NL9000626A - Derivaten van thieno-triazolo-diazepine, werkwijze ter bereiding ervan en therapeutische samenstellingen, die deze bevatten. - Google Patents
Derivaten van thieno-triazolo-diazepine, werkwijze ter bereiding ervan en therapeutische samenstellingen, die deze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9000626A NL9000626A NL9000626A NL9000626A NL9000626A NL 9000626 A NL9000626 A NL 9000626A NL 9000626 A NL9000626 A NL 9000626A NL 9000626 A NL9000626 A NL 9000626A NL 9000626 A NL9000626 A NL 9000626A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- thieno
- diazepine
- triazolo
- tetrahydro
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 40
- -1 2-chlorobenzovl Chemical class 0.000 description 39
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound N1=CC=CN2CN=NC2=C1 FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=S VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- MWMKSUVPEKGNPX-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepine-2-thione Chemical compound S=C1C=NC=CC=N1 MWMKSUVPEKGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000024671 Brassica kaber Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N ginkgolide-b Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Derivaten van thieno-triazolo-diazepine, werkwijze ter bereiding ervan en therapeutische samenstellingen, die deze bevatten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe derivaten van thieno-triazolo-diazepine, die meer in het bijzonder van belang zijn als anti-astmatische, anti-allergische middelen en beschermers van het maagdarmkanaal.
De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op thieno-triazolo-diazepinederivaten van de formule I, waarin Y zuurstof of zwavel voorstelt en R
- een lagere rechte alkenylgroep tot maximaal C5, - een rechte of vertakte alkylgroep tot maximaal C20, of cyclisch tot maximaal C6, - een aryl of heteroaryl gesubstitueerde rechte of vertake alkylgroep tot maximaal C5, - een fenylgroep gesubstitueerd door één of verscheidene alkylgroepen, of lagere alkoxygroe pen tot maximaal C5, een fenoxygroep, een lagere alkylsulfonylgroep tot maximaal C5 of fluor of chlooratomen, of trifluormethylgroepen of, - een gecondenseerde dicyclische rest, die een heteroatoom bevat en - een sulfonylgroep gesubstitueerd door fenyl of door heteroaryl of door een gecondenseerde bicy clische groep en therapeutisch aanvaardbare zouten ervan.
Deze uitvinding heeft ook betrekking op een bereidingswijze voor genoemde verbindingen, waarbij men onder een stikstofcirculatie een overmaat aan thieno-triazolo-diazepineverbinding van de formule 2 laat reageren op het geschikte R-N=C=Y derivaat, waarin R en Y de eerder gegeven betekenis hebben, in een aprotisch oplosmiddel en bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en ongeveer 70°c. In het algemeen begint de reactie bij kamertemperatuur maar 0,5-3 uur op 60-70°C kan nodig zijn om de reactie te voltooien.
De bekende stand van de techniek op het gebied van deze uitvinding kan worden geïllustreerd door US patent 4 621 083 (of E.P. 176 927), waarin thieno-triazolo-triaze-pine met PAF-antagonistische aktiviteit worden geopenbaard.
Deze uitvinding heeft tenslotte betrekking op therapeutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
Deze nieuwe verbindingen hebben een PAF-antagonistische aktiviteit die tien-duizend maal groter is dan die van de diazepines geopenbaard in bovengenoemd octrooi-schrift, en ook een krachtigere doelmatigheid heeft.
Het uitgangsmateriaal kan worden verkregen met de volgende reeks van reacties (bereidingsvoorbeelden I-X).
I - (2-chloorbenzovlmethvlcvanide van de formule 3.
In een geschikte reactor geplaatst onder stikstof-circulatie giet men bij -70°C 7 liter watervrij THF en 115,9 g (1,36 mol) tevoren gedroogd cyaanazijnzuur. Dan voegt men druppelsgewijs 1715 ml (2,74 mol) 1,6 M oplossing van butyllithium in hexaan toe, terwijl men de temperatuur laat stijgen van -70°C tot 0°C. Men roert het reactiemeng-sel dan gedurende één uur. Daarna koelt men het reactie-mengsel weer tot -70°C en voegt druppelsgewijs aan de oplossing 120 g (0,685 mol) chloor-2 benzoylchloride in 1 liter watervrije THF toe. Na roeren gedurende één uur bij nog steeds -70°C, laat men de temperatuur stijgen van -70°C tot 0°C gedurende één uur. Dan voegt men druppelsgewijs 3 liter 1 N zoutzuur toe en na roeren gedurende enkele minuten extraheert men het reactiemengsel met chloroform. Men wast de organische fase met een 10%'s waterige natriumbicarbonaatoplossing, daarna met een verzadigde natriumchlorideoplossing, droogt, filtreert en dampt het oplosmiddel af ter verkrijging van 135 g residu. Men voert de kristallisatie uit door toevoeging van diisopropylether, en filtreert het produkt af, en wast met hexaan ter verkrijging van 97,2 g van de titelverbinding (opbrengst 79%).
II - 2-amino-3-(2-chloorbenzovl)-6-(ethoxvcarbonyl)- 4,5,6,7-tetrahvdro-pyrido r3,4-bl thiofeen van de formule 4.
In een Erlenmeyerkolf van twee liter voorzien van een roerder, giet men 85,5 g (0,501 mol) N-carbethoxy-4-piperidon, 90 g (0,501 mol) van verbinding 3, 19,3 g (0,600 mol) zwavelbloem en 44,4 g (0,501 mol) morfoline, in 550 ml methanol. Men kookt het mengsel aan een terugvloeikoeler gedurende één uur. Na verdamping van 250 ml oplosmiddel, slaat men de gewenste verbinding neer, filtreert af, wast met ethanol, daarna met diethylether en droogt ter verkrijging van 155,4 g (85%) van de titelverbinding.
III - 2-(broomacetamido)-3- (2-chloorbenzovl)-6-(ethoxv- carbonvl)-4,5,6,7-tetrahvdro-pyrido Γ 3,4-bl thiofeen van de formule 5.
In een reactor van vijf liter voorzien van geschikte organen en met een scheitrechter, giet men 2,5 liter chloroform en 146 g (0,400 mol) van de verbinding van de formule 4. Daarna voegt men druppelsgewijs vanuit de scheitrechter 87,7 g (0,43 mol) broomacetylbromide toe. Men roert het reactiemengsel gedurende één uur bij kamertemperatuur, wast dan met 300 ml ijswater en droogt de organische fase met watervrij magnesiumsulfaat en filtreert. Men dampt de chloroform af en behandelt het residu met ethanol. Men filtreert het verkregen neerslag af, wast met ethanol, daarna met diethylether en droogt ter verkrijging van 184,6 g (95%) van de titelverbinding.
IV - 2- (aminoacetamido) -3- (2-chloorbenzoyl) -,6..r (ethoxy^ earbonvli -4.5.6.7-tetrahvdro-pyrido-[3,4- b,l thiofeen van de formule 6.
In een reactor van vijf liter voorzien van een gasinjector giet men 174,8 g (0,36 mol) van de verbinding van de formule 5 en 3 liter THF. Men koelt de suspensie tot 0°C en voegt dan gasvormige ammoniak, tevoren gedroogd boven kaliumhydroxyde, toe. Men voegt 8 uur lang toe (60 g ammoniak kan worden geabsorbeerd). Men roert het mengsel gedurende de nacht bij 0°C, dampt dan 2 liter THF af onder verminderde druk en voegt 750 ml ethylacetaat toe. Na decantering wast men de organische fase eenmaal met 300 ml van een 10%'s natriumchlorideoplossing, driemaal met 300 ml water, en droogt met watervrij magnesiumsulfaat. Na filtratie dampt men het oplosmiddel gedeeltelijk af met een roterende verdamper. Men laat het neerslag staan gedurende de nacht in de koelkast. Na filtratie wast men het neerslag met diethylether en droogt ter verkrijging van 119 g van de titelverbinding. Men concentreert de resterende organische fase en behandelt met een mengsel van 1,5 liter diethyl-' ether/THF (3/1 naar het volume) ter verkrijging van 14,6 g van de titelverbinding (totale opbrengst 88%).
V - 5—(2 —chloorfenvl)-8-(ethoxvcarbonvl)-6,7,8,.9^ tetrahvdro-3H-Pvrido Γ41.3 : 4,51 thieno Γ3,2-1Ι l.4-diazepine-2-on van de formule 7.
