PT93450B - Processo para a preparacao de novos derivados azetidinicos de acidos piridinocarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados azetidinicos de acidos piridinocarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Juan Pares-Corominas
Augusto Colombo-Pinol
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Esteve Labor Dr
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Description

LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS AZETIDÍNICOS DE ÁCIDOS PIRIDINOCARBOXÍLICOS E DE COMPOSIÇÕES
FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a novos derivados azetidínicos dos ácido piridinocarboxílicos 1,4-di-hidro-4-oxoquinoleíno-3-carboxílico, 1,8-naftiridino-4-oxo-3-carboxilico e 2,3-di-hidro-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxilico , aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico, ao processo para a sua preparação, bem como ã sua utilização em composições farmacêuticas.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se na indústria farmacêutica como compostos intermédios e na preparação de medicamentos.
Nos pedidos de patente de invenção europeias ηθ 106489 e n° 153163 e nas patentes de invenção japonesas Kokkai 58/72589(83/72589), Kokkai 60/89840(85/89840) e Kokkai 60/12684 (85/12684) descrevem-se algumas azetidinas 3-monossubstituídas ligadas à posição 7 de algumas quinolonas e naftiridinas.
-2/
No pedido de patente de invenção francesa ηθ 87.18289 e no seu aditamento ηθ 88.09816 descrevem-se algumas azetidinas mono- ou dissubstituídas na posição 3 e que se encontram ligadas â posição 7 de algumas quinolonas e piridobenzoxazinas.
Sabe-se actualmente que os novos derivados azetidínicos dos ácidos 1,4-di-hidro-4-oxoquinoleíno-3-carboxilico , 1,8-naftiridino-4-oxo-3-carboxilico e 2,3-di-hidro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxílico que constituem o objecto da presente invenção apresentam uma excelente acção antimicrobiana.
Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam a fórmula geral
na qual,
A representa um átomo de azoto, um grupo C-H ou C-OH ou um grupo de fórmula geral C-X na qual X representa um átomo de cloro, flúor ou de bromo;
-3representa um grupo alquilo ou cicloalquilo inferior, halogenoalquilo inferior ou arilo comportando, eventu almente, como substituinte(s) um ou mais átomo(s) de flúor; ou A e podem formar, considerados conjunta mente, uma ligação representada por um grupo de fórmu la geral C-Cl^-Cl^-CHRg- ou C-O-CI^-CHRg em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior existindo neste último caso um outro centro quirãlico com um configuração R ou S;
R2 e Ry, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
R^, R^ e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, aminoalquilo, alquilamino ou alquilaminoalquilo;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, hidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, heterocíclico azotado de preferência aromático trigonal a hexagonal, alquilaminoalquilo, alquilcarboxamido, podendo, neste último caso, o radical alquilo estar substituído por um ou mais átomos de halogéneo, um grupo arilsulfoniloxi, alquil. sulfoniloxi, carboxamido eventualmente substituído no átomo de azoto ou ciano;
\
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro ou amino eventualmente substituído; e
Rlo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior
Os substituintes azetidínicos podem comportar, de acordo com o seu número, a sua natureza e a sua posição relativa, até três centros quirais apresentando, cada um, uma configuração R ou S, bem como os seus sais de ácidos minerais como por exemplo, os cloridratos, ou de ácidos orgânicos como, por exemplo, o tolueno-sulfonatos ou metilsulfonatos, aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico.
A estereoquímica dos produtos de acordo com a presente invenção é determinada pela dos compostos iniciais. Por selecção da estereoisomeria de cada um dos compostos iniciais podemos obter todos os estereoisómeros possíveis e, no caso em que o pro duto da reacção é uma mistura estereoisomérica, os compostos podem separar-se e a sua configuração pode ser estabelecida por processos convencionais.
Os novos derivados de fórmula geral I podem preparar-se, de acordo com a presente invenção, utilizando o processo seguinte ;
Fazendo reagir um composto de fórmula geral
Rl na qual
A, Rp Rg e Rp têm o significado definido antes e Z repre senta um átomo de halogêneo, de preferência um átomo de cloro ou de flúor, com uma azetidina de fórmula geral
na qual
R2, Rg, R^, Rg, Rg e Ry têm o significado definido antes.
Os compostos heterocíclicos de fórmula geral II que se podem utilizar como compostos iniciais na preparação dos compostos de acordo com a presente invenção são compostos descritos por
-6H. Koga, Α. Itoh, S. Murayama, S. Suzue e T. Irikura em J. Med. Chem., 23, (1980) 1358 ou por H. Egawa, T. Miyamoto, A. Miamida, Y. Nishimura, H. Okada. H. Uno e J. Matsumoto em J. Med. Chem.,
27, (1984) 1543.
Também os compostos de fórmula geral III, que constituem os outros compostos iniciais utilizados na preparação dos compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção, são compostos conhecidos ou facilmente preparados utilizando, por exemplo, a técnica descrita por A.G. Anderson e R. Lok, em J.
Org. Chem., 37, (1972) 3953 ou R.H. Higgins e N.H. Cromwell, em J. Heterocycl. Chem., 8, (1971) 1059 e também por N.H. Cromwell e B. Phillips Chem. Rews., 79, (1979) 331.
As azetidinas de fórmula geral II podem ter, de acordo com o número, a natureza e a posição relativa dos substituintes, até três centros quirais, podendo-se obter os diferentes estereoisómeros, quer por síntese assimétrica quer por diferentes tipos de separação, de acordo com técnicas bem conhecidas da química orgânica.
Esta reacçao realiza-se na presença de um dissolvente adequado como, por exemplo, o dimetilsulfóxido, a dimetilformamida, a piridina, trialquilaminas como, por exemplo, a trietilamina, o cloreto de metileno, o clorofórmio ou éteres como o tetra-hidro furano ou o dioxano ou misturas destes dissolventes.
As temperaturas mais adequadas estão compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente, estando o tempo reaccional compreendido entre 1 e 24 horas.
Nos exemplos seguintes inicia-se a preparação de novos derivados de acordo com a presente invenção. Descrevem-se igualmente algumas formas de utilização.
Estes exemplos, apresentados apenas para ilustrar a presente invenção não limitam, de modo algum, a mesma.
Exemplo 1
Preparaçao do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-CL-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Num recipiente fechado, aquece-se à temperatura de 110°C e durante 2 horas uma mistura de 0,6 g (2,2 mmoles) do ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 0,25 g (4,4 mmoles) de azetidina e 1 ml de trietilamina em 8 ml de piridina. Deixa-se arrefecer, filtra-se e lava-se com água, etanol e éter. Obtém-se 0,275 g do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(1-azetidini1)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 291°-294°C.
Dados espectroscópicos:
XH RMN, 8 , J=Hz,[DMSO-TFAA]; 8,57 (s, ÍH); 7,78 (d, J=
13, ÍH); 6,86 (d, J=8, ÍH); 4,22 (t, J=7, 4H); 3,73 (m, ÍH);
1,15 (m, 6H).
IV (KBr).- 1725, 1631, 1479, 1464, 1348 cm
Exemplo 2
Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-metil-3-metilamino-l-azetidinil) -l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Aquece-se sob refluxo, durante 2 horas, uma mistura de 1,35 g (4,8 mmoles) do ácido l-ciclopropil-6,7,8-tri-1,4-di-hidro -4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 1,45 g (6,2 mmoles) de cloridrato de 3-metil-3-trifluoroacetamidoazetidina e 1 ml de trietilamina em 15 ml de piridina.
Evapora-se sob vazio, dilui-se com água gelada, filtra-se e lava-se com água. Obtem-se assim 2,2 g do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-metil-3-trifluoroacetamido-N-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 291°-294°C. Hidrolisa-se depois o ácido resultante aquecendo-o numa mistura de 4 ml de hidróxido de sódio a 10Z e 20 ml de água com 1 ml de etanol, durante 1 hora. Filtra-se a quente, acidifica-se com ácido acético, filtra-se e lava-se com água. Obtêm-se 1,57 g do ácido l-ciclopropil-6,8-dif luoro-7- (S-metil-S-metilamino-l-azetJL dinil)—1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. y 300°C.
Dados espectroscópicos:
rH RMN, , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 1,1 (m, 4H) ; 1,65 (s, 3H);
2,7 (s, 3H); 4,0 (m, ÍH); 4,5 (AB, J=7, 4H); 7,75 (d,
J= , ÍH); 8,6 (s. ÍH); 9,4 (largo, 2H)
IV (KBr).- 2918, 1731, 1622, 1470 cm-1.
Exemplo 3
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metil-3-metilamino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à do Exemplo 2 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-[3-metil-3-(trifluoroacetamido-N-metil)-1-azetidinil]-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, p.f. 210°-215°C, que se hidrolisa depois para se obter o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metil-3-metilamino-1-azetidinil)-1,4
-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. > 300°C.
Dados espectroscópicos:
XH RMN, ò , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 1,15 (m, 4H); 1,7 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 3,75 (m, ÍH); 4,2 (AB, J=7, 4H); 7,0 (d, 3=7,6, ÍH); 7,85 (d, J=12,9, ÍH); 8,6 (s, ÍH); 9,4 (largo, 2H).
IV (KBr).- 2915, 1731, 1629, 1516 cm1.
-10Exemplo 4
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-dimetilamino-3-metil-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolei nocarboxílico.
Durante 2 horas aquece-se sob refluxo uma mistura de 1,32 g (5 mmoles) do ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 1,31 g (7 mmoles) do cloridrato de 3-metil-3-dimetilaminoazetidina e 3 ml de trietilamina em 10 ml de piridina. Evapora-se, deixa-se arrefecer, adiciona-se água gelada, filtra-se e lava-se com água, etanol e éter. Obtêm-se assim 1,8 g do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-dimetilamino-3-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 298°-301°C.
Dados espectroscópicos:
''H RMN, , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 1,16 (m, 4H) ; 1,67 (s, 3H) ;
2,78 (s, 6H); 3,67 (m, 1H); 4,29 (AB, J=20, J=9,3, 4H);
7,0 (d, J=7,5, 1H); 7,85 (d, J=12,9, 1H); 8,6 (s, 1H);
IV (KBr).- 1712, 1629, 1521, 1476 cm1.
Exemplo 5
Preparação do ácido l-cilopropil-6,8-difluoro-7-(trans-2-metil-3-hidroxi-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quino leinocarboxílico.
-11Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-2-metil-3-hidroxi-1-azetidinil)-1,4-di-bidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 215°-218°C.
Dados espectroscópicos:
TH RMN, δ , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 8,59 (s, ÍH); 7,69 (d,
J=13, ÍH); 4,55 (m, 2H) ; 4,01 (m, 3H) ; 1,45 (d, J=6, 3H);
1,16 (d, J=6, 4H).
IV (KBr).- 1719, 1628, 1526, 1453, 1412 cm1.
Exemplo 6
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-hidroxi-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino leinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar à do Exemplo 4 obtêm-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(tans-2-metil-3-hidroxi-1-azetidi nil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxllico. P.f. 239°-242°C.
Dados espectroscópicos:
lHRMN, δ , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 8,58 (s, ÍH); 7,79 (d,
J=13, ÍH); 7,01 (d, J=8, ÍH); 4,45 (m, ÍH); 4,15 (m, 2H);/
3,75 (m, 2H); 1,46 (d, J=6, 3H); 1,24 (m, 4H).
IV (KBr).- 1708, 1630, 1503, 1474, 1460, 1337 cm'1.
-12/
Exemplo 7
Preparação do ãcido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-metil
-3-(1-pirrolil)-1-azetidinil) -l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-[3-metil-3-(1-pirrolil) -1-azetidinil]-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico. P.f. 249°-252°C.
Dados espectroscópicos:
1H RMN, 8, J=Hz, [C13CD]; 1,20 (m, 4H); 1,96 (s, 3H);
3,9 (m, 1H); 4,4-5,0 (complexo, 4H) ; 6,25 (t, J=2, 1H);
6,88 (t, J=2 1H); 7,77 (dd, J=13, J=2, 1H); 8,66 (s, 1H).
IV (KBr).- 1727, 1628, 1527, 1446, 1412 cm1.
Exemplo 8
Preparação do ãcido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-etilaminometil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxl lico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-etilaminometil-lazetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 200°-203°C.
Dados espectroscópicos:
lH RMN, ò , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 8,52 (s, 1H); 7,69 (d, J=13, 1H); 6,81 (d, J=8, 1H); 4,26 (m, 2H); 3,95 (m, 2H) ; 3,68 (m, 1H) ; 2,84 (s, 2H) ; 2,56 (q, J=7, 2H); 1,26 (m, 4H); 1,04 (t, J=7, 3H).
IV (KBr).- 1710, 1625, 1477, 1323 cm1.
Exemplo 9
Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolei nocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 234°-237°C.
Dados espectroscópicos:
XH RMN, ò , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 8,61 (s, 1H); 8,32 (largo, 2H); 7,70 (dd, J=13, J=l,5, 1H); 4,76 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 3,72 (m, 1H); 1,53 (d, J=6, 3H); 1,16 (d, J=6, 4H). IV (KBr).- 1719, 1630, 1538, 1466, 1402, 1319 cm1.
Exemplo 10
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico).
Utilizando uma técnica similar á descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino -1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 241°-244°C.
Dados espectroscópicos:
TH RMN, £ , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 8,61 (s, ÍH); 8,37 (largo,
2H); 7,86 (d, J=13, ÍH); 7,04 (d, J=8, ÍH); 4,53 (m, 2H);
3,92 (m, 3H); 1,54 (d, J=6, 3H); 1,19 (d, J=8, 4H).
IV (KBr).- 1719, 1629, 1479, 1325 cm-1.
Exemplo 11
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-aminometil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxí lico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-trifluoroacetamidometil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, p.f. 205°-211°C, que se hidrolisa depois obtendo-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-aminometil-1-azetidinil)-1,4-di-hidro
-15/
-4-oxo-3-qu.inoleinocarboxi.lico. P.f. 234°-239°C.
Dados espectroscópicos:
TH RMN, 8 , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 8,55 (s, 1H); 8,4 (largo, 2H); 7,75 (d, J=13, 1H); 6,85 (d, J=7,6 1H); 4,25 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 3,45 (m, 1H); 3,15 (largo, 3H) ; 1,11 (m, 4H). IV (KBr).- 3368, 1725, 1630, 1479, 1471 cm1.
Exemplo 12
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metil-3-hidroxi-l-azetidinil)-1,4-di-h±dro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ãcido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metil-3-hidroxi-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 303°-308°C.
Dados espectroscópicos:
LH RMN, 8, J=Hz, [DMSO-TFAA]; 8,52 (s, 1H); 7,68 (d,J=13,
1H); 6,80 (d, J=7,6 1H); 4,02 (m, 4H); 3,60 (m, 1H); 1,45 (s, 3H); 1,15 (m, 4H).
IV (KBr).- 1725, 1630, 1514, 1473, 1460 cm1.
-16/
Exemplo 13
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-etil-3-hidroxi-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-etil-3-hidroxi-l-azetidinil)-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 284°-287°C.
Dados espectroscópicos:
1H RMN, S , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 8,55 (s, ÍH); 7,73 (d, J=13,
ÍH); 6,84 (d, J=7,6 ÍH); 4,01 (m, 4H); 3,64 (m, ÍH); 1,74 (q, J=7 , 2H); 1,17 (m, 4H); 0,9 (t, J=7, 3H).
IV (KBr).- 1725, 1628, 1513, 1465 cm1.
Exemplo 14
Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-etil-3-hidroxi-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-etil-3-hidroxi-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 257°-259°C.
-17/ ν
Dados espectroscópicos:
ΤΗ RMN, 8 , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 8,52 (s, 1H) ·, 7,58 (d, J=13, 1H); 4,20 (largo, 4H); 3,90 (m, 1H); 1,71 (q, J=7, 2H); 1,07 (m, 4H); 0,88 (t, J=7, 3H).
IV (KBr).- 1715, 1626, 1460, 1453, 1412 cm1.
Exemplo 15
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico.
