 M di butil— litio in esano, lasciando salire la temperatura da -70fc a θ£\ Si è quindi sottoposto ad agitazione la miscela di reazione per un’ora.
Quindi, si è raffreddata ancora la miscela di reazione a -703⁄4 e si e aggiunta goccia a goccia una soluzione di 120 grammi (0,685 moli) di cloro-2 benzoil-cloruro in 1 litro di THF anidro. Dopo agitazione per un’ora sempre a -701, si è lasciata salire la temperatura da -70 fc a Ofc per un’ora. Quindi, si sono aggiunti goccia a goccia 3 litri di soluzione di HC1 IN e, dopo agitazione per pochi minuti, si è estratta la miscela reagita con cloroformio. Si è lavata la fase organica con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 10%, quindi con una soluzione di cloruro di sodio saturo, la si è anidrificata, filtrata e si è evaporato il solvente ottenendo così 135 grammi di residuo. Si è effettuata la cristallizzazione aggiungendo diisopripil-etere, si è filtrato il prodotto e lo si è lavato con esano ottenendo così 97,2 grammi del composto del titolo (resa 79%).
II- 2-ammino-3(2-clrobenzoil) - 6-fetossicarbonil)- 4.5.6J7-tetraidro-pirido f3.4-b1 tiofene
In un matraccio di Erlenmeyer da 2 litri dotato di un refrigerante, si sono introdotti 85,5 grammi (0,501 moli) di N-carbetossi-4-piperidone, 90 grammi (0,501 moli) di (I), 19,3 grammi (0,600 moli) di fiori di zolfo e 44,4 grammi (0,501 moli) di morfolina, in 550 mi di metanolo. Si è posta sotto riflusso la miscela per 1 ora. Dopo evaporazione di 250 mi di solvente, il composto desiderato è precipitato, lo si è filtrato, lo si è lavato con etanolo quindi con dietil-etere e lo si è essiccato ottenendo così 155,4 grammi (85%) del composto del titolo.
Ili - 24bromoacetammido) - 3-(2-clrobenzoil)-6-(etossicarbonill _ z 4.5.6.7-tetraidro-pirido Z3.4-b7 tiofene
In un reattore da 5 litri dotato di opportuni dispositivi e di un imbuto separatore, si sono versati 2,5 litri di cloroformio e 146 grammi <0,400 moli) di (II). Quindi, si sono aggiunti goccia a goccia 87,7 grammi (0,43 moli) di bromoacetiibromuro contenuto nell'imbuto separatore. Si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per 1 ora a temperatura ambiente, quindi la
si è lavata con 300 m! di acqua ghiacciata, si è anidrificata la fase organica con solfato di magnesio e la si è filtrata. Si è evaporato il cloroformio e si è trattato il residuo con etanolo. Si è filtrato il precipitato ottenuto. Io si è lavato con etanolo, quindi con dietiletere e lo si è essiccato ottenendo così 184,6 grammi (95%) del composto del titolo.
IV - 2-i amminoacetanmmido)- 3 -f 2-c lorobenzoil 1-6 --(etossicarbonin-4.3.6.7.-tetraidro-oiridof3.4-bltiofene
In un reattore da 5 litri dotato di un iniettore di gas si sono versati 174,8 grammi (0,86 moli) di (III) e 3 litri di THF. Si è raffreddata la sospensione a 0°C e, quindi, si è aggiunta ammoniaca gassosa preventivamente anidrificata su idrossido di potassio. Si è effettuata raggiunta in 8 ore. (sono stati assorbiti 60 grammi di ammoniaca). Si è sottoposta ad agitazione la miscela durante la notte a Ofc, quindi si sono evaporati 2 litri di THF a pressione ridotta e si sono aggiunti 750ml di etil-acetato. Dopo decantazione, si è lavata la fase oraganica una volta con 300 mi di una soluzione di cloruro di sodio al 10%, tre volte con 300 mi di acqua e la si è anidrificata con solfato di magnesio anidro. Dopo filtrazione, si è parzialmente evaporato il solvente usando un
evaporatore ruotante. Si è lasciato a se il precipitato durante la notte in frigorifero. Dopo filtrazione, si è lavato il precipitato con dietiletere e lo si è essiccato ottendendo così 119 grammi del composto del titolo. Si è concentrata la fase organica rimanente e la si è trattata con una miscela di 1,5 litri di dietiletere/THF (3/1 in volume) ottenedo così 14,6 grammi del composto del titolo (resa totale 88%).
