FR2645153A1 - Derives de la thieno-triazolo-diazepine ainsi que leur procede de preparation - Google Patents
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-
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Abstract
L'invention concerne les dérivés de la thiéno-triazolo-diazépine de formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Y représente l'oxygène ou le soufre et R représente différents substituants ainsi qu'un procédé de préparation desdits composés.
Description
La présente invention concerne les nouveaux dérivés de la thiéno-triazolo-
diazépine qui sont plus particulièrement intéressants comme agent antiasthmatique, antiallergique et protecteurs gastro-intestinaux ainsi qu'un procédé pour
leur préparation.
L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la thiénotriazolo-diazépine répondant à la formule générale I: Cl N
I R-NH-C-N
I S NC
Y N?/
dans laquelle Y représente l'oxygène ou le soufre et R représente: - un groupement alcényle en chaîne droite ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un groupement alcoyle en chaine droite ou ramifiée ayant jusqu'à 20 atomes de carbone ou un cyclique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, - un groupement aralcoyle ou hétéro-aralcoyle dont la partie alcoyle est en chaîne droite ou ramifiée et comporte jusqu'à 5 ato.aes de carbone, -2- un groupement phényle substitué par un ou plusieurs groupements alcoyles ou groupements alcoxy ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, par un groupement phénoxy, par un groupement sulfonyle alcoylé ayant jusqu'à 5 atomes de carbone ou par des atomes de fluor, de chlore ou des groupements trifluorométhyle ou - un reste bicyclique condensé contenant un hétéro atome et - un groupement sulfonyle substitué par un phényle ou par un hétéro-aryl ou par un groupement bicyclique condensé,
ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables.
L'invention concerne également un procédé de préparation desdits composés consistant à faire réagir sous circulation d'azote un excès du composé de thiéno-triazolo-diazépine de formule A: VIN I A. H-N
S N /
CH3 c sur le dérivé approprié R-N=C=Y dans lequel R et Y sont tels que définis précédemment, dans un solvant aprotique et à une température comprise entre la température ambiante et 'C environ. En général, la réaction commence à température ambiante mais parfois 1/2 heure à 3 heures à
60-70'C sont nécessaires pour achever la réaction.
La technique antérieure dans le domaine de la présente invention est illustrée dans le brevet américain 4 621 083
(ou B.E. 176 927) qui décrit des composés du type thiéno-
-3-
triazolo-diazepine ayant une activité antagoniste du PAF.
Toutefois les nouveaux composés selon l'invention présentent une activité antagoniste du PAF, dix à cent fois supérieure à celle des diazepines décrites dans le brevet mentionné ci-dessus, et également une efficacité plus grande. Le produit de départ (A.) est obtenu par la séquence de
réactions suivantes (exemples préparatifs de I à X).
I - (chloro-2)phényl cyanométhyle cétone.
Cl
C-CH2-CN
I O Dans un réacteur approprié placé sous circulation d'azote à - 70'C, on verse 7 1 de THF anhydre et 115,9 g (1,36 mol) d'acide cynoacétique préalablement séché. On ajoute, goutte à goutte, 1 715 ml (2,74 mol) d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane tout en laissant remonter la température de - 70*C à 00C. Le mélange réactionnel est ensuite placé sous agitation pendant une heure puis refroidi de nouveau à - 70'C; on y ajoute alors, progressivement, une solution de 120 g (0,685 mol) de
chlorure de chloro-2 benzoyle dans 1 1 de THF anhydre.
Apres avoir laissé le mélange sous agitation pendant une heure à - 70'C, on laisse remonter la température de - 70'C à 0'C en une heure. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 3 1 d'une solution de HC1 iN et, -4 - après une agitation de quelques minutes, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. La phase organique est lavée, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % puis avec une solution de chlorure de sodium saturée, et filtrée. Après évaporation du solvant, on recueille 135 g d'un résidu, qui est ensuite cristallisé
dans l'éther diisopropylique, filtré puis lavé & l'hexane.
On obtient 97,2 g (79 %) du composé recherché.
II -Amino-2 - (chloro-2 benzoyle)-3 - (éthoxycarbonyl)-6
i0 tétrahydro-4,5,6,7 - pyrido r3,4 - b] thiophène.