In een reactor van twee liter voorzien van een roerder, koel- en verwarmingsorganen en geplaatst onder stikstofcirculatie giet men 126,6 g (0,3 mol) van de verbinding van de formule 6 en 800 ml pyridine. Men kookt het reactiemengsel aan een terugvloeikoeler gedurende 18 uur. Nadat men heeft nagegaan of alle uitgangsmateriaal gereageerd heeft, verdampt men de pyridine gedeeltelijk in een roterende verdamper onder verminderde druk.
Men lost de verkregen (donkerbruine) olie op in 1 liter ethanol. Na afkoeling in een ijsbad verkrijgt men een neerslag, dat men affiltreert, wast met ethanol en diiso-propyloxyde ter verkrijging van 101,3 g (83,6%) van de titelverbinding.
VI - 5-(2-chloorfenvl)-8-(ethoxvcarbonyl-6,7,8,9- tetrahvdro-3H-pvrido ^.31 : 4.51 thieno T3.2-fl l,4-diazepine-2-thion van de formule 8.
In een reactor van drie liter voorzien van geschikte organen giet men 93 g (0,230 mol) van de verbinding van formule 7 en 1,75 liter pyridine. Als alles is opgelost voegt men 56,3 g (0,25 mol) fosforpentasulfide toe en roert het reactiemengsel gedurende drie uur bij 80-85°C. Daarna dampt men de pyridine af en behandelt het verkregen residu met ijswater. Men extraheert het mengsel dan met methyleen-chloride, droogt met watervrij magnesiumsulfaat, filtreert, verdampt en behandelt met diethylether. Dan filtreert het verkregen produkt af en behandelt met 700 ml acetonitril. Men verwarmt de suspensie op 60°C gedurende 3 0 minuten en laat dan afkoelen.
Na filtratie en wassen met acetonitril, daarna met diethylether, droogt men het residu ter verkrijging van 80,2 g (83%) van de titelverbinding.
VII - 5-2-(chloorfenvl)-8-(ethoxvcarbonvl)-2-hvdrazino- 6,7,8,9-tetrahvdro 3H-pyrido ^,31 : 4,51 thieno Γ3,2-f1 1,4-diazepine van de formule 9.
In een reactor van twee liter voorzien van geschikte organen en met een scheitrechter giet men 73,5 g (0,175 mol) van de verbinding van de formule 8 en 1 liter methanol. Dan voegt men 26,4 ml (0,525 mol) hydrazinehy-draat, dat in de scheitrechter zit, toe bij kamertemperatuur en roert het mengsel gedurende twee uur bij kamertemperatuur. Dan dampt men 1/7 van de methanol af bij 30°C en laat het residu gedurende de nacht kristalliseren in de koelkast. Na affiltreren wast men de diethylether en droogt ter verkrijging van 65,1 g van de titelverbinding (opbrengst 89%) .
VIII - 5-12—chloorfenvlï -8- (ethoxvcarbonvl) -2-acetamido,:: amino-6.7.8.9-tetrahvdro-3H-Pvrido 14^31—:—ixiLl thieno T3.2-fl 1.4-diazepine van de formule 10.
In een reactor van twee liter voorzien van koelor-ganen en geplaatst onder stikstofcirculatie giet men 58,5 g (0,140 mol) van de verbinding van de formule 9 en 1 liter tetrahydrofurar*. Dan voegt men 11 g (0,140 mol) acetylchlo-ride en 150 ml tetrahydrofuran toe in de loop van 30 minuten bij 0°C. De oplossing wordt rood na roeren gedurende 45 minuten. Men dampt de tetrahydrofuran dan af en behandelt het verkregen residu met ijswater. Dan voegt men 17,5 g natriumbicarbonaat toe en extraheert het mengsel met 1 liter methyleenchloride. Men wast de organische fase eenmaal met water en droogt met watervrij magnesiumsulfaat. Na filtratie dampt men het oplosmiddel af en behandelt het verkregen residu met diethylether, filtreert en droogt ter verkrijging van 54,1 g (84%) van de titelverbinding.
IX - 6- (2-chloorfenvl) -9- (ethoxvcarbonvl> ^,β^ΛίΟ,- ίβί^ίινάΓΟ-Ι-ηΐΒίίινΙ^Η-ρνΓίάο Γ4',3' : 4,51 thieno f3.2-f 1 1.2.4-triazolo f4,3-a1 1,4-diazepine van, de formule 11.