V - S-(2-clorofeni0-8-(etossicarboni0-6.7.8.9--tetraidro-3H-pirido 14*. 3': 4. Sì tiene 13.2-fl 1.4-diazepin-2-one
In un reattore da 2 litri dotato di agitatore, mezzo di raffreddamento e mezzo di riscaldamento e posto sotto circolazione di azoto si sono versati 126,6 g (0,3 moli} di (IV) e 800 mi di piridina. Si è posta sotto riflusso la miscela di reazione per 18 ore. Dopo avere verificato che tutta la sostanza di partenza ha reagito, si è parzialmente evaporata la piridina usando un evaporatore ruotante a pressione ridotta.
Si è sciolto l'olio ottenuto (bruno scuro) con un litro di etanolo. Dopo raffreddamento in un bagno di ghiaccio, si è ottenuto un precipitato che è stato filtrato, lavato con etanolo e con diisopropilossido ottenedo cosi 101,3 grammi (83,6%) del composto del titolo.
VI - Preparazione di 5-(2-clorofenil)-8-(etossicarbonil)-6.7.8.9-tetraidro-3H -oirido f4*.3,i 4.51 tieno f 3.2-fl 1.4-diazepin-2-tione.
In un reattore da 3 litri dotato di mezzi opportuni, si sono versati 93 grammi (0,230 moli) di V e 1,75 litri di piridina. Dopo solubilizzazione, si sono aggiunti 56,3 grammi (0,25 moli) di pentasolfuro di fosforo e si è quindi sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per 3 ore a 80-85C. Quindi, si è evaporata la piridina e si è trattato il residuo ottenuto con acqua ghiacciata. SÌ è quindi estratta la miscela con cloruro di metilene, la si è anidri ficaia con solfato di magnesio anidro, la si è filtrata, evaporata e trattata con dietil-etere. Quindi, si è filtrato il prodotto ottenuto e lo si è trattato con 700 mi di acetonitrite. Si è riscaldata la sospensione a 60fc per 30 minuti e, quindi, la si è lasciata raffreddare. Dopo filtrazione e lavaggio con acetonitrile, quindi con dietil-etere, si è essiccato il residuo ottenendo così 80,2 grammi (834%) del composto del titolo.
VII - Preparazione di 5-(2-clorofemI)-6.7.8.9-tetraidro-3H-piridof4,.3*: 4.5Ί teno Γ3.2-Π 1.4-diazepin-2-tione
H
In un reattore da 2 litri dotato di mezzi opportuni si sono versati 71,4 grammi (0,17 moli) di (VI), 116 grammi (1,30 moli) di idrossido di potassio sotto forma di pastiglie (aH’85%) e un litro di una miscela di etanolo/acqua (19/1 in volume). Si è posta sotto riflusso la miscela di reazione per 18 ore. Dopo avere verificato che tutta la sostanza di partenza ha reagito, si è evaporato l’etanolo e si è trattato il residuo con acqua ghiacciata. Si è quindi estratta la miscela 2 volte con cloroformio. Si è acidificata la fase acquosa a pH « 6,5 con acido acetico e si è quindi regolato il pH a 7,5 aggiungendo bicarbonato di sodio. Si è filtrato il precipitato, lo si è lavato due volte con acqua, due volte con etanolo e una volta con etere e quindi lo si è lavato sotto riflusso con 500 mi di una miscela di diclorometano/etanolo (3/1 in volume) per 30 minuti. Dopo filtrazione, lavaggio con dietil-etere ed essiccamento a pressione ridotta, si sono ottenuti 47,3 grammi del composto del titolo (resa 80%).
Si ottiene il composto di partenza in cui Y=S facendo reagire il composto (V) con un agente di deprotezione.
Vili - Preparazione di 5-(2-clorofenil)-6.7.8.9-tetraidropiridQ _ [4,,3,;4.gi tieno (3.2-fl 1 -4-diazepin-2-one.
