DK173057B1 - 5-Alkyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridinforbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf, farmaceutisk præpara - Google Patents

5-Alkyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridinforbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf, farmaceutisk præpara Download PDF

Info

Publication number
DK173057B1
DK173057B1 DK199001746A DK174690A DK173057B1 DK 173057 B1 DK173057 B1 DK 173057B1 DK 199001746 A DK199001746 A DK 199001746A DK 174690 A DK174690 A DK 174690A DK 173057 B1 DK173057 B1 DK 173057B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
mmol
compound
solution
ethyl
Prior art date
Application number
DK199001746A
Other languages
English (en)
Other versions
DK174690A (da
DK174690D0 (da
Inventor
John Michael Domagala
John Steven Kiely
Susan Elizabeth Hagen
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK174690A publication Critical patent/DK174690A/da
Publication of DK174690D0 publication Critical patent/DK174690D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK173057B1 publication Critical patent/DK173057B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DK 173057 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5-alkyl-6-fluor- l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridinforbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf, et farmaceutisk præparat indeholdende disse samt en fremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle farmaceutiske 5 præparater.
I US patentskrift nr. 4.341.784 beskrives visse substituerede 7-(3-amino-1- pyrrolidinyl)-1-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyri-din-3-carboxylsyrer med den almene formel:
NHR
Forbindelserne beskrives som havende antibakteriel aktivitet.
I The Journal of Medicinal Chemistry, 23, 1358 (1980) beskrives 20 visse substituerede quinolin-3-carboxylsyrer med strukturformlen
O
c2h5 30 hvor •O kan være pyrrolidinyl. Se også US patentskrift nr.
4.146.719. De beskrevne forbindelser har antibakteriel aktivitet.
Visse 7-heterocyklisk substituerede 1,8-naphthyridiner er beskrevet i Eur. J. Med. Chem. - Chemlca Therapeutica, 29, 27 (1977). US patentskrift nr. 3.753.993 og 3.907.808 beskriver visse 7-pyridylqulnoloner.
35 I Europæisk patentansøgning nr. 22*** og 206.101 beskrives visse l,8-brobundet-l,4-dihydro-4-quinolinoner med formlen DK 173057 B1 2
X5 O
x i co 2 H
5 χίτ^Ν^,_ Z * (CRiRz) m
(CR3R,)n—j^A
Ev"B
10 hvor Xj er hydrogen, NO^.Cj 3-alkyl eller halogen; X3 er halogen, Cj 3-alkyl, Cj 3-alkylsulfenyl eller eventuelt substitueret phenyl sulfenyl;
Xg er hydrogen, halogen eller methyl.
I US patentskrift nr. 4.774.246 beskrives visse substituerede 1-15 phenyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperaz1nyl)-quinolin-3-car-boxylsyrer med den almene formel F R 25 I US patentskrift nr. 4.704.459 beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af visse 1-substituerede aryl-l,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivater med den almene formel o ,xy ψ
F
DK 173057 B1 3 I US patentskrift nr. 4.649.144 beskrives visse 1,8-naphthyridin-derivater med den almene formel
RlNH 2^ 10 I US patentskrift nr. 4.571.396 beskrives visse naphthyridin-quino-lin- og benzoxazin-carboxylsyrer med en brobundet sidekaede ved syv-stil-1 ingen.
I verserende US patentansøgning nr. 080.113 beskrives visse naph- 15 thyridin-, quinolin- og benzoxazincarboxylsyrer med en brobundet sidekæde ved syv-stillingen og et hydrogen, fluor eller amino ved fem-stil-1 ingen.
Referencerne angiver at disse forbindelser har antibakteriel aktivitet.
20 Et aspekt af den foreliggende opfindelse angår en forbindelse med
formlen I
'&Γ r2 hvor Z er 30 (CR5R«)n
Γ-N
r4-n k— l IS
. w 1 35 R"' AT\ 4 DK 173057 B1 R4~N\^/W"- r<-i/""(^n— 5 R<'NS'- *-X&- */ /—\ N N —
eller / .J
10 ‘ ' hvor R^ er hydrogen, al kyl med fra ét til fire carbonatomer eller cycloalkyl med fra tre til seks carbonatomer, R' er hydrogen, hydroxyl, al kyl med fra ét til fire carbonatomer, phenyl eller phenyl substitueret med halogen, al kyl eller alkoxy, n er et helt tal fra 0 til 4, og R^ og 15 Rø uafhængigt af hinanden er hydrogen, lavere alkyl eller cycloalkyl; R3 er ^i-3 ; R2 er alkyl med fra ét til fire carbonatomer, vinyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl med fra to til fire carbonatomer, cycloalkyl med fra tre til seks carbonatomer, phenyl eller phenyl substitueret med halogen, 20 al kyl, Nf^ eller OH; og
Rj er hydrogen, al kyl med fra ét til seks carbonatomer eller en kation, og et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- eller basesalt deraf.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er de, hvor Rg er 25 cyclopropyl, ethyl eller 2,4-difluorphenyl.
Andre foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er de, hvor R^ er methyl, ethyl, isopropyl eller cyclopropyl.
Andre foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er de, hvor Rj er hydrogen eller et farmaceutisk acceptabelt basesalt såsom et metal -30 eller aminsalt.
Andre foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er de, hvor Z er nr5r6 (CR5Rj) n 35 R4-N N~ . N— eller Ν~
V S y—/ h2n \_V
«η’ V
DK 173057 B1 5 hvor R4 er hydrogen, methyl eller cyclopropyl, R' er hydrogen eller methyl, n er 0, 1 eller 2, Rj og uafhængigt af hinanden er hydrogen eller methyl.
Særligt foretrukne forbindelser er de, hvor Z er valgt fra gruppen 5 bestående af 10 /—\ /—\ HN N— CH3N N — ch3 Λ-Λ HN N— HN N — Ή ch3 CH3 ch3 20 jf "2C-. 'ΠΟ-.
-O-. "00-.
30 ΧΗ3 ν' ch2. .
jCN_. w'ch’ T/_ , h2n ηνο,η,^ν , og DK 173057 B1 6
Andre foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er: 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-di -hydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-7-(3-methyl -1-piperazi-5 nyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og 1-cyclopropyl-5-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)- 1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
Yderligere et aspekt af den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I
10 ;xKr*' i 15 R2
hvor Rj, Rg, Rj, R4, Rg, Rg, Z, n, R' og X har den ovenfor anførte betydning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II
20 r3 o
FrVVCOORi 25 r2 med en amin ZH, idet alle ovenstående udtryk har den ovenfor anførte betydning i formel I, og L er fluor eller chlor.
Endnu et aspekt af den foreliggende opfindelse angår en frem-30 gangsmåde til fremstilling af naphthyridiner med formlen I, ved at man (a) omsætter en forbindelse med formlen xif" i r2 hvor har den ovenfor angivne betydning, DK 173057 B1 7 med oxalylchlorld og dimethyl formamid og stopper reaktionen med alkohol til dannelse af den tilsvarende ester
Cl^N^lT
r2 10 (b) reducerer dobbeltbindingen til dannelse af en forbindelse med formlen
YiV*-' r2 20 (c) behandler forbindelsen fra trin (b) med en base, derefter me-thyliodid til dannelse af den alkylerede forbindelse 25 CH3 O O Cl^N^N^ 30 R2 (d) genintroducerer dobbeltbindingen og omsætter den resulterende naphthyridin med den ønskede am1n ZH, hvor Z har den ovenfor angivne betydning, på i og for sig kendt vis.
35 Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, hvilket omfatter en antibakteriel effektiv mængde af en forbindelse med strukturformel I og de farmaceutisk acceptable salte deraf 1 kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
8 DK 173057 B1
Opfindelsen angår endvidere anvendelse af en forbindelse med formel I til fremstilling af antibakterielle farmaceutiske præparater.
Forbindelsen ifølge opfindelsen med strukturformlen I kan let fremstilles ved behandling af en tilsvarende forbindelse med formlen II 5 ovenfor, med den ønskede cykliske amin som defineret ved Z. For såvidt angår denne reaktion, kan alkylaminsubstituenten for Z, om ønsket, beskyttes af en gruppe, der i det væsentlige gør den inert overfor reaktionsbetingelserne. Således kan fx beskyttelsesgrupper som de følgende benyttes: 10 carboxyliske acylgrupper såsom formyl, acetyl, tri fluoracetyl; alkoxycarbonylgrupper såsom ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, β,β,β· trichlorethoxycarbonyl, Ø-iodethoxycarbonyl; aryloxycarbonylgrupper såsom benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl; 15 silylgrupper såsom trimethylsilyl; og grupper såsom trityl, tetrahydro-pyranyl, vinyloxycarbonyl, o-nitrophenylsulfenyl, diphenylphosphinyl, p-toluensulfonyl og benzyl kan alle benyttes. Beskyttelsesgruppen kan fjernes efter reaktion mellem en forbindelse defineret ved formel II og Z om ønsket, ved fremgangsmåder kendt for fagmanden. Fx kan ethoxycarbo-20 nylgruppen fjernes ved syre- eller basehydrolyse, og tritylgruppen kan fjernes ved hydrogenolyse.
Reaktionen mellem forbindelsen med formlen II og en passende beskyttet forbindelse defineret ved Z kan udføres med eller uden opløsningsmiddel, fortrinsvis ved forhøjet temperatur 1 tilstrækkelig lang 25 tid, så reaktionen i det væsentlige er færdig. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en syreacceptor såsom et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, en tertiær amin såsom triethylamin, pyridin eller plcolin. Alternativt kan et overskud af forbindelsen med formlen VI benyttes som syreacceptoren.
30 Passende opløsningsmidler til denne reaktion er non-reaktive opløs ningsmidler såsom acetonitril, tetrahydrofuran, ethanol, chloroform, dimethyl sul foxid, dimethyl formamid, pyridin, plcolin, vand og lignende. Opløsningsmiddelblandinger kan også anvendes.
Passende reaktionstemperaturer ligger 1 området fra ca. 20* til ca.
35 150*C; højere temperaturer kræver sædvanligvis kortere reaktionstider.
Fjernelsen af beskyttelsesgruppen kan udføres enten før eller efter isolering af produktet I. Alternativt behøver beskyttelsesgruppen ikke at blive fjernet.
DK 173057 B1 9
Forbindelserne ZH er enten kendte forbindelser eller de kan fremstilles fra kendte udgangsmaterialer ved standardfremgangsmåder eller ved variationer deraf. For eksempel kan 3-pyrrolidinmethanaminer med formlen D
9_H
ch2nhr3
10 S
let fremstilles udfra det kendte udgangsmateriale methyl-5-oxo-l-(phe-nylmethyl)-3-pyrrolidincarboxylat, A, [J. Org. Chem, 26, 1519 (1961)] ved følgende reaktionssekvens.
15 ,-^C02CH3 ^CONHR, ch2c6h5 ch2c6h5 20 h a 25 __^.CH2NHR3 _^CH2NHR3 V -- H i ch2c6h5 30 12 £
Forbindelsen, hvor Rj er hydrogen, nemlig 3-pyrrolidinmethanamin, er blevet beskrevet i J. Org. Chem., 4955 (1961).
Således kan forbindelse A omdannes til det tilsvarende amid B ved behandling med RjNHg, fx kan en nettet opløsning af ethylamin i en alka- 35 nol såsom methylalkohol benyttes. Diamidet B kan derefter reduceres til dannelse af den tilsvarende dlamin C. Denne reduktion kan udføres under anvendelse af lithiumaluminiumhydrid, fx i et passende opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran. Forbindelse C kan derefter debenzyleres, fx under DK 173057 B1 10 anvendelse af hydrogen og 20% palladium-på-kul katalysator til dannelse af diaminen D. Alternativt kan, når R - H i C, den primære aminfunktion være beskyttet med en gruppe som defineret ovenfor. Fx kan den primære aminfunktion være acyleret med et acylhalogenid såsom acetylchlorid 5 ved velkendte procedurer. Den primære aminfunktion for C kan også omdannes til en carbamatester såsom ethylesteren ved behandling med ethyl -chlorformiat i nærværelse af en stærk base såsom 1,8-diazabicyclo- [5,4,0]undec-7-en i et passende opløsningsmiddel såsom methylenchlorid.
Benzyl gruppen kan derefter fjernes, fx som beskrevet ovenfor for forbin-10 del se C, for derved at producere forbindelse D, hvor R er -C02Et, hvilken efter omdannelse til en forbindelse ZH kan omsættes med en forbindelse med formlen II, for derved at fremstille en tilsvarende forbindelse med formlen I. -CI^Et-gruppen kan fjernes ved standardfremgangsmåder.