In een reactor van twee liter voorzien van de geschikte organen en geplaatst onder stikstofcirculatie giet men 750 ml azijnzuur en 46,9 g (0,102 mol) van de verbinding van de formule 10. Men brengt de (rode) oplossing langzaam in de loop van één uur op de terugvloeitempe-ratuur en kookt aan de terugvloeikoeler gedurende 15 minuten. Men concentreert de (gele) oplossing dan met de roterende verdamper bij een badtemperatuur van niet meer dan 350C, en extraheert azijnzuur af met 700 ml tolueen.
Men behandelt het residu dan met diethylether, filtreert, wast met diethylether en droogt ter verkrijging van 42,8 g (95%) van de titelverbinding.
X - 6-(2-chloorfenyl)-7,8,9.10-tetrahydro-l-methvl 4H- pvrido Γ41.31 : 4.51 thieno T3.2-fl 1.2.4-triazolo T4,3-al 1.4-diazepine van de formule.2.
In een reactor van één liter voorzien van geschikte organen giet men 500 ml mengsel van broomwaterstof-zuur/azijnzuur (30 vol.% broomwaterstofzuur). Daarna voegt men 35,8 g (0,081 mol) van de verbinding van de formule 11 portiegewijze toe bij 5°C en roert het mengsel dan bij kamertemperatuur gedurende vijf dagen (uit CCM-analyse blijken sporen uitgangsmateriaal). Dan dampt men 250 ml azijnzuur af en de verbinding slaat neer. Men voegt dan 250 ml diethylether toe en roert het mengsel gedurende 30 minuten. Men filtreert het neerslag af, wast met diethylether en giet uit in een kolf van één liter, waarin zich 500 ml ijswater bevindt. Men stelt de pH in op 9,5 door toevoegen van een 40%'s waterige natriumhydroxydeoplossing. Men houdt de reactiemassatemperatuur beneden 20°C. Na extractie met dichloormethaan droogt men de organische fase met watervrij magnesiumsulfaat, filtreert af en dampt de dichloormethaan gedeeltelijk af. Dan voegt men 120 ml ethylacetaat toe onder roeren. Na neerslaan voegt men 160 ml diethylether toe en laat het mengsel kristalliseren gedurende de nacht in een koelkast. Na filtratie en wassen met diethylether verkrijgt men 28,1 g van de titelverbin-ding (opbrengst 93,6%).
De uitvinding zal beter worden begrepen na de beschrijving van de volgende voorbeelden.
Voorbeeld 1 : 6-(2-chloorfenyl) -9-isopropylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4'/3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = isopropyl-
In een reactor van 1 liter onder stikstofcirculatie giet men 650 ml zuivere benzeen en 26,85 g (172 mMolen) 6-(2-chloorfenyl) 7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4',31:4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4- diazepine en daarna druppelsgewijs een oplossing van 7,6 g (75 mmol) isopropylisothiocyanaat, opgelost in 25 ml zuivere benzeen. De toevoeging geschiedt in ongeveer 15 minuten en de temperatuur stijgt van 15-25°C. Na roeren van het reactiemengsel gedurende 3 uur bij kamertemperatuur verwarmt men tot 60-70°C en kookt daarna gedurende 15 minuten aan een terugvloeikoeler. Na afkoelen, filtreren, wassen met benzeen, tweemaal wassen met diethylether, droogt men de verbinding en lost op in 250 ml aceton en kookt aan een terugvloeikoeler gedurende ongeveer 15 minuten. Na afkoelen, filtreren, tweemaal wassen met aceton en tweemaal met diethylether scheidt men de verbinding af, en droogt gedurende de nacht bij 60°C onder verminderde druk. Men verkrijgt 34 g van de titelverbinding (opbrengst 91%). Smeltpunt 205-206öC (Tottoli); wit poeder.
Men bereidt de volgende verbinding als beschreven in voorbeeld 1 maar uitgaande van het geschikte carbamoyl— derivaat.
Voorbeeld 2 : 6- (2-chloorfenyl)-9-isopropylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazo-lo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = o R = isopropyl-
Voorbeeld 3 : 6- (2-chloorfenyl)-9-tertbutylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazo-lo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = tertbutyl-
Voorbeeld 4 : 6- (2-chloorfenyl) -9-tertbutylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetra-hydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = tertbutyl-
Voorbeeld 5 : 6- (2-chloorfenyl) -9-hexad<|cylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetra-hydro-1 -methyl 4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = hexadecyl-
Voorbeeld 6 : 6-(2-chloorfenyl)-9-(methoxy)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = (4-methoxy)fenyl-
Voorbeeld 7 : 6- (2-chloorfenyl)-9-(4-methoxy)fenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (4-methoxy)fenyl- voorbeeld β : 6-(2-chloorfenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)fenylcarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3 ':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = (3,4,5-trimethoxy)fenyl-
Voorbeeld 9 : 6-(2-chloorfenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)fenylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (3,4,5-trimethoxy)fenyl-
Voorbeeld 10 s 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-tertbutyl)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R =(4-tertbutyl)fenyl- voorbeeld 11 ï 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-tertbutyl)fenylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3*:4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (4-tertbutyl)fenyl-
Voorbeeld 12 : 6_(2-chloorfenyl)-9-(2-trifluormethyl)fenylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (2-trifluormethyl)fenyl-
Voorbeeld 13 : 6-(2-chloorfenyl)-9-(3-trifluormethyl)fenylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [41,31:4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (3-trifluormethyl)fenyl-
Voorbeeld 14 : 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-trifluormethyl)fenylcarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4 ',3 ':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = (4-trifluormethyl)fenyl-
Voorbeeld 15 : 6- (2-chloorfenyl)-9-(4-trifluormethyl)fenylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (4-trifluormethyl)fenyl-
Voorbeeld 16 : 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-fluor)fenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (4-fluor)fenyl-
Voorbeeld 17 : s' 6- (2-chloorfenyl)-9-(2,3-dichloor)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = (2,3-dichloor)fenyl-
Voorbeeld 18 : 6- (2-chloorfenyl)-9-(4-fenoxy)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido -[4* / 3* :4-,53 thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = (4-fenoxy)fenyl-
Voorbeeld 19 ï 6-(2-chloorfenyl)-9-(a-methyl)fenethylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4’,31:4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = s R = (a-methyl)fenethyl-
Voorbeeld 20 ï 6-(2-chloorfenyl)-9-(^-methyl)fenethylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (jS-methyl) fenethyl-
Voorbeeld 21 i 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-methylsulfonyl)fenylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4 ',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (4-methylsulfonyl)fenyl-
Voorbeeld 22 : 6- (2-chloorfenyl) -9- (2,4-ditertbutyl) fenylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R =(2,4-diterbutyl)fenyl-
Voorbeeld 23 : 6- (2-chloorfenyl) -9-benzylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = benzyl-
Voorbeeld 24 : 6-(2-chloorfenyl)-9-(2-furfuryl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (2-furfuryl)-
Voorbeeld 25 : 6-(2-chloorfenyl)-9-(3-chinolyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-mehyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (3-chinolyl)-
Voorbeeld 26 : 6-(2-chloorfenyl)-9-cyclohexylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = cyclohexyl-
Voorbeeld 27 : 6-(2-chloorfenyl)-9-cyclohexylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahy-dro-l-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = cyclohexyl- voorbeeld 28 ί 6“ (2-chloorfenyl)-9-allylthiocarbainoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazo-lo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = s R = allyl-
Voorbeeld 29 ! 6—(2—chloor fenyl) -9-(2,4-dif luor) f enylcarbaitioyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y~0 R = (2,4-difluor)fenyl-
Voorbeeld 30 ί 6- (2-chloorf enyl) -9- (fenylsulf onyl) thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl—4H—pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = fenylsulfonyl- voorbeeld 31 : 6-(2-chloorfenyl)-9-(2-furylsulfonyl)thiocarbamoyl- 7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = 2-(furyl)sulfonyl-
Voorbeeld 32 : 6-(2-chloorfenyl)-9-(2-thienylsulfonyl) carbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methy1-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = 2-(thienyl)sulfonyl-
Voorbeeld 33 : 6- (2-chloorf enyl) -9-(2-pyrrolylsulfonyl) thiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = 2-(pyrrolyl)sulfonyl-
Voorbeeld 34 : 6- (2-chloorf enyl) -9- (3-pyridylsulfonyl) carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = 3-(pyridyl)sulfonyl-
Voorbeeld 35 : 6- (2-chloorf enyl) -9- (4-chinolylsulf onyl) thiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4*,3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = 4-(chinolyl)sulfonyl-
Voorbeeld 36 s 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-morfolinylsulfonyl)carbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = 4- (inorf olinyl) sulf onyl-
Giftiqheid
De verbindingen volgens de uitvinding zijn niet giftig bij muizen per oraal in een dosis van 1 g/kg. Intraperitoneaal hebben slechts de verbindingen van de voorbeelden 10, 17, 18 en 33 bij muizen een LDS0 tussen 0,4-1 g/kg en alle andere zijn niet giftig bij 1 g/kg.