In un reattore dotato di mezzi di riscaldamento e posto sotto circolazione di azoto, si sono versati 94,5 grammi (0,234 moli) di (V), 152,1 g (2,34 moli) di idrossido di potassio sotto forma di pastiglie al 90% e 900 mi di etilenglicol-mono etiletere. Si è riscaldata la miscela nel corso di 1 ora alla temperatura di riflusso e si è mantenuto il riflusso per un’ora. Si è quindi aggiunta la soluzione a 1,2 kg di ghiaccio tritato e la si -è acidificata con acido cloridrico (d = 1,18) a pH 5,3. Quindi, si è aggiunto carbonato di potassio per regolare il pH a 8,3. Si è quindi estratta la soluzione tre volte con 500 mi di cloruro di metilene. Si è lavata la fase organica con 450 mi di soluzione acquosa di cloruro di sodio al 10%, la si è anidrificata con solfato di magnesio anidro, la si è filtrata e la si è evaporata. Si è trattato il residuo ottenuto con diisopropil-etere. Dopo lavaggio con diisopropiletere e essiccamento, si sono ottenuti 55,9 grammi del composto del titolo (resa= 72%).
La presente invenzione verrà compresa meglio esaminando la descrizione degli esempi che seguono.
ESEMPIO 1
6-(2-clorofenil)-9[4-{inetossi)feniltiocarbammoil]-7,8,9, 10-tetraidro-l-metil-4H-pirido {4’, 3’ : 4,5] tieno £3,2-f/ 1,2,4 -triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y= S R= 4-(metossi)fenilprimo stadio A-)B:
Preparazione di 5-{2-clorofenil)-8-/(4-(metossi)fenil tiocarbammoil/ -6,7,8, 9-tetraidro-3H-pirido /4\ 3’: 4,5/ tieno /3,3-f / l,4-diazepin-2-tione.
In un reattore da 1 litro dotato di mezzi di agitazione e di raffreddamento e posto sotto circolazione di azoto, si sono versati 40 grammi (0,115 moli) di 5-(2-clorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirido ^4’, 3': 4,5/ tieno /3,2-f/ l,4-diazepin-2-tione (al 93%) e 500 mi di metanolo.
Quindi, si sono aggiunti 18,5 mi (0,123 moli) di para-metossi-fenil isotiocianato alla sospensione di colore arancione che è stata quindi posta sotto riflusso per due ore. Dopo avere verificato che tutta la sostanza di partenza è reagita, si è raffreddata la miscela. Dopo filtrazione, si è lavato il residuo con etanolo, quindi con diisopropilossido e lo si è essiccato durante la notte a 65?T ottenendo 49 grammi (83%) del composto del titolo.
2 stadio B -) C:
Preparazione di:
5-(2-clorofenil)-8-/3⁄4-(metossi)feniltiocarbammoi]/-2-idrazino-6,7,8,9 tetraidro-3H-pirido /4’,3’:4,57 tieno /3,2-f 'J 1,4-diazepina.
In un reattore da 1 litro dotato di mezzi di agitazione e di raffreddamento e posto sotto circolazione di azoto, si sono versati 40 grammi (0,078 moli) di 5-(2-clorofenil)-8-/4-(metossi)feniltiocarbammoil/-6,7,8,9-tetraidro-3H-piri do £4\3*: 4,5/ tieno /3.2-1 ’J 1,4-diazepina- 2- tione e 350 mi di tetraidrof urano. Quindi, si è raffreddata la miscela a 103⁄4 e si sono aggiunti 4,1 mi (0,081 moli) di idrato di idrazina. Si è effettuata raggiunta in 15 minuti. Si è così ottenuta una soluzione di colore bruno-rosso contenente un lieve precipitato scuro che è stato quindi filtrato. Si sono quindi evaporati 9/10 di tetraidrof urano e al residuo si sono aggiunti 400 mi di etanolo assoluto. Si è avuta precipitazione dopo avere effettuato l’innesco. Si è sottoposta ad agitazione la miscela su un bagno di ghiaccio per 1 ora. Si è quindi filtrato il precipitato, lo si è lavato con etanolo quindi con diisopropilossido e lo si è essiccato durante la notte a pressione ridotta a 65& ottenendo così 20,7 grammi del composto del titolo. Si sono concentrati i liquidi di lavaggio e si è trattato il residuo ottenuto con etanolo, lo si è filtrato, lavato con etanolo, quindi con dietil-etere e si sono ottenuti così 4,5 grammi del composto del titolo (resa totale 86%).
3 stadio C-) composto del titolo:
Preparazione di 6-(2-clorofenil)-9-/4-(metossi)feniltiocarbammoil/ -7,8,9,10-tetraidro-l-metil-4H-pirido /4’,3’: 4,5 / tieno 23.2-f? 1,%2,4-tiazolo /3⁄4,3-à? 1 ,4-diazepina.
In un reattore da 1 litro dotato di mezzi di agitazione e di raffreddamento posto sotto circolazione di azoto si sono versati 25,5 grammi (0,05 moli) di 5-(2-clorofenil)-8-^4-(metossi)feniltiocarbammoiJ/-2-idrazino-6,7,8,9-tetrai dro-3H-pirido /4’,3\: 4,5/ tieno /3,2-f/ l,4 diazepina e 500 mi di etanolo soluto. Si sono quindi aggiunti 37 mi (0,20 moli) di trietilortoacetato. Dopo 30 minuti, la soluzione è diventata rossa e, quindi, la si è posto sotto riflusso per 2 ore (la precipitazione è iniziata a 7(fc).
Quindi, si è raffreddata la miscela a 103⁄4T, si è filtrato il precipitato, lo si è lavato con etanolo quindi con dietil-etere e lo si è essiccato a pressione ridotta a 9dfc ottenendo cosi 24,6 grammi (92%) del composto del titolo.
Si sono preparati i composti che seguono come descritto nell’esempio 1 quando Y = S; quando Y*=0, si effettua la reazione in 3 stadi nelle medesime condizioni descritte nell'esempio 1, ma partendo da 5-(2-clorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirido /4’, 3’: 4,5/ tieno /3,2-f/ l,4-diazepina-2-one invece che da 5-(2-clorofenil)-6,7,8,9 tetraidro-3H-pirido /4’,3’: 4,5/ tieno /3, 2-f/ 1,4-diazepina - 2 tione e facendo reagire l'opportuno derivato isocianato invece I del derivato isotioacianato.
ESEMPIO 2
6-(2-clorofeniI) - 9-(4-metossi)feniltiocarbammoil-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil 4H-pirido /4’,3’: 4,5/ tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y=0 R= (4-metossi)fenil-ESEMPIO 3
6-(2-clorofenil-9-terbutilcarbammoiI-7,8,9, 10 tetraidro-1 -metil 4H-pirido ^3⁄4’,3’: 4,57 tieno /3, 2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina
Y=0 R= ter.butile-ESEMPJQ-l
6-(2-clorofenil-9-ter.butiltiocarbammoil-7, 8, 9, 10-tetraidro- 1 -metil 4H -pirido ^3⁄4’,3’: 4,5/ tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a? 1,4-diazepina
Y= S R= ter.butil-ESEMPIO 5
6-(2-clorofenil) -9-esadeciltiocarbammoil-7, 8, 9, 10-tetraidro- 1 -metil 4H-pirido /3*,3* : 4,5/ (tieno /3,2-f/- 1,2,4-triazolo /4,3-a/)- 1,4-diazepina Y= S R = esadecile
ESEMPIO 6
6-(2-clorofenil) -9-isopropilcarbammoil-7,8,9,l0-tetraidro-l-metil 4H~pirido /4’,3’:4,5/ tieno ^3,2-f/ 1 ,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y-S R= isopropil-ESEMPIO 7
6-(2-clrofenil)-9-isopropiItiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil
4H-pirido^4<,>,3': 4,5/ tieno /3,2-f/ 1 ,2,4-triazolo ^,3-a/ 1,4-diazepina Y= s R= -isopropil
ESEMPIO 8
6-(2-clorofenil)-9-(3,4,5-trimetossi)fenilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-]-me til 4H-pirido /4’,3’:4,57 tieno /3,2-f/-l,2,4-triazoIo J4, 3-a/ 1,4-diazepina Y= O R-> (3,4,5-trimetossi)fenil-ESEMPIO 9
6-(2-clorofeniI)-9-(3,4,5-trimetossi)feniltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraÌdro-lmetil 4H-pirido /3⁄4’,3’:4,57 tieno ^3,2-f/ 1 ,2,4-triazolo /3⁄4,3-a/ 1,4-diazepina Y= S R= (3,4,5-trimetossi)fenil-ESEMPIO 10
6-(2-clrofenil)-9-(4-ter.butil)fenilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil 4H-pirido /4\3’: 4,5/ tieno /3,2-fJ 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y= O R= (4-ter.butil-fenil)-ESEMPIO 11
