JPH0633262B2 - 1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 - Google Patents
1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジン誘導体およびその塩Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 式中、R1は水素原子またはカルボキシル保護基を;R3
が1−ピペラジニル基で、R2は、3−フルオロフェニ
ル、3,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロ
フェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフ
ルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェ
ニル、4−メチルフェニル、4−シアノフェニル、4−
アミノフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4
−フルオロ−2−メチルフェニル、4−フルオロ−2−
ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−2−メチルフェ
ニルあるいは2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル基
を;R3が4−アセチル−1−ピペラジニル基で、R
2は、3−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェ
ニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオ
ロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、4−クロロ
フェニル、4−ブロモフェニル、4−メチルフェニル、
4−シアノフェニル、4−アセチルアミノフェニル、4
−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロ−2−メ
チルフェニル、4−フルオロ−2−メトキシフェニル、
2−フルオロ−4−メトキシフェニルあるいは2−メチ
ル−4−メトキシフェニル基を;R3が4−メチル−1
−ピペラジニル基で、R2は、3,4−ジフルオロフェ
ニル、4−ブロモフェニル、4−メチルフェニル、4−
メトキシフェニル、2−メトキシフェニル、4−フルオ
ロ−2−メトキシフェニル、2−フルオロ−4−メトキ
シフェニル、4−メチル−2−メトキシフェニル、4−
アセチルアミノフェニル、3−メトキシフェニル、3−
フルオロ−4−メトキシフェニル、3−メチル−4−メ
トキシフェニル、2−メチル−4−メトキシフェニル、
3−ヒドロキシフェニル、4−フルオロ−2−ヒドロキ
シフェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル、
2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル、2−ヒドロキ
シ−4−メチルフェニル、4−ヒドロキシ−3−メチル
フェニル、4−ヒドロキシ−2−メチルフェニルあるい
は4−クロロフェニル基を;R3が4−(N−アセチル
−N−メチルアミノ)ピペリジノ、4−(N−メチルア
ミノ)ピペリジノ、2,5−ジメチル−1−ピペラジニ
ル、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニ
ル、3−メチルアミノ−1−ピロリジニル、3−(N−
アセチル−N−メチルアミノ)−1−ピロリジニルある
いは3−メチル−1−ピペラジニル基で、R2が4−フ
ルオロフェニル基を;R3が3−ヒドロキシ−1−ピロ
リジニル、1−ピロリジニル、ピペリジノ、4−エチル
−1−ピペラジニル、4−n−プロピル−1−ピペラジ
ニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニル、4−(2
−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルあるいは4−
アリル−1−ピペラジニル基で、R2は4−メトキシフ
ェニル基を;R3が4−(N−アセチル−N−メチルア
ミノ)ピペリジノ、3−メチル−1−ピペラジニル、
3,4−ジメチル−1−ピペラジニル、2,4−ジメチ
ル−1−ピペラジニル、4−アリル−1−ピペラジニ
ル、4−エトキシカルボニル−2−メチル−1−ピペラ
ジニル、3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル、3−
(N−アセチル−N−メチルアミノ)−1−ピロリジニ
ル、4−(N−メチルアミノ)ピペリジノ、3−メチル
アミノ−1−ピロリジニルあるいは2−メチル−1−ピ
ペラジニル基で、R2は2,4−ジフルオロフェニル基
を;R3が3−アミノ−1−ピロリジニルあるいは3−
アセチルアミノ−1−ピロリジニル基で、R2は2,
3,4−トリフルオロフェニル基を;R3が4−エチル
−1−ピペラジニル、4−n−プロピル−1−ピペラジ
ニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニル、4−(2
−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルあるいは4−
アリル−1−ピペラジニル基で、R2は4−ヒドロキシ
フェニル基を示す。
が1−ピペラジニル基で、R2は、3−フルオロフェニ
ル、3,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロ
フェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフ
ルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェ
ニル、4−メチルフェニル、4−シアノフェニル、4−
アミノフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4
−フルオロ−2−メチルフェニル、4−フルオロ−2−
ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−2−メチルフェ
ニルあるいは2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル基
を;R3が4−アセチル−1−ピペラジニル基で、R
2は、3−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェ
ニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオ
ロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、4−クロロ
フェニル、4−ブロモフェニル、4−メチルフェニル、
4−シアノフェニル、4−アセチルアミノフェニル、4
−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロ−2−メ
チルフェニル、4−フルオロ−2−メトキシフェニル、
2−フルオロ−4−メトキシフェニルあるいは2−メチ
ル−4−メトキシフェニル基を;R3が4−メチル−1
−ピペラジニル基で、R2は、3,4−ジフルオロフェ
ニル、4−ブロモフェニル、4−メチルフェニル、4−
メトキシフェニル、2−メトキシフェニル、4−フルオ
ロ−2−メトキシフェニル、2−フルオロ−4−メトキ
シフェニル、4−メチル−2−メトキシフェニル、4−
アセチルアミノフェニル、3−メトキシフェニル、3−
フルオロ−4−メトキシフェニル、3−メチル−4−メ
トキシフェニル、2−メチル−4−メトキシフェニル、
3−ヒドロキシフェニル、4−フルオロ−2−ヒドロキ
シフェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル、
2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル、2−ヒドロキ
シ−4−メチルフェニル、4−ヒドロキシ−3−メチル
フェニル、4−ヒドロキシ−2−メチルフェニルあるい
は4−クロロフェニル基を;R3が4−(N−アセチル
−N−メチルアミノ)ピペリジノ、4−(N−メチルア
ミノ)ピペリジノ、2,5−ジメチル−1−ピペラジニ
ル、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニ
ル、3−メチルアミノ−1−ピロリジニル、3−(N−
アセチル−N−メチルアミノ)−1−ピロリジニルある
いは3−メチル−1−ピペラジニル基で、R2が4−フ
ルオロフェニル基を;R3が3−ヒドロキシ−1−ピロ
リジニル、1−ピロリジニル、ピペリジノ、4−エチル
−1−ピペラジニル、4−n−プロピル−1−ピペラジ
ニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニル、4−(2
−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルあるいは4−
アリル−1−ピペラジニル基で、R2は4−メトキシフ
ェニル基を;R3が4−(N−アセチル−N−メチルア
ミノ)ピペリジノ、3−メチル−1−ピペラジニル、
3,4−ジメチル−1−ピペラジニル、2,4−ジメチ
ル−1−ピペラジニル、4−アリル−1−ピペラジニ
ル、4−エトキシカルボニル−2−メチル−1−ピペラ
ジニル、3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル、3−
(N−アセチル−N−メチルアミノ)−1−ピロリジニ
ル、4−(N−メチルアミノ)ピペリジノ、3−メチル
アミノ−1−ピロリジニルあるいは2−メチル−1−ピ
ペラジニル基で、R2は2,4−ジフルオロフェニル基
を;R3が3−アミノ−1−ピロリジニルあるいは3−
アセチルアミノ−1−ピロリジニル基で、R2は2,
3,4−トリフルオロフェニル基を;R3が4−エチル
−1−ピペラジニル、4−n−プロピル−1−ピペラジ
ニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニル、4−(2
−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルあるいは4−
アリル−1−ピペラジニル基で、R2は4−ヒドロキシ
フェニル基を示す。
で表わされる1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジ
ン誘導体およびその塩に関するものである。
ン誘導体およびその塩に関するものである。
本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示すと
ともに、経口的または非経口的投与により高い血中濃度
が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有する
一般式〔I〕で表わされる新規な化合物およびその塩を
提供することにある。
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示すと
ともに、経口的または非経口的投与により高い血中濃度
が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有する
一般式〔I〕で表わされる新規な化合物およびその塩を
提供することにある。
従来、合成抗菌剤としてナリジクス酸、ピロミド酸また
はピペミド酸などが広く用いられているが、いずれも難
治性疾患である緑膿菌感染症やグラム陽性菌感染症の治
療に対する効果は満足すべきものではなかつた。このた
め、各種のピリドンカルボン酸系化合物、たとえば、1
−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−7−(1−ピペラジニル)−3−キノリンカルボン
酸(ノルフロキサシン)などが従来の合成抗菌剤に代わ
るものとして開発されつつあるが、これらの化合物は緑
膿菌を含む各種グラム陰性菌に対しては優れた抗菌力を
有するが、グラム陽性菌に対する抗菌力はいまだ十分と
はいえなかつた。
はピペミド酸などが広く用いられているが、いずれも難
治性疾患である緑膿菌感染症やグラム陽性菌感染症の治
療に対する効果は満足すべきものではなかつた。このた
め、各種のピリドンカルボン酸系化合物、たとえば、1
−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−7−(1−ピペラジニル)−3−キノリンカルボン
酸(ノルフロキサシン)などが従来の合成抗菌剤に代わ
るものとして開発されつつあるが、これらの化合物は緑
膿菌を含む各種グラム陰性菌に対しては優れた抗菌力を
有するが、グラム陽性菌に対する抗菌力はいまだ十分と
はいえなかつた。
そこで、グラム陰性菌のみならず、グラム陽性菌に対し
ても有効な広範囲の抗菌スペクトルを有する合成抗菌剤
の開発が望まれていた。
ても有効な広範囲の抗菌スペクトルを有する合成抗菌剤
の開発が望まれていた。
このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行
つた結果、一般式〔I〕で表わされる1,4−ジヒドロ
−4−オキソナフチリジン誘導体およびその塩が上記の
目的を達成することを見出し、本発明を完成するに至つ
た。
つた結果、一般式〔I〕で表わされる1,4−ジヒドロ
−4−オキソナフチリジン誘導体およびその塩が上記の
目的を達成することを見出し、本発明を完成するに至つ
た。
以下、本発明化合物を詳説する。
本発明は次の一般式〔I〕で表わされる。
〔式中、R1、R2およびR3は、前記と同様の意味を有
する。〕 一般式〔I〕の化合物およびその塩において、R1のカ
ルボキシル保護基としては、たとえば、接触還元、化学
的還元もしくはその他の緩和な条件で処理することによ
り脱離するエステル形成基、または生体内において容易
に脱離するエステル形成基、または水もしくはアルコー
ルで処理することにより容易に脱離する有機シリル基、
有機リン基もしくは有機スズ基など、その他の種々の公
知のエステル形成基が挙げられる。
する。〕 一般式〔I〕の化合物およびその塩において、R1のカ
ルボキシル保護基としては、たとえば、接触還元、化学
的還元もしくはその他の緩和な条件で処理することによ
り脱離するエステル形成基、または生体内において容易
に脱離するエステル形成基、または水もしくはアルコー
ルで処理することにより容易に脱離する有機シリル基、
有機リン基もしくは有機スズ基など、その他の種々の公
知のエステル形成基が挙げられる。
これらのカルボキシル保護基のうち、好適な保護基とし
ては、たとえば、特開昭59−80665号に記載され
たカルボキシル保護基が挙げられる。
ては、たとえば、特開昭59−80665号に記載され
たカルボキシル保護基が挙げられる。
また、R2のフェニル基における置換基であるハロゲン
原子としては、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子が;C1-10アルキル基としては、たと
えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、
n−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖ま
たは分枝鎖C1-10アルキル基が;C1-10アルコキシ基と
しては、たとえば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、se
c-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシなどの直鎖
または分枝鎖C1-10アルコキシ基が挙げられる。
原子としては、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子が;C1-10アルキル基としては、たと
えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、
n−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖ま
たは分枝鎖C1-10アルキル基が;C1-10アルコキシ基と
しては、たとえば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、se
c-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシなどの直鎖
または分枝鎖C1-10アルコキシ基が挙げられる。
一般式〔I〕の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸
性基における塩を挙げることができる。塩基性基におけ
る塩としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との
塩;ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有
機カルボン酸との塩;メタンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸と
の塩を、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アン
モニウム塩;プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベン
ジル−β−フェネチルアミン、1−エフェナミン、N,
N−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,
N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メ
チルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げることができ
る。
アミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸
性基における塩を挙げることができる。塩基性基におけ
る塩としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との
塩;ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有
機カルボン酸との塩;メタンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸と
の塩を、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アン
モニウム塩;プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベン
ジル−β−フェネチルアミン、1−エフェナミン、N,
N−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,
N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メ
チルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げることができ
る。
また、一般式〔I〕の化合物およびその塩において、異
性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など)が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、またすべての結晶形および水和物におよぶ
ものである。
性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など)が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、またすべての結晶形および水和物におよぶ
ものである。
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物を製造する方法としては自体公知の方法が
挙げられるが、以下、代表的製造方法に関して詳説す
る。
挙げられるが、以下、代表的製造方法に関して詳説す
る。
本発明化合物は、たとえば、以下の製造ルートに従つて
製造することができる。
製造することができる。
R3aにおけるハロゲン原子としては、たとえば、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
一般式〔Ia〕、〔III〕、〔IV〕および〔V〕の化合物
の塩としては、一般式〔I〕の化合物の塩として挙げら
れたものと同様の塩が挙げられる。
の塩としては、一般式〔I〕の化合物の塩として挙げら
れたものと同様の塩が挙げられる。
(i)一般式〔III〕の化合物もしくはその塩、または一般
式〔V〕の化合物もしくはその塩は、それぞれ一般式
〔II〕の化合物または一般式〔IV〕の化合物もしくはそ
の塩に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ールまたはN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセ
タールなどのアセタール類を反応させた後、式R2−NH2
(R2は前記と同様の意味を有する)で表わされるアミン
類を反応させることによつて得られる。
式〔V〕の化合物もしくはその塩は、それぞれ一般式
〔II〕の化合物または一般式〔IV〕の化合物もしくはそ
の塩に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ールまたはN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセ
タールなどのアセタール類を反応させた後、式R2−NH2
(R2は前記と同様の意味を有する)で表わされるアミン
類を反応させることによつて得られる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に不活性が溶
媒であれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、これらの溶媒を2種以上混合して使用しても
よい。アセタール類の使用量は、一般式〔II〕の化合物
または一般式〔IV〕の化合物もしくはその塩に対して等
モル以上、とりわけ約1.0〜1.3倍モルが好ましい。本反
応は通常0〜100℃、好ましくは、50〜80℃で行
われ、反応時間は、通常20分〜50時間、好ましく
は、1〜3時間である。ついで、R2−NH2のアミン類を
反応させるには、該アミン類を一般式〔II〕の化合物ま
たは一般式〔IV〕の化合物もしくはその塩に対して等モ
ルもしくは等モル以上使用し、通常0〜100℃、好ま
しくは、10〜60℃で、通常20分〜30時間、好ま
しくは、1〜5時間反応させる。
媒であれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、これらの溶媒を2種以上混合して使用しても
よい。アセタール類の使用量は、一般式〔II〕の化合物
または一般式〔IV〕の化合物もしくはその塩に対して等
モル以上、とりわけ約1.0〜1.3倍モルが好ましい。本反
応は通常0〜100℃、好ましくは、50〜80℃で行
われ、反応時間は、通常20分〜50時間、好ましく
は、1〜3時間である。ついで、R2−NH2のアミン類を
反応させるには、該アミン類を一般式〔II〕の化合物ま
たは一般式〔IV〕の化合物もしくはその塩に対して等モ
ルもしくは等モル以上使用し、通常0〜100℃、好ま
しくは、10〜60℃で、通常20分〜30時間、好ま
しくは、1〜5時間反応させる。
また、別法として、一般式〔II〕の化合物または一般式
〔IV〕の化合物もしくはその塩に無水酢酸中、オルトギ
酸エチルまたはオルトギ酸メチルを反応させた後、R2−
NH2のアミン類を反応させて、それぞれ一般式〔III〕の
化合物もしくはその塩または一般式〔V〕の化合物もし
くはその塩へと導くことができる。
〔IV〕の化合物もしくはその塩に無水酢酸中、オルトギ
酸エチルまたはオルトギ酸メチルを反応させた後、R2−
NH2のアミン類を反応させて、それぞれ一般式〔III〕の
化合物もしくはその塩または一般式〔V〕の化合物もし
くはその塩へと導くことができる。
(ii)一般式〔Ia〕の化合物もしくはその塩または一般
式〔I〕の化合物もしくはその塩は、それぞれ一般式
〔III〕の化合物もしくはその塩または一般式〔V〕の
化合物もしくはその塩を、塩基の存在下または不存在下
に閉環反応(好ましくは加熱下)に付すことによつて得
られる。この反応に使用される溶媒としては、反応に不
活性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類;ジオキサン、アニソール、ジ
エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルセロソ
ルブなどのエーテル類;ジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を2種以上
混合して使用してもよい。塩基としては、たとえば、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、tert−ブトキシカリ
ウム、水素化ナトリウムなどが挙げられ、その使用量
は、一般式〔III〕もしくは〔V〕の化合物またはそれ
らの塩に対して0.5〜5倍モルが好ましく、本反応は、
通常20〜160℃、好ましくは、100〜150℃で
行われ、反応時間は、通常5分〜30分間、好ましく
は、5分〜1時間である。
式〔I〕の化合物もしくはその塩は、それぞれ一般式
〔III〕の化合物もしくはその塩または一般式〔V〕の
化合物もしくはその塩を、塩基の存在下または不存在下
に閉環反応(好ましくは加熱下)に付すことによつて得
られる。この反応に使用される溶媒としては、反応に不
活性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類;ジオキサン、アニソール、ジ
エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルセロソ
ルブなどのエーテル類;ジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を2種以上
混合して使用してもよい。塩基としては、たとえば、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、tert−ブトキシカリ
ウム、水素化ナトリウムなどが挙げられ、その使用量
は、一般式〔III〕もしくは〔V〕の化合物またはそれ
らの塩に対して0.5〜5倍モルが好ましく、本反応は、
通常20〜160℃、好ましくは、100〜150℃で
行われ、反応時間は、通常5分〜30分間、好ましく
は、5分〜1時間である。
(iii)R3が1−ピペラジニル、4−アセチル−1−ピペ
ラジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、4−(N−
アセチル−N−メチルアミノ)ピペリジノ、4−(N−
メチルアミノ)ピペリジノ、2,5−ジメチル−1−ピ
ペラジニル、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペ
ラジニル、3−メチルアミノ−1−ピロリジニル、3−
(N−アセチル−N−メチルアミノ)−1−ピロリジニ
ル、3−メチル−1−ピペラジニル、3−ヒドロキシ−
1−ピロリジニル、1−ピロリジニル、ピペリジノ、4
−エチル−1−ピペラジニル、4−n−プロピル−1−
ピペラジニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニル、
4−アリル−1−ピペラジニル、3,4−ジメチル−1
−ピペラジニル、2,4−ジメチル−1−ピペラジニ
ル、4−エトキシカルボニル−2−メチル−1−ピペラ
ジニル、3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル、2−
メチル−1−ピペラジニル、3−アミノ−1−ピロリジ
ニルあるいは3−アセチルアミノ−1−ピロリジニル基
である一般式〔IV〕の化合物もしくはその塩、一般式
〔V〕の化合物もしくはその塩および一般式〔I〕の化
合物もしくはその塩は、それぞれ一般式〔II〕の化合
物、一般式〔III〕の化合物もしくはその塩または一般
式〔Ia〕の化合物もしくはその塩に、式R3−H(R
3は、前記と同様の意味を有する。)で表わされるアミ
ン類を反応させることによつて得られる。この反応に使
用される溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特
に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチ
ルエーテルなどのエーテル類;塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド類;メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類;アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げら
れ、これらの溶媒を2種以上混合して使用してもよい。
アミン類の使用量は、一般式〔II〕の化合物、一般式
〔III〕の化合物もしくはその塩または一般式〔Ia〕の
化合物もしくはその塩に対して過剰量、特に、2〜5倍
モルが好ましく、その使用量が約1〜1.3倍モルである
場合、一般式〔II〕の化合物、一般式〔III〕の化合物
もしくはその塩または一般式〔Ia〕の化合物もしくはそ
の塩に対して等モル量の脱酸剤を使用すればよい。脱酸
剤としては、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシク
ロ−〔5・4・0〕−ウンデセ−7−エン(DBU)、
tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水素化ナトリウムなどの無機または有機塩基が挙げ
られる。本反応は、通常0〜150℃、好ましくは、5
0〜100℃で行われ、反応時間は、通常5分〜30時
間、好ましくは、30分〜3時間である。
ラジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、4−(N−
アセチル−N−メチルアミノ)ピペリジノ、4−(N−
メチルアミノ)ピペリジノ、2,5−ジメチル−1−ピ
ペラジニル、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペ
ラジニル、3−メチルアミノ−1−ピロリジニル、3−
(N−アセチル−N−メチルアミノ)−1−ピロリジニ
ル、3−メチル−1−ピペラジニル、3−ヒドロキシ−
1−ピロリジニル、1−ピロリジニル、ピペリジノ、4
−エチル−1−ピペラジニル、4−n−プロピル−1−
ピペラジニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニル、
4−アリル−1−ピペラジニル、3,4−ジメチル−1
−ピペラジニル、2,4−ジメチル−1−ピペラジニ
ル、4−エトキシカルボニル−2−メチル−1−ピペラ
ジニル、3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル、2−
メチル−1−ピペラジニル、3−アミノ−1−ピロリジ
ニルあるいは3−アセチルアミノ−1−ピロリジニル基
である一般式〔IV〕の化合物もしくはその塩、一般式
〔V〕の化合物もしくはその塩および一般式〔I〕の化
合物もしくはその塩は、それぞれ一般式〔II〕の化合
物、一般式〔III〕の化合物もしくはその塩または一般
式〔Ia〕の化合物もしくはその塩に、式R3−H(R
3は、前記と同様の意味を有する。)で表わされるアミ
ン類を反応させることによつて得られる。この反応に使
用される溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特
に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチ
ルエーテルなどのエーテル類;塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド類;メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類;アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げら
れ、これらの溶媒を2種以上混合して使用してもよい。
アミン類の使用量は、一般式〔II〕の化合物、一般式
〔III〕の化合物もしくはその塩または一般式〔Ia〕の
化合物もしくはその塩に対して過剰量、特に、2〜5倍
モルが好ましく、その使用量が約1〜1.3倍モルである
場合、一般式〔II〕の化合物、一般式〔III〕の化合物
もしくはその塩または一般式〔Ia〕の化合物もしくはそ
の塩に対して等モル量の脱酸剤を使用すればよい。脱酸
剤としては、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシク
ロ−〔5・4・0〕−ウンデセ−7−エン(DBU)、
tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水素化ナトリウムなどの無機または有機塩基が挙げ
られる。本反応は、通常0〜150℃、好ましくは、5
0〜100℃で行われ、反応時間は、通常5分〜30時
間、好ましくは、30分〜3時間である。
また、R1がカルボキシル保護基である一般式〔I〕、
〔Ia〕、〔III〕もしくは〔V〕の化合物またはそれら
の塩は、所望に応じて、加水分解反応において用いられ
る通常の酸またはアルカリの存在下に、通常0〜100
℃、好ましくは、20〜100℃で5分〜50時間、好
ましくは、5分〜4時間加水分解することにより、それ
ぞれ対応する化合物の遊離カルボン酸へ導くことができ
る。さらに一般式〔I〕、〔Ia〕、〔III〕もしくは
〔V〕の化合物またはそれらの塩は、所望に応じて、自
体公知の塩形成反応またはエステル化反応に付して、そ
れぞれ対応する化合物の塩またはエステルへ導くことが
できる。
〔Ia〕、〔III〕もしくは〔V〕の化合物またはそれら
の塩は、所望に応じて、加水分解反応において用いられ
る通常の酸またはアルカリの存在下に、通常0〜100
℃、好ましくは、20〜100℃で5分〜50時間、好
ましくは、5分〜4時間加水分解することにより、それ
ぞれ対応する化合物の遊離カルボン酸へ導くことができ
る。さらに一般式〔I〕、〔Ia〕、〔III〕もしくは
〔V〕の化合物またはそれらの塩は、所望に応じて、自
体公知の塩形成反応またはエステル化反応に付して、そ
れぞれ対応する化合物の塩またはエステルへ導くことが
できる。
なお、一般式〔Ia〕、〔III〕、〔IV〕もしくは〔V〕
の化合物またはそれらの塩が、反応部位以外に活性基
(たとえば、ヒドロキシル基、アミノ基など)を有する
場合、あらかじめ活性基を常法に従つて保護しておき、
反応終了後、その保護基を脱離してもよい。
の化合物またはそれらの塩が、反応部位以外に活性基
(たとえば、ヒドロキシル基、アミノ基など)を有する
場合、あらかじめ活性基を常法に従つて保護しておき、
反応終了後、その保護基を脱離してもよい。
以上のようにして得られた化合物は、カラムクロマトグ
ラフィー、再結晶、抽出などの通常の単離精製操作に付
してもよい。
ラフィー、再結晶、抽出などの通常の単離精製操作に付
してもよい。
一般式[Ia]の化合物は、R3が1−ピペラジニル、
4−アセチル−1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピ
ペラジニル、4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)
ピペリジノ、4−(N−メチルアミノ)ピペリジノ、
2,5−ジメチル−1−ピペラジニル、4−(2−ヒド
ロキシエチル)−1−ピペラジニル、3−メチルアミノ
−1−ピロリジニル、3−(N−アセチル−N−メチル
アミノ)−1−ピロリジニル、3−メチル−1−ピペラ
ジニル、3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル、1−ピロ
リジニル、ピペリジノ、4−エチル−1−ピペラジニ
ル、4−n−プロピル−1−ピペラジニル、4−イソプ
ロピル−1−ピペラジニル、4−アリル−1−ピペラジ
ニル、3,4−ジメチル−1−ピペラジニル、2,4−
ジメチル−1−ピペラジニル、4−エトキシカルボニル
−2−メチル−1−ピペラジニル、3−ジメチルアミノ
−1−ピロリジニル、2−メチル−1−ピペラジニル、
3−アミノ−1−ピロリジニルあるいは3−アセチルア
ミノ−1−ピロリジニル基である化合物を得るための中
間体として有用である。
4−アセチル−1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピ
ペラジニル、4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)
ピペリジノ、4−(N−メチルアミノ)ピペリジノ、
2,5−ジメチル−1−ピペラジニル、4−(2−ヒド
ロキシエチル)−1−ピペラジニル、3−メチルアミノ
−1−ピロリジニル、3−(N−アセチル−N−メチル
アミノ)−1−ピロリジニル、3−メチル−1−ピペラ
ジニル、3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル、1−ピロ
リジニル、ピペリジノ、4−エチル−1−ピペラジニ
ル、4−n−プロピル−1−ピペラジニル、4−イソプ
ロピル−1−ピペラジニル、4−アリル−1−ピペラジ
ニル、3,4−ジメチル−1−ピペラジニル、2,4−
ジメチル−1−ピペラジニル、4−エトキシカルボニル
−2−メチル−1−ピペラジニル、3−ジメチルアミノ
−1−ピロリジニル、2−メチル−1−ピペラジニル、
3−アミノ−1−ピロリジニルあるいは3−アセチルア
ミノ−1−ピロリジニル基である化合物を得るための中
間体として有用である。
つぎに、本発明の代表的化合物についての抗菌作用およ
び急性毒性を示す。
び急性毒性を示す。
1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法〔ケモテラピー(CHEMOTHERAP
Y)第29巻、第1号、第76〜79頁(1981
年)〕に従いハート インフュージヨン ブロース(He
art Infusion broth)(栄研化学社製)で37℃、20
時間培養した菌液を薬剤を含むハート インフュージヨ
ン アガー(Heart Infusion agar)培地(栄研化学社
製)に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育
の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもつ
てMIC(μg/m)とした。ただし、接種菌量は104
個/プレート(106個/m)とした。その結果を表
−1に示す。
Y)第29巻、第1号、第76〜79頁(1981
年)〕に従いハート インフュージヨン ブロース(He
art Infusion broth)(栄研化学社製)で37℃、20
時間培養した菌液を薬剤を含むハート インフュージヨ
ン アガー(Heart Infusion agar)培地(栄研化学社
製)に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育
の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもつ
てMIC(μg/m)とした。ただし、接種菌量は104
個/プレート(106個/m)とした。その結果を表
−1に示す。
なお、表−1で使用されている記号は下の意味を有す
る。
る。
*ペニシリネース産生菌 **セファロスポリネース産生菌 Me:メチル基、Et:エチル基、 n-Pr:n−プロピル基、 i-Pr:イソプロピル基 *1 接種菌量が108個/mのデータ 2.急性毒性試験 前記の試験化合物5および6のマウス(ICR系,♂、体
重18〜24g)静脈内投与におけるLD50値は200mg
/Kg以上であつた。
重18〜24g)静脈内投与におけるLD50値は200mg
/Kg以上であつた。
本発明化合物を医薬として使用する場合、通常製剤化に
使用される担体を適宜用い、常法に従つて、錠剤、カプ
セル剤、散剤、シロツプ剤、顆粒剤、坐剤、軟こう剤、
注射剤などに調製すればよい。また、投与方法、投与量
および投与回数は患者の症状に応じて適宜選択すること
ができ、通常成人に対しては、経口または非経口(たと
えば、注射投与、点滴、直腸部位への投与など)的投与
により、0.1〜100mg/Kg/日を1〜数回に分割して
投与すればよい。
使用される担体を適宜用い、常法に従つて、錠剤、カプ
セル剤、散剤、シロツプ剤、顆粒剤、坐剤、軟こう剤、
注射剤などに調製すればよい。また、投与方法、投与量
および投与回数は患者の症状に応じて適宜選択すること
ができ、通常成人に対しては、経口または非経口(たと
えば、注射投与、点滴、直腸部位への投与など)的投与
により、0.1〜100mg/Kg/日を1〜数回に分割して
投与すればよい。
つぎに、本発明を参考例、実施例および製剤例を挙げて
説明する。
説明する。
なお、参考例および実施例で使用されている記号は下記
の意味を有する。
の意味を有する。
Me;メチル基、Et;エチル基、n-Pr;n−プロピル基、
i-Pr;イソプロピル基、Ac;アセチル基、 アリル基、 エチレン基 参考例 2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸21gをク
ロロホルム210mに溶解させ、塩化チオニル23.8
gおよびN,N−ジメチルホルムアミド0.1gを加え
て、70℃で2時間反応させる。減圧下に溶媒および過
剰の塩化チオニルを留去し、得られた残留物をテトラヒ
ドロフラン21mに溶解させる。マグネシウム2.67
gより調製したエトキシマグネシウムマロン酸ジエチル
25.1gをテトラヒドロフラン110mに溶解させ、
−40〜−30℃に冷却する。この溶液に先に調製した
2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸クロリドの
テトラヒドロフラン溶液を、同温度で30分を要して滴
下する。この混合溶液を同温度で1時間攪拌した後、徐
々に室温まで昇温させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残渣にクロロホルム200mおよび水100m
を加えて6N−塩酸でpH1に調整する。有機層を分取
し、水50m、5%炭酸水素ナトリウム水溶液50m
および飽和食塩水50mで順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得
られた油状物に水50mおよびp−トルエンスルホン
酸0.15gを加えて激しく攪拌しながら100℃で2時
間反応させた後、クロロホルム100mで抽出する。
有機層を飽和食塩水50mで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC
−200、溶離剤;トルエン)で精製すれば、融点64
〜65℃を示す2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチ
ノイル酢酸エチルエステル23.5gを得る。
i-Pr;イソプロピル基、Ac;アセチル基、 アリル基、 エチレン基 参考例 2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸21gをク
ロロホルム210mに溶解させ、塩化チオニル23.8
gおよびN,N−ジメチルホルムアミド0.1gを加え
て、70℃で2時間反応させる。減圧下に溶媒および過
剰の塩化チオニルを留去し、得られた残留物をテトラヒ
ドロフラン21mに溶解させる。マグネシウム2.67
gより調製したエトキシマグネシウムマロン酸ジエチル
25.1gをテトラヒドロフラン110mに溶解させ、
−40〜−30℃に冷却する。この溶液に先に調製した
2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸クロリドの
テトラヒドロフラン溶液を、同温度で30分を要して滴
下する。この混合溶液を同温度で1時間攪拌した後、徐
々に室温まで昇温させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残渣にクロロホルム200mおよび水100m
を加えて6N−塩酸でpH1に調整する。有機層を分取
し、水50m、5%炭酸水素ナトリウム水溶液50m
および飽和食塩水50mで順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得
られた油状物に水50mおよびp−トルエンスルホン
酸0.15gを加えて激しく攪拌しながら100℃で2時
間反応させた後、クロロホルム100mで抽出する。
有機層を飽和食塩水50mで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC
−200、溶離剤;トルエン)で精製すれば、融点64
〜65℃を示す2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチ
ノイル酢酸エチルエステル23.5gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o 1650,1630,1620 NMR(CDCl3);δ値 1.25(1.29H,t,J=7Hz), 1.33(1.71H,t,J=7Hz), 4.07(1.14H,s), 4.28(2H,q,J=7Hz), 5.82(0.43H,s), 7.80(1H,d,J=7Hz), 12.62(0.43H,s) 実施例1 (1)2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノイル酢酸
エチルエステル8.8gをベンゼン40mに溶解させ、
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール4.5
gを加えて、70℃で1.5時間反応させる。ついで、こ
の反応液に2,4−ジフルオロアニリン4.1gを加え
て、室温で4時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフイー(和光
シリカゲルC−200、溶離剤;クロロホルム)で精製
すれば、融点138〜139℃を示す2−(2,6−ジ
クロロ−5−フルオロニコチノイル)−3−(2,4−
ジフルオロフェニルアミノ)アクリル酸エチルエステル
9.0gを得る。
エチルエステル8.8gをベンゼン40mに溶解させ、
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール4.5
gを加えて、70℃で1.5時間反応させる。ついで、こ
の反応液に2,4−ジフルオロアニリン4.1gを加え
て、室温で4時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフイー(和光
シリカゲルC−200、溶離剤;クロロホルム)で精製
すれば、融点138〜139℃を示す2−(2,6−ジ
クロロ−5−フルオロニコチノイル)−3−(2,4−
ジフルオロフェニルアミノ)アクリル酸エチルエステル
9.0gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o 1690 NMR(CDCl3);δ値 1.08(3H,t,J=7Hz),4.10(2H,q,J=7Hz),6.77〜7.40(4H,
m),8.50(1H,d,J=13Hz),12.70(1H,d,J=13Hz) 同様にして、つぎの表−2に示す化合物を得た。
m),8.50(1H,d,J=13Hz),12.70(1H,d,J=13Hz) 同様にして、つぎの表−2に示す化合物を得た。
(2)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノイ
ル)−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)アク
リル酸エチルエステル9.0gをN,N−ジメチルホルム
アミド90mに溶解させ、炭酸水素ナトリウム3.6g
を加えて、120℃で20分間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム5
0mに溶解させる。この反応液を水30mおよび飽
和食塩水30mで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結
晶性物質をジエチルエーテル30mで洗浄すれば、融
点220〜222℃を示す7−クロロ−6−フルオロ−
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン
酸エチルエステル7.0gを得る。
ル)−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)アク
リル酸エチルエステル9.0gをN,N−ジメチルホルム
アミド90mに溶解させ、炭酸水素ナトリウム3.6g
を加えて、120℃で20分間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム5
0mに溶解させる。この反応液を水30mおよび飽
和食塩水30mで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結
晶性物質をジエチルエーテル30mで洗浄すれば、融
点220〜222℃を示す7−クロロ−6−フルオロ−
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン
酸エチルエステル7.0gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o 1730,1690 NMR(CDCl3);δ値 1.36(3H,t,J=7Hz),4.30(2H,q,J=7Hz),6.80〜7.60(3H,
m),8.27(1H,d,J=7Hz),8.42(1H,s) 同様にして、つぎの表−3に示す化合物を得た。
m),8.27(1H,d,J=7Hz),8.42(1H,s) 同様にして、つぎの表−3に示す化合物を得た。
(3)7−クロロ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフル
オロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル3.5
gをクロロホルム35mに溶解させ、これにN−アセ
チルピペラジン1.5gおよびトリエチルアミン1.6gを
加えて、60℃で1時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー〔和光シリカゲルC−200、溶離剤;クロロホル
ム:エタノール=30:1(容量比)〕で精製すれば、
融点207〜209℃を示す7−(4−アセチル−1−
ピペラジニル)−6−フルオロ−1−(2,4−ジフル
オロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル3.5
gを得る。
オロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル3.5
gをクロロホルム35mに溶解させ、これにN−アセ
チルピペラジン1.5gおよびトリエチルアミン1.6gを
加えて、60℃で1時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー〔和光シリカゲルC−200、溶離剤;クロロホル
ム:エタノール=30:1(容量比)〕で精製すれば、
融点207〜209℃を示す7−(4−アセチル−1−
ピペラジニル)−6−フルオロ−1−(2,4−ジフル
オロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル3.5
gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o 1730,1695 NMR(CDCl3);δ値 1.38(3H,t,J=7Hz),2.05(3H,s),3.53(8H,bs),4.30(2H,
q,J=7Hz),6.80〜7.75(3H,m),8.0(1H,d,J=13Hz),8.30
(1H,s) 同様にして、つぎの表−4に示す化合物を得た。
q,J=7Hz),6.80〜7.75(3H,m),8.0(1H,d,J=13Hz),8.30
(1H,s) 同様にして、つぎの表−4に示す化合物を得た。
(4)7−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−6−フ
ルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−
カルボン酸エチルエステル2.5gを6N−塩酸25m
に溶解させ、還流下に2時間反応させる。ついで、反応
液を室温まで冷却し、1N−水酸化ナトリウム水溶液で
pH12に調整した後、さらに酢酸でpH6.5に調整する。析
出晶を取し、水30mで洗浄した後、乾燥させ、6
−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピペラジニ
ル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸1.8gを
得る。
ルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−
カルボン酸エチルエステル2.5gを6N−塩酸25m
に溶解させ、還流下に2時間反応させる。ついで、反応
液を室温まで冷却し、1N−水酸化ナトリウム水溶液で
pH12に調整した後、さらに酢酸でpH6.5に調整する。析
出晶を取し、水30mで洗浄した後、乾燥させ、6
−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピペラジニ
ル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸1.8gを
得る。
NMR(TFA-d1);δ値 3.30〜4.50(8H,m),7.0〜7.85(3H,m)8.33(1H,d,J=13H
z),9.21(1H,s) 同様にして、つぎの表−5に示す化合物を得た。
z),9.21(1H,s) 同様にして、つぎの表−5に示す化合物を得た。
実施例2 (1)7−クロロ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフル
オロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル0.5
0gを6N−塩酸15mに懸濁させ、3時間加熱還流
する。ついで、反応液を水50mで希釈し、クロロホ
ルム50mずつで3回抽出し、合した抽出液を飽和食
塩水100mで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒に留去し、得られた結晶性物
質をジエチルエーテル15mで洗浄すれば、融点24
4〜248℃を示す7−クロロ−6−フルオロ−1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸0.
40gを得る。
オロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル0.5
0gを6N−塩酸15mに懸濁させ、3時間加熱還流
する。ついで、反応液を水50mで希釈し、クロロホ
ルム50mずつで3回抽出し、合した抽出液を飽和食
塩水100mで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒に留去し、得られた結晶性物
質をジエチルエーテル15mで洗浄すれば、融点24
4〜248℃を示す7−クロロ−6−フルオロ−1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸0.
40gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o 1720 NMR(d6-DMSO);δ値 7.26〜8.56(3H,m),8.86(1H,d,J=7Hz),9.18(1H,s) (2)7−クロロ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフル
オロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸0.30gをジメチル
スルホキシド3mに懸濁させ、N−メチルピペラジン
0.25gを加えて、60℃で30分間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に水30m
を加え、10%水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調
整した後、さらに酢酸でpH7に調整する。析出した結晶
性物質を取し、水5mで洗浄すれば、融点208〜
209℃を示す6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−
1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−3−カルボン酸0.24gを得る。
オロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸0.30gをジメチル
スルホキシド3mに懸濁させ、N−メチルピペラジン
0.25gを加えて、60℃で30分間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に水30m
を加え、10%水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調
整した後、さらに酢酸でpH7に調整する。析出した結晶
性物質を取し、水5mで洗浄すれば、融点208〜
209℃を示す6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−
1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−3−カルボン酸0.24gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o 1730 NMR(TFA-d1);δ値 3.30(3H,s),(3.45〜5.25(8H,m),7.12〜8.10(3H,m),8.49
(1H,d,J=13Hz),9.38(1H,s) 実施例3 (1)2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノイル酢酸
エチルエステル5.5g、N−メチルピペラジン2.37gお
よびトリエチルアミン2.37gをクロロホルム55mに
溶解させ、60〜65℃で2時間反応させる。反応液を
水30mで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200,溶離
剤;クロロホルム)で精製すれば、油状の2−クロロ−
5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)
ニコチノイル酢酸エチルエステル5.4gを得る。
(1H,d,J=13Hz),9.38(1H,s) 実施例3 (1)2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノイル酢酸
エチルエステル5.5g、N−メチルピペラジン2.37gお
よびトリエチルアミン2.37gをクロロホルム55mに
溶解させ、60〜65℃で2時間反応させる。反応液を
水30mで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200,溶離
剤;クロロホルム)で精製すれば、油状の2−クロロ−
5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)
ニコチノイル酢酸エチルエステル5.4gを得る。
IR(ニート)cm-1;νc=o 1750,1695 NMR(CDCl3);δ値 1.25(3H,t,J=7Hz),2.32(3H,s),2.12〜2.70(4H,m),3.55
〜3.96(4H,m),4.03(2H,s),4.20(2H,q,J=7Hz),7.78(1H,
d,J=13Hz) 同様にして、つぎの表−6に示す化合物を得た。
〜3.96(4H,m),4.03(2H,s),4.20(2H,q,J=7Hz),7.78(1H,
d,J=13Hz) 同様にして、つぎの表−6に示す化合物を得た。
(2)2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−1
−ピペラジニル)ニコチノイル酢酸エチルエステル4.5
gをベンゼン22.5mに溶解させ、N,N−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール1.87gを加えて、7
0℃で2時間反応させる。この反応液に4−メトキシ−
2−メチルアニリン1.8gを加えて、室温で4時間反応
させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルC−20
0、溶離剤;クロロホルム:エタノール=100:1
(容量比)〕で精製し、得られた結晶性物質をジエチル
エーテル10mで洗浄すれば、融点141〜142℃
を示す2−〔2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)ニコチノイル〕−3−(4−
メトキシ−2−メチルフェニルアミノ)アクリル酸エチ
ルエステル5.0gを得る。
−ピペラジニル)ニコチノイル酢酸エチルエステル4.5
gをベンゼン22.5mに溶解させ、N,N−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール1.87gを加えて、7
0℃で2時間反応させる。この反応液に4−メトキシ−
2−メチルアニリン1.8gを加えて、室温で4時間反応
させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルC−20
0、溶離剤;クロロホルム:エタノール=100:1
(容量比)〕で精製し、得られた結晶性物質をジエチル
エーテル10mで洗浄すれば、融点141〜142℃
を示す2−〔2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)ニコチノイル〕−3−(4−
メトキシ−2−メチルフェニルアミノ)アクリル酸エチ
ルエステル5.0gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o 1710(sh),1695 NMR(CDCl3):δ値 1.08(3H,t,J=7Hz),2.32(3H,s),2.40(3H,s),2.23〜2.68
(4H,m),3.47〜3.83(4H,m),3.75(3H,s),4.07(2H,q,J=7H
z),6.65〜7.25(3H,m),7.20(1H,d,J=13Hz),8.48(1H,d,J
=13Hz),12.82(1H,d,J=13Hz) 同様にして、つぎの表−7に示す化合物を得た。
(4H,m),3.47〜3.83(4H,m),3.75(3H,s),4.07(2H,q,J=7H
z),6.65〜7.25(3H,m),7.20(1H,d,J=13Hz),8.48(1H,d,J
=13Hz),12.82(1H,d,J=13Hz) 同様にして、つぎの表−7に示す化合物を得た。
(3)2−〔2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)ニコチノイル〕−3−(4−メ
トキシ−2−メチルフェニルアミノ)アクリル酸エチル
エステル5.0gをN,N−ジメチルホルムアミド50m
に溶解させた後、炭酸水素ナトリウム1.03gを加え
て、120℃で3時間反応させる。ついで、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム50mに溶
解させる。この溶液を水30mおよび飽和食塩水30
mで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質をジ
エチルエーテル30mで洗浄すれば、融点144〜1
45℃を示す6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−
(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−3−カルボン酸エチルエステル2.38gを得
る。
ル−1−ピペラジニル)ニコチノイル〕−3−(4−メ
トキシ−2−メチルフェニルアミノ)アクリル酸エチル
エステル5.0gをN,N−ジメチルホルムアミド50m
に溶解させた後、炭酸水素ナトリウム1.03gを加え
て、120℃で3時間反応させる。ついで、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム50mに溶
解させる。この溶液を水30mおよび飽和食塩水30
mで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質をジ
エチルエーテル30mで洗浄すれば、融点144〜1
45℃を示す6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−
(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−3−カルボン酸エチルエステル2.38gを得
る。
IR(KBr)cm-1;νc=o 1730,1690 NMR(CDCl3);δ値 1.33(3H,t,J=7Hz),1.95(3H,s),2.20(3H,s),2.05〜2.62
(4H,m),3.32〜3.63(4H,m),3.82(3H,s),4.32(2H,q,J=7H
z),6.60〜7.15(3H,m),8.02(1H,d,J=13Hz),8.23(1H,s) 同様にして、つぎの表−8に示す化合物を得た。
(4H,m),3.32〜3.63(4H,m),3.82(3H,s),4.32(2H,q,J=7H
z),6.60〜7.15(3H,m),8.02(1H,d,J=13Hz),8.23(1H,s) 同様にして、つぎの表−8に示す化合物を得た。
実施例4 6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−(4−メトキシ
−2−メチルフェニル)−7−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−
カルボン酸エチルエステル2.0gを47%臭化水素酸5
mに溶解させ、120〜125℃で2時間反応させ
る。ついで、反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を
加え、pH13に調整した後、さらに、酢酸を加え、pH6.
5に調整する。析出晶を取し、水10mで洗浄すれ
ば、融点280℃以上を示す6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)
−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ
−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸1.8gを得
る。
−2−メチルフェニル)−7−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−
カルボン酸エチルエステル2.0gを47%臭化水素酸5
mに溶解させ、120〜125℃で2時間反応させ
る。ついで、反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を
加え、pH13に調整した後、さらに、酢酸を加え、pH6.
5に調整する。析出晶を取し、水10mで洗浄すれ
ば、融点280℃以上を示す6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)
−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ
−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸1.8gを得
る。
IR(KBr)cm-1;νc=o 1725,1700(sh) NMR(TFA-d1);δ値 2.08(3H,s),3.12(3H,s),2.88〜5.12(8H,m),6.93〜7.62
(3H,m),9.43(1H,d,J=13Hz),9.25(1H,s) 同様にして、つぎの表−9に示す化合物を得た。
(3H,m),9.43(1H,d,J=13Hz),9.25(1H,s) 同様にして、つぎの表−9に示す化合物を得た。
実施例5 7−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−6−フルオ
ロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸
エチルエステル0.1gに1N−水酸化ナトリウム水溶液
2mおよびエタノール2mを加えて、40〜50℃
で10分間反応させる。ついで、反応液に酢酸を加え、
pH6.5に調整した後、クロロホルム5mずつで2回抽
出する。合した抽出液を水5mおよび飽和食塩水5m
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質をジエ
チルエーテル2mで洗浄すれば、融点280℃以上を
示す7−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−6−フ
ルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボ
ン酸0.08gを得る。
ロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸
エチルエステル0.1gに1N−水酸化ナトリウム水溶液
2mおよびエタノール2mを加えて、40〜50℃
で10分間反応させる。ついで、反応液に酢酸を加え、
pH6.5に調整した後、クロロホルム5mずつで2回抽
出する。合した抽出液を水5mおよび飽和食塩水5m
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質をジエ
チルエーテル2mで洗浄すれば、融点280℃以上を
示す7−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−6−フ
ルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボ
ン酸0.08gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o 1730 NMR(d6-DMSO);δ値 2.05(3H,s),3.57(8H,bs),7.13〜7.80(4H,m),8.13(1H,d,
J=13Hz),8.70(1H,s) 同様にして、つぎの表−10に示す化合物を得た。
J=13Hz),8.70(1H,s) 同様にして、つぎの表−10に示す化合物を得た。
実施例6 6−(フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−(4−ヒドロ
キシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−7−(1−
ピペラジニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン
酸0.25gを濃塩酸2.5mに溶解させた後、エタノール
20mを室温で加えて15分間攪拌する。析出晶を
取し、エタノール5mで洗浄すれば、融点280℃以
上を示す6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−(4−
ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−7−
(1−ピペラジニル)−1,8−ナフチリジン−3−カ
ルボン酸の塩酸塩0.2gを得る。
キシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−7−(1−
ピペラジニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン
酸0.25gを濃塩酸2.5mに溶解させた後、エタノール
20mを室温で加えて15分間攪拌する。析出晶を
取し、エタノール5mで洗浄すれば、融点280℃以
上を示す6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−(4−
ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−7−
(1−ピペラジニル)−1,8−ナフチリジン−3−カ
ルボン酸の塩酸塩0.2gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o 1725(sh),1705 同様にして、つぎの表−11に示す化合物を得た。
実施例7 (1)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノイ
ル)−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)アク
リル酸エチルエステル0.5g、N−メチルピペラジン0.
143gおよびトリエチルアミン0.145gをクロロホ
ルム2.5mに溶解させ、3.5時間加熱還流する。つい
で、反応液を水3mおよび飽和食塩水3mで順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー〔和光シリカゲルC−200、溶離剤;クロロホ
ルム:エタノール=50:1(容量比)〕で精製すれ
ば、油状の2−〔2−クロロ−5−フルオロ−6−(4
−メチル−1−ピペラジニル)ニコチノイル〕−3−
(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)アクリル酸エチ
ルエステル0.294gを得る。
ル)−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)アク
リル酸エチルエステル0.5g、N−メチルピペラジン0.
143gおよびトリエチルアミン0.145gをクロロホ
ルム2.5mに溶解させ、3.5時間加熱還流する。つい
で、反応液を水3mおよび飽和食塩水3mで順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー〔和光シリカゲルC−200、溶離剤;クロロホ
ルム:エタノール=50:1(容量比)〕で精製すれ
ば、油状の2−〔2−クロロ−5−フルオロ−6−(4
−メチル−1−ピペラジニル)ニコチノイル〕−3−
(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)アクリル酸エチ
ルエステル0.294gを得る。
IR(ニート)cm-1;νc=o 1735,1700 NMR(CDCl3);δ値 1.13(3H,t,J=7Hz),2.36(3H,s),2.55(4H,t,J=5Hz),3.7
0(4H,t,J=5Hz),4.15(2H,q,J=7Hz),6.77〜7.90(4H,m),
8.51(1H,d,J=13Hz),12.50(1H,d,J=13Hz) (2)2−〔2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)ニコチノイル〕−3−(2,4
−ジフルオロフェニルアミノ)アクリル酸エチルエステ
ル0.2gを、実施例1−(2)と同様に反応させて処理す
れば、融点208〜209℃を示す6−フルオロ−1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−
7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−
1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸0.12gを得
る。
0(4H,t,J=5Hz),4.15(2H,q,J=7Hz),6.77〜7.90(4H,m),
8.51(1H,d,J=13Hz),12.50(1H,d,J=13Hz) (2)2−〔2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)ニコチノイル〕−3−(2,4
−ジフルオロフェニルアミノ)アクリル酸エチルエステ
ル0.2gを、実施例1−(2)と同様に反応させて処理す
れば、融点208〜209℃を示す6−フルオロ−1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−
7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−
1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸0.12gを得
る。
実施例8 7−(4−エトキシカルボニル−2−メチル−1−ピペ
ラジニル)−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−
ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル0.3gに
1N−水酸化ナトリウム水溶液5mおよびエタノール
5mを加えて90℃で2時間反応させる。ついで、反
応液に酢酸を加えpH6.5に調整する。析出晶を取し、
水洗した後、乾燥させれば、融点230〜239℃を示
す6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)
−1,4−ジヒドロ−7−(2−メチル−1−ピペラジ
ニル)−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カル
ボン酸0.2gを得る。
ラジニル)−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−
ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル0.3gに
1N−水酸化ナトリウム水溶液5mおよびエタノール
5mを加えて90℃で2時間反応させる。ついで、反
応液に酢酸を加えpH6.5に調整する。析出晶を取し、
水洗した後、乾燥させれば、融点230〜239℃を示
す6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)
−1,4−ジヒドロ−7−(2−メチル−1−ピペラジ
ニル)−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カル
ボン酸0.2gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o 1730 NMR(TFA-d1);δ値 1.50(3H,s),3.20〜5.15(7H,m),7.0〜7.90(3H,m),8.35(1
H,d,J=13Hz),9.2(1H,s) 製剤例1 6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピペラジニ
ル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸50g、
結晶セルロース49g、コーンスターチ50gおよびマ
グネシウムステアレート1gを混合し、フラット型錠剤
1000錠に打錠して錠剤を得る。
H,d,J=13Hz),9.2(1H,s) 製剤例1 6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピペラジニ
ル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸50g、
結晶セルロース49g、コーンスターチ50gおよびマ
グネシウムステアレート1gを混合し、フラット型錠剤
1000錠に打錠して錠剤を得る。
製剤例2 6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピペラジニ
ル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸100g
およびコーンスターチ50gを混合し、1000カプセ
ルに充填してカプセル剤を得る。
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピペラジニ
ル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸100g
およびコーンスターチ50gを混合し、1000カプセ
ルに充填してカプセル剤を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小林 順子 富山県富山市五福5242―6 (72)発明者 品川 三香子 富山県中新川郡立山町道源寺916 (72)発明者 渡辺 泰雄 富山県富山市西田地方町2―4―9 (72)発明者 四辻 彰 富山県射水郡小杉町上野30 (72)発明者 南 新三郎 富山県富山市中田167 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町7―52
Claims (4)
- 【請求項1】一般式 「式中、R1は、水素原子またはカルボキシル保護基
を;R3が1−ピペラジニル基で、R2は、3−フルオロ
フェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジフ
ルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6
−ジフルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロ
モフェニル、4−メチルフェニル、4−シアノフェニ
ル、4−アミノフェニル、4−トリフルオロメチルフェ
ニル、4−フルオロ−2−メチルフェニル、4−フルオ
ロ−2−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−2−メ
チルフェニルあるいは2−フルオロ−4−ヒドロキシフ
ェニル基を;R3が4−アセチル−1−ピペラジニル基
で、R2は、3−フルオロフェニル、2,4−ジフルオ
ロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジ
フルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、4−
クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−メチルフェ
ニル、4−シアノフェニル、4−アセチルアミノフェニ
ル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロ−
2−メチルフェニル、4−フルオロ−2−メトキシフェ
ニル、2−フルオロ−4−メトキシフェニルあるいは2
−メチル−4−メトキシフェニル基を;R3が4−メチ
ル−1−ピペラジニル基で、R2は、3,4−ジフルオ
ロフェニル、4−ブロモフェニル、4−メチルフェニ
ル、4−メトキシフェニル、2−メトキシフェニル、4
−フルオロ−2−メトキシフェニル、2−フルオロ−4
−メトキシフェニル、4−メチル−2−メトキシフェニ
ル、4−アセチルアミノフェニル、3−メトキシフェニ
ル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−メチル
−4−メトキシフェニル、2−メチル−4−メトキシフ
ェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−フルオロ−2−
ヒドロキシフェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシフ
ェニル、2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル、2−
ヒドロキシ−4−メチルフェニル、4−ヒドロキシ−3
−メチルフェニル、4−ヒドロキシ−2−メチルフェニ
ルあるいは4−クロロフェニル基を;R3が4−(N−
アセチル−N−メチルアミノ)ピペリジノ、4−(N−
メチルアミノ)ピペリジノ、2,5−ジメチル−1−ピ
ペラジニル、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペ
ラジニル、3−メチルアミノ−1−ピロリジニル、3−
(N−アセチル−N−メチルアミノ)−1−ピロリジニ
ルあるいは3−メチル−1−ピペラジニル基で、R2が
4−フルオロフェニル基を;R3が3−ヒドロキシ−1
−ピロリジニル、1−ピロリジニル、ピペリジノ、4−
エチル−1−ピペラジニル、4−n−プロピル−1−ピ
ペラジニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニル、4
−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルあるい
は4−アリル−1−ピペラジニル基で、R2は4−メト
キシフェニル基を;R3が4−(N−アセチル−N−メ
チルアミノ)ピペリジノ、3−メチル−1−ピペラジニ
ル、3,4−ジメチル−1−ピペラジニル、2,4−ジ
メチル−1−ピペラジニル、4−アリル−1−ピペラジ
ニル、4−エトキシカルボニル−2−メチル−1−ピペ
ラジニル、3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル、3
−(N−アセチル−N−メチルアミノ)−1−ピロリジ
ニル、4−(N−メチルアミノ)ピペリジノ、3−メチ
ルアミノ−1−ピロリジニルあるいは2−メチル−1−
ピペラジニル基で、R2は2,4−ジフルオロフェニル
基を;R3が3−アミノ−1−ピロリジニルあるいは3
−アセチルアミノ−1−ピロリジニル基で、R2は2,
3,4−トリフルオロフェニル基を;R3が4−エチル
−1−ピペラジニル、4−n−プロピル−1−ピペラジ
ニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニル、4−(2
−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルあるいは4−
アリル−1−ピペラジニル基で、R2は4−ヒドロキシ
フェニル基を示す。」 で表わされる1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジ
ン誘導体およびその塩。 - 【請求項2】6−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−
ヒドロキシフェニル)−7−(4−メチル−1−ピペラ
ジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−3−カルボン酸およびその塩である特許請
求の範囲第1項記載の1,4−ジヒドロ−4−オキソナ
フチリジン誘導体およびその塩。 - 【請求項3】6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−7−(1−ピペラジニル)−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボ
ン酸およびその塩である特許請求の範囲第1項記載の
1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジン誘導体およ
びその塩。 - 【請求項4】6−フルオロ−1−(4−フルオロ−2−
メチルフェニル)−7−(1−ピペラジニル)−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−
カルボン酸およびその塩である特許請求の範囲第1項記
載の1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジン誘導体
およびその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62254530A JPH0633262B2 (ja) | 1987-10-12 | 1987-10-12 | 1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62254530A JPH0633262B2 (ja) | 1987-10-12 | 1987-10-12 | 1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59084963A Division JPS60228479A (ja) | 1984-04-26 | 1984-04-26 | 1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63132888A JPS63132888A (ja) | 1988-06-04 |
JPH0633262B2 true JPH0633262B2 (ja) | 1994-05-02 |
Family
ID=17266323
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62254530A Expired - Lifetime JPH0633262B2 (ja) | 1987-10-12 | 1987-10-12 | 1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0633262B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO177302C (no) * | 1989-03-16 | 1995-08-23 | Esteve Labor Dr | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater |
-
1987
- 1987-10-12 JP JP62254530A patent/JPH0633262B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS63132888A (ja) | 1988-06-04 |
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