JPH0633262B2 - １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 - Google Patents

１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩

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JPH0633262B2
JPH0633262B2 JP62254530A JP25453087A JPH0633262B2 JP H0633262 B2 JPH0633262 B2 JP H0633262B2 JP 62254530 A JP62254530 A JP 62254530A JP 25453087 A JP25453087 A JP 25453087A JP H0633262 B2 JPH0633262 B2 JP H0633262B2
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秀嘉 長木
功 北山
順子 小林
三香子 品川
泰雄 渡辺
彰 四辻
新三郎 南
勇 才川
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 式中、Ｒ1は水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ3
が１−ピペラジニル基で、Ｒ2は、３−フルオロフェニ
ル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロ
フェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフ
ルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェ
ニル、４−メチルフェニル、４−シアノフェニル、４−
アミノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４
−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−
ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェ
ニルあるいは２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基
を；Ｒ3が４−アセチル−１−ピペラジニル基で、Ｒ
2は、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェ
ニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオ
ロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−クロロ
フェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、
４−シアノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、４
−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−メ
チルフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、
２−フルオロ−４−メトキシフェニルあるいは２−メチ
ル−４−メトキシフェニル基を；Ｒ3が４−メチル−１
−ピペラジニル基で、Ｒ2は、３，４−ジフルオロフェ
ニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−
メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキ
シフェニル、４−メチル−２−メトキシフェニル、４−
アセチルアミノフェニル、３−メトキシフェニル、３−
フルオロ−４−メトキシフェニル、３−メチル−４−メ
トキシフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、
３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−２−ヒドロキ
シフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、
２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキ
シ−４−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチル
フェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルあるい
は４−クロロフェニル基を；Ｒ3が４−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジノ、４−（Ｎ−メチルア
ミノ）ピペリジノ、２，５−ジメチル−１−ピペラジニ
ル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル、３−メチルアミノ−１−ピロリジニル、３−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ピロリジニルある
いは３−メチル−１−ピペラジニル基で、Ｒ2が４−フ
ルオロフェニル基を；Ｒ3が３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−エチル
−１−ピペラジニル、４−ｎ−プロピル−１−ピペラジ
ニル、４−イソプロピル−１−ピペラジニル、４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルあるいは４−
アリル−１−ピペラジニル基で、Ｒ2は４−メトキシフ
ェニル基を；Ｒ3が４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルア
ミノ）ピペリジノ、３−メチル−１−ピペラジニル、
３，４−ジメチル−１−ピペラジニル、２，４−ジメチ
ル−１−ピペラジニル、４−アリル−１−ピペラジニ
ル、４−エトキシカルボニル−２−メチル−１−ピペラ
ジニル、３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル、３−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ピロリジニ
ル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジノ、３−メチル
アミノ−１−ピロリジニルあるいは２−メチル−１−ピ
ペラジニル基で、Ｒ2は２，４−ジフルオロフェニル基
を；Ｒ3が３−アミノ−１−ピロリジニルあるいは３−
アセチルアミノ−１−ピロリジニル基で、Ｒ2は２，
３，４−トリフルオロフェニル基を；Ｒ3が４−エチル
−１−ピペラジニル、４−ｎ−プロピル−１−ピペラジ
ニル、４−イソプロピル−１−ピペラジニル、４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルあるいは４−
アリル−１−ピペラジニル基で、Ｒ2は４−ヒドロキシ
フェニル基を示す。
で表わされる１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジ
ン誘導体およびその塩に関するものである。
本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示すと
ともに、経口的または非経口的投与により高い血中濃度
が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有する
一般式〔Ｉ〕で表わされる新規な化合物およびその塩を
提供することにある。
〔従来の技術〕
従来、合成抗菌剤としてナリジクス酸、ピロミド酸また
はピペミド酸などが広く用いられているが、いずれも難
治性疾患である緑膿菌感染症やグラム陽性菌感染症の治
療に対する効果は満足すべきものではなかつた。このた
め、各種のピリドンカルボン酸系化合物、たとえば、１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸（ノルフロキサシン）などが従来の合成抗菌剤に代わ
るものとして開発されつつあるが、これらの化合物は緑
膿菌を含む各種グラム陰性菌に対しては優れた抗菌力を
有するが、グラム陽性菌に対する抗菌力はいまだ十分と
はいえなかつた。
〔発明が解決しようとする問題点〕
そこで、グラム陰性菌のみならず、グラム陽性菌に対し
ても有効な広範囲の抗菌スペクトルを有する合成抗菌剤
の開発が望まれていた。
〔問題点を解決するための手段〕
このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行
つた結果、一般式〔Ｉ〕で表わされる１，４−ジヒドロ
−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩が上記の
目的を達成することを見出し、本発明を完成するに至つ
た。
以下、本発明化合物を詳説する。
本発明は次の一般式〔Ｉ〕で表わされる。
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記と同様の意味を有
する。〕 一般式〔Ｉ〕の化合物およびその塩において、Ｒ1のカ
ルボキシル保護基としては、たとえば、接触還元、化学
的還元もしくはその他の緩和な条件で処理することによ
り脱離するエステル形成基、または生体内において容易
に脱離するエステル形成基、または水もしくはアルコー
ルで処理することにより容易に脱離する有機シリル基、
有機リン基もしくは有機スズ基など、その他の種々の公
知のエステル形成基が挙げられる。
これらのカルボキシル保護基のうち、好適な保護基とし
ては、たとえば、特開昭５９−８０６６５号に記載され
たカルボキシル保護基が挙げられる。
また、Ｒ2のフェニル基における置換基であるハロゲン
原子としては、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子が；Ｃ1-10アルキル基としては、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖ま
たは分枝鎖Ｃ1-10アルキル基が；Ｃ1-10アルコキシ基と
しては、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、se
c-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシなどの直鎖
または分枝鎖Ｃ1-10アルコキシ基が挙げられる。
一般式〔Ｉ〕の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸
性基における塩を挙げることができる。塩基性基におけ
る塩としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との
塩；ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有
機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸と
の塩を、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アン
モニウム塩；プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベン
ジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，
Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げることができ
る。
また、一般式〔Ｉ〕の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、またすべての結晶形および水和物におよぶ
ものである。
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物を製造する方法としては自体公知の方法が
挙げられるが、以下、代表的製造方法に関して詳説す
る。
本発明化合物は、たとえば、以下の製造ルートに従つて
製造することができる。
Ｒ3aにおけるハロゲン原子としては、たとえば、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
一般式〔Ia〕、〔III〕、〔IV〕および〔Ｖ〕の化合物
の塩としては、一般式〔Ｉ〕の化合物の塩として挙げら
れたものと同様の塩が挙げられる。
(i)一般式〔III〕の化合物もしくはその塩、または一般
式〔Ｖ〕の化合物もしくはその塩は、それぞれ一般式
〔II〕の化合物または一般式〔IV〕の化合物もしくはそ
の塩に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセ
タールなどのアセタール類を反応させた後、式R2−NH2
（R2は前記と同様の意味を有する）で表わされるアミン
類を反応させることによつて得られる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に不活性が溶
媒であれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して使用しても
よい。アセタール類の使用量は、一般式〔II〕の化合物
または一般式〔IV〕の化合物もしくはその塩に対して等
モル以上、とりわけ約1.0〜1.3倍モルが好ましい。本反
応は通常０〜１００℃、好ましくは、５０〜８０℃で行
われ、反応時間は、通常２０分〜５０時間、好ましく
は、１〜３時間である。ついで、R2−NH2のアミン類を
反応させるには、該アミン類を一般式〔II〕の化合物ま
たは一般式〔IV〕の化合物もしくはその塩に対して等モ
ルもしくは等モル以上使用し、通常０〜１００℃、好ま
しくは、１０〜６０℃で、通常２０分〜３０時間、好ま
しくは、１〜５時間反応させる。
また、別法として、一般式〔II〕の化合物または一般式
〔IV〕の化合物もしくはその塩に無水酢酸中、オルトギ
酸エチルまたはオルトギ酸メチルを反応させた後、R2−
NH2のアミン類を反応させて、それぞれ一般式〔III〕の
化合物もしくはその塩または一般式〔Ｖ〕の化合物もし
くはその塩へと導くことができる。
(ii)一般式〔Ｉａ〕の化合物もしくはその塩または一般
式〔Ｉ〕の化合物もしくはその塩は、それぞれ一般式
〔III〕の化合物もしくはその塩または一般式〔Ｖ〕の
化合物もしくはその塩を、塩基の存在下または不存在下
に閉環反応（好ましくは加熱下）に付すことによつて得
られる。この反応に使用される溶媒としては、反応に不
活性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジ
エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルセロソ
ルブなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上
混合して使用してもよい。塩基としては、たとえば、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、tert−ブトキシカリ
ウム、水素化ナトリウムなどが挙げられ、その使用量
は、一般式〔III〕もしくは〔Ｖ〕の化合物またはそれ
らの塩に対して0.5〜５倍モルが好ましく、本反応は、
通常２０〜１６０℃、好ましくは、１００〜１５０℃で
行われ、反応時間は、通常５分〜３０分間、好ましく
は、５分〜１時間である。
(iii)Ｒ3が１−ピペラジニル、４−アセチル−１−ピペ
ラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジノ、４−（Ｎ−
メチルアミノ）ピペリジノ、２，５−ジメチル−１−ピ
ペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニル、３−メチルアミノ−１−ピロリジニル、３−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ピロリジニ
ル、３−メチル−１−ピペラジニル、３−ヒドロキシ−
１−ピロリジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、４
−エチル−１−ピペラジニル、４−ｎ−プロピル−１−
ピペラジニル、４−イソプロピル−１−ピペラジニル、
４−アリル−１−ピペラジニル、３，４−ジメチル−１
−ピペラジニル、２，４−ジメチル−１−ピペラジニ
ル、４−エトキシカルボニル−２−メチル−１−ピペラ
ジニル、３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル、２−
メチル−１−ピペラジニル、３−アミノ−１−ピロリジ
ニルあるいは３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル基
である一般式〔IV〕の化合物もしくはその塩、一般式
〔Ｖ〕の化合物もしくはその塩および一般式〔Ｉ〕の化
合物もしくはその塩は、それぞれ一般式〔II〕の化合
物、一般式〔III〕の化合物もしくはその塩または一般
式〔Ia〕の化合物もしくはその塩に、式Ｒ3−Ｈ（Ｒ
3は、前記と同様の意味を有する。）で表わされるアミ
ン類を反応させることによつて得られる。この反応に使
用される溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特
に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチ
ルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド類；メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類；アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げら
れ、これらの溶媒を２種以上混合して使用してもよい。
アミン類の使用量は、一般式〔II〕の化合物、一般式
〔III〕の化合物もしくはその塩または一般式〔Ia〕の
化合物もしくはその塩に対して過剰量、特に、２〜５倍
モルが好ましく、その使用量が約１〜1.3倍モルである
場合、一般式〔II〕の化合物、一般式〔III〕の化合物
もしくはその塩または一般式〔Ia〕の化合物もしくはそ
の塩に対して等モル量の脱酸剤を使用すればよい。脱酸
剤としては、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシク
ロ−〔５・４・０〕−ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、
tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水素化ナトリウムなどの無機または有機塩基が挙げ
られる。本反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは、５
０〜１００℃で行われ、反応時間は、通常５分〜３０時
間、好ましくは、３０分〜３時間である。
また、R1がカルボキシル保護基である一般式〔Ｉ〕、
〔Ia〕、〔III〕もしくは〔Ｖ〕の化合物またはそれら
の塩は、所望に応じて、加水分解反応において用いられ
る通常の酸またはアルカリの存在下に、通常０〜１００
℃、好ましくは、２０〜１００℃で５分〜５０時間、好
ましくは、５分〜４時間加水分解することにより、それ
ぞれ対応する化合物の遊離カルボン酸へ導くことができ
る。さらに一般式〔Ｉ〕、〔Ia〕、〔III〕もしくは
〔Ｖ〕の化合物またはそれらの塩は、所望に応じて、自
体公知の塩形成反応またはエステル化反応に付して、そ
れぞれ対応する化合物の塩またはエステルへ導くことが
できる。
なお、一般式〔Ia〕、〔III〕、〔IV〕もしくは〔Ｖ〕
の化合物またはそれらの塩が、反応部位以外に活性基
（たとえば、ヒドロキシル基、アミノ基など）を有する
場合、あらかじめ活性基を常法に従つて保護しておき、
反応終了後、その保護基を脱離してもよい。
以上のようにして得られた化合物は、カラムクロマトグ
ラフィー、再結晶、抽出などの通常の単離精製操作に付
してもよい。
一般式［Ｉａ］の化合物は、Ｒ3が１−ピペラジニル、
４−アセチル−１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピ
ペラジニル、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）
ピペリジノ、４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジノ、
２，５−ジメチル−１−ピペラジニル、４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル、３−メチルアミノ
−１−ピロリジニル、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル
アミノ）−１−ピロリジニル、３−メチル−１−ピペラ
ジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、１−ピロ
リジニル、ピペリジノ、４−エチル−１−ピペラジニ
ル、４−ｎ−プロピル−１−ピペラジニル、４−イソプ
ロピル−１−ピペラジニル、４−アリル−１−ピペラジ
ニル、３，４−ジメチル−１−ピペラジニル、２，４−
ジメチル−１−ピペラジニル、４−エトキシカルボニル
−２−メチル−１−ピペラジニル、３−ジメチルアミノ
−１−ピロリジニル、２−メチル−１−ピペラジニル、
３−アミノ−１−ピロリジニルあるいは３−アセチルア
ミノ−１−ピロリジニル基である化合物を得るための中
間体として有用である。
〔発明の効果〕
つぎに、本発明の代表的化合物についての抗菌作用およ
び急性毒性を示す。
1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法〔ケモテラピー（CHEMOTHERAP
Y）第２９巻、第１号、第７６〜７９頁（１９８１
年）〕に従いハート インフュージヨン ブロース（He
art Infusion broth）（栄研化学社製）で３７℃、２０
時間培養した菌液を薬剤を含むハート インフュージヨ
ン アガー（Heart Infusion agar）培地（栄研化学社
製）に接種し、３７℃で２０時間培養した後、菌の発育
の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもつ
てMIC（μｇ／ｍ）とした。ただし、接種菌量は１０4
個／プレート（１０6個／ｍ）とした。その結果を表
−１に示す。
なお、表−１で使用されている記号は下の意味を有す
る。
＊ペニシリネース産生菌 ＊＊セファロスポリネース産生菌 Ｍｅ：メチル基、Et：エチル基、 n-Pr：ｎ−プロピル基、 i-Pr：イソプロピル基 ＊１ 接種菌量が１０8個／ｍのデータ 2.急性毒性試験 前記の試験化合物５および６のマウス（ICR系，♂、体
重１８〜２４ｇ）静脈内投与におけるLD50値は２００mg
／Kg以上であつた。
本発明化合物を医薬として使用する場合、通常製剤化に
使用される担体を適宜用い、常法に従つて、錠剤、カプ
セル剤、散剤、シロツプ剤、顆粒剤、坐剤、軟こう剤、
注射剤などに調製すればよい。また、投与方法、投与量
および投与回数は患者の症状に応じて適宜選択すること
ができ、通常成人に対しては、経口または非経口（たと
えば、注射投与、点滴、直腸部位への投与など）的投与
により、0.１〜１００mg／Kg／日を１〜数回に分割して
投与すればよい。
〔実施例〕
つぎに、本発明を参考例、実施例および製剤例を挙げて
説明する。
なお、参考例および実施例で使用されている記号は下記
の意味を有する。
Me；メチル基、Et；エチル基、n-Pr；ｎ−プロピル基、
i-Pr；イソプロピル基、Ac；アセチル基、 アリル基、 エチレン基 参考例 ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸２１ｇをク
ロロホルム２１０ｍに溶解させ、塩化チオニル２3.８
ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.１ｇを加え
て、７０℃で２時間反応させる。減圧下に溶媒および過
剰の塩化チオニルを留去し、得られた残留物をテトラヒ
ドロフラン２１ｍに溶解させる。マグネシウム2.６７
ｇより調製したエトキシマグネシウムマロン酸ジエチル
２5.１ｇをテトラヒドロフラン１１０ｍに溶解させ、
−４０〜−３０℃に冷却する。この溶液に先に調製した
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸クロリドの
テトラヒドロフラン溶液を、同温度で３０分を要して滴
下する。この混合溶液を同温度で１時間攪拌した後、徐
々に室温まで昇温させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残渣にクロロホルム２００ｍおよび水１００ｍ
を加えて６Ｎ−塩酸でpH１に調整する。有機層を分取
し、水５０ｍ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍ
および飽和食塩水５０ｍで順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得
られた油状物に水５０ｍおよびｐ−トルエンスルホン
酸0.１５ｇを加えて激しく攪拌しながら１００℃で２時
間反応させた後、クロロホルム１００ｍで抽出する。
有機層を飽和食塩水５０ｍで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−２００、溶離剤；トルエン）で精製すれば、融点６４
〜６５℃を示す２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチ
ノイル酢酸エチルエステル２3.５ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1650，1630，1620 NMR(CDCl3)；δ値 1.25(1.29H,t,J＝7Hz）， 1.33(1.71H,t,J＝7Hz）， 4.07(1.14H,s）， 4.28(2H,q,J＝7Hz）， 5.82(0.43H,s）， 7.80(1H,d,J＝7Hz）， 12.62(0.43H,s） 実施例１ (1)２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸
エチルエステル8.８ｇをベンゼン４０ｍに溶解させ、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール4.５
ｇを加えて、７０℃で1.５時間反応させる。ついで、こ
の反応液に２，４−ジフルオロアニリン4.１ｇを加え
て、室温で４時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフイー（和光
シリカゲルＣ−２００、溶離剤；クロロホルム）で精製
すれば、融点１３８〜１３９℃を示す２−（２，６−ジ
クロロ−５−フルオロニコチノイル）−３−（２，４−
ジフルオロフェニルアミノ）アクリル酸エチルエステル
9.０ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1690 NMR(CDCl3）；δ値 1.08(3H,t,J＝7Hz),4.10(2H,q,J＝7Hz),6.77〜7.40(4H,
m),8.50(1H,d,J＝13Hz),12.70(1H,d,J＝13Hz) 同様にして、つぎの表−２に示す化合物を得た。
(2)２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイ
ル）−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アク
リル酸エチルエステル9.０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド９０ｍに溶解させ、炭酸水素ナトリウム3.６ｇ
を加えて、１２０℃で２０分間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム５
０ｍに溶解させる。この反応液を水３０ｍおよび飽
和食塩水３０ｍで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結
晶性物質をジエチルエーテル３０ｍで洗浄すれば、融
点２２０〜２２２℃を示す７−クロロ−６−フルオロ−
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル7.０ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1730，1690 NMR(CDCl3)；δ値 1.36(3H,t,J＝7Hz),4.30(2H,q,J＝7Hz),6.80〜7.60(3H,
m),8.27(1H,d,J＝7Hz),8.42(1H,s) 同様にして、つぎの表−３に示す化合物を得た。
(3)７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル3.５
ｇをクロロホルム３５ｍに溶解させ、これにＮ−アセ
チルピペラジン1.５ｇおよびトリエチルアミン1.６ｇを
加えて、６０℃で１時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー〔和光シリカゲルＣ−２００、溶離剤；クロロホル
ム：エタノール＝３０：１（容量比）〕で精製すれば、
融点２０７〜２０９℃を示す７−（４−アセチル−１−
ピペラジニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル3.５
ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1730，1695 NMR(CDCl3)；δ値 1.38(3H,t,J＝7Hz),2.05(3H,s),3.53(8H,bs),4.30(2H,
q,J＝7Hz),6.80〜7.75(3H,m),8.0(1H,d,J＝13Hz),8.30
(1H,s) 同様にして、つぎの表−４に示す化合物を得た。
(4)７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステル2.５ｇを６Ｎ−塩酸２５ｍ
に溶解させ、還流下に２時間反応させる。ついで、反応
液を室温まで冷却し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で
pH12に調整した後、さらに酢酸でpH6.5に調整する。析
出晶を取し、水３０ｍで洗浄した後、乾燥させ、６
−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸1.８ｇを
得る。
NMR(TFA-d1）；δ値 3.30〜4.50(8H,m),7.0〜7.85(3H,m)8.33(1H,d,J＝13H
z),9.21(1H,s) 同様にして、つぎの表−５に示す化合物を得た。
実施例２ (1)７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル0.５
０ｇを６Ｎ−塩酸１５ｍに懸濁させ、３時間加熱還流
する。ついで、反応液を水５０ｍで希釈し、クロロホ
ルム５０ｍずつで３回抽出し、合した抽出液を飽和食
塩水１００ｍで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒に留去し、得られた結晶性物
質をジエチルエーテル１５ｍで洗浄すれば、融点２４
４〜２４８℃を示す７−クロロ−６−フルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸0.
４０ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1720 NMR(d6-DMSO)；δ値 7.26〜8.56(3H,m),8.86(1H,d,J＝7Hz),9.18(1H,s) (2)７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸0.３０ｇをジメチル
スルホキシド３ｍに懸濁させ、Ｎ−メチルピペラジン
0.２５ｇを加えて、６０℃で３０分間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に水３０ｍ
を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でpH１２に調
整した後、さらに酢酸でpH７に調整する。析出した結晶
性物質を取し、水５ｍで洗浄すれば、融点２０８〜
２０９℃を示す６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸0.２４ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1730 NMR(TFA-d1)；δ値 3.30(3H,s),(3.45〜5.25(8H,m),7.12〜8.10(3H,m),8.49
(1H,d,J＝13Hz),9.38(1H,s) 実施例３ (1)２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸
エチルエステル5.5ｇ、Ｎ−メチルピペラジン2.37ｇお
よびトリエチルアミン2.37ｇをクロロホルム５５ｍに
溶解させ、６０〜６５℃で２時間反応させる。反応液を
水３０ｍで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２００，溶離
剤；クロロホルム）で精製すれば、油状の２−クロロ−
５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ニコチノイル酢酸エチルエステル5.4ｇを得る。
IR（ニート）cm-1；νｃ＝ｏ 1750,1695 NMR(CDCl3)；δ値 1.25(3H,t,J＝7Hz),2.32(3H,s),2.12〜2.70(4H,m),3.55
〜3.96(4H,m),4.03(2H,s),4.20(2H,q,J＝7Hz),7.78(1H,
d,J＝13Hz) 同様にして、つぎの表−６に示す化合物を得た。
(2)２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチノイル酢酸エチルエステル4.５
ｇをベンゼン２2.５ｍに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール1.８７ｇを加えて、７
０℃で２時間反応させる。この反応液に４−メトキシ−
２−メチルアニリン1.８ｇを加えて、室温で４時間反応
させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２０
０、溶離剤；クロロホルム：エタノール＝１００：１
（容量比）〕で精製し、得られた結晶性物質をジエチル
エーテル１０ｍで洗浄すれば、融点１４１〜１４２℃
を示す２−〔２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ニコチノイル〕−３−（４−
メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）アクリル酸エチ
ルエステル5.０ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1710(sh),1695 NMR(CDCl3)：δ値 1.08(3H,t,J＝7Hz),2.32(3H,s),2.40(3H,s),2.23〜2.68
(4H,m),3.47〜3.83(4H,m),3.75(3H,s),4.07(2H,q,J＝7H
z),6.65〜7.25(3H,m),7.20(1H,d,J＝13Hz),8.48(1H,d,J
＝13Hz),12.82(1H,d,J＝13Hz) 同様にして、つぎの表−７に示す化合物を得た。
(3)２−〔２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチノイル〕−３−（４−メ
トキシ−２−メチルフェニルアミノ）アクリル酸エチル
エステル5.０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍ
に溶解させた後、炭酸水素ナトリウム1.０３ｇを加え
て、１２０℃で３時間反応させる。ついで、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム５０ｍに溶
解させる。この溶液を水３０ｍおよび飽和食塩水３０
ｍで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質をジ
エチルエーテル３０ｍで洗浄すれば、融点１４４〜１
４５℃を示す６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−
（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル2.３８ｇを得
る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1730,1690 NMR(CDCl3)；δ値 1.33(3H,t,J＝7Hz),1.95(3H,s),2.20(3H,s),2.05〜2.62
(4H,m),3.32〜3.63(4H,m),3.82(3H,s),4.32(2H,q,J＝7H
z),6.60〜7.15(3H,m),8.02(1H,d,J＝13Hz),8.23(1H,s) 同様にして、つぎの表−８に示す化合物を得た。
実施例４ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（４−メトキシ
−２−メチルフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステル2.０ｇを４７％臭化水素酸５
ｍに溶解させ、１２０〜１２５℃で２時間反応させ
る。ついで、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を
加え、pH１３に調整した後、さらに、酢酸を加え、pH6.
5に調整する。析出晶を取し、水１０ｍで洗浄すれ
ば、融点２８０℃以上を示す６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸1.８ｇを得
る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1725,1700(sh) NMR(TFA-d1)；δ値 2.08(3H,s),3.12(3H,s),2.88〜5.12(8H,m),6.93〜7.62
(3H,m),9.43(1H,d,J＝13Hz),9.25(1H,s) 同様にして、つぎの表−９に示す化合物を得た。
実施例５ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−フルオ
ロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル0.１ｇに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
２ｍおよびエタノール２ｍを加えて、４０〜５０℃
で１０分間反応させる。ついで、反応液に酢酸を加え、
pH6.5に調整した後、クロロホルム５ｍずつで２回抽
出する。合した抽出液を水５ｍおよび飽和食塩水５ｍ
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質をジエ
チルエーテル２ｍで洗浄すれば、融点２８０℃以上を
示す７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸0.０８ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1730 NMR(d6-DMSO)；δ値 2.05(3H,s),3.57(8H,bs),7.13〜7.80(4H,m),8.13(1H,d,
J＝13Hz),8.70(1H,s) 同様にして、つぎの表−１０に示す化合物を得た。
実施例６ ６−（フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（４−ヒドロ
キシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸0.25ｇを濃塩酸2.５ｍに溶解させた後、エタノール
２０ｍを室温で加えて１５分間攪拌する。析出晶を
取し、エタノール５ｍで洗浄すれば、融点２８０℃以
上を示す６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（４−
ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸の塩酸塩0.２ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1725(sh),1705 同様にして、つぎの表−１１に示す化合物を得た。
実施例７ (1)２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイ
ル）−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アク
リル酸エチルエステル0.５ｇ、Ｎ−メチルピペラジン0.
１４３ｇおよびトリエチルアミン0.１４５ｇをクロロホ
ルム2.５ｍに溶解させ、3.５時間加熱還流する。つい
で、反応液を水３ｍおよび飽和食塩水３ｍで順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー〔和光シリカゲルＣ−２００、溶離剤；クロロホ
ルム：エタノール＝５０：１（容量比）〕で精製すれ
ば、油状の２−〔２−クロロ−５−フルオロ−６−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ニコチノイル〕−３−
（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリル酸エチ
ルエステル0.２９４ｇを得る。
IR（ニート）cm-1；νｃ＝ｏ 1735,1700 NMR(CDCl3)；δ値 1.13(3H,t,J＝7Hz),2.36(3H,s),2.55(4H,t,J＝5Hz),3.7
0(4H,t,J＝5Hz),4.15(2H,q,J＝7Hz),6.77〜7.90(4H,m),
8.51(1H,d,J＝13Hz)，12.50(1H,d,J＝13Hz） (2)２−〔２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチノイル〕−３−（２，４
−ジフルオロフェニルアミノ）アクリル酸エチルエステ
ル0.２ｇを、実施例１−(2)と同様に反応させて処理す
れば、融点２０８〜２０９℃を示す６−フルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸0.１２ｇを得
る。
実施例８ ７−（４−エトキシカルボニル−２−メチル−１−ピペ
ラジニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル0.３ｇに
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５ｍおよびエタノール
５ｍを加えて９０℃で２時間反応させる。ついで、反
応液に酢酸を加えpH6.5に調整する。析出晶を取し、
水洗した後、乾燥させれば、融点２３０〜２３９℃を示
す６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−７−（２−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸0.２ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1730 NMR(TFA-d1)；δ値 1.50(3H,s),3.20〜5.15(7H,m),7.0〜7.90(3H,m),8.35(1
H,d,J＝13Hz),9.2(1H,s) 製剤例１ ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸５０ｇ、
結晶セルロース４９ｇ、コーンスターチ５０ｇおよびマ
グネシウムステアレート１ｇを混合し、フラット型錠剤
１０００錠に打錠して錠剤を得る。
製剤例２ ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸１００ｇ
およびコーンスターチ５０ｇを混合し、１０００カプセ
ルに充填してカプセル剤を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小林 順子 富山県富山市五福5242―６ (72)発明者 品川 三香子 富山県中新川郡立山町道源寺916 (72)発明者 渡辺 泰雄 富山県富山市西田地方町２―４―９ (72)発明者 四辻 彰 富山県射水郡小杉町上野30 (72)発明者 南 新三郎 富山県富山市中田167 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７―52

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 「式中、Ｒ1は、水素原子またはカルボキシル保護基
    を；Ｒ3が１−ピペラジニル基で、Ｒ2は、３−フルオロ
    フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフ
    ルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６
    −ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロ
    モフェニル、４−メチルフェニル、４−シアノフェニ
    ル、４−アミノフェニル、４−トリフルオロメチルフェ
    ニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオ
    ロ−２−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メ
    チルフェニルあるいは２−フルオロ−４−ヒドロキシフ
    ェニル基を；Ｒ3が４−アセチル−１−ピペラジニル基
    で、Ｒ2は、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオ
    ロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジ
    フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−
    クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェ
    ニル、４−シアノフェニル、４−アセチルアミノフェニ
    ル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−
    ２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェ
    ニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニルあるいは２
    −メチル−４−メトキシフェニル基を；Ｒ3が４−メチ
    ル−１−ピペラジニル基で、Ｒ2は、３，４−ジフルオ
    ロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニ
    ル、４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、４
    −フルオロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロ−４
    −メトキシフェニル、４−メチル−２−メトキシフェニ
    ル、４−アセチルアミノフェニル、３−メトキシフェニ
    ル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−メチル
    −４−メトキシフェニル、２−メチル−４−メトキシフ
    ェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−２−
    ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフ
    ェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−
    ヒドロキシ−４−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３
    −メチルフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニ
    ルあるいは４−クロロフェニル基を；Ｒ3が４−（Ｎ−
    アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジノ、４−（Ｎ−
    メチルアミノ）ピペリジノ、２，５−ジメチル−１−ピ
    ペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
    ラジニル、３−メチルアミノ−１−ピロリジニル、３−
    （Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ピロリジニ
    ルあるいは３−メチル−１−ピペラジニル基で、Ｒ2が
    ４−フルオロフェニル基を；Ｒ3が３−ヒドロキシ−１
    −ピロリジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−
    エチル−１−ピペラジニル、４−ｎ−プロピル−１−ピ
    ペラジニル、４−イソプロピル−１−ピペラジニル、４
    −（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルあるい
    は４−アリル−１−ピペラジニル基で、Ｒ2は４−メト
    キシフェニル基を；Ｒ3が４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メ
    チルアミノ）ピペリジノ、３−メチル−１−ピペラジニ
    ル、３，４−ジメチル−１−ピペラジニル、２，４−ジ
    メチル−１−ピペラジニル、４−アリル−１−ピペラジ
    ニル、４−エトキシカルボニル−２−メチル−１−ピペ
    ラジニル、３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル、３
    −（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ピロリジ
    ニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジノ、３−メチ
    ルアミノ−１−ピロリジニルあるいは２−メチル−１−
    ピペラジニル基で、Ｒ2は２，４−ジフルオロフェニル
    基を；Ｒ3が３−アミノ−１−ピロリジニルあるいは３
    −アセチルアミノ−１−ピロリジニル基で、Ｒ2は２，
    ３，４−トリフルオロフェニル基を；Ｒ3が４−エチル
    −１−ピペラジニル、４−ｎ−プロピル−１−ピペラジ
    ニル、４−イソプロピル−１−ピペラジニル、４−（２
    −ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルあるいは４−
    アリル−１−ピペラジニル基で、Ｒ2は４−ヒドロキシ
    フェニル基を示す。」 で表わされる１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジ
    ン誘導体およびその塩。
  2. 【請求項２】６−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−
    ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラ
    ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
    フチリジン−３−カルボン酸およびその塩である特許請
    求の範囲第１項記載の１，４−ジヒドロ−４−オキソナ
    フチリジン誘導体およびその塩。
  3. 【請求項３】６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
    フェニル）−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
    ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
    ン酸およびその塩である特許請求の範囲第１項記載の
    １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およ
    びその塩。
  4. 【請求項４】６−フルオロ−１−（４−フルオロ−２−
    メチルフェニル）−７−（１−ピペラジニル）−１，４
    −ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
    カルボン酸およびその塩である特許請求の範囲第１項記
    載の１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体
    およびその塩。
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