6-(2-clorofenil)-9-(4-ter.butil)feniltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil 4H-pirido /4’,3’: 4,5/ tieno
Y= S R= (4-ter.butil)fenil-ESEMPIO 12
6-(2-clorofenil)-9-(2-trifluorometil)feniltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-lmetil 4H-pirido /4\3’:4,5/ tieno /3,2-fy 1,2,4-triazoio /4,3-a/ 1,4-diazepina Y= S r= (2-trifluorometiI)-fenil
ESEMPIO 13
6-(2-cIorofenil) -9-(3-trifiurometiI)feniltiocarbammoil-7,8,9,I0-tetraidro-lmetil 4H-pirido /4’,3’:4,57 tieno /3»2 -f7 1,2,4-triazolo ,/4,3-a/ 1,4-diazepina Y= S R«= (3-trifluorometil)fenil-ESEMPIO 14
6-(2-clorofeniI)-9-{4-trifluoro)fenilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil 4H-pirido [4\3’:4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina ESEMPIO 15
6-(2-clorofenil)-9-(4-trifluorometil)feniltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-lmetil 4H-pirido /4*;3’:4,57 tieno /3,2-f / 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y= S R» (4-trifluorometil)fenil-ESEMPIO 16
6-(2-clorofenil)-9-(4-fluoro)feniltiocarbammoil-7,8,9,lO-tetraidro-l-metil 4H-pirido /4',3*:4,57 tieno /3,3-f 7 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y= S R= (4-fluoro)fenil-ESEMPIO 17
6-(2-clorofenil)-9-(2,3-dicloro)fenilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil 4H-pirido /4\3’:4,57 tieno /3,2-f7 1,2,4-triazolo /4,3-3⁄47 1,4-diazepina Y= O R « (2,3-dicloro)feniI-ESEMPIO 18
6-(2-clorofenil)-9-(4-fenossi)fenilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil 4H-pirido /4’,3':4,S7 tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/^ 1,4-diazepina Y= O R e (4-fenossi)fenil
ESEMPIO 19
6-(2~clorofenil)-9-( A.-metil)fenetilcarbammoil-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil 4H-pirido /4\3’:4,5/ tieno /3,2-f/ 1 ,2,4-triazolo /4,3-a7 1,4-diazepina Y= S R = (dLmetil)fenil-ESEMPIO 20
6-(2-cIorofeniI)-9-(P-meti!)fenetiltiocarbammoil-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil 4H-pirido ,/4\3’:4,57 tieno £3,2-f/ 1,2,4-triazolo Z4,3-§7 1,4-diazepina Y= S R= (? metil)fenil-ESEMPIO 21
6-(2-clorofenil)-9-(4-metilsolfonil)feniltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-imetil 4H-pirido £T,3’:
4,5 / tieno i5,2-£7 1,2,4-triazoIo /4,3-aT” 1,4-diazepina
Yo S R= (4-metilsolfonil)fenil-ESEMPIO 22
6-(2-clorofenil)-9-(2,4-diter.butil)feniltiocarbammoìl-7,8,9,10-tetraidro-l -metil 4H-pirido /4’,3’:4,$7 tieno 1.2.4-triazolo /4,3-a7 l,4diazepina
Y= S R= (2,4-diter.butil)fenil-ESEMPIO 23
6-(2-clorof enil-9-benzilcarbammoil-7,8 ,9,10--tetraidro-l-metil-4H-pirido /4\3’:4,5/ tieno ^3,2-f/ 1,2,4-triazolo ^4,3-aZ 1.4-diazepina
Y- O R= benzil-ESEMPIO 24
6-(2-clorofenil)-9-(2-furfuriI)tiocarbammoil-7,8,
9,10-tetraidro-l-metil-4H-pirido /4’,3’:4,57 tiene /3,2-fy 1,2,4-triazoIo /4,3-a7 1,4 diazepina
Y- S R= (2-furfuril)-ESEMPIO 25
6-(2-clorofenil)-9-(3-chinolil)tiocarbammoil-7,8,-9,10-tetraidro-l-metil-4H-pirido 4,5? tieno ^3,2-f/ 1,2,4-triazolo ^4,3-3⁄47 1,4-diazepina
Y= S R= (3-chinolil)-ESEMPIO 26
6-(2-cIorofenil)-9-cicloesiItiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil-4H-piri do 43⁄4**3,:4,47 tieno /3,2-f J 1,2,4-triazolo Z4,3-g7, 1,4-diazepina
Y= S R= cicloesìl-ESEMPIO 27
6-(2-clorofenil)-9-cicloesiIcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-I-metil-4H-pirido £3⁄4’,3’:4,57 tieno ^5,2-f7 1,2,4-triazolo Z3⁄4,3-3⁄47 1,4-diazepina
Y= O R = cicloesil-ESEMPTO-Z?
6-(2-c!orofenil)-9-alliltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil-4H-pirido Z3\3’:4,57 tieno /3,2 -£7 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y = S R = allil-ESEMPIO 29
6-(2-cIorofenil)-9-(2,4-difluoro)fenilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil-4H-pirido ^3⁄4',3’:4,57 tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a7 1,4-diazepina Y» O R = (2,4-difluoro)fenil-ESEMPIO 30
6-(2-clorof enil)-9-(fenilsolfonil)tiocarbammoil-7, 8, 9, 10-tetraidro- l-metiI-4 H-pirido Z4\3’:4,S7 tieno£3,2 -t] 1,2,4-triazolo ^4,3-3⁄47 1,4-diazepina Y = S R » fenilsolfonil-ESEMPIO 31
6-(2-clrofenil)-9-(2-furil solfonil)tiocarbammoil-7,8,9, 10-tetraidro-l-metil-4H-pirido £A,yA%5J tieno 1,2,4-triazolo Z4,3-a 7 1, 4-diazepina
Y= S R= 2-(furil)soifonil-ESEMPIO 32
6-(2-clorofenil)-9-(2-tienil solfonii)
carbammoil-7, 8, 9, 10-tetraidro- l-metil-4H-pirido Z3⁄4\3’:4,57 tieno
1,2,4-triazolo Z3⁄4,3-3⁄47 1,4-diazeipna
Y= O R » 2-(tienil)soIfonil-ESEMPIO 33
6-(2-clorofenil)-9-(2-pirroliI
solfonil}tiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil-4H-pirido ÌÀ',yA,5j tieno /3.2-f 7 1,2,4-triazolo ^4,3-a7 1,4-diazepina
Y= O R= 2-(pirroil)solfonil-ESEMPIO 34
6-(2-clorofenil)-9-(3-piridil
solfonil)carbammoil-7 ,8,9, 10-tetraidro- 1 -metiI-4H-pirido /4\3’:4,5/ tieno i3,2-f7 1,2,4-triazolo ^4,3-a/ 1,4-diazepina
Y «> O R= 3-(piridil)solfonil-ESEMPIO 35
6-{2-clorofenil)-9-(4-chinolil
solfonil)tiocarbaromoil-7,8,9,H)-tetraidro-l -metil-4H-pirido /4’,3':4,57 tieno /3,2-(7 1,2,4-triazolo /4,3-a7 1,4-diazepina
Y= S R= 4-(chinolil)solfonil-ESEMPIQ 36
6-(2-clorofenil)-9-(4-morfolinil
solfonil)carbamraoil-7,8,9, 10-tetraidro-l -metil-4H-pirido /4',3':4,5 J tieno /3,2 -fj 1,2,4-triazolo ^4,3-3⁄47 1,4-diazepina
Y = O R* 4-(morfolinil)solfonil
TOSSICITÀ’
I composti della presente invenzione non sono tossici sul topo per via orale alla dose di 1 g/kg. Per via intraperitoneale sul topo, soltanto i composti degli esempi 10, 17, 18 e 33 hanno presentato un valore di DL SO compreso tra 0,4 e 1 g/kg e tutti gli altri composti non erano tossici ad una dose di 1 g/kg. FARMACOLOGIA
Si sono effettuate diverse determinazioni farmacologiche su questi composti; esse sono riassunte nel modo indicato qui di seguito :
I) Inibizione dell’aggregazione di piastrine provocata da PAF
Si è effettuata questa sperimentazione secondo il metodo di R. Kinlough. Rethbone, J.P. Cazenave, M. Packham e F. Mustard, Lab. Investi. 48, 98, 1980. In questa prova, si sono usati conigli della Nuova Zelanda (conigli maschi della Nuova Zelanda aventi un peso medio di S kg).
Si sono effettuate le determinazioni su un aggregometro Coultronics chrono-log, a 57?? collegato con un registratore grafico; i risultati di queste determinazioni (in concentrazione molare) sono riportati nella tabella I nella colonna centrale.
2) Inibizione del legame verso ricettori di benzotiazepine
L’interesse -della sperimentazione precedente dipende dai risultati ottenuti in questa sperimentazione: poiché un composto della presente invenzione ha una struttura simile a quella delle benzotiazepine, è importante verificare se l’attività specifica di benzotiazepine non si presenti in corrispondenza della dose alla quale l’aggregazione delle piastrine è stata impedita.
Pertanto, si è effettuata questa sperimentazione secondo il metodo di Mohler H. e Richard J.G. Agonist and antagonis benzodiazepine recptor interaction in vitro, Nature, Voi. 294, 763-765, 1981.
Si è effettuata questa sperimentazione su cervelli di ratto sottoposti ad incubazione per 1 ora e 30 minuti a 4C usando H-RO- 15-1788 e ■^H-R 0-5-4864 (NEN) come tracciati e usando RO- 15-4788 e RO-5-4864 come antagonisti di riferimento.
I risultati in concentrazione molecolare sono riportati nella tabella I, sulla colonna di destra.
31 Azione sul broncospasmo provocato da PAF
Un’iniezione endovenosa di PAF effettuata in porcellini d'india anestetizzati provoca una broncocostrizione con leucopenia e con trombocitopenia, secondo il metodo descritto in S. Desquand, C. Touvay, J. Randon, V. Lagente, B. Vilain, I. Maridonneau-Parini, A. Etienne, J. Lefort, P. Braquet e B. Vargaftig. Interference of BN 52021 (Ginkolide B) with thè bronchpulmonary effects of PAF-acether in thè guinea-pig. Eur. J. Pharmacol. 127 : 83-95, 1986.
Porcellini d’ìndia maschi di Hartley (400+450 g) (Charles River) anestetizzati con uretano (2 g/kg IP), quindi tracheotomizzati e sottoposti a respirazione forzata con una pompa di respirazione : 70-80 corse/mm, 1 mi di aria/ 100 per ogni corsa. Si introduce un catetere nella rena iugulare per effettuare le iniezioni e si introduce un altro catetere nell'arteria carotide per prelievi di sangue. La resistenza iniziale viene mantenuta costante sotto una pressione di 10 cm di acqua secondo il metodo di Konzett e RÒssler e l'aria in eccesso viene misurata con un trasduttore per broncospasmo UGO BASILE insieme con un registratore GEMINI. Ai porcellini d’india si è praticata un'iniezione IV di pancuronium (Pavulon) per inibire la loro respirazione spontanea.
Si sono preparati il composto secondo la presente invenzione e il composto di riferimento WEB 2086 (vedi il brevetto Boehringer citato sopra) sotto forma di una sospensione in acqua gommosa che è stata somministrata per via orale 2 ora prima della stimolazione con il PAF.
La broncocostrizione viene predisposta mediante il calcolo della percentuale di broncocostrizione Δ. x 100
in cui A indica una broncocostrizione provocata espressa in mm e B indica una broncocostrizione massima in mm.
11 risultati sono riportati nella tabella II.
Presentazione-Posologia
In terapia umana, preferibilmente si somministrano i composti della presente invenzione per via orale. Tra le forme di somministrazione preferite sono comprese compresse, capsule di gelatina e simili. La posologia usuale è compresa tra SO mg e 500 mg al giono a seconda del caso.
Un dose unitaria preferita è SO mg, associata con opportune sostanze- veicolo e opportuni additivi.
Tabella I A
Esempi Recettori BDZ CI50
» 1 3.28 IO-8 7 IO"6
2 2.35 IO"8 6.6 IO'5
3 1.71 IO"8 4.3 IO'7
4 8.82 IO"9 1.35 IO'7
5 2.97 IO"7 6.3 IO"5
6 1.27 IO-7 7.7 IO"5
7 3.01 IO"7 2 IO'6
8 1.15 IO"8 1.5 IO'6
9 3.87 IO"8 4.5 IO"6
-Q
10 8.8 10 * 5.25 IO'6
11 9.44 IO"9 1.2 IO"6
12 1.71 IO'7 3.5 IO'6 Tabella I B
Esempi Recettori BDZ
13 1.71 IO"7 6.25 IO"6
00
1
O
14 1.5 IO"7 7.05 IO"5
15 2.2oo IO"7 1.25 IO"6
16 6.4 IO"8 7. IO'7
17 5.5 IO’8 9.2 IO"7
18 3.3 IO"8 8.6 IO"7
19 4.25 IO"8 3.6 IO"7
20 6.17 IO"9 7.2 IO"7
21 2.4 IO"8 1.1 IO-6
22 3.66 IO'7 6.3 IO"7
23 6.68 IO"8 1.6 IO"6
24 6.5 IO"7 Tabella I C
Esempi Recettori BDZ
CI5Q
25 1.82 IO"7 3.5 IO"7
26 5.33 IO'8 4.1 IO"6
27 4.52 IO"8 2. IO'6
28 9.05 IO'9 1.4 IO"7
29 5.86 IO'8 2.2 IO"7
30 1.1 IO'8 6.3 IO"7
31 8.15 IO'9 6.15 H)"7
32 6.66 IO"8 4.33 IO"6
33 2.05 IO"7 9.1 IO'6
34 1.0 io'7 4. IO"5
35 3.4 IO"8 2.2 IO"6
36 6.10 IO-9 7.25 IO"6 Tabella II
Esempi Percentuale di broncocostrizione^Percentuale di azione Controlli 79. 5.55 -WEB 2086 25.3 11.56 *** - 68.0
1 23.4 10.50 ··· - 70.4
3 28.7 9,30 *·* - 63.7
5 30.3 8.80 ··· - 61.6
7 13 i 4.39 ··· - 83.5 8 16.2 8.38 ··· - 79.5 10 26.7 11.0 ··· - 66.2 14 48.6 14.32 ·· - 38.5 18 14.1 11.25 ··· - 81.8 22 25.5 13.2 ··· - 67.7 24 33.3 12.8 *** - 57.9 30 37.2 14.95 *♦· - 52.9 33 22.4 9.8 ··· - 71.7
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1) Procedimento di preparazione dei derivati di tieno-triazolo-diazepine aventi la formula:in cui Y indica ossigeno oppure zolfo ed R indica: - un gruppo alchenile lineare inferiore avente fino a S atomi di carbonio, - un gruppo alchile lineare oppure ramificato avente fino a 20 atomi di carbonio oppure ciclico avente fino a 6 atomi di carbonio, - un gruppo alchile lineare sostituito con arile oppure con etero-arile, avente fino a S atomi di carbonio, detto arile essendo eventualmente metile sostituito, - un gruppo fenile sostituito con uno o parecchi gruppi alchilici oppure gruppi alcossilici inferiori aventi fino a 5 atomi di carbonio, un gruppo fenossile, un gruppo alchilsolfonile inferiore avente fino a S atomi di carbonio, oppure atomi di fluoro o atomi di cloro, oppure gruppi trifluorometilici oppure; - un radicale biciclico condensato contenente un etero-atomo, - e un gruppo solfonile sostituito con fenile oppure con etero-arile oppure con un gruppo biciclico condensato, che consiste nel fare reagire, sotto circolazione di azoto, il composto della tieno-triazolo-diazepina avente la formula A:con un lieve eccesso stecchiometrico dell’opportuno derivato R-N=C=Y, in cui R ed Y sono come definiti sopra, in solvente protico, sotto riflusso per mezz’ora fino a 24 ore, quindi fare reagire, sotto circolazione di azoto in un solvente aprotico, il composto ottenuto di formula B:con un lieve eccesso stechiometrico di idrazina-idrato ad una temperatura compresa tra OC e temperatura ambiente, per 5 minuti fino a circa un’ora e, alla fine, ciclizzare, sotto circolazione di azoto in un solvente protico, il composto così ottenuto avente la formula C:con quattro equivalenti stechiometrici di trietilortoacetato a temperatura ambiente per 1S minuti fino a 3 ore e, quindi, sotto riflusso per mezz'ora fino a 5 ore.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19885A IT1240351B (it) | 1990-03-30 | 1990-03-30 | Procedimento di preparazione di nuove tieno-triazolo-diazepine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT9019885A0 IT9019885A0 (it) | 1990-03-30 |
| IT9019885A1 true IT9019885A1 (it) | 1991-09-30 |
| IT1240351B IT1240351B (it) | 1993-12-07 |
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-
1990
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| IT9019885A0 (it) | 1990-03-30 |
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