15 Synteserne af udgangsforbindelserne betegnet ved formel II illu streres i følgende skemaer.
DK 173057 B1 11
Skema 1 herunder illustrerer en syntese af 5-alkylnaphthyridiner
R
Fv-^C°2E:t FvJv>xC02Et
τΎ JUL· x T
ciAnAcl ciAnAci
XXXI XXXII
o o
II II
1) C1C-CC1 _ 1) Ac20,
R 2) C02^ HC (OEt) 3 1) —|-OK
I I gi Ργ*γ“ίΗ O<c0;Et 2IA/hH3 2. I) Hd
XXXIII R O O
F Vi?r^irN‘OH hvor R ” CH3* propyl.
cAl/ Å
XXXIV
eller O O
II II u 1) ClOCCl FTYC0>H 2’ "!N^oh socl2 FTYA°>
Cl^N^Cl Cl^N^Cl
XXXV XXXVI
1. RLi or ? BJ, f ^βγ fY|[ q/ “HC1 Q Cl^N^Cl Cl^N^Cl XXXVII XXXI11 DK 173057 B1 12 I skema 1 ovenfor omsættes pyridinester XXXI (Chem. Pharm. Bull. 35 .
(1987), s. 2280) med en base såsom 1 i thiumdi isopropyl amid i THF ved lav temperatur efterfulgt af et al kyl hal ogenid såsom ethyliodid eller methyliodid; hydrolyse af esteren i fortyndet syre giver forbindelse 5 XXXIII.
Alternativt kan ester XXXI hydrolyseres i fortyndet syre til opnåelse af pyridinsyre XXXV, som atter omdannes til den tilsvarende oxazo-1 in på sædvanlig måde. Denne oxazolin (forbindelse XXXVI) omsættes med et al kyl lithium (såsom methyl lithium), genaromatiseres derefter med DDQ 10 eller chloranil. Denne sekvens af reaktioner giver det alkyl-substituerede pyridin XXXVII, som efter sur hydrolyse giver det nødvendige mellemprodukt XXXIII.
Forbindelse XXXIII kan indarbejdes til 5-alkyl-7-chlor-l-cyclopro-pyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyren på sæd-15 vanlig måde.
Skema 2 13 DK 173057 B1 ‘ rrxV" —
d^N^iT Cl^N^lT
, k 2 Å
10 NaBH3CN
N+ ch3 o o o o
15 1) sBuLi THF-70-C
2) CH3I d^N^tT
* A , λ 20
1) NaH
2) PhSeCl 3) H2O2 * vr 'xW- «Λ»Ύ «*, ch3c» ΟΛύ
» * A X> A
Ligeledes fremstillet ved denne fremgangsmåde: ch3 o o 'py~^ O å
H
fi DK 173057 B1 14 I skema 2 ovenfor omsattes den kendte naphthyridinsyre 1 (US patentskrift nr. 4.663.457, 1987) med oxalylchlorid og DMF og afsluttes derefter med absolut ethanol til opnåelse af ester 2. Reduktion af dobbeltbindingen sker med natriumcyanoborhydrid til opnåelse af forbindelse 5 3, som derefter behandles med sec-butyllithium ved -78*C. Denne dlanlon behandles med methyliodid til opnåelse af det alkylerede mellemprodukt 4. Dobbeltbindingen genintroduceres i en rakke trin: først behandling med natriumhydrid, efterfulgt af tilsætning af phenylselenylchlorid og oxidation med hydrogenperoxid. Den endelige ester 5 kan derefter omsat-10 tes med en rakke aminer på sædvanlig måde.
Skema 3
Skema 3 skitserer en yderligere syntese af 5-alkyl-l-substituerede 1,8-naphthyridincarboxylsyrederi vater.
15 YYC0,H*,W rvV°,H ss. tt r/Å- CI^'h'^CI ci^w^ci c°’ct
Rs O O Rs O O
Ex w Γ'ν|'χΧ|^0Εε Ex K”-**
Cl^K'^'Cl Cl^N^Ci < OEt
Rj O O Rs O O
xty·" — jxty··" N i k
R5 O O Rj 0 O
ΡΥιίιι 0Et ** 22-28, i, jt* > i, DK 173057 B1 15
Indarbejdelsen af methylgruppen på 1,8-naphthyrldinsubstratet sker ved dannelse af dianionen af 2,6-dichlor-5-fluornicotinsyre, fortrinsvis med 1 i thiumdiIsopropyl amid i THF mellem -70°C og -50°C. Dannelsen af dianionen blev standset med iodmethan og den tilsigtede syre 2,6-5 dichlor-5-fluor-4-methylnicot1nsyre blev opnået efter forsuring. Den resterende del af naphthyrldlnkernen opbyggedes under anvendelse af en tidligere udviklet metode.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er i stand til at danne både farmaceutisk acceptable syreadditions- og/eller basesalte. Basesalte dannes 10 med metaller eller aminer, såsom alkali- og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller anvendt som kationer er natrium, kalium, magnesium, calcium og lign. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzyl ethylendiamin, chlorprocaln, cholin, di ethanolamin, ethyl end1-amin, N-methylglucam1n, og procain.
15 Pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte dannes med organiske og uorganiske syrer.
Eksempler på egnede syrer til saltdannelse er salt-, svovl-, phosphor-, eddike-, citron-, oxal-, mal on-, salicyl-, æble-, glucon-, fumar-, rav-, ascorbln-, malein-, methansulfonsyre og lignende. Saltene 20 fremstilles ved at bringe den fri baseform i kontakt med en tilstrækkelig mængde af den ønskede syre til dannelse af enten et mono- eller di-, etc. salt på den sædvanlige måde. De frie baseformer kan regenereres ved behandling af saltformen med en base. Fx kan fortyndede opløsninger af vandig base benyttes. Fortyndede vandige natriumhydroxid-, kaliumcarbo-25 nat-, ammoniak- og natrlumhydrogencarbonatopløsninger er egnede til dette formål. De frie baseformer afviger fra deres respektive saltformer i nogen grad i visse fysiske egenskaber såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene er ellers ækvivalente med deres respektive frie baseformer til formål Ifølge opfindelsen. Anvendelse af overskud af ba-30 se, hvor R' er hydrogen giver det tilsvarende basiske salt.
Forbindelsen ifølge opfindelsen kan eksistere 1 ikke-solvatform såvel som solvatformer, inklusive hydratlserede former. Generelt er sol-vatformer, inklusive hydratlserede former og lignende, ækvivalente med ikke-sol vatformer til formål Ifølge opfindelsen.
35 De ifølge opfindelsen påtankte alkylgrupper omfatter både uforgre- net og forgrenede kulstofkæder æd fra et til ca. seks carbonatomer.
Repræsentativer for sådanne grupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl og lignende.
DK 173057 B1 16
De ifølge opfindelsen påtænkte cycloal kyl grupper omfatter de med 3-6 carbonatomer såsom cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexyl.
De ifølge opfindelsen påtænkte alkoxygrupper omfatter både uforgre-nede og forgrenede carbonkæder med fra et til ca. seks carbonatomer med-5 mindre andet angives. Repræsentativer for sådanne grupper er methoxy, ethoxy, propoxy, i-propoxy, t-butoxy, hexoxy og lignende.
Udtrykket haloalkyl skal omfatte halogensubstituerede uforgrenede og forgrenede carbonkæder med fra to til fire carbonatomer. Fagmanden vil erkende at halogensubstituenten ikke kan være tilstede på a-carbon-10 atomet i kæden. Repræsentativer på sådanne grupper er /i-fluorethyl, β-chlorethyl, £,0-dichlorethyl, Æ-chlorpropyl, Ø-chlor-2-propyl, γ-iodbu-tyl og lignende.
Udtrykket halogen skal omfatte fluor, chlor, brom og iod medmindre andet angives.
15 Visse forbindelser ifølge opfindelsen kan eksistere i optisk aktive former. Den rene D-isomer, rene L-isomer samt blandinger deraf; inklusive de racemiske blandinger, er omfattet af opfindelsen. Yderligere a-symmetriske carbonatomer kan være tilstede i en substituent såsom en al-kylgruppe. Alle sådanne Isomere samt blandinger deraf skal inkluderes i 20 opfindelsen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles og administreres i et bredt udvalg af orale og parenterale dosisformer. Det vil være å-benbart for fagmanden, at efterfølgende dosisformer som den aktive komponent, kan indeholde enten en forbindelse med formlen I eller et til-25 svarende farmaceutisk acceptabelt salt af en forbindelse med formlen I.
Til fremstilling af farmaceutiske præparater udfra de i denne opfindelse beskrevne forbindelser, kan inerte farmaceutisk acceptable bærere enten være faste eller flydende. Fast-form præparater omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler, oblatkapsler og sup-30 posltorier. En fast bærer kan være ét eller flere stoffer, som også kan virke som fortyndingsmidler, smagsgivende midler, solubiliseringsmidler, glittemidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablet desintegrationsmidler; den kan også være et indkapslingsmateriale. I pulvere er bæreren et findelt faststof, som er blandet med den findelte aktive for-35 bindelse. I tabletten er den aktive forbindelse blandet med en bærer, der har de nødvendige bindingsegenskaber i egnede mængdeforhold og emballeret i den ønskede form og størrelse. Pulverne og tabletterne Indeholder fortrinsvis fra 5 eller 10 til ca. 70% af den aktive bestanddel.
DK 173057 B1 17
Egnede faste bærere er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dextrin, stivelse, gelatine, tragant, methylcellu-lose, natrlumcarboxymethylcellulose, en lavt smeltende voks, kakaosmør og lignende. Udtrykket "præparat" skal omfatte formuleringen af den ak-5 tive forbindelse med indkapslingsmateriale som bærer, hvilket tilvejebringer en kapsel, hvor den aktive komponent (med eller uden andre bærere) er omgivet af bærer, som således er i forbindelse med den. På lignende vis omfattes oblatkapsler. Tabletter, pulvere, oblatkapsler og kapsler kan anvendes som faste dosisformer egnede til oral administra-10 tion.
Væske-form præparater omfatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Som et eksempel kan nævnes vand eller vand-propylenglycolopløs-ninger til parenteral injektion. Sådanne opløsninger fremstilles så de kan accepteres i biologiske systemer (isotonicitet, pH, etc). Flydende 15 præparater kan også formuleres i opløsning i vandig polyethylenglycolop-løsning. Vandige opløsninger egnede til oral brug kan fremstilles ved at opløse den aktive komponent i vand og tilsætte egnede farvestoffer, methyl cellul ose og andre velkendte suspenderingsmidler.
Det farmaceutiske præparat er fortrinsvis på enhedsdosisform. 1 så-20 dan form er præparatet underinddelt i enhedsdoser Indeholdende egnede mængder af den aktive komponent. Enhedsdosisformen kan være et emballeret præparat, hvor emballagen Indeholder diskrete mængder præparat, fx pakkede tabletter, kapsler og pulvere i hætteglas eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, oblatkapsel eller tablet i sig 25 selv, eller den kan være det egnede antal af enhver af disse emballerede former.
Mængden af aktiv forbindelse i et enhedsdosis præparat kan varieres eller indstilles fra 1 mg til 100 mg ifølge den visse anvendelse og styrken af den aktive bestanddel.
30 Ved terapeutisk brug som midler til behandling af bakterielle in fektioner administreres forbindelserne ved initialdosen på ca. 3 mg til ca. 40 mg pr. kg dagligt. Et dagligt dosisområde fra ca. 6 mg til ca. 14 mg pr. kg foretrækkes. Doserne kan dog varieres afhængig af patientens behov, tilstandens alvorlighed og den anvendte forbindelse. Afgørelsen 35 af den rette dosis 1 en særlig situation ligger hos fagkyndige. Generelt startes behandling med mindre doser, som er mindre end den optimale dosis af forbindelsen. Derefter øges dosen lidt ad gangen, Indtil den optimale effekt under omstændighederne er opnået. For nemheds skyld kan DK 173057 B1 18 den totale daglige dosis om ønsket være opdelt og administreres portionsvis i løbet af dagen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser antibakteriel aktivitet når de testes ved hjælp af mi kroti treringsfortyndingsfremgangsmåden som 5 beskrevet i Heifetz, et al, Antimlcr. Agents & Chemoth, 6, 124 (1974).
Ved anvendelse af denne fremgangsmåde, blev de fulgte minimum inhibe-ringskoncentrationsværdier (MIC'er i /ig/ml) opnået for repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen.