Qci C= O C2H--O-C- Nt I s S NH2 o Dans un récipient de 2 1 équipé d'un système de refroidissement, on verse 85,5 g (0,501 mol) de N-carbéthoxy-4pipéridone, 90 g (0,501 mol) de (I), 19,3 g (0,600 mol) de fleur de soufre et 44,4 g (0,501 mol) de morpholine en solution dans 550 ml de méthanol. Le mélange est porté au reflux pendant une heure. Après évaporation de 250 ml du solvant, le composé désiré précipite. Le précipité est alors séparé, lavé & l'éthanol puis à l'éther éthylique et séché. Cette opération donne 155,4 g (85 %) du
composé recherché.
III - (bromoacétamido)-2 - (chloro-2 benzoyle)-3 - (éthoxy-
carbonyl)-6 - tétrahydro-4,5,6,7 - pyrido r[3,4 - bl thiophène. C=O
CZHO--C--N
1 S NH--C--CH.--Br
O I
O Dans un réacteur de 5 litres équipé de moyens appropriés et d'une ampoule àa décanter, on verse 2,5 1 de chloroforme et 146 g (0,400 mol) de (II). On ajoute ensuite progressivement 87,7 g (0,43 mol) de bromure de bromoacétyle contenu dans l'ampoule à décanter. Le mélange réactionnel est placé sous agitation pendant une heure, à température ambiante, puis lavé avec 300 ml d'eau glacée; la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et filtrée. Le chloroforme est ensuite évaporé et le résidu obtenu repris avec de l'éthanol: le produit désiré précipite. Il est alors filtré, lavé à l'éthanol, puis à l'éther éthylique et séché. On obtient 184,6 g
(95 %) du composé recherché.
IV - (aminoacétamido)-2 - (chloro-2 benzoyle)-3 - (éthoxy-
carbonyl)-6 - tétrahydro-4,5,6,7 - pyrido r3,4 - b] thiophène. 9Lci c=O
CHO--C--N
O l O -6 Dans un réacteur de 5 litres équipé d'un injecteur à gaz, on verse 174,8 g (0,36 mol) de (III) et 3 litres de THF. On refroidit la suspension à 0 C, puis on ajoute de
l'ammoniaque gazeux, préalablement séché sur de la potasse.
L'addition est conduite en 8 heures. (60 g d'ammoniaque sont absorbés). Le mélange est alors placé sous agitation toute la nuit à 0'C. Ensuite on évapore 2 1 de THF, sous vide poussé, et on ajoute 750 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée, d'abord avec 300 ml d'une solution de chlorure de sodium à 10 %, puis trois fois avec 300 ml d'eau, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, le solvant est partiellement éliminé par évaporation au rotavapeur. Le
précipité est conservé toute la nuit au réfrigérateur.
Après filtration, le précipité est lavé à l'éther éthylique
et séché. Cette opération donne 119 g du composé recherché.
Les eaux-mères sont concentrées et reprises avec un mélange de 1,5 1 d'éther éthylique/THF (3/1 par volume). On obtient
14,6 g du composé recherché (Rendement 88 %).
V - (chloro-2 phényle)-5 - (éthoxycarbonyl)-8 - tétrahydro-
6,7,8,9 - 3H-pyrido- [4',3': 4,51 thiéno r3,2 - f]
diazépine-l,4 one-2.
ci -N
C.HO-C-N
O Dans un réacteur de 2 1 équipé de moyens d'agitation, de refroidissement et de chauffage et placé sous circulation d'azote, on verse 126,6 g (0,3 mol) de (IV) et 800 ml de - 7 -
de pyridine.
Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 18 heures. Après avoir vérifié que tout le produit de départ avait réagi, la pyridine est partiellement évaporee sous pression réduite et l'huile (brun foncé) ainsi obtenue, est dissoute dans 1 litre d'éthanol. Le mélange est alors refroidi dans un bain de glace: on obtient ainsi un précipité qui est filtré, lavé à l'éthanol et au diisopropyle-éther. Rendement 101,3 g (83, 6 %) du compose
recherché.