Aquece-se sob refluxo durante 3 horas uma mistura de 0,5 g (1,8 mmoles) de ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-cloro-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico, 0,34 g (2,1 mmoles) do cloridrato de 3-metil-3-aminozetidina e 0,5 ml de trietilamina em 10 ml de piridina.
Deixa-se arrefecer, filtra-se e lava-se com água. Obtém-se assim 0,52 g de ãcido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico. P.f. 285°-287°C.
Dados espectroscópicos:
^-H RMN, 8 , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 8,59 (s, 1H) ; 8,4 (largo,
2H); 8,0 (d, J=13, 1H); 4,4 (AB, J=7, 4H); 3,65 (m, 1H);
-181,65 (s, 3H); 1,1 (m, AH).
IV (KBr).- 2943, 1629, 1447 cm
Exemplo 16
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no exemplo 15 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico.
P.f. 211°-218°C.
Dados espectroscópicos:
LH RMN, S, J=Hz, [DMSO-TFAA]; 8,6 (s, 1H); 8,4 (largo,
2H); 7,95 (d, J=13, 1H); 4,7 (m, 2H); 4,25 (m, 1H);
3,6 (m, 2H); 1,55 (d, J=6, 3H); 1,1 (m, 4H).
IV (KBr).- 2943, 1629, 1447 cm-1.
Exemplo 17
Preparação do ácido (3S)-(-)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4 Fbenzoxazina-10-(3-amino -1-azetidinil)-6-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4
obtém-se o ácido (3S)-(-)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4 K>enzoxazina-10-(3-amino-l-azetidinil)-6-carboxílico. P.f. 236°-240°C.
Dados espectroscópicos:
LH RMN, S, J=Hz, [DMSO-TFAA]; 1,41 (d, J=7, 3H) ; 3,9-5,1 (complexo, 8H) ; 7,52 (d, J=13, 1H); 8,35 (largo, 2H);
8,88 (s, 1H).
IV (KBr).- 3350, 1712, 1622, 1536, 1474 cm-1.
- PX.]p = -78,8 (c = 4,1, hidroxido de sodio 0,5N).
Exemplo 18
Preparaçao do ácido (3S)-(-)-9-fluoro-3-metil-7-οχο-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-10-(3-dime tilamino-l-azetidinil)-6-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (3S)-(-)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-10-(3-dimetilamaino-l-azetidinil) -6-carboxílico . P.f. 300°C.
Dados espectroscópicos:
’-Η RMN, S , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 1,41 (d, J=7, 3H); 2,8 (s, 6H); 4,0-5,0 (complexo, 8H); 7,52 (d, J= 13, 1H);
r
8,87 (s, 1H).
IV (KBr).- 2400, 1712, 1619, 1525, 1442, 1340 cm
- [csZ]β = -79,6 (c = 4,06, hidroxido de sodio 0,5N).
Exemplo 19
Preparação do ácido (3S)-(-)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-10-(3 -dime tilamino-3-metil-l-azetidinil)-6-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar â descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (3S)-(-)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-10-(3-dimetilamino-3-metil-1-azetidinil)-6-carboxílico. P.f. 298°-299°C.
Dados espectroscópicos:
RMN, S, J=Hz, [DMSO-TFAA]; 1,43 (d, J=6,3, 3H) ; 1,62 (s, 3H); 2,73 (s, 6H); 4,0-5,0 (complexo, 7H); 7,50 (d, J=13, 1H)} 8,76 (s, 1H).
IV (KBr).- 2400, 1712, 1617, 1440, 1420, 1325 cm-1.
[*] = -74,6 (c = 4,02, hidróxido de sódio 0,5N).
-21Exemplo 20
Preparação do ãcido (3R)-(+)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-10-(3-amino
-1-azetidinil)-6-carboxrlico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (3R)-(+)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-10-(3-amino-1-azetidinil)-6-carboxí.lico. P.f. 236°-240°C.
Dados espectroscópicos:
XH RMN, S , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 1,40 (d, J=7, 3H): 3,9-5,1 (complexo, 8H); 7,51 (d, J=13, 1H); 8,35 (largo, 2H) ;
8,87 (s, 1H).
IV (KBr).- 3350, 1712, 1622, 1536, 1474 cm1.
0 - = +80,1 (c = 4,12, hidroxido de sodio 0,5N).
Exemplo 21
Preparação do ãcido (3R)-(+)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-10-(3-dime tilamino-1-azetidinil)-6-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (3R)-(+)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-10-(3-dimetilamino-1-azeti-22dinil)-6-carboxílico. P.f. >300°C.
Dados espectroscópicos:
XH RMN, ta , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 1,40 (d, J=7, 3H); 2,8 (s, 6H); 4,0-5,0 (complexo, 8H): 7,51 (d, J=13, ÍH) ; 8,88 (s, ÍH).
IV (KBr).- 2400, 1712, 1619, 1525, 1442, 1340 cm-1.
- = +82,3 (c = 4,16, hidroxido de sodio 0,5N).
Exemplo 22
Preparação do ácido (3R)-(+)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-10-(3-dime tilamino-3-metil-l-azetidinil)-6-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (3R)-(+)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-10-(3-dimetilamino-3-metil-1-azetidinil)-6-carboxílico. P.f. 298°-299°C.
Dados espectroscópicos:
ΓΗ RMN, δ , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 1,43 (d, J=6,3, 3H); 1,62 (s, 3H); 2,72 (s, 6H); 4,0-5,0 (complexo, 7H); 7,51 (d, J=13, ÍH); 8,76 (s, ÍH).
IV (KBr).- 2400, 1712, 1617, 1440, 1420, 1325 cm-1.
-23[ο^]ρ^θ= +72,8 (c = 4,02, hidróxido de sódio 0,5N).
Exemplo 23
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-dimetilamino-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 15 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-dimetilamino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilico. P-f. 249°-251°C.
Dados espectroscópicos:
LH RMN, δ, J=Hz, [DMSO-TFAA]; 1,13 (m, 4H); 2,86 (s, 6H);
3,66 (m, IH); 4,35 (m, IH); 4,45 (m, 4H); 8,04 (d, J=ll,4,
IH); 8,59 (s, IH).
IV (KBr).- 1716, 1634, 1511, 1452 cm1.
Exemplo 24
Preparação do ãcido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metilamino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-trifluorometilacetamido-Ν'-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico, p.f. 206°-212°C, que se hidrolisã depois obtendo-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metilamino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico.
P.f. 250°-253°C.
Dados espectroscópicos:
XH RMN, S , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 1,11 (m, 4H) ; 2,64 (s, 3H); 3,65 (m, ÍH); 4,15 (m, ÍH); 4,44 (m, 4H); 7,97 (d, J=ll, 4, ÍH); 8,56 (s, ÍH); 9,24 (largo, ÍH) .
IV (KBr).- 2932, 1631, 1614, 1457, 1276 cm'1.
Exemplo 25
Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-2,3-dimetil-(R)-3-hidroxi-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-2,3-dimetil-(R)-3-hidroxi-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 246°-251°C.
Dados especrtoscópicos:
1H RMN, S , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 8,59 (s, ÍH); 7,68 (dd,
J=13, J=l,5, ÍH); 4,54 (m, ÍH); 4,27 (m, ÍH); 4,02
-25(m, 2H); 1,35 (m, 6H); 1,16 (d, J=6, 4H) .
IV (KBr).- 3470, 1705, 1626, 1529, 1475, 1458, 1414 cm'1.
Exemplo 26
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-2,3-dimetil-(R)-3-hidroxi-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-2,3-dimetil(R)-3-hidroxi-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 284°-290°C.
Dados espectroscópicos:
'’Ή RMN, 8, J=Hz, [DMSO-TFAA]; 8,57 (s, 1H) ; 7,77 (d,
J=13, 1H); 7,05 (d, J=7, 1H); 4,16 (m, 2H); 3,81 (m, 2H);
1,32 (m, 10H).
IV (KBr).- 3450, 1706, 1630, 1503, 1475 cm-1.
Exemplo 27
Preparação do ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-hidroxi-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleino carboxílico.
-26ζ /
( \
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-hidroxi-l-azetidinil)-1,4-di-bidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 271°-275°C.
Dados espectroscópicos:
lH RMN, 8 , J=Hz, [DMSO-TFAA]; 8,43 (s, ÍH); 6,98 (s, 2H);
4,58 (m, 3H); 4,05 (m, 3H); 1,07 (m, 4H).
IV (KBr).- 3340, 1690, 1540, 1423 cm1.
Exemplo 28
Preparação do ãcido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-dimetilamino-2-metil-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-dimetilamino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 149°-151°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, 8 , J=Hz[DMSO-TFA]; 8,61 (s, ÍH); 7,75 (dd, J=13,
J=l,5, ÍH); 4,98 (m, ÍH) ·, 4,67 (m, ÍH); 4,34 (m, ÍH) ;
3,92 (m, 2H); 2,83 (s, 6H); 154 (d, J=6, 3H); 1,16 (d,
J=6, 4H).
IV (KBr).- 1729, 1627, 1523, 1459, 1328 cm'1.
Exemplo 29
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-3-dimetilamino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-3-dimetilamino -2— metil-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 181°-185°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, δ , J=Hz[DMSO-TFAA]; 8,64 (s, ÍH) ·, 7,9 (d, ÍH,
J=12Hz); 7,12 (d, ÍH, J=7Hz); 4,67 (m, 2H); 4,23 (m, ÍH);
3,83 (m, 2H); 2,85 (s, 6H); 1,57 (d, 3H, J=5Hz) 1,18 (m, 4H).
IV (KBr).- 2890, 1727, 1630, 1510, 1468 cm1.
Exemplo 30
Preparação do ãcido (3s)-(-)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-de][1,4]benzoxazina-10-(3-etil aminometil-3-metil-l-azetidinil)-6-carboxrlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2 obtém-se o ácido () - (-)-9-f luoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazina-10-(3-metil-3-trifluorometilacetamidometil-N-etil-1-azetidinil) - 6-carboxílico.
-28P.f. 234°-238°C.
Dados espectroscópicos:
^H-RMN, 8 , J=Hz, [DMSO-TFA]; 1,19 (t, J=7Hz, 3H) ; 1,31 (s, 3H); 1,45 (d, J=7Hz, 3H); 3,44 (m, 2H); 3,66 (s, 2H);
3,90-4,60 (m, 6H); 4,75 (m, ÍH); 7,45 (d, J=14Hz, ÍH);
8,76 (s, ÍH).
IV (KBr).- 1718, 1690, 1622, 1466, 1449, 1137 cm-1.
Hidrolisa-se o composto anterior com hidróxido de sódio a 10Z para obter o ácido (3^)-(-)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazina-10-(3-etilaminometil-3-metil-l-azetidinil)-6-carboxílico. P.f. 242°-245°C.
Dados espectroscópicos:
XH-RMN, 8, J=Hz, [DMSO-TFA]; 1,22 (t, J=7Hz, 3H); 1,38 (s, 3H); 1,42 (d, J=8Hz, 3H); 2,8-3,4 (m, 4H); 3,9-4,6 (m, 6H); 4,84 (m, ÍH); 7,48 (d, J=14Hz, ÍH); 8,34 (e, ÍH); 8,86 (s, ÍH).
IV (KBr).- 2980, 1686, 1621, 1534, 1474, 1459 cm1.
[^]
56,1 (c = 4,8, hidróxido de sódio 0,5N).
Exemplo 31
Preparação do ácido (3R)-(-)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazina-10-(3-eti1 aminometil-3-metil-l-azetidinil)-6-carboxrlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2 obtém-se o ácido (3R)-(-)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazina-10-(3-metil-3-trifluorometi lace tamidome til -N-e til -1-azetidinil) -6-carboxrlico.
P.f. 233°-236°C.
Dados espectroscópicos:
^H-RMN, h , J=Hz, [DMSO-TFA]; 1,19 (t, J=7Hz, 3H) , 1,31 (s, 3H); 1,45 (d, J=7Hz, 3H) ; 3,44 (m, 2H); 3,66 (s, 2H) ;
3,90-4,60 (m, 6H); 4,75 (m, ÍH); 7,45 (d, J=14Hz, ÍH);
8,76 (s, ÍH).
IV (KBr).- 1718, 1690, 1622, 1466, 1449, 1137 cm-1.
Hidrolisa-se o composto anterior com hidróxido de sódio a 10% para obter o ácido (3R)-(-)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de] [1,4] -benzoxazina-10 -(3-etilaminometiJL -3-metil-l-azetidinil)-6-carboxrlico. P.f. 242°-245°C.
Dados espectroscópicos.
1H-RMN, b , J=Hz, [DMSO-TFA]; 1,22 (t, J=7Hz, 3H); 1,38 (s, 3H); 1,42 (d, J=8Hz, 3H); 2,8-3,4 (m, 4H); 3,9-4,6
-30(m, 6H); 4,84 (m, 1H); 7,48 (d, J=14Hz, 1H); 8,34 (e, 8,86 (s, 1H).
IV (KBr).- 2980, 1686, 1621, 1534, 1474, 1459 cm1.
^3^23.. +55^ (c = 4,5, hidróxido de sódio 0,5N).
Exemplo 32
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-3-aminometil-2-metil-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 222°-227°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, 8 , J=Hz, [DMSO-TFA]; 8,58 (s, 1H); 8,25 (e, 2H) ·,
7,81 (d, 1H, J=13,7); 6,95 (d, 1H, J=7,6Hz); 4,35 (m,
1H); 3,78 (m, 1H); 3,17 (m, 2H), 253 (m, 3H); 1,50 (d, 3H,
J=5,7); 1,21 (m, 4H).
IV (KBr).- 3420, 1675, 1629, 1509, 1476 cm1.
Exemplo 33
Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-aminometil-2-metil-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-aminometil
-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 196°-203°C.
Dados espectroscópicos:
H1-RMN, δ , J=Hz[DMSO-TFA]; 8,58 (s, 1H); 7,86 (largo, 2H); 7,69 (d, 1H, J=13Hz); 4,58 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 2,53 (m, 3H); 1,49 (d, 3H, J=5,0Hz); 1,18 (m, 4H).
IV (KBr).- 3400, 1608, 1578, 1475, 1295 cm’1.
Exemplo 34
Preparação do acido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-3-metrlamino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-dr-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2 obtém-se o ácido l-ciclopropil-ó-fluoro-7-(trans-3-metilamino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 208°-212°C.
Dados espectroscópicos:
^-RMN, , J=Hz[DMSO-TFA] ; 9,4 (e, 2H) ; 8,65 (s,lH);
7,85 (d, ΤΗ, J=12Hz); 7,1 (d, 1H, J=7,6Hz); 4,65 (m, 2H);
4,2 (m, 1H); 3,85 (m, 2H); 2,7 (s, 3H); 1,5 (d, 3H, J=5Hz); 1,2 (m, 4H).
IV (KBr).- 2930, 1626, 1500, 1323, 1286 cm-1
Exemplo 35
Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-metilamino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxí.lico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 2 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-metilamino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 241°-246°C.
Dados espectroscópicos:
hl-RMN, k , J=Hz[DMSO-TFA]; 9,23 (e, 2H); 8,65 (s, 1H);
7,77 (d, 1H, J=13Hz); 4,87 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 2,66 (s, 3H); 1,58 (d, 3H); 1,58 (d, 3H, J=5Hz); 1,19 (d, 4H, J=5,6Hz).
IV (KBr).- 2930, 1625, 1461, 1322 cm1.
Exemplo 36
Preparação do ácido l-ciclopropil-ó-fluoro-?-(trans-3-etilaminometil-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-ó-fluoro-?-(trans-3-etilaminometil-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 219°-225°C.
-33Dados espectroscópicos:
1H-RMN, 8, J=Hz[DMSO-TFA]; 8,49 (s, 1H, J=14Hz); 6,94
(d, 1H, J=6,8Hz); 4,35 (m, 2H); 3,55-4,1 (m, 3H); 3,25
(m, 2H); 2,95 (d, 2H, J=4,8); 1,48 (d, 3H, J=5Hz); 1,2
(m, 7H).
IV (KBr).- 1686, 1631, 1520, 1470, 1202 cm'1.
Exemplo 37
Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-etilaminometil-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-ó,8-difluoro-7-(trans-3-etilaminometil-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 209°-212°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, ô, J=Hz[DMSO-TFA]; 8,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H,
J=13Hz); 4,49 (m, 2H); 3,95 (m, 3H); 3,43 (m, 2H) ; 2,72
(d, 2H, J=4,8Hz); 1,47 (d, 3H, J=5, 3Hz); 1,08 (m, 7H).
IV (KBr) .- 1624, 1577, 1468, 1323, 1290 -1 cm
-34Exemplo 38
Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-hidroxi-2-etil-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-hidroxi-3-etil-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 259°-261°C.
Dados espectroscópicos:
XH-RMN, 8, J=Hz[DMSO-TFA]; 0,7-1,4 (m, 7H) ; 1,5-2,2 (m, 2H) ; 3,8-4,4 (m, 5H); 7,65 (d, J=13,0Hz, 1H); 8,58 (s, 1H).
IV (KBr).- 3406, 1714, 1706, 1628, 1526, 1411 cm1.
Exemplo 39
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-3-hidroxi-2-etil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-3-hidroxi-2-etil-1-azetidinil]-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 250°-255°C.
-35Dados espectroscópicos:
^H-RMN, ( > , J=Hz[DMSO-TFA]; 0,97 (t, J=7,3Hz, 3H) ; 1,20
(m, 4H); 1,60-2,00 (m, 2H); 3,72 (m, ÍH); 4,05 (m, ÍH) ;
4,32 (m, 2H); 4,69 (m, ÍH); 6,92 (d, J=8,0Hz, ÍH) ; 7,74
(d, J=13,0Hz, ÍH); 8,55 (s, ÍH).
IV (KBr).- 3387, 1706, 1631, 1513, 1473, 1390 cm
Exemplo 40
Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-[trans-3-(trifluoroacetamido-N-metil)-2-metil-l-azetidinil]-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Durante 2 horas aquece-se sob refluxo uma mistura de 2,6g (9,2 mmoles) de ácido l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro -4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 2,57 g (11 mmoles) de cloridrato de 3-(trifluoroacetamido-N-metil)-2-metilazetidina e 3 g (30 mmoles) de trietilamina em 30 ml de piridina. Evapora-se sob vazio, dilui-se com água gelada, filtra-se e lava-se com água. Obtêm-se 2,5 g que se recristalizam em acetonitrilo. Obtêm-se
2,25 g de ácido l-ciclopropil-ó,8-difluoro-7-[trans-3-(trifluoro acetamido-N-metil)-2-metil-l-azetidinil]-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 246°-249°C.
Dados espectroscópicos:
LH-RMN, ò, J=Hz[DMSO]; 14,1 (s, ÍH); 8,6 (s, ÍH); 7,75
(d, 1H, J=13Hz); 4,5 (m, 5H); 3,2 (s, 3H). IV (KBr).- 1730, 1704, 1627, 1466 cm-1.
Exemplo 41
Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-[3-(1-pirrolidinil)-1-azetidinil]-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxxlico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-[3-(1-pirrolidinil)-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxxlico. P.f. 224°-227°C.
Dados espectroscópicos:
^H-RMN, 8, J=Hz [DMSO-TFAA] ; 10,83 (e, 1H) ; 7,78 (d,
J=13, 1H); 4,62 (m, 4H); 4,35 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 3,67 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,01 (m, 4H); 1,21 (m, 4H).
IV (KBr).- 1721, 1627, 1550, 1529, 1474, 1451 cm1.
Exemplo 42
Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(cis-3-amino-2-metil-l-azetxdinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxxlico.
-37/ /
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6,8-dif luoro-7-(c_is-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 215°-218°C.
Dados espectoscópicos:
XH-RMN, ^>, J=Hz[DMSO-TFA]; 8,57 (s, 1H); 8,39 (e, 2H);
7,69 (d, J=13, 1H); 5,01 (m, 1H) , 4,39 (m, 3H); 3,99 (m, 1H); 1,48 (d, J=6, 3H); 1,12 (d, J=6, 4H).
IV (KBr).- 3385, 1725, 1626, 1523, 1412, 1337, 803 cm1
Exemplo 43
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(cis-3-amino
-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocar boxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(cis-3-amino-2-meti1-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 222°-225°C.
Dados espectroscópicos:
hl-RMN, S , J=Hz[DMSO-TFA]; 8,52 (s, 1H); 8,46 (e, 2H);
7,75 (d, J=13, 1H); 6,98 (d, J=8, 1H); 4,77 (m, 1H)?
4,25 (m, 3H); 3,64 (m, 1H); 1,49 (d, J=6, 3H); 1,18
-38(d, J=8, 4H) .
IV (KBr).- 3387, 1725, 1631, 1490, 1464, 1341 cm1.
Exemplo 44
Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(r-3-amino-3-trans-2-dimetil-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(r-3-amino-3-trans-2-dimetil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílixo. P.f. 265°-268°C.
Dados espectroscópicos:
^-H-RMN, ô , J=Hz[DMSO-TFA]; 8,63 (s, ÍH) ; 7,77 (d, J=13, ÍH); 4,83 (m, ÍH); 4,33 (m, 2H); 4,05 (m, ÍH); 1,49 (s, 3H); 1,44 (d, J=6, 3H); 1,17 (d, J=6, 4H).
IV (KBr).- 3380, 1719, 1628, 1460 cm1.
Exemplo 45
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(r-3-amino-3-trans-2-dimetil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
-39*
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(r-3-amino-3-trans-2-dimetil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 269°-272°C.
Dados especroscópicos:
1H-RMN, , J=Hz[DMSO-TFA]; 8,61 (s, IH); 8,42 (e, 2H) ;
7,86 (d, J=13, IH); 7,09 (d, J=8, IH); 4,54 (m, IH);
4,15 (m, 2H); 3,77 (m, IH); K 1,50 (s, 3H); 1,43 (d,
J=6, 3H); 1,18 (d, J=6,4H).
IV (KBr).- 3375, 1629, 1500, 1478, 1326 cm1.
Exemplo 46
Preparação do ácido l-crclopropil-6,8-difluoro-7-(cfs-3-hidroxi-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ãcido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(cÍ£3-3-hidroxi-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 235°-238°C.
Dados espectroscópicos:
^-H-RMN, S , J=Hz [DMSO-TFA] ; 8,57 (s, IH) ; 8,39 (e, 2H) ;
7,69 (d, J=13, IH); 5,01 (m, IH); 4,39 (m, 2H); 3,99
-40(m, ÍH); 1,47 (d, J=7, 3H); 1,11 (d, J=6, 4H).
IV (KBr).- 3371, 1708, 1624, 1525, 1476, 1325, 803 cm1.
Exemplo 47
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(cis-3-hidroxi-2-metil-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(cls-3-hidroxi-2-metil-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 236°-240°C.
Dados espectroscópicos:
XH-RMN, , J=Hz[DMSO-TFA]; 8,52 (s, ÍH); 8,45 (e, 2H);
7,74 (d, J=13, ÍH); 6,98 (d, J=8, ÍH); 4,77 (m, ÍH);
4,25 (m, 2H); 3,64 (m, ÍH); 1,49 (d, J=6, 3H); 1,15 (d, J=6, 4H).
IV (KBr).- 3446, 1708, 1632, 1514, 1473, 1339 cm1.
Exemplo 48
Preparação de l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-3metil-l-azetidinil)-1,A-di-hidro-A-oxo-S-quinoleinocarboxrlato de etilo.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílato de etilo.
P.f. 175°-181°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, S , [CDC131; 8,46 (s, 1H); 7,78 (dd, 1H, J=13Hz); 4,36 (q, 2H, J=7Hz); 4,3 (d, 2H, J=8Hz); 3,92 (m, 1H) ; 1,80 (e, 2H); 1,53 (s, 3H); 1,39 (+, 3H, J=7Hz); 1,15 (m, 4H).
IV (KBr).- 1727, 1619, 1480, 1318, 800 cm1.
Exemplo 49
Preparação do ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtêm-se o ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocar boxílico. P.f. 206°-210°C.
Dados espectroscópicos:
^H-RMN, S , [DM.SO-TFA]; 1,05 (m, 4H) ; 1,40 (d, J=5Hz,3H);
3,46 (m, 1H); 3,78 (m, 1H) ; 4,0 (m, 1H); 4,59 (m, 2H);
8,25 (e, 2H); 8,33 (s, 1H).
IV (KBr).- 3419, 1710, 1632, 1518, 1432, 1304 cm
Exemplo 50
Preparação do ãcido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-etil amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarbo xrlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-etilamino-lazetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 222°-227°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, S , J=Hz; [d6. DMSO-TFAA]; 9,29 (e, 2H), 8,58 (1, 1H); 7,71 (d, J=13); 4,61 (m, 4H); 4,06 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 1,19 (m, 7H).
IV (KBr).- 1620, 1585, 1472, 1403, 1328 cm'1.
Exemplo 51
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-etilamino -1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-etilamino-l-azeti-43/ /
-»· dinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 220°-224°C.
Dados especroscópicos:
^H-RMN, S , J=Hz; [d6, DMSO-TFAA]; 9,30 (e, 2H) ; 8,60 (1, 1H); 7,85 (d, J=13, 1H); 6,99 (d, J=7,6, 1H); 4,34 (m, 5); 3,75 (m, 1H); 3,02 (m, 2H); 1,23 (m, 7H).
IV (KBr).- 1689, 1630, 1516, 1475, 1185 cm-1.
Exemplo 52
Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(cis-3-amino-2-etil-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6,8-dif luoro-7-(c_is-3-amino-2-etil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 230°-234°C (com decomposição).
Dados espectroscópicos:
^-H-RMN, S , J=Hz[DMSO-TFA] ; 0,94 (t, J=6,5Hz, 3H) ; 1,17 (m, 4H); 1,92 (m, 2H); 4,09 (m, 1H); 4,35 (m, 3H); 4,82 (m, 1H); 7,74 (d, J=13, 3Hz, 1H); 8,49 (m, 2H); 8,60 (s, 1H).
IV (KBr).- 3393, 3318, 1726, 1628, 1544, 1498, 1491,
806 cm χ.
Exemplo 53
Preparação do ãcido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(cis-3-amino-2-etil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(cis-3-amino-2-etil-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 236°-237°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, 8 , J=Hz[DMSO-TFA]; 0,90-1,50 (m, 7H); 1,98 (m, 2H); 3,77 (m, ÍH); 4,30 (m, 3H); 4,59 (m, ÍH); 7,13 (d, J=8,0Hz, ÍH); 7,81 (d, J=13,0Hz, ÍH); 8,57 (s, ÍH);
9,03 (e, 2H).
IV (KBr).- 3388, 3318, 1725, 1631, 1509, 1774, 818 cm1.
Exemplo 54
Preparação do ácido l-etil-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocar boxrlico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-etil-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 215°-217°C.
-45Dados espectroscópicos:
1H-RMN, ò , J=Hz, [DMSO-TFA]; 1,5 (m, 6H); 3,7 (m, ÍH);
4,2 (m, ÍH); 4,65 (m, 4H) ; 7,8 (d, J=13Hz, ÍH) ·, 8,5 (e, 2H); 8,86 (s, ÍH).
IV (KBr).- 3105, 1625, 1467 cm1.
Exemplo 55
Preparação do ácido l-etil-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarxrlico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-etil-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 232°-235°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, ò , J=Hz, [DMSO]: 1,38 (m, 6H); 3,5 (m, 4H) ; 4,0 (m, ÍH); 4,5 (m, 3H); 6,56 (d, J=7HZ, ÍH); 7,8 (d, J=13Hz, ÍH); 8,83 (s, ÍH).
IV (KBr).- 3310, 1723, 1630, 1450 cm1.
Exemplo 56
Preparação do ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-bidro-4-oxo-3-quinoleinocar boxílico. P.f. 200°-204°C.
Dados espectroscópicos:
^H-RMN, 8 , J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,4 (d, J=6Hz, 3H) ; 3,65 (m, 1H); 4,1 (m, 1H); 4,6 (m, 2H); 7,81 (m, 4H); 8,34 (e, 2H); 8,61 (s, 1H).
IV (KBr).- 1619, 1509, 1474 cm'1.
Exemplo 57
Preparação do ãcido l-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(trans-3-amino -2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 203°-205°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, ò , J=Hz, [DMSO-TFA]; 1,32 (d, J=6Hz, 3H); 3,78 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 5,78 (d, J=7Hz, ÍH); 8,0 (m, 4H);
8,3 (e, 2H), 8,7 (s, ÍH).
IV (KBr).- 2950, 1628, 1509 cm'1.
Exemplo 58
Preparação do ácido l-(4-fluorofenil)-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 1-(4-fluorofenil)-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 235°-239°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, S , J=Hz, [DMSO-TFA]: 8,64 (s, ÍH); 8,25 (é, 2H);
8,1 (d, J=13Hz, ÍH); 7,75 (m, 4H); 5,84 (d, J=8Hz, ÍH);
4,25 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 1,31 (d, J=6Hz, 3H).
IV (KBr).- 3388, 1724, 1630, 1505 cm1.
Exemplo 59
Preparação do ácido 1-(2-fluoroetil)-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 1-(2-fluoroetil)-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil) -1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 222°-224°C.
Dados espectroscópicos:
ô , J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,53 (d, J=6HZ, 3H); 3,7
(m, 1H); 4, 27 (m, 2H); 4,7 (m, 3H); 5, 0 (m, 2H); 7, 9
(d, J=12Hz, 1H) ; 8,44 (é, 2H); 8,8 (s, 1H) .
IV (KBr).- 2985, 1632, 1476 cm1.
Exemplo 60
Preparação do ãcido 1-(2-fluoroetil)-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-dí-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 1-(2-fluoroetil)-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 205°-220°C.
^•H-RMN, ò , J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,52 (d, J=6Hz, 3H) ·, 3,92 (m, 2H); 4,6 (m, 4H); 5,0 (m, 2H); 6,75 (d, J=7Hz, 1H);
7,9 (d, J=13Hz, 1H); 8,4 (é, 2H); 8,83 (s, 1H).
IV (KBr).- 3100, 1631, 1490, 1341 cm1.
Dados espectroscópicos:
Exemplo 61
Preparação do ácido l-(4-fluorofenil)-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 1-(4-fluorofenil)-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino -2-metil-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 223°-229°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, 8, J=Hz, [DMSO-TFA]: 8,45 (s, 1H); 8,3 (é, 2H);
7,8 (m, 5H); 4,55 (m, 2H); 4,02 (m, 1H); 3,64 (m, 1H);
1,4 (d, J=6Hz, 3H).
IV (KBr).- 3420, 1623, 1578, 1472 cm1.
-50Exemplo 62
Preparação do ãcido (-)-(3S)-10-[3-(S)-amino-2-(R)-metil-1-azetidinil]-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxxlico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (-) - (3S)-10 [ 3-(S^)-amino-2-(R) -metil-l-azetidinil]-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazina-6-carboxílico. P.f. 217°-219°C.
= -106,8 (c = 0,31, hidroxido de sodio 0,5N).
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,50 (m, 6H), 3,7 (m, 1H);
4,00-5,10 (m, 6H); 7,58 (d, J=14.0Hz, 1H); 8,35 (é, 3H);
8,92 (s, 1H).
IV (KBr).- 3425, 2975, 1623, 1472, 1333 cm1.
Exemplo 63
Preparação do ácido (+)-(3R)-10-[3-(R)-amino-2-(S)-metil-1-azetidinil]-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7~oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido ( + ) - (3R)-10-[3-(R)-amino-2-(S3)-metil-l-azetidinil]-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]
-51[1,4]benzoxazino-6-carboxílico. P.f. 215°-217°C.
?n -[0(]^ = +104,7 (c = 0,25, hidroxido de sodio 0,5N).
Dados espectroscópicos:
‘H-RMN, 8 , J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,50 (m, 6H) ; 3,7 (m, 1H) ; 4,00-5,10 (m, 6H); 7,58 (d, J=14.0Hz, 1H); 8,35 (é, 3H); 8,92 (s, 1H).
IV (KBr).- 3425, 2975, 1623, 1472, 1333 cm1.
Exemplo 64
Preparação do ácido (+)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-(S)-amino-2-(R) -metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quxnoleinocarboxxlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtêm-se o ácido ( + )-l-ciclopropil-6,8-dif luoro-7-(3-(S^)-amino-2-(R)-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarbo xílico.
P.f. 229°-231°C.
- [<X]p = 9,4 (c = 0,26, hidroxido de sodio 0,5N).
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, ô , J=Hz, [DMSO-TFA]: 8,61 (s, 1H) ; 8,32 (é, 2H) ;
-52/
4,09 (m, 2H);
7,70 (dd, J=13, J=1.5, ÍH); 4,76 (m, 2H); 3,72 (m, ÍH); 1,53 (d, J=6, 3H); 1,16 (d, IV (KBr).- 1719, 1630, 1578, 1466, 1402,
J=6, 4H).
1319 cm
Exemplo 65
Preparação do ácido (-)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-(R)-amino-2-(S)-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (-)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-(R)-amino-2-(S^-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxilico.
P.f. 231°-233°C.
on - [°i]p = -10,6 (c = 0,27, hidroxido de sodio 0,5N).
Dados espectroscópicos:
XH-RMN, h , J=Hz, [DMSO-TFA]: 8,61 (s, ÍH); 8,32 (é, 2H);
7,70 (dd, J=13, J=1.5, ÍH); 4,76 (m, 2H); 4,09 (m, 2H);
3,72 (m, ÍH); 1,53 (d, J=6, 3H); 1,16 (d, J=6, 4H).
IV (KBr).- 1719, 1630, 1578, 1466, 1402, 1319 cm1.
-53Exemplo 66
Preparação do ácido (-)-l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-(S)-amino-2-(R)-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ãcido (-)-l-ciclopropil-6-f luoro-7-(3-(£3)-amino-2-(R) -metil-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico .
P.f. 236°-239°C.
2Ω - [oi]β = -7,0 (c = 0,37, hidroxido de sodio 0,5N).
Dados espectroscópicos:
XH-RMN, S , J=Hz, [DMSO-TFA]; 8,64 (s, 1H); 8,35 (é, 2H) ;
(d, J=13Hz, 1H); 4,7 (m, 2H) ; 4,25 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 1,62 (d, J=6, Hz, 3H); 1,1 (m, 4H).
IV (KBr).- 2943, 1629, 1447 cm-1.
Exemplo 67
Preparação do ácido (+)-l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-(R)-amino-2-(S)-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ãcido (+)-l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-(R)-amino-2-54- (jS) -me til-1-azetidinil) -1,4-di-hidro-4-oxo-l, 8-naf tiridino-3carboxílico.
P.f. 236°-239°C.
?n = +7,6 (c = 0,42, hidroxido de sodio 0,5N).
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, δ , J=Hz, [DMSO-TFA]: 8,64 (s, ÍH); 8,35 (é, 2H); 8 (d, J=13Hz, ÍH); 4,7 (m, 2H); 4,25 (m, ÍH); 3,65 (m, 2H); 1,62 (d, J=6, Hz, 3H); 1,1 (m, 4H).
IV (KBr).- 2943, 1629, 1447 cm-1.
Exemplo 68
Preparação do ácido (+)-l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-(S)-amino-2-(R)-metil-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (+)-l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-(S)-amino-2-(R)-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 242°-244°C.
- = +13,7 (c = 0,38, hidroxido de sodio 0,5N).
Dados espectroscópicos:
XH-RMN, ò , J=Hz, [DMSO-TFA]: 8,61 (s, 1H); 8,37 (é,
7,86 (d, J=13, 1H) ; 7,04 (d, J=8, 1H) ·, 4,53 (m, 2H) ; (m, 3H); 1,54 (d, J=6, 3H); 1,19 (d, J=8, 4H).
IV (KBr).- 1719, 1629, 1479, 1325 cm-1.
2H) ; 3,92
Exemplo 69
Preparação do ácido (-)-l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-(R)-amino-2-(S)-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar â descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (-)-l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-(R)-amino-2(S)-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 242°-244°C.
- P^D = 13,3 (c = 0,31, hidroxido de sodio 0,5N).
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, , J=Hz, [DMSO-TFA]: 8,61 (s, 1H) ; 8,37 (é, 2H) ;
7,86 (d, J=13, 1H); 7,04 (d, J=8, 1H); 4,53 (m, 2H); 3,92 (m, 3H); 1,54 (d, J=6, 3H); 1,19 (d, J=8, 4H).
IV (KBr).- 1719, 1629, 1479, 1325 cm1.
-56• _ Ζ
I \
Exemplo 70
Preparação do ácido (-)-(3S)-10-[3-(R)-amino-2-(S)-metíl-1-azetidinil)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxílico.
P.f. 217°-221°C.
?n - [°<]p ~ -30,27 (c = 0,36, hidroxido de sodio 0,5N).
Dados espectroscópicos:
^H-RMN, £ , J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,45 (d, J=7,0 Hz, 3H) ;
1,52 (d, J=6,0 Hz, 3H); 3,66 (m, 1H); 4,00-5,00 (m, 6H); 7,57 (d, J=13,0 Hz, 1H); 8,36 (e, 3H); 8,92 (s, 1H);
IV (KBr).- 3393, 2962, 1718, 1624, 1529, 1474, 1131,
800 cm 1.
Exemplo 71
Preparação do ãcido (+)-(3R)-10-[3-(S)-amino-2-(R)-metil-1-azetidinil)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (+)-(3R)-10-[3-(S)-amino-2-(R)-metil-l-azetidinil)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazina-6-carboxílico. P.f. 217°-219°C.
- [^]p = +30,60 (c = 0,31, hidroxido de sodio 0,5N).
-57ζ /
f
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, S , J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,45 (d, J=7,0Hz, 3H); 1,52 (d, J=6,0Hz, 3H); 3,66 (m, ÍH); 4,00-5,00 (m, 6H); 7,57 (d, J=13,0Hz, ÍH); 8,36 (é, 3H) ; 8,92 (s, ÍH).
IV (KBr).- 3393, 2962, 1718, 1624, 1529, 1474, 1131,
800 cm 1.
Exemplo 72
Preparaçao do ácido (-)-(3S)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-10-(3-metil-3-metilamino-l-azetidinil)-7-OXO-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 2 obtém-se o ácido (3S)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-10-(3-metil-3-trifluoroacetamido-N-metil-1-azetidinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de] [l,4]benzoxazina-6-carboxílico.P.f. 300°C.
Dados espectroscópicos:
XH-RMN, S , J=Hz, [DMSO]; 1,44 (d, J=6, 0Hz, 3H); 1,62 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 4,00-4,70 (m, 6H); 4,90 (m, ÍH);
7,47 (d, J=13, 0Hz, ÍH); 8,88 (s, ÍH).
IV (KBr).- 1726, 1686, 1623, 1476, 1465, 1163, 806 cm-1.
-58Utilizando hidróxido de sódio a 10% hidrolisa-se o compojj to anterior obtendo-se o ácido (-)-(3S)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-10-(3-metil-3-metilamino-1-azetidinil)-7-oxo-7H-pirido[1,
2,3-de] [l,4]benzoxazina-6-carboxí.lico. P.f. 288°-289°C. (com decomposição).
9Ω - = -77,4 (c = 0,50, hidroxido de sodio 0,5N).
Dados espectroscópicos:
^-RMN, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,46 (d, J=6, 0Hz, 3H);
1,60 (s, 3H) ; 1,60 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 4,10-4,70
(m, 6H); 4,87 (m, ÍH); 7,55 (d, J=13, 0Hz, ÍH); 8,91
(s, ÍH); 9,26 (é, 2H) .
IV (KBr) .- 3431, 3331, 2956, 1702, 1624, 1540, 1474,
-1
806 cm
Exemplo 73
Preparação do ácido (+)-(3R)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-10-(3-metil-3-metilamino-l-azetidinil)-7-oxo-7H-pirido[-1,2-3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2 obtém-se o ácido (3R)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-10-(3-metil-3-trifluoroacetamido-N-metil-l-azetidinil)-7-oxo-7H-pirido[1,23-de][l,4]benzoxazino-6-carboxílico. P.f. ^300°C.
-59Dados espectroscópicos:
XH-RMN, , J=Hz, [DMSO]: 1,44 (d, J=6, 0Hz, 3H); 1,62 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 4,00-4,70 (m, 6H); 4,90 (m, 1H);
7,47 (d, J=13,0Hz, 1H); 8,88 (s, 1H).
IV (KBr).- 1726, 1686, 1623, 1476, 1465, 1163, 806 cm'1
Utilizando hidróxido de sódio a 10% hidrolisa-se o compo£ to anterior obtendo-se o ãcido (+)-(3R)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-10-(3-metil-3-metilamino-1-azetidinil)-7-oxo-7H-pirido[1, 2,3-de][l,4]benzoxazino-6-carboxílico. P.f. 288°-289°C. (com decomposição).
- FOp = +76,8 (c = 0,52, hidroxido de sodio 0,5N).
Dados espectroscópicos:
hí-RMN, S , J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,46 (d, J=6,0Hz, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 4,10-4,70 (m, 6H);
4,87 (m, 1H); 7,55 (d, J=13,0Hz, 1H); 8,91 (s, 1H); 9,26 (é, 2H).
IV (KBr).- 3431, 3331, 2956, 1702, 1624, 1540, 1474,
806 cm 1.
-60Exemplo 74
Preparação do ãcido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metil-3-metilamino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiri dino-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 2 obtém-se o ácido l-naftiridino-6-fluoro-7-(3-metil-3-trifluorometil-acetamido-metil-1-azetidinil) -1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naf ti. ridino-3-carboxílico que por hidrólise dá origem ao ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metil-3-metilamino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico. P.f. 283°-286°C.
Dados espectroscópicos:
XH-RMN, 8 , J=Hz, [DMSO-TFA]; 1,0 (m, 4H); 1,62 (s, 3H);
2,62 (s, 3H); 3,73 (m, ÍH); 4,38 (AB, J=7,5, 4H); 8 (d, J=ll,5 Hz, ÍH); 8,54 (s, ÍH); 9,34 (é, 2H).
IV (KBr): 2900, 1639, 1458 cm'1.
Exemplo 75
Preparação do ácido l-(l,l-dimetiletil)-6-fluoro-7-(3-amino-2-metil-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 1-(1,1-dimetiletil)-6-fluoro-7-(3-amino-2-metil. -1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 243°-248°C.
Dados espectroscópicos:
^-H-RMN, b , J=Hz, [DMSO-TFA]: 8,88 (s, ÍH) ; 8,49 (é, 2H) ; 7,93 (d, J=13, ÍH); 6,85 (d, J=7,6); 4,26 (AB, J=7, 4H); 1,86 (s, 9H); 1,67 (s, 3H).
IV (KBr).- 3350, 1718, 1612, 1470 cm1.
Exemplo 76
Preparação do ãcido l-(l,l-dimetiletil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-metilamino-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinileinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2 obtém-se o ácido 1-(1,1-dimetiletil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-trifluoroecetamido-N-metil-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 260°-263°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, b , J=Hz, [DMSO-d6]: 8,85 (s, ÍH); 7,87 (d,
J=12Hz, ÍH) 6,88 (d, J=7, ÍH); 4,22 (AB, J=7, 4H); 3,04 (s, 3H); 1,85 (s, 9H); 1,65 (s, 3H).
IV (KBr).- 1712, 1689, 1632, 1510, 1464, 1151 cm1.
Utilizando hidróxido de sódio a 10Z hidrolisa-se o produto anterior obtendo-se o ácido 1-(1,1-dimetiletil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-metilamino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 251°-253°C.
Dados espectroscópicos:
^Ή-ΕΜΝ, 8 , J=Hz, [DMSO-TFA]: 9,28 (é, 2H) ; 8,87 (s, ÍH) ; 7,90 (d, J=13, ÍH); 6,84 (d, J=7, ÍH); 4,26 (AB, J=8Hz, 4H); 2,62 (s, 3H); 1,82 (s, 9H); 1,61 (s, 3H).
IV (KBr).- 1630, 1608, 1474, 1341 cm1.
Exemplo 77
Preparação do ácido 7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-1-(lJL-dimetiletil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxí lico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 2 obtém-se o ácido 7-(trans-3-amino-2-metil-1-azetidinil)-1-(1,1-dimetiletil)-6-fluroro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 225°-227°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, 8 , J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,50 (d, J=6, 0Hz, 3H) ;
1,82 (s, 9H); 3,9 (m, 2H); 4,49 (m, 2H); 6,96 (d,
J=7, 0Hz, ÍH); 7,91 (d, J=13, 0Hz, ÍH); 8,31 (é, 3H);
-63\i_ ·'
8,86 (s, ÍH).
IV (KBr).- 3387, 3306, 1718, 1630, 1606, 1509, 1405,
1376, 1338 cm-1.
Exemplo 78
Preparação do ácido l-(l,l-dimetiletil)-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-metilamino-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 2 obtém-se o ácido 1-(1,1-dimetiletil)-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-trifluoroacetamido-N-metil-l-azetidinil)1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 215°-217°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, δ , J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,56 (m, 3H); 1,88 (s, 9H);
3,18.(s, 3H); 4,20-5,00 (m, 4H); 6,99 (d, J=7, 4Hz, ÍH);
7,96 (d, J=12, 6Hz, ÍH); 8,92 (s, ÍH).
IV (KBr).- 1727, 1697, 1630, 1605, 1509, 1468, 1445, 1337, 1194, 1142 cm1.
Utilizando hidróxido de sódio a 10^ hidrolisa-se o produto anterior obtendo-se o ácido 1-(1,1-dimetiletil)-6-fluoro-7(trans-2-metil-3-metilamino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 194°-195°C.
-64Dados espectroscópicos:
1H-RMN, ( J , J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,57 (d, J= 6, 1Hz, 3H);
1,89 (s, 9H); 2,67 (s, 3H); 3,75-4,20 (m, 2H); 4,63
(m, 2H); 6,96 (d, J=7, 0Hz, 1H); 8,00 (d, J=13, 0Hz, 1H);
8,93 (s, 1H); 9,21 (é, 2H).
IV (KBr) .- 3325, 2931, 1720, 1630, 1604, 1510, 1492,
1403, 1326, 800 -1 cm
Exemplo 79
Preparação do ácido 1-(1,1-dimetríetil)-6-fluoro-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxxlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 15 obtém-se o ácido 1-(1,1-dimetiletil)-6-fluoro-7-(-3-amino-3-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico. P.f. 230°-234°C. (com decomposição).
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, 8, J=Hz, [DMSO-TFA]: 8,86 (s, 1H); 8,47 (é, 2H);
8,09 (d, J=13, 1H); 4,39 (AB, J=7, 4H) ·, 1,86 (s, 9H) ;
1,67 (s, 3H)
IV (KBr).- 3360, 1630, 1467 cm-1.
-65/
Exemplo 80
Preparação do ácido 7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-6-fluoro-1-(1,1-dimetiletil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 15 obtém-se o ácido 7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-6-fluoro -1-(1,1-dimetiletil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico. P.f. 223°-225°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, δ, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,61 (d, J=6, 2Hz, 3H);
1,88 (s, 9H); 3,85 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,66 (m, 2H);
8,14 (d, J=12, 0Hz, 1H); 8,36 (é, 3H); 8,88 (s, 1H).
IV (KBr).- 3425, 2975, 1630, 1560, 1466, 1355, cm'1.
Exemplo 81
Preparação do ácido l-(l,l-dimetiletil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-metilamino-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 2 obtém-se o ácido 1-(1,1-dimetiletil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-trifluoroacetamido-N-metil-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilico.
P.f. 263°-265°C.
Dados espectroscópicos:
^H-RMN, , J=Hz, [DMSO-TFA]: 8,82 (s, IH) ; 7,98 (d, J=ll,
IH); 4,34 (AB, J=9, 4H) ·, 3,02 (s, 3H) ·, 1,84 (s, 9H) ·,
1,62 (s, 3H).
IV (KBr).- 1725, 1696, 1633, 1509, 1458, 1420, 1141 cm'1.
Utilizando hidróxido de sódio a 10Z hidrolisa-se o produto anterior obtendo-se o ácido 1-(1,1-dimetiletil)-6-fluoro-7- (3-metil-3-metilamino-l-azetidinil) -1,4-di-hidro-4-oxo-l, 8-naf ti. ridino-3-carboxílico. P.f. 300°C.
Dados espectroscópicos:
^H-RMN, S , J=Hz, [DMSO-TFA]: 9,24 (é, 2H) ; 8,82 (s, IH) ;
8,0 (d, J=ll, IH); 4,40 (AB, J=9, 4H); 2,62 (s, 3H); 1,82 (s, 9H); 1,62 (s, 3H).
IV (KBr).- 1629, 1612, 1504, 1442, 1347 cm'1.
Exemplo 82
Preparação do ácido l-dd-dimetiletil)-6-f luoro-7- (trans -2-metil-3-metilamino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2 obtém-se o ácido 1-(1,1-dimetiletil)-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-trifluoroacetamido-N-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-67/
S‘
-1,8-naftiridino-3-carboxílico. P.f. 224°-226°C.
Dados espectroscópicos:
8, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,62 (m, 3H) ; 1,82 (s, 9H) ;
3,12 (m, 3H); 4,30-5,20 (m, 4H); 8,01 (d, J=ll, 0Hz, 1H);
8,82 (s, 1H).
IV (KBr).- 1725, 1693, 1632, 1449, 1196, 1148 cm1.
Utilizando hidróxido de sódio a 10Z hidrolisa-se o produto anterior obtendo-se o ácido 1-(1,1-dimetiletil)-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-metilamino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico. P.f. 185°-187°C.
Dados espectroscópicos:
^H-RMN, δ , J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,65 (d, J=6, 3Hz, 3H) ;
1,90 (s, 9H) ·, 2,67 (s, 3H) ·, 3,86 (m, 1H) , 4,20-5,00 (m, 3H); 8,13 (d, J=ll, 6Hz, 1H); 8,90 (s, 1H); 9,24 (é, 2H).
IV (KBr).- 3325, 1728, 1633, 1603, 1504, 1443, 1325 cm1.
Exemplo 83
Preparação do sal metilsulfonato do ácido 6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-1-ciclopropil-l,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxxlico.
-68A uma suspensão de 0,6 g de ácido 6-fiuoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-1-ciclopropil-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico em 20 ml de etanol em ebulição, junta-se uma solução etanólica de ãcido metano-sulfónico até à obtenção dum pH ligeiramente ácido (6). Após arrefecimento, filtra-se o sólido precipitado e lava-se com etanol frio obtendo-se 0,55 g do sal metilsulfonato do ácido 6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-1-ciclopropil-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naf tiridino-3-carboxí.lico. P.f. 254°-257°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, b , J=Hz, [DMSO-dg]: 1,14 (m, 4H); 1,63 (d,
J=6Hz, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 4,33 (m, ÍH); 4,64 (m, ÍH); 8,06 (d, J=12Hz, ÍH); 8,37 (é, 2H); 8,6 (s, ÍH).
IV (KBr).- 1710, 1648, 1462, 1232, 1162 cm1.
ACTIVIDADE BIOLQGICA
A actividade farmacológica antimicrobiana destes compostos foi estudada de acordo com as referências seguidamente apresentadas .
Actividade farmacológica antimicrobiana (G. L. Daquet e
Y. A. Chabbect, Tecniques en bactériologie, Paris, Flammarion
Médecine-Sciences, 1972, Vol. 3; e W. B. Hugo et A. D. Russel,
-69Pharmaceutical Microbiology, Londres, Blackwell Scientific Publications, 1977.
Meio de cultura e dissolvente:
Gelose para antibióticos nQ 1 (Oxoid CM 327)
Caldo de triptona-soja (Oxoid CM 129)
Solução fisiológica de Ringer 1/4 (Oxoid BR 52) Agar-dextrose (BBL 11165).
Microrganismos
Bacillus subtilis ATCC 6633
Citrobacter freudii ATCC 112606
Enterobacter aerogenes ATCC 15038 Enterobacter cloacae ATCC 23355
Bacillus cereus ATCC 1178
Escherichia coli ATCC 10799
Eschericbia coli ATCC 23559 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 Proteus vulgaris ATCC 8427 Morg. morganii ATCC 8019
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9721
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
Salmonella tiphymurium ATCC 14028
Salmonella tiphymurium ATCC 6539
Serratia marcescens ATCC 13880 Shigella flexnerii ATCC 12022
-70Staphylococcus epidermis ATCC 155-1
Staphylococcus aureus ATCC 25178
Staphylococcus faecalis ATCC 10541
Preparação dos inóculos
Prepara-se a sementeira de cada um dos microrganismos por cultura em picada nos tubos de agar de antibióticos ηθ 1 e incubam-se durante 20 horas à temperatura de 37°C. Em seguida, toma-se uma ansa da cultura obtida, semeia-se num caldo de triptona-soja e incuba-se durante 20 horas ã temperatura de 37°C.
Dilui-se a cultura obtida a 1/4 com uma solução fisiológica de Ringer, de modo a obter uma suspensão normalizada de 107-109 ^/tfc/ml por cada organismo.
Preparação do meio contendo os derivados de fórmula geral I
A partir duma solução de 100yxg/ml em hidróxido de sódio 0,1 N, cada produto é diluído em agar-dextrose (previamente fundido e mantido ã temperatura de 50°C) por diluições sucessivas, de modo a obter as concentrações seguintes: 64-32-16-8-4-2-10,5-0,25-0,125y<.g de derivado/ml do meio.
Posteriormente, reparte-se cada concentração de cada produto pelas caixas de Petri com 10 cm de diâmetro, na quantidade 10 ml de meio por caixa e em tantas caixas quantos os organismos a ensaiar.
-71Uma vez o meio arrefecido, procede-se à sementeira das caixas com inoculações na proporção de 0,4 ml de inoculo por caixa. Estes inóculos são estendidos com uma ansa de Driglasky e recolhe-se o sobrenadante.
As caixas semeadas incubam-se à temperatura de 37°C duran te 20 horas. Os resultados obtidos podem observar-se nos quatro seguintes. A actividade dos compostos in vitro é aí comparada à da norfloxacina. As concentrações estão expressas em u»g/ml.
-72--
ί MICRORGANISMOS Norfloxacina EXEMPLOS
1 2 3 4 5
1 J Bacillus subtilie ' ATCC 6633 0,25 sQ ,03 0,12 0,06 0,06 £0,03 1
: Bacillus cereus ;| ATCC 117 78 1,0 0,06 0,50 0,25 0,25 0,06 i
! Strep. faecaiis ATCC 10541 o 2,00 1,00 1,00 - 2,00 1,00 |
! Staph. aureus ATCC 25179 2,0 0,06 0,50 0,25 0,25 0,12 j 1
Staph. epidermidis : ATCC 155-1 O 0,06 0,50 0,25 0,25 0,06 ί
j Ps. aeruginosa ATCC 9721 0,5 2,00 1,00 1,00 4,00 2,00
Ps. aeruginosa ; ATCC 10145 O 2,00 2,00 2,00 4,00 l 2,00
1 ! Citr. freundii i ATCC 11606 0,25 0,25 0,12 0,12 0,25 0,25
Morg. morganii ! ATCC 8019 0,12 0,25 0,12 0,06 0,25 0,25
Proteus vulgaris ATCC 8427 0,06 0,06 1,00 0,25 0,50 0,12
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,03 £0,03 0,12 0,06 0,25 £0,03 ί
Sal. typhimunum ATCC 14028 0,25 0,50 0,25 0,12 0,50 0,25 !
Sal. typhi ATCC 6539 0,06 0,25 0,12 0,12 0,50 0,25 ί
Escherichia coli ATCC 10799 0,25 0,50 0,25 0,12 0,50 0,25
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,12 0,12 0,06 0,25 0,06
Ent. aerogenes ATCC 15038 0,25 0,25 0,25 0,12 0,25 0,25
Ent. cloacae ATCC 23355 · 0,06 0,12 0,12 0,12 0,25 0,12 i
Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 0,25 0,25 0,25 1,00 1,00 1
Shigella flexneni ATCC 12022 0,12 0,12 0,06 0,06 0,25 0,06 i I
EXEMPLOS
MICRORGANISMOS i 6 7 8 9 10 11 ·
Bacillus subtiiis ATCC 6633 £0,03 <0,03 0,06 <0,03 <0,03 0,12 ;
Bacillus cereus ATCC 11778 0,06 0,25 0,50 0,06 0,06 0,25 !
Strep. faecalis ATCC 10541 2,00 2,00 4,00 0,25 0,25 0,50 ! 1
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,25 0,50 0,06 0,12 0,50 j
Staph. epidermidis . ATCC 155-1 0,06 -.0,25 1,00 0,06 0,12 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2,00 3,00 2,00 0,25 0,25 0,50 j
Ps. aeruginosa ATCC 10145 2,00 3-,00 4,00 0,25 0,25 1,00 I
Citr. freundii ATCC 11606 0,12 2,00 0,25 £0,03 £0,03 0,25
Morg. morganii ATCC 8019 0,25 1,00 0,50 £0,03 £0,03 0,12 J
Proteus vulgaris ATCC 8427 0,06 1,00 1,00 0,06 0,06 ι,οο 1 1
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 '1 £0,03 0,25 0,06 £0,03 £0,03 0,12 |
Sal. typhimunura ATCC 14028 0,25 2,00 0,50 £0,03 £0,03 0,25
Sal. typhi ATCC 6539 0,12 1,00 0,50 £0,03 £0,03 0,25
Escherichia coli ATCC 10799 0,25 2,00 0,50 £0,03 £0,03 0,25
Escherichia coli ATCC 23559 0,12 1,00 0,25 £0,03 £0,03 0,12
Ent. aerogenes ATCC 15038 0,25 2,00 0,50 £0,03 £0,03 0,25
Ent. cloacae ATCC 23355 0,12 2,00 0,12 £0,03 £0,03 0,25
Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 4,00 1,00 0,06 0,12 0,50
Shigella flexneni . ATCC 12022 0,06 0,25 0,12 £0,03 £0,03 0,12
! Μ ΤΤΌΓιΌΓ ΆΚΤ Τ CMH C EXE Μ P L O S
I • 12 13 u 15 16 17 :
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,06 <0,03 0,06 £0,03 <0,03 0,06 ί í
Bacillus cereus ATCC 11778 0,12 1,00 0,50 0,12 0,06 0,12 1
Strep. faecalis ATCC 10541 1,00 1,00 1,00 0,25 0,25 0,12 !
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,12 0,50 0,25 0,12 -1 0,12 ! i
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,12 0,12 0,25 0,12 0,12 0,06
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2,00 2,00 4,00 0,50 0,25 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 10145 •1 2,00 2,00 2,00 0,50 0,50 0,25 1
Citr. freundii ATCC 11606 0,25 0,50 1,00 0,06 £0,03 0,06
! Morg. morgami } ATCC 8019 0,25 0,50 0,50 0,06 £0,03 0,06 1
Proteus vulgaris ' ATCC 8427 0,12 0,25 0,25 0,12 0,06 0,25
Kleb. pneumomae ! ATCC 10031 0,06 0,12 0,12 £0,03 £0,03 £0,03 |
] Sal. typhimunum ATCC 14028 0,12 0,50 1,00 0,06 £0,03 0,06
j Sal. typhi ATCC 6539 0,06 0,25 0,25 £0,03 £0,03 £0,03
Escherichia coli ATCC 10799 0,50 1,00 1,00 0,06 £0,03 0,06
I Escherichia coli ATCC 23559 0,25 0,12 0,25 £0,03 £0,03 £0,03
Ent. aerogenes | ATCC 15038 0,50 0,50 1,00 £0,03 £0,03 0,06
Ent. cloacae 1 ATCC 23355 0,12 0,25 0,50 £0,03 £0,03 £0,03
; Serr. marcescens | ATCC 13880 0,50 f 1,00 1,00 0,06 0,06 0,12
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,12 0,06 -£0,03 £0,03 £0,03
'! 1
-75EXEMPLOS
i MICRORGANISMOS 18 19 27
' Bacillus subtilis ! ATCC 6S33 1 <0,03 0,06 £0,03
• Bacillus cereus j ATCC L1778 0,06 0,50 <0,03
í Strep. faecalis ATCC 10541 2,00 2,00 2,0
Staph. aureus | ATCC 25173 0,12 0,25 0,06
j Staph. epidermidis 1 ATCC 155-1 0,12 0,12 0,06
Ps. aeruginosa ATCC 9721 1_ 2,00 2,00 1,00
! Ps. aeruginosa ATCC 10145 4,00 4,00 · 2,00
Citr. freundii ATCC 11606 0,12 0,50 0,12 •
Morg. morgami ATCC 8019 0,12 0,25 0,12
Proteus vulgaris ATCC 8427 0,25 0,50 0,12
j ! Kleb. pneumoniae ' ATCC 10031 SO,O3 0,12 0,03
| Sal. typhimurium • ATCC 14028 0,25 0,25 0,25
J- Sal. typhi ATCC 6539 1 0,06 0,12 0,03
Escherichia coli ATCC 10799 0,25 0,50 0,12
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,12 0,06
Ent. aerogenes ATCC 15038 0,25 0,25 0,12
Ent. cloacae ATCC 23355 0,06 0,50 0,12
Serr. marcescens ATCC 13880 1 0,25 0,50 0,25
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,25 0,06 _
MICRORGANISMOS EXEMPLOS
28 29 30 31 32 33
Bacillua aubtilis ATCC 6633 £0,03 10,03 0,06 0,06 0,06 0,06
Bacillua cereua ATCC 11778 1,0 1,0 0,50 0,50 1,00 0,25
Strep. faecalia ATCC 10541 1,0 1,0 2,00 4,00 . i,oo 0,25
Staph. aureua ATCC 25178 0,12 0,12 0,50 0,50 0,25 0,12
Staph. epidermidia ATCC 155-1 0,06 0,06 0,25 0,50 0,25 0,12
Pa. aeruginoaa ATCC 9721 4,0 4,0 4,00 8,00 2,00 0,50
Pe. aeruginoaa ATCC 10145 2,0 2,0 8,00 8,00 2,00 0,50
Citr. freundii ATCC 11606 0,12 0,12 1,00 1,00 0,25 0,12
Morg. eaorganii ATCC 8019 0,25 0,25 1,00 1,00 1,00 0,25
Proteua vulgaria ATCC 8427 0,25 0,25 1,00 2,00 1,00 0,25
I Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,06 0,06 1,00 1,00 0,06 0,12
Sal. typhimurium ATCC 14028 0,25 0,25 1,00 1,00 0,25 0,12
Sal. typhi ATCC 6539 0,06 0,06 1,00 1,00 0,12 0,06
Escherichia coli ATCC 10799 0,25 0,25 1,00 1,00 0,12 0,06
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,06 0,25 0,50 0,12 0,06
Ent. aerogenee .ATCC 15038 0,50 0,50 1,00 1,00 0,50 0,25
Ent. cloacae ATCC 23355 0,12 0,12 0,50 1,00 0,12 0,06
Serr. roarceacena ATCC 13880 1,0 1,0 4,00 4,00 2,00 0,50
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,06 0,25 0,50 0,12 0,06
MICRORGANISMOS EXEMPLOS ( 1
34 35 36 37 38 39
Bacillus aubtilia ATCC 6633 S0,03 10,03 0,06 0,12 0,12 0,06
Bacillus cereue ATCC 11778 0,12 0,06 1,00 0,25 0,50 1,00
Strep. faecalis ATCC 10541 0,25 0,50 4,00 2,00 8,00 8,00
Staph. aureua ATCC 25178 0,12 0,06 0,50 0,25 1,00 1,00
Staph. epidenaidis ATCC 155-1 0,06 10,03 0,50 0,25 0,50 0,50
Pa. aeruginosa ATCC 9721 0,50 0,50 4,00 2,00 8,00 8,00
Pe. aeruginosa ATCC 10145 0,50 0,50 4,00 4,00 8,00 8,00
Citr. freundii ATCC 11606 10,03 10,03 0,12 0,25 1,00 1,00
Morg. morganii ATCC 8019 0,06 0,06 0,50 0,50 i,oo 1,00
Proteus vulgaris ATCC 8427 0,12 0,12 1,00 0,50 0,50 0,50
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 10,03 10,03 0,06 0,06 0,50 0,50
Sal. typhimurium ATCC 14028 0,06 10,03 0,12 0,25 1,00 1,00
1 Sal. typhi ATCC 6539 10,03 10,03 0,06 0,12 1,00 1,00
Escherichia coli ATCC 10799 0,06 10,03 0,12 0,25 1,00 2,00
Escherichia coli ATCC 23559 10,03 10,03 0,06 0,12 0,50 0,50
Ent. aerogenes ATCC 15038 0,06 10,03 0,50 0,25 1,00 1,00
Ent. cloacae ATCC 23355 10,03 10,03 0,12 1,00 0,50 0,50
Serr. niarcescens ATCC 13880 0,25 0,12 1,00 1,00 1,00 2,00
Shigella flexnerii ATCC 12022 10,03 10,03 0,06 0,12 0,50 1,00
-78ζ !
MICRORGANISMOS EXEMPLOS
40 41- 42 43 44 45
Bacillua aubtilia ATCC 6633 10,03 0,06 0,06 10,03 0,06 10,03
Bacillue cereua ATCC 11778 0,12 0,12 0,12 0,06 0,25 0,25
Strep. faecalia ATCC 10541 1,00 0,50 1,00 0,50 .1,00 2,00
Staph. aureue ATCC 25178 0,12 0,12 0,12 0,12 0,25 0,25
Staph. epidermidia ATCC 155-1 0,12 0,12 0,12 0,06 0,12 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2,00 2,00 1,00 0,50 1,00 1,00
Pa. aeruginosa ATCC 10145 2,00 2,00 1,00 0,50 2,00 2,00
Citr. freundii ATCC 11-606 0,06 0,06 0,12 0,06 0,12 0,06
Morg. morganii ATCC 8019 0,06 0,12 0,12 10,03 0,12 0,06
Proteua vulgaria ATCC 8427 0,25 0,25 0,25 0,06 0,50 0,25
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 10,03 0,12 0,12 10,03 10,03 10,03
Sal. typhimurium ATCC 14028 0,06 0,25 0,12 10,03 0,12 0,06
Sal. typhi ATCC 6539 10,03 0,12 0,06 10,03 0,06 10,03
Escherichia coli ATCC 10799 0,06 0,12 0,12 10,03 0,12 0,06
Eacherichia coli ATCC 23559 10,03 0,06 0,06 10,03 0,06 0,06
Ent. aerogenes ATCC 15038 0,06 0,25 0,25 10,03 0,12 0,06
Ent. cloacae ATCC 23355 10,03 0,06 0,06 10,03 0,06 10,03
Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 0,25 0,50 0,25 0,50 0,25
Shigella flexnerii ATCC 12022 10,03 0,06 0,06 10,03 0,06 10,03
MICRORGANISMOS - EXEMPLOS
46 47 49
Bacillus subtilis ATCC 6633 £0,03 £0,03 £0,03
Bacillus cereus ATCC 11778 0,25 0,25 £0,03
Strep. faecalis ATCC 10541 2,00 2,00 0,06
Staph. aureus ATCC 25178 0,25 0,25 £0,03
Staph. epidemidis ATCC 155-1 0,25 0,25 £0,03
Pe. aeruginosa ATCC 9721 4,00 4,00 0,12
Pe. aeruginosa ATCC 10145 8,00 4,00 0,25
Citr. freundii ATCC 11606 0,50 0,50 £0,03
Morg. morganii ATCC 8019 0,50 0,50 £0,03
Proteus vulgaris ATCC 8427 0,25 0,25 0,06
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 £0,03 0,25 £0,03
Sal. typhimurium ATCC 14028 0,50 0,50 £0,03
Sal. typhi ATCC 6539 0,25 0,50 £0,03
Escherichia coli ATCC 10799 0,50 0,50 £0,03
Escherichia coli ATCC 23559 0,25 0,25 £0,03
Ent. aerogenes ATCC 15038 0,50 0,50 £0,03
Ent. cloacae ATCC 23355 0,25 0,25 £0,03
Serr. marcescens ATCC 13880 1,00 1,00 0,06
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,25 0,25 £0,03
MICRORGANISMOS EXEMPLOS
50 51
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,06 0,06
1 Bacillua cereus ATCC 11778 0,25 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 1,00 2,00
Staph. aureus ATCC 25178 0,25 0,25
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,25 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 9721 1,00 2,00
Ps. aeruginosa ATCC 10145 2,00 2,00
Citr. freundii ATCC 11606 0,06 0,06
Morg. morganii ATCC 8019 0,06 0,50
Proteua vulgaris ATCC 8427 0,25 0,25
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,06 0,06
Sal. typhimuriua ATCC 14028 0,06 0,12
Sal. typhi ATCC 6539 0,06 0,06
Escherichia coli ATCC 10799 0,06 0,12
Eacherichia coli ATCC 23559 0,06 0,06
Ent. aerogenes ATCC 15038 0,06 0,06
Ent. cloacae ATCC 23355 0,06 0,06
Serr. marcescens ATCC 13880 0,25 0,25
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,06
EXEMPLOS ! MICRORGANISMOS
Bacillus subtil is ATCC 6633 <0,03 ί < 0,0 3 0,06 0,12 0,06 0,03 ;
Bacillus cereus ATCC 11778 0,12 i 0,25 1 0,25 1,0 0,12 0,25 ! 1
Strep. faecalis ATCC 10541 2,0 4,0 1,0 2,0 1,0 i,o ; i 1
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,25 0,25 1,0 0,12 0,12 1
Staph. epiderraidis ATCC 155-1 0,12 0,25 0,12 0,25 0,12 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2,0 4,0 1,0 2,0 1,0 1,0
Ps. aeruginosa ATCC 10145 2,0 2,0 1,0 2,0 1,0 2,0
Citr. freundii ATCC 11606 0,06 0,25 0,06 0,25 . 0,12 0,06
Morg. morganii ATCC 8019 0,12 0,25 0,06 0,25 0,25 0,25
Proteus vulgaris ATCC 8427 0,25 0,25 0,25 1,0 0,50 0,50
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 $0,03 $0,03 $0,03 0,06 0,06 $0,03
Sal. typhimurium ATCC 14028 0,12 0,25 0,12 0,12 0,12 0,50
Sal. typhi ATCC 6539 $0,03 0,12 $0,03 0,12 0,06 $0,03
Escherichia coli ATCC 10799 0,12 0,12 0,12 0,25 0,12 $0,03
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,12 0,06 0,12 0,06 0,06
Ent. aerogenes ATCC 15038 0,12 0,12 0,06 0,25 0,12 0,06
Ent. cloacae ATCC 23355 0,12 0,12 0,06 0,12 0,06 j 0,06
Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 0,50 0,12 0,25 0,50 1,0
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,06 $0,03 0,06 0,12 $0,03
-82i MICRORGANISMOS _EXEMPLOS _
59 60 61 > 62 ' 63 ι I
Bacillus subtilis ATCC 6633 ί 0,06 j 1 0,12 1 i 1 0,25 0,12 0,12 ! 1 1 0,12 í
Bacillus cereus i ATCC L1778 0,25 j 1 1 0,50 i i 1,0 i 0,25 0,50 0,25 :
Strep. faecalis i ATCC 10541 0 ,50 , Q J 1 1 < 2,0 2,0 1,0 2,0 ,
Staph. aureus ATCC 25178 0,25 0,50 1,0 0,25 0,25 0,5 i
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,25 0,50 1,0 0,12 0,25 0,25 1
Ps. aeruqinosa ATCC 9721 1,0 1,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Ps. aeruginosa ATCC 10145 1,0 1,0 2,0 2,0 4,0 4,0
Citr. freundii ATCC 11606 0,12 0,06 0,25 0,12 0,25 0,12
Morg. morganii ATCC 8019 0,06 0,06 0,12 0,25 0,12 0,12
Proteus vulgaris ATCC 8427 0,25 0,50 2,0 0,50 0,50 0,50
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 $0,03 $0,03 0,12 0,12 0,06 0,03
Sal. typhimuriura ATCC 14028 0,06 0,12 0,50 0,25 0,50 0,50 1
Sal. typhi ATCC 6539 $0,03 0,06 0,25 0,12 0,25 0,50 !
Escherichia coli ATCC 10799 0,12 <0,03 0,25 0,12 0,25 0,50
Escherichia coli ATCC 23559 0 ,06 0,06 0,12 0,12 0,25 0,25 1
Ent. aerogenes ATCC 15038 0,06 0,12 0,25 0,12 0,50 0,25
Ent. cloacae ATCC 23355 0,06 0,06 0,12 0,12 0,25 n > ς í ’ 1
Serr. narcescens ATCC 13880 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 .,50
Shigella flexnerii ATCC 12022 50,03 0,06 0,12 0,12 0,12 ',12 !
_ :
-83; EXEMPLOS
164,65 ; 66 j 67 j 68 · j 69 i MICRORGANISMOS
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,12 <0,03 0,06 <0,03 0,25 0,06 j
Bacillus cereus ATCC 11779 0,50 0,06 0,25 0,12 1,0 0,50
Strep. faecalis ATCC 10541 2,0 0,25 2,0 1,0 2,0 1,00
Staph. aureus ATCC 25178 0,25 <0,03 0,50 0,12 1,0 0,50
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,25 50,03 0,25 0,12 1,0 0,50 í
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2,0 0,25 2,0 0,50 4,0 2,00 1
! Ps. aeruginosa ; ATCC 10145 t 4,0 0,25 2,0 1,00 4,0 4,00 |
t I Citr. freundii 1 ATCC 11606 0,25 50,03 0,12 0,06 0,50 0,12
Morg. morganii ATCC 8019 0,25 50,Q3 0,25 0,06 0,50 0,25
Proteus vulgaris ATCC 8427 0,50 0,06 0,50 0,25 1,0 0,50
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 1 0,12 50,03 0,06 50,03 0,25 0,06
J '1 Sal. typhimuriura j ATCC 14028 0,50 50,03 0,50 0,25 0,50 0,25
i Sal. typhi : ATCC 6539 0,25 50,03 0,12 0,06 0,50 0,12
Escherichia coli ATCC 10799 0,25 50,03 0,25 0,06 0,50 0,25
j Escherichia coli ATCC 23559 0,25 50,03 0,12 0,03 0,25 0,06
! Ent. aerogenes ! ATCC 15038 0,25 50,03 0,12 0,03 0,50 0,06
í Ent. cioacae ATCC 23355 II 0,25 <0,03 0,12 0,03 0,25 0,06
1 j Serr. marcescens | ATCC 13880 0,50 0,06 0,50 0,25 1,0 0,50
Shigella flexnerii j ATCC 12022 0,25 50,03 0,12 50,03 0,25 0,06
-84! EXEMPLOS I ! MICRORGANISMOS ~ --77-:-:-!
! 70 Tí 72 73 : 74 , 75 ,
I 1 i
! Bacillus subtilis ATCC 6633 j <0,03 : i 0,12 ' 1 <0,03 : i 0,06 <0,03 0,06 i
Bacillus cereus ' 0,06 i 0,25 : 0,25 i 0,50 | 0,06 j 0,50 1
ATCC LI 778 ; 1 t t 1 1 >
Strep. faecalis ATCC 10541 0,12 j 1,00 : l 0,50 i 1,0 0,25 I 0,50 i
Staph. aureus ATCC 25178 <0,03 0,12 ! í 0,25 0,50 0,12 0,50
Staph. epidermidis ATCC 155-1 <0,03 0,12 0,12 0,25 0,12 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 9721 0,25 1 0,50 1,0 0,25 2,00
Ps. aeruginosa ATCC 10145 0,25 2 0,50 2,0 0,50 2,00
Citr. freundii ATCC 11606 s0,03 0,12 0,06 0,12 <0,03 0,25
Morg. morganii ATCC 8019 SO,O3 0,12 s0,03 0,12 s0,03 0,25
Proteus vulgaris ATCC 8427 0,06 0,25 0,25 0,50 0,06 0,50
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 S0 r03 0,12 <0,03 0,06 <0,03 0,06
Sal. typhimurium ATCC 14028 S0,03 0,12 0,06 0,12 <0,03 0,50
Sal. typhi ATCC 6539 S0,03 0,12 <0,03 0,06 SO,O3 0,25
Escherichia coli ATCC 10799 S0,03 0,12 0,12 0,25 s0,03 0,50
Escherichia coli ATCC 23559 s0,03 0,12 <0,03 0,06 <0,03 0,25
Ent. aerogenes ATCC 15038 S0,03 0,12 0,06 0,12 <0,03 0,25
Ent. cloacae ATCC 23355 <0,03 0,12 SO,O3 0,06 <0,03 0,12 1
Serr. marcescens ATCC 13880 0,12 1,0 0,12 0,50 0,06 0,50 í l
ϊ Shigella flexnerii I ATCC 12022 SQ,03 0,12 <0,03 0,06 <0,03 0,12 j
,L
-85MICRORGANISMOS
EXEMPLOS , 77 78 ; 79 j 80 81
Bacxllus subtilis 1 ATCC 6633 1 0,06 0,06 i 1 1 0 ,12 $0,03 $0,03 <0,03 !
Sacillus cereus | ATCC 11778 ! 1 0,25 0,25 0,50 0,12 0,06 0,12 ί
Strep. faecalis ATCC 10541 1,00 0,50 1,00 0,25 0,25 0,25 !
Staph. aureus ATCC 25178 0,25 0,25 0,50 0,12 0,06 0,06
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,25 0,25 0,25 0,12 $0,03 $0,03 í
! Ps. aeruginosa ATCC 9721 1 2,00 2,00 2,00 0,50 0,25 0,50
j Ps. aeruginosa 1 ATCC 10145 4,00 2,00 4,0 1,00 0,50 1,00
i Citr. freundii ATCC 11606 0,12 0,12 0,25 0,12 0,06 0,06
Morg. morganii ATCC 8019 0,50 0,25 0,25 0,12 0,06 0,06
Proteus vulgaris ATCC 8427 0,50 0,25 0,50 0,12 0,06 0,12
i Kleb. pneumoniae ; ATCC 10031 $0,03 $0,03 0,06 $0,03 $0,03 $0,03 |
! Sal. typhimunum í ATCC 14028 0,50 0,25 0,25 0,06 $0,03 $0,03
i Sal. typhi ! ATCC 6539 0,25 0,25 0,25 0,06 $0,03 $0,03 |
Escherichia coli ATCC 10799 0,25 0,25 0,50 0,12 0,06 0,06
Escherichia coli ATCC 23559 0,25 0,25 0,25 $0,03 $0,03 $0,03 I
Ent. aerogenes ATCC 15038 0,25 0,25 0,25 0,12 0,06 0,06
Ent. cloacae ATCC 23355 0,12 0,12 0,50 $0,03 $0,03 $0,03
Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 0,50 1,00 0,25 0,12 0,12 1
Shigella flexnerii ATCC 12022 11 0 ,06 0,06 0,12 $0,03 $0,03 <0,03
EXEMPLOS
MICRORGANISMOS
Sacillus subtilis ATCC 6633 <0,03 : <0,03 ,
Bacillus cereus ATCC L1778 0,06 J 0,06 :·.;> i ! i 1 ! :
Strep. faecalis ATCC 10541 0,25 0,25 1 ! ί .! 1 ' ι Ί ! 1 I ;|
Staph. aureús ATCC 25178 $0,03 0,12 1
Staph. epidertnidis ATCC 155-1 $0,03 0,12 i
Ps. aeruginosa ATCC 9721 0,50 0,25
Ps . aeruginosa ATCC 10145 0,50 0,50 1 i 1 1
Citr. freundii ATCC 1.1606 $0,03 $0,03
Morg. morganii ATCC 8019 0,06 $0,03
Proteus vulgaris ATCC 8427 0,06 0,06 -, I
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 $0,03 $0,03
Sal. typhimunum ATCC 14028 0,06 $0,03 1 1 1 I í
Sal. typhi ATCC 6539 $0,03 <0,03 ί
Escherichia coli ATCC 10799 0,06 $0,03 -!
Escherichia coli ATCC 23559 $0,03 $0,03
Ent. aerogenes ATCC 15038 <0,03 s0,03 ί ; 1 i
Ent. cloacae ATCC 23355 $0,03 $0,03 I 1 •1
Serr. marcescens ATCC 13880 0,25 0,06 '» > 1
Shigella flexnerii ATCC 12022 $0,03 $0,03 1 Ί _1 j
MICRORGANISMOS EXEMPLOS
84 85 86 87 88 89
Bacillua subtilis ATCC 6633 £0,03 0,12 0,06 0,06 0,06 0,06
Bacillua cereus ATCC 11778 0,12 0,50 0,12 0,25 0,06 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 0,50 2,00 0,50 1,00 2,00 0,50
| Staph. aureue Ι ATCC 25178 0,12 0,50 0,12 0,12 0,12 0,25
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,12 0,50 0,12 0,25 0,12 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2,00 2,00 0,50 1,00 1,00 2,00
1 Pe. aeruginosa ATCC 10145 2,00 2,00 1,00 1,00 2,00 2,00
Citr. freundii ATCC 11606 0,12 0,50 0,12 0,25 0,12 0,25
Morg. roorganii ATCC 8019 0,12 0,50 0,25 0,25 0,25 0,25
Proteua vulgaris ATCC 8427 0,25 1,00 0,50 1,00 0,50 0,25
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 £0,03 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06
1 Sal. typhimurium ATCC 14028 0,12 0,50 0,25 0,25 0,12 0,25
Sal. typhi ATCC 6539 0,06 0,25 0,12 0,12 0,06 0,25
Escherichia coli ATCC 10799 0,12 0,50 0,25 0,25 0,25 0,25
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,25 0,12 0,12 0,12 0,12
Ent. aerogenes ATCC 15038 0,12 0,50 0,25 0,12 0,12 0,25
Ent. cloacae ATCC 23355 0,06 0,25 0,12 0,12 0,12 0,25
Serr. marcescens ATCC 13880 0,25 0,50 0,50 0,25 0,25 0,50
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,12 0,06 0,12 L lO O O 0,06
MICRORGANISMOS EXEMPLOS
90 91 92 93 94 95
Bacillua subtilis ATCC 6633 $0,03 $0,03 0,06 $0,03 $0,03 0,06
Bacillua cereus ATCC 11778 0,06 $0,03 0,06 $0,03 0,06 0,25
Strep. faecalie ATCC 10541 0,25 0,06 0,25 0,50 0',25 0,50
Staph. aureua ATCC 25178 0,06 $0,03 0,06 0,12 0,12 0,12
Staph. epiderraidis ATCC 155-1 0,06 $0,03 0,06 0,06 0,06 0,12
Pa. aeruginoea ATCC 9721 0,25 0,06 0,25 1,00 1,00 0,50
Pe. aeruginoea ATCC 10145 0,50 0,12 0,25 0,50 0,50 1,00
Citr. freundii ATCC 11606 $0,03 $0,03 $0,03 0,06 0,12 $0,03
Morg. morganii ATCC 8019 $0,03 $0,03 $0,03 0,25 0,25 $0,03
Proteue vulgaria ATCC 8427 0,12 $0,03 0,25 0,25 0,12 0,25
Kleb. pneunoniae ATCC 10031 $0,03 $0,03 $0,03 $0,03 $0,03 $0,03
Sal. typhimurium ATCC 14028 $0,03 $0,03 $0,03 0,12 0,25 0,06
Sal. typhi ATCC 6539 $0,03 $0,03 $0,03 0,06 0,12 0,06
Eacherichia coli ATCC 10799 $0,03 $0,03 $0,03 $0,03 $0,03 $0,03
Eacherichia coli ATCC 23559 $0,03 $0,03 $0,03 $0,03 $0,03 $0,03
Ent. aerogenes ATCC 15038 $0,03 $0,03 $0,03 0,06 0,12 0,06
Ent. cloacae ATCC 23355 $0,03 $0,03 $0,03 0,06 0,12 $0,03
Serr. marcescens ATCC 13880 $0,03 $0,03 0,25 1,00 1,00 0,25
Shigella flexnerii ATCC 12022 1 0,06 0,06 $0,03 $0,03 s0,03 íl
.89-
1 MICRORGANISMOS exemplos
96 97 98 99 100 101
a Bacillus eubtilis | ATCC 6633 0,06 0,06 0,06 0,12 0,25 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 0,25 0,50 0,25 0,25 0,25 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 1,00 1,00 1,00 2,00 2,00 0,50
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,12 0,12 0,25 0,25 0,12
Staph. epidermidie ATCC 155-1 0,12 0,12 0,12 0,12 0,25 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 9721 1,00 1,00 1,00 2,00 2,00 0,50
Ps. aeruginosa ATCC 10145 1,00 1,00 1,00 2,00 2,00 1,00
Citr. freundii ATCC 11606 0,06 0,12 0,12 0,12 0,12 £0,03
Morg. morganii ATCC 8019 0,06 0,06 0,06 0,25 0,25 0,12
Proteue vulgaris ATCC 8427 0,25 0,25 0,25 0,50 0,50 0,25
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,06 0,12 0,12 0,12 0,12 £0,03
Sal. typhimurium ATCC 14028 0,06 0,06 0,06 0,25 0,25 0,06
Sal. typhi ATCC 6539 0,06 0,06 0,12 0,12 0,12 0,06
Escherichia coli ATCC 10799 0,06 0,06 0,06 0,12 0,12 £0,03
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,06 0,06 0,12 0,12 £0,03
Ent. aerogenes ATCC 15038 0,06 0,12 0,12 0,12 0,12 0,06
Ent. cloacae ATCC 23355 0,06 0,06 0,06 0,12 0,12 £0,03
Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,25
Shigella flexnerii ATCC 12022 *- 0,06 \o o o 0,06 0,12 0,12 £0,03
MICRORGANISMOS EXEMPLOS
102 103 104 105 106 107
Bacillus subtilis • ATCC 6633 0,06 0,12 0,12 0,25 0,25 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 1,00 1,00 1,00 2,00 2,00 1,00
Staph. aureue ATCC 25178 0,12 0,25 0,25 0,25 0,25 0,12
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,12 0,12 0,25 0,25 0,25 0,25
Ps. aeruginoea ATCC 9721 1,00 1,00 1,00 2,00 2,00 1,00
i Ps. aeruginoea ATCC 10145 1,00 1,00 1,00 2,00 2,00 1,00
Citr. freundii ATCC 11606 a — 0,03 0*06 0,06 0,12 0,12 0,25
Morg. raorganii ATCC 8019 0,03 0,06 0,12 0,25 0,25 0,25
Proteus vulgaris ATCC 8427 0,25 0,25 0,25 0,50 0,50 1,00
1 Kleb. pneunoniae ATCC 10031 0,03 0,03 0,06 0,12 0,12 0,06
Sal. typhimurium ATCC 14028 0,06 0,06 0,06 0,25 0,25 0,25
Sal. typhi ATCC 6539 0,06 0,12 0,12 0,25 0,25 0,12
Escherichia coli ATCC 10799 $0,03 $0,03 $0,03 0,12 0,12 0,25
Escherichia coli ATCC 23559 $0,03 $0,03 $0,03 0,12 0,12 0,12
Ent. aerogenes ATCC 15038 0,06 0,06 0,06 0,12 0,12 0,12
Ent. cloacae ATCC 23355 $0,03 0,06 0,06 0,12 0,12 0,12
Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,25
Shigella flexnerii ATCC 12022 $0,03 0,06 0,06 0,12 0,12 0,12
IU I .. I I II t
MICRORGANISMOS EXEMPLOS
108 109 110 111
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,06 £0,03 0,06 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 0,25 0,12 0,25 0,12
Strep. faecalis ATCC 10541 1,00 0,50 0,50 1,00
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,12 0,25 0,12
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,25 0,12 0,25 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 9721 1,00 1,00 2,00 1,00
Ps. aeruginosa ATCC 10145 1,00 1,00 2,00 0,50
Citr. freundii j ATCC 11606 0,25 0,12 0,25 0,06
Ι Morg. morganii Η ATCC 8019 0,25 0,12 0,25 0,25
Proteus vulgaris ATCC 8427 1,00 0,25 0,25 0,50
Kleb. pneunoniae ATCC 10031 0,06 £0,03 0,06 £0,03
1 Sal. typhimurium ATCC 14028 0,25 0,12 0,25 0,12
Sal. typhi ATCC 6539 0,12 0,12 0,25 0,12
Escherichia coli ATCC 10799 0,25 0,06 0,25 0,06
Escherichia coli ATCC 23559 0,12 £0,03 0,12 0,06
Ent. aerogenes ATCC 15038 0,12 0,06 0,25 0,06
Ent. cloacae ATCC 23355 0,12 0,06 0,25 0,06
Serr. marcescens ATCC 13880 0,25 0,25 0,50 0,50
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,12 £0,03 0,06 £0,03
-92Em terapêutica humana, a dose de administração depende da susceptibilidade da fonte que provocou a infecção, da natureza do composto administrado e da via de administração. Na generalidade a dose está compreendida entre cerca de 0,200 e cerca de 300 mg por cada quilograma de peso e por dia. Os derivados, de acordo com a presente invenção, poderão, por exemplo, administrar-se sob a forma de comprimidos, soluções ou suspensões ou ainda de cápsulas.
Indica-se seguidamente, a título de exemplo, duas formas galénicas, em particular contendo compostos de acordo com a presente invenção.
Exemplo duma fórmula para comprimidos
Composto do exemplo 9 250 mg Celulose microcristalina 69 mg Povidona 15 mg Amido de trigo 36 mg Dióxido de silício coloidal 2 mg Estearato de magnésio 3 mg Peso por comprimido 375 mg
-93Exemplo duma fórmula para cápsulas
Composto do exemplo 9 250 mg
Condensado de glicérido e polioxietileno 85 mg
Beenato de glicerina 15 mg
Excipiente: gelatina mole q.b.p. 450 mg
Exemplo 84
Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino
-2,2-dimetil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-2,2-dimetil-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 214°-216°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN,S , J=Hz[DMSO-d6] : 1,14 (m, 4H) ; 1,34 (s, 3H) ;
1,48 (s, 3H); 3,25 (é, 3H); 4,00 (m, 3H); 4,44 (m, ÍH) ·,
7,64 (d, J=13.2Hz, ÍH); 8,56 (s, ÍH).
IV (KBr).- 3393, 3325, 1725, 1627, 1522, 1449 cm1.
Exempio 85
Preparação do ácido 1-(1,1-dimetiletil)-6,8-difIuoro-7(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 1-(1,1-dimetiletil)-6,8-difluoro-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. > 280°C.
Dados espectroscópicos:
rH-RMN, 8 , U=Hz[DMSO-TFA]: 1,65 (s, 3H) ; 1,8 (s, 9H) ; 4,48 (m, 4H); 7,8 (d, J=12Hz, 1H); 8,5 (é, 2H); 8,62 (s, 1H).
IV (KBr).- 2990, 1647, 1450, 1324 cm1.
Exemplo 86
Preparação do ácido l-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico. P.f. 244°-248°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN,, J=Hz[DMSO-TFA]: 1,53 (s, 3H) ; 4,15 (m, 4H); 7,31-7,9 (a.c., 3H); 8,10 (d, J=llHz, 1H); 8,37 (é, 2H); 8,82 (s, 1H).
IV (KBr).- 2960, 1636, 1512, 1465 cm'1.
Exemplo 87
Preparação do ácido (+)-l-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (+)-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico. P.f. 220°C.
Dados espectroscópicos:
XH-RMN, b , J=Hz[DMSO-TFA] : 1,25 (d, J=6Hz, 3H) ; 3,72 (m, 1H); 4,25 (m, 3H); 7,15-7,85 (a.c., 3H); 8,14 (d, J=llHz, 1H); 8,25 (é, 2H); 8,83 (s, 1H).
IV (KBr).- 2925, 1632, 1513, 1451, cm-1.
-96Exemplo 88
Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-2,2-dimetil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftíridino-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 2 obtém-se o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-2,2-dimetil-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico. P.f. 190°-195°C.
Dados espectoscópicos:
lH-RMN, , J=Hz[DMSO-d6]: 1,13 (m, 4H); 1,55 (s, 3H);
1,63 (s, 3H); 3,60 (é, 3H); 3,90 (m, 3H); 4,50 (m, 1H);
7,95 (d, J=11.0Hz, 1H); 8,53 (s, 1H).
IV (KBr).- 3393, 3325, 1725, 1630, 1509, 1449 cm'1.
Exemplo 89
Preparação do ácido (+)-l-(l,l-dimetiletil)-6,8-difluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (+)-1-(1,1-dimetiletil)-6,8-difluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 263°-266°C.
Dados espectroscópicos:
hl-RMN, ò , J=Hz[DMSO-TFA]: 1,51 (d, J=6Hz, 3H); 1,73 (s, 9H); 3,71 (m, ÍH); 4,18 (m, ÍH); 4,70 (m, 2H); 7,81 (d, J=12Hz, ÍH); 8,33 (é, 2H); 8,96 (s, ÍH).
IV (KBr).- 2955, 1611, 1470, 1326, cm1.
Exemplo 90
Preparação do ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 243°-247°C.
Dados espectroscópicos:
^H-RMN, ô, J=Hz[DMSO-d6]: 1,04 (m, 4H) ; 1,59 (s, 3H);
3,9 (m, ÍH); 4,35 (m, 4H) ; 8,42 (s, ÍH) ; 8,48 (é, 4H).
IV (KBr) 1718, 1635, 1525, 1432, 1326 -1 cm
-98! Λ
Exemplo 91
Preparação do ãcido (+)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxí.lico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (+)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-bidro-4-oxo-3-quinoleinocar boxílico. P.f. 226°-230°C.
Dados espectroscópicos:
^H-RMN, 8 , J=Hz [DMSO-dg-TFA] : 1,11 (m, 4H) ; 1,54 (d,
J=6Hz, 3H); 3,7 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 5 (d, J=14Hz, 1H);
8,45 (ê, 2H); 8,73 (s, 1H).
IV (KBr).- 2969, 1625, 1455, 1447, cm1.
Exemplo 92
Preparação do ãcido 8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar â descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 284°-285°C.
-99Dados espectroscópicos:
XH-RMN, 8 , J=Hz[DMSO-d6-TFA]: 1,05 (m, 4H) ; 1,57 (s, 3H); 4,25 (m, 1H); 4,51 (m, 4H); 7,7 (d, J=14Hz, 1H); 8,43 (é, 2H); 8,70 (s, 1H).
IV (KBr).- 2945, 1639, 1611, 1444, 1356 cm-1.
Exemplo 93
Preparação do ácido (+)-8-cloro-l-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (+)-8-cloro-l-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil·)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 182°-186°C.
Dados espectroscópicos:
rH-RMN, 8 , J=Hz[DMSO-TFA]: 1,35 (d, J=6Hz, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,95 (m, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,8 (d, J=13Hz, 1H); 8,15 (é, 2H); 8,6 (s, 1H).
IV (KBr).- 2930, 1622, 1509, 1445 cm-1.
-100/ ί
Exemplo 94
Preparação do ácido 8-cloro-l-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 8-cloro-l-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 254°-258°C.
Dados espectroscópicos:
^H-RMN, 8, J=Hz [DMSO-TFA] : 1,53 (s, 3H) ; 4,47 (m, 4H) ;
7,56 (m, 3H); 7,89 (d, J=13Hz, 1H); 8,42 (é, 2H); 8,57 (s, 1H).
IV (KBr).- 2932, 1623, 1509, 1448 cm1.
Exemplo 95
Preparação do ácido (+)-8-cloro-l-(2-fluoroetil)-6-fluoro
-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (+)-8-cloro-l-(2-fluoroetil)-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 232°-236°C.
-101Dados espectroscópicos:
1H-RMN, δ , J=Hz[DMSO-TFA]: 1,5 (d, J=6Hz, 3H); 3,7 (m, ÍH); 4 (m, ÍH); 4,5 (m, ÍH); 5,0 (m, 5H); 7,9 (d, J=13Hz, ÍH); 8,4 (é, 2H); 8,45 (s, ÍH).
IV (KBr).- 2940, 1631, 1439, 1302 cm1.
Exemplo 96
Preparação do ácido 8-cloro-l-(2-fluoroetil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxilico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 8-cloro-l-(2-fluoroetil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 275°-277°C.
Dados espectroscópicos:
hl-RMN, δ , J=Hz[DMSO-TFA] : 1,56 (s, 3H) ; 4,52 (m, 5H) ;
5,0 (m, 2H); 5,3 (m, ÍH); 7,8 (d, J=13Hz, ÍH); 8,5 (é, 2H); 8,8 (s, ÍH).
IV (KBr).- 2930, 1634, 1611, 1445, 1333 cm1.
-102-
Exemplo 97
Preparação do ácido (+)-8-cloro-l-etil-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino leinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (+)-8-cloro-1-etil-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 230°-232°C.
Dados espectroscópicos:
XH-RMN, , J=Hz[DMSO-TFA]: 1,35 (t, J=Hz , 3H); 1,47 (d, J=6Hz, 3H); 3,68 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,6-4,9 (a.c.,
4H); 7,84 (d, J=13Hz, 1H); 8,34 (é, 2H); 8,80 (s, 1H).
IV (KBr).- 2950, 1630, 1615, 1445 cm1.
Exemplo 98
Preparação do ácido 8-cloro-l-etil-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarbo xílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtêm-se o ácido 8-cloro-l-etil-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
P.f. 280°-282°C.
-103-
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, 8 , J=Hz[DMSO-TFA]: 1,35 (t, J=7Hz, 3H); 1,58 (s, eH); 4,52 (m, 3H); 4,6 (q, J=7Hz, 2H); 7,75 (d, J=13Hz, ÍH); 8,44 (é, 2H); 8,75 (s, ÍH).
IV (KBr).- 2930, 1634, 1612, 1445 cm1
Exemplo 99
Preparação do ãcido (+)-8-cloro-6-fluoro-1-(4-fluorofenil)-7-(trans-2-metrl-3-amrno-l-azetrdrnil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxrlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (+)-8-cloro-6-fluoro-1-(4-fluorofenil)-7-(trans-2-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocar boxrlico. P.f. 245°-247°C.
Dados espectroscópicos:
XH-RMN, 8, J=Hz[DMSO-TFA]: 1,38 (d, J=6Hz, 3H); 3,60 (m, ÍH); 4,0 (m, ÍH); 4,85 (m, 2H); 7,35 (m, 4H); 7,9 (d, J=13Hz, ÍH); 8,30 (é, 2H); 8,48 (s, ÍH).
IV (KBr).- 1727, 1620, 1505, 1432 cm1.
-104Exemplo 100
Preparação do ãcido 8-cloro-6-fluoro-1-(4-fluorofenil)-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 8-cloro-6-fluoro-l-(4-fluorofenil)-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 256°-259°C.
Dados espectroscópicos:
hí-RMN, δ , J=Hz [DMSO-TFA] : 1,51 (s, 3H) ; 4,43 (m, 4H) ;
7,41 (m, 4H); 7,88 (d, J=13Hz, ÍH); 8,36 (é, 2H); 8,46 (s, ÍH).
IV (KBr).- 2940, 1620, 1441 cm-1.
Exemplo 101
Preparação do ácido (+)-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-7(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxrlico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (+)-6-fluoro-1-(4-fluoroetil)-7-(trans-2-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-di-bidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico. P.f. 268°-271°C.
-105Dados espectroscópicos:
'H-RMN, h , J=Hz [DMSO-TFA] : 1,3 (d, J=6Hz, 3H) ; 3,6
(m, 1H); 4 (m, 1H) ; 4,6 (m, 1H); 5,1 (m, 5H); 7,81
(d, J=ll,5Hz, 1H); 8,25 (largo, 2H) ; 8,79 (s, 1H).
IV (Kbr).- 1631, 1445, 1336 cm -1 L
Exemplo 102
Preparação do ácido 6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino
-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 6-fluoro-1-(4-fluoroetil)-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilico. P.f. 279°-286°C.
Dados espectroscópicos:
^-RMN, 8 , J=Hz[DMSO-TFA]: 1,53 (s, 3H); 4,4 (m, 6H);
5,2 (m, 2H); 8,09 (d, J=ll,5Hz, 1H); 8,23 (é, 2H); 8,8 (s, 1H).
IV (KBr).- 1633, 1445, 1315 cm1.
-106Exemplo 103
Preparação do ãcido (+)-l-etil-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino
-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (+)-l-etil-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico. P.f. 212°-215°C.
Dados espectroscópicos:
hí-RMN, 8, J=Hz[DMSO-TFA]: 1,4 (t, J=7Hz, 3H); 1,6 (d, J=6Hz, 3H); 3,8 (m, IH); 4,3 (m, IH); 4,6 (m, 4H);
8,1 (d, J=ll,5Hz, IH); 8,4 (é, 2H); 8,94 (s, IH).
IV (KBr).- 1725, 1633, 1472, 1459 cm'1.
Exemplo 104
Preparação do ãcido l-etil-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxí lico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido l-etil-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílicoP.f. 269°-272°C.
-107Dados espectroscópicos:
1H-RMN, , J=Hz[DMSO-TFA]: 1,34 (t, J=7Hz, 3H); 1,63 (s, 3H); 4,36 (m, 6H); 7,89 (d, J=ll,5Hz, ÍH); 8,53 (é, 2H); 8,85 (s. ÍH).
IV (KBr).- 1631 , 1617, 1484, 1462 cm1.
Exemplo 105
Preparação do ácido (+)-6-fluoro-l-(4-fluorofenil)-7-(trans-2-metil-3-amino-1-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (+)-6-fluoro-l-(4-fluorofenil)-7-(trans-2-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico. P.f. 239°-244°C.
Dados espectroscópicos:
XH-RMN, ò , J=Hz[DMSO-TFA]: 1,17 (d, J=6Hz, 3H); 3,7 (m, ÍH); 4,2 (m, 2H); 4,4 (m, ÍH); 7,45 (m, 4H); 8,12 (d, J=ll,5Hz, ÍH); 8,2 (largo, 2H); 8,67 (s, ÍH).
IV (KBr).- 1726, 1630, 1504, 1448 cm1.
-108Exemplo 106
Preparação do ácido 6-fluoro-l-(4-fluorofenil)-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 6-fluoro-l-(4-fluorofenil)-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilico. P.f. 258°-260°C.
Dados espectroscópicos:
XH-RMN, S , J=Hz[DMSO-TFA]: 1,52 (s, 3H); 4,12 (m, 4H);
7,4 (m, 4H); 8,1 (d, J=ll,5Hz, 1H); 8,31 (é, 2H); 8,64 (s, 1H).
IV (KBr).- 2935, 1631, 1460 cm-1.
Exemplo 107
Preparação do ácido 6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-7-(3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-7-(3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilico.
P.f. 236°-241°C.
-109Dados espectroscópicos:
1H-RMN, 8 , J=Hz[DMSO-d6-TFA] : 4,1 (m, 5H) ; 7,5 (m, 3H) ; 8,07 (d, J=ll,5Hz, ÍH); 8,23 (é, 2H); 8,8 (s, ÍH).
IV (KBr(.- 1632, 1512, 1459 cm'1.
Exemplo 108
Preparação do sal derivado do ácido j>-tolueno-sulfónico e do ácido 6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-7-(3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxrlico.
A uma suspensão de 0,34 g de ácido 6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-7-(3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico em 10 ml de etanol junta-se uma solução de 0,2 g de ácido j>-tolueno-sulfónico em 2 ml de etanol. Aquece-se à temperatura de 50°C durante 30 minutos e, após arrefecimento, separa-se o sólido resultante. Obtém-se 0,37 g do sal derivado do ácido £-tolueno-sulfónico. P.f. 185°-187°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, 8 , J=Hz[DMSO-dg]: 2,27 (s, 3H); 4,0 (m, 5H); 7,6 (m, 7H); 8,13 (d, J=ll,5Hz, ÍH); 8,2 (é, 2H); 8,84 (s, ÍH).
IV (KBr).- 1728, 1631, 1449 cm1.
-110-
Exemplo 109
Preparação do ácido (+)-8-cloro-6-fluoro-1-(1,1-dimetiletil) -7- (trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil) -1 , 4-di-hidro -4-oxo-3-qu.inoleinocarboxi.lico.
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 4 obtêm-se o ácido (+)-8-cloro-6-fluoro-1-(1,1-dimetiletil)-7-(trans-2-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino leinocarboxílico. P.f. 263°-270°C.
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, S , J=Hz[DMSO-TFA]: 1,07 (d, J=6Hz, 3H); 1,78 (s, 9H); 3,72 (m, ÍH); 4,0 (m, ÍH); 4,9 (m, 2H); 7,8 (d, J=13Hz, ÍH); 8,5 (largo, 2H); 8,8 (s, ÍH).
IV (KBr).- 2970, 1630, 1611, 1315 cm'1.
Exemplo 110
Preparação do ácido 8-cloro-6-fluoro-1-(1,1-dimetiletil)-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido 8-cloro-6-fluoro-1-(1,1-dimetiletil)-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 276°-284°C.
-111c
1,55 (s, 3H); 1,74 (s, 9H);
1H) ·, 8,6 (é, 2H); 8,8
Dados espectroscópicos:
1H-RMN, ò , J=Hz[DMSO-d^-TFA]: 4,45 (m, 4H) ·, 7,83 (d, J=13Hz, (s, 1H).
IV (KBr).- 2945, 1634, 1462 cm'L.
Exemplo 111
Preparação do ãcido (-)-1-(2,4-difluorofenil)-6,8-difluoro-7 -(3-(R) -amino-2-(S)-metil-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4 obtém-se o ácido (-)-1-(2,4-difluorofenil)-6,8-difluoro-7-(3- (R) - amino-2 - (S^) -metil-l-azetidinil) -1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. P.f. 200°-204°C.
?n = -14,0 (c = 0,30, hidroxido de sodio 0,5N)
Dados espectroscópicos:
^H-RMN, ò, J=Hz, [DMSO-TFA]·. 1,4 (d, J=6Hz, 3H); 3,65 (m, 1H); 4,1 (m, 1H); 4,6 (m, 2H); 7,81 (m, 4H); 8,34 (é, 2H); 8,61 (s, 1H).
IV (KBr).- 1619, 1509, 1474 cm1.

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    A representa um átomo de azoto, um grupo C-H ou C-OH ou um grupo de fórmula .geral C-X na qual X representa um átomo de cloro, flúor ou bromo;
    R^ representa um grupo alquilo ou cicloalquilo infe-113 rior, halogenoalquilo inferior ou arilo comportando, eventualmente, como substituinte(s) um ou mais átomo (s) de flúor; ou A e podem formar, considerados conjuntamente, uma ligação representada por um grupo de fórmula geral C-CH2-CH2-CHRg- ou C-O-CH2-CHRgem que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior observando-se neste último caso um outro centro quirãlico com uma configu ração R ou S;
    R2 e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
    Rg, Rg e Ρθ, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, aminoalquilo, alquilamino ou alquilaminoalquilo;
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, hidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, heterocíclico azotado com 3 a 6 membros, alquilaminoalquilo, alquilcarboxamido, podendo neste último caso substituir-se o radical alquilo por um ou mais átomos de halogêneo, arilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, carboxamido, eventualmente substituído no átomo de azoto, ou ciano;.
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro ou amino eventualmente substituído; e
    R^q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
    -114
    ,.
    inferior C. ., 1-4 que podem exibir, de acordo com o número, a natureza e a posição relativa dos substituintes, até três centros quirãlicos, cada um dos quais com uma configuração R ou S , bem como dos seus sais derivados de ácidos minerais como, por exemplo, cloridratos, ou de ácidos orgânicos como, por exemplo, tolueno-sulfonatos ou metilsulfonatos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    O
    O
    II na qual
    A, R^, Rg e R^q têm os significados definidos antes e Z representa um ãtomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro ou de flúor, com uma azetidina de fórmula geral .*7 na qual
    R21 Rg, R4, Rg, Rg e R? têm os significados definidos
    III
    -115t /
    antes.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de:
    ácido 1 -ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-dimetilamino-2-metil-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido 1 -ciclopropil-6-fiuoro-7-(trans-3-dimetilamino-2-metil-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido 1 -ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-metilamino-2-rnetil- 1-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido 1 -ciclopropil-6,8-difluoro-7 -(çis-3-amino-2-metil-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(r-3-amino-3-trans-2-dimetil-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido 5-amino-1 -ciclopropil-6,8-diíluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido l-ciclopropil-6,8-diíluoro-7-(çis-3-amino-2-etil-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido 1 -(2,4-difluorofenil)-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido 1 -(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido 1 -(4-fluorofenil)-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido 1 -(2-fluorofenil)-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido 1 -(2-fluoroetil)-6-fluoro-7 -(trans-3-amino-2-metil-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    —116— ácido 1 -(4-fluorofenil)-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido (+)-1 -ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-(S)-amino-2-(R)-metil-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido (-)-1 -ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-(R)-amino-2-(S)-metil-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido (±)-8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3 -amino-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido 8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metil-3 -amino-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido (±)-8-cloro-1 -(2,4-diíluorofenil)-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. ácido 8-cloro-1 -(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido (±)-8-cloro-1 -(2-fluorofenil)-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-1 -azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido 8-cloro-1 -(2-fluoroetil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido (±)-8-cloro-6-fluoro-1 -(4-fluorofenil)-7-(trans-2-metil-3-amino-1 -azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido 8-cloro-6-fluoro-1 -(4-fluorofenil)-7-(3-metil-3-amino-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.
    ácido (-)-1-(2,4-difluorofenil)-6,8 -difluoro-7-(3-(R)amino-2-( S )-metil-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico. ácido 1 -ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-3-metil-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naítiridina-3-carboxílico.
    ácido 1 -ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-1 -azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico.
    -117f ·' ·' 7 /' ácido (-)-l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-(S)-amino-2-(R)-metil-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico.
    ácido (+)-1 -ciclopropil-6-fluoro-7-(3-(R)-amino-2-(S)-metil-1 -azetídinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico.
    ácido 1 -ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metil-3-metilamino-1 -azetídinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftíridina-3-carboxílico.
    ácido 6-fluoro-7-(trans-2-metíl-3-amino-1 -azetídinil)-1 -ciclopropil-1,4-di-hidro-4-oxo-1.8-naftiridina-3-carboxílico.
    i ácido (±)-l-(2,4-difluorofenÍl)-6-fluoro-7-(trans-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naítíridina-3-carboxílico.
    ácido (±)-6-fluoro- l-(2-fluoroetil)-7-(trans-2-mctil-3-amino-1 -azetídinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxílico.
    ácido 6-fluoro-1 -(2-fluoroetil)-7-(3 -metil-3-antíno-1 -azetídinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8 -naftíridina-3-carboxílico.
    ácido (±)-6-fluoro-l-(4-fluorofenil)-7-(trans-2-metil-3-arnino-l-azetidinil)-l,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftíridina-3-carboxílico.
    ácido 6-fluoro-1 -(4-fluorofenil)-7-(3-metil-3-amino-1 -azetídinil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1.8-naftiridina-3-carboxílico.
    ácido (-)-(3S)-10-[3-(S)-amino-2-(R)-metil-l-azetidinil]-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metíl-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazina-6-carboxílico.
    ácido (+)-(3R)-10-[3-(R)-amino-2-(S)-metíl-1 -azetidinil]-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metíl-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazina-6-carboxílico.
    ácido (-)-(3 S)-10-[3-(R)-amino-2-(S )-metil-1 -azetidinil]-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxílico.
    ácido (+)-(3R)-10-[3-(S)-amino-2-(R)-metil- l-azetidinil]-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazina-6-carboxílico.
    caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de infecções microbianas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, como ingrediente activo, ou um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, com um suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
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