FarmacolocfV
Men doet verschillende farmacologische bepalingen bij deze verbindingen:
1) Tnhibitje van bloedplaati esaggreqatie geïnduceerd door PAF
Deze proef wordt uitgevoerd volgens de methode van R. KINLOUGH. RATHBONE, J.-P. CAZENAVE, M. PACKHAM en F. MUSTARD, Lab, Invest. 48, 98, 1980. Bij deze proef gebruikt men konijnen uit Nieuw Zeeland (mannelijke Nieuwzeelandse konijnen met een gemiddeld gewicht van 5 kg)·
De bepalingen worden gedaan op een chrono-log Coultronics agregometer bij 57°C gekoppeld met een grafische optekeninrichting. De resultaten van deze bepalingen (in moiaire concentratie) zijn opgetekend in tabel I in de middenkolom.
2) Inhibitie van de binding aan benzodiazepine-: receptoren
Het belang van de voorgaande proefneming hangt af van de resultaten verkregen bij deze proef. Als een verbinding volgens de uitvinding een benzodiazepine-achtige structuur heeft, is het van belang na te gaan of de specifieke benzodiazepine-aktiviteit niet optreedt bij de dosis, waarbij witte bloedlichaampjesaggregatie wordt geïnhibeerd. Daarom wordt deze proef uitgevoerd volgens de methode van MOHLER H. en RICHARD J.G. Agonist and antagonist benzodiazepine receptor intereaction in vitro, Nature, vol. 294, 763-765, 1981.
Deze proef wordt uitgevoerd op rattehersenen (geïncubeerd door 1,5 uur bij 4°C onder toepassing van 3H-RO-5-4864 (NEN) als tracers en RO-15-4788 en RQ-5-4864 als referentie-antagonisten.
De resultaten in moleculaire concentratie zijn weergegeven in de rechterkolom van tabel I.
3) Werkincr op het bronchosoasma geïnduceerd door de
PAF
De PAF intraveneuze injectie in verdoofde marmot-ten induceert een vernauwing van de longblaasjes met een leucopenie en een thrombocytopenie volgens de methode beschreven in S.DESQUAND, C. TOUVAY, J. RANDON, V. LAGENTE, B. VILLAIN, I. MARIDONNEAU-PARINI, A. ETIENNE, J. LEFORT, P. BRAQUET en B. VARGAFTIG. Interference of BN 52 021 (Ginkolide B) with the bronchopulmonary effects of PAF-acether in the guinea-pig. Eur. J. Pharmacol. 127 : 83-95, 1986.
Men verdooft mannelijke Hartley marmotten (400-450 g) (Charles River) met urethaan (2 g/kg intraperitoneaal) en thracheotomiseert en onderwerpt aan een geforceerde ademhaling met een ademhalingspomp : 70-80 slagen per minuut, 1 ml lucht/100 g per slag. Men brengt een catheter in de halsader voor de injecties, en een andere in de halsslagader voor het afnemen van bloed. De beginweerstand wordt constant gehouden onder een druk van 10 cm water volgens de methode van Konzett en Rössler en de overmaat lucht wordt gemeten met een overdrachtsinrichting voor bronchospasma UGO BASILE samen met een optekeninrichting volgens GEMINI. De marmotten krijgen een IV injectie van pancuronium (Pavulon) om een spontante ademhaling te inhiberen.
De verbinding volgens de uitvinding en de referen-tieverbinding WEB 2086 (zie bovengenoemd octrooischrift van Boehringer) zijn bereid als suspensie in gomachtig water en oraal toegediend 1 uur voor de stimulering door de PAF.
De bronchoconstrictie wordt geprepareerd door de berekening van het percentage bronchoconstrictie A/B x 100, waarin A staat voor de geïnduceerde bronchoconstrictie in mm en B voor de maximum bronchoconstrictie in mm.
De resultaten zijn weergegeven in tabel II.
Presentatie - Posoloqie
In de menselijke therapie worden de verbindingen volgens de uitvinding bij voorkeur toegediend langs orale weg. Voorkeursvormen van toediening zijn tabletten, gelati— necapsules en dergelijke. Gebruikelijke posologie is v£ia 50-500 mg per dag naar gelang het geval is.
De voorkeurseenheidsdosis is 50 mg samen met geschikte dragers en middelen.
Tabel IA
Tabel IB
Tabel 1C
Tabel II
Claims (4)
1. Thieno-triazolo-diazepinederivaten van de formule 1, waarin Y zuurstof of zwavel voorstelt en R - een lagere rechte alkenylgroep tot maximaal C5, - een rechte of vertakte alkylgroep tot maximaal C20, of cyclisch tot maximaal C6, - een aryl of hetero-aryl gesubstitueerde rechte of vertakte alkylgroep tot C5, - een fenylgroep gesubstitueerd door één of verscheidene alkylgroepen, of lagere alkoxygroe-pen tot maximaal C5, een fenoxygroep, een lagere alkylsulfonylgroep tot maximaal C5, of fluor of chlooratomen, of trifluormethylgroepen of - een gecondenseerde bicyclische rest met een heteroatoom en - een sulfonylgroep gesubstitueerd met fenyl of door heteroaryl of door een gecondenseerde bicyclische groep en therapeutisch aanvaardbare zouten ervan.
2. Werkwijze ter bereiding van de verbindingen van conclusie l waarbij men onder stikstofcirculatie een overmaat thieno-triazolo-diazepineverbinding van de formule 2 laat reageren op het geschikte R-N=C=Y derivaat, wanneer R en Y de eerder gegeven betekenis hebben, in een aprotisch oplosmiddel en bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en ongeveer 70°C.
3. Therapeutisch preparaat met als aktieve ingrediënt erin een voldoende hoeveelheid van tenminste één van de verbindingen volgens conclusie 1 samen met dragers, geschikt voor de gekozen toedieningsvorm.
4. Therapeutisch preparaat volgens conclusie 3 voor orale toedienxng, met 10—100 mg aktieve ingrediënt per doseringseenheid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8907256 | 1989-03-31 | ||
| GB898907256A GB8907256D0 (en) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9000626A true NL9000626A (nl) | 1990-10-16 |
| NL194827B NL194827B (nl) | 2002-12-02 |
| NL194827C NL194827C (nl) | 2003-04-03 |
Family
ID=10654231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9000626A NL194827C (nl) | 1989-03-31 | 1990-03-19 | Thieno-triazolo-diazepinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijk derivaat bevatten. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5492906A (nl) |
| JP (1) | JPH07103127B2 (nl) |
| KR (1) | KR900014396A (nl) |
| AT (1) | AT394561B (nl) |
| AU (1) | AU622007B2 (nl) |
| BE (1) | BE1003699A3 (nl) |
| CA (1) | CA2013518C (nl) |
| CH (1) | CH680365A5 (nl) |
| DE (1) | DE4010316C2 (nl) |
| DK (1) | DK80890A (nl) |
| ES (1) | ES2019243A6 (nl) |
| FI (1) | FI95036C (nl) |
| FR (2) | FR2645022B1 (nl) |
| GB (2) | GB8907256D0 (nl) |
| GR (1) | GR1000394B (nl) |
| HK (1) | HK95192A (nl) |
| IE (1) | IE64564B1 (nl) |
| IN (1) | IN174015B (nl) |
| IT (1) | IT1240350B (nl) |
| LU (1) | LU87710A1 (nl) |
| MA (1) | MA21790A1 (nl) |
| MY (1) | MY105538A (nl) |
| NL (1) | NL194827C (nl) |
| NO (1) | NO173784C (nl) |
| NZ (1) | NZ233011A (nl) |
| OA (1) | OA09442A (nl) |
| PT (1) | PT93629B (nl) |
| SE (1) | SE505417C2 (nl) |
| TN (1) | TNSN90042A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA901765B (nl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5221671A (en) * | 1988-10-31 | 1993-06-22 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| US5304553A (en) * | 1988-10-31 | 1994-04-19 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
| US5382579A (en) * | 1988-10-31 | 1995-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| DE4027470A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepinoide amide |
| ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
| FI101989B1 (fi) * | 1996-11-22 | 1998-09-30 | Enso Oy | Menetelmät neste- ja kaasutiiviin pakkauskartongin sekä pakkauksen valmistamiseksi sekä menetelmien mukaisesti valmistetut tuotteet |
| US6433167B1 (en) | 1997-06-25 | 2002-08-13 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine compounds and medicinal composition containing the same |
| FR2779652B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-06-08 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique |
| WO2001083440A2 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Synthesis and use of thienotriazolodiazepines |
| WO2004106299A2 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors |
| KR101329112B1 (ko) * | 2005-11-08 | 2013-11-14 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법 |
| WO2008020314A2 (en) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Statin stabilizing dosage formulations |
| MX2009000439A (es) * | 2006-07-14 | 2009-02-04 | Ranbaxy Lab Ltd | Formas polimorficas de un inhibidor de hmg-coa reductasa y usos de las mismas. |
| KR101675984B1 (ko) * | 2015-02-23 | 2016-11-14 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| WO1988009792A1 (en) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and their medicinal use |
| FI95708C (fi) * | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi |
| NL9000627A (nl) * | 1990-03-29 | 1991-10-16 | Scras | Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines. |
-
1989
- 1989-03-31 GB GB898907256A patent/GB8907256D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-07 IN IN220DE1990 patent/IN174015B/en unknown
- 1990-03-07 NO NO901070A patent/NO173784C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 ZA ZA901765A patent/ZA901765B/xx unknown
- 1990-03-07 IE IE80690A patent/IE64564B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 GR GR900100165A patent/GR1000394B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 AT AT0056790A patent/AT394561B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-12 SE SE9000871A patent/SE505417C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 NL NL9000626A patent/NL194827C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 NZ NZ233011A patent/NZ233011A/xx unknown
- 1990-03-26 JP JP2073582A patent/JPH07103127B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-27 BE BE9000343A patent/BE1003699A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 LU LU87710A patent/LU87710A1/fr unknown
- 1990-03-29 CH CH1044/90A patent/CH680365A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 GB GB9007000A patent/GB2229723B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 DK DK080890A patent/DK80890A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-03-30 AU AU52425/90A patent/AU622007B2/en not_active Ceased
- 1990-03-30 MA MA22056A patent/MA21790A1/fr unknown
- 1990-03-30 TN TNTNSN90042A patent/TNSN90042A1/fr unknown
- 1990-03-30 IT IT19884A patent/IT1240350B/it active IP Right Grant
- 1990-03-30 MY MYPI90000509A patent/MY105538A/en unknown
- 1990-03-30 KR KR1019900004522A patent/KR900014396A/ko active IP Right Grant
- 1990-03-30 CA CA002013518A patent/CA2013518C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 DE DE4010316A patent/DE4010316C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 OA OA59759A patent/OA09442A/xx unknown
- 1990-03-30 ES ES9000912A patent/ES2019243A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 PT PT93629A patent/PT93629B/pt active IP Right Grant
- 1990-03-30 FI FI901605A patent/FI95036C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-02 FR FR909004155A patent/FR2645022B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-02 FR FR909004156A patent/FR2645153B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-18 US US07/837,580 patent/US5492906A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-26 HK HK951/92A patent/HK95192A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL9000626A (nl) | Derivaten van thieno-triazolo-diazepine, werkwijze ter bereiding ervan en therapeutische samenstellingen, die deze bevatten. | |
| EP0318682B1 (de) | Tricyclische Thiazolderivate | |
| DE4015137C2 (de) | Thieno-triazolo-diazepinderivate, Verfahren ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen | |
| CA2013519C (en) | Sulfonyl derivatives of thieno-triazolo-diazepines, a preparation process of the same and therapeutic compositions containing them | |
| FI76810B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. | |
| NL9000627A (nl) | Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines. | |
| CA2013516C (en) | Preparation process of new thieno-triazolo-diazepine | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| IE900807A1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| AT394562B (de) | Verfahren zur herstellung neuer thieno-triazolodiazepine | |
| FI95035B (fi) | Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinien valmistusmenetelmä | |
| FI93120B (fi) | Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä | |
| DE4015136A1 (de) | Verfahren zur herstellung von thieno-triazolo-diazepinderivaten | |
| NO173140B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| NO173504B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| IT9019885A1 (it) | Procedimento di preparazione di nuove tieno-triazolo-diazepine | |
| NZ233573A (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| JPH0686458B2 (ja) | 新規なチェノ‐トリアゾロ‐ジアゼピン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20051001 |