VI - (chloro-2 phényl)-5 - (éthoxycarbonyl)-8 - tétrahydro-
6,7,8,9 - 3H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2 - f]
diazépine-l,4 thione-2.
ci
1 1
C2H5O-C-N I I
H Dans un réacteur de trois litres équipé de moyens appropriés, on verse 93 g (0,230 mol) de (V) et 1,75 ml de pyridine. Après solubilisation, on ajoute 56,3 g (0,25 mol) de pentasulfure de phosphore et le mélange réactionnel est agité pendant trois heures à 80-85'C. Ensuite, la pyridine est évaporée et le résidu obtenu repris par de l'eau glacée. Le mélange est ensuite extrait au chlorure de méthylène, séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré évaporé et repris à l'éther éthylique. Le produit obtenu
est filtré et mis en suspension dans 700 ml d'acétonitrile.
Le mélange est chauffé à 60'C pendant 30 minutes puis refroidi. Après filtration et lavage à l'acétonitrile, puis à l'éther éthylique, le résidu est séché pour donner 80,2 g
(83 %) du composé recherché.
-8-
VII - (chloro-2 phényl)-5 - (éthoxycarbonyl)-8 - hydrazino-
2 tétrahydro-6,7,8,9 - 3H-pyrido r4',3':4,51] thiéno
r3,2 - fl diazépine-1,4.
ci
CHS^^- -C-N=:
1 S N
N
C2H5"--C"N I
NH2 Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens appropriés et d'une ampoule à décanter, on verse 73,5 g (0,175 mol) de (VI) et 1 1 de méthanol. Ensuite, on ajoute à température ambiante, 26,4 ml (0,525 mol) d'hydrate d'hydrazine contenus dans l'ampoule à décanter. Le mélange est agité
pendant deux heures toujours à température ambiante.
Ensuite, environ 1/7 du méthanol est évaporé au rotavapeur à 30'C et on laisse le résidu cristalliser toute la nuit au réfrigérateur. Après filtration, le produit est lavé à l'éther éthylique et séché. On obtient 65,1 g du composé
recherché (Rendement 89%).
VIII - (chloro-2 phényl)-5 -(éthoxycarbonyl)-8 -acétamido-
amino-2 - tétrahydro-6,7,S,9 [4',3':4,51 thiéno
r 3,2-fl diazépine-l,4.
Ci C=Hs0-C- N
I S N
O NH
NH -OC-CH3
NH-- C -- CH
-9- Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens de refroidissement et placé sous circulation d'azote, on verse
58,5 g (0,140 mol) de (VII) et 1 1 de tétrahydrofurane.
Puis on ajoute, en 30 minutes à 0'C, 11 g (0,140 mol) de chlorure d'acétyle et 150 ml de tétrahydrofurane. La solution devient rouge après 45 minutes d'agitation. On évapore alors le tétrahydrofurane et le résidu obtenu est repris à l'eau glacée. On ajoute ensuite 17,5 g de bicarbonate de sodium et le mélange est extrait avec 1 1 de chlorure de méthylene. La phase organique est d'abord lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Apres filtration, le solvant est évaporé et le résidu obtenu est repris à l'éther éthylique, filtré et séché. On obtient
54,1 g (84 %) du composé recherché.
IX - (chloro-2 phényl)-6 - (éthoxycarbonyl)-9 - tétrahydro-
7,8,9,10 - méthyle-1 4H-pyrido r4',3':4,51 thiéno
[3,2-fl triazolo-1,2,4 [4,3-al diazépine-1,4.
i cl N CH6O- C - N t
CH3 N
3 N ell Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens appropriés et placé sous circulation d'azote, on verse 750 ml d'acide acetique et 46,9 g (0,102 mol) de VIII. La solution rouge est chauffée lentement jusqu'au reflux en une heure et le reflux est maintenu pendant 15 minutes. La solution (jaune) est alors concentrée au rotavapeur, a une température n'excédant pas 35'C et l'acide acétique est
- 10 -
extrait avec 700 ml de toluène. Le résidu est ensuite repris avec de l'éther éthylique, filtré, lavé à l'éther éthylique et séché. On obtient 42,8 g (95 %) du composé recherché. X - (chloro-2 phényl)-6 - tétrahydro7,8, 9,r 10 - méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,51 thiéno [3,2-fl triazolo-1,2,4
[4,3-a] diazépine-1,4.
HJ.J H - N
SCH3N N
8 N/ Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens appropriés, on verse 500 ml d'un mélange acide bromhydrique/acide acétique (30 % d'acide bromhydrique en volume). On ajoute ensuite, par portions, 35,8 g (0,081 mol) de IX à 50C et le mélange est alors placé sous agitation à température ambiante pendant cinq jours (les analyses CCM ont révélé des traces du matériau de départ). Après évaporation de 250 ml d'acide acétique, le composé précipite. On ajoute alors 250 mz d'éther éthylique et le mélange est agité pendant minutes. Le précipité est filtré, lavé à l'éther éthylique et versé dans un erlen d'un litre dans lequel on ajoute 500 ml d'eau glacée. On ajuste le pH à 9,5 en ajoutant une solution aqueuse de soude à 40 %. La température de la masse réactionnelle est maintenue au-dessous de 20'C. Après extraction avec du dichlorométhane, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et le dichlorométhane
est partiellement évaporé.
- 11 -
On ajoute ensuite 120 ml d'acétate d'éthyle en maintenant l'agitation. Apres précipitation, on ajoute 160 ml d'éther éthylique et on laisse le mélange cristalliser toute la nuit au réfrigérateur. Après filtration et lavage à l'éther éthylique, on obtient 28,1 g du composé recherché.
L'invention sera mieux comprise par la description des
exemples suivants, obtenus à partir du composé X ci-dessus.
EXEMPLE 1:
(chloro-2 phényl)-6 - (isopropyl)-9 thiocarbamoyl - tétra-
hydro-7,8,9,10 méthyl-l pyrido-4H [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2, 4 [4,3-a] diazépine-l,4
Y = S R = isopropyl-
Dans un réacteur d'un litre placé sous circulation d'azote, on verse 650 ml de benzène pur, 26,85 g (172 mMoles) de (chloro-2 phényl)-6 tétrahydro7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4, 3-a] diazépine-1,4 puis, progressivement, une solution de 7,6 g (75mM) d'isocyanate d'isopropyle dissout dans 25 ml de benzène pur. L'addition est conduite en 15 minutes environ et la température s'élève de 15' a 25 C. Après avoir placé le mélange réactionnel sous agitation pendant 3 heures, à température ambiante, il est ensuite chauffé à 60-70 C puis porté au reflux pendant environ 15 minutes. Après refroidissement, filtration, lavage au benzène, deux lavages a l'éther éthylique, le composé est séché puis dissout dans 250 ml d'acétone et porté au reflux pendant minutes. Apres refroidissement, filtration, deux lavages à l'acétone et deux lavages à l'éther éthylique, le composé est séparé, séché toute la nuit à 60*C sous pression réduite. On obtient 34 g du composé recherché (rendement 91 %). Point de fusion 205-206 C (Tottoli); poudre blanche.
- 12 -
Les composés suivants ont été préparés tel que cela a été décrit dans l'exemple 1 mais en partant des dérivés carbamoyl appropriés:
EXEMPLE 2:
(chloro-2 phényl)-6 - (isopropyl)-9 carbamoyl - tétrahydro- 7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4
Y = O R = isopropyl-
P.f.: 214'C (Tottoli); poudre blanche
EXEMPLE 3:
(chloro-2 phényl)-6 - (terbutyl)-9 carbamoyl - tétrahydro-
7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4, 3-a] diazepine-l,4
Y = O R = terbutyl-
P.f.: 240-245C (Tottoli); poudre blanche
EXEMPLE 4:
(chloro-2 phényl)-6 - (terbutyl)-9 thiocarbamoyl - tétra-
hydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2, 4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = S R = terbutyl-
P.f.: 189eC (Tottoli); poudre blanche
EXEMPLE 5:
(chloro-2 phényl)-6 - (hexadécyl)-9 thiocarbamoyl - tétra-
hydro-7,8,9,10 - méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1, 2,4 [4,3-a] diazépine-l,4
Y = S R = hexadécyl-
P.f.: 168-170'C (Tottoli); poudre blanche amorphe
EXEMPLE 6:
(chloro-2 phényl)-6 - (méthoxy-4)phényl-9 carbamoyl -
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4
Y = O R = (méthoxy-4)phényl-
P.f.: 202'C (Tottoli); poudre blanc crème
- 13 -
EXEMPLE 7
(chloro-2 phényl)-6 - (méthoxy-4)phényl-9 thiocarbamoyl -
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = S R = (méthoxy-4)phényl- P.f.: 197-204'C (Tottoli); poudre beige p&le
EXEMPLE 8:
(chloro-2 phényl)-6 - (triméthoxy-3,4,5)phényl-9 carbamoyl-
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = 0 R = (triméthoxy-3,4,5)phényl-
P.f.: 176-179*C (Tottoli); poudre blanc crème
EXEMPLE 9:
(chloro-2 phênyl)-6 - (triméthoxy-3,4,5)phényl-9 thio-
carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3, 2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = S R = (triméthoxy-3,4,5)phényl-
P.f.: 184C (Tottoli); poudre blanche
EXEMPLE 10:
(chloro-2 phényl)-6 - (terbutyl-4)phényl-9 carbamoyl tétra-
hydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2, 4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = O R = (terbutyl-4)phényl-
P.f.: 218-220'C (Tottoli); poudre blanc crème
EXEMPLE 11:
(chloro-2 phényl)-6 - (terbutyl-4)phényl-9 thiocarbamoyl -
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [41,31:4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = S R = (terbutyl-4)phényl-
P.f.: 225-226'C (Tottoli); poudre blanche
26 451 53
- 14 -
EXEMPLE 12:
(chloro-2 phényl)-6 - (trifluorométhyl-2)phényl-9 thio-
carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,53 thiéno [3, 2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = S R = (trifluorométhyl-2) phényl- P.f.: 179-180 C (Tottoli); poudre blanche
EXEMPLE 13:
(chloro-2 phényl)-6 - (trifluorométhyl-3)phényl-9 thio-
carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3, 2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = S R = (trifluorométhyl-3)phényl-
P.f.: 169-170'C (Tottoli); poudre blanche
EXEMPLE 14:
(chloro-2 phényl)-6 - (trifluorométhyl-4)phényl-9 carbamoyl - tétrahydro7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4, 3-a] diazépine-1,4
Y = O R = (trifluorométhyl-4)phényl-
P.f.: 212-217'C (Tottoli); poudre beige pâle
EXEMPLE 15:
(chloro-2 phényl)-6 - (trifluorométhyl-4)phényl-9 thio-
carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3, 2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = S R = (trifluorométhyl-4)phényl-
P.f.: 178-180 C (Tottoli); poudre blanche
EXEMPLE 16:
(chloro-2 phényl)-6 - (fluoro-4)phényl-9 thiocarbamoyl -
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno
[3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 -
Y = S R = (fluoro-4)phényl-
P.f.: 179-180 C (Tottoli); poudre blanc crème
26451 53
- 15 -
EXEMPLE 17
(chloro-2 phényl)-6 - (dichloro-2,3)phényl-9 carbamoyl -
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-1,4 Y = 0 R = (dichloro-3,4)phényl- P.f. : 200-204C (Tottoli); poudre blanche
EXEMPLE 18:
(chloro-2 phényl)-6 - (phénoxy-4)phényl-9 carbamoyl- tétra-
hydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1, 2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = O R = (phénoxy-4)phényl-
P.f.: 187-193'C (Tottoli); poudre blanche
EXEMPLE 19
(chloro-2 phényl)-6 - (a-méthyl)phénéthyl-9 thiocarbamoyl-
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = S R = (a-méthyl)phénéthyl-
P.f.: 210-214 C (Tottoli); poudre blanche
EXEMPLE 20:
(chloro-2 phényl)-6 - ($-méthyl)phénéthyl-9 thiocarbamoyl-
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = S R = (P-méthyl)phénéthyl-
P.f.: 200'C (Tottoli); poudre blanc crème
EXEMPLE 21:
(chloro-2 phényl)-6 - (méthylsulfonyl-4)phényl-9 thio-
carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3, 2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazepine-1,4
Y = S R = (méthylsulfonyl-4)phényl-
P.f.: 214-215C (Tottoli); poudre beige pàle
- 16 -
EXEMPLE 22
(chloro-2 phényl)-6 - (diterbutyl-2,4)phényl-9 thio-
carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3, 2-fl triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = S R = (diterbutyl-2,4) phényl- P.f.: 146-148'C (Tottoli); poudre beige pâle
EXEMPLE 23: -
(chloro-2 phényl)-6 - benzylcarbamoyl-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4Hpyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = O R = benzyl-
P.f.: 246-249C (Tottoli); poudre blanc crème
EXEMPLE 24:
(chloro-2 phényl)-6 - (furfuryl-2)-9 thiocarbamoyl - tétra-
hydro-7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1, 2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = S R = (furfuryl-2)-
P.f.: 174C (Tottoli); poudre jaune p&le
EXEMPLE 25:
(chloro-2 phényl)-6 - (quinolyl-3)-9 thiocarbamoyl - tétra-
hydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1, 2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = S R = (quinolyl-3)-
P.f.: 192-193'C (Tottoli) 7 poudre beige pâle
EXEMPLE 26:
(chloro-2 phényl)-6 - cyclohexyl-9 thiocarbamoyl - tétra-
hydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4', 3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l, 2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = S R = cyclohexyl-
P.f.: 209-214'C (Tottoli); poudre blanche
- 17 -
EXEMPLE 27:
(chloro-2 phényl)-6 - cyclohexyl-9 carbamoyl - tétrahydro-
7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4, 3-a] diazepine-1,4 Y = 0 R = cyclohexyl- P.f.: 220'C (Tottoli); poudre blanc crème
EXEMPLE 28:
* (chloro-2 phényl)-6 - allyl-9 thiocarbamoyl - tétrahydro-7, 8,9,10 méthyl1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine1,4
Y = S R = allyl-
P.f.: 224-226 C (Tottoli); poudre blanc crème
EXEMPLE 29:
(chloro-2 phényl)-6 - (difluoro-2,4)phényl-9 carbamoyl -
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = O R = (difluoro-2,4)phényl-
P.f.: 245-250'C (Tottoli); poudre blanche
EXEMPLE 30:
(chloro-2 phényl)-6 - (phénylsulfonyl)-9 thiocarbamoyl -
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = S R = (phénylsulfonyl)-
P.f.: 205 C (Tottoli); poudre blanche
EXEMPLE 31:
(chloro-2 phényl)-6 - (furyl-2)sulfonyl-9 thiocarbamoyl -
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4
Y = S R = (furyl-2)sulfonyl-
P.f.: 222-226'C (Tottoli); poudre beige pâle
- 18 -
EXEMPLE 32:
(chloro-2 phényl)-6 - (thiényl-2)sulfonyl-9 carbamoyl -
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = 0 R = (thiényl-2)sulfonyl- P.f.: 233'C (Tottoli); poudre blanche
EXEMPLE 33:
(chloro-2 phényl)-6 - (pyrrolyl-2)sulfonyl-9 thiocarbamoyl-
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4
Y = S R = (pyrrolyl-2)sulfonyl-
P.f.: 211-213C (Tottoli); poudre blanche
EXEKPLE 34:
(chloro-2 phényl)-6 - (pyridyl-3)sulfonyl-9- carbamoyl -
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = 0 R = (pyridil-3)sulfonyl-
P.f.: 184-189 C (Tottoli); poudre beige
EXEMPLE 35:
(chloro-2 phényl)-6 - (quinolyl-4)sulfonyl-9 thiocarbamoyl-
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiénc [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-1,4
Y = S R = (quinoly-4)sulfonyl-
P.f.: 240-253'C (Tottoli); poudre blanche
EXEMPLE 36:
(chloro-2 phényl)-6 - (morpholinyl-4)sulfonyl-9 carbamoyl -
tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3t: 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4
Y = O R = (morpholinyl-4)sulfonyl-
P.f.: 207-211C (Tottoli); poudre blanche
- 19 -
TOXICOLOGIE
Les composés selon l'invention ne sont pas toxiques sur la souris à la dose de 1 g/kg. Par voie IP sur la souris, seuls les composés des exemples 10, 17, 18 et 33 ont présenté un DL 50 compris entre 0,4 et 1 g/kg et aucun des
autres n'était toxique à 1 g/kg.
PHARMACOLOGIE
L'intérêt pharmacologique des composés selon l'invention a été établi par les expérimentations résumées ci-après: 1) Inhibition de l'agrégation des plaquettes induites par
le PAF.
L'expérience a été conduite sur des lapins néo-zélandais (lapins mâles d'un poids moyen de 5 kg) selon la méthode de R.KINLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M.PACKHAM et F.MUSTARD,
Lab. Invest.48,98,1980.
La détermination est réalisée à 57 C sur un agrégomètre Cronolog Coultronics couplé à un enregistreur graphique; les résultats de ces déterminations (en concentration moléculaire) sont reportés dans la colonne centrale du
tableau I.
2) Inhibition du binding sur des récepteurs benzodiazépine.
L'intérêt de l'expérience précédente dépend des résultats obtenus dans cette expérience: étant donné qu'un composé selon l'invention a une structure benzodiazépine, il est important de vérifier si l'activité spécifique de la benzodiazépine n'apparaît pas à la dose ou l'agrégation
plaquettaire est inhibée.
- 20 -
Cette expérience a donc été menée selon la méthode de MOHLER H. et RICHARD J.G. "Agonist and antagonist receptor
intereaction in vitro, Nature, vol. 294, 763-765, 1981.
Cette expérience a été conduite sur des cerveaux de rats incubés pendant 1H30 à 4 C utilisant 3H-RO-15-4788 et 3H-RO-5-4864 (NEN) comme traceurs et RO-15-4788 et
RO-5-4864 comme antagoniste de référence.
Les résultats, en concentration moléculaire, sont reportés dans la colonne de droite du tableau I.
3) Action sur le bronchospasme induit par le PAF.
L'injection intraveineuse de PAF chez des cobayes anesthésiés induit une bronchoconstriction avec une leucopénie et une thrombocytopénie selon la méthode décrite par S.DESQUAND, C.TOUVAY, J.RANDON, V.LAGENTE, B.VILLAIN, I.MARIDONNEAU-PARINI, A.ETIENNE, J.LEFORT, P.BRAQUET et B.VARGAFTIG. dans "Interférence du BN 52021 (Ginkgolide B) avec les effets brochopulmonaires du PAF-acether chez le
cobaye. Eur. J. Pharmacol.127: 83-95, 1986.
Des cobayes mâles de souche Hartley (400-500 g) (Charles River) anesthésiés avec de l'uréthane (2 g/kg IP), sont ensuite thracheotomisés et soumis à une respiration forcée avec une pompe respiratoire: 70-80 coups/mn, 1 ml d'air/100 g par coup. On introduit un catheter dans la veine jugulaire pour les injections et un autre dans l'artère carotide pour les prélèvements de sang. La résistance initiale est maintenue constante sous la pression de 10 cm d'eau selon la méthode Konzett et Ràssler et l'air en excès est mesuré avec un transducteur pour
bronchospasme UGO BASILE ainsi qu'un enregistreur GEMINI.
Les cobayes avaient reçus une injection IV de pancuronium
(Pavulon) pour inhiber leur respiration spontanée.
- 21 -
Les composés selon l'invention et le composé-référence WEB 2086 (Cf.le brevet Boehringer cité ci-dessus)) ont été préparés en suspension dans l'eau gommée et administrés
oralement une heure avant la stimulation par le PAF.
La bronchoconstriction est déterminée en calculant le pourcentage de bronchoconstriction A x 100 dans laquelle A B représente la bronchoconstriction induite en mm et B
représente la bronchoconstriction maximale en mm.
Les résultats sont reportés dans le tableau II.PRESENTATION - POSOLOGIE
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont administrés, de préférence, par voie orale. Ces formes d'administration les plus appropriées sont des comprimés ou des gélules. La posologie usuelle est de 50 mg à 500 mg par
jour selon le cas.
L'unité de dosage est, de préférence, de 50 mg en
association avec les excipients et agents appropriés.
9_01 S' L OI IL'I ZT
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- ú9 _
- 25 -
TABLEAU II
Exemples Pourcentage de bronchoconstriction Pourcentage d'action
Témoins 79 + 5,55 -
WEB 2086 25,3 + 11,56 *** - 68,0
I1 23,4 + 10,50 *** - 70,4
3 28,7 + 9,30 *** - 63.7
30,3 + 8,80 *** - 61.6
7 13 + 4,39 *** - 83,5
8 16,2 + 8,38 *** - 79,5
26,7 + 11,0 *** - 66,2
14 48,6 + 14,32 ** - 38.5
{_ _
18 14,1 + 11,25 *** - 81,8
22 25,5 + 13,2 *** - 67,7
24 33,3 + 12,8 *** 57,9
37,2 + 14,95 *** - 52,9
33 22,4 + 9,8 *** 71,7
- 26 -
R E V E ND I C A T I O NS
1 ) Dérivés de la thiéno-triazolo-diazépine de formule générale: -I C1 N
R-NH-C-N
I S N
N N? dans laquelle Y représente l'oxygène ou le soufre et R représente: un groupement alcényle en chaîne droite ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, - un groupement alcoyle en chaine droite ou ramifiée ayant jusqu'à 20 atomes de carbone, ou cyclique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, o0 - un groupement aralcoyle ou hétéro-aralcoyle dont la
partie alcoyle est en chaîne droite ou ramifié et comporte-
jusqu'à 5 atomes de carbone, - un groupement phényle substitué par un ou plusieurs groupements alcoyles ou alcoxy ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, par un groupement phénoxy, par un groupement sulfonyle alcoylé ayant jusqu'à 5 atomes de carbone ou par des atomes de fluor, de chlore, ou par des groupements trifluorométhyles ou - un reste bicyclique condensé contenant un hétéro atome et - un groupement sulfonyle substitué par un phényle ou par un hétéro-aryl ou par un groupement bicyclique condensé,
ainsi que de leurs sels thérapeutiquement acceptables.
- 27 -
2') Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1 consistant à faire réagir, sous circulation d'azote, un excès du composé de thiéno-triazolo-diazepine de formule: ci N Cl -N H-N CH3{N N / sur le dérivé approprié R-N=C=Y dans laquelle R et Y sont tels que précédemment définis, dans un solvant aprotique et à une température comprise entre la température ambiante et
'C environ.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999065917A1 (fr) | 1998-06-15 | 1999-12-23 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5304553A (en) * | 1988-10-31 | 1994-04-19 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
| US5221671A (en) * | 1988-10-31 | 1993-06-22 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| US5382579A (en) * | 1988-10-31 | 1995-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| DE4027470A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepinoide amide |
| ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
| FI101989B (fi) * | 1996-11-22 | 1998-09-30 | Stora Enso Oyj | Menetelmät neste- ja kaasutiiviin pakkauskartongin sekä pakkauksen val mistamiseksi sekä menetelmien mukaisesti valmistetut tuotteet |
| CA2294139A1 (fr) * | 1997-06-25 | 1998-12-30 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant |
| US6987105B2 (en) * | 2000-04-28 | 2006-01-17 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Synthesis and use of thienotriazolodiazepines |
| JP4901474B2 (ja) * | 2003-05-30 | 2012-03-21 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 置換ピロール誘導体 |
| AU2006313430B2 (en) * | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| WO2008020314A2 (fr) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Formulations de dosage stabilisantes à base de statine |
| AR063469A1 (es) * | 2006-07-14 | 2009-01-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Formas polimorficas de ácido (3r,5r)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-1-il]-3, 5-dihidroxi-heptanoico, sal hemicalcio, metodos de preparacion de las mismas, una composicion farmaceutica que las comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades |
| KR101675984B1 (ko) * | 2015-02-23 | 2016-11-14 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0254245A1 (fr) * | 1986-07-22 | 1988-01-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Hétrazépines et leurs procédés de préparation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988009792A1 (fr) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes de thienotriazolodiazepine a substitution ether et leur utilisation en medecine |
| FI95708C (fi) * | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi |
| NL9000627A (nl) * | 1990-03-29 | 1991-10-16 | Scras | Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines. |
-
1989
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1992
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0254245A1 (fr) * | 1986-07-22 | 1988-01-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Hétrazépines et leurs procédés de préparation |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999065917A1 (fr) | 1998-06-15 | 1999-12-23 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique |
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