DK 173057 B1 19 IN VITRO ANTIBAKTERIEL AKTIVITET Minimum inhiberinoskoncentration MIC liiq/ml) 5 Forbindelse Forbindelse
Organismer Eks. 1 Eks. 2
Enterobacter cloacae 0,013 0,025
Escherichia col i Vogel 0,013 0,013 10 Klebsiella pneumoniae MGH-2 0,025 0,05
Proteus rettgeri M 1771 0,1 0,2
Pseudomonas aeruginosa UI-18 0,2 0,4
Staphylococcus aureus H 228 0,25 0,2
Staphylococcus aureus UC-76 0,013 0,1 15 Streptococcus faecal is MGH-2 0,05 0,2
Streptococcus pneumoniae SV-1 0,013 0,1
Streptococcus pyogenes C-203 0,025 0,4 20 IN VITRO ANTIBAKTERIEL AKTIVITET Minimum inhiberinoskoncentration MIC (uo/mll 25 Forbindelse Forbindelse
Organismer Eks. 3 Eks. 4
Enterobacter cloacae MA 2646 0,05 0,2
Escherichia coli Vogel 0,05 0,1 30 Klebsiella pneumoniae MGH-2 0,05 0,1
Proteus rettgeri M 1771 0,1 0,2
Pseudomonas aeruginosa UI-18 0,2 0,2
Staphylococcus aureus H 228 0,05 0,006
Staphylococcus aureus UC-76 0,013 0,003 35 Streptococcus faecal is MGH-2 0,1 0,013
Streptococcus pneumoniae SV-1 0,05 0,003
Streptococcus pyogenes C-203 0,05 0,003 DK 173057 B1 20
De følgende eksempler illustrerer opfinderens foretrukne fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen.
Eksempel A
5 2-(2.3.4.5-Tetrafluor-6-methvlphenvl1-4.4-dimethvi-2-oxazolin
En opløsning af 21,2 g (80,0 mmol) 2-(pentafluorphenyl)-4,4-di-methyl-2-oxazolin (Bull. Chem. Soc. Jpn., 57, 225 (1984)) i 300 ml tør ether blev afkølet til -20*C i argon og behandlet med 60 ml 1,6 M methyl! ithium (96,0 mmol). Opløsningen blev omrørt ved -20*C i 2 timer, 10 derefter omrørt ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev fortyndet med vand, og den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til opnåelse af 20,8 g af titelforbindelsen som en orange ol ie.
15 Eksempel B
2.3.4.5- Tetraf1uor-6-methvl benzoesyre
En blanding af 20,5 g (73,4 mmol) 2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methyl-phenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin i 200 ml 6N saltsyre blev tilbagesvalet i 18 timer, derefter afkølet til stuetemperatur. Opløsningen blev eks-20 traheret med ethyl acetat. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret. Remanensen blev suspenderet i vand, som blev gjort basisk (pH 11) med 1M natriumhydroxid og ekstraheret med e-ther; den vandige fase blev gjort sur (pH 2) med IN saltsyre og ekstraheret med ethyl acetat. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsul-25 fat og koncentreret til opnåelse af 8,4 g af titel forbi ndel sen som et gyldenbrunt faststof, smp. 80-82’C.
Eksempel C
2.3.4.5- Tetrafluor-6-methvlbenzovlchlorid 30 En opløsning af 8,2 g (39,4 mmol) 2,3,4,5-tetrafluor-6-methylben- zoesyre, 6,0 g (47,2 mmol) oxalylchlorid og 100 ml dichlormethan blev behandlet med tre dråber DMF. Opløsningen blev omrørt i 3 timer, derefter koncentreret til opnåelse af 8,8 g af titelforbindelsen som en gul væske. Produktet blev anvendt som sådan i det næste trin.
35 DK 173057 B1 21
Eksempel D
Ethyl -3-(2,3,4,5-tetraf1uor-6-methylphenyl)oxopropanoat
En opløsning af 10,1 g (76,5 mmol) malonsyremonoethylester, bi pyri-dyl (katalytisk) og 200 ml tør THE blev afkølet til -35*C 1 argon, be-5 handlet med 52 ml 1,5M n-butyllithium (78 mmol) og opvarmet til -5*C.
Til denne blanding sattes 52 ml 1,5H n-butyllithium (78 mmol), Indtil en blegpink farve persisterede 1 10 minutter. Suspensionen blev afkølet til -78*C og behandlet med en opløsning af 8,8 g (38,8 mmol) 2,3,4,5-tetra-fluor-6-methylbenzoylchlorid 1 100 ml tør THF. Reaktionsblandingen blev 10 omrørt ved -78*C 1 45 minutter, derefter opvarmet til -35*C og hældt 1 en blanding af is og IN saltsyre (77 ml). Oen organiske fase blev vasket med 5% natriumhydrogencarbonatopløsnlng, 3M saltsyre og vand og tørret over magnesiumsulfat. Koncentration gav en orange olie, hvilken blev kromatograferet pi s11icagel (E. Merck 230-400 Mesh), under eluering med 15 80:20 chloroform:ethyl acetat, til opnåelse af 8,2 g af titel forbindelsen.
Eksempel E
Ethyl -2-(2,3,4,5-Tetraf1uor-6-methyl-benzoyl)-3-ethoxyacrylat 20 En opløsning af 8,1 g (29,1 mmol) ethyl-3-(2,3,4,5-tetrafluor-6-me- thylphenyl)-^-oxopropanoat, 7,2 g (43,3 mmol) triethylortoformlat og 70 ml eddlkesyreanhydrid blev tilbagesvalet 1 3,5 timer. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og koncentreredes under højt vakuum til opnåelse af 9,1 g af titel forbindel sen. Produktet blev anvendt som sådan 1 25 det næste trin.
Eksempel F
Ethyl-2-(2,3,4,5-tetrafluor«6-methylbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacryl at Til en opløsning af 9,0 g (27,0 mmol) ethyl-2-(2,3,4,5-tetrafluor-30 6-methyl benzoyl)-3-ethoxyacry1at i 30 ml absolut ethanol ved 5*C, sattes 1,68 g (29,4 mmol) cyclopropylanln. Blandingen blev omrørt ved 5*C i 1,5 timer og ved stuetemperatur 1 2,5 timer. Opløsningen blev koncentreret til en olie, hvilken blev trltureret med hexan til opnåelse af et gyldenbrunt faststof. Det rå produkt blev omkrystalliseret fra hexan til 35 opnåelse af 9,07 g af titelforbindel sen, smp. 72-74*C.
DK 173057 B1 22
Eksempel G
Ethyl -I-cyclopropyl-6,7,8-trinuor-1.4-dihydro-5-methyl -4-OXO-3-qulnolincarboxylat ΤΠ en blanding af 9,05 g (26,3 mmol) ethyl-2-(2,3,4,5-tetrafluor-5 5-methyl benzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat i 100 ml tør t-butanol sattes en opslæmning af 3,25 g (29,0 mntol) kalium-t-butoxid i 20 ml tør t-butanol, og blandingen blev omrørt ved 60*C i 4 timer. Suspensionen blev afkølet til stuetemperatur og koncentreret til en pasta, hvilken blev fordelt mellem dichlormethan og IN saltsyre. Den organiske fase blev ad-10 skilt, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret. Omkrystallisation fra ethyl acetatrhexan gav 4,70 g af titel forbi ndel sen, smp. 176-177*0.
Eksempel H
1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-quinolin-15 carboxyl syre
En blanding af 4,6 g (14,1 mmol) ethyl -1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-quinolincarboxylat i 100 ml 6M saltsyre blev tilbagesvalet 1 fire timer. Opløsningen blev afkølet til stuetemperatur og de faste stoffer blev filtreret, vasket med vand og 20 tørret til opnåelse af 3,9 g af titel forbi ndel sen, smp. 234-235‘C.
På lignende måde blev l-cyclopropyl-5-ethyl-6,7,8-trifluor-l,4-di-hydro-4-oxo-3-qu1nolincarboxylsyre og l,5-d1cyclopropyl-6,7,8-trifluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-qu1nolincarboxylsyre fremstillet.
25 Eksempel I
N-(2-Hydroxy-1,1-dimethyl ethyl)-2,4,5-tri f1uorbenzami d
En opløsning af 19,4 g (110 mmol) 2,4,5-trifluorbenzoesyre (OP 58.150.543 (Cl. C07C69) Sept. 7, 1983). 15,2 g (120 mmol) oxalylchlorid og 250 ml dichlormethan blev behandlet med fire dråber DMF, og blandin-30 gen blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Blandingen blev koncentreret til en olie og blev opløst Igen i 100 ml dichlormethan. Denne opløsning blev sat dråbevis til en opløsning af 19,6 g (240 mmol) 3-am1no-2-methyl-1-propanol i 200 ml dichlormethan ved 5*C, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. De faste stoffer blev fil-35 treret, og filtratet blev vasket med 5% natriumhydrogencarbonat, IN
saltsyre og vand. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til opnåelse af 24,5 g af titelforbindelsen, smp. 114-116"C.
DK 173057 B1 23
Eksempel 0 2-(2,4t5-Trifluorphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin
Til en opløsning af 24,4 g (98,7 mmol) N-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-2,4,5-trifluorcarboxamid i 200 ml chloroform sattes dråbevis 25 5 ml (342 mmol) thionylchlorid. Opløsningen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, derefter koncentreret til halvdelen. Blandingen blev fortyndet med ether, og det faste stof blev fjernet ved filtrering.
Dette faste stof blev opløst i vand, gjort basisk (pH 8) med 10% natriumhydroxid og ekstraheret med ethyl acetat. Den organiske fase blev 10 tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til opnåelse af 19,0 g af titelforbindelsen, smp. 53-54’C.
Eksempel K
2-(2,4,5-Trifluor-3-trimethy1si1ylphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin 15 En opløsning af 8,7 ml (62,1 mmol) diisopropylamin 1 100 ml tør THF i argon blev afkølet til -78*C og behandlet med 28,3 ml (56,6 mmol) 2,0H n-butyllithium. LDA-opløsn1ngen blev omrørt ved -78*C i 15 minutter. Til denne opløsning sattes en opløsning af 11,8 g (51,5 mmol) 2-(2,4,5-tri-fluorphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin 1 50 ml THF, og reaktionsblandingen 20 blev omrørt 1 én time ved -78*C. Til reaktionsblandingen sattes 13 ml (102,5 mmol) chlortrlmethylsllan, og opløsningen blev opvarmet til stuetemperatur. Vand tilsattes; den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret. Det rå produkt blev kromatograferet pi silica-gel (E. Merck 230-400 Mesh) under eluerlng med 80:20 ch1oroformrethyl -25 acetat til opnåelse af 12,9 g af titelforbindelsen, smp. 71-72*0.
Eksempel 1 2-(2,4,5-Trifluor-6-methyl-3-tr1methylsilylphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin
30 En opløsning af 0,64 ml (4,57 mmol) diisopropylamin 1 20 ml tør THF
1 argon blev afkølet til -78*C og behandlet med 2,1 ml (4,20 mmol) 2,0N n-butyllithium. IDA-opløsnIngen blev omrørt ved -78*C i 15 minutter, derefter opvarmet til 0*C. Til denne opløsning sattes en opløsning af 1,05 g (3,5 mmol) 2-(2,4,5-tr1fluor-3-tr1methylsilylphenyl)-4,4-d1-35 methyl-2-oxazolIn i 5 ml THF; reaktionsblandingen blev omrørt ved 0*C i 45 minutter, derefter blev reaktionen afsluttet med 1,50 g (10,6 mmol) methyliodid. Opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur 1 3 timer og fortyndet med vand. Den organiske fase blev vasket med vand, tørret over DK 173057 B1 24 magnesiumsulfat og koncentreret til opnåelse af 1,00 g af titelforbindelsen som en olie.
På lignende måde blev 1-cyclopropyl-5-ethyl-6,7-difluor-l,4-dihy-dro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre og 1-cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-dihy-5 dro-4-oxo-5-i-propyl-3-qu1nolincarboxylsyre fremstillet.
Alternativt blev trimethylsilylgruppen erstattet med chlor (Chem.
Abstr. 54, 20932 (I960)) eller med brom (J. Am. Chem. Soc. 70, 433 (1948)), og oxazolinet blev hydrolyseret til opnåelse af henholdsvis 3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoesyre og 3-brom-2,4,5-trifluor-6-me-10 thyl benzoesyre. Disse mellemprodukter blev Indarbejdet i 8-chlor-l-cy-clopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-5-methyl -4-oxo-3-quinolincarboxylsyre 8-brom-1-cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-di hydro-5-methyl-4-oxo-3-qu1nolIncarboxylsyre.
Desuden omsattes trimethylsilylgruppen med bly tetraacetat/tri-15 fluoreddikesyre for at indføre en hydroxyl gruppe (Tet. Lett. 10, 853 (1974)) og blev også omsat med salpetersyre for at indføre en nitrogruppe (J. Chem. Soc. 498 (1957)).
Ved at følge de sædvanlige fremgangsmåder, blev følgende forbindelser fremstillet: 1-cyclopropyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-8-hydroxy-5-me-20 thyl-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre; 1-cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-dihy-dro-8-methoxy-5-methyl-4-oxo-3-qu1nol incarboxylsyre; 1-cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-5-methyl-8-nitro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre og 8-am1no-1-cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-qu1nolin-carboxylsyre.
25
Eksempel M
7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-1,8-naphthyri-din-3-carboxylsyre
Ethyl-2,6-dichlor-5-fluorn1cotinat (Chem. Pharm. Bull. 35(6), 2280 30 (1987)) blev behandlet med 1 i thiumdi isopropyl amid og reaktionen afslut tet med methyliodid til opnåelse, efter oparbejdning, af ethyl-2,6-di-chlor-5-fluor-4-methyln1cotinat. Dette materiale blev hydrolyseret til opnåelse af den tilsvarende syre, hvilken blev Indarbejdet på sædvanlig måde til opnåelse af 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-5-methyl-35 4-oxo-l,8-naphthyrid1n-3-carboxylsyre. 7-chlor-1-cyclopropyl-5-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyrid1n-3-carboxylsyre blev syntetiseret på samme måde.
DK 173057 B1 25
Eksempel N
2,4,5-Tri Πuor-3,6-dimethylbenzoesyre 2-(2,4,5-Trifluorphenyl)-4,4-d1methy1-2-oxazolin blev også behandlet med 1 ithlumdi isopropyl amid efterfulgt af methyliodid til opnåelse af 5 2-(2,4,5-trifluor-3-methylphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin. Dette mellemprodukt blev igen behandlet med 11thiumdi isopropyl amid, derefter med methyliodid til opnåelse af 2-(2,4,5-trifluor-3,6-dimethylphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin. Hydrolyse af oxazolinet gav 2,4,5-trifluor-3,6-dimethylbenzoesyre, hvilken blev Indarbejdet 1 l-cyclopropyl-6,7-difluor-10 l,4-dihydro-5,8-dimethyl-4-oxo-3-qu1no1incarboxylsyre på sædvanlig måde.
Eksempel 0 2-(2,4,5-Tri f1 uor-6-methylphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin
En oplosning af 12,0 g (38,0 mmol) 2-(2,4,5-trifluor-6-methyl-3-15 (tr1methylsilyl)phenyl]-4,4-dimethyl-2-oxazolin, 5,85 g (38,5 mmol) cæsiumfluorid, 110 ml dlmethylformamid og 15 ml vand blev omrørt i 18 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev hældt 1 vand og ekstraheret med ethylacetat; den organiske fase blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til opnåelse af 9,1 g væske.
20
Eksempel P
2-(3-Chlor-2,4,5-trifluorphenyll-4,4-dimethyl-2-oxazolin
En opløsning af 7,6 ml (54,2 mmol) d11sopropy1am1n 1 100 ml tør THF blev afkølet til -78*C 1 argon, behandlet med 20,5 ml (47,2 mmol) 2,3H 25 n-butyllithium og omrørt 1 15 minutter. Til denne opløsning sattes en opløsning af 10,3 g (45,0 mmol) 2-(2,4,5-trifluorphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin i 100 ml tør THF. Reaktionsblandingen blev omrørt ved -78*C 1 45 minutter. Til denne blanding sattes 26,5 g (100 mmol) hexachloraceto-ne, og opløsningen blev opvarmet til stuetemperatur. Vand tilsattes; den 30 organiske fase blev vasket med vand, IN saltsyre og 5% natriumhydrogen-carbonat og blev tørret over magnesiumsulfat. Koncentration gav en mørk olie, hvilken blev kromatograféret på s1licage! til opnåelse af 7,05 g af titel forbindelsen som en gul olie.
35 Eksempel Q
2-(3-Chlor-2.4,5-trifluor-6-methyl-4,4-d1methy1-2-oxazol1n
En opløsning af 5,5 ml (39,2 mmol) diisopropylamln 1 125 ml tør THF blev afkølet til -78*C 1 argon, behandlet med 13,8 ml (31,7 mmol) 2,3M
DK 173057 B1 26 n-butyllithium og omrørt i 15 minutter. Til denne opløsning sattes en opløsning af 7,00 g (26,5 mmol) 2-(3-chlor-2,4,5-trifluorphenyl)-4,4-di-methyl-2-oxazolin i 75 ml tør THF. Blandingen blev omrørt ved -78*C i 30 minutter og ved 0*C i 60 minutter. Til denne opløsning sattes 11,3 g 5 (79,6 mmol) methyliodid, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Vand tilsattes; den organiske fase blev vasket med IN HC1, 5% natriumhydrogencarbonat og vand. Opløsningen blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til en olie, hvilken blev kromatograferet på silicagel til opnåelse af 6,3 g klar orange olie.
10
Eksempel R
2.4.5- Trlfluor-6-methylbenzoesyre
En blanding af 9,1 g (37,4 mmol) 2-(2,4,5-trifluor-6-methylphenyl)- 4,4-dimethyl-2-oxazolin i 200 ml 6M saltsyre blev tilbagesvalet natten 15 over, derefter afkølet til stuetemperatur. Opløsningen blev ekstraheret med ethyl acetat, og ekstrakten blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret. Remanensen blev suspenderet i vand, som blev gjort basisk (pH 11) med IN NaOH, vasket med ether og gjort sur (pH 2) med IN HC1. Opløsningen blev ekstraheret med ethylacetat. Den organiske 20 fase blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til opnåelse af 5,8 g af titel forbindelsen, smp. 108-110*C.
Eksempel S
3-Chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoesyre 25 Som i eksempel D blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 2-(3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolIn og 6N saltsyre. Den ønskede syre blev udvundet som et gyldenbrunt faststof, smp.
104-106‘C.
30 Eksempel T
2.4.5- Trif1uor-6-methyl benzoylchlorid
En opløsning af 5,8 g (30,5 mmol) 2,4,5-trifluor-6-methylbenzoe-syre, 4,7 g (37,0 mmol) oxalylchlorid og 1O0 ml dichlormethan blev behandlet med tre dråber DMF. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetem-35 peratur i 2 timer, derefter koncentreret til opnåelse af 6,3 g af titel -forbindelsen som et olieagtigt faststof. Produktet blev anvendt "som sådan" i det næste trin.
DK 173057 B1 27
Eksempel U
3-Chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylchlorid
Titel forbi ndel sen blev fremstillet ud fra 3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoesyre og oxalylchlorid efter samme fremgangsmåde som anvendt 5 i eksempel F.
Eksempel V
Ethyl-3-(2,4,5-trif1uor-6-methylbenzoyl)-l-oxopropanoat
En opløsning af 8,0 g (60,5 mmol) malonsyremonoethylester, bipyrl-10 dyl (katalytisk) og 200 ml tør THF blev afkølet til -35*C i argon, behandlet med 32 ml 1,9M n-butyllithium (60,8 mmol) og opvarmet til -5’C.
Til denne opslæmning sattes yderligere 32 ml 1,9M n-butyllithium indtil en blegpink farve persisterede i 10 minutter. Blandingen blev afkølet til -78*C. Til denne blanding sattes en opløsning af 6,3 g (30,2 mmol) 15 2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylchlorid 1 75 ml tør THF, og reaktionsblandingen blev omrørt ved -78*C 1 én time. Opløsningen blev derefter opvarmet til -35*C, hældt 1 en blanding af is og IN saltsyre (70 ml) og ekstraheret med ethyl acetat. Den organiske fase blev vasket med 5% natrium-hydrogencarbonat, 3M saltsyre og vand og blev omrørt over magnesiumsul-20 fat. Koncentration gav en orange olie, hvilken blev kromatograferet på sllicagel (E. Merck 230-400 Mesh) under eluerlng med 80:20 chloroform-.ethylacetat, til opnåelse af 7,2 g af titelforbindelsen.
Eksempel W
25 Ethyl-3-(3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoyl)-Ø-oxopropanoat
Den i eksempel H beskrevne fremgangsmåde blev anvendt til at fremstille titel forbindelsen ud fra dianlonen af malonsyremonoethylester og 3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylchlorid. Det rå produkt blev også kromatograferet på silicagel til opnåelse af det ønskede produkt som en 30 orange olie.
Eksempel X
Ethyl-2-(2,4,5-trifluor-6-methylbenzoyl)-3-ethoxyacrylat
En opløsning af 7,1 g (27 mmol) ethyl-(3-2-(2,4,5-trifluor-6-35 methyl benzoyl)-£-oxopropanoat, 6,8 g (41 mmol) trlethylortoformiat og 60 ml eddikesyreanhydrid blev tilbagesvalet i tre timer, afkølet til stuetemperatur og koncentreret til opnåelse af 8,4 g af titelforbindelsen. Det rå materiale blev anvendt som sådan i det næste trin.
DK 173057 B1 28
Eksempel V
Ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methy1benzoy1)-3-ethoxyacrylat
Den 1 eksempel J beskrevne fremgangsmåde blev fulgt til fremstilling af titel forbindelsen ud fra ethyl-3-(3-chlor-2,4,5-trifluor-6-me-5 thyl benzoyl)-0-oxopropanoat, tri ethylortoformiat og eddikesyreanhydrid.
Eksempel Z_
Ethyl-2-(2,4,5-tri fluor-6-methylbenzoyl)-3-cyclopropyl amlnoacrylat
Til en opløsning af 8,3 g (26 mmol) ethyl-2-(2,4,5-trifluor-6-me-10 thyl benzoyl)-3-ethoxyacrylat i 30 ml absolut ethanol ved 5*C, sattes 1,64 g (29 mmol) cyclopropylamln. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 5*C i 90 minutter og ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningen blev koncentreret til opnåelse af en brun olie, hvilken blev opløst i hexan og koncentreret igen til opnåelse af et gyldenbrunt faststof. Omkrystalli-15 sation fra hexan gav 7,2 g farveløse krystaller, smp. 69-72°C.
Følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde udfra det egnede ethoxyacrylat: a) Ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoyl)-3-cyclopropyl-20 aminoacrylat. smp. 77-80*C; b) Ethyl-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoyl)-3-ethylaminoacry-lat, hygroskopisk faststof; c) Ethyl-3-(2,4-difluoranilin)-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzo-yl)acrylat, viskos olie; 25 d) Ethyl-3-(2-bromethylam1no)-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzo yl )acryl at, smp. 95-100*C; e) Ethyl-3 -(ethyl ami no)- 2-(2,4,5-tri f1uor-6-methylbenzoyl)acrylat, hygroskopisk faststof; f) Ethyl-3-(2,4-difluoranilin)-2-(2,4,5-trifluor-6-methylbenzoyl)-30 acrylat, smp. 79-83*C; og g) Ethyl-3-(2-bromethylamino)-2-(2,4,5-trifluor-6-methylbenzoyl)-acrylat.
Eksempel AA
35 Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat En opløsning af 7,2 g (22 mmol) ethyl-2-(2,4,5-trifluor-5-methyl-benzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat i 100 ml tør t-butanol blev behandlet portionsvis med 2,8 g (25 mmol) kalium-t-butoxid, og reaktionsblandingen DK 173057 B1 29 blev omrørt ved 60*C i 5 timer. Suspensionen blev afkølet til stuetempe- . ratur og koncentreret. Remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og IN saltsyre; den organiske fase blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret. Det rå produkt blev opslæmmet i kogende 5 ethanol, filtreret og lufttørret til opnåelse af 4,2 g af titelforbindelsen.
Følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde og oprenset som noteret: 10 a) Ethyl-8-chlor-l-cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-difluor-l,4-dihydro- 5-methyl-4-oxo-3-qulnolincarboxy1at, smp. 151-153*C (kromatograferet på silicagel); b) Ethyl-1-ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-qulnoincarboxylat, smp. 185-187’C (omkrystalliseret fra ethylacetat): 15 c) Ethyl-l-(2-bromethyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo- 3-quinolincarboxylat, smp. 149-150'C (omkrystalliseret fra ethylacetat hexan).
d) Ethyl-1-ethyl-6,7-dlfluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-qulnolin-carboxylat, smp. 189-191"C.
20
Eksempel BB
Ethyl -6.7,8-tri fl uor-1,4-di hydro-5-methyl -4-oxo-l-vinyl -3-quinol in-carboxylat
En hurtigt omrørt suspension af 1,98 g (5,08 mmol) ethyl-1-(2-brom-25 ethyl )-6,7,8-tri fl uor-1,4-dihydro-5-methyl -4-oxo-3-qu1 nol incarboxyl at, 3,50 g (25,3 mmol) formalet kaliumcarbonat og 40 ml DHF blev opvarmet ved 80*C i argon i 4 timer. Suspensionen blev koncentreret, og remanensen blev fordelt mellem methylenchlorld og vand. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til opnåelse af 1,52 g af 30 titel forbi ndel sen som et DHF-kompleks, smp. 150-152*C.
Eksempel CC
Ethyl-6.7.8-trifluor-l-(2.4-d1f1uorphenyl)-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-quinolincarboxylat
Til en kold (5*C) opløsning af 2,77 g (6,64 mmol) ethyl-3-(2,4-di-35 f1uorani1in)-2-(2,3,4,5-tetraf1uor-6-methylbenzoyl)acry1at 1 60 ml tør THF sattes 0,32 g 60% natriumhydrId. Opløsningen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, derefter koncentreret til et orange skum. Remanensen blev fordelt mellem methyl enchlorld og IN HC1. Den organiske fase blev DK 173057 B1 30 vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til et orange faststof, hvilket blev omkrystalliseret {ethylacetat:hexan) til opnåelse af 1,55 g af titel forbindel sen, smp. 152-154*0.
5 Eksempel DD
Ethyl-6,7-difluor-l-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-quinolincarboxylat
Den i eksempel AA beskrevne fremgangsmåde blev anvendt til at fremstille titelforbindelsen ud fra ethyl-3-(2,4-difluoranΠin)-2-(2,4,5-10 trifluor-6-methylbenzoyl)acrylat, smp. 161-164*C.
Eksempel EE
1-Cyclopropyl-6,7-d i f1uor-1,4-di hydro-4-oxo-3-gu i nol i ncarboxylsyre
En suspension af 4,1 g (13,3 mmol) ethyl-l-cyclopropyl-6,7-difluor-15 l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat i 150 ml 6N saltsyre blev tilbagesval et i seks timer, derefter afkølet til stuetemperatur. De faste stoffer blev filtreret, vasket med vand og ether og tørret til opnåelse af 3,2 g af titel forbi ndel sen, smp. >300*C.
20 Følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde: a) l-Ethyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-qu1noHncar-boxylsyre, smp. 199-201*C; b) 1-Ethyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-5-methy1-4-oxo-3-quinoHncar-boxylsyre, smp. >300*C; 25 c) 8-Chlor-1-cyclopropyl-6.7-difluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3- guinolincarboxylsyre, smp. 212-214’C.
Eksempel FF
7-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dlhydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-30 carboxylsyreethylester 7-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, (U.S. patentskrift nr. 4.663.457) (20,0 g, 71 mmol) og dimethyl formamid (0,5 ml) sattes til dichlormethan (750 ml) til opnåelse af en gyldenbrun opslæmning. Oxalylchlorid (7,4 ml, 85 mmol) sattes til 35 denne opslæmning 1 løbet af 1 minut og reaktionsblandingen omrørtes 1 90 minutter, derefter tilsattes yderligere 2,0 ml oxalylchlorid og omrøring fortsattes i 60 minutter. Til den resulterende brune opløsning sattes absolut ethanol (4,3 ml, 78 mmol) og blandingen omrørtes 1 4 timer og DK 173057 B1 31 derefter afkølet til 0*C og lagret natten over. Reaktionsblandingen blev . opvarmet til stuetemperatur og yderligere 2 ml absolut ethanol blev tilsat og omrøring fortsattes i 3 timer. Reaktionen blev inddampet til et brunt faststof. Det faste stof blev opvarmet i THF, filtreret og afkølet 5 til 0*C. De dannede krystaller blev opsamlet og tørret til opnåelse af titel forbi ndel sen, (11,1 g, 50%).
Eksempel 6G
7-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,2,3.4-tetrahydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-10 3-carboxylsyreethy1ester. 3 I absolut ethanol (200 ml) suspenderedes den i eksempel FF fremstillede forbindelse (3,0 g, 9,6 mmol) og natriumcyanoborhydrid (0,7 g, 10 mmol), og tre dråber koncentreret HC1 blev tilsat til opnåelse af en klar gul opløsning. Som reaktionen skred frem og blev overvåget ved TLC 15 (silicagel, CHgCl^CHjOH 9:1 vol./vol.) tilsattes yderligere aliqoter af koncentreret HCl efter behov til opretholdelse af reaktionsforløbet. Efter seks timer afsluttedes reaktionen ved at sxtte den til 300 ml vand.
Olandingen blev ekstraheret flere gange med CH^Cl^ og de samlede organiske faser tørret, filtreret og Inddampet til et gult fast stof. Dette 20 faste stof blev filtreret gennem silicagel med CH2C1g» og efter inddamp-ning blev det faste stof udkrystalliseret fra isopropylether. De opsam-lede krystaller blev endvidere oprenset ved søjlekromatografi på silicagel med CH2C12 til opnåelse af titel forbi ndel sen (2,2 g, 73%).
25 Følgende forbindelse blev fremstillet på samme måde: a) 7-chlor-6-fluor-l-(2»4-difluorpheny1)-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-
l,8-naphthyridin-3-carboxylsyreethylester Eksempel HH
7-Chlor-l-cyclopropyl-6-f1uor-2,3,4-tetrahydro-5-methyl-4-oxo-l,8-30 naphthyrldin-3-carboxylsyreethy!ester
Forbindelse GG (4,5 g, 14 mmol) blev opløst i THF (170 ml) og afkølet til <-70*C. Derefter tilsattes sec-butyllithium (22,2 ml, 28 mmol, 1,3M) dråbevis i løbet af 30 minutter, til stadighed holdende den indre temperatur <-70*C. Efter omrøring ved -70’C 1 én time tilsattes methyl-35 i odid (0,9 ml, 14 mmol) og reaktionen omrørtes ved -70*C i 7 timer. Reaktionskolben blev overført til et Dewarkar Indeholdende tøris/isopro-panol og henstod i 17 timer. Ved slutningen af denne tidsperiode var reaktionstemperaturen steget til -25*0. Reaktionen blev afsluttet ved til- DK 173057 B1 32 sætningen af mættet NH^Cl opløsning (50 ml) og fortyndet med en lige volumen af CH2C12. Den organiske fase blev adskilt og vasket med mættet NaCl opløsning, tørret, filtreret og inddampet til en olie. Denne olie blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel med CH2C12 til opnåel -5 se, efter kombinering og Inddampning af den egnede fraktion, af titel -forbindelsen (3,91 g, 85%).
Eksempel II
7-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyri-10 din-3-carboxylsyreethylester
Ved at anvende fremgangsmåden ifølge Reich, et al, J. Amer. Chem.
Soc., (1975) 97, 5434, blev den i eksempel HH (0,68 g, 2,1 mmol) fremstillede forbindelse omdannet til titel forbi ndel sen (0,44 g, 64%). Rensning blev opnået ved udkrystallisation fra Isopropyl ether.
15
Eksempel JO
3-Brom-2,5,6-trifluorbenzoesyre n-Butyllithium (2,6 M i hexaner, 32 ml, 84 mmol) sattes 1 løbet af 10 minutter til en opløsning af diisopropylamin (8,89 g, 88 mmol) i THF 20 (80 ml) omrørt i N2 ved 0*C. Efter yderligere 10 minutter ved 0*C blev opløsningen overført via kateter i løbet af 40 minutter til en opløsning af 2,4,5-trlfluorbrombenzen (16,88 g, 80 mmol) i THF (200 ml) omrørt 1 N2 ved -78*C. Efter yderligere 15 minutter blev opløsningen blæst gennem et kateter 1 løbet af -2 minutter over 1 en opslæmning af C02 (-200 ml) 25 i ether (400 ml) med kraftig omrøring. Når C02'en dampede af blev opslæmningen vasket med fortyndet HC1 (1 M, 200 ml) og vand (100 ml). Den organiske fase blev ekstraheret med fortyndet NaOH (0,5 H, 2x100 ml).
Den vandige fase blev ekstraheret med ether (2x100 ml), og de kombinerede organiske faser blev vasket med vand (100 ml), mættet saltopløsning 30 (100 ml) og tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev fjernet under reduce ret tryk til opnåelse af 3-brom-2,5,6-trifluorbenzoesyre (17,25 g, 84,5%) som hvide mi krokrystal li nske nåle, smp. 114-6*C (sublimering).
Eksempel KK
35 I-Brom-2,4,5-tri f1uor-3-(tri fluormethyl)benzen 3-Brom-2,5,6-trifluorbenzosyre (16,92 g, 66 mmol) blev opvarmet med SF^ (60 g) og HF (30 g) 1 en bombe af rustfrit stål ved 120*C 1 8 timer.
Da reaktionen var afkølet til 25*C, blev de flygtige stoffer luftet gen- DK 173057 B1 33 nera KOH-fælder, og da gasudvikling stoppede blev beholderen ekstraheret med CH^Cl^ (150 ml). Denne opløsning blev vasket med fortyndet NaHCO^ opløsning (mættet/2, 50 ml), mættet saltopløsning (50 ml) og tørret (MgS04). Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation gennem en 15 cm 5 Vigreux søjle, og remanensen blev destilleret i Nj gennem et kortvejs desti 11 ationshoved ved 147-150‘C til opnåelse af l-brom-2,4,5-trifluor- 3-(trifluormethyl)benzen (15,79 g, 83%) som en bleggul olie. NMR (COClj) 6 7,67 (IH, d af t, 0^ - 6 Hz, 8,1 Hz, aromatisk).
10 Eksempel LL
2,4,5-Tri fluor-3-(tri fluormetbyl)benzoesyre
En opløsning af n-butyllithium (2,6 H i hexaner, 9,6 ml, 25 mmol) tilsattes dråbevis gennem en skilletragt 1 løbet af 15 minutter til en opløsning af l-brora-2,4-5-trifluor-3-(trif1uormethyl)benzen (7,00 g, 25 15 mmol) i ether (100 ml) omrørt i Ng ved -78*C. Efter 5 minutter blev blandingen blæst hurtigt via kateter til en opslæmning af tøris (100 g) i ether (100 ml). Efter 5 minutter sattes TFA (2 ml) til denne. Da opløsningen var varmet op til 20*C, blev den vasket med fortyndet HCl (0,5 M, 20 ml) og ekstraheret med fortyndet base (0,5 N, 2x50 ml). De samlede 20 basiske ekstrakter blev vasket med ether (25 ml), gjort sure med koncentreret HCl (-4 ml) og ekstraheret med ether (3x50 ml). De samlede etherekstrakter blev vasket med vand (50 ml), mættet saltopløsning (50 ml) og tørret (HgS04). Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk til opnåelse af 2,4,5-trifluor-3-(trifluormethyl)benzoesyre (4,21 25 g, 69%) som hvide mikroskopiske nile, smp. 87-90*C. NMR (CDC3) S 11,80 (IH, br s, OH), 8,05 (IH, d af t, - 6 Hz, Jt = 9 Hz, aromatisk).
Eksempel MM
N-(2-Hydroxy-1,1-dimethyl ethyl)-2,4,5-trifluor-3-trifluormethyl)benzamid 30 En opløsning af 4,88 g (20,0 mmol) 2,4,5-trifluor-3-(trifluorme- thyl)benzoesyre, 2,80 g (22,0 mmol) oxalylchlorld og 50 ml methylenchlo-rid blev behandlet med 1 dråbe DHF og omrørt ved stuetemperatur 1 4 timer. Opløsningen blev koncentreret til en gul olie, hvilken blev opløst 1 methylenchlorid (20 ml) og sat til en kold (Isbad) opløsning af 2,53 g 35 (25 mmol) triethylamln, 1,96 g (22 mmol) 2-am1no-2-methy1-l-propanol og 40 ml methylenchlorid. Blandingen fik lov at opvarmes langsomt til stuetemperatur natten over. Opløsningen blev hældt i 50 ml IN HCl, og den organiske fase blev adskilt og vasket med vand. Opløsningen blev tørret DK 173057 B1 34 over magnesi urosul fat og koncentreret til opnåelse af 5,81 g af titelfor- bindeisen som en gul olie.
Eksempel NN
5 2-f2,4,5-Trifluor-3-(trifluorn)ethyl) phenyl 1-4,4-dimethyl-2-oxazol 1n
En opløsning af 5,81 g (18,4 mmol) N-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)- 2,4,5-trifluor-3-(trifluorniethyl)benzamid i 100 ml chloroform ved 0*C blev behandlet dråbevis med 5 ml thionylchlorid. Blandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur natten over. Opløsningen blev koncentreret 10 til en gul olie, hvilken blev opløst i 20 ml DMF og behandlet med 0,8 g (21,6 mmol) 60% natriumhydrid. Denne reaktionsblanding blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer, derefter hældt i 50 ml fortyndet NaHCO^. Opløsningen blev ekstraheret med ethyl acetat; den organiske fase blev vasket med vand og tørret over magnesiumsulfat. Koncentration i vakuum gav 15 en orange olie, hvilken blev kromatograferet på silika, under eluering med 2% methanol i chloroform, til opnåelse af 2,62 g af en gul olie.
Eksempel 00 2- 2,4,5-Trif!uor-3-(trifluormethyl)-6-methylphenyl 1-4,4-dimethyl-2-20 oxazolin
En opløsning af 1,12 g (11,0 mmol) diisopropylamin i 5 ml THF blev afkølet til 0*C 1 nitrogen, behandlet med 4,0 ml 2,5 M n-butyllithium og omrørt 1 10 minutter. Denne lithlumdiisopropylamidopløsning sattes dråbevis til en opløsning af 2,36 g (8 mmol) 2-[2,4,5-trifluor-3-(trifluor-25 methyl)phenyl]-4,4-dimethyl-2-oxazolin i 5 ml THF ved -78*C. Opløsningen blev omrørt ved -78*C i én time, derefter afsluttet med 2,24 g (16 mmol) methyliodid. Blandingen fik lov at opvarmes langsomt til stuetemperatur, omrørtes i en time og hældtes i 10 ml IN HC1. Denne opløsning blev ekstraheret med ether, og ekstrakten blev vasket med vand, tørret over 30 magnesiumsulfat og koncentreret til opnåelse af 2,28 g af titelforbindelsen.
Eksempel PP
3- (Exo-amino)-8-azabicyc1of3,2,lloctan,dihydrochlorid 35 En blanding af 4,6 g (20 mmol) 8-(pheny1methy1)-8-azabicyclo- [3,2,l]octan-3-on,oxim [J. R. Bagley og T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem., 19, 485 (1982)], 0,5 g 10% rhod1um-på-carbon og 100 ml eddikesyre blev hydrogeneret, indtil den nødvendige mængde hydrogen var optaget.
DK 173057 B1 35
Reaktionsblandingen blev filtreret og to ækvivalenter af HC1 blev tilsat. Det faste stof blev filtreret til opnåelse af 2,80 g af titelforbindelsen, smp. >300*C.
5 Eksempel QQ
3-(Endo-amino)-8-azabicyclo[3,2,noctan,dihydrochlorid
En oplosning af 7,33 g (25 mmol) 3-(endo-amino)-8-(phenylmethyl)-8-azabicyclo[3,2,l]octan,d1hydrochlorid [P. Dostert et al, Eur. J. Med.
Chem.-Chim. Ther, 19, 105 (1984)], 1,0 g 20¾ palladium-på-carbon og 10 100 ml methanol blev hydrogeneret, indtil den påkrævede mængde hydrogen var optaget. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet til 4,5 g af titelforbindelsen, hvilken blev anvendt uden oprensning.
15 Eksempel RR
2.6- Dichlor-4-methyl-5-fluornicotinsyre
Til en opløsning af 0,516 nol lithiodiisopropylamin 1 330 ml hexan og 200 ml tetrahydrofuran afkølet til -70°C sattes dråbevis en opløsning af 40 g (0,229 mol) 2,6-d1chlor-5-fluornicotinsyre i 600 ml tetra-20 hydrofuran i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen blev omrørt ved -70°C i 1 time, derefter opvarmet til -60eC i 1,5 timer, hvorefter et svagt farvet præcipitat blev dannet. Opslæmningen blev kort opvarmet til -50°C, derefter atter afkølet til -70eC, hvorefter en opløsning af 84 ml (1,34 mol) methyliodid i 90 ml tetrahydrofuran blev tilsat dråbevis.
25 Efter afslutning af tilsætningen blev reaktionsblandingen langsomt opvarmet til -20°C 1 løbet af C«. 1 time. Opløsningen blev gjort sur med fortyndet HC1 pH 1-2 fortyndet med diethyl ether og blev opvarmet til stuetemperatur. Det vandige lag blev ekstraheret to gange med ether. De kombinerede ether-vaskevæsker blev vasket med HjO, tørret med MgSO^ og 30 Inddampet i vakuum til opnåelse af et råt faststof. Råmaterialet blev omkrystalliseret fra toluen til opnåelse af 31,7 g af titel forbindel sen.
Eksempel SS
2.6- Dichlor-4-methyl-5-fluorn1cot1nsyrechlorid 35 En opslæmning af 30,8 g (0,147 mol) 2,6-dichlor-4-methyl-5-fluor-nicotlnsyre 1 200 ml dichlormethan Indeholdende en katalytisk mængde dimethyl formamid blev behandlet dråbevis i løbet af 1 time med 19,2 ml (0,22 mol) oxalylchlorid. Efter 1 time blev den homogene opløsning ind- DK 173057 B1 36 dampet i vakuum, fortyndet med et lige volumen dichlormethan og Inddampet i vakuum til opnåelse af 31,6 g af titel forbindelsen som en olie.
Eksempel TT
5 Ethyl-3-(2,6,-dichlor-4-methyl - 5-fluorpyridinyl)-3-oxo-2-carboxyethyl-propanoat
En suspension af 4,5 g magnesiumspåner (0,188 mol) i 5 ml carbon-tetrachlorid og 11 ml ethanol blev behandlet dråbevis med 30,1 g (0,188 mol) diethylmalonat i 20 ml ethanol ved en sådan hastighed, at svag 10 tilbagesvaling blev opretholdt. Blandingen blev opvarmet ved tilbagesvaling i yderligere 1,5 timer. Opslæmningen blev afkølet til stuetemperatur og fortyndet med 150 ml diethylether. Den resulterende opløsning blev afkølet til 0°C og behandlet dråbevis med 31,6 g af produktet fra eksempel SS i 60 ml ether. Blanding blev fortsat i 15 minutter efter 15 afslutning af tilsætningen og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur 1 yderligere 1 time. Blandingen blev udhældt i 250 ml H20/10 ml koncentreret H2S0^. Blandingen blev ekstraheret to gange med ether. De kombinerede etherekstrakter blev vasket med H20, tørret over MgSO^ og inddampet 1 vakuum til opnåelse af 56,4 g af titelforbindelsen.
20
Eksempel UU
Ethyl-3-(2,6-dichlor-4-methyl -5-fluorpyridinyl)-3-oxopropanoat
En suspension af 50,6 g (0,147 mol) af produktet fra eksempel TT i 350 ml H20 Indeholdende 11,0 g p-toluensulfonsyre,hydrat blev opvarmet 25 til tilbagesvaling i 1 alt 3 timer. Suspensionen blev afkølet og fortyndet med diethylether. Etherlaget blev ekstraheret med mættet NaHCO^, vand og derefter tørret med MgSO^. Efter afdampning af etheren blev 33,6 g (78%) af titel forbi ndel sen opnået som en olie.
30 Eksempel VV
Ethyl-3-(2,6-dichlor-4-methyl-3-fluor-5-pyridinyl)-3-oxo-2-ethoxy-methylenpropanoat
En blanding af 33,6 g (0,114 mol) af ketoesteren fra eksempel UU, 200 ml eddikesyreanhydrid og 30 ml (0,171 mol) tri ethylorthoformlat blev 35 tilbagesvalet under ydre opvarmning 1 i alt 4 timer. Blandingen blev koncentreret i vakuum, genopløst i et lige volumen ethanol og atter koncentreret i vakuum til opnåelse af 38,5 g af titel forbi ndel sen som en ol ie.
DK 173057 B1 37
Eksempel VIW
Ethyl-2-(2,4-dinuorphenylaminomethylen)-3-(2,6-dichlor-3-fluor-4-methyl-5-pyridyl)-3-oxopropanoat
En opløsning af 12,0 g (34 mol) af produktet fra eksempel VV, 30 ml 5 ethanol og 10 ml hexan blev afkølet til 0°C og behandlet dribevis med 3.5 ml 2,4-difluoranilIn opløst i 5 ml ethanol og 5 ml hexan. Efter blanding i 1 time ved 0°C begyndte et prmcipitat at dannes. En suspension blev blandet ved stuetemperatur i 2 timer, hvorunder 10 ml hexan blev tilsat for at lette blandingen. Filtrering af det resulterende 10 faststof gav 3,6 g af titel forbi ndel sen. Moderluden blev oprenset på en silieagelkolonne (hexan/ethylacetat 80/20) til opnåelse af yderligere 4.5 g af titel forbindelsen.
Eksempel XX
15 Ethyl-7-chlor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-5-methyl -1,8-naphthyri-din-3-carboxylat
En opløsning af 8,0 g (18,8 mol) af produktet fra eksempel WW i 100 ml 1,4-dioxan blev behandlet portionsvis med 0,8 g (20,7 mmol) 60% NaH (oliesuspension). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur 1 1,5 timer, 20 derefter opvarmet til 50°C i 0,5 timer. Blandingen blev afkølet og standset med fortyndet saltsyre. Efter inddamping blev remanensen opløst i ethyl acetat og vasket med HgO, tørret med MgSO^ og koncentreret i vakuum. Remanensen blev oprenset ved kolonnechromatografi (silieagel, dichlormethan/ethanol 95:5) til opnåelse af 2,94 g af titelforbindelsen.
25
Eksempel YY
Ethyl-2-((cyclopropyllaminomethylenl-3-(2,6-dichlor-3-fluor-4-methyl-5-pyridyl)-3-oxopropanoat
En opløsning af 26,4 g (75 mmol) af produktet fra eksempel VV 1 65 30 ml ethanol og 15 ml hexan afkølet til 0°C blev behandlet dråbevis med en opløsning af 4,7 g (83 mmol) cyclopropylamin 1 10 ml ethanol og 5 ml hexan. Opløsningen blev omrørt ved 0°C i 1 time og 1 2 timer ved stuetemperatur. Efter afdampning af opløsningsmidlerne 1 vakuum blev remanensen oprenset ved kolonnechromatografi (silieagel, hexan:ethyl acetat 35 8:2) til opnåelse af 13,3 g af titel forbi ndel sen.
DK 173057 B1 38
Eksempel ZZ
Ethyl-7-chlor·1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-5-methyl -4-oxo-l,8-naphthyrldin-3-carboxylat
En opløsning af 13,1 g (36,3 mmol) af produktet fra eksempel YY i 5 300 ml 1,4-dioxan blev behandlet portionsvis med 1,5 g (38,1 mmol) 60%
NaH (oliesuspension) ved stuetemperatur. Blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur, derefter opvarmet til 50°C i 0,5 timer. Den afkølede opløsning blev standset med fortyndet saltsyre og opløsningsmidlet af-dampet i vakuum. Remanensen blev opløst i ethylacetat, vasket med h^O, 10 tørret med MgSO^ og koncentreret i vakuum. Den rå remanens blev oprenset ved kolonnechromatografi (silicagel, methylenchlorid/ethanol 95:5) til opnåelse af 10,8 g af titelforbindelsen, smp. 170-171°C. Produktet er identisk med materialet fremstillet i eksempel II.
15 Eksempel 1 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre
Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol), 3-(l,l-dimethylethoxycarbonylami-no)-pyrrolidin (0,22 g, 2,1 mmol) og 0,39 g (1,2 mmol) 7-chlor-l-cyclo-20 propyl-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyr1din-3-carboxylsy-reethylester blev opløst i acetonitril (10 ml) og blandingen opvarmet til tilbagesvaling i 4 timer, derefter afkølet og fortyndet med ether (50 ml). Denne opløsning blev vasket med mzttede opløsninger af KHCO^ og NaCl og tørret over Na2S04. Det var nødvendigt at tilsætte CH^C^ til 25 opretholdelse af en homogen opløsning. Efter filtrering og inddampning blev produktet opløst i ether og stillet til henstand. De dannede krystaller blev opsamlet til opnåelse af 0,56 g af mellemprodukt esteren. Mellemprodukt esteren blev opløst 1 eddikesyre (15 ml) og 6N HC1 (1 ml) tilsattes og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer, der-30 efter inddampet til en gummi. Denne gummi blev opløst i ethanol (10 ml), og 5N NaOH (2 ml) tilsattes, og blandingen blev omrørt i 2 timer. Reaktionen blev inddampet til en gummi og opløst i vand (60 ml) til opnåelse af en opløsning med pH 12. pH blev indstillet til 6,5 og det dannede faste stof opsamlet og vasket med vand og tørret til opnåelse af titelfor-35 bindeisen (0,38 g).
DK 173057 B1 39
Eksempel 2 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-1,8-naphthyrldin-3-carboxylsyre
Den 1 eksempel 1 benyttede fremgangsmåde blev anvendt til at frem· 5 stille titel forbi ndel sen i 58% udbytte.
Eksempel 3 7-(3-Ami no-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-dif1uorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-lt8-naphthyridin-3-carboxylsyre 10 En blanding af 0,7 g (2 mmol) af produktet fra eksempel XX, 0,6 ml (4 mmol) triethylamin, 0,5 g (2,5 mmol) 3-(t-butoxycarbonylamino)pyrro-lidin og 15 ml acetonitril blev tilbagesvalet i 1 time. Blandingen blev koncentreret i vakuum og oprenset ved kolonnechromatografi (silicagel, dichlormethan/ethanol 97:3} til opnåelse af 0,6 g af den fuldt ud 15 beskyttede titelforbindelse. Produktet blev opløst i 15 ml eddikesyre og 15 ml 6N HC1 og opvarmet til tilbagesvaling i 10 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning i vakuum og remanensen opløst i H^O med fortyndet NaOH. Den filtrerede opløsning blev neutraliseret til pH 7 med fortyndet HC1. Produktet blev opsamlet ved filtrering og vasket med H^O, 20 acetonitril og ether til opnåelse af 0,36 g af titel forbindel sen, smp.
260°C.
Analyse for C20**17*V^3***^ HgO:
Beregnet: C: 53,92%, H: 4,49%, N: 12,57%.
Fundet: C: 54,10%, H: 4,27%, H: 12,20%.
25
Eksempel 4 3R,rS-7-r3-(l-Aminoethyl)-l-pyrrolldlnyll-l-(2,4-dlfluorphenyl)-6-f1uor-1,4-d i hydro-5-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridi ncarboxy1 syre
En opløsning af 0,67 g (2,9 mmol) af forbindelsen fra eksempel XX, 30 0,8 g (3,1 mmol) 3R,rS-3-(l-(t-butoxycarbonyl)am1noethyl Jpyrrolidin, 1,2 ml (8,6 mmol) triethylamln og 15 ml acetonitril blev opvarmet til tilbagesvaling 1 1 time. Blandingen blev koncentreret 1 vakuum og remanensen oprenset ved kolonnechromatografi (silicagel, dichlormethan/-ethanol 97:3) til opnåelse af 0,9 g af den fuldt ud beskyttede titel-35 forbindelse. Forbindelsen blev tilbagesvalet i en opløsning af 15 ml eddikesyre og 15 ml 6N saltsyre 1 8 timer og inddampet i vakuum. Remanensen blev opløst i H2O med fertyndet NaOH, filtreret og neutraliseret med fortyndet saltsyre til ei) sluttelig pH på 7. Produktet blev opsamlet DK 173057 B1 40 ved filtrering, vasket med H20, opløst i 6N HC1, fortyndet med og koncentreret til tørhed. Omkrystallisation fra isopropyl alkohol/diethyl -ether gav 0,37 g af titel forbi ndel sen som HC1-saltet, smp. 297-299°C.
Analyse for C22H21^4°6^3*0,3 Η20·1,0 HC1: 5 Beregnet: C: 54,11%, H: 4,66%, N: 11,46%.
Fundet: C: 54,01%, H: 4,68%, N: 11,40%.
Eksempel 5 3R,I'S-7-[3-(l-(N-Methylamino)ethyl)-1-pyrrolidinyl]-l-(2,4-difluor-10 phenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-5-roethyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxy1 -syre
Produktet fra eksempel XX, 0,5 g (1,5 mmol) sammen med 0,65 ml (4,6 mmol) triethylamin og 0,45 g (1,7 mmol) 3R,l'$-3-[l-(t-butoxycarbonyl)-methylaminoethyl]pyrrolidin blev opvarmet til tilbagesvaling i 15 ml 15 acetonitril 1 1 time. Efter fjernelse af opløsningsmidlerne i vakuum blev remanensen oprenset ved kolonnechromatografi (silicagel, dichlor-methan/ethanol 95:5) til opnåelse af 0,6 g af den fuldt ud beskyttede titelforbindelse. Afbeskyttelse blev opnået ved tilbagesvaling af oven-nsvnte forbindelse i en blanding af 15 ml eddikesyre og 15 ml 6N salt-20 syre 1 28 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet 1 vakuum og produktet opløst i H20 ved anvendelse af fortyndet NaOH. Den filtrerede opløsning blev neutraliseret med fortyndet saltsyre til pH 7. Produktet blev opsamlet ved filtrering og vasket med H20. Produktet blev opløst i koncentreret saltsyre, fortyndet med H20 og koncentreret 1 vakuum. Remanensen 25 blev omkrystalliseret fra isopropanol/diethylether tΠ opnåelse af 0,3 g af titel forbi ndel sen som hydrochloridsaltet, smp. 280°C dek.
Analyse for C23H23N4°3F3'0’2 H20-1,0 HC1:
Beregnet: C: 55,18%, H: 4,91%, N: 11,19%.
Fundet: C: 55,05%, H: 4,71%, N: 10,93%.
30
Eksempel 6 3R-7-f3-(l-Amino-l-methyl ethyl pyrrolidin-I-yll-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre
En blanding af 0,33 g (1 mmol) af produktet fra eksempel XX, 0,30 g 35 (1,1 mmol) 3R-(l-(t-butoxycarbonylamino)-l-methylethyl)pyrrolidin.hydro- chlorid, 0,42 ml (7 mmol) triethylamin og 20 ml acetonitril blev opvarmet til tilbagesvaling i i alt 3 timer. Den rå blanding blev koncentreret i vakuum, opløst i 20 ml eddikesyre/20 ml 6N saltsyre og opvarmet DK 173057 B1 41 til tilbagesvaling i 28 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlerne i vakuum blev det rå produkt opløst 1 HgO med fortyndet NaOH, filtreret og opløsningen neutraliseret med fortyndet HC1 til en sluttelig pH på 6,8.
Produktet blev opsamlet ved filtrering og vasket med H20. Faststoffet 5 blev opløst i koncentreret saltsyre, fortyndet med H20 og inddampet til tørhed. Omkrystalli sation fra Isopropyl alkohol/ether gav 0,23 g af titel forbindelsen som HCl-saltet, smp. 230-233°C.
Analyse for ^0*1,0 HC1:
Beregnet: C: 53,83%, H: 5,06%, N: 10,91%.
10 Fundet: C: 53,83%, H: 5,23%, N: 10,61%.
Eksempel 7 3S-7-f3-Am1no-l-pyrroHdinyn-l-(2,4-difl uorphenyl)-6-fluor-l,4-dihdyro-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre 15 En blanding af 0,80 g (2,2 mmol) af produktet fra eksempel XX, 0,53 g (2,8 mmol) S-3-(t-butoxycarbonyl)am1nopyrrolid1n, 0,9 ml (6,4 mmol) trlethylamin og 20 ml acetonltrll blev opvarmet til tilbagesvaling 1 3 timer. Efter koncentrering i vakuum blev remanensen oprenset ved kolon-nechromatografi (siUcagel, dichlormethan/ethanol 95:5) til opnåelse af 20 0,85 g af den fuldt ud beskyttede titel forbindelse. Forbindelsen blev opvarmet til tilbagesvaling 1 en opløsning af 20 ml eddikesyre og 20 ml 6N saltsyre i 16 timer. Efter koncentration 1 vakuum blev produktet opløst i HgO med fortyndet vandigt NaOH, filtreret og opløsningen blev neutraliseret med fortyndet saltsyre til en sluttelig pH på 7. Produktet 25 blev opsamlet ved filtrering og vasket med H^O. Faststoffet blev opløst i koncentreret saltsyre, fortyndet med H20 og Inddampet til tørhed. Omkrystallisation fra Isopropylalkohol/ether gav 0,57 g af titel forbindelsen som HCl-saltet, smp. 210-211°C.
30 Eksempel 8 7-f (3-N-Ethyl aminomethy1)pyrro11din-l-yn-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-di hydro-5-methyl-4-oxo-1.8-naphthyrid1n-3-carboxy1syre
En opløsning af 0,7 g (2 mmol) af produktet fra eksempel ZZ, 0,4 g (3,1 mmol) 3-N-ethylpyrrolidlnmethanamln, 0,85 ml (6,1 mmol) triethyl-35 amln og 20 ml acetonitril blev opvarmet til tilbagesvaling 1 1 alt 8 timer. Efter koncentrering 1 vakuum blev forbindelsen delvist oprenset ved kolonnechromatografi (siUcagel, dichlormethan/ethanol/triethylamln 94:3:1) til opnåelse af 1,1 g. Denne remanens blev opløst i 20 ml DK 173057 B1 42 methanol/5 ml t^O og behandlet med 4 ml IN NaOH. Efter omrøring ved stuetemperatur i 3,5 timer blev methanol fjernet i vakuum, og blandingen blev fortyndet med ^0 og opløsningen ekstraheret én gang med dichlor-methan. Efter filtrering blev det basiske, vandige lag neutraliseret med 5 fortyndet saltsyre til en sluttelig pH på 7. Produktet blev opsamlet ved filtrering og vasket med HgO, ether og tørret til opnåelse af 0,55 g af titelforbindelsen, smp. 157-166°C.
Analyse for C20H25^4®3^'0’^ ^2®:
Beregnet: C: 59,81%, H: 6,58%, N: 13,97%.
10 Fundet: C: 59,73%, H: 6,51%, N: 14,08%.
Eksempel 9 7-(3-Aminomethylpyrrolidin-l-yl)-l-cyclopropyl -6-fluor-l,4-dihydro-5-methyl -4-oxo-l,8-naphthyridincarboxylsyre 15 En blanding af produktet fra eksempel ZZ, 0,7 g (2 mmol), 0,85 ml (6 mmol) triethylamin, 0,48 g (2,4,mmol) 3-(t-butoxycarbonyl)amino-methylpyrrol i din og 30 ml acetonitril blev opvarmet til tilbagesvaling 1 i alt 4 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum og den rå remanens blev opvarmet til tilbagesvaling i en opløsning af 15 ml eddikesyre/15 20 ml 6N HC1 i i alt 24 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum og remanensen blev opløst i H^O med fortyndet NaOH. Den filtrerede opløsning blev neutraliseret med fortyndet saltsyre til en sluttelig pH på 7.
Det dannede prædpitat blev opsamlet ved filtrering til opnåelse af 0,24 g af titelforbindelsen, smp. >285°C.
25

Claims (13)

15 V Ψ Rn' 20 r*~\D~ 25 r‘C>CSn_ Rsy U ^N— el ler /\_/ O hvor R4 er hydrogen, al kyl med fra ét til fire carbonatomer eller cyclo-35 alkyl med fra tre til seks carbonatomer, R7 er hydrogen, hydroxyl, alkyl med fra ét til fire carbonatomer, phenyl eller phenyl substitueret med halogen, alkyl eller alkoxy, n er et helt tal fra 0 til 4, og R, og R, uafhsngigt af hinanden er hydrogen, lavere alkyl eller cycloalkyl; DK 173057 B1 R3 er Cj 3 al kyl; Rj er alkyl med fra ét til fire carbonatomer, vinyl, halogenal kyl, hydroxyalkyl med fra to til fire carbonatomer, cycloalkyl med fra tre til seks carbonatomer, phenyl eller phenyl substitueret med halogen, al-5 kyl, NH2 eller OH; og Rj er hydrogen, alkyl med fra ét til seks carbonatomer eller en kation, og et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- eller basesalt deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R2 er cyclopropyl, ethyl eller 2,4-difluorphenyl.
3 HN N— CH3N N — \ / N 1 t ch3 V / ^ 1Λ HN K— HN N — ch3 ch3 ch3 '· ""2C-. ""c-.
20 K"'^VjT^N'— 2s r<CHl /Ηζγ\_ " I N— HNCH3 l^yN , H2N ™CA L/ .· „ »W
3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R3 er methyl, ethyl, isopropyl eller cyclopropyl. 15
4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Rj er hydrogen og et farmaceutisk acceptabelt basesalt deraf.
5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Z er 20 NRsR6 i—\ I N N eller {CRjR*),,_ 25 [TV- Rn' i/-/ V 30 hvor R^ er hydrogen, methyl eller cyclopropyl, R' er hydrogen eller methyl, n er 0, 1 eller 2, og R^ og Rg uafhængigt af hinanden er hydrogen eller methyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1-5, hvor Z er valgt fra gruppen bestående 35 af: DK 173057 B1 5 /-\ /
7. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 1-cyclopropyl-35 7- (3-aml no-1 -pyrrol idinyl )-6-fluor-5-methyl -1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carboxylsyreethylester eller 1-cyclopropyl-7-(l-piperazi-nyl)-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-ethylester. DK 173057 B1
8. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at 2 er 3-amino-l-pyrrolidinyl, Rj er hydrogen, R2 er cyclopropyl og Rj er methyl.
9. Farmaceutisk præparat omfattende en antibakteriel effektiv mængde af en forbindelse Ifølge krav 1 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
10 KENDETEGNET ved, at man omsætter en forbindelse med formlen 'AV"· 15 Αλ/ «2 hvor L er fluor eller chlor, og Rj, R2 og R^ har de i krav 1 angivne be-20 tydninger, med en amin 2H, hvor Z er som defineret i krav 1, og, om ønsket, omdanner det resulterende produkt til et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- eller basesalt deraf ved hjælp af kendte midler.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1,
11. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1, KEN-25 DETEGNET ved, at man (a) omsætter en forbindelse med formlen 30 # r2 35 hvor R2 har den i krav 1 angivne betydning, DK 173057 B1 med oxalylchlorid og dimethyl formamid og afslutter med alkohol til dannelse af den tilsvarende ester 5. o rxfr·' r2 10 (b) reducerer dobbeltbindingen til dannelse af en forbindelse med formi en 15 0 0 XxY”' r2 20 (c) behandler forbindelsen fra trin (b) med en base og derefter med methyliodid til dannelse af den methylerede forbindelse 25 f"’ f I *2 30 d) genintroducerer dobbeltbindingen og omsætter det resulterende naphthyridin med den ønskede am1n ZH, hvor Z har den i krav 1 angivne betydning, på i og for sig kendt vis.
12. Anvendelse af en forbindelse Ifølge krav 1-8 til fremstilling af antibakterielle farmaceutiske præparater. DK 173057 B1
13. Fremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle farmaceutiske præparater, KENDETEGNET ved, at man inkorporerer en forbindelse ifølge krav 1-8 i en farmaceutisk acceptabel bærer.
DK199001746A 1988-01-25 1990-07-20 5-Alkyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridinforbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf, farmaceutisk præpara DK173057B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14746288A 1988-01-25 1988-01-25
US14746288 1988-01-25
US28092488 1988-12-09
US07/280,924 US4920120A (en) 1988-01-25 1988-12-09 Antibacterial agents
PCT/US1989/000278 WO1989006649A2 (en) 1988-01-25 1989-01-23 Antibacterial agents
US8900278 1989-01-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK174690A DK174690A (da) 1990-07-20
DK174690D0 DK174690D0 (da) 1990-07-20
DK173057B1 true DK173057B1 (da) 1999-12-13

Family

ID=26844956

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199001746A DK173057B1 (da) 1988-01-25 1990-07-20 5-Alkyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridinforbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf, farmaceutisk præpara
DK140996A DK140996A (da) 1988-01-25 1996-12-09 Fremgangsmåde til fremstilling af 2,3,4,5-tetraflour-6-alkyl-benzoesyreforbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK140996A DK140996A (da) 1988-01-25 1996-12-09 Fremgangsmåde til fremstilling af 2,3,4,5-tetraflour-6-alkyl-benzoesyreforbindelser

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4920120A (da)
EP (2) EP0398967A1 (da)
JP (2) JP2815119B2 (da)
KR (3) KR0130931B1 (da)
AT (1) ATE109471T1 (da)
AU (4) AU624118B2 (da)
CA (1) CA1340492C (da)
DE (1) DE68917163T2 (da)
DK (2) DK173057B1 (da)
ES (1) ES2056963T3 (da)
FI (1) FI93360C (da)
IE (1) IE65350B1 (da)
NO (2) NO178194C (da)
NZ (1) NZ227680A (da)
PT (1) PT89520B (da)
WO (1) WO1989006649A2 (da)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0207420B1 (en) * 1985-06-26 1992-05-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives
FI88506C (fi) * 1986-07-04 1993-05-25 Chemie Linz Gmbh Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester
US5290934A (en) * 1987-04-16 1994-03-01 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US5057523A (en) * 1988-09-22 1991-10-15 Abbott Laboratories Dipeptide quinolone derivatives
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
AU5123690A (en) * 1989-03-13 1990-09-13 Bristol-Myers Squibb Company 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-nephthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
CA2030217A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Jun Imose Pyridone-carboxylic acid derivatives useful as veterinary medicines
DE4019023A1 (de) * 1990-06-14 1991-12-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
US5258528A (en) * 1990-11-30 1993-11-02 Warner-Lambert Company Individual stereoisomers of pyrrolidine methanamines substituted on the ring nitrogen by a 1-phenylethyl group
AU661999B2 (en) * 1991-05-28 1995-08-17 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative
EP0544981A3 (en) * 1991-11-25 1993-07-14 Warner-Lambert Company Naphthyridone carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them
DE4408212A1 (de) * 1994-03-11 1995-09-14 Bayer Ag 5-Vinyl- und 5-Ethinyl-chinolon- und -naphthyridon-carbonsäuren
EP0688772B1 (en) * 1994-06-16 1999-05-06 LG Chemical Limited Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation
CA2194435A1 (en) * 1994-07-18 1996-02-01 Tomio Kimura Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative
EP0775114B1 (en) * 1994-08-02 2000-03-22 The Procter & Gamble Company Process for making antimicrobial compounds
JPH10503521A (ja) * 1994-08-02 1998-03-31 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー キノロニルラクタム抗微生物剤の製造方法及び新規中間化合物
DE69732635T2 (de) 1996-07-12 2005-12-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cis-substituierte aminocyclopropanderivate
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
US6387928B1 (en) * 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
TR200001435T2 (tr) 1997-09-15 2000-08-21 The Procter & Gamble Company Antimikrobiyal kuinolonlar, bunların bileşimleri ve kullanımları
EP1034783B1 (en) 1997-10-27 2004-12-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Amide derivatives for the treatment of retinal neurodegenerative disorders
EP1114812B1 (en) * 1998-09-14 2007-06-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Processes for the preparation of fluorinated benzoic acids
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
DE19850788A1 (de) * 1998-11-04 2000-05-11 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Trifluorbenzoesäuren
EP1134219B1 (en) 1998-11-24 2005-06-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
KR20010102560A (ko) * 1999-03-10 2001-11-15 스즈키 다다시 방향족 치환기를 갖는 아미노메틸피롤리딘 유도체
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
BRPI0306214B1 (pt) 2002-11-20 2017-08-08 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use of this as a hiv integrase inhibitor
US7514451B2 (en) * 2003-09-10 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-Substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1 pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative
KR100981351B1 (ko) 2003-10-29 2010-09-10 주식회사 엘지생명과학 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조방법
US8420821B2 (en) 2006-03-06 2013-04-16 Japan Tobacco Inc. Process for production of 4-oxoquinoline compound
IN2014CN00613A (da) 2006-03-06 2015-08-21 Japan Tobacco Inc
JP5097967B2 (ja) * 2006-03-28 2012-12-12 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド リンゴ酸塩類、及び（３ｓ，５ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の多形体類
US7528264B2 (en) * 2006-03-28 2009-05-05 The Procter & Gamble Company Hydride reduction process for preparing quinolone intermediates
KR20110082635A (ko) * 2006-03-28 2011-07-19 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법
US8222407B2 (en) * 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
CN111620806B (zh) * 2020-06-12 2021-05-11 常州瑞明药业有限公司 一种氨氯地平中间体的制备方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1208279A (en) * 1967-05-12 1970-10-14 Ici Ltd Veterinary compositions containing 4-hydroxy-1,8-naphthyridine derivatives
US3907808A (en) 1971-05-17 1975-09-23 Sterling Drug Inc 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
US3753993A (en) 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
JPS58150543A (ja) 1982-03-04 1983-09-07 Chisso Corp ２，４，５−トリフルオロ安息香酸トランス−４−（トランス−４′−アルキルシクロヘキシル）シクロヘキシルエステル
US4469885A (en) * 1983-05-09 1984-09-04 G. D. Searle & Co. Halogenated protease inhibitors
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
US4774246A (en) 1984-01-26 1988-09-27 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS6185349A (ja) * 1984-10-04 1986-04-30 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd ２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸の製法
US4663457A (en) 1985-01-23 1987-05-05 Warner-Lambert Company 1-cyclopropyl-6,7-dihalo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and their esters, useful as intermediates for preparing the 7-amine substituted naphthyridines
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
JPS6245A (ja) * 1985-03-13 1987-01-06 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd ２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸の製法
US4684648A (en) * 1985-05-10 1987-08-04 Otsuka Pharmaceutical Company Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
DE3522406A1 (de) 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren
EP0207420B1 (en) * 1985-06-26 1992-05-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
DE3600891A1 (de) 1986-01-15 1987-07-16 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
NO885426L (no) * 1987-12-11 1989-06-12 Dainippon Pharmaceutical Co Kinolinderivater, samt fremgangsmaate ved fremstilling derav.
AU5123690A (en) * 1989-03-13 1990-09-13 Bristol-Myers Squibb Company 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-nephthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
JP2946980B2 (ja) * 1992-12-18 1999-09-13 トヨタ自動車株式会社 内燃機関の排気浄化装置
JPH06200045A (ja) * 1993-01-05 1994-07-19 Sumitomo Electric Ind Ltd 制振材及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO903286L (no) 1990-07-24
AU3048389A (en) 1989-08-11
EP0326891A2 (en) 1989-08-09
ES2056963T3 (es) 1994-10-16
EP0326891B1 (en) 1994-08-03
NO903286D0 (no) 1990-07-24
DE68917163D1 (de) 1994-09-08
AU659444B2 (en) 1995-05-18
JPH03502452A (ja) 1991-06-06
DK174690A (da) 1990-07-20
JP2815119B2 (ja) 1998-10-27
NO942468L (no) 1990-07-24
KR19980703084A (ko) 1998-09-05
FI93360C (fi) 1995-03-27
AU671575B2 (en) 1996-08-29
FI903696A0 (fi) 1990-07-23
IE65350B1 (en) 1995-10-18
NO178194B (no) 1995-10-30
FI93360B (fi) 1994-12-15
NZ227680A (en) 1991-11-26
NO300263B1 (no) 1997-05-05
JPH10291959A (ja) 1998-11-04
KR0145958B1 (en) 1998-08-17
AU674272B2 (en) 1996-12-12
AU2722495A (en) 1995-10-05
WO1989006649A2 (en) 1989-07-27
NO942468D0 (no) 1994-06-30
NO178194C (no) 1996-02-07
JP2986154B2 (ja) 1999-12-06
WO1989006649A3 (en) 1989-12-28
KR0130931B1 (ko) 1998-04-16
ATE109471T1 (de) 1994-08-15
EP0326891A3 (en) 1990-04-25
DK140996A (da) 1996-12-09
IE883900L (en) 1989-07-25
KR0182275B1 (ko) 1999-05-01
AU2722395A (en) 1995-10-19
DK174690D0 (da) 1990-07-20
US4920120A (en) 1990-04-24
PT89520B (pt) 1994-02-28
EP0398967A1 (en) 1990-11-28
CA1340492C (en) 1999-04-13
PT89520A (pt) 1989-10-04
KR900700475A (ko) 1990-08-13
DE68917163T2 (de) 1994-12-01
AU1388892A (en) 1992-07-09
AU624118B2 (en) 1992-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK173057B1 (da) 5-Alkyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridinforbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf, farmaceutisk præpara
DK171098B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle 1-cyclopropryl-8-chlor- eller 1-cyclopropyl-8-alkoxyquinoliner
DK171820B1 (da) Quinolinderivater
US4780468A (en) 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
KR950010325B1 (ko) 4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 유도체, 그의 제조방법
US6232313B1 (en) Pyridazino quinoline compounds
US4753953A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions thereof
IE850255L (en) Antibacterial quinoline and naphthyridine derivatives
RU2056411C1 (ru) Производные хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты или их гидраты, или соли, способ их получения и антимикробная композиция
CS270597B2 (en) Method of tertiary alkylsubstituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids production
US4657913A (en) Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
KR920006236B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
CZ10094A3 (en) Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
US4803205A (en) Quinolones as antibacterial agents
JPH04502317A (ja) 抗菌性キノロン化合物
JPH09100266A (ja) 抗菌剤製造用の中間体
AU617181B2 (en) Quinolonecarboxylic acids
US4933335A (en) Quinolones as antibacterial agents
US5585491A (en) Antibacterial agents
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JP2523092B2 (ja) ベンゼン誘導体
NZ239718A (en) 2-(substituted phenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazoline derivatives and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
A0 Application filed
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK