SE505417C2 - Tieno-triazolo-diazepinderivat, ett förfarande för framställning därav och terapeutiska kompositioner innehållande dem - Google Patents
Tieno-triazolo-diazepinderivat, ett förfarande för framställning därav och terapeutiska kompositioner innehållande demInfo
- Publication number
- SE505417C2 SE505417C2 SE9000871A SE9000871A SE505417C2 SE 505417 C2 SE505417 C2 SE 505417C2 SE 9000871 A SE9000871 A SE 9000871A SE 9000871 A SE9000871 A SE 9000871A SE 505417 C2 SE505417 C2 SE 505417C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- thieno
- triazolo
- diazepine
- methyl
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 abstract 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 36
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound N1=CC=CN2CN=NC2=C1 FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 bromoacetamido Chemical group 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=S VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N ginkgolide-b Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-2-one Chemical compound O=C1C=NC=CC=N1 AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 101100116570 Caenorhabditis elegans cup-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 101100116572 Drosophila melanogaster Der-1 gene Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- AYALHVVWJSLFHE-UHFFFAOYSA-N ac1mipu0 Chemical compound C1N(C(=O)NC(C)C)CCC2=C1SC(N1C(C)=NN=C1CN=1)=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl AYALHVVWJSLFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPHGNEXXUMRJBG-UHFFFAOYSA-N ac1mipu1 Chemical compound C1=2C=3CCN(C(=O)NC(C)(C)C)CC=3SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl RPHGNEXXUMRJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKHBZDOTXWIJPX-UHFFFAOYSA-N ac1mipu2 Chemical compound C1=2C=3CCN(C(=S)NC(C)(C)C)CC=3SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl RKHBZDOTXWIJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIORCSCTOZZFPS-UHFFFAOYSA-N ac1mipuj Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 SIORCSCTOZZFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
505 417
2
terapeutiskt godtagbara salter därav.
Föreliggande uppfinning avser även ett framställningsförfar-
ande för föreningarna, vilket förfarande består i att man un-
der kvävecirkulation omsätter ett överskott av tieno-tria-
zolo-diazepinförening med formeln II:
H"N
II S N
cnflk \N
\N/
med ett lämpligt R-N=C=Y-derivat, vari R och Y är definierade
som ovan, i ett lösningsmedel och vid en temperatur mellan
rumstemperatur och ca 70°C. I allmänhet startar omsättningen
vid rumstemperatur men en halv till 3 timmar vid 60-70°C kan
vara erforderligt för att avsluta omsättningen.
Tidigare teknik inom området för föreliggande uppfinning kan
illustreras med US P 4 621 083 (eller E.P. 176 927), vari
tieno-triazolo-diazepin med PAF-antagonistisk aktivitet be-
skrives.
Denna uppfinning avser slutligen terapeutiska kompositioner
innehållande dessa föreningar.
Dessa nya föreningar har en PAF-antagonistisk aktivitet från
tio till tusen gånger större än den hos diazepiner, som be-
skrives i ovan nämnda patent, och även en mer potent effek-
tivitet.
Utgångsmaterialet kan erhållas med följande reaktionssekvens
(framställningsexempel från I till X).
BNSDOCID:
3 sus 417
I - (2-kloro)-bensoylmetyl-cyanid
Cl
c-crt-cn
O
I en lämplig reaktor placerad under kvävecirkulation vid
-7o°c näiides 7 1 vettenfritt 'rar een 115,9 g (1,3s mel) av
tidigare torkad cyanoättiksyra. Sedan tillsattes droppvis
1715 ml (2,74 mol) 1,6 M lösning av butyllitium i hexan,
under det att temperaturen fick stiga från -70°C till 0°C.
Reaktionsblandningen omrördes sedan under 1 timme. Därefter
kyldes reaktionsblandningen ytterligare en gång till -70°C,
och en lösning av 120 g (0,685 mol) av 2-kloro-bensoylklorid
i 1 l vattenfri THF tillsattes droppvis. Efter omrörning un-
der 1 timme alltid vid -7o°c, fick temperaturen stiga från
-7OOC till OOC under 1 timme. Därefter tillsattes droppvis
3 l IN HCl-lösning, och efter omrörning under ett par minuter
extraherades reaktionsblandningen med kloroform. Den organ-
iska fasen tvättades med en 10%-ig vattenlösning av natrium-
- bikarbonat, sedan med en mättad natriumkloridlösning, tork-
ades, filtrerades och lösningsmedlet indunstades och gav
135 g återstod. Kristallisationen utfördes genom tillsats av
diisopropyleter, och produkten filtrerades av och tvättades
med hexan och gav 97,2 g av titelföreningen (utbyte 79%).
II - 2-amino-3-(2-klorobensoyl)-6-(etoxikarbonyl)-4,5,6,7-
- tetrah dro- ido 3 4-b tiofen
Cl
C=:0
Czlfi-O-C-N
| S NH:
0
I en 2 l Erlenmeyer-kolv försedd med en kylare hälldes 85,5 g
(0,50l mol) N-karbetoxi-4-piperidon, 90 g (0,50l mol) av (I),
BNSÜOCID:
505 417
4
19,3 g (0,600 mol) av svavelblomma och 44,4 g (0,50l mol)
morfolin i 550 ml metanol. Blandningen återloppskokades un-
der l timme. Efter indunstning av 250 ml lösningsmedel faller
den önskade produkten ut och filtreras av, tvättas med eta-
nol, sedan med dietyleter och torkas, varvid 155,4 g (85%) av
titelföreningen erhölls.
III - 2-(bromoacetamido)-3-(2-klorobensoyl)-6-(etoxi-
karbonvl)-4.5,6.7-tetrahvdro-nvridol3.4-b]tiofen
Cl
C=:O
CzlísCâ-C- N
I s NH-C-Cflg-Br
° |
0
I en 5 l reaktor försedd med lämpliga anordningar och med se-
parertratt hälldes 2,5 l kloroform och 146 g (0,400 mol) av
(II). Därefter tillsattes droppvis 87,7 g (0,43 mol) av bro-
moacetylamid, som förelåg i en separertratt. Reaktionsbland-
ningen omrördes under 1 timme vid rumstemperatur, tvättades
sedan med 300 ml isvatten, och den organiska fasen torkades
med vattenfri magnesiumsulfat och filtrerades. Kloroformen
indunstades, och återstoden behandlades med etanol. Den res-
ulterande fällningen filtrerades av, tvättades med etanol,
sedan med dietyleter och torkades och gav 184,6 g (95%) av
titelföreningen.
IV - 2-(aminoacetamido)-3-(2-klorobensoyl)-6-(etoxikarbonyl-
-4 5 6 7-tetrah dro- rido 3 4-b tiofen
Cl
C::0
cggo-c- N
| S NH-c-cx-nun,
BNs0oc|u
505 417
I en 5 l reaktor försedd med en gas-injicerande anordning
hälldes 174,8 g (0,36 mol) av (III) och 3 l THF. Suspensionen
kyldes vid OOC, och därefter tillsattes gasformig amoniak,
som tidigare torkats över kaliumhydroxid. Tillsatsen utfördes
under 8 timmar. (60 g ammoniak absorberades). Blandningen om-
rördee över nar: vid o°c, därefter drevs 2 1 :mf- ev under
sänkt tryck, och 750 ml etylacetat tillsattes. Efter dekan-
tering tvättades den organiska fasen en gång med 300 ml av en
%-ig natriumkloridlösning, tre gånger med 300 ml vatten och
torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Efter filtrering
indunstades lösningsmedlet partiellt av med rullindunstare.
Fällningen fick stå över natt i kyl. Efter filtrering tvätt-
ades fällningen med dietyleter och torkades och gav 119 g av
titelföreningen. Den resterande organiska fasen koncentrer-
ades och behandlades med en blandning av 1,5 1 dietyleter/THF
(3/1 volym) och gav 14,6 g av titelföreningen (totalt utbyte
88%).
V - 5-(2-klorofenyl)-8-(etoxikarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-
-§H-py;idoJ4'.3':4.51tienoI3,2-f]l.4-diazepin-2-on
O
I en 2 l reaktor försedd med omrörnings-, kyl- och uppvärm-
ningsanordningar och placerad under kvävecirkulation hälldes
126,6 g (0,3 mol) (IV) och 800 ml pyridin. Reaktionsbland-
ningen återloppskokades under 18 timar. Efter det att man
kontrollerat att allt utgångsmaterial hade omsatts indunst-
ades pyridinet partiellt med en rullindunstare under sänkt
tryck.
Den erhållna (mörkbruna) oljan upplöstes med 1 l etanol. Ef-
ter kylning i ett isbad erhölls en fällning, som filtrerades
BNSDOCID:
505 417 6
av, tvättades med etanol och diisopropyloxid och gav 101,3 g
(83,6%) av titelföreningen.
VI - 5-(2-klorofenyl)-8-(etoxikarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-
-3H-Dvridof4'. ':4.51tieno[312-fl1,4-diazenin-2-tion
c,x,ø -c-N
I en 3 1 reaktor försedd med lämpliga anordningar hälldes
93 g (0,230 mol) av V och 1,75 l pyridin. Efter solubiliser-
ing tillsattes 56,3 g (0,25 mol) fosforpentasvavel och reak-
tionsblandningen omrördes sedan under 3 timar vid 80-85°C.
Därefter drevs pyridinet av, och den erhållna återstoden be-
handlades med isvatten. Blandningen extraherades sedan med
metylenklorid, torkades med vattenfritt magnesiumsulfat, fil-
trerades, indunstades och behandlades med dietyleter. Den
resulterande produkten filtrerades av och behandlades med
700 ml acetonitril. Suspensionen värmdes vid 60°C under 30
minuter och fick sedan svalna.
Efter filtrering och tvätt med acetonitril sedan med dietyl-
eter torkades återstoden och gav 80,2 g (83%) av titelfören-
ingen.
VII - 5-(Zfklorofenyl)-8-(etoxikarbonyl)-2-hydrazino-6,7,8,9-
-tetrah dro-3H- rido 4' 3':4 5 tieno 3 2-f 1 4-diaze in
BNSDOCID:
7 505 417
I en 2 l reaktor försedd med lämpliga anordningar och med se-
parertratt hälldes 73,5 g (O,l75 mol) av VI och 1 l metanol.
Därefter tillsattes 26,4 ml (0,525 mol) hydrazinderivat, som
förelåg i en separertratt, vid rumstemperatur och blandningen
omrördes under 2 timmar hela tiden vid rumstemperatur. Där-
efter drevs 1/7 av metanolen av vid 3Û°C, och återstoden fick
kristallisera över natt i kyl. Efter filtrering, tvätt med
dietyleter och tork erhölls 65,1 g av titelföreningen (utbyte
89%).
VIII - 5-(2-klorofenyl)-8-(etoxikarbonyl)-2-acetamidoamino-
-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-
1,4-diazepin
I 0
NH-C-CH,
I en 2 1 reaktor försedd med kylorgan och placerad under kvä-
vecirkulation hälldes 58,5 g (0,140 mol) av VII och 1 1 tet-
rahydrofuran. Sedan tillsattes 11 g (0,l40 mol) acetylklorid
och 150 ml tetrahydrofuran. Tillsatsen utfördes under 30 mi-
nuter vid 0°C. Lösningen blev röd efter omrörning under 45
minuter. Tetrahydrofuranet drevs sedan av, och den resulter-
ande âterstoden behandlades med isvatten. Därefter tillsattes
17,5 g natriumbikarbonat, och blandningen extraherades med
1 l metylenklorid. Den organiska fasen tvättades en gång med
vatten och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Efter
filtrering indunstades lösningsmedlet, och den erhållna åter-
stoden behandlades med dietyleter, filtrerades och torkades
och gav 54,1 g (84%) av titelföreningen.
BNSDOCID:
505 417
8
IX - 6-(2-klor0fenyl)-9-(etoxikarbonyl)-7,8,9,l0-tetrahydro-
-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4-triazolo-
(4,3-a11J4-diazenin
Cl
cgíso-c- N
S N
o CH .é \N
N/
I en 2 l reaktor försedd med lämpliga anordningar och pla-
cerad under kvävecirkulation hälldes 750 ml ättiksyra och
46,9 g (0,l02 mol) av VIII. Den (röda) lösningen värmdes
långsamt under 1 time till återloppskokningstemperatur, och
återloppet upprâtthölls sålunda under 15 minuter. Den (gula)
lösningen koncentrerades sedan i rullindunstare vid en bad-
temperatur, som inte översteg 35°C, och ättiksyra extraher-
ades av med 700 ml toluen. Återstoden behandlades sedan med
dietyleter, filtrerades, tvättadea med dietyleter och tork-
ades och gav 42,8 g (95%) av titelföreningen.
X - 6-(2-klorofenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido-
I en 1 1 reaktor försedd med lämpliga anordningar hälldes
500 ml av en blandning av bromvätesyra/ättiksyra (30% brom-
vätesyra beräknat på volymen). Sedan tillsattes 35,8 g
BNSDOCID:
505 417
(0,081 mol) av IX portionsvis vid 5°C, och blandningen om-
rördes sedan vid rumstemperatur under 5 dagar (CCM analys
visade spår av utgångsmaterial). Därefter avdrevs 250 ml
ättiksyra, och föreningen fälldes ut. Därefter tillsattes
250 ml dietyleter, och blandningen omrördes under 30 minuter.
Fällningen filtrerades av, tvättades med dietyleter och häll-
des i en 1 l flaska, till vilken 500 ml isvatten satts. pH
justerades till pH 9,5 genom tillsats av 40% vattenlösning av
natriumhydroxid. Reaktionsmassan temperatur hölls under 20°C.
Efter extraktion med diklorometan torkades den organiska fas-
en med vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och dikloro-
metanen indunstades partiellt. Därefter tillsattes 120 ml
etylacetat under omrörning. Efter utfällning tillsattes
160 ml dietyleter, och blandningen fick kristallisera över
natt i kyl. Efter filtrering och tvätt med dietyleter erhölls
28,1 g av titelföreningen (utbyte 93,68). Uppfinningen skall
nu beskrivas närmare med följande exempel.
EXEMPEL 1:
6-(2-klorofenyl)-9-isopropyltiokarbamoyl-7,8,9,l0-tetra-
hydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-tria-
zolo[4,3-a}l,4-diazepin
Y = S R = isopropyl-
I en 1 l reaktor under kvävecirkulation hälldes 650 ml ren
bensen, 26,85 g (172 mol) 6-(2-klorofenyl)-7,8,9,l0-tetra-
hydro-1-metyl-48-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo-
[4,3-a]l,4fdiazepin, sedan droppvis en lösning av 7,6 g
(75 mM) av isopropylisotiocyanat, löst i 25 ml ren bensen.
Tillsatsen fortsättes under ca 15 minuter, och temperaturen
stiger från 15 till 25°C. Efter omrörning av reaktionsbland-
ningen 3 timar vid rumstemperatur värmes den vid 60-70°C,
återloppskokas sedan 15 minuter. Efter kylning, filtrering,
tvättning med bensen, tvätt två gånger med dietyleter torkas
föreningen, löses i 250 ml aceton och återloppskokas under ca
minuter. Efter kylning, filtrering, två gånger tvätt med
aceton och två gånger tvätt med dietyleter separeras fören-
BNSDOCIDI
505 417 m
ingen, torkas över natt vid 60°C under sänkt tryck. Man er-
håller 34 g av títelföreningen (utbyte 91%). Smältpunkt
205-2os°c (æotcoii), vin: pulver.
Följande föreningar har framställts såsom beskrivits i Ex-
empel 1 men utgående ifrån det lämpliga karbamoylderivatet.
EXEMPEL 2:
6-(2-klorofenyl)-9-isopropylkarbamoyl-7,8,9,l0-tetrahydro-
-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo-
[4,3-a]l,4-diazepin
Y = 0 R
(I
isopropyl-
EXEMPEL 3:
6-(2-klorofenyl)-9-t.-butylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-
-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo-
[4,3-a]l,4-diazepin
Y = 0 R = t.-butyl-
EXEMTEL 4:
6-(2-klorofenyl)-9-t.-butyltiokarbamoyl-7,8,9,l0-tetra-
hydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4-
-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = s R = t.-buuy1-
ExEuænL s=_
6-(2-klorofenyl)-9-hexadecyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetra-
hydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-tria-
zolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = hexadecyl-
BNSDOCID:
n 505 417
EXEMPEL 6:
6-(2-klorofenyl)-9-(4-metoxi)-fenylkarbamoyl-7,8,9,l0-tetra-
hydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno{3,2-f]1,2,4-triazolo-
[4,3-a]l,4-diazepin
Y = O R = (4-metoxi)-fenyl-
EXEMPEL 7:
6-(2-klorofenyl)-9-(4-metoxi)-fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-
-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4-
-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = (4-metoxi)-fenyl-
EXEMPEL 8:
6-(2-klorofenyl)-9-(3,4,5-trimetoxi)-fenylkarbamoyl-7,8,9,10-
-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-
-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = (3,4,S-trimetoxi)-fenyl-
EXEMPEL 2:
6-(2-klorofenyl)-9-(3,4,5-trimetoxi)-fenyltiokarbamoyl-
-7,8,9,l0-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-
[3,2-f]l,2,4-triazo1o[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = (3,4,5-trimetoxi)-fenyl-
EXEHPEL 10:
s-(2-x1orofeny1)-9-(4-:.-buuy1)-fenylkarbamoyl-v , a , 9 , 10-
-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-
-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = (4-t.-butyl)-fenyl-
BNSDOCID:
505 417 12
EXEMPEL 11:
6-(2-klorofenyl)-9-(4-t.-butyl)-fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-
-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-
-tríazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = (4-t.-butyl)-fenyl-
EXEMPEL 12:
6-(2-klorofenyl)-9-(2-trifluorometyl)-fenyltiokarbamoyl-
-7,8,9,l0-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4', ':4,S]tieno-
[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = (2-trifluorometyl)-fenyl-
EXEMPEL 13:
6-(2-klorofenyl)-9-(3-trifluorometyl)-fenyltiokarbamoyl-
-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-
[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]l,4-diazepin
Y = S R = (3-trifluorømetyl)-fenyl-
EXEHPEL 14:
6-(2-klorofenyl)-9-(4-trifluorometyl)-feny1karbamoyl-
-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-
[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = (4-trifluorometyl)-fenyl-
EXEMTEL 15:
6-(2-klorofenyl)-9-(4-trifluorometyl)-fenyltiokarbamoyl-
-7,B,9,10-tetrahydro-1-metyl-48-pyrido[4',3':4,5]tieno-
[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = (4-trifluoromety1)-fenyl-
BNSDOCID:
B 505 417
EXEMPEL 16:
6-(2-klorofenyl)-9-(4-fluoro)-fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-
-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,S]tíeno[3,2-f]l,2,4-
-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = (4-fluoro)-fenyl-
EXEMPEL 17:
6-(2-klorofenyl)-9-(2,3-dikloro)-fenylkarbamoyl-7,8,9,10-
-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4-
-triazolo[4,3-a]l,4-diazepin
Y = 0 R = (2,3-dikloro)-fenyl-
EXEMPEL 18:
6-(2-klorofenyl)-9-(4-fenøxi)-fenylkarbamoyl-7,8,9,l0-tetra-
hydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,S]tieno[3,2-f]l,2,4-triazolo-
[4,3-a]l,4-diazepin
Y = O R = (4-fenoxi)-fenyl-
EXEMPEL 19:
6-(2-klorofenyl)-9-(a-metyl)-fenetyltiokarbamoyl-7,8,9,10-
-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-
-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = (a-metyl)-fenetyl-
EXEMPEL 20:
6-(2-klorofenyl)-9-(ß-metyl)-fenetyltiokarbamcyl-7,8,9,10-
-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,S]tieno[3,2-f]l,2,4-
-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = (ß-metyl)-fenetyl-
BNSDOCID:
505 417 14
EXEMPEL 21:
6-(2-klorofenyl)-9-(4-metylsulfonyl)-fenyltiokarbamoyl-
-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tíeno-
[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = (4-metylsnlfonyl)-fenyl-
EXEMPEL 22:
6-(2-klorofenyl)-9-(2,4-di-t.-butyl)-fenyltiokarbamoyl-
-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4', ':4,5]tieno-
[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = (2,4-dit.-butyl)-fenyl-
EXEMPEL 23:
6-(2-klorofenyl)-9-bensylkarbamoyl-7,8,9,l0-tetrahydro-
-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4-triazolo-
[4,3-a]l,4-diazepin
Y = O R = bensyl-
EXEMPEL 24:
6-(2-klorofenyl)-9-(2-furfuryl)-tiokarbamoyl-7,8,9,10-tetra-
hydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo-I
[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = (2-furfuryl)-
EXEMTEL 25:
6-(2-klorofényl)-9-(3-kinolyl)-tiokarbamoyl-7,8,9,10-tetra-
hydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f}l,2,4-triazolo-
(4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = (3-kinolyl)-
BNSDOCI Di
sus 417
EXEMTEL 26:
6-(2-klorofenyl)-9-cyklohexyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetra-
hydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,S]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo-
[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = cyklohexyl-
EXEMPEL 27:
6-(2-klorofenyl)-9-cyklohexylkarbamoyl-7,B,9,10-tetrahydro-1-
-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3a]-
1,4-diazepin
Y = O R = cyklohexyl-
EXEMPEL 28:
6-(2-klorofenyl)-9-allyltiokarbamoyl-7,8,9,l0-tetrahydro-1-
-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f}l,2,4-triazolo[4,3a]-
1,4-diazepin
Y = S R = allyl-
EXEMPEL 29:
6-(2-klorofenyl)-9-(2,4-difluoro)-fenylkarbamoyl-7,8,9,l0-
-tetrahydro-1-metyl-48-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4-
-triazo1o[4,3a]l,4-diazepin
Y = 0 R = (2,4-difluoro)-fenyl-
EXEMPEL 30:
6-(2-klorofényl)-9-(fenylsulfonyl)-tiokarbamoyl-7,8,9,10-
-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-
-triazolo[4,3a]l,4-diazepin
Y = S R = fenylsulfonyl-
BNSDOCIDI
505 417 16
EXEMPEL 31:
6-(2-klorofenyl)-9-(2-furylsnlfonyl)-tiokarbamoyl-7,8,9,10-
-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-
-triazolo[4,3a]1,4-diazepin
Y = S R = (2-(furyl)-sulfonyl-
EXEMPEL 32:
6-(2-klorofenyl)-9-(2-tienylsulfonyl)-karbamoyl-7,8,9,10-
-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',5':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-
-triazolo[4,3a]1,4-diazepin
Y = O R = (2-(tienyl)-sulfonyl-
EXEMPEL 33:
6-(2-klorofenyl)-9-(2-pyrrolylsulfcnyl)-tiokarbamoyl-
-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-
[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3a]1,4-diazepin
Y = S R = (2-(pyrrolyl)-sulfonyl-
EXEMPEL 34:
6-(2-klorofenyl)-9-(3-pyridylsulfonyl)-karbamoyl-7,8,9,l0-
-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-
-triazolo[4,3a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 3-(pyridy1)-sulfonyl-
EXEMPEL 35:
6-(2-klorofenyl)-9-(4-kinolylsulfonyl)-tiokarbamoyl-7,8,9,10-
-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,S]tieno[3,2-f]1,2,4-
-triazolo[4,3a]1,4-díazepin
Y = S R = 4-(kin0lyl)-su1fonyl-
BNSDOCI D:
1, sus 417
EXEMPEL 36:
6-(2-klorofenyl)-9-(4-morfolinylsulfonyl)-karbamoyl-7,8,9,10-
-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,S]tieno[3,2-f]l,2,4-
-triazolo[4,3a]1,4-diazepin
Y = = R = 4-(morfolinyl)-sulfonyl-
TOXICITET
Föreningarna enligt uppfinningen är inte toxiska på mus per
os vid dosen l g/kg. Vid administrering IP på mus hade endast
föreningarna enligt Exemplen 10, 17, 18 och 33 ett LDSO-värde
mellan 0,4 och 1 g/kg, och alla de andra var inte toxiska vid
1 g/kg.
FARMAKOLOGI
Olika farmakologiska bestämningar har gjorts på dessa fören-
ingar. De sammanställes på följande sätt:
1) Inhibering av blodplättaggregering inducerad med PAF
Detta experiment utfördes med metoden enligt R. Kinlough.
Rathbone, J.P. Cazenave, M. Packham och F. Mustard, Lab.
Invest. 48, 98, 1980. I detta test användes Nya Zealand-
kaniner (Nya Zealand-kaniner, hankön med en vikt om 5 kg).
Bestämningarna göres på en kronolog Coultronics aggregometer
vid 57°C kopplat till en grafisk skrivare. Resultaten av
dessa bestämningar (i molekylkoncentrationer) rapporteras i
Tabell I i den centrala kolumnen.
2) Inhibering av bindningen till bensodiazepinreceptorer
Intresset med det tidigare experimentet beror på de resultat,
som erhålles i detta experiment. Eftersom en förening enligt
uppfinningen har en bensodiazepinliknande struktur är det
viktigt att undersöka om den specifika bensodiazepinaktivi-
BNSDOCID:
505 417
18
teten inte uppträder vid den dos, där blodplättaggregering
inhiberas.
Därför har detta experiment utförts med metoden enligt H.
Mohler och J.G. Richard Agonist and antagonist benzodazepine
receptor intereaction in vitro, Nature, vol. 294, 763-765,
1981.
Detta experiment utfördes på råtthjärnor inkuberade 1 tim-
me och 30 minuter vid 4°C med användning av 3H-RO-15-1788
och 3n-Ro-s-4ss4 (nan) som spårämnen och Ro-is-nse och
RO-5-4864 som referensantagonister.
Resultaten i molekylkoncentration rapporteras i Tabell I i
den högra kolumnen.
3) Inverkan på bronkospasmen, inducerad av PAF
Intravenös injektion av PAF på sövda marsvin inducerar en
bronkokonstriktion med leukepeni och en trombocytopeni med
den metod, som beskrives i S. Desquand, C. Touvay, J. Randon,
V. Lagente, B. Vilain, I. Maridonneau-Parini, A. Etienne,J.
Lefort, P. Braquet och B. Vargaftig. Interference of BN 52021
(Ginkolide B) with the bronchopulmonary effects of PAF-
acether in the guinea-pig. Eur. J. Pharmacol. 127: 83-95,
1986.
Hartley-marsvin hanar (400-450 g) (Charles River) sövda med
uretan (2 g/kg IP) trakeotomiserades sedan och utsattes för
en påtvingad andning med en andningspump: 70-80 slag/minut,
1 ml luft/100 g per slag. En kateter införes i jugularvenen
för injektioner, en annan införes i karotisartären för blod-
prover. Den ursprungliga resistansen hålles konstant under
ett tryck om 10 cm vatten i enlighet med Konzett och Rössler-
metoden, och överskottsluften mätes med en givare för bronko-
spasm UGO BASILE tillsamans med en registrerande anordning
GEMINI. Marsvinen hade fått IV injektion av pankuronium
(Pavulon) för att inhibera deras spontana andning.
BNsD0c|0:
505 417
19
Föreningen enligt uppfinningen och referensföreningen WEB 2086
(se ovan citerade Boehringer patent) har framställts som en
suspension i gummihaltigt vatten och administrerades oralt 1
time före stimuleringen med PAF.
Bronkokonstriktionen bestämmes genom beräkning av procenten
bronkokonstriktion 5 x 100 vari A betecknar inducerad bronko-
B
konstriktion i mm och B betecknar maximal bronkokonstriktion
i mm.
Resultaten framgår av Tabell II.
PRE ENTATION - DOSERING
Inom humanterapi administreras föreningarna enligt uppfinn-
ingen företrädesvis oralt. Föredragna administreringsformer
inkluderar tabletter, gelatinkapslar och liknande. Vanlig
daglig dos är från 50 mg till 500 mg per dag beroende på
fallet.
Föredragen enhetados är 50 mg tillsammans med lämpliga bärare
och medel.
BNSDOCID:
505 417 m
TABELL I A
EXEMPEL IK5o Bnz receptorer
1 3.2: 10"* 1 1o'6
2 2.35 10"* 6.6 1o'5
3 1.11 10"* 4.3 1o'7
4 s.s2 1o'9 1.35 1o'7
s 2.91 1o'7 6.3 1o'5
6 1.21 1o'7 1.1 1o'5
1 3.01 1o'7 2 1o'°
s 1.15 10"* 1.5 1o'6
9 3.31 1o'8 4.5 1o'°
3.: 1o'9 s.2s 1o'°
11 9.44 10"” 1.2 10'6
12 1.11 1o'7 3.s 1o°°
BNSDOCID;
BNSDOCID'
505 417
21
TÅBÉLL I B
jlXEMPEL IK5Q BDZ receptorer
L-I-Ilï-I-II-If i
13 1.71 10” 6.25 10"6
14 1.5 10” 1.05 10” » .
2.2 10” 1.25 10"°
16 6.4 10"* 1. 10”
11 5.5 10"* 9.2 10”
3.3 10"* 0.6 10”
19 4.25 10"* 3.6 10”
6.11 10” 1.2 10”
21 2.4 10"* 1.1 10"°
22 3.66 10” 6.3 10”
23 6.611 10"* 1.6 10"6
24 4.11 10"” 6.5 10”
505 417
ÉABELL I c
BNSDOCID:
22
EXEMpEL IK5Û BDZ receptorer
.i___
1.112 10'7 3.5 10"'
26 5.33 10"* 4.1 10'6
27 4.52 10"* 2. 10'°
23 9.05 10'9 1.4 10”
29 5.116 10"* 2.2 10”
1.1 10* 6.3 10"'
31 11.15 10'9 6.15 10”
32 6.60 10"* 4.33 10'°
33 2.05 10"' 9.1 1o'6
34 1.0 10'7 4. 10'5
3.4 10"* 2.2 1o'°
5.10 10'° 1.25 10'°
505 417
23
TABELL II
Exempel Procent bronkokonstriktion Procent verkan
Controls 79. i 5.55 -
WEB 2086 25.3 1 ll.56 ”' - 68.0
1 23.4 ¿ 10.50 n. _ 70.4
3 28.7 _+_ 9.30 ”' - 63.7
30.3 _4_-_ 8.80 '” - 61.6
7 13 _+_ 4.39 “° - 83.5
8 16.2 _+_ 8.38 “° - 79.5
26.7 i 11.0 "° - 66.2
14 43.6 ¿ 14.32 °° - 311.5
1a 14.1 ¿ 11.25 ”° - 81.11
22 25.5 ¿ 13.2 '” - 67-7
24 33.3 _+_ l2.8 "' - 57-9
37.2 i 14.95 “' - 52-9
33 22.4 ¿ 9.8 ”' - 71-7
BNsDoc1D~
Claims (4)
1. Tieno-triazolo-diazepinderivat med formeln I: Cl R-NH-c- N i s N I Y CHS_< \N \N/ vari Y betecknar syre eller svavel och R betecknar - en rak lägre alkenylgrupp upp till Cs, - en rak eller grenad alkylgrupp upp till C20 eller cyklisk upp till C6, - en aryl- eller hetero-aryl-substituerad rak eller grenad alkylgrupp upp till CS, - en fenylgrupp substituerad med en eller flera alkylgrupper eller lägre alkoxigrupper upp till Cs, en fenoxigrupp, en lägre alkylsulfonylgrupp upp till Cs, eller fluor- eller kloratomer, trifluorometylgrupper eller - en kondenserad bicyklisk rest innehållande en heteroatom och - en sulfonylgrupp substituerad med fenyl eller med hetero- aryl eller med en kondenserad bicyklisk grupp och terapeutiskt godtagbara salter därav.
2. Förfarande för framställning av föreningarna enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man under kvävecirkula- tion omsätter ett överskott av tieno-triazolo-diazepinfören- ing med formeln: Cl BNSDOCID: BNSDOCID: 505 417 25 med ett lämpligt R-N=C=Y derivat, vari R och Y är definierade som ovan, i ett lämpligt lösningsmedel och vid en temperatur mellan rumstemperatur och ca 70OC.
3. En terapeutisk materialkomposition, k ä n n e t e c k- n a d av att den som aktiv ingrediens innehåller en till- räcklig mängd av minst en av föreningarna enligt krav 1 tillsammans med bärare lämpliga för den valda administrer- ingsformen.
4. Terapeutisk komposition enligt krav 3 för oral administre- av att den innehåller från 10 till 100 mg aktiv ingrediens per enhetsdos. ring, k ä n n e t e c k n a d 505417021, >
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898907256A GB8907256D0 (en) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9000871D0 SE9000871D0 (sv) | 1990-03-12 |
| SE9000871L SE9000871L (sv) | 1990-10-01 |
| SE505417C2 true SE505417C2 (sv) | 1997-08-25 |
Family
ID=10654231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9000871A SE505417C2 (sv) | 1989-03-31 | 1990-03-12 | Tieno-triazolo-diazepinderivat, ett förfarande för framställning därav och terapeutiska kompositioner innehållande dem |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5492906A (sv) |
| JP (1) | JPH07103127B2 (sv) |
| KR (1) | KR900014396A (sv) |
| AT (1) | AT394561B (sv) |
| AU (1) | AU622007B2 (sv) |
| BE (1) | BE1003699A3 (sv) |
| CA (1) | CA2013518C (sv) |
| CH (1) | CH680365A5 (sv) |
| DE (1) | DE4010316C2 (sv) |
| DK (1) | DK80890A (sv) |
| ES (1) | ES2019243A6 (sv) |
| FI (1) | FI95036C (sv) |
| FR (2) | FR2645022B1 (sv) |
| GB (2) | GB8907256D0 (sv) |
| GR (1) | GR1000394B (sv) |
| HK (1) | HK95192A (sv) |
| IE (1) | IE64564B1 (sv) |
| IN (1) | IN174015B (sv) |
| IT (1) | IT1240350B (sv) |
| LU (1) | LU87710A1 (sv) |
| MA (1) | MA21790A1 (sv) |
| MY (1) | MY105538A (sv) |
| NL (1) | NL194827C (sv) |
| NO (1) | NO173784C (sv) |
| NZ (1) | NZ233011A (sv) |
| OA (1) | OA09442A (sv) |
| PT (1) | PT93629B (sv) |
| SE (1) | SE505417C2 (sv) |
| TN (1) | TNSN90042A1 (sv) |
| ZA (1) | ZA901765B (sv) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5221671A (en) * | 1988-10-31 | 1993-06-22 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| US5304553A (en) * | 1988-10-31 | 1994-04-19 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
| US5382579A (en) * | 1988-10-31 | 1995-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| DE4027470A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepinoide amide |
| ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
| FI101989B1 (sv) * | 1996-11-22 | 1998-09-30 | Enso Oy | Förfaranden för framställning av en vätske- och gastät förpackningskartong samt förpackning samt produkter framställda enligt förfarandena |
| US6433167B1 (en) | 1997-06-25 | 2002-08-13 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine compounds and medicinal composition containing the same |
| FR2779652B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-06-08 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique |
| WO2001083440A2 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Synthesis and use of thienotriazolodiazepines |
| WO2004106299A2 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors |
| KR101329112B1 (ko) * | 2005-11-08 | 2013-11-14 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법 |
| WO2008020314A2 (en) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Statin stabilizing dosage formulations |
| MX2009000439A (es) * | 2006-07-14 | 2009-02-04 | Ranbaxy Lab Ltd | Formas polimorficas de un inhibidor de hmg-coa reductasa y usos de las mismas. |
| KR101675984B1 (ko) * | 2015-02-23 | 2016-11-14 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| WO1988009792A1 (en) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and their medicinal use |
| FI95708C (sv) * | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogiförfarande för framställning av ett 1,4-diazepinderivat och dess farmaceutiskt godtagbara salt |
| NL9000627A (nl) * | 1990-03-29 | 1991-10-16 | Scras | Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines. |
-
1989
- 1989-03-31 GB GB898907256A patent/GB8907256D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-07 IN IN220DE1990 patent/IN174015B/en unknown
- 1990-03-07 NO NO901070A patent/NO173784C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 ZA ZA901765A patent/ZA901765B/xx unknown
- 1990-03-07 IE IE80690A patent/IE64564B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 GR GR900100165A patent/GR1000394B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 AT AT0056790A patent/AT394561B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-12 SE SE9000871A patent/SE505417C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 NL NL9000626A patent/NL194827C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 NZ NZ233011A patent/NZ233011A/xx unknown
- 1990-03-26 JP JP2073582A patent/JPH07103127B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-27 BE BE9000343A patent/BE1003699A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 LU LU87710A patent/LU87710A1/fr unknown
- 1990-03-29 CH CH1044/90A patent/CH680365A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 GB GB9007000A patent/GB2229723B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 DK DK080890A patent/DK80890A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-03-30 AU AU52425/90A patent/AU622007B2/en not_active Ceased
- 1990-03-30 MA MA22056A patent/MA21790A1/fr unknown
- 1990-03-30 TN TNTNSN90042A patent/TNSN90042A1/fr unknown
- 1990-03-30 IT IT19884A patent/IT1240350B/it active IP Right Grant
- 1990-03-30 MY MYPI90000509A patent/MY105538A/en unknown
- 1990-03-30 KR KR1019900004522A patent/KR900014396A/ko active IP Right Grant
- 1990-03-30 CA CA002013518A patent/CA2013518C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 DE DE4010316A patent/DE4010316C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 OA OA59759A patent/OA09442A/xx unknown
- 1990-03-30 ES ES9000912A patent/ES2019243A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 PT PT93629A patent/PT93629B/pt active IP Right Grant
- 1990-03-30 FI FI901605A patent/FI95036C/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-04-02 FR FR909004155A patent/FR2645022B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-02 FR FR909004156A patent/FR2645153B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-18 US US07/837,580 patent/US5492906A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-26 HK HK951/92A patent/HK95192A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE505417C2 (sv) | Tieno-triazolo-diazepinderivat, ett förfarande för framställning därav och terapeutiska kompositioner innehållande dem | |
| EP0318682B1 (de) | Tricyclische Thiazolderivate | |
| IE42737B1 (en) | Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo /3,4c/ thieno -/2,3e/ -1,4-diazepines and acid addition salts thereof | |
| DE4015137C2 (de) | Thieno-triazolo-diazepinderivate, Verfahren ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen | |
| DE4010361C2 (de) | Sulfonylderivate von Thieno-triazolo-diazepinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen | |
| DE4010315C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuem Thieno-triazolo-diazepin | |
| CA2013516C (en) | Preparation process of new thieno-triazolo-diazepine | |
| US4725306A (en) | Pyridinecarboxamide plant growth inhibitors | |
| AT394562B (de) | Verfahren zur herstellung neuer thieno-triazolodiazepine | |
| NO173140B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| FI95035B (sv) | Förfarande för framställning av tieno-triazolo-diazepiner | |
| SE507189C3 (sv) | Framstaellningsfoerfarande foer nya tieno-triazolo-diazepin-foereningar | |
| KR810000804B1 (ko) | 헥사하이드로 피리미딘 화합물의 제조방법 | |
| IE900807A1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| Shafiee et al. | Chemistry of benzo [b] furan. V.. Synthesis of substituted thia‐analogs and oxa‐analogs of dihydrorutecarpine and evodiamine | |
| IE901582A1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| DE4015136A1 (de) | Verfahren zur herstellung von thieno-triazolo-diazepinderivaten | |
| NO173504B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| JPH0686458B2 (ja) | 新規なチェノ‐トリアゾロ‐ジアゼピン誘導体の製造法 | |
| NZ233573A (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| NL8203954A (nl) | Furobenzazepinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |