PT92935B

PT92935B - Processo para a preparacao de um composto de pirazolo-piridina e de composicoes farmaceuticas que o contem

Info

Publication number: PT92935B
Application number: PT92935A
Authority: PT
Inventors: Youichi Shiokawa; Atsushi Akahane; Hirohito Katayama; Takafumi Mitsunaga
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1989-01-23
Filing date: 1990-01-23
Publication date: 1995-12-29
Also published as: HU211684A9; DE69030206T2; CN1044656A; NO176356C; NO176356B; FI96205C; IL93050A; ES2098229T3; IL93050A0; NO900306D0; HU900228D0; FI900307A0; HUT53368A; PT92935A; CA2008263A1; KR0159502B1; PH30968A; US4985444A; FI96205B; JPH0794454B2

Description

Processo para a preparação de um composto de pirazolo-piridina e de composições farmacêuticas que o contêm

A presente invenção refere-se a novos compostos de pirazolo-piridina e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis .

Mais particularmente, refere-se a novos compostos de pirazolo-piridina e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais são antagonistas da adenosina e possuem diversas acções farmacêuticas tais como a acção intensificadora da percepção, acção analgésica, acção locomotora, acção anti-depressiva, acção vasodilatadora cerebral, acção diurética, acção cardiotõnica, acção vasodilatadora, a acção de aumentar o fluxo sanguíneo renal, acção de lipõlise intensificada, acção broncoconstrictiva anafilática inibida, acção aceleradora da libertação de insulina ou semelhantes, e os quais também são uteis como psicostimuladores, analgésicos, anti-depressivos, beneficiadores da circulação cerebral, medicamentos para o colapso cardíaco, agentes cardiotónicos, agentes anti-hipertensivos, medicamentos para a insufuciência renal, diuréticos, medicamentos para o edema, agentes anti-obesidade, anti-asmãticos, broncoconstrictores, medicamentos para a apneia, medicamentos para a gota, medicamentos para a hiper-uricémia, medicamentos para o sindroma de morte súbita infantil (SIDS), beneficiadores da acção imunossupressora da adenosina, agentes anti-diabêticos ou semelhantes, e os quais são também inibidores da agregação das plaquetas, pelo que são úteis como medicamentos para a trombose, medica

mentos para o enfarte do miocãrdio, medicamentos para a obstrução, medicamentos para a arteriosclerose obliterante, medicamentos para a tromboflebite, medicamentos para o enfarte cerebral, medicamentos para o ataque isquémico transitório, medicamentos para anginas de peito ou semelhantes; a presente invenção refere-se também a um processo para a preparação desses compostos, âs composições farmacêuticas que os contêm e a um método para a sua utilização terapêutica em seres humanos e animais para o tratamento de melancolia, colapso car dlaco, hipertensão (por exemplo a hipertensão essencial, a hipertensão nefrõgena, etc), insuficiência renal, edema (por exemplo o edema cardíaco, o edema nefrótico, o edema hepático, o edema idiopático, o edema medicamentoso, o edema angio neurótico agudo, o edema angioneurõtico hereditário, ascites carcinomatosa, o edema gestacional, etc), obesidade, asma brônquica, gota, hiper-uricémia, síndroma da morte súbita infantil, imuno-supressão, diabetes, enfarte do miocãrdio, trom bose (por exemplo a trombose arterial, a trombose cerebral, etc), obstrução, arteriosclerose obliterante, tromboflebite, enfarte cerebral, ataque isquémico transitório, angina de pei. to ou semelhantes.

Em consequência, constitui um objectivo da presente invenção proporcionar novos compostos de pirazolo-piridina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais possuem a utilidade anteriormente descrita.

Constitui outro objectivo da presente invenção proporcionar processos para a preparação dos novos compostos de pirazolo-piridina e dos seus sais.

Constitui ainda outro objectivo da <presente inven-3ção proporcionar uma composição farmacêutica que incorpore o

como ingrediente activo os referidos compostos de pirazolo-piridina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Também constitui um objectivo da presente invenção proporcionar um método para utilização desses compostos de pirazolo-piridina para as finalidades terapêuticas anteriormente descritas, o qual consiste em administrar esses compostos de pirazolo-piridina aos seres humanos ou aos animais .

te invenção podem ser representados pela fórmula geral

na qual representa um grupo arilo e

R₂ representa um grupo heterociclico insaturado o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados.

Os novos compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais, podem ser preparados, por exemplo, de acordo com os seguintes esquemas de reacção.

ou um seu sal ou um seu sal ou um seu sal

-4Processo 2

Processo 3

(IV) (Ia) ou um seu sal ou um seu sal

(la) (Ib) ou um seu sal ou um seu sal

Processo 4

reacção de introdução de um grupo alquilo inferior, o qual pode possuir um ou mais substituintes adequados -_>

(Id) ou um seu sal ou um seu sal

-5------y

Processo 5

(Ie) ou um seu sal

Processo 6

ou um seu sal

Reacção de formação de um grupo de piridazinona

ou um seu sal

Processo 7 (ig) ou um seu sal

X

HN=C(NH₂)₂ _\

(VII) (Ih) (VI) ou um seu sal ou um seu sal ou um seu sal

-6Processo 8

(IX) ou um seu derivado reactivo de grupo metilo, ou um seu sal (Ii) ou um seu sal

Processo 9

(X) (lj) ou um seu sal (XI) ou um seu sal ou um seu sal

-ΊProcesso 10 c

lll

H₂N-NH₂ _

(xí) ou um seu sal (Ik) ou um seu sal

(XIII) (XIV) (ID ou um seu sal ou um seu sal ou um seu sal

Processo 12

(XV) (XVI) ou um seu sal ou um seu sal ou um seu sal

-8Processo 13

(XVII) ou um seu sal ou um seu sal (In) ou um seu sal

Processo 14

(xv) ou um seu sal (XVIII) ou um seu sal

Processo 15

(ip) (Iq) ou um seu sal ou um seu sal

-9/ }

Processo 16

da) ou um seu sal

Processo 17 (Ir) ou um seu sal

reacção de oxidação

-y

Processo 18

reacção de conversão do grupo amino para grupo oxo

->

ou um seu sal ou um seu sal

-10Processo 19

(Iu) ou um seu sal reacção de halogenação

->

Processo 20

dialquil(inferior)-amina (XIX) ou um seu sal ->

(Iv) ou um seu sal

Processo 21 (Iw) ou um seu sal

reacção de conversão de halogéneo para alcoxi inferior

->

(Iv)

ou um seu sal ou um seu sal

-11Processo 22

Processo 23

H

(XX) ou um seu sal (iy) ou um seu sal em que R^ e R2 têm o significado definido antes,

R representa um composto heterocíclico comportana do um radical

O

II

-C- no seu anel, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados,

R representa um composto heterocíclico insaturado b que contêm azoto possuindo um radical =N- no seu

-12( '

anel, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, representa um grupo heterocíclico insaturado que contém azoto, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, representa um grupo heterocíclico insaturado que possui um grupo ciano, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, representa um grupo heterocíclico insaturado que tem um grupo carboxi, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, representa um grupo heterocíclico insaturado o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados com a excepçâo do grupo carboxi, representa um grupo heterocíclico insaturado que possui um grupo amino, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, representa um grupo heterocíclico insaturado que possui um grupo oxo, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, representa um grupo heterocíclico insaturado que possui um átomo de halogéneo, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, representa um grupo heterocíclico insaturado que possui um grupo dialquil(inferior)-amino, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, representa um grupo heterocíclico insaturado que possui um grupo alcoxi inferior, o qual po-13de comportar um ou mais substituintes adequados , um grupo de fórmula

representa um grupo amino cíclico insaturado, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados,

R representa um grupo acilo,

R representa um grupo alquilo inferior o qual po de comportar um ou mais substituintes adequados ,

R representa um grupo carboxi-alquilo inferior cl protegido,

R representa um grupo carboxi-alquilo inferior,

R representa um grupo carboxi-alquilo inferior amidado,

Rç. representa um grupo carboxi protegido,

Rg representa um grupo alquilo inferior,

R.? representa o ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,

Rg representa o ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou amino,

Rg representa um grupo alquilo inferior,

Rjq representa um grupo carboxi protegido,

X representa um grupo removível.

Entre os compostos de partida, os compostos de fõr mulas gerais (VI), (X), (XII) e (XV) são novos e podem ser

-14preparados de acordo com os métodos descritos no capítulo Preparações da presente Memória Descritiva que adiante se segue, ou por processos semelhantes.

Os sais adequados farmaceuticamente aceitáveis deri vados dos compostos de fórmula geral (I) são sais convencionais e englobam os sais de metais tais como os sais de metais alcalinos (por exemplo o sal de sódio, o sal de potássio, etc) e também os sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo o sal de cálcio, o sal de magnésio, etc), os sais de amónio ou os sais de bases orgânicas (por exemplo, o sal de trimetilamina, o sal de trietilamina, o sal de piridina, o sal de picolina, o sal de diciclo-hexilamina, o sal de N,N¹-dibenzil-etilenodiamina, etc.), os sais de ácidos orgânicos (por exemplo, acetatos, trifluoroacetatos, maleatos, tartratos, fumaratos, metano-sulfonatos, benzeno-sulfonatos, formatos, tolueno-sulfonatos, etc.), os sais de ácidos inorgânicos (por exemplo cloridratos, bromidratos, iodidratos, sulfatos, fosfatos, etc), os sais com aminoácidos (por exemplo arginina, ãcido aspãrtico, ãcido glutámico, etc) e semelhantes.

Na descrição anterior e na descrição que se segue da presente Memória Descritiva, explica-se pormenorizadamente os exemplos adequados e as ilustrações das diversas definições englobados no âmbito da presente invenção, do modo que se indica a seguir.

O termo inferior pretende significar 1 a 6 átomos de carbono, salvo quando especificado de outro modo.

Os grupos arilo adequados podem englobar fenilo, tolilo, xililo, naftilo e semelhantes, sendo mais preferencial

-15/

X o fenilo. ' —Ύ i ~>

A designação grupo heterociclico insaturado adequado pode englobar grupos insaturados, monociclicos ou policíclicos contendo pelo menos um heteroãtomo tal como um átomo de azoto, oxigénio, de enxofre ou semelhantes.

Os exemplos adequados desses grupos heterocíclicos insaturados podem englobar:

um grupo insaturado hetero-monocíclico trigonal a octogonal (mais preferencialmente pentagonal a heptagonal) contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, azepinilo (por exemplo ΙΗ-azepinilo, etc) pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo,piridilo, di-hidropiridilo (por exemplo 1,2-di-hidropiridilo, 1,4-di-hidropiridilo, etc), tetra-hidropiridilo (por exemplo 1,2,3,6-tetra-hidropiridilo, etc), pirimidilo, di-hidropirimidinilo (por exemplo 1,2-di-hidropirimidinilo, etc), pirazinilo, piridazinilo, di-hidropiridazinilo (por exemplo,

2,3-di-hidropiridazinilo, 1,4-di-hidropiridazinilo, etc.), tetra-hidropiridazinilo (por exemplo 2,3,4,5-tetra-hidropiridazinilo, etc.), triazolilo (por exemplo 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por exemplo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc. ;

grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, di-hidroquinolilo (por exemplo 2,3-di-hidroquinolilo, etc.), isoquinoli lo, indazolilo, benzotriazolilo, etc.;

grupos hetero-monocíclicos insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais)

-16contendo um ou dois ãtomos de oxigénio e 1 a 3 ãtomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, di-hidroisoxazolilo (por exemplo, 2,5-di-hidroisoxazolilo, etc) oxadiazolilo (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.;

grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 ou 2 ãtomos de oxigénio e contendo 1 a 3 ãtomos de azoto, por exemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.;

grupos hetero-monocíclicos insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) contendo um ou dois ãtomos de enxofre e contendo 1 a 3 ãtomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, di-hidrotiazolilo (por exemplo 2,3-di-hidrotiazolilo, etc.), isotiazolilo, tiadiazolilo (por exemplo 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,

3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.), di-hidrotiazinilo, etc.;

grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo um ou dois ãtomos de enxofre e contendo 1 a 3 ãtomos de azoto, por exemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, (por exemplo, benzo/ d _7/l»2,3 _7tiadiazolilo, etc), imidazotiadiazolilo, (por exemplo 5H-imidazo/ 2,1-b _7/71,3,4 /7 tiadiazolilo, etc.) etc.;

grupos hetero-monocíclicos insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) contendo um ou dois ãtomos de enxofre, por exemplo, tienilo, di-hidroditiinilo, etc.;

grupos hetero-monocíclicos insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) contendo um ãtomo de oxigénio, por exemplo, o furilo, etc;

-17grupos hetero-monocíclicos insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) contendo um ãtomo de oxigénio e 1 ou 2 ãtomos de enxofre, por exemplo, o benzotienilo, benzoditiinilo, etc.;

grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo um ou dois ãtomos de enxofre, por exemplo benzoxatiinilo, benzoditiinilo, etc.;

grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo um ãtomo de oxigénio e 1 ou dois ãtomos de enxofre, por exemplo, benzoxatiinilo, etc-e semelhantes, entre os quais é preferível um grupo heterocíclico insaturado contendo pelo menos um ãtomo de azoto como heteroãtomo, sendo mais preferencial um grupo hetero-monocíclico insaturado trigonal a octogonal contendo 1 a 4 ãtomos de azoto e um grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 ou 2 ãtomos de enxofre e con tendo 1 a 3 ãtomos de azoto, sendo muito mais preferencial um grupo piridazinilo, di-hidropiridazinilo, tetra-hidropiridazinilo, pirimidinilo, di-hidropirimidinilo, piridilo, di-hi dropiridilo, tetra-hidropiridilo, pirazolilo e imidazotiadiazolilo, recaindo a preferência mãxima sobre um grupo piridazinilo, 2,3-di-hidropiridazinilo, 1,4-di-hidropiridazinilo,

2,3,4,5-tetra-hidropiridazinilo, pirimidinilo, 1,2-di-hidropiri midinilo, piridilo, 1,2-di-hidropiridilo, 1,4-di-hidropiridilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridilo, pirazolilo, e imidazo/” 2,1-b 1/3,4 J?tiadiazolilo.

A designação anteriormente referida grupo heterocíclico insaturado pode significar que comporta um ou mais substituintes adequados (de preferência 1 a 4), tais como um grupo alquilo inferior (por exemplo metilo, etilo, propilo,

-18isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, etc), os quais podem comportar um ou mais substituintes adequados (de preferência 1 a 4) conforme se segue:

grupos carboxi-alcenil inferior (por exemplo 1-carboxi-vinilo, 2-carboxi-vinilo, l-carboxi-2-propenilo, 3-carboxi-2-propenilo, 3-carboxi-2-butenilo, 4-carboxi-2-metil-2-butenilo,

3-carboxi-l-hexenilo, etc); grupos amino; grupos dialquil(inferior) -amino (por exemplo dimetilamino, N-metiletilamino, di propilamino, N-butil-(2-metilbutil)-amino, N-pentil-hexilamino, etc.); ãtomos de halogéneo (por exemplo flúor, cloro, bro mo, iodo, etc); grupos alcoxi inferior (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.); grupos oxo; grupos hidroxi; grupos ciano; e grupos acilo conforme se descreve a seguir; ou semelhantes.

A designação um grupo acilo pode englobar apropria damente grupos alcanoílo inferior (por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloílo, hexanoílo, etc.), grupos carboxí, grupos carboxi protegidos e semelhantes .

Os exemplos adequados de grupos carboxi protegidos podem ser os grupos carboxi esterificados, incluindo-se nesses grupos adequados carboxi esterificados os grupos alcoxi (inferior)-carbonilo (por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.) e semelhantes;

grupos carboxi amidados, incluindo-se nesses grupos adequados carboxi amidados os grupos carbamoilo, N,N-dialquil(inferior)-carbamoilo em que dois grupos alquilo inferior podem ligar-se um ao outro para formarem um anel trigo-19-

nal a hexagonal (por exemplo, Ν,Ν-dimetilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, Ν,Ν-dietilcarbamoílo, N,N-dipropilcarbamoí lo, N-butil-N-t-butilcarbamoílo, Ν,Ν-dipentilcarbamoílo, N-pentil-N-hexilcarbamoílo, 1-aziridinilcarbonilo, 1-azetidinilcarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo, piperidinocarbonilo, etc.) e semelhantes; ou grupos semelhantes.

Os exemplos apropriados de substituintes adequados dos jã referidos grupos alquilo inferior, os quais podem comportar um ou mais substituintes adequados englobam os grupos hidroxi, os átomos de halogêneo, os grupos alcoxi inferior, os grupos acilo todos eles jã referidos, e semelhantes.

Os exemplos adequados dos anteriormente referidos grupos alquilo inferior comportando um ou mais substituintes adequados podem englobar os grupos alquilo inferior possuindo grupos hidroxi e átomos de halogêneo (por exemplo, 1-hidro xi-l-clorometilo, l-hidroxi-2-cloroetilo, 2-hidroxi-3-fluoropropilo, 2-hidroxi-3,3,3-tritíLoropropilo, 3-bromo-4-hidroxi-4-iodobutilo, l-cloro-2-hidroxi-4-fluoropentilo, 3,4-di-hidroxi-6-cloro-hexilo, etc; grupos hidroxi-alquilo inferior (por exemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, 1-hidroxibutilo, 1-hidroximetil-l-metiletilo, 3-hidroxipentilo, 2-hidroxi hexilo, etc.); grupos alcoxi(inferior)- alquilo inferior (por exemplo, metoximetilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 1-propoxietilo, 3-isopropoxipropilo, 2-butoxibutilo,

1-t-butoximetil-l-metiletilo, 5-pentiloxipentilo, hexiloximetilo, 3-hexiloxihexilo, etc.); grupos acil-alquilo inferior, sendo preferíveis os grupos carboxi-alquilo inferior (por exemplo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 2-carboxipropilo, 320-carboxipropilo, 2-carboxi-l-metiletilo, 4-carboxibutilo, 1-carboximetil-l-metiletilo, 3-carboxipentilo, 2-carboxi-hexi lo, etc.) e os grupos carboxi-alquilo inferior protegidos sendo preferíveis os grupos carboxi-alquilo inferior esterifiçados e os grupos carboxi-alquilo inferior amidado, sendo os mais preferenciais os grupos alcoxi(inferior)-carbonil-al quilo inferior (por exemplo, metoxicarboniImetilo, etoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 1-propoxicarboniletilo, 3-etoxicarbonilpropilo, 2-butoxicarbo nilbutilo,

4- etoxicarbonilbutilo, 1-t-butoxicarbonilmetilo-l-metiletilo,

5- pentiloxicarbonil-pentilo, hexiloxicarbonilmetilo, 3-hexiloxicarbonil-hexilo, etc.), os grupos carbamoil-alquilo inferior (por exemplo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo,

2- carbamoil-l-metiletilo, 4-carbamoilbutilo,

1- carbamoilmetil-l-metiletilo, 5-carbemoil-pentilo,

3- carbamoil-hexilo, etc.), os grupos Ν,Ν-dialquil(inferior)-carbamoil-alquilo inferior, nos quais dois grupos alquilo in ferior ligados ao ãtomo de azoto se podem ligar um ao outro para formar um anel trigonal a hexagonal Z* por exemplo,

N,N-dimetilcarbamoilmetilo,

2- (Ν,Ν-dimetilcarbamoil)-etilo,

2- (N-metil-N-etilcarbamoil)-etilo,

3- (N-metil-N-etilcarbamoil)-propilo,

2-(Ν,Ν-dipropilcarbamoil)-1-metiletilo,

4- (Ν,Ν-dipropilcarbamoil)-butilo,

1-(Ν,Ν-dimetilcarbamoil)-metil-l-metiletilo,

5- (N-pentil-N-hexilcarbamoil)-pentilo, 3-(N-pentil-N-hexil)-21-hexilo, (1-aziridinil-carbonil)-metilo,

2-(1-azetidinil-carbonil)-etilo,

2- (piperidinocarbonil)-etilo,

3- (1-pirrolidinilcarbonil)-propilo,

2- (1-piperidinocarbonil)-1-metiletilo,

4- (1-azetidinilcarbonil)-butilo,

1-(1-aziridinilcarbonil)-metil-l-metiletilo,

3- (1-pirrolidinilcarbonil)-pentilo,

6-(piperidinocarbonil)-hexilo, etc. Je semelhantes.

substituinte preferido do grupo heterociclico insaturado pode ser um grupo alquilo inferior, alquilo inferior possuindo um grupo hidroxi e átomos de halogéneo, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi(inferior)-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior,alcoxi(inferior)-carbonil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, Ν,Ν-dialquil(inferior)-carbamoil-alquilo inferior em que dois grupos alquilo ligados ao ãtomo de azoto se podem ligar um ao outro para formar um anel trigonal a hexagonal, carboxi-alcenilo inferior, (di alquil inferior)-amino, átomos de halogéneo, grupos alcoxi inferior, oxo, carboxi, alcoxi(inferior)-carbonilo, alcanoílo inferior, amino, ciano e hidroxi, sendo os mais preferíveis os grupos alquilo C^-C^, alquilo CyC^ possuindo grupos hidroxi e átomos de halogéneo, grupos hidroxi-alquilo C-yCyalcoxi C^-C^,-alquilo Cy-C^,carboxi -alquilo C^-C^y alcoxi CyCycarbonil-alquilo ^C^“C^, carbamoil-alquilo C₁~C₄, Ν,Ν-dialquil CyCycarbamoil-alquilo CyC^, piperidinocarbonil-alquilo CyC^, carboxi-alcenilo CyC^, dialquil C^C^-amino, átomos de halogéneo, grupos alcoxi C^-C^,

-22oxo, carboxi, alcoxi C^-C^-carbonilo, alcanoílo C^-C^, amino, ciano e hidroxi, e sendo a preferência máxima para os grupos metilo, propilo, 2-hidroxi-3,3,3-tricloropropilo, 2-hidroxietilo,

3-hidroxipropilo, 2-etoxietilo, 2-carboxietilo,

3- carboxipropilo, 4-carboxibutilo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, 3-etoxicarbonilpropilo,

4- etoxicarbonilbutilo, 2-carbamoiletilo,

2-(N,N-dimetilcarbamoil)-etilo,

2-(piperidinocarbonil)-etilo, 2-carboxivinilo, dimetilamino, ãtomos de cloro, grupos metoxi, oxo, carboxi, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, acetilo, amino, ciano e hidroxi.

Os compostos adequados heterocíclicos que contêm

um radical 0

II

-C- no seu anel podem englobar compostos heterocíclicos monocíclicos ou políciclicos saturados ou insaturados contendo pelo menos um heteroátomo tal como um átomo de azoto, oxigénio, de enxofre ou semelhantes, os quais incorporam o radical 0

II

-C- no seu anel, considerando-se exemplos adequados os seguintes:

os compostos hetero-monocíclicos saturados ou insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais a heptagonais) contendo 1 a 4 átomos de azoto, os quais possuem um radical 9 no seu anel, por exemplo, azepina possuindo um grupo oxo (por exemplo, 2-oxo-2H-azepina, etc) , pirrol possuindo um grupo oxo (por exemplo, 5-oxopirrolina, etc.), pirrolina possuindo um grupo oxo (por exemplo

-232 -oxopirrolidina, etc), imidazol possuindo um grupo oxo (por exemplo 4-oxoimidazolina, etc.), pirrazol possuindo um grupo oxo (por exemplo 5-oxopirazolina, etc.), piridina possuindo um grupo oxo (por exemplo 4-oxo-l,4-di-hidropiridi na, etc), di-hidropiridina possuindo um grupo oxo (por exemplo 2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidropiridina, 4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidropiridina, etc.), a tetra-hidropiridina possuindo um grupo oxo (por exemplo, 2-oxopiperidina, 4-oxopiperidina, etc), pirimidina possuindo um grupo oxo (por exemplo 2-oxo-1,2-di-hidropirimidina, etc.), di-hidropirimidina possuindo um grupo oxo (por exemplo 4-oxo-l,2,3,4—tetra-hidropirimidina, etc.), pirazina possuindo um grupo oxo (por exemplo, 2-oxo-1,2-di-hidropirazína, etc.), piridazina possuindo um grupo oxo (por exemplo 3-oxo-3,4-di-hidropiridazina, etc.), di-hidropiridazina possuindo um grupo oxo (por exemplo, 4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropiridazina,

3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropiridazina, etc.), di-hidropiridazina possuindo um grupo oxo (por exemplo,

3-oxo-per-hidropiridazina, etc.), triazol possuindo um grupo oxo (por exemplo 3-oxo-2,3-di-hidro-4H-l,2,4-triazbl, 4-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,3-triazol, 5-oxo-l,5-di-hidro-2H-l,2,3-triazol, etc.), o tetrazol possuindo um grupo oxo (por exemplo, 5-oxo-4,5-di-hidro-lH-tetrazol, 5-oxo-l,5-di-hidro-2H-tetrazol, etc.),;

compostos heterocíclicos condensados saturados ou insaturados contendo 1 a 4 ãtomos de azoto, os quais possuem um radical no seu anel, por exemplo, indol possuindo um

-Cgrupo oxo (por exemplo, 2-oxo-2,3-di-hidroindol, etc.), iso-

X indol possuindo um grupo oxo (por exemplo, 7-oxo-6,7-di-hidroisoindol, etc.), a indolizina possuindo um grupo oxo (por exemplo 3-oxo-2,3-di-hidroindolizina, etc.), o benzimidazol possuindo um grupo oxo (por exemplo 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol, etc.), quinolina possuindo um grupo oxo (por exemplo, 4-oxo-3,4-di-hidroquinolina, etc.), di-hidroquinolina possuindo um grupo oxo (por exemplo 5-oxo-l,4,5,6-tetra-hidroquinolina, etc.), a isoquinolina possuindo um grupo oxo (por exemplo, 4-oxo-3,4-di-hidroisoquinolina, etc.), indazol possuindo um grupo oxo (por exemplo 3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol, etc.), benzotriazol possuindo um grupo oxo(por exemplo

4-oxo-4,5-di-hidro-lH-benzotriazol, etc.), etc.;

compostos hetero-monocíclicos saturados ou insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) contendo um ou dois átomos de oxigénio e contendo um a três átomos de azoto, os quais possuem um radical jj¹ no seu anel, por exemplo, o oxazol possuindo um

-Cgrupo oxo (por exemplo, 4-oxo-4,5-di-hidraxazol, etc.), isoxazol possuindo um grupo oxo (por exemplo 3-oxo-2,3-di-hidroisoxazol, etc.), di-hidroisoxazol possuindo um grupo oxo (por exemplo, 4-oxo-isoxazolidina, etc.), oxadiazol possuindo um grupo (por exemplo, 3-oxo-2,3-di-hidro-l,2,4-oxadiazol, 3-oxo-2,3-di-hidro-l,2,5-oxadiazol, etc.), etc.;

compostos heterocíclicos condensados saturados ou insaturados contendo um ou dois átomos de oxigénio e contendo entre um e três átomos de azoto, os quais possuem um radical

O

II

-C- no seu anel, por exemplo, benzoxazol possuindo um grupo

-25oxo (por exemplo, 2-oxo-2,3-di-hidrobenzoxazol, etc.), benzoxadiazol possuindo um grupo oxo (por exemplo 5-oxo-4,5-di-hidrobenzoxadiazol, etc.), etc.;

compostos hetero-monocíclicos saturados ou insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) contendo 1 ou 2 átomos de enxofre e contendo 1 a 3 átomos de azoto, os quais possuem um radical 0

-C-

no seu anel, por exemplo, tiazol possuindo um grupo oxo (por exemplo, 4-oxo-4,5-di-hidrotiazol, etc.), di-hidrotiazol possuindo um grupo oxo (por exemplo, 4-oxo-tiazol idina, etc.), isotiazol possuindo um grupo oxo (por exemplo, 3-oxo-2,3-di-hidroisotiazol, etc.), tiadiazol possuindo um grupo oxo (por exemplo 4-oxo-4,5-di-hidro-l,2,3-tiazol, 3-oxo-2,3-di-hidro-1,2,4-tiadiazol, 2-oxo-2,3-di-hidro-l,3,4-tiadiazol, 3-oxo-2,3-di-hidro-l,2,5-tiadiazol, etc.), di-hidrotiazina possuin do um grupo oxo (por exemplo, 4-oxo-per-hidro-l,3-tiazina, etc.), etc.;

compostos heterociclicos saturados ou insaturados condensados contendo um ou dois átomos de enxofre e contendo a 3 átomos de azoto, os quais possuem um radical η no seu -Canel, por exemplo, benzotiazol possuindo um grupo oxo (por exemplo, 2-oxo-2,3-di-hidrobenzotiazol, etc.) benzotiadiazol possuindo um grupo oxo (por exemplo 6-oxo-6,7-di-hidro-benzotiadiazol, etc), imidazotiadiazol possuindo um grupo oxo (por exemplo 5-oxo-5H-imidazo/ 2,1-b J £ 1,3,4 _j7tiadiazol, etc.), etc.;

compostos hetero-monocíclicos saturados ou insatu-26rados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) contendo um ou dois átomos de enxofre, os quais possuem um radical $ no seu anel, por exemplo,

-Ctiofeno possuindo um grupo oxo (por exemplo, 3-oxo-2,3-di-hidrotiofeno, etc.), di-hidrotiina possuindo um grupo oxo (por exemplo 5-oxo-tiano, etc.;

compostos hetero-monocíclicos saturados ou insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) contendo um átomo de oxigénio os quais

Q possuem um radical no seu anel, por exemplo, furano possuindo um grupo oxo, por exemplo, 3-oxo-2,3-di-hidrofurano, etc.), di-hidrofurano possuindo um grupo oxo (por exemplo 3-oxo-furrolano, etc), etc.;

compostos hetero-roonocíclicos saturados ou insaturados trigonais ou octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) contendo um átomo de oxigénio e contendo um ou dois átomos de enxofre os quais possuem um radical

II

-C- no seu anel, por exemplo di-hidroxatiino possuindo um grupo oxo (por exemplo, 3-oxo-l,4-oxatiano, etc.), oxatiino possuindo um grupo oxo (por exemplo, 3-oxo-2,3-di-hidroxatiina, etc), etc.;

compostos heterocíclicos condensados saturados ou insaturados contendo um ou dois átomos de enxofre, os quais possuem um radical jj no seu anel, por exemplo benzotiofeno -Cpossuindo um grupo oxo, (por exemplo, 3-oxo-2,3-di-hidrobenzo £ bJ7tiofeno, etc.), a benzoditiina possuindo um grupo oxo (por exemplo,2-oxo-2,3-di-hidrobenzO>Z””b J ££ 1,4 _7ditiina, etc) etc.;

27compostos heterocíclicos condensados saturados ou insaturados contendo um átomo de oxigénio e contendo um ou dois átomos de enxofre, os quais possuem um radical θ no -C-

seu anel, por exemplo, benzoxatiina possuindo um grupo oxo (por exemplo ^-oxo-5, 6-di-hidrobenz/T b _ΛΓΐ,4 J^oxatiina, etc.), etc; e semelhantes.

Os compostos referidos antes heterocíclicos possuindo um radical θ no seu anel podem possuir uo ou mais

-C(de preferência 1 a 4) substituintes adequados conforme exemplificado para o caso da designação substituintes adequados do grupo heterocíclico insaturado.

Os compostos adequados heterocíclicos insaturados contendo azoto e possuindo um radical =N- no seu anel podem ser compostos heterocíclicos que contenham pelo menos um átomo de azoto e que também contenham pelo menos um radical =Nno seu anel.

Os exemplos adequados dos referidos compostos heterócíclicos insaturados contendo azoto e possuindo um radical =N- no seu anel podem englobar:

os compostos hetero-monocíclicos insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais a hepta gonais) que contenham 1 a 4 átomos de azoto e que possuam um radical =N- no seu anel, por exemplo azepina (por exemplo, 1H-azepina, etc), imidazol, pirazol, piridina, di-hidropiridina (por exemplo, 3,4-di-hidropiridina, 5,6-di-hidropiridina, etc.) tetra-hidropiridina (por exemplo 3,4,5,6-tetra-hidropiridina, etc.), pirimidina, di-hidropirimidina (por exemplo, l,2-di-h_i dropirimidina, etc.), pirazina, piridazina, di-hidropiridazi-28t

L· na (por exemplo, 2,3-di-hidropiridazina, 1,4-di-hidropiridazina, etc.), a tetra-hidropiridazina (por exemplo 2,3,4,5-tetra-hidropiridazina. etc.), triazol (por exemplo 4H-1,2,4-triazol, 1H-1,2,3-triazol, 2H-1,2,3-triazol, etc.), tetrazol (por exemplo ΙΗ-tetrazol, 2H-tetrazol, etc.), etc;

os compostos heterocíclicos condensados insaturados que contenham 1 a 4 átomos de azoto e que possuam um radical =N- no seu anel, por exemplo, indol, benzimidazol, quinolina, di-hidroquinolina (por exemplo 3,4-di-hidroquinolina, etc.) isoquinolina, indazol, benzotriazol, etc.;

os compostos hetero-monocíclicos insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) que contenham 1 ou 2 átomos de oxigénio e que contenham 1 a 3 átomos de azoto possuindo um radical =N- no seu anel, por exemplo, oxazol, isoxazol, di-hidroisoxazol (por exemplo 4,5-di-hidroisoxazol, etc.) oxadiazol (por exemplo,

1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, etc.), etc.;

os compostos heterocíclicos condensados insaturados que contenham 1 ou 2 átomos de oxigénio e que contenham 1 a 3 átomos de azoto possuindo um radical =N- no seu anel, por exem pio, o benzoxazol, o benzoxadiazol, etc.;

os compostos hetero-monocíclicos insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) que contenham 1 ou 2 átomos de enxofre e que contenham 1 a 3 átomos de azoto possuindo um radical =N- no seu anel, por exemplo, tiazol, di-hidrotiazol (por exemplo 4,5-di-hidrotiazol, etc.), isotiazol, tiadiazol (por exemplo, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,5,-tiadiazol, etc.), di-hidrotiazina, etc.;

-29os compostos heterocíclicos condensados insaturados que contenham 1 ou 2 átomos de enxofre e que contenham 1 a 3 átomos de azoto possuindo um radical =N- no seu anel, por exemplo benzotiazol, benzotiadiazol, imidazotiadiazol, etc.

Os compostos referidos antes heterocíclicos insaturados contendo azoto e possuindo um radical =N- no seu anel, podem comportar um ou mais (de preferência 1 a 4) substituintes adequados tal como anteriormente exemplificados para os substituintes adequados dos grupos heterocíclicos insaturados.

Os grupos adequados heterocíclicos insaturados con tendo azoto podem ser grupos heterocíclicos insaturados contendo pelo menos um ãtomo de azoto como heteroátomo, considerando-se seus exemplos adequados os grupos heterocíclicos insaturados que contenham paio menos 1 ãtomo de azoto tal como exemplificado antes para os grupos heterocíclicos insaturados .

Os grupos referidos antes heterocíclicos insaturados contendo azoto podem comportar um ou mais (de preferência 1 a 4) substituintes adequados, conforme exemplificados antes para os substituintes adequados dos grupos heterocíclicos insaturados.

Os grupos adequados heterocíclicos insaturados con tendo ciano podem ser grupos heterocíclicos insaturados, conforme anteriormente exemplificado, os quais possuam um gru po ciano como seus substituintes, e os referidos grupos heterocíclicos insaturados contendo ciano podem comportar adicionalmente um ou mais (de preferência 1 a 4) substituintes adequados conforme exemplificado antes para os substituintes

-30/ adequados dos grupos heterocíclicos insaturados.

Os grupos adequados heterocíclicos insaturados possuindo carboxi podem ser grupos heterocíclicos insaturados, conforme exemplificado antes, os quais possuem um grupo carboxi como seu substituinte, podendo esses grupos heterocíclicos insaturados possuindo carboxi comportar adicionalmente um ou mais (de preferência 1 a 4) substituintes adequados conforme exemplificado antes para os substituintes adequados dos grupos heterocíclicos insaturados.

Os grupos adequados heterocíclicos insaturados possuindo amino podem ser os grupos heterocíclicos insaturados, conforme exemplificado antes, os quais comportam um grupo amino como substituinte, podendo esses grupos heterocíclicos insaturados possuindo amino comportar adicionalmente um ou mais (de preferência 1 a 4) substituintes adequados conforme exemplificado antes para os substituintes adequados dos grupos heterocíclicos insaturados.

Os grupos adequados heterocíclicos insaturados possuindo oxo podem ser os grupos heterocíclicos insaturados, conforme exemplificado antes, os quais comportam um grupo oxo como substituinte, podendo esses grupos heterocíclicos insaturados possuindo oxo comportar adicionalmente um ou mais (de preferência 1 a 4) substituintes adequados, conforme exem plificado antes para os substituintes adequados dos grupos heterocíclicos insaturados.

Os grupos adequados heterocíclicos insaturados possuindo átomos de halogéneo podem ser os grupos heterocíclicos insaturados, conforme exemplificado antes, os quais possuem átomos de halogéneos como substituintes, podendo esses

-31z grupos heterocíclicos insaturados possuindo ãtomos de halogêneo comportar adicionalmente um ou mais (de preferência 1 a 4) substituintes adequados conforme exemplificado antes pa ra os substituintes adequados dos grupos heterocíclicos insaturados. Os grupos adequados heterocíclicos insaturados possuindo dialquil(inferior)-amino podem ser os grupos heterocíclicos insaturados, conforme exemplificado antes, os quais comportem grupos dialquil(inferior)-amino como substituintes podendo esses grupos heterocíclicos insaturados possuindo dialquil(inferior)-amino comportar adicionalmente um ou mais (de preferência 1 a 4) substituintes adequados con forme exemplificado para os substituintes adequados dos grupos heterocíclicos insaturados.

Os grupos adequados heterocíclicos insaturados po£ suindo alcoxi inferior podem ser os grupos heterocíclicos insaturados, conforme exemplificado antes, os quais possuem um grupo alcoxi inferior como substituinte, podendo esses grupos heterocíclicos insaturados possuindo alcoxi inferior comportar adicionalmente um ou mais (de preferência 1 a 4) substituintes adequados conforme exemplificado antes para os substituintes adequados dos grupos heterocíclicos insaturados .

Os grupos adequados heterocíclicos insaturados, os quais podem comportar um ou mais substituintes adequados excepto carboxi podem ser grupos heterocíclicos insaturados conforme exemplificado antes, os quais podem comportar um ou mais (de preferência 1 a 4) substituintes adequados, conforme exemplificado antes para os substituintes adequados dos grupos heterocíclicos insaturados, com a excepção do grupo

-32carboxi.

f

Os grupos adequados amino cíclico insaturado podem incluir grupos amino monocíclicos ou policíclicos insaturados, os quais podem conter adicionalmente um heteroátomo tal como um átomo de azoto, oxigénio, enxofre ou semelhantes.

Os exemplos adequados desses grupos amino cíclicos insaturados podem englobar:

Grupos amino hetero-monocíclicos insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais a hepta gonais) contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, azepin-1-ilo (por exemplo, lH-azepin-l-ilo, etc.), 1-pirrolilo, 1-pirrolinilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo,di-hidropiridin-1-ilo (por exemplo, 1,2-di-hidropiridin-l-ilo, 1,4-di-hidropiridin-l-ilo, etc.), tetra-hidropiridilo (por exemplo 1,2,

3,6-tetra-hidropiridin-l-ilo, etc.), di-hidropirimidinilo (por exemplo 1,2-di-hidropirimidin-l-ilo, etc.), di-hidropiridazinilo (por exemplo 2,3-di-hidropiridazin-2-ilo, 1,4-di-hidropiridazin-l-ilo, etc.), tetra-hidropiridazinilo (por exemplo 2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-2-ilo, etc.), triazolilo (por exemplo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 1H-1,2,3-triazol-l-ilo, 2H-1,2,3-triazol-2-ilo, etc.), tetrazol (por exemplo, lH-tetrazol-l-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, etc.;

grupos amino heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, 1-indolilo, 2-isoindolilo, benzimidazol-l-ilo, di-hidroquinolilo (por exem pio, 1,2-di-hidroquinolin-l-ilo, etc.) indazolilo (por exemplo, lH-indazol-l-ilo, etc.), benzotriazolilo (por exemplo, lH-benzotriazol-l-ilo, etc.), etc.;

grupos amino hetero-monocíclicos insaturados trigo-33nais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e contendo 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, di-hidroxazolilo (por exemplo, 2,3-di-hidroxazol-3-ilo, etc.), di-hidroisoxazolilo (por exemplo, 2,5-di-hidroisoxazol-2-ilo, etc.), etc.;

grupos amino heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e contendo 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, 2,3-di-hidrobenzoxazol-3-ilo, 2,3-di-hidrobenz £ d_7Z” 1,2,3 ^7oxadiazol-2-ilo, etc.;

grupos amino hetero-monocíclicos insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) contendo 1 ou 2 átomos de enxofre e contendo 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, di-hidrotiazolilo (por exemplo

2.3- di-hidrotiazol-3-ilo, etc), di-hidrotiadiazolilo (por exemplo, 2,3-di-hidro-l,2,3,-tiadiazol-2-ilo,4,5-di-hidro-1,2,4-tiadiazol-4-ilo, 3,4-di-hidro-l,3,4-tiadiazol-3-ilo,

2.3- di-hidro-l,2,5-tiadiazol-2-ilo etc.), di-hidrotiazinilo (por exemplo 2,3-di-hidro-4H-l,4-tiazin-4-ilo, etc.), etc.; grupos amino heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 ou 2 átomos de enxofre e contendo 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, di-hidrobenzotiazolilo (por exemplo, 2,3-di-hidrobenzotiazol-3-ilo, etc.), tetra-hidrobenzotiadiazolilo (por exemplo, 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo/ dJ £ 1,2,3_7tiadiazol-2-ilo, etc.), di-hidroimidazotiadiazolilo (por exemplo,

3.4- di-hidro-2H-imidazo/ 2,1-b /1,3,4 _7tiadiazol-3-ilo, etc.), etc; podendo o grupo preferido ser um grupo amino hetero-monocíclico insaturado trigonal a octogonal contendo 1 a 4 átomos de azoto e um grupo amino heterocíclico condensado insaturado contendo 1 ou 2 átomos de enxofre e contendo

a 3 átomos de azoto, podendo o grupo mais preferencial ser seleccionado entre di-hidropiridazinilo, tetra-hidropiridazinilo, di-hidropirimidinilo, di-hidropiridilo, tetra-hidropiridilo e pirazolilo, recaindo a preferência máxima num grupo seleccionado entre 2,3-di-hidropiridazin-2-ilo, 1,4-di-hidropiridazin-l-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-2-ilo, 1,2-di-hidropirimidin-l-ilo, 1,2-di-hidropiridin-l-ilo, 1,4-di-hidropiridin-l-ilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-ilo, e pirazol-l-ilo.

grupo anteriormente referido amino cíclico insaturado pode comportar um ou mais (de preferência 1 a 4) substituintes adequados conforme exemplificado antes para os substituintes adequados dos grupos heterocíclicos insaturados .

Adequadamente um grupo removível pode ser um grupo seleccionado entre grupos dialquil(inferior)-amino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, N-etilpropilamino, dibutilamino, N-pentil-hexilamino, etc.), grupos alcoxi inferior conforme anteriormente referido, ãtomos de halogéneo conforme anteriormente referido, grupos alquil(inferior)-tio (por exem pio, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexi_l tio, etc.), grupos aciloxi tais como alcanoil(inferior)-oxi (por exemplo, acetoxi, etc.), grupos sulfonil-oxi (por exemplo mesiloxi, tosiloxi, etc.) ou semelhantes.

A seguir explicam-se pormenorizadamente os processos para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) da presente invenção.

Processo 1

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral

-35A

i.

(I) ou os seus sais fazendo reagir um composto de formula geral (II) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (III) ou com um seu sal.

Os sais adequados do composto de fórmula geral (II) são os sais de adição de ãcido conforme exemplificado para o composto de fórmula geral (I).

Os sais adequados do composto de fórmula geral (III) são os sais exemplificados para o composto de fórmula geral (I) .

De preferência efectua-se a reacção no seio de um dissolvente tal como o ãcido acético, benzeno, piridina ou qualquer outro dissolvente que não afecte prejudicialmente a reacção.

Pode efectuar-se a reacção na presença de um ãcido tal como ãcido sulfúrico, ãcido clorídrico, ãcido p-tolueno-sulfõnico ou semelhantes.

A temperatura de reacção não é crítica, efectuando-se a reacção normalmente à temperatura ambiente, aquecendo-se, se necessário.

Processo 2

É possível preparar os compostos de fórmula geral (Ia) ou os seus sais fazendo reagir um composto de fórmula (II) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (IV) ou com um seu sal.

Os sais adequados do composto de fórmula geral (Ia) são os exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Os sais adequados do composto de fórmula geral (II) são os sais de adição de ãcido exemplificados para os compos-36tos sao ral de fórmula geral (I) .

Os sais adequados do composto de fórmula geral (IV) os sais exemplificados para os compostos de fórmula ge-

Nesta reacção é possível introduzir um grupo R^ (isto ê, um grupo acilo) no composto de fórmula geral (IV), no decurso da reacção, efectuando essa reacção na presença de um agente de acilação tal como um halogenoformato de alquilo inferior (por exemplo, cloroformato de metilo, cloroformato de etilo, etc) ou de um halogeneto ãcido (por exemplo, cloreto de acetilo, brometo de propionilo, etc.).

Normalmente, efectua-se esta reacção no seio de um dissolvente tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida ou qualquer outro dissolvente que não influencie prejudicialmente a reacção.

A temperatura de reacção não é crítica, efectuando-se a reacção normalmente â temperatura ambiente, aquecendo se necessário.

Existe um caso em que o grupo R^ é removido no decurso da reacção, no passo de isolamento ou no passo de purificação, considerando-se esse caso englobado também no âmbito da presente invenção.

Processo 3

É possível preparar compostos de fórmula geral (Ib) ou os seus sais submetendo os compostos de fórmula geral (Ia) ou os seus sais â reacção de remoção de um grupo acilo.

Os sais adequados dos compostos de fórmula geral (Ib) são os sais exemplificados para os compostos de fórmula

-37/ geral (I).

A reacção de remoção deste processo pode efectuar-se sob condições de desidrogenação (por exemplo, t-butóxido de potássio em t-butanol, óxido de manganês em clorofórmio, etc,), sob condições convencionais de hidrólise /“por exemplo, hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sõdio, hidróxido de potássio, etc) em álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.) e água _J7; ou sob condições idênticas.

As condições de reacção podem ser seleccionadas de acordo com o tipo de composto de fórmula geral (Ia) que se utiliza.

A temperatura de reacção não ê crítica e normalmente efectua-se a reacção à temperatura ambiente, aquecendo se necessário.

Processo 4

..X ·-*' Λ

-β

É possível preparar compostos de fórmula geral (Id) ou os seus sais submetendo os compostos de fórmula geral (Ic) ou os seus sais à reacção de introdução de um grupo alquilo inferior, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados .

Os sais adequados dos compostos de fórmula geral (Id) são os sais exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Pode efectuar-se a reacção de introdução deste processo fazendo reagir os compostos de fórmula geral (Ic) ou os seus sais com um reagente para a introdução de um grupo alquilo inferior, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados.

-38Os reagentes adequados para a introdução de um gru* po alquilo inferior, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, pode incorporar um composto de fórmula geral

R₄ - X /£ na qual R^ tem o significado definido antes e X representa um grupo removível tal como um grupo aciloxi£ por exemplo alcanoil(inferior)-oxi (por exemplo, formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, pivaloiloxi, hexanoiloxi, etc.), sulfoniloxi (por exemplo, mesiloxi, tosiloxi, etc.), etc.J, um ãtomo de halogéneo (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) ou semelhantes_J7; um grupo acil-alceno inferior no qual a ligação dupla estã adjacente ao grupo acilo, tal como o ãcido acrílico e os seus derivados (por exemplo, acrilato de metilo, acrilato de etilo, etc), ãcido crotõnico e os seus derivados (por exemplo, crotonato de metilo, crotonato de etilo, etc.);

e semelhantes.

Normalmente, efectua-se esta reacção no seio de um dissolvente tal como o éter dietílico, clorofórmio, cloreto de metileno, Ν,Ν-dimetilformamida, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.) ou na presença de qualquar outro dissolvente que não afecte prejudicialmente a reacção.

A temperatura de reacção não é crítica e normalmen te efectua-se a reacção sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento se necessário.

Pode efectuar-se a reacção na presença de um catalisador de condensação (por exemplo, hidróxido de trimetilbenzilamõnio, etc.).

-39Processo 5

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (If) ou os seus sais submetendo os compostos de fórmula geral (Ie) ou os seus sais a uma reacção de remoção do grupo protector do radical carboxi.

Os sais adequados dos compostos de fórmula geral (Ie) e (If) são os sais exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Efectua-se esta reacção de acordo com um método convencional tal como a hidrólise ou semelhantes.

Preferencialmente, efectua-se a hidrólise na presença de uma base ou de um ácido, incluindo os ácidos de

Lewis.

As bases adequadas englobam as bases inorgânicas e as bases orgânicas tais como as bases de metais alcalinos £por exemplo, sódio, potássio, etc._7, as bases de metais alcalino-terrosos 2. P^or exemplo, magnésio, cálcio, etc. os correspondentes hidróxidos ou carbonatos ou hidrogenocarbonatos, uma trialquil-amina, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.J, picolina, 1,5-diazabiciclo/74.3.0_7non-5-eno, 1,4-diazabiciclo/. 2.2.2__7~octano, 1,8-diazabiciclo 2. 5.4.0 _yundec-7-eno ou semelhantes.

Os ácidos adequados englobam os ácidos orgânicos /7por exemplo ãcido fórmico, ãcido acético, ãcido propiónico, ãcido tricloroacético, ãcido trif luoroacético, etc«_7 e os ácidos inorgânicos j£*por exemplo, ãcido clorídrido, ãcido bromídrico, ãcido sulfúrico, ãcido clorídrido, ãcido bromídrico, etc_7.

A eliminação utilizando um ãcido de Lewis tal como

-40um ãcido tri-halogeno-acético /por exemplo, ãcido tricloroacêtico, ãcido trifluoroacético, etc._7 ou semelhantes, efectua-se de preferência na presença de agentes de fixação de ca tiões /por exemplo anisol, fenol, etc./7.

Normalmente, efectua-se a reacção no seio de um dissolvente como a ãgua, um ãlcool /por exemplo, metanol, etanol, etc./, cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, uma mistura sua ou qualquer outro dissolvente que não influencie des^ favoravelmente a reacção. Também se pode utilizar como disso], vente um ãcido ou uma base líquidos.

A temperatura de reacção não ê crítica e normalmente efectua-se a reacção, a uma temperatura variável desde frio atê tépida.

Processo 6

É possível preparar compostos de fõrmula geral (Ig) ou os seus sais submetendo os compostos de fõrmula geral (V) ou os seus sais ã reacção de formação do anel da piridazinona.

Os sais adequados dos compostos de formulas gerais (Ig) e (V) podem ser os sais de adição de ãcido conforme exem plifiçado para os compostos de fõrmula geral (I).

A reacção de formação de acordo com este processo pode ser efectuada fazendo reagir, por exemplo, um composto de fõrmula geral (V) ou um seu sal com ãcido glioxãlico ou com um seu derivado reactivo ou com um seu sal e com hidrazina ou um seu sal.

Os sais adequados do ãcido glioxãlico são os sais ob tidos com uma base conforme exemplificado para os compostos de

fórmula geral (I).

Os sais adequados de hidrazina são os sais de adição de ãcido conforme exemplificado para o composto de fórmula geral (I).

Os derivados reactivos adequados de ácido glioxãlico são os derivados utilizados convencionalmente neste domínio da especialidade tais como os seus ésteres activados.

Pode efectuar-se a reacção na presença ou na ausência de dissolvente.

A temperatura de reacção não é critica e normalmente efectua-se a reacção sob aquecimento, se necessário.

Processo 7

É possível preparar compostos de fórmula geral (Ih) ou os seus sais fazendo reagir um composto de fórmula geral (VI) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (VII) ou com um seu sal.

Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Ih), (VI) e (VII) são os sais de adição de ãcido tal como exemplificado para os compostos de fórmula geral (I).

Pode efectuar-se a reacção, por exemplo, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15.

Processo 8

Ê possível preparar compostos de fórmula geral (Ii) ou os seus sais fazendo reagir um composto de fórmula geral (VIII) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (IX) ou com um seu derivado reactivo no grupo metilo ou com um seu

-42Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Ii), (VIII) e (IX) são os sais de adição de ãcido exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Esta reacção pode ser efectuada, por exemplo, util_i zando o procedimento descrito no Exemplo 16.

O derivado reactivo adequado no grupo metilo do com posto de fórmula geral (IX) pode ser o seu derivado de piridínio ou semelhante.

Processo 9

É possível preparar compostos de fórmula geral (Ij) ou os seus sais fazendo reagir um composto de fórmula geral (X) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (XI) ou com um seu sal.

Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Ij), (X) e (XI) são os sais de adição de ãcido conforme exem plificado para os compostos de fórmula geral (I).

Pode efectuar-se esta reacção, por exemplo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 17.

Processo 10

É possível preparar compostos de fórmula geral (Ik) ou os seus sais fazendo reagir um composto de fórmula geral (XII) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (XI) ou com um seu sal.

Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Ik), (XII) e (XI) são os sais de adição de ãcido tal como exemplificado para os compostos de fórmula geral (I).

Pode efectuar-se esta reacção, por exemplo, utili-43zando o procedimento descrito no Exemplo 18.

Processo 11

Élpossível preparar compostos de fórmula geral (II) ou os seus sais fazendo reagir um composto de fórmula (XIII) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (XIV) ou com um seu sal.

Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (li,) , (XIII) e (XIV) são os sais de adição tal como exemplificado para os compostos de fórmula geral (I).

Pode efectuar-se esta reacção, por exemplo, utilizan do o procedimento descrito no Exemplo 19.

Processo 12

Ê possível preparar compostos de fórmula geral (Im) ou os seus sais fazendo reagir um composto de fórmula geral (XV) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (XVI) ou com um seu sal.

Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Im), (XV) e (XVI) são os sais de adição de ãcido tal como exemplificado para os compostos de fórmula geral (I).

Pode efectuar-se esta reacção, por exemplo, utilizan do o procedimento descrito no Exemplo 20.

Processo 13

Ê possível preparar compostos de fórmula geral (In) ou os seus sais fazendo reagir um composto de fórmula geral (XV) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (XVII) ou com um seu sal.

-44Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (In), (XV) e (XVII) são os sais de adição de ácido tal como exemplificado para os compostos de fórmula geral (I).

Pode efectuar-se esta reacção, por exemplo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 21.

Processo 14

Ê possível preparar compostos de fórmula geral (Io) ou os seus sais fazendo reagir um.composto de fórmula geral (XV) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (XVIII) ou com um seu sal.

Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Ιο), (XV) e (XVIII) são os sais de adição de ãcido tal como exemplificado para os compostos de fórmula geral (I).

Pode efectuar-se esta reacção, por exemplo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 23.

Processo 15

É possível preparar compostos de fórmula geral (Ig) ou os seus sais submetendo um composto de fórmula geral (Ip) ou um seu sal à reacção de hidrólise do grupo ciano.

Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Ip) e (Iq) são os sais exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Esta reacção de hidrólise pode ser efectuada de acordo com um processo idêntico ao descrito na explicação do Processo 5.

Processo 16

Ê possível preparar compostos de fórmula geral (Ir)

-45ou os seus sais submetendo um composto de fórmula geral (Iq) ou um seu sal à reacção de remoção do grupo carboxi.

Os sais adequados de compostos de fórmulas gerais (Iq) e (Ir) são os sais exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Pode efectuar-se esta reacção, por exemplo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 45.

Processo 17

É possível preparar compostos de fórmula geral (Is) ou os seus sais submetendo um composto de fórmula geral (If) ou um seu sal ã reacção de amidação.

Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (If) e (Is) são os sais exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Pode efectuar-se esta reacção fazendo reagir um com posto de fórmula geral (If) ou um seu sal com um reagente de amidação tal como amoníaco, dialquil(inferior)-amina em que dois grupos alquilo podem ligar-se um ao outro para formar um anel trigonal a hexagonal (por exemplo, dimetilamina, N-metiletilamina, dietilamina, dipropilamina, N-butil-t-butilamina, dipentilamina, N-pentil-hexilamina, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, etc.) ou semelhantes.

Normalmente, efectua-se a reacção no seio de um dissolvente convencional tal como a ãgua, um álcool P°^r exemplo o metanol, o etanol, etc.J⁷, acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetra-hi. drofurano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie desfavo

-46ravelmente a reacção. Esse dissolvente convencional também \ pode ser utilizado em mistura com água.

Nesta reacção, no caso de se utilizar compostos de fórmula geral (If) sob a forma de ãcido livre ou de um seu sal, efectuar-se-ã a reacção preferencialmente na presença de um agente de condensação convencional tal como Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida; ou semelhantes.

Também se pode efectuar a reacção na presença de uma base inorgânica ou orgânica tal como um carbonato de metal alcalino, hidrogenocarbonato de metal alcalino, trialquil (inferior)-amina (por exemplo, trietilamina, etc.), piridina, N-alquil(inferior)-morfolina, Ν,Ν-dialquil(inferior)-benzilamina, ou semelhantes.

A temperatura de reacção não é crítica, efectuando-se essa reacção normalmente a uma temperatura variável entre frio e tépido.

Processo 18

É possível preparar compostos de fórmula geral (Iu) ou os seus sais submetendo um composto de fórmula geral (It) ou um seu sal ã reacção de conversão do grupo amino em grupo oxo.

Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (It) e (Iu) são os sais exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Pode efectuar-se esta reacção, por exemplo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 52.

Processo 19

É possível preparar compostos de fórmula geral (Iv)

-4Ίou os seus sais submetendo um composto de fórmula geral (Iu) ou um seu sal ã reacção de remoção do grupo carboxi.

Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Iu) e (Iv) são os sais exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Pode efectuar-se essa reacção, por exemplo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 54.

Processo 20

É possível preparar compostos de fórmula geral (Iw) ou os seus sais fazendo reagir um composto de fórmula geral (Iv) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (XIX) ou com um seu sal.

Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Iv) e (Iw) são os sais exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Os sais adequados dos compostos de fórmula geral (XIX) são os sais de adição de ácido exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Pode efectuar-se esta reacção, por exemplo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 57.

Processo 21

É possível preparar compostos de fórmula geral (Ix) ou os seus sais submetendo um composto de fórmula geral (Iv) ou um seu sal â reacção de conversão de átomos de halogéneo em grupos alcoxi inferior.

Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Iv) e (Ix) são os sais exemplificados para os compostos de

-48fórmula geral (I).

Pode efectuar-se esta reacção, por exemplo zando o procedimento descrito no Exemplo 58.

utiliProcesso 22

Ê possível preparar compostos de fórmula geral (Iu) ou os seus sais submetendo um composto de fórmula geral (Ix) ou um seu sal à reacção de conversão dos grupos alcoxi inferior em grupo oxo.

Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Iu) e (Ix) são os sais exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Pode efectuar-se esta reacção, por exemplo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 62.

Processo 23

Ê possível preparar compostos de formula geral (Iy) ou os seus sais fazendo reagir um composto de fórmula geral (XX) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (XXI) e com amoníaco.

Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Iy) e (XX) são os sais de adição de ãcido exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Pode efectuar-se esta reacção, por exemplo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 99.

Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais possuem diversas acções conforme anteriormente referido e são úteis conforme anteriormente especificado.

Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais

-49possuem elevada solubilidade em água e são vantajosos para

preparação de composições farmacêuticas.

No sentido de se ilustrar a utilidade dos compostos de fórmula geral (I), apresenta-se seguidamente o resultado sobre a actividade diurética dos compostos representativos da presente invenção.

Teste sobre a actividade Diurética (1)

1. Composto Testado

3-/72-(2-carboxietil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il_7-2-fenil-pirazol yf 1,5-a_7piridina

2. Método do Teste

Utilizou-se ratos macho da estirpe JCL:SD com a ida de de 6 semanas e pesando aproximadamente 200 g, em jejum durante 18 horas. Imediatamente após a dosagem oral com o composto ensaiado em suspensão em metilcelulose a 0,5% (0,5% MC), administrou-se aos animais solução salina fisiológica na proporção de 20 ml/kg por via oral. Os ratos foram alojados em grupos de três numa gaiola ajustada ao metabolismo. Recolheu-se a urina durante 3 horas. Mediu-se o electrõlito urinário + R (Na ) com um aparelho de medida Stat/Ion System (technichon). Os ensaios foram efectuados com 3 grupos de 3 animais cada um.

3. Resultado dos Testes

No quadro que se apresenta a seguir indica-se a quan tidade de electrõlito urinário (Na⁺) (percentagem, controlo =

100%) .

Dose (mg/kg)	Na⁺
10,0	244

Teste sobre a Actividade Diurética (2)

1. Composto Testado

Sal de sódio de 3-/2-(3-carboxipropil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il_7-2-fenilpirazol/f 1,5-a _7piridina

2. Método do Teste

Utilizou-se ratos macho da estirpe JCL:SD com a ida de de 6 semanas e pesando aproximadamente 200 g_f após terem ficado em jejum durante 18 horas. Imediatamente após a dosagem oral com o composto ensaiado em suspensão em metilcelulose a 0,5% (0,5% MC), administrou-se aos animais solução salina fisiológica na proporção de 20 ml/kg, por via oral. Os ratos foram alojados em grupos de 3 numa gaiola ajustada ao metabolismo. Recolheu-se a urina durante 6 horas. Mediu-se a * - + quantidade de electrolito urinário (Na ) com um aparelho Stat/ p

/Ion System (Technichon). Os ensaios foram efectuados em 3 grupos de 3 animais cada um.

3. Resultados dos Testes o Valor ΕΌ^θθ (mg/kg) foi o seguinte:

0,31

-51Para administração terapêutica, os compostos de fór mula geral (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção são utilizados sob a forma de composições farmacêuticas convencionais as quais incorporam esses compostos como ingredientes activos, misturados com veículos farmaceuticamente aceitáveis tais como os excipientes orgânicos ou inorgânicos, sólidos ou líquidos, que sejam adequados para admi nistração oral, parenteral e externa.

As composições farmacêuticas podem ser apresentadas no estado sólido tais como as pastilhas, grânulos, põs, cápsulas, ou no estado líquido tais como as soluções, suspensões, xaropes, emulsões, elixires e semelhantes.

Se necessário, é possíval incorporar nas composições anteriores substâncias auxiliares, agentes estabilizadores, agentes humectantes e outros aditivos vulgarmente utilizados tais como lactose, ãcido cítrico, ãcido tartãrico, ãcido esteárico, estearato de magnésio, terra alba, sacarose, amido de milho, talco, gelatina, agar, pectina, õleo de amendoim, azeite, manteiga de cacau, etilenoglicol e semelhantes.

A dosagem dos compostos de fórmula geral (I) pode va riar consoante a idade e estado de saúde do paciente, dependen do também do tipo de doença, da espécie de composto de fórmula geral (I) que se pretende utilizar, etc. Em geral, é possível administrar a um paciente quantidades compreendidas entre 1 mg e 1000 mg ou mesmo superiores diariamente. Como agente diurético e anti-hipertensivo pode utilizar-se uma dose única média de 1 mg, 5 mg, 10 mg ou 20 mg de composto de fórmula geral (I) da presente invenção.

Os exemplos que se seguem estão apresentados com o

-52objectivo de ilustrar a presente invenção com maior pormenor.

Exemplo I

Jomposto (A) composto (B)

Gota a gota, adicionou-se cloroformato de etilo (3,38g), sob agitação, a uma solução de 2-fenilpirazol/” 1,5-a^_7 piridina (2,54 g) e de piridazina (5,00 g) em cloreto de meti leno (5,0 ml) ã temperatura de 10°C. Depois de se ter agitado ã temperatura de 10°C durante 1 hora e depois ã temperatura ambiente durante 2 horas, verteu-se a mistura reaccional em gelo/ãgua (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sõdio (100 ml) os extractos combinados, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (150 g) utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e n-hexano (1:1). Reuniu-se as frac ções que continham o produto principal £composto (A) J? e evaporou-se sob vazio para se obter

3-(1-etoxicarboni1-1,4-di-hidropiridazin-4-il)-2-fenilpirazolzC* 1,5-a _7piridina (2,42 g) . p.f. : 173°-174°C

I.V. (Nujol) : 1740, 1700, 1670, 1635, 1615 cm¹

j

RMN (CDCÍ₃,Ò) _: 1,40 (3H, t, J=7.OHz), 4,43 (2H, J=7.OHz), 4,48-4,70 (IH, m), 5.03 (IH, dt, J=8,5Hz e 3,0Hz), 6,67-7,82 (10H, m), 8,50 (IH, dd, J=7,OHz e 1,0Hz)

Reuniu-se as fracções que continham o subproduto /Tcomposto (B)_7 e evaporou-se sob vazio para se obter 3-(2-etoxicarbonil-2,3-di-hidropiridazin~3-il)-2-fenilpirazol1,5-a__7pir idina (0,39 g) .

p.f.	: 150°-152°C
IV.	(Nujol) :	1720, 1635 cm	-1
RMN	(cdc£₃, S )	: 1,16 (3H,	t,	J=7,OHz),
	4,18 (2H,	q, J=7,OHz),	5	,67-7,95 (12H,
	8,48 (IH,	dd, J=7,OHz)	e	1,0Hz)

Exemplo 2

Fez-se borbulhar ar através de uma mistura de 3—(l— -etoxicarbonil-1,4-di-hidropiridazin-4-il)-2-fenilpirazol3 1,5-a_7piridina (1,12 g) e de terc-butõxido de potássio (1,81

g) em terc-butanol (25 ml) à temperatura de 50°C durante 10 minutos.

Evaporou-se o terc-butanol sob vazio e adicionou-se gelo/agua (50 ml) ao resíduo. Extraiu-se a mistura com cloro-54-

fórmio (30 ml; 3 vezes). Lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml), os extractos reunidos, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (20 g) utilizando clorofórmio como eluente. Reuniu-se as frac ções que continham o composto pretendido e evaporou-se sob va zio para obter 3-(piridazin-4-il)-2-fenilpirazol/ 1,5-aj7-piridina (0,35 g).

p.f. : 204°-205°C

IV (nujol) : 1630, 1580, 1515 cm^-1

RMN (DMSO-d_g,i) : 6,97-8,00 (9H, m), 8,85 (1H, d,

J=7,OHz), 9,03-9,27 (2H, m)

Análise Calcd. para ^cy7^Hi2^N4

C 74,98, H 4,44, N 20,58 Encontrado: C 75,27, H 4,63, N 20,38

Exemplo 3

Preparou-se 3-(piridin-4-il)-2-fenilpirazol/' 1,5-a_7 piridina, utilizando processos idênticos aos dos Exemplos 1 e

2.

p.f. : 166°-167°C

IV (Nujol) : 1630, 1600, 1530 cm'¹ (CDC£₃,S) : 6,83 (1H, dt, J=l,5Hz e 7,0Hz),

7,20-7,83 (9H, m), 8,45-8,83 (3H, m)

RMN

-55Anãlise Calcd. para ^C18^H13^N3

Encontrado:

C 79,68, H

C 80,20, H

4,83, N 15,49

4,86, N 15,56

Exemplo 4

Agitou-se uma mistura de 3-acetil-2-fenilpirazolfj 1,5-a_7piridina (40,00 g) e de mono-hidrato de ãcido glioxãlico (20,27 g) e depois aqueceu-se ã temperatura de 100°C durante 2,5 horas. Dissolveu-se a mistura reaccional numa mistura de acetato de etilo (220 ml) e hidróxido de sódio aquoso (12%; 220 ml). Lavou-se a camada aquosa com 100 ml de clorofórmio e depois acidificou-se utilizando ãcido clorídri co aquoso a 10%.

A seguir procedeu-se à extracção com clorofórmio (150 ml x 2). Reuniu-se os extractos e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sodio. Evaporou-se o dissol. vente e dissolveu-se o resíduo (39,8 g) numa solução aquosa de amoníaco (120 ml) e depois adicionou-se â solução mono-hidrato de hidrazina (42 g). Submeteu-se a mistura a refluxo du rante 2 horas. Recolheu-se os precipitados por filtração para obter 3- (3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il) -2-fenilpirazol/’’ 1,5-a_7piridina (14,45 g).

. 0 o

p.f. : 2l2 -214 C

IV (nujol) ; 1660, 1625, 1580, 1510 cm’¹(CDC&₃, 8) : 6,87 (1H, d, J=llHz), 7,00

RMN

-56(1Η, td, J=7Hz e 1Hz), 7,08 (1H, d, J=llHz),

7,23-7,73 (6H, m), 7,83 (1H, d, J=8Hz),

7,77 (1H, d, J=7Hz)

Análise Calcd. para ^C17^H12^N4°

Encontrado:

C 70,82, H

C 70,75, H

4,20

4,83

N 19,43

N 19,24

Exemplo 5

Durante 40 minutos submeteu-se a refluxo uma mistura de 3-(3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il)-2-fenilpirazol/1,5-a/piridina (0,43 g) acrilato de metilo (1,29 g), de hidróxido de trimetilbenzilamónio metanõlico a 40% (0,4 ml e metanol (2 ml) em clorofórmio (8 ml) e depois evaporou-se sob vazio. Adicionou-se ao resíduo cloreto de metileno (30 ml) e ãgua (30 ml) e depois separou-se a fase orgânica, secou-se so bre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Recristalizou -se o resíduo cristalino cristalizou-se em uma mistura de acetato de etilo e éter dietílico para obter 3-/*2-(2-^etoxicarboniletil) -3-OXO-2,3-di-hidropiridazin-6-il /-2-fenilpirazol/ 1,5-a_7 piridina (0,37 g).

p.f. : 133 a 133,5°C

IV (Nujol) : 1730, 1660, 1585 cm'¹

(CDC^,	,ò) :	2,90 (2H, t, J=6Hz)	, 3,67 (3H, s),
4,57	(2H,	t, J=6Hz), 6,70	(1H, d, J=9Hz)
6,87	(1H,	t, J=7Hz), 7,00	(1H, d, J=9Hz)
7,17-	7,73	(6H, m), 8,00 (1	H, d, J=9Hz),
8,50	(1H,	d, J=7Hz)
(M⁺) :	374

Anãlise Calcd. para ^C21^H18^N4°2

C 67,37, H 4,85, N 14,96 Encontrado: C 67,31, H 5,35, N 14,94

Exemplo 6

Durante 30 minutos submeteu-se a refluxo uma mistura de 3-/T2-(2-metoxicarboniletil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il_7-2-fenilpirazol271,5-aJ7piridina (1,94 g) e de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 24% (2 ml) em metanol (8 ml) e depois evaporou-se sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em água (30 ml) e acidificou-se a solução aquosa com ãcido cio rídrico e depois extraiu-se com clorofórmio (25 ml). Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio.

resíduo recristalizou a partir de uma mistura de etanol e de n-hexano para proporcionar 3-/T2-(2-carboxietil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il J7-2-fenilpirazol/!,5-a_7piridina (1,24 g).

-58pf: 155,5° - 156°C

IV (Nujol) : 1835, 1640, 1570, 1520, 1490 cm¹

RMN (CDC$₃,Í)): 2,97 (2H, t, J=7Hz), 4,60 (2H, t,

J=7Hz), 6,15-7,00 (IH, d largo), 6,75-7,70 (9H, m), 8,00 (IH, d, J=9Hz), 8,53 (IH, d,

J=7Hz)

EM (M⁺) : 360

Análise Calcd. para ^C2o^H16^N4°3

Encontrado:

C 66,66,

C 66,61,

H 4,47, N 15,55 H 4,61, N 15,50

Exemplo 7

COONa

A uma mistura de 3-/72-(2-carboxietil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il/⁷-2-fenilpirazol/ 1,5-a JTpiridina (10,Og), de etanol (100 ml) e de água (10 ml), adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (1,11 g) em uma mistura de etanol (40 ml) e água (15 ml). Submeteu-se a mistura reaccional ao refluxo du rante 2 horas para proporcionar uma solução límpida e depois arrefeceu-se esta solução. Recolheu-se por filtração o sólido resultante e lavou-se com uma solução de etanol a 85% (8 ml) e recristalizou-se 2 vezes em etanol a 83% (48 ml) para obter cristais do sal de sódio de 3-Z2-(2-carboxietil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il_7-2-fenilpirazol/Tl,5-aJ^piridina (5,13 g).

-59p.f. : 271°-272°C

IV (Nujol) : 3400, 1670, 1610, 1580, 1530 cm¹RMN (DMSO-d,, b) : 2,45 (2H, t, J=8Hz), 4,29 (2H,

V t, J=8Kz), 6,81 (IH, d, J=9Hz), 7,02 (IH, d, J=9Hz), 7,07 (IH, td, J=7Hz e 1Hz), 7,40-7,63 (6H, m), 8,02 (IH, d, J=9Hz), 8,80 (IH, d,

J=7Hz)

EM : 360 (M⁺)

Análise Calcd. para 020^5^0.^3· 3/21^0 (%)

C 58,67, H 4,43, N 13,69

Encontrado : C 58,49, H 4,27, N 13,96

Preparação 1

Durante 4 horas agitou-se e aqueceu-se à temperatura de 100°C uma mistura de mono-hidrato do ãcido glioxilico (3,50 g) e 3-acetil-2-fenilpirazol/ 1,5-a J^piridina (5,00 g). Dissolveu-se a mistura reaccional tépida em cloreto de metile no (50 ml) e depois extraiu-se com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (50 ml). Lavou-se a fase aquosa com cloreto de metileno (total de 200 ml) e depois com acetato de etilo (total de 200 ml). Ajustou-se o pH da solução aquosa para um valor de 4~5 com uma solução aquosa de ãcido clorídrico a 10%. Extraiu-se com clorofórmio o óleo isolado. Evaporou-se o

extracto sob vazio e cristalizou-se em cloreto de metileno para obter o ãcido 4-oxo-4-(2-fenilpirazol/71,5-a__7~piridin-3-il)-crotónico (0,46 g).

p.f. : 205°-206°C

IV (Nujol) : 1690, 1650, 1630, 1500 cm¹

RMN (DMSO-dg, S) : 2,77-3,63 (1H, largo), 6,33 (1H, d, J=16Hz), 6,87 (1H, d, J=16Hz), 7,15 (1H, td, J=7Hz e 1Hz), 7,27-7,73 (6H, m),

8,18 (1H, d, J=9Hz), 8,80 (1H, d, J=7Hz)

EM : 292

Acidificou-se para pHl a camada aquosa do último extracto e depois extraiu-se com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Evaporou-se a camada orgânica sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sí lica utilizando como eluente uma mistura de metanol e clorofórmio para obter o ácido 4-oxo-4-(2-fenilpirazol/T 1,5-a _7piridin-3-il)-2-hidroxibutírico (0,06 g).

p.f. : 225°C (decomp.)

IV (Nujol) : 3350, 1635, 1600, 1495 cm

RMN (DMSO-dg, ô) : 2,53-3,06 (3H, m), 4,06-4,30 (2H, m), 7,03 (1H, t, J=7Hz), 7,20-7,70 (6H,m),

8,13 (1H, d, J=9Hz), 8,70 (1H, d, J=7Hz)

EM : 292 (M-18)

Preparação 2 ηηηπ

COOH

Durante 1,5 horas aqueceu-se â temperatura de 100°C uma mistura de ãcido 4-oxo-4-(2-fenilpirazol/ 1,5-aJ7piridin-3-il)-crotõnico (3,61 g) , zinco em pó (5,0 g) e de ãcido acé tico (50 ml). Filtrou-se o zinco em pó e lavou-se com ãcido acético. Reuniu-se os filtrados e os produtos de lavagem e evaporou-se sob vazio. Adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (50 ml x 2). Lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml) os extrac tos reunidos, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Recristalizou-se o resíduo em etanol para obter cristais de ãcido 4-oxo-4-(2-fenilpirazolZ* 1,5-a J7piridin-3-il)-butírico (1,65 g).

p.f. : 167°-168°C

IV (Nujol) : 1705, 1640, 1620, 1500 cm'¹

RMN (DMSO-d₆,à) : 3,17-3,87 (4H, m), 7,18 (ÍH, t

J=7,OHz), 7,43-7,80 (6H, m), 8,27 (ÍH, d,

J=9,OHz), 8,85 (ÍH, d, J=7,OHz) Analise Calcd. para (%)

(%)

C 69,37, H 4,80, N 9,52

Encontrado : C 69,63, H 4,51, N 9,63

-62Preparação 3

BrBr

Gota a gota, adicionou-se bromo (13,86 g) a uma solução de 3-(2-fenilpirazol/. 1,5-a7piridin-3-il)-acrilato de etilo (isómero trans) (25,30 g) em cloreto de metileno (250 ml), sob arrefecimento com gelo e agitação. Depois de se ter agitado durante 2 horas, lavou-se a mistura reaccional utilizando uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa saturada de sulfato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Recristalizou-se o resíduo em acetato de etilo para obter cristais de 2,3-dibromo-3-(2-fenilpirazol/?1,5-aJ7piridin-3-il)-propionato de etilo (26,33 g). Adicionou-se este composto (13,80 g) a uma solução de hidróxido de potássio (85%; .9,09 g) em etanol a 95% (50 ml) à tempera tura de 7Ú°C e sob agitação. Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 6 horas. Evaporou-se o etanol sob vazio. Adicionou-se ãgua ao resíduo e acidificou-se a mistura com ãci. do clorídrico concentrado. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com etanol e secou-se para obter cristais de ãcido 3-(2-fenilpirazol/Tl,5-a_7piridin-3-il)-propiõlico (3,35 g).

p.f. : >250°C

IV (Nujol) : 2200, 1685, 1630 cm¹

RMN (DMSO-d₆,õ) : 7,08-8,43 (8H, m) , 8,93 (IH, d,

J=7,5Hz)

EM : 262 (M⁺)

Preparação 4

GOOGH

C lll

Adicionou-se ácido 3-(2-fenilpirazol/ 1,5-aJZpiridin-3-il)-propiõlico (10,33 g) a uma mistura de hidróxido de sódio (3,15 g) e etanol a 95% (103 g) e depois adicionou-se ã mistura sulfato de dimetilo (4,97 g). Aqueceu-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 60°C e 80°C durante 3 horas e 20 minutos.

Evaporou-se o etanol sob vazio. Adicionou-se ãgua ao resíduo e extraiu-se com clorofórmio (50 ml x 3). Lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml) os extractos reunidos e secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Recristalizou-se o resíduo em acetato de eti lo para obter cristais de 3-(2-fenilpirazol/ 1,5-a_7piridin-3-il)-propiolato de metilo (5,25 g) .

p.f. : 145°-148°C

IV (Nujol) : 2190, 1700, 1630 cm¹

RMN (DMSO-dg,^) : 3,78 (3H,s), 7,13 (IH, t,

J=6,5Hz), 7,42-8,25 (7H, m), 8,83 (IH, d,

J=6,5Hz)

-64Ζ

Análise Calcd. para	^C17^H12^N2°2	(%)
C	73,90,	H	4,38,	N	10,14
Encontrado:	C	73,94,	H	4,36,	N	10,17

Preparação 5

Durante 18 horas, submeteu-se a refluxo uma mistura de 3-acetil-2-fenilpirazol/* 1,5-a_7piridina (2,36 g), acetal dimetílico de Ν,Ν-dimetilformamida (11,19 g) e 1,8-diazabiciclo/75.4.0. J-l -undeceno (1,50 g) e depois evaporou-se o dissolvente. Adicionou-se água (30 ml) ao resíduo. Extraiu-se a solução obtida utilizando clorofórmio (30 ml). Evaporou-se a fase orgânica. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna sobre alumina (25 g) e fez-se a eluição com uma mistura de cio rofõrmio e n-hexano. Reuniu-se as fracções que continham o com posto pretendido e concentrou-se sob vazio. Recristalizou-se o resíduo em clorofórmio e n-hexano para obter 3-(3-N,N-dimetilaminocriloil)-2-fenilpirazolZ 1r5-a_7piridina (0,90 g).

p.f. : 102°-102,5°C

IV (Nujol) : 1620, 1585, 1540, 1500 cm^_1

RMN (CDC1₃,Í>) : 2,67 (6H, s), 5,02 (ÍH, d, J=13Hz),

6,75 (ÍH, td, J=7Hz e 1Hz), 7,15-7,79 (6H, m),

8,33 (ÍH, d, J=8Hz), 8,42 (ÍH, d, J=7Hz)

EM : 291 (M⁺)

Durante 24 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 3-acetil-2-fenilpirazol.zr 1,5-a J7piridina (5,40 g) , enxofre em pó (2,20 g) e morfolina (10,8 ml). Evaporou-se a mistura reaccional sob vazio e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (80 g) utilizando como eluente n-hexano/ /acetato de etilo. Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e evaporou-se sob vazio para obter 3-(2-morfolino-2-tioxoetil)-2-fenilpirazol/T1,5-a_7piridina. Uma única recristalização em uma mistura de acetato de etilo e 2-pro panol proporcionou os cristais (5,50 g).

p.f. : 120°-122°C

IV (Nujol) : 1630, 1530 cm’¹

RMN (CDC1₃,Í>) : 3,05 (2H, t, J=5Hz), 3,28 (2H, t,

J=5,0Hz), 3,58 (2H, t, J=5,0Hz), 4,25 (2H, t, J=5,OHz), 4,53 (2H, s), 6,74 (IH, t, J=7,OHz), 7,10 (IH, t, J=7,OHz), 7,35-7,70 (5H, m), 8,05 (IH, d, J=9,OHz), 8,42 (IH, d, J=7,OHz)

EM : 334 (M⁺), 203

Análise Calcd. para C. _nH., _,N_.OS (%) _l y ± / j

C 67,63, H 5,68, N 12,45

Encontrado : C 67,87, H 5,75, N 12,46

Durante 14 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 3-(2-morfolino-2-tioxoetil)-2-fenilpirazol/^-1,5-aj7piridina (5,50 g) , hidróxido de potássio (85%; 6,45 g) e água (44 ml). Após o arrefecimento, verteu-se a mistura reaccional sobre gelo (110 g) e acidificou-se com ácido clorídrico 6N (pH 2) e recolheu-se os precipitados resultantes para obter o ãcido 2-(2-fenilpirazol/T1,5-a _7piridin-3-il)-acético (4,20 g).

p.f. : 202°-204°C

IV (Nujol) : 1695, 1635 cm

RMN (DMF-d_?, b) : 3,85 (2H, s) , 6,90 (1H, t,

J=7,5Hz), 7,23 (1H, t, J=7,5Hz), 7,37-8,00 (6H, m) , 8,65 (1H, d, J=7,5Hz)

EM : 252 (M⁺), 221, 207

Preparação 8

Gota a gota, adicionou-se oxicloreto de fósforo (27, 6 g) a N,N-dimetilformamida (16,6 ml) durante 20 minutos,

-67sob arrefecimento com gelo, adicionou-se ãcido2-(2-fenilpirazol/71,5-a J7piridin-3-il)-acético (9,08 g) à solução assim obtida e agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 90° e 100°C durante 20 horas. Apõs o arrefecimento, verteu-se a mistura reaccional sobre gelo (20 g). Alcalinizou-se a mistura utilizando uma solução aquosa de hodrõxido de sódio a 24% (pH 9) e agitou-se à temperatura de 90°C durante 1 hora e 20 minutos. Após arrefecimento, extraiu-se a mistura resultante utilizando acetato de etilo três vezes. Lavou-se com água o extracto reunido e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o dissolvente e recristalizou-se em uma mistura de acetato de etilo e isopropanol para obter 3-(N,N-dimetilamino)-2-(2-fenilpirazol2T1,5-a _7piridin-3-il)-acrilaldeído (mistura de cis e trans) (5,00 g).

p.f. : 154°-155°C

IV (Nujol) : 2710, 1590, 1580 cm¹

RMN (CDC1₃,&) : 2,70 (6H, m), 6,70 (1H, t,

J=7,5Hz), 6,90-7,47 (6H, m) , 7,70-7,95 (2H, m) , 8,40 (1H, d, J=7,5Hz), 9,19 (1H, s)

EM : 291 (M⁺), 274, 232, 218

Preparação 9

Durante 10 horas, submeteu-se a refluxo uma mistura de 2-fenilpirazol/f1,5-a_7piridina-3-carbaldeído (15,0 g) , ro danina (9,44 g), acetato de sõdio (16,6 g) e ãcido acético glacial (90 ml) . Adicionou-se ãgua (200 ml) e acetato de et_i lo (90 ml) ã mistura reaccional e recolheu-se os precipitados resultantes por filtração para obter 5-(2-fenilpirazol/71>5-a7 piràdina-3-il)-metileno-rodanina (mistura de cis e trans) (19,8 g).

p.f. : 312°-314°C

IV	(Nujol)	: 1685, 1590 cm
RMN	(DMSO-	d₆,S) : 7,20 (1H,	t, J=	^;6,8Hz) ,	7,51-7,68
	(6H,	m), 7,98 (1H, s),	7,95	(1H, d,	J=8,9Hz),
	8,91	(1H, d, J=6,9Hz),	13,6	(1H, largo)
EM	: 337	(M⁺), 250, 218

Análise Calcd. para ^ci7^Hn^N3^OS2

C 60,52, H 3,29, N 12,45

Encontrado : C 60,58, H 3,25, N 12,38

Preparação 10

Durante 3 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de

5- (2-fenilpirazol^{* 1,5-a _7piridin-3-il) -metileno-rodanina (13,0 g) e de uma solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio

-69(50 ml). Adicionou-se ãcido clorídrico a 10% (50 ml) e ãgua (50 ml) à mistura reaccional e depois agitou-se durante 1 hora sob arrefecimento com gelo. Recolheu-se os precipitados por filtração para obter o ãcido 3-(2-fenilpirazol/T1,5-a_7pi ridin-3-il)-2-tioxopropiõnico (7,85 g).

p.f. : 199°-201°C
IV (Nujol) : 1690,	1625,	1590, 1570 cm ¹
RMN (DMF-d₇,£>) :	7,02	(1H, t, J=7,5Hz),	6,8-8,3
	(10H,	m), 8,68 (1H, d,	J=7,5Hz)
EM : 296 (M⁺), 250	, 219,	194

Preparação 11

Durante 3 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de ãcido 3-(2-fenilpirazol/T1,5-a_7piridin-3-il)-2-tioxopropiónico (3,74 g) , cloridrato de hidroxiamina (2,63 g) , hidróxido de potássio a 85% (2,50 g) e etanol aquoso a 80% (22,4 ml). Apõs o arrefecimento, adicionou-se água (40 ml) à mistura reaccional e procedeu-se ã filtração dos precipitados resultantes. Lavou-se o filtrado com cloreto de metileno (20 ml, duas vezes) , acidificou-se com ácido clorídrico aquoso a 10% (pH 2) e extraiu-se com acetato de etilo (10 ml) duas vezes. Lavou-se a camada orgânica com ãgua (10 ml) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de

-70magnésio. Eliminou-se o dissolvente para obter o ãcido 3—(2— -fenilpirazol/ 1,5-a_7piridin-3-il)-2-hidroxiiminopropiõnico

(2,60 g).

IV (Nujol) : 3400-3000, 1680, 1635 cm¹

RMN (DMF-d^,S) : 4,00 e 4,20 (2H total, s cada um),

6,70-8,03 (9H, m), 8,55 (1H, d, J=7,5Hz)

Preparação 12

Durante 1 hora agitou-se ã temperatura de 80°C uma solução de ãcido 3-(2-fenilpirazol/f1,5-a_7piridin-3-il)-2-hidroxiiminopropiõnico (0,20 g) em anidrido acético (1 ml). Após o arrefecimento, adicionou-se ãgua (10 ml) à mistura. Recolheu -se por filtração os precipitados resultantes para proporcionar 2-(2-fenilpirazol/ 1,5-a_7piridin-3-il)-acetonitrilo (0,10g).

p.f. : 111°-114°C

IV (Nujol) : 2245, 1630, 1525 cm¹

RMN (CDC1₃,J>) : 3,93 (2H, s) , 6,85 (1H, t,

J=7,5Hz), 7,24 (1H, t, J=7,5Hz), 7,37-7,78 (6H, m), 8,50 (1H, d, J=7,5Hz)

EM : 233, 207

...7...

-71Preparação 13

Durante 15 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 2-(2-fenilpirazol/' 1,5-aJ7piridin-3-il)-acetonitrilo (0,23 g) , hidróxido de sõdio a 85% (0,33 g) e metanol aquoso a 80%. Acidificou-se a mistura reaccional com ãcido clorídrico a 5% (pH = 1) e recolheu-se por filtração os precipitados para obter o ácido 2-(2-fenilpirazol/* 1,5-aJ7piridin-3-il)-acético (0,23 g).

p.f	. : 197°-	201°C		-1
IV	(Nujol) :	1700,	1630	cm
RMN	(DMSO-dg,	i) ;	3,86	(2H,	s), 6,88	(IH, t,
	J=7,5Hz)	, 7,21	(IH,	t, J=	Ί , 0Hz) , 7	,35-7,83

(6H, m), 8,64 (IH, d, J=7,5Hz), 11,8-12,8 (IH, s largo)

EXEMPLO 8

A uma mistura de 3-cloro-piridazina (0,66 g), 2-fenilpirazol/f1/5-2_7piridina (1,12 g) e clorofórmio (6,6 ml), adicionou-se cloroformato de etilo (1,38 g) sob arrefecimento com gelo e agitou-se durante duas horas à temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de metileno (10 ml) ã mistura reaccio

nal. Lavou-se a solução com uma solução aquosa saturada de hidrógenocarbonato de sõdio (10 ml) e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se a camada orgânica sob vazio e fez-se a recristalização em uma mistura de acetato de etilo e 2-propanol para obter 3-(3-cloro-l-etoxicarbonil-l,4-di-hidropiridazin-4-il)-2-fenilpirazolZ* 1,5-a J7piridina (1,60 g) .

p.f. : 129,5°-131,5°C

IV (Nujol) : 1715, 1675, 1630 cm'¹

RMN (CDC1₃Ò) : 1,42 (3H, t, J=7,lHz), 4,42 (2H, q, J=7,lHz), 4,80 (1H, dd, J=l,6Hz e 3,6 Hz),

5,00 (1H, dd, J=3,6Hz e 8,2Hz), 6,86 (1H, dt, J=l,4Hz e 6,8Hz), 7,15-7,69 (8H, m), 8,51 (1H, dd, J=l,0Hz e 7,0Hz)

Analise Calcd. para ^C20^H17^C1'^N4^O2 (%)

C 63,08, H 4,50, N 14,71 Encontrado : C 63,04, H 4,52, N 14,50

Os compostos que se seguem (Exemplos 9 e 10) foram obtidos utilizando um processo idêntico ao do Exemplo 8.

Exemplo 9

3-(3-acetil-l-etoxicarbonil-l,4-di-hidropiridin-4-il)-2-fenilpirazol/’ 1,5-a _7piridina

p.f. : 151°-153°C

-73IV (Nujol) : 1735, 1660, 1610 cm¹

RMN (CDC1₃,8) : 1,32 (3H, t, J=7,5Hz), 2,05 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,5Hz), 4-84 (lH, d, J=4,0Hz), 5,15 (1H, dd, J=8,0Hz e 4,0Hz),

6,75	(1H,	d, J=8,0Hz)	, 6,80 (1H, t, J=7,5Hz)
7,15	(1H,	t, J=7,5Hz)	, 7,16-7,75 (6H, m), 7,82
(1H,	s) ,	8,58 (1H, d,	J=7,5Hz)
EM : 387	(M⁺)	, 344, 314,	300, 269, 241

Exemplo 10

IV (Nujol) : 2 RMN (CDC1₃, â) J=7,5Hz), e 3,0Hz) ,

J=7,5Hz) ,

3-(3-ciano-l-etoxicarbonil-l,4-di-hidropiridin-4-il)-2-fenilpirazol/Γ1,5-a^piridina

p.f. : 182°-183°C

15, 1740, 1680, 1620 cm'¹: 1,31 (3H, t, J=7,5Hz), 4,29 (2H, q, 4,75 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J=9,0Hz

6,80 (1H, d, J=9,0Hz), 6,93 (1H, t, 7,27 (1H, t, J=7,5Hz), 7,36-7,70 (7H,

m), 8,70 (1H, d, J=7,5Hz)

EM : 370 (M⁺), 342, 325, 297, 270

.../...

-li-

A uma mistura de 2-fenilpirazol/ 1,5-a_J7piridina (5,00 g), de 3-metilpiridazina (2,90 g) e cloreto de metileno (20 ml) adicionou-se uma solução de cloroformato de etilo (5,57 g) em cloreto de metileno, durante 17 minutos, com arre fecimento com gelo e egitou-se durante 1 hora ã mesma tempera tura e depois durante 6 horas e 40 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de metileno (20 ml) ã mistura reaccional e depois lavou-se com uma solução de carbonato de potássio (10 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sõdio (10 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o dissolvente e submeteu-se a cromatografia sobre gel de sílica (70 g) utilizando como eluente uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (2:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e evaporou-se sob vazio e depois recris talizou-se em uma mistura de acetato de etilo e n-hexano para obter

3-(3-metilpiridazin-4-il)-2-fenilpirazol/ 1,5-a/7piridina (2,36 g).

p.f. : 209°-214°C

IV (Nujol) : 1630, 1610 cm

RMN	(CDC1₃,O)	: 246	(3H, s), 6.98	(1H, t, J=7,5Hz),
	7,19-7,58	(7H,	m), 7,91 (1H,	d, J=6,0Hz),
	8,58 (1H,	d, J-	=7,5Hz), 9,32	(1H, d, J=6,0Hz)
EM :	286 (M⁺),	257,	231, 218

-75Os compostos seguintes (Exemplo 12 e 13) foram obt_i dos utilizando processos idênticos aos do Exemplo 11.

Exemplo 12

3-(5-metilpiridazin-4-il)-2-fenilpirazol/^- 1,5-a J7piridina

p.f. : 158°-159,5°C IV (Nujol) : 3080, 1630 cm'

RMN (CDC1₃, O )	: 1,	90 (3H, s)	, 6,	80	(1H	, t,
J=7,5Hz),	7,12	-7,50 (7H,	m) ,	8,	51	(1H, d
J=7,5Hz),	8,99	(2H, s)
EM : 286 (M⁺),	257,	243, 218
Análise Calcd.	para	^C18^H14^N4	(%)
		C 75,50,	H 4	,93	, N	19,57
Encontrado	: C 75,22,	H 5	,09	, N	19,26

Exemplo 13

3-(pirimidin-4-il)-2-fenilpirazolZ* 1,5-a_7piridina

-76p.f. : 130°-13I°C

IV (Nujol) : 1625, 1580 cm RMN (CDC1₃,S) : 696-7,06 (2H,

m), 8,40 (1H, d, J=5,4Hz)

9,22 (1H, d, J=l,3Hz)

EM : 271 (M⁺), 244, 217 Análise Calcd. para *“17^12^4

m) , 7,35-7,64 (6H, , 8,22-8,61 (2H, m), (%)

Encontrado

C 74,98, H

C 74,87, H

4,44, N 20,57

4,62, N 20,33

Exemplo 14

Durante 13,5 horas aqueceu-se â temperatura de 135°C uma mistura de 2-fenilpirazol/T1,5-aJ/piridna (0,50 g) 2,4-piperidina-diona (0,292 g), ãcido sulfúrico concentrado (1 gota) e ãcido acético (0,5 ml). Adicionou-se â mistura reaccional uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml) e extraiu-se a mistura com clorofórmio (20 ml x 2). La vou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml) os extractos reunidos e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (9:1) e depois fez-se a recristalização em acetato de etilo para obter cristais de 3-(2-oxo-l,2,5,6-tetra-hidropiri-ΊΊdin-4-il)-2-fenilpirazol/” 1,5-a /piridina.

p.f. : 188°-189°C

RMN (CDC1₃, S)

IV (Nujol) : 1655, 1630, 1605 cm

2,44 (2H, t, J=6,5Hz), 3,44 (2H, t, J=6,5Hz), 6,20 (2H, s), 6,86 (ÍH, td, J=7,0Hz e 1,0Hz), 7,20-7,75 (7H, m), 8,50 (ÍH, dt,

J=7,0Hz) e 1,0Hz)

Análise Calcd. para	^C18^H15^N3°	(%)
C	74,72, H	5,	23,	N	14,53
Encontrado :	C	75,13, H	5,	33,	N	14,69

Exemplo 15

Durante 2 horas submeteu-se a refluxo uma solução de 3- (3-N,N-dimetilaminoacriloil) -2-fenilpirazol^C* b 5-a J7piri dina (0,63 g) , cloridrato de guanidina (0,31 g), etóxido de sódio (0,54 g) e etanol (9 ml). Adicionou-se ãgua (30 ml) â mistura reaccional e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (60 ml). Evaporou-se a camada orgânica e depois recristalizou-se o resíduo em etanol para obter 3-(2-aminopirimidin-4-il)-2-fenilpirazol27lz5-a_7piridina (0,40 g).

p.f. : 222,5°-223°C

IV (Nujol) : 3370, 3320, 3180, 1640, 1560 cm¹

RMN (CDC1₃,&) : 6,14 (ÍH, d, J=4,8Hz), 6,52 (2H,

-78s) , 7,05(lH, td, J=7Hz e 1Hz), 8,53 (1H, d, J=8Hz) , 8-76 (lH, d, J=7Hz)

EM : 286

Análise Calcd. para ^ci7^Hi3^N5

C 71,07, H 4,56, N 24,37 Encontrado : C 70,93, H 4,59, N 23,74

Exemplo 16

Durante 3 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 3-(2-fenilpirazol/1,5-a_7piridin-3-il)-acrilaldeído (mistura de cis e trans)(1,15 g), cloreto de 1-carbamoilmetilpiridínio (0,80 g), dimetilamina aquosa a 50% (0,44 g) e metanol (10 ml). Evaporou-se a mistura reaccional sob vazio e aqueceu-se o resíduo à temperatura de 200°C durante 10 minutos. Submeteu-se a mistura resultante a cromatografia sobre gel de sílica (80 g) utilizando uma mistura de clorofórmio e metanol (100:1). Reuniu-se as fracções que continham o compos to pretendido e evaporou-se sob vazio e depois recristalizou-se a partir de etanol para proporcionar 3-(2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il)-2-fenilpirazol/l, 5-a_<_7piridina (0,33 g) .

IV (Nujol) : 1655, 1580 cm'¹

RMN (DMSO-dg,^) : 5,72 (1H, dd, J=l,8Hz e 6,8Hz),

6,30 (1H, d, J=l,2Hz), 7,04 (1H, dt, J=l,3Hz e

-796,8Hz), 7,33-7,62 (7Η, m), 7,73 (ΙΗ, d,

J=9,0Hz), 8,80 (ΙΗ, d, J=7,0Hz), 11,52 (1H,

ΕΜ s largo)

286 (M⁺-l), 268

Análise Calcd. para

Encontrado :

Exemplo 17 ^C18^H13^N3°·¹/^3H2° ^(%)

C 73,60, H 4,69, N 14,30

C 73,70, H 4,82, N 14,28

Durante 1 hora aqueceu-se sob refluxo uma mistura de ãcido 4-oxo-4-(2-fenilpirazol/1,5-aJ7piridin-3-il)-butírico 0,71 g), de mono-hidrato de hidrazina (1,46 g) e etanol (17 ml). Evaporou-se o etanol sob vazio. Adicionou-se ãgua (20 ml) ao resíduo, acidificou-se com ãcido clorídrido aquoso a 5% e extraiu-se com clorofórmio (25 ml x 3). Lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio os extrac tos reunidos, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Recristalizou-se o resíduo em etanol para obter cristais de 3-(3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-6-il)-2-fenilpirazol/f1,5-aJ7piridina (1,19 g).

p.f. : 187°-189°C

IV (Nujol) : 3325, 1675, 1630 cm¹

RMN (DMSO-dg, ^) : 2,29-2,51 (4H, m), 7,05 (1H, td,

-80J=7,0hz e 1,0Hz), 7,37-7,68 (6H, m)

d, J=9,0Hz), 8,78 (1H, d, J=7,0Hz)

Análise Calcd. para ^C]_7^Hi4^N4°

C 70,33, H 4,86, N 19,30

Encontrado : C 70,27, H 4,72, N 19,17

Exemplo 18

Durante 2 horas aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 3-(2-fenilpirazol/7l/5-a J7piridin-3-il)-propiolato de metilo (1,50 g) , mono-hidrato de hidrazina (0,544 g) e etanol (15 ml). Evaporou-se o etanol sob vazio. Adicionou-se água (50 ml) ao resíduo e acidificou-se a mistura com ãcido clorídrico IN. Recolheu-se por filtração os precipitados resultantes e lavou-se com ãgua. A recristalização em uma mistura de N,N-dimetilformamida e de ãgua deu cristais de 3-(5-hidroxipirazol-3-il)-2-fenilpirazol27 1/5-aJ7piridina (0,64 g).

p. f. : >300°C

IV (Nujol) : 2670, 2570, 1640, 1610 cm¹

RMN (DMSO-dg, S) _: 5,43 (1H, s), 6,97 (1H, td,

J=7,0Hz e 1,0Hz), 7,21-7,80 (7H, m), 8,73 (1H, d, J=7,0Hz)

Análise Calc. para Ο,,Η_Ί_Ν.Ο (%) lo lz 4

C 69,55, H 4,38, N 20,28

-81/

Encontrado

C 69,46,

H 4,35,

N 19,99

Exemplo 19

Durante 5 horas e 20 minutos aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 3-(2-bromoacetil)-2-fenilpirazol/T1,5-a^piridina (1,87 g), 2-amino-5-metil-l,3,4-tiadiazol (0,68 g) e 1-bu tanol (19 ml). Evaporou-se a mistura reaccional sob vazio e retomou-se o resíduo com cloreto de metileno (40 ml). Lavou-se a solução de cloreto de metileno com uma solução aquosa de car bonato de potássio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o dissolvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (25 g) utilizando clorofórmio como eluente. Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e evaporou-se sob vazio para proporcionar 3-(2-metilimidazol/2,1-b_—7/, 1,3,4 J7tiadiazol-6-il)-2-f enilpirazol/7 1,5-a_J7piridina (1,06 g), tendo este composto recristalizado em acetona para dar cristais (0,69 g).

p.f. : 204°C

IV (Nujol) : 3130, 3100, 1635, 1590 cm^_1

RMN (CDC1₃A) ; 2,65 (3H, s) , 6,75 (IH, t,

J=7,5Hz), 7,13 (IH, t, J=7,5Hz), 7,25-7,50 (4H, m), 7,55-7,80 (2H, m), 8,14 (IH, d, J=9,0Hz),

-828,40 (1Η, d, J=7,5Hz)

EM : 302 (M⁺), 261, 221, 193

Análise Calc. para ^C]_8^H13^N3^S

C 62,24, H 3,95, N

Encontrado : C 65,58,H 3,98, N

21,13

21,25

Exemplo 20

Durante 2 horas aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 3-(N,U-dimétilamino)-2-(2-fenilpirazol2T 1,5-a _7piridin-3-il)-acrilaldeído (mistura de cis e trans)(4,00 g) , 2-cianoacetamida (2,31 g), etóxido de sõdio (4,67 g) e etanol (40 ml). Após arrefecimento adicionou-se anidrido acético (24 ml) e água (120 ml) à mistura reaccional e agitou-se ã temperatura ambiente. Recolheu-se os precipitados resultantes e fez-se a recristalização em uma mistura de Ν,Ν-dimetilformamida e ãgua para obter 3-(3-ciano-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il)-2-fenilpirazol/l,5-a_J7piridina (2,08 g) .

p.f. ; 312-314°C

IV (Nujol) : 2240, 1670, 1540 cm'¹

RMN (DMSO-d_g,S) : 6,93 (lH, t, J=7,5Hz), 7,27 (lH, t, J=7,5Hz), 7,33-7,72 (8H, m), 8,03 (1H, d, J=7,5Hz), 8,71 (1H, d, J=7,5Hz)

-83ΕΜ : 312 (Μ⁺), 283

Análise Calc. para ^ci9^Hi2^N4^

C 73,07, H 3,87, N 17,94

Encontrado: C 72,96, H 4,19, N 17,83

Durante 4 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 3-(N,N-dimetilamino)-2-(2-fenilpirazol/71,5-a_7piridin-3-il)-acrilaldeído (0,70 g) , mono-hidrato de hidrazina (0,18 g) e etanol (7 ml). Adicionou-se água à mistura reaccional (12 ml) e agitou-se sob arrefecimento com gelo. Recolheu-se os precipitados e fez-se a recristalizaçao em uma mistura de etanol e ãgua para obter 3-(4-pirazolil)-2-fenilpirazol/* 1,5-a_J7 piridina (0,51 g).

p.f. : 188-190°C

IV (Nujol) : 3150, 1630 cm’¹

RMN (CDC1₃,S) : 6,75 (1H, t, J=7,5Hz), 7,10 (lH,t,

J=7,5Hz), 7,25-7,80 (9H, m), 8,57 (1H, d,

J=7,5Hz)

EM : 260 (M⁺), 232, 205

Análise Calc. para ^cig^Hi2^N4

C 73,83, H 4,65, N 21,52 Encontrado :C 73,49, H 5,01, N 21,18

Os compostos que se seguem (Exemplos 22 a 25) foram / obtidos utilizando um processo idêntico ao do Exemplo 21.

Exemplo 22

3-(l-metilpirazol-4-il)-2-fenilpirazol/ 1,5-a dina.

: 100°-103°C

1630 cm

p.f,

IV (Nujol)

RMN (CDClyi) : 3,90 (3H, s) , 6,70 (IH, t, J=7,5Hz), 7,07 (IH, t, J=7,5Hz), 7,21-7,46 (5H, m), 7,48 (IH, s), 7,60-7,80 (2H, m), 8,43 (IH, d,

J=7,5Hz)

EM : 274 (M⁺), 246

Análise Calc. para C.-,Η,.Ν. (%)

14 4

C 74,43, H 5,14, N 20,42 Encontrado : C 74,64, H 5,46, N 20,36

Exemplo 23

</ V

-853-(5-pirimidinil)-2-fenilpirazol/f 1,5-a ^piridina. p.f. : 163°-165°C IV (Nujol) : 1625 cm

RMN (CDC1₃,Í>) : 6,83 (lH, t, J=7,5Hz), 7,18 (1H, t, J=7,5Hz), 7,25-7,60 (6H, m), 8,51 (1H, d, J=7,5Hz), 8,70 (2H, s), 9,10 (lH,s)

EM : 272 (M⁺), 244, 218

Análise Calc. para ^17^Η12^Ν4

C 74,98, H 4,44, N 20,57 Encontrado : C 75,14, H 5,04, N 20,42

Exemplo 24

3- (2-metilpirimidin-5-.il) -2-fenilpirazol/ 1,5-a J7piridina.

p.f. : 152°-153°C

IV (Nujol) : 3030-3100, 1635 cm’¹

RMN (CDC1₃,£>) : 2,73 (3H, s) , 6,80 (lH, t,

J=7,5Hz), 7,18 (1H, t, J=7,5Hz), 7,20-7,65 (6H, m), 8,50 (1H, d, J=7,5Hz), 8,60 (2H, s)

EM : 286 (M⁺), 244, 218 Análise Calc. para ^ci8^H14^N4

C 75,51, H 4,93, N 19,57 Encontrado :C 75,38, H 5,14, N 19,16

3-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fenilpirazol/f 1,5-a_7piridina

p.f. : 304°-305°C

IV (Nujol) : 3400-3050, 1660, 1605 cm'¹

RMN (DMSO-d_r, ) :6,43 (2H,s), 6,68 (1H, t, J=7,5Hz),

O

7,02 (1H, t, J=7,5Hz), 7,07-7,45 (6H, m), 7,93 (2H, s), 8,48 (1H, d, J=7,5Hz)

EM : 287 (M⁺), 246, 218 Análise Cale, para C^H^N,- (%)

C 71,07, H 4,56, N 24,37 Encontrado: C 71,23, H 4,88, N 24,04

Exemplo 26

Durante 2 dias agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 3-(3-oxo-2,3-di-hidro-piridazin-6-il)-2-fenilpira-87-

zol/l-5-a_7piridina (0,47 g) , 4-bromo-butirato de etilo (0,32g) triton B (0,5 ml) e clorofórmio. Evaporou-se a mistura reaccio nal e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20 g) utilizando clorofórmio como eluente. Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido (20 ml) e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado para obter 3-/72-(3-etoxicarbonilpropil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il_7-2-fenilpirazol/71,5-a_7piridina (0,49 g).

p.f. : 71°-75°C

IV (Nujol) : 1730, 1660, 1630, 1590, 1525 cm¹

RMN (CDCl₃,k) : 1,25 (3H, t, J=6Hz), 2,00-2,60 (4H, m), 4,00-4,45 (4H, Hex), 6,77 (IH, d, J=10Hz), 6,92 (IH, td, J=7Hz e 1 Hz), 7,03 (IH, d, J=10Hz), 7,25-7,80 (6H, m), 8,00 (IH, d, J=9Hz), 8,52 (IH, d, J=7Hz)

EM : 402

Análise Cale, para	^C23^H22^N4°3 C 68,64, H	(%)
5,51,	N	13,92
Encontrado:	C 68,79, H	5,78,	N	13,72

Obteve-se os compostos que se seguem (Exemplos 27 a 32) utilizando um processo idêntico ao do Exemplo 26.

Exemplo 27

OOOCH

-6-il)-2-fenilpirazol/T1,5-a J7piridina.

p.f	: 142,5°-143°C
IV	(Nujol) : 1740, 1670, •	1630,	1590 cm¹
RMN	(CDC1₃, 0) : 3,82 (3H	, s) ,	4,99 (2H,	s)	, 6,
	(IH, d, J=10Hz), 6,87	(IH,	td, J=7Hz	e	1Hz)
	7,03 (IH, d, J=10Hz),	7,18	-7,75 (6H,	m)	, 7,
	(IH, d, J=8Hz), 8,50	(IH,	d, J=7Hz)
EM	: 360 (M⁺)

Análise Cale, para ^C20^H16^N4°3

Encontrado

C 66,66, H

C 66,69, H (%)

4,47

N 15,55 N 15,75

Exemplo 28

3-(2-metil-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il)-2-fenilpirazol^T 1,5-a_7piridina.

p.f. : 145°-145,5°C IV (Nujol) : 1675, 1585, cm

RMN (CDC1₃,£>) : 3,89 (3H, s) , 6,72 (IH, d, J=9Hz),

6,88 (IH, td, J=6Hz e 1Hz), 7,00 (IH, d,

J=9Hz), 7,15-7,70 (6H, m), 7,97 (IH, d, J=9Hz), 8,50 (IH, d, J=8Hz)

EM : 302

Análise Calc. para ^ci8^H14^N4° (%)

C 71,51, H 4,67, N 18,53 Encontrado: C 71,60, H 4,58, N 18,65

Exemplo 29

3-(2-propil-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il)-2-fenilpirazol/71,5-a_7piridina.

p.f. : 110°-110,5°C

IV (Nujol) : 1660, 1590, 1530 cm¹

RMN (CDClg,^) : 1,05 (3H, t, J=7Hz), 1,95 (2H, Hex,

J=7Hz), 4,23	(2H, t, J=7Hz),	6,	72 (ÍH, d,
J=10Hz), 6,87	(ÍH, td, J=7Hz	e	1Hz), 6,97
J=10Hz), 7,17	-7,70(6H, m), 7	,93	(ÍH, d,
J=10Hz), 8,50	(ÍH, d, J=7Hz)
EM : 330
Análise Calc. para	^C20^H18^N4° ^(%)	1

C 72,71, H 5,49, N 16,96

Encontrado : C 72,81, H 5,65, N 16,98

3Ζ* 2-(2-hidroxietil)-3-οχο-2,3-di-hidropiridazin-6-il J7-2-fenilpirazol/71,5-a_7piridina.

p.f. : 185,5°-187°C

IV (Nujol) : 3350, 1650, 1580, 1520, 1500 cm'¹RMN (CDC1₃, S) : 4,05(2H, m), 4,30 (2H, d, J=4Hz),

6,70 (1H, d, J=10Hz), 6,82 (1H, td, J=7Hz e 1Hz) , 7,00 (1H, d, J=10Hz), 7,15-7,60 (6H, m) , 7,87 (1H, d, J=10Hz), 8,45 (1H, d, J=7Hz)

EM : 332 (M⁺)

Análise Calc. para C_inH_lcN.O_n (%) iy J.b 4 z

C 68,66, H 4,85, N 16,86 Encontrado : C 67,29, H 5,05, N 16,42

Exemplo 31

3-/ 2-(3-hidroxipropil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il J7-2-fenilpirazol/f1,5-a_7piridina.

-91p.f. : 164,5°-165°C

IV (Nujol) : 1660, 1590, 1540 cm

RMN	(CDC1₃, ò ) m), 4,46	: 2,11 (2H, q,	J=6Hz), ,80 (1H	3,46-3,70 (3H, , d, J=10Hz),
(2H,	t, J=6Hz), 6
	6,14 (1H,	td,	J=7Hz e 1Hz)	, 7,01	(1H, d,
	J=10Hz),	7,26	-7,64 (6H, m)	, 7,99	(1H, d, J=8Hz)
EM	: 346 (M⁺)
Análise Calc.	para	^C20^H18^N4°2	(%)
			C 69,35, H	5,24, N	16,17
	Encontrado	: C 69,02, H	5,28, N	15,74

Exemplo 32

3-L 2-(2-etoxietil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il_7-2-fenilpirazol/f 1,5-a_7piridina.

p.f. : 117°-118°C

IV (Nujol) : 1665, 1630, 1590, 1530 cm¹

RMN (CDC1₃, <-> ) _:	1,23	(3H, t, J=7Hz),	3,59 (2H,	q.
J=7Hz), 3,92	(2H,	t, J=6Hz), 4,49	(2H, t,
J=6Hz), 6,75	(1H,	d, J=10Hz), 6,94	(1H, td,
J=6Hz e 1Hz),	7,00	(1H, d, J=10Hz)	, 7,24-7,	76

(6H, m), 8,12 (1H, d, J=12Hz), 8,52 (1H, d, J=8Hz)

EM

360 (M⁺)

-92Análise Calc. para ^C21^H20^N4°2

Encontrado

C 69,98, H C 70,57, H (%)

5,59,N 15,55 5,52,N 15,82

Exemplo 33

COOCH^

O composto 3-//1-(2 razol-3-il_7-2-fenilpirazol/ zando um processo idêntico ao

p.f. : 194°-196°C

IV (Nujol) : 2630,

RMN (DMSO-d_r, S ) :

5,63 (1H, s) ,

J=7,0Hz e 1,5H:

d, J=7,0Hz), 9

Análise Calc. para

Encontrado:

metoxicarboniletil)-5-hidroxipi.,5-a_7piridina foi obtido utilido Exemplo 5.

1730, 1635, 1585 cm¹

2,49-2,53 (2H, m), 3,38 (3H, s) , 1,67 (2H, s largo), 7,03 (1H, td, :) , 7,31-7,62 (7H, m) , 8,81 (1H, 84 (1H, s) ^C20^H18^N4^O3*^1/2H2° ^(%)

C 64,69, H 5,12, N 15,04

C 64,99, H 5,29, N 14,77

Adicionou-se hidreto de sõdio (60%; 43,6mg) a uma mistura de 3-(2-oxo-l,2,5, 6-tetra-hidropiridin-4-il)-2-fenilpirazol/. 1,5-a__7piridina (210 mg), acrilato de metilo (93,8mg) e tetra-hidrofurano (2,lml), sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se ã mistura reaccional uma solução saturada de cloreto de sõdio (20 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (20 ml x 2). Lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio (20 ml) os extratos reunidos, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofõrmio e acetato de etilo (10:1) para obter 3-/71“(2-metoxicarboniletil)-2-oxo-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-4-il_7~2-fenilpirazolZ 1,5-a_7piridina (210,7mg) sob a forma de um óleo.

IV (película) : 1730, 1640, 1600, 1515 cm¹

RMN (CDC1₃,&) : 2,41 (2H, t, J=6,5Hz), 2,69 (2H, t,

J=6,5Hz), 3,47 (2H, t, J=6,5Hz), 3,69 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=6,5Hz), 6,20 (IH, s), 6,85 (IH, td, J=7,0Hz e 1,0Hz), 7,19-7,74 (7H, m) ,

8,48 (IH, d, J=7,0Hz)

-94ΕΜ

375 (Μ⁺)

Preparou-se ο composto 3-/72-(2-metoxicarboniletil)-3-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-6-il_7-2-fenilpirazol/T1ζ 5-a/7piridina utilizando um processo idêntico ao do Exemplo 34.

IV (película) : 1730, 1670 cm ¹

Durante 2 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 3-££ 2-(3-etoxicarbonilpropil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il_7-2-fenilpirazol/Tl,5-a_7piridina (13,7 g) e hidróxido de sódio (2,73 g) numa mistura de ãgua (8,6 ml) e metanol (96 ml) e depois evaporou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em ãgua e acidificou-se a solução aquosa com ãcido clorídrico e depois extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extrato

-95sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Recristalizou-se o residuo em uma mistura de etanol e n-hexano para obter 3-/Γ2-(3-carboxipropil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il__7-2-fenilpirazol/fl, 5-a_7piridina (9,48 g) .

p.f. : 240°-240,5°C (EtOH)

IV (Nujol) : 1710, 1635, 1560, 1530, 1500 cm^-1RMN (DMSO-dg, S) : 1,97 (2H, q, J=7Hz), 2,26 (2H, t, J=7Hz), 3,23 (1H, largo), 4,13 (2H, t, J=7Hz)

6,77 (1H, d, J=10Hz), 7,00 (1H, td, J=7Hz e 1Hz), 7,03 (1H, d, J=10Hz), 7,90 (1H, d, J=9Hz), 7,75 (1H, d, J=7Hz)

EM (M⁺) : 374

Analise Calc. para

Encontrado

^C21^H18^N4°3	(%)
C 67,37, H	4,85,	N	14,96
C 67,10, H	4,91,	N	14,94

Preparou-se o sal de sódio de 3-/ 2-(3-carboxipropil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il J7^-2-f enilpirazol/ 1,5-a J piridina a partir do correspondente composto livre (Exemplo 36) utilizando um processo convencional

p.f. : 114°-116°C

IV (Nujol) : 1660, 1585 cm¹

-96RMN (DMSO-dg,O) : 2,01 (4H,m), 4,15 (2H, t),

6,84 (1H, d, J=9Hz), 7,00-7,09 (2H,m),

7,39-7,62 (6H, m), 7,97 (1H, d, J=8Hz),

8,79 (1H, d, J=7Hz)

Preparou-se 3-/*2-(4-etoxicarbonilbutil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il_7-2-fenilpirazol/ 1,5-a_7piridina uti lizando um processo idêntico ao do Exemplo 26

IV (película) : 1725, 1655, 1590 cm ¹

RMN (CDC1₃, <S) : 1,25 (3H, t, J=7Hz) , 1,74-2,02 (4H, m), 2,41 (2H, t, J=7Hz), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 4,32 (2H, t, J=7Hz), 6,87 (1H, d, J=8Hz), 7,02-7,07 (2H, m) , 7,40-7,65 (6H, m) , 8,05 (1H, d, J=9Hz), 8,74 (1H, d, J=7Hz)

Exemplo 39

-97Preparou-se 3-/2-(4-carboxibutil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il_7-2-fenilpirazol/ 1,5-a_7piridina utilizando um processo idêntico ao Exemplo 36.

p.f.

182°-183°C

1710, 1640, 1570, 1530, 1500 cm (CDC1₃,O) : 1,74-2,04 (4H, m), 2,47 (2H, t,

IV (Nujol)

RMN (CDC1-,,

J=6Hz), 4,31 (2H, t, J=6Hz), 6,79 (IH, d,

J=10Hz), 7,26-7,63 (6H, m), 7,97 (IH, d, J=9Hz),

8,54 (IH, d, J=7Hz)

Preparou-se o sal de sódio de 3-Z*2-(4-carboxibutil)-3-OXO-2,3-di-hidropiridazin-6-il/7-2-fenilpirazol/Tl,5-a_7piridina a partir do correspondente composto livre (Exemplo 39) utilizando um processo convencional.

p.f. : 244°-245°C

IV (Nujol) : 1660, 1650, 1570 cm'¹

RMN (DMSO-d , S) : 1,38-1,60 (2H, m), 1,62-1,83 (2H, m), 1,92 (2H, t, J=7Hz), 4,11 (2H, t,

J=7Hz), 6,85 (IH, d, J=10Hz), 7,04-7,09 (2H, m), 7,42-7,61 (6H, m), 7,95 (IH, d, J=8Hz),

8,81 (IH, d, J=7Hz)

Durante 4 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 3-(3-ciano-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-5-il)-2-fenilpirazol/T1,5-aJ7piridina (0,60 g) e hidróxido de potássio a 85% (0,38 g) em etanol aquoso a 67% (6 ml). Após arrefecimento, verteu-se a mistura reaccional sobre gelo (12 g) e acidificou-se com ãcido cloridríco a 5%. Recolheu-se os precipitados e fez-se a recris talização em uma mistura de Ν,Ν-dimetilformamida e água (2 x) para obter 3-(3-carboxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il)-2-fenilpirazol/f1,5-a_7piridina (0,36 g).

p.f. : 335°-336°C (decomposição)

IV (Nujol) : 1700, 1630, 1585, 1535 cm¹

RMN (DMSO-dg, S) : 6,98 (1H, t, J=7,0Hz), 7,18-7,72 (7H, m), 7,97 (1H, d, J=3,0Hz), 8,17 (1H, d,

J=3,0Hz), 8,77 (1H, d,J=7,0Hz), 12,3-13,8 (2H, largo)

EM : 331 (M⁺), 287

Análise Cale, para	C C	19^H13^N3°3	(%)
68,88,	H	3,95,	N	12,68
Encontrado	: C	68,58,	H	3,99,	N	12,63

Durante 1,5 horas aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 3-/7l^-(2-metoxicarboniletil)-2-oxo-l,2,5,6-tetra-hidro-piridin-4-il__7-2-fenilpirazol/. 1,5-a_ã7piridina (440 mg), solução aquosa de hidróxido de sódio IN (3 ml) e metanol (4 ml). Evaporou-se o metanol sob vazio e adicionou-se ãgua (20 ml) ao resíduo. Acidificou-se a solução aquosa com ãcido clorídrico a 5% e recolheu-se os precipitados por filtração, lavou-se com ãgua e depois com éter de petróleo (5 ml). Fez-se a recristali zação dos precipitados em etanol a 95% para obter cristais de 3~Z l^-(2-carboxietil)-2-oxo-l,2,5,6-tetra-hidro-piridin-4-il_7-2-fenilpirazol/T 1,5-a_J7piridina (220 mg).

p.f. : 182°-184°C

IV (Nujol) : 1735, 1640, 1585 cm^_1

RMN (CDC1₃, J>) : 2,42 (2H, t, J=6,5Hz), 2,74 (2H, t,

J=6,5Hz), 3,49 (2H, t, J=6,5Hz), 3,73 (2H, t, J=6,5Hz), 6,22 (1H, s), 7,20-7,74 (8H, m),

8,49 (1H, d, J=7,0Hz)

-100-

Exemplo 43

COONa

Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 3-/72-(2-metoxicarboniletil)-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-6-il_7-2-fenilpirazol/71,5-a_7piridina (484mg) solução aquosa de hidróxido de sódio IN (2,1 ml) e metanol (5 ml). Evaporou-se o metanol sob vazio. Adicionou-se ãgua (10 ml) ao resíduo e acidificou-se a solução com ãcido clorídrico a 5% e depois extraiu-se com clorofórmio (20 ml x 2). La vou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml) os extractos reunidos, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (30:1), para obter 3-/2-(2-carboxietil)-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-6-ilJ-2-fenilpirazol/71,5-a_7piridina (198 mg) sob a forma de um óleo. Dissolveu-se este ãcido livre numa mistura de uma solução aquo sa de hidróxido de sódio IN (0,547) e de etanol (3 ml) e depois evaporou-se o dissolvente sob vazio. Triturou-se o resíduo com etanol a 95%, recolheu-se por filtração, lavou-se com acetona e secou-se para obter o sal de sódio de 3-/72-(2-carboxietil) -3-OXO-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-6-il/7-2-fenilpirazol//l,5-a^/piridina (129 mg), sob a forma de pó.

-101L

IV (Nujol) : 1640, 1560, 1510 cm

RMN (D₂O,S) : 2,04 (4H, s) , 2,25 (2H, t, J=7,5Hz),

3,71 (2H, t, J=7,5Hz), 6,71 (1H, t, J=7,0Hz),

7,08-7,23 (6H, m), 7,63 (1H, d, J=9,0Hz),

8,06 (1H, d, J=7,0Hz)

Análise Calc.para C^H^NaN^O^ · 3H₂O (%)

C 54,79, H 5,25, N 12,99

Encontrado: C 55,46, H 4,71, N 12,71

Exemplo 44

COOH

Durante 2,5 horas aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 3-£ 1-(2-metoxicarboniletil)-5-hidroxipirazol-3-il_7~2-fenilpirazolZ 1,5-aJ7piridina (0,50 g), solução aquosa de hi dróxido de sõdio IN (3 ml) e etanol (5 ml). Evaporou-se o eta nol sob vazio. Acidificou-se o resíduo com ãcido clorídrico a 5% e extraiu-se com clorofórmio (25 ml x 2). Os extractos reu nidos foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sõdio (25 ml) procedeu-se ã secagam sobre sulfato de maçf nésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluen te uma mistura de clorofórmio e metanol (30:1) e depois recris

102talizou-se em etanol para obter cristais de 3-/. 1-(2-carboxietil)-5-hidroxipirazol-3-il_/-2-fenilpirazol/’ 1,5-a_7piridina (141 mg).

p.f. : 211° a 213°C

IV (Nujol) : 1705, 1610 cm

RMN (CDC1₃, 8) : 2,11 (2H s largo), 3,89 (2H, s largo), 5,83 (1H, s), 6,91 (1H, t, J=6,0Hz), 7,23-7,71 (7H, m), 8,54 (1H, d, J=6,0Hz)

Análise Calc. para	^C19^H16^N4°3	(%)
	C 65,51, H	4,63,	N	16,08
Encontrado	: C 65,10, H	4,60,	N	16,16

Exemplo 45

Fundiu-se 3- (3-carboxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il)-2-fenilpirazol/71,5-a_7piridina (120 mg) em uma placa eléctrica quente, â temperatura de 370°C. Dissolveu-se este produto numa mistura de clorofórmio (26 ml) e metanol (13 ml) e depois adicionou-se-lhe gel de sílica (1 g) e carvão (0,2 g) e a seguir filtrou-se a mistura. Eliminou-se o dissolvente do filtrado e submeteu-se a cromatografia sobre gel de sílica

-103(3 g) utilizando uma mistura de clorofórmio, metanol e trietil^ amina (200:10:1) como eluente. Reuniu-se as fracções que continha o composto desejado e evaporou-se sob vazio e depois fez^ -se a recristalizaçao em acetato de etilo para obter 3-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-5-il)-2-fenilpirazol/71,5-a^piridina (30 mg).

p.f. : 222°-224°C

IV (Nujol) : 1665, 1630 cm

RMN (DMSO-d,,i) : 6,39 (IH, d, J=9,2Hz), 6,96

O (IH, t, J=6,0Hz), 7,23-7,65 (9H, m), 8,73 (IH, d, J=7,0Hz), 11,75 (IH s largo)

EM : 287 (M⁺), 258, 231

Análise Calc.para C^gH^^N^O·1/3H₂O (%)

C 73,70, H

Encontrado:C 73,88, H

4,70,

4,53,

N 14,34

N 14,16

Exemplo 46

Durante 10 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 3- (3-cloro-etoxi-carbonil-l,4-di-hidropiridazin-4-il)-2-fenilpirazol/1~l, 5-a_7piridina (1,26 g) , óxido de manganês

-104 /

(IV) (12,6 g) e clorofórmio (12,6 ml). Após a filtração, secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o dissolvente e submeteu-se a cromatografia sobre gel de sílica (12,6 g) utilizando como eluente uma mistura de hexano e acetato de etilo. Reuniu-se as fracções que continham o com posto pretendido e evaporou-se sob vazio e depois recristalizou-se em uma mistura de acetato de etilo e n-hexano para obter 3-(3-cloropiridazin-4-il)-2-fenilpirazolX1,5-a_7piridina (0,78 g).

p.f. : 208°-210°C

IV (Nujol) : 1635, 1570 cm'¹

RMN (CDC1 , &) : 6,94 (lH, dt, J=l,6Hz e 6,7Hz),

7,25-7,49 (8H, m), 8,58 (1H, ddd, J=0,96Hz, 0,96Hz, e 7,0Hz), 9,06 (1H, d, J=4,9Hz)

EM : 306 (M⁺), 271, 242, 216

Análise Calc. para	^C17^H11^C1N4	(%)
	C 66,56, H	3,61,	N	18,26
Encontrado ;	C 66,96, H	3,63,	N	18,31

Exemplo 47

Durante 1 hora e 30 minutos submeteu-se a refluxo uma mistura de 3-1-etoxicarbonil-l,4-di-hidropiridin-4-il)-105-

-2-fenilpirazol/'1,5-a/'piridina (2,20 g) , terc-butõxido de potássio (3,19 g) e terc-butanol (22 ml). Eliminou-se o dissolvente e extraiu-se o resíduo com cloreto de metileno. Os extractos reunidos foram lavados com ãgua e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sõdio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio. Sub meteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (12 g) utilizando como eluente uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (4:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e evaporou-se o dissolvente sob vazio. A recristalização em uma mistura de acetato de etilo e n-hexano deu 3-(3-acetilpiridin-4-il)-2-fenilpirazol/” 1,5-a _7piridina (0,52g)

p.f. : 159°-161°C

IV (Nujol) : 1690, 1630 cm

RMN (CDC1₃, i) : 1,94 (3H, s), 6,83 (lH, t,

J=7,5Hz), 7,17 (1H, t, J=7,5Hz), 7,20-7,53 (7H, m), 8,50 (1H, d, J=7,5Hz), 8,65 (1H, d,

J=5,0Hz), 8,80 (1H, s)

ΈΜ : 313 (M⁺), 298, 242, 210 Análise Calc. para ^C20)^H15^N3°

C 76,66, H 4,82, N 13,41 Encontrado: C 76,34, H 5,48, N 13,17

Exemplo 48

CN

-106Obteve-se 3- (3-cianopiridin-4-il)-2-fenilpirazol β/1,5-a ^piridina por um processo idêntico ao do Exemplo 47.

p.f. : 208°-210°C

IV (Nujol) : 2220, 1630, 1585 cm¹

RMN (CDC1₃,&) : 6,80 (ÍH, t, J=7,5Hz), 7,07-7,43

(8H, m), 8-43 (ÍH, d, J=	7,5Hz), 8,53 (ÍH
J=5,0Hz), 8,77	(ÍH, s)
EM : 296 (M⁺), 270
Análise Calc. para	^C19^H12^N4	(%)
	C 77,01,	H 4,08, N 18,91
Encontrado :	C 77,30,	H 4,17, N 19,02

Exemplo 49

Durante 30 minutos agitou-se â temperatura ambiente uma mistura de 3-/72-(2-carboxietil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-ilJ7-2-fenilpirazol/7 1,5-a J7pir idina (0,36 g), cloreto de metileno (4 ml) e cloreto de tionilo (0,08 ml) e depois adicionou-se novamente cloreto de tionilo (0,08 ml) e agitou-se durante 60 minutos ã temperatura ambiente. Evaporou -se a mistura reaccional. Dissolveu-se o resíduo em acetona (3 ml). Adicionou-se lentamente esta mistura a uma solução

Λ aquosa de amoníaco (6 ml) e agitou-se à temperatura ambiente.

-107Decorridos 20 minutos evaporou-se a mistura reaccional e adicionou-se-lhe ãgua (3 ml). Recolheu-se o precipitado por filtração e recristalizou-se em etanol para obter 3-/72-(2-carba moiletil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il_7-2-fenilpirazol /71,5-a_7piridina (0,24 g) .

p.f. : 215°-215,5°C

IV (Nujol) : 3450, 3330, 3210, 1660, 1595, 1535 cm

RMN (CDC1₃, δ) : 2,89 (2H, t, J=7Hz), 4,58 (2H, t,

J=	7Hz	) , 5,	,20	-5,60 (IH, s),	6,00-6,50 (IH,
6,	70	(IH,	d,	J=10Hz), 7,89	(IH, t, J=7Hz) ,
7,	00	(IH,	d,	J=10Hz), 7,20	-7,68 (6H, m),
8,	03	(IH,	d,	J=9Hz), 8,50	(IH, d,J=7Hz)
EM (M⁺)		359

Análise Cale, para	C	20^H17^N5°2	(%)
	C	66,84, H	4,77,	N 19	,49
Encontrado	: C	67,11, H	5,01,	N 19	,65
Os compostos seguintes	(Exemplos	50 e	51)	foram ob-

tidos utilizando um processo idêntico ao do Exemplo 49.

Exemplo 50

3-/” 2-(2-N,N-dimetilcarbamoiletil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il_7~2-fenilpirazol/71,5-a//piridina.

-108

p.f IV	. : 144°-145°C (Nujol) : 1665, 1640, 1590, 1530 cm’¹
RMN	(CDC1₃, Ò) : 2,97	(2H, t, J=8Hz), 2,98	(3H,s)
	3,03 (3H, s), 4,61	(2H, t, J=8Hz), 6,75	(1H, d
	J=10Hz), 6,93 (1H,	td, J=6Hz e 1Hz), 7,	02 (1H,

d, J=10Hz), 7,26-8,64 (6H, m), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,52 (1H, d, J=7Hz)

EM (M⁺) : 387

Análise Calc. para ^C22^1I21^N5^O2

C 68,20, H 5,46, N 18,08 Encontrado: C 68,60, H 5,67, N 18,04

Exemplo 51

1-3-2^ 3- 6- (2-fenilpirazol/ 1,5-a _7piridin-3-il) -3-OXO-2,3-di-hidropiridazin-2-il -propionil _7-piperidina

p.f. : 65°-70°C

IV (Nujol) : 1660, 1630, 1585, 1520 cm'¹

RMN (CDC1₃,S) : 1,58-1,76 (6H, m) , 2,96 (2H, t,

J=8Hz), 3,49	(4H, d, J=32Hz), 4,61	(2H,	t,
J=8Hz), 6,75	(1H, d, J=10Hz), 6,94	(1H,	td,
J=7Hz e 1Hz),	7,02 (1H, d, J=10Hz),	7,26	-7,63
(6H, m), 7,68	(1H, d, J=8Hz), 8,53	(1H,	d,

J=7Hz)

-109ΕΜ : 427 (Μ⁺)

Análise Cale, para	^C25^H25^N5°2	(%)
C	70,28,	H	5,89,	N	16,38
Encontrado:	C	69,15,	H	6,01,	N	16,18

Exemplo 52

Α uma mistura de 3-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fenilpirazol/71/5-a_7piridina (0,70 g) e ãcido sulfúrico a 50% (5,6 ml) adicionou-se gradualmente uma solução aquosa (5,6ml) de nitrito de sódio (1,68 g), a uma temperatura compreendida entre 5° e 10°C, e depois agitou-se a mistura resultante durante 3 horas â mesma temperatura e seguidamente agitou-se durante 2 horas ã temperatura ambiente. Adicionou-se ãgua (14 ml) à mistura reaccional. Procedeu-se ã recolha dos precipitados por filtração e submeteu-se a cromatografia em colu na sobre gel de sílica (14 g) utilizando como eluente uma mis tura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e evaporou-se o dissolven te sob vazio para obter 3-(2-oxo-l,2-dihidropirimidin-5-il)-2-fenilpirazolZ* 1,5-a_7piridina (0,44 g) .

p.f. : 324°-326°C (dec.)

IV (Nujol) : 3200-2300, 1720, 1700, 1645,1625 cm'

-110RMN

EM (DMSO-d₆,O) : 6,93 (1H, t, J=7,5Hz), t, J=7,5 Hz), 7,33-7,70 (6H, m), 8,15 8,75 (1H, d, J=7,5Hz) : 288 (M⁺), 260, 246, 218

7,27 (1H, (2H, s),

Exemplo 53

Obteve-se 3-(2-oxo-l,2-di-hidropirimidin-4-il)-2-fenilpirazol/í,5-a_7piridina utilizando um processo idêntico ao do Exemplo 52.

p.f. : 287°-289°C

IV (nujol) : 1640, 1610 cm

RMN (DMSO-d₆,i) : 5,91 (lH, d, J=6,6Hz), 7,18 (1H, t, J=6,4Hz), 7,51-7,69 (7H, m), 8,55 (1H, d, J=8,9Hz), 8,86 (1H, d, J=6,8Hz), 11,1-11,9 (1H, s largo)

EM : 287 (M⁺-l), 259, 244

Análise Calc. para C^H^^O· 1/2H₂O (%)

C 68,68, H 4,41, N 18,84 Encontrado : C 68,48, H 4,24, N 18,51

111-

Durante 6 horas agitou-se à temperatura de 70°C uma mistura de 3-(2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il)-2-fenilpirazol /71,5-aJ7piridina (0,6 g) e de oxicloreto de fósforo (1,8 ml). Após arrefecimento, verteu-se a mistura reaccional sobre gelo (30 g) e alcalinizou-se com uma solução aquosa a 24% de hidróxido de sódio (pH 10) e extraiu-se com clorofórmio (18 ml). Os extractos reunidos foram lavados com ãgua e com uma solução aquosa de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o dissolvente sob vazio e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (12 g) utilizando clorofórmio como eluente. Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e evaporou-se sob vazio e recristalizou -se em uma mistura de acetato deetilo e de éter diisopropilico para dar 3-(2-cloropiridin-4-il)-2-fenilpirazol/” 1,5-a/Zpi^ ridina (0,21 g).

p.f. : 167°-168°C

IV (Nujol) : 1630, 1590, 1530 cm¹

RMN (CDC1₃,S) : 6,91 (3H, t, J=6,8Hz), 715 (1H, dd, J=l,5Hz e 5,2Hz), 7,25-7,69 (6H, m),

8,32 (1H, dd, J=0,5Hz e 5,2Hz), 8,54 (1H, dd, J=l,0Hz e 6,0Hz)

-112-

ΕΜ : 305 (Μ⁺) , 270, 243

Análise Calc. para	C	18^H12^C1N3	(%)
	C	70,71, H	3,96
Encontrado	: C	70,51, H	3,95

Ν 13,74

Ν 13,62

Exemplo 55

Obteve-se 3-(2-cloropirimidin-4-il)-2-fenilpirazol /1,5-a__7piridina por um processo idêntico ao do Exemplo 54.

p.f. : 181°-182°C

IV (Nujol) : 1630, 1570, 1530 cm¹

RMN (CDC1 , t	>) :	6,92	(1H,	d, J=5,5Hz), 7,02	(1H,
dt, J=1	, 3Hz e	6,9	Hz) ,	7,43-7,62 (6H, m),	8,23
(1H, d,	J=5,4	Hz) ,	8,55	(1H, d, J=6,9Hz),	8,64

(1H, d, J=9,0Hz)

EM : 306 (M⁺), 271, 244, 217

Análise Calc. para C^gH^^ClN^ (%)

C 66,56, H 3,61, N 18,26

Encontrado: C 66,30, H 3,52, N 18,59

-113-

Durante 1 hora aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 3- (3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il) -2-fenilpirazol/ 1,5-a_7pi. ridina (2,91 g) e oxicloreto de fósforo (10 ml). Evaporou-se sob vazio o oxicloreto de fósforo. Neutralizou-se o resíduo com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio (30 ml x 3). Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml) e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e triturou-se o resíduo ccm etanol, recolheu-se por filtração, lavou-se com etanol e secou-se para obter cristais de 3-(3-cloropiridazin-6-il)-2-fenilpirazol £71 > 5-a J7piridina (2,42 g) .

p.f. : 208°-211°C

IV (Nujol) : 1630, 1575, 1530 cm¹

RMN (DMSO-dg,^) : 7,14 (1H, td, J=7,0Hz e 1,0Hz),

7,36 (1H, d, J=9,0Hz), 7,47-7,60 (6H, m), 7,78 (1H, d, J=9,0Hz), 8,16 (1H, d, J=9,0Hz),

8,87 (1H, d, J=7,0Hz)

Analise Calc. para	^C17^H11^C1N4	(%)
C	63,65,	H	3,53,	N	17,22
Encontrado	: C	63,14,	H	3,48,	N	17,29

-114Exemplo 57

Durante 8,5 horas aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 3-(3-cloropiridazin-6-il)-2-fenilpirazol/T1,5-a_/piridina (1,00 g) e solução de dimetilamina em metanol (30 ml). Evaporou-se o metanol sob vazio e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (50 ml). Extraiu-se a solução de clorofórmio com ãcido clorídrico a 10% (50 ml x 2). Neutralizou-se a camada aquosa com carbonato de potássio e extraiu-se com clorofórmio (30 ml x 2). Lavou-se os extractos reunidos utilizando uma solução aquosa saturada de cloreto de sõdio (30 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Re cristalizou-se o resíduo em etanol para obter cristais de 3- (3-N,N-dimetilaminopiridazin-6-il) -2-fenilpirazol/T 1,5-a J^pi. ridina (421 ml).

p.f. : 190°-194°C

IV (Nujol) : 1630, 1605, 1550, 1530 cm¹

RMN (DMSO-dg, S) : 3,13 (6H, s), 6,99-7,07 (3H,m),

7,31-7,59 (6H, m), 7,96 (1H, d, J=9,0Hz),

8,79 (1H, d, J=6,0Hz)

Análise Calc. para ^C19^H17^N5

C 72,36, H 5,43, N 22,21 Encontrado: C 72,50, H 5,33, N 22,16

-115-

A uma solução de metõxido de sõdio a 28% (3 ml) em metanol adicionou-se 3-(3-cloropiridazin-4-il)-2-fenilpirazol/Ί,5-a_7piridina (0,61 g). Submeteu-se a mistura a refluxo durante 1 hora e evaporou-se sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (20 ml). Lavou-se a solução de clorofórmio com água (5 ml) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sõdio (5 ml) e depois secou-se sobre sulfato de magné sio. Eliminou-se o dissolvente e submeteu-se a cromatografia sobre gel de silica (10 g) utilizando como eluente uma mistura de n-hexano/acetato de etilo. Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido, evaporou-se sob vazio e depois recristalizou-se em uma mistura de acetato de etilo e n-hexano para obter 3-(3-metoxipiridazin-4-il)-2-fenilpirazol £ 1,5-aJ7piridina (0,30 g).

p.f. : 180°-182°C

IV (Nujol) : 1630, 1580, 1510 cm¹

RMN (CDC1₃,&) : 3,97 (3H, s), 6,89 (IH, dt,

J=l,4Hz e 6,4Hz), 7,20-7,52 (8H, m), 8,55 (IH, d, J=6,9Hz), 8,79 (IH, d, J=4,8Hz)

EM : 302 (M⁺), 279

Análise Calc. para ^C18^H14^N4°

C 71,51, H 4,67, N 18,53 Encontrado : C 71,45, H 4,68, N 18,63

X

-116-

Os compostos seguintes (Exemplos 59 e 60) foram obtidos utilizando um processo idêntico ao do Exemplo 58.

Exemplo 59

3-(2-metoxipiridin-4-il)-2-fenilpirazol/T1,5-a _7piridina.

p.f. : 130°-132°C

IV (Nujol) : 1600, 1530 cm¹

RMN (CDC1₃, i) : 3,96 (3H, s), 6,80-6,88 (2H, m), 7,19 (1H, dt, J=l,0Hz e 6,8Hz), 7,36-7,39 (3H, m), 7,57-7,67 (3H, m), 8,12 (1H, dd, J=l,2Hz e 4,9Hz), 8,52 (1H, dd, J=0,9Hz e 7,0Hz)

EM : 301 (M⁺), 270

Análise Cale, para ^C19^H15^N3°

C 75,73, H 5,02, N 13,94 Encontrado : C 75,72, H 4,97, N 13,78

-117-

3-(2-metoxipirimidin-4-il)-2-fenilpirazol27 1,B-a J piridina.

p.f. : 156,5°-157°C

IV (Nujol) : 1620, 1570 cm¹

RMN (CDC1₃,Ó) : 4,08 (3H, s), 6,70 (lH,d, J=5,4Hz),

6,96 (1H, dt, J=l,4Hz e 6,8Hz),

7,34-7,64 (6H, m) , 8,22 (1H, d, J=5,4Hz),

8,55 (2H, m)

EM : 301 (M⁺-l), 271, 243

Análise Calc. para ^C18^H14^N4°

C 71,51, H 4,67, N 18,53 Encontrado : C 71,44, H 4,68, N 18,47

Exemplo 61

Adicionou-se uma solução de metóxido de sõdio em me tanol (28%; 411 mg) a uma mistura de 3-(3-cloropiridazin-6-il)-2-fenilpirazol/í,5-a J^piridina (436 mg) e metanol (4 ml) â

temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 3 horas. Após a evaporação do dissolvente sob vazio adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa saturada de cloreto d€ sódio (20 ml) e extraiu-se com clorofórmio (20 ml x x 3). Lavou-se os extractos reunidos utilizando uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (lOg) utilizando como eluente clorofórmio e depois recristalizou-se em etanol a 95% para obter 3- (3-metoxipiridazin-6-il)-2-fenil. pirazol/ 1,5-a_7piridina (165 mg).

p.f. : 203°-205°C

IV	(Nujol) :	1625, 1600 cm	1
RMN	(CDC1₃, à	) : 4,18 (3H,	s) , 6,78	(1H, d,
	J=9,0Hz)	6,90 (1H, td,	J=8,0Hz e	2,0Hz),
	7,15 (1H	, d, J=9,0Hz),	7,25-7,62	(6H, m),

8,36 (1H, dd, J=9,0Hz e 1,0Hz), 8,53 (1H, dd, J=7,0Hz e 1,0Hz)

Análise Calc. para	C	18^H14^N4°	(%)
	C	71,51, H	4,	67,	N	18,53
Encontrado:	C	71,13, H	4,	65,	N	18,48

Exemplo 62

-119Adicionou-se ãcido clorídrico concentrado (5 ml) a 3-(3-metoxipiridazin-4-il)-2-fenilpirazol/'1,5-a_7piridina (0,50 g) e submeteu-se a refluxo durante 2 horas e 30 minutos. Após arrefecimento, adicionou-se ãgua (10 ml) à mistu ra reaccional. Recolheu-se os precipitados por filtração para obter 3-(3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-4-il)-2-fenilpirazol £Ί, 5-a Zpiridina (0,41 g) .

IV (Nujol) : 1640, 1600, 1530 cm¹

RMN (DMSO-d₆,i) : 7,01 (ÍH, t, J=6,8Hz), 7,22 (ÍH, d, J=4,lHz), 7,28-7,61 (7H, m), 7,84 (ÍH, d, J=4,lHz), 8,78 (ÍH, d, J=6,9Hz), 13,18 (ÍH, s largo)

EM : 288 (M⁺), 261, 231

Análise Calc. para ^C17^H12^N4°

C 70,82, H 4,20, N 19,43 Encontrado : C 70,87, H 4,15, N 19,88

Exemplo 63

A uma solução de 3-(3-metilpiridazin-4-il)-2-fenilpirazol/’ 1,5-aJTpiridina (0,42 g) em etanol (21 ml) adicio nou-se uma solução de ácido clorídrico em etanol a 20% p/v, à temperatura ambiente, e agitou-se durante 1 hora. Recolheu-se os precipitados por filtração para obter cloridra-120to de 3-(3-metilpiridazin-4-il)-2-fenilpirazol/* 1,5-a/7piridina (0,23 g)

p.f. : 197°-201°C (dec.)

IV (Nujol) : 2700-2150, 2080-1980, 1625, 1605 cm¹

RMN (DMSO-d₆/D₂O, : 2,30 (3H, s) , 7,10 (IH, t,

J=7,5Hz), 7,37 (IH, t, J=7,5Hz), 7,40-7,67 (6H, m) , 8,10 (IH, d, J=5,0Hz), 8,82 (IH, d, J=7,5Hz)

9,30 (IH, d, J=5,0Hz)

EM : 286 (M⁺-HC1), 257, 242, 218

Análise Calc. para C^gH^^N^-HCl (%)

C 66,98, H 4,68, N 17,36 Encontrado: C 66,26, H 5,09, N 16,82

Exemplo 64

Durante 2 0 horas aqueceu-se a uma temperatura compreendida entre 90° e 100°C uma mistura de 3-(3-metilpiridazin-4-il)-2-fenilpirazol/71,5-a_7piridina (0,40 g), hidrato de cloral (0,70 g) e piridina (4 ml). Apôs arrefecimento, adicionou-se ã mistura reaccional cloreto de metileno (4 ml) e água (4 ml), à temperatura ambiente, e depois agitou-se durante 3 horas. Re colheu-se os precipitados por filtração para obter 3-/3-(2-hidroxi-3,3,3-tricloropropilpiridazin-4-il_7-2-fenilpirazol/~ 1,5-a/

-121-

piridina (0,26 g)

p.f. : 206°-207°C

IV (Nujol) : 3400-2900, 1625 cm

RMN	(CDC1₃, ò )	: 2,70-3,60	(2H,	m), 4,50-5,30 (ÍH,
	m) , 6,80	(ÍH, t, J=7,5Hz	) , 7	,13-7,40 (8H, m),
	7,45 (ÍH,	d, J=7,5Hz), 9	,02	(ÍH, d, J=6,0Hz)
EM :	434 (M⁺),	397, 361, 326,	286

Exemplo 65

COOH

A uma solução de 3-/73-(2-hidroxi-3,3,3-tricloropro pil)-piridazin-4-ilj7-2-fenilpirazol/71,5-a_7piridina (l,20ml) em etanol (12 ml) adicionou—se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 24% (4,8 ml) e submeteu-se a refluxo durante 5 horas. Evaporou-se a mistura reaccional sob vazio e adicionou-se-lhe ãcido clorídrico a 10% (12 ml). Recolheu-se os precipita dos por filtração para obter 3-/73- ·£ (E)-2-carboxivinil J-pi. ridazin-4-il_7-2-fenilpirazol/7 1,5-a_7piridina (0,64 g) .

p.f. : 227°-229°C (dec.)

IV (Nujol) : 3100, 2550, 1930, 1700, 1630 cm¹

EM : 342 (M⁺), 297, 257, 195

RMN (DMSO-dg, £>) : 6,77 (lH, d, J=16,5Hz), 7,06

-122(1Η, t, J=7,5Hz), 7,22 (IH, d, J=16,5Hz), 7,34-7,55 (7H, m), 7,70 (IH, d, J=6,0Hz)

8,33 (IH, d, J=8,5Hz), 9,25 (IH, d, J=6,0Hz) 11,8-12,8 (IH, s largo)

Os compostos seguintes (Exemplos 66 a 74) foram pre parados utilizando processos idênticos aos descritos no Exemplo 1 e no Exemplo 2.

Exemplo 66

3-(3-cloropiridazin-4-il)-2-fenilpirazol/71,5-a _7 piridina.

p.f. : 208°-210°C

IV (Nujol) : 1635, 1570 cm'¹

Exemplo 67

3-(3-acetilpiridin-4-il)-2-fenilpirazol/T1,5-aJ7piridina.

p.f. : 159°-161°C

IV (Nujol) : 1690, 1630 cm'¹

Exemplo 68

3-(3-cianopiridin-4-il)-2-fenilpirazol/f1,5-a_7piridina.

p.f. : 208°-210°C

IV (Nujol) : 2220, 1630, 1585 cm¹

-123Exemplo

3-(2-cloropiridin-4-il)-2-fenilpirazol/l,5-a_7piridina.

p.f. : 167°-168°C

IV (Nujol) : 1630, 1590, 1530 cm¹

Exemplo 70

3-(3-cloropiridazin-6-il)-2-fenilpirazolZl,5-a_7 piridina.

p.f. : 208°-211°C

IV (Nujol) : 1630, 1575, 1530 cm¹

Exemplo 71

3-(3-metoxipiridazin-4-il)-2-fenilpirazol/f1,5-a _7 piridina.

p.f. : 180°-182°C

IV (Nujol) : 1630, 1580, 1510 cin¹

Exemplo 72

3-(2-metoxipiridin-4-il)-2-fenilpirazol/T1,5-a_7pi ridina.

Exemplo 73

3-(3-metoxipiridazin-6-il)-2-fenilpirazol/T1,5-a J7 piridina.

p.f. :203°-205°C

IV (Nujol) : 1625, 1600 cm¹

-124Exemplo

Cloridrato de 3-(3-metilpiridazin-4-il)-2-fenilpirazol/7 1,-5-a //piridina.

p.f. : 197°-201°C (dec.)

IV (Nujol) : 2700-2150, 2080-1980, 1625, 1605 cin

Os compostos seguintes (Exemplos 75 a 89) foram pre parados utilizando um processo idêntico ao do Exemplo 5.

Exemplo 75

3-/ 2-(2-carboxietil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il^_7-2-f enilpirazol/71,5-a_J7piridina.

p.f. : 155,5°-156°C

IV (Nujol) : 1835, 1640, 1570, 1520, 1490 cm¹

Exemplo 76

3-(l-metilpirazol-4-il)-2-fenilpirazol/Tl,5-a//piridina

p.f. : 100°-103°C

IV (Nujol) : 1630 cm

Exemplo 77

3-já 2- (3-carboxipropil) -3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il /7-2-fenilpirazol/71,5-a//piridina.

p.f. : 240°-240,5°C

IV (Nujol) : 1710, 1635, 1560, 1530, 1500 cm¹

Exemplo 78

3-/72- (4-carboxibutil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-125-6-il J7-2-fenilpirazol/71,5-a^7piridina

p.f. : 182°-183°C

IV (Nujol) : 1710, 1640, 1570, 1530, 1500 cm'

Exemplo 79

3-/Í— (2-carboxietil)-2-oxo-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-4-il_7-2-fenilpirazol/7 1,5-a _/piridina.

p.f. : 182°-184°C

IV (Nujol) : 1735, 1640, 1585 cm^_1

Exemplo 80

Sal de sódio de 3-f2-(2-carboxietil)-3-oxo-2,3,4,

5-tetra-hidropiridazin-6-il J7-2-fenilpirazol/T 1,5-a_J7pirid:ina

IV (Nujol) : 1640, 1560, 1510 cm^_1

Exemplo 81

3-f 1-(2-carboxietil)-5-hidroxipirazol-3-il_7~2-fenilpirazol2?1,5-a_7piridina

p.f. : 211°-213°C IV (Nujol) : 1705, 1610 cm ¹

Exemplo 82

3-f2-(2-carbamoiletil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il__7~2-f enilpirazol/71,5-a ^piridina

p.f. : 215°-215,5°C

IV (Nujol) : 3450, 3330, 3210, 1660, 1595, 1535 cm

-126Exemplo 83

3-/” 2-(2-N,N-dimetilcarbamoiletil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-i1/7-2-fenilpirazol/* 1,5-a/7piridina

P.f. : 144°-145°C

IV (Nujol) : 1665, 1640, 1590, 1530 cm¹

Exemplo 84 l-/*3- ·£ 6- (2-fenilpirazol/* 1,5-a/7piridin-3-il) -3-oxo 2,3-di-hidropiridazin-2-il-piperidina

p.f. : 65°-70°C

IV (Nujol) : 1660, 1630, 1585, 1520 cm¹

Exemplo 85

COOCH^

3-/ 2-(2-metoxicarboniletil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-4-i1/7-2-fenilpirazol/S 1,5-a /'piridina

p.f. : 136°-138°C

IV (Nujol) : 1730, 1640, 1600 cm¹

RMN (CDC1₃,^>) : 2,92 (2H, t, J=6,0Hz), 3,72 (3H,

s), 4,57 (2H, t, J=6,0Hz), 6,82 (1H, t, J=7,0Hz), 6,91 (1H, d, J=4,5Hz), 7,1-7,7 (8H, m), 8,55 (1H, d, J=7,0Hz)

EM : 374 (M⁺), 315, 287

-127-

Exemplo 86

3-/71“(2-metoxicarboniletil)-2-oxo-l,2-di-hidropirimidin-5-il 2-fenilpirazol/71,5-a/7piridina

p.f. : 115°-118°C
IV	(Nujol)	: 1730, 1660 cm¹
RMN	(CDC1₃,	i) : 2,97 (2H, t, J=6,0Hz),

3,66	(3H,	s), 4,16 (2H,	t, J=6,0Hz),
6,82	(IH,	t, J=7,5Hz),	7,21 (IH, t, J=7,5Hz),
7,33	-7,73	(6H,m), 7,91	(IH, d, J=4,0Hz),
8,49	(IH,	d, J=4,0Hz),	8,52 (IH, s)
374	+ (M ) ,	332, 288, 272

Exemplo 87

3-/7 1”(2-metoxicarboniletil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il /7-2-fenilpirazol/l,5-aJ7pi^ridina

p.f. : 173°-174°C

-128-

IV	(Nujol) : 1740, 1660, 1590	-1 cm
RMN	(CDC1₃, S)	: 2,91 (2H, t,	J=6,3Hz),
	3,69 (3H,	s), 4,21 (2H, t	, J=6,3Hz),
	5,98 (1H,	dd, J=l,9Hz e 7	,1Hz),
	6,72 (1H,	d, J=l,8Hz), 6	,86 (1H, dt,	J=l,4Hz
	e 6,9Hz),	7,2-7,4 (1H, m,	J=7Hz), 7,6	-7,7
	(2H, m),	7,74 (1H, d, J=9	,0Hz), 8,51	(1H, d,
	J=7,0Hz)
EM	: 373 (M⁺),	314, 286

3-/ 1-(2-metoxicarboniletil)-3-carboxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il_7-2-fenilpirazol2T1,5-a _7piridina.

p.f. 185°-186°C

IV (Nujol) : 1725, 1630, 1560 cm'¹

RMN (CDC1₃ &) : 2,92 (2H, t, J=6,0Hz), 3,68 (3H,s),

4,31 (2H, t, J=6,0Hz), 6,89 (1H, t, J=7,5Hz),

7,1-7,7 (7H, m), 7,80 (1H, d, J=3,0Hz),

8,50 (1H, d, J=7,5Hz), 8,57 (1H, d, J=3,0Hz)

EM : 373, 314, 287

-129-

3-£1-(2-metilcarboniletil)-3-ciano-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il_7-2-fenilpirazol/~ 1,5-a_7piridina.

p.f. : 155°-157°C

IV (Nujol) : 2225, 1725, 1660, 1620 cm’¹

RMN	(CDC1	₃,Ò)		2,90	(2Hj	tj J=6,0Hz), 2,63 (3H,
	4,20	(2H,	t,	J=6,	0Hz) ,	6,81 (1H, t, J=7,5Hz),
	7,20	(1H,	t,	J=7,	5Hz) ,	7,4-7,7 (7H,m),
	7,78	(1H,	d,	J=3,	0Hz) ,	7,49 (1H, d, J=7,5Hz)
EM :	398	(M⁺) ,	312

Os compostos seguintes (Exemplos 90 a 92) foram obtidos utilizando um processo idêntico ao do Exemplo 6.

Exemplo 90

COOH

3-/7 2-(2-carboniletil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-4-il J7-2-fenilpirazol/Í,5-a/7piridina.

-130p.f. : 150°-152°C

IV (Nujol) : 1710, 1630, 1590 cm

(CDC1₃, ô)	í	2,97 (2H, t,	J=7,0Hz),	4,58 (2H
t, J=7,0Hz	;) ,	6,87 (1H, dt,	J=l,3Hz e	6,9Hz),
6,95 (1H,	d,	J=4,2Hz), 7,2	-7,7 (8H,	m) ,
8,53 (1H,	d,	J=6,9Hz)
360 (M⁺),	288

Exemplo 91

3-/ 1-(2-carboxietil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-i1/7-2-fenilpirazol/ 1,5-a/piridina.

p.f	: 238°-241°C
IV	(Nujol) : 1700, 1640 cm
IV	(DMSO-d_g,ó) : 2,70 (2H, t, J=7,5Hz),	, 4,06 (2H,
	t, J=7,5Hz), 6,04 (1H, dd, J=l,9Hz e	7,0Hz),
	6,37 (1H, d, J=l,9Hz), 7,04 (1H, dt,	J=l,3Hz e

6,9Hz), 7,3-7,7 (7H, m), 7,74 (lH, d, J=8,8Hz), 8,80 (1H, d, J=6,9Hz), 12,2-12,6 (1H, largo)

EM : 358 (M⁺), 314, 286

-131Exemplo 92

COOH

3-/71—(2-carboxietil)-3-carboxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il J⁷-2-fenilpirazol/*1,5-a_7piridina.

p.f. : 209°-211°C

IV (Nujol) . 1730, 1690, 1630 cm RMN (DMSO-dg, E) : 2,83 (2H, t, J=6,0Hz), 4,35 (2H, t, J=6,0Hz), 6,98 (1H, t, J=7,5Hz), 7,2-7,8 (7H, m), 8,03 (1H, d, J=3,0Hz), 8,44 (1H, d, J=3,0Hz), 8,75 (1H, dd, J=7,5Hz)

EM : 403 (M⁺), 331, 287

Exemplo 93

COOH

Durante 6 horas agitou-se à temperatuta de 80°C uma mistura de 3-27l~(2-metoxicarboniletil)-3-ciano-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il_J⁷-2-fenilpirazolZ'1,5-a JZpiridina (0,46 g) e carbonato de potássio (0,92 g) em etanol aquoso a 80% (4,6ml)

-132Acidificou-se a mistura com ãcido clorídrico a 5% (pH 2). Recolheu-se os precipitados resultantes por filtração, lavou-se com ãgua (10 ml) e submeteu-se a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (10 g) utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio, metanol e ãcido acético (40:1:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e evaporou-se sob vazio para proporcionar 3-/71-(2-carboxietil)-3-ciano-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-5-il/7-2-fenilpirazol/71r5-a_7piridina (0,40 g).

p.f. : 196°-200°C IV (Nujol) : 3400, 2230, 1720, 1660, 1600 cm

RMN (DMSO-d_r,i) : 2,69 (2H, t, J=6,0Hz), 4,18 (2H, b t, J=6,0Hz), 6,99 (1H, t, J=7,8Hz), 7,31 (1H, t, J=7,8Hz), 7,4-7,7 (5H, m), 7,77 (1H, d, J=9,0Hz), 7,92 (1H, d, J=3,0Hz), 8,30 (1H, d, J=3,0Hz), 8,76 (1H, d, J=7,8Hz)

EM : 384 (M⁺), 312

Os compostos seguintes (Exemplos 94 a 97) foram pre parados utilizando um processo idêntico ao do Exemplo 5.

Exemplo 94

3-£2-(2-carboxietil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-4-il J -2-fenilpirazol/T 1 r 5-a_7piridina

IV (Nujol) : 1710, 1630, 1590 cm

Exemplo 95

3-£1-(2-carboxietil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il_7-2-fenilpirazol/71,5-a JZpiridina.

-133-

IV (Nujol) : 1700, 1640 cm

Exemplo 96

3-/71-(2-carboxietil)-3-carboxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il_7-2-fenilpirazol/71>5-a_7piridina.

IV (Nujol) : 1730, 1690, 1630 cm¹

Exemplo 97

3-/* 1-(2-carboxietil)-3-ciano-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il /7-2-fenilpirazol/71,5-a/7piridina.

IV (Nujol) : 3400, 2230, 1720, 1660, 1600 cm¹

Exemplo 98

HOOC

A uma mistura de 3-(3-carboxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il)-2-fenilpirazol/. 1,5-a/7piridina (0,92 g) e de hidróxido de potássio em pó (0,54 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (9 ml) adicionou-se iodeto de metilo a 93% (0,64 ml) sob arre fecimento com gelo (0°-5°C). Agitou-se a mistura durante 3 ho ras sob arrefecimento com gelo e depois à temperatura ambiente durante 1 hora e diluiu-se com água. Filtrou-se os precipi tados resultantes e acidificou-se o filtrado com ãcido clorí-134-

drico a 5% e extraiu-se com acetato de etilo (20 ml). Lavou-se o extracto com ãgua (5 ml) e com uma solução aquosa de cloreto de sódio (5 ml) e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o dissolvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (12 g) utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (100:1). Reuniu -se as fracções que continham o composto pretendido e evaporou-se sob vazio para obter 3-(l-metil-3-metoxi-carbonil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-5-il)-2-fenilpirazol/T1,5-a_7piridina (0,34 g).

p.f. : 268°-270°C

RMN (CDC1₃, b)

IV (Nujol) : 1690, 1670, 1620 cm : 3,54 (3H,s), 3,86 (3H, s), 6,82 1H, t, J=2,5Hz), 7,18 (1H, t, J=7,5Hz), 7,2-7,8 (9H, m), 8,18 (1H, s), 8,50 (1H, d, J=7,5Hz)

EM

359 (M ).

Exemplo 99

Durante 246 horas agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de 2-fenilpirazol/71,5-a^7piridina-3-carbaldeído (1,00 g), de acetoacetato de metilo (1,10 g) e amoníaco meta-135nólico a 14% (18 ml) numa mistura de metanol (20 ml) e clorofórmio (10 ml). Eliminou-se o dissolvente sob vazio e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno (30 ml). Lavou-se a solução com ãgua (10 ml) e com uma solução aquosa de cloreto de sódio (10 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (15 g) utilizando como eluente uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (2:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e evaporou-se sob vazio para obter 3-/2,6-dimeti1-3,5-bis(metoxicarbonil)-1,4-di-hidropiridin-4-il/7-2-fenilpirazol/T1,5-a_7piridina. Purificou-se esse composto em uma mistura de acetato de etilo e n-hexano.

p.f. : 183°-186°C

IV (Nujol) : 3330, 3250, 3120, 1690 cm¹RMN (CDC1₃, h) : 2,13 (6H, s) , 3,37 (6H, s) ,

5,19 (1H, largo), 5,51 (1H, s), 6,69 (1H, t, J=6,8Hz), 7,06 (1H, t, J=6,8Hz), 7,3-7,7 (6H, m), 8,36 (1H, d, J=6,8Hz)

EM : 417 (M⁺), 358

Claims

REIVINDICAÇÕES

1) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

-137- na qual R^ tem o significado definido antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral

R² a

na qual R^ representa um composto heterocíclico comportando O

II um radical -C- no seu anel, o qual pode ter um ou mais substituintes adequados, ou um seu sal, ou

1.-piridina

Processo para a preparação de de fórmula geral um composto de pirazolo- na qual R^ representa um grupo arilo e

R₃ representa um grupo heterocíclico insaturado o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados , ou de um seu sal, caracterizado pelo facto

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de composto de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros possuindo 1 a 4 ãtomos de azoto ou um grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 ãtomos de enxofre e 1 a 3 ãtomos de azoto, cada um dos quais pode comportar um ou mais substituintes adequados, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

2 na qual os símbolos R^ e R^ têm os significados definidos antes, ou um seu sal, a uma reacção de conversão do grupo alcoxi inferior no grupo oxo, para se obter um composto de fórmula geral , 2 na qual os símbolos R^ e R^ tem os significados definidos antes, ou um seu sal, ou

23) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual R^ tem o significado definido antes, ou um seu sal, com um composto da fórmula geral;

^R9-^C-^CH2-^R10 na qual R_g representa um grupo alquilo inferior e

R_lo representa um grupo carboxi protegido, e amoníaco para se obter um composto de fórmula geral

-157 na qual os símbolos R^, R^ e R^q têm os significados definidos antes, ou um seu sal.

2 j

IC representa um grupo heterocíclico insaturado contendo azoto, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados , um seu sal, ou de se submeter um composto de fórmula geral na qual o símbolo R^ e um grupo da fórmula os significados definidos antes, ou um seu sal, a uma reacção de introdução de um grupo alquilo inferior que pode comportar um ou mais substituintes adequados, na qual o símbolo R^ e um grupo de fórmula têm os significados definidos antes e

R^ representa um grupo alquilo inferior o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, ou um seu sal, ou

-1405) de se submeter um composto de fórmula geral na qual o símbolo R^ e um grupo de fórmula têm os significados definidos antes e 4

R_a representa um grupo carboxi-alquilo inferior protegido, ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo carboxi protector, para se obter um composto de fórmula geral na qual o símbolo R^ e um grupo de fórmula têm os significados definidos antes e 4

R^ representa carboxi-alquilo inferior, ou um seu sal, ou

2) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual R^ tem o significado definido antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral

R² ^Rb na qual R^ representa um composto heterocíclico insaturado que contém azoto possuindo um radical =N- no seu anel, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral

-138- na qual R^ tem o significado definido antes,

R₃ representa um grupo acilo e um grupo de fórmula

-N ou

3-/2-(4-carboxi-butil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-6-il/-2-fenilpirazolo 1,5-a piridina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

3-/2- (3-carboxi-propil) -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-6-il.7-2-fenilpirazolo 1,5-a piridina e

3-/2-(2-carboxi-etil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-6-ilJ-2-fenilpiridazolo 1,5-a piridina,

3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual

-158-

R^ representa um grupo fenilo e

R₃ representa um grupo piridazinilo, dihidropiridazinilo, tetrahidropiridazinilo, pirimidinilo, dihidropirimidinilo, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, pirazolilo ou imidazotiadiazolilo, cada um dos quais pode possuir um ou mais substituintes adequados seleccionados entre um grupo constituído pòr um grupo alquilo inferior, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, carboxi-alcenilo inferior, amino, dialquil inferior-amino, alcoxi inferior, oxo, hidroxi, ciano, acilo e um ãtomo de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3) representa um grupo amino cíclico insaturado o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, um seu sal, ou de se submeter um composto de fórmula geral na qual os símbolos R^, R^ e um grupo têm os significados definidos antes, ou um seu sal, a uma reacção de eliminação para se obter um composto de fórmula geral de fórmula de um grupo acilo, na qual R^ tem o significado definido antes e

-139 ou

4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual

R₂ representa um grupo piridazinilo, dihidropiridazinilo, tetrahidropiridazinilo, pirimidinilo, dihidropirimidinilo, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, pirazolilo ou imidazotiadiazolilo, cada um dos quais pode possuir 1 a 4 substituintes adequados seleccionados entre um grupo constituído por um radical alquilo inferior o qual pode comportar 1 a 4 substituintes adequados seleccionados entre um grupo constituído por um grupo hidroxi, alcoxi inferior, acilo e um ãtomo de halogéneo; carboxi-alcenilo inferior;

-159- amino; dialquil(inferior)-amino; alcoxi inferior; oxo;

hidroxi; ciano; acilo e um ãtomo de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4)

5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual

R₂ representa um grupo piridazinilo, dihidropiridazinilo, tetrahidropiridazinilo, pirimidinilo, dihidropirimidinilo, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, pirazolilo ou imidazotiadiazolilo, cada um dos quais pode comportar 1 a 4 substituintes adequados seleccionados entre um grupo constituído por alquilo inferior, alquilo inferior possuindo um grupo hidroxi e um ãtomo de halogéneo, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi(inferior)-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior protegido, carboxi-alcenilo inferior, amino, dialquil(inferior)-amino, alcoxi inferior, oxo, hidroxi, ciano, carboxi, carboxi protegido, alcanoílo inferior e um ãtomo de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I

-160- na qual

R^ representa um grupo piridazinilo, dihidropiridazinilo ou tetrahidropiridazinilo, cada um dos quais pode comportar 1 ou 2 substituintes adequados seleccionados entre um grupo constituído por um radical alquilo inferior, alquilo inferior possuindo um grupo hidroxi e um ãtomo de halogéneo, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi(inferior)-alquilo inferior, carboxi

-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior esterifiçado, carboxi-alquilo inferior amidado, carboxi-alcenilo inferior, dialquil(inferior)-amino, alcoxi inferior, oxo, carboxi esterif içado e um átomo de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

6) de se submeter um composto de fórmula geral

-141 /

na qual R^ tem o significado definido antes, ou um seu sal, a uma reacção de formação do grupo piridazinona, para se obter um composto de fórmula geral:

na qual R^ tem o significado definido antes, ou um seu sal, ou

7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

R₃ representa um grupo piridazinilo o qual pode possuir um substituinte adequado seleccionado entre um grupo constituído por alquilo inferior, alquilo inferior comportando um radical hidroxi e um ãtomo de halogéneo, carboxi-alcenilo inferior, dialquil(inferior)-amino, alcoxi inferior e um ãtomo de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

-1618. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

I<2 representa um grupo dihidropiridazinilo o qual pode possuir 1 ou 2 substituintes adequados seleccionados entre um grupo constituído por o radical alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi(inferior)-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxi(inferior)-carbonil-alquilo inferior, carbamoíl-alquilo inferior, N,*I-di-alquil (inferior) -carbamoíl^ -alquilo inferior no qual dois grupos alquilo inferior no ãtomo de azoto podem ligar-se um ao outro para formar um anel com 3 a 6 membros, oxo, alcoxi(inferior)-carbonilo e um ãtomo de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

-142- na qual R^ tem o significado definido antes e X representa um grupo eliminável, ou um seu sal, com um composto de fórmula ou um seu sal, para se obter um composto da fórmula geral na qual R^ tem o significado definido antes e, ou um seu sal, ou

8) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

143- na qual R^ tem o significado definido antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula CH^CONí^ ou um seu derivado reactivo no grupo metilo ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral ou na qual R^ tem o um seu sal, ou

9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

R₂ representa um grupo 3-oxo-2,3-dihidropiridazinilo o qual pode comportar um substituinte adequado seleccionado entre um grupo constituído pelos radicais alquilo inferior, hidroxi -alquilo inferior, alcoxi(inferior)-alquilo inferior, carboxi -alquilo inferior, alcoxi(inferior)-carbonil-alquilo inferior, carbamoíl-alquilo inferior e N,N-dialquil(inferior)-carbamoíl -alquilo inferior no qual dois grupos alquilo inferior no

-162átomo de azoto podem ligar-se um ao outro para formar um anel com 3 a 6 membros, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

-144- na qual o símbolo R^ tem o significado definido antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula í^N-NHj ou de um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral na qual R^ tem o significado definido antes, ou um seu sal, ou

10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

R₂ representa um grupo 3-oxo-2,3-dihidro-piridazinilo o qual pode comportar um grupo carboxi-alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

10) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

-145} »

III

C na qual R^ tem o significado definido antes e

Rg representa um grupo carboxi protegido, ou um seu sal, com um composto de fórmula H^N-NH^ ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral:

na qual R^ tem o significado definido antes, ou um seu sal, ou

11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de:

11) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

-146- na qual os símbolos R^ e X têm os significados definidos antes, ou um seu sal com um composto de fórmula geral

N-N na qual Rg representa um grupo alquilo inferior, ou um seu sal para se obter um composto de fórmula geral na qual os símbolos e Rg têm os significados definidos antes, ou um seu sal, ou

-14712) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual os símbolos R^ e X têm os significados definidos antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula nc-ch₂conh₂ ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral na qual R^ tem o significado definido antes, ou um seu sal, ou

12. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I

-163- na qual í?₂ representa um grupo tetrahidropiridazinilo o qual pode comportar 1 ou 2 substituintes adequados seleccionados entre um grupo constituído pelos radicais carboxi-alquilo inferior, alcoxi(inferior)-carbonil-alquilo inferior e oxo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13.- Processo de aoordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

R₂ representa um grupo pirimidinilo o qual pode comportar um substituinte adequado seleccionado de entre um grupo constituído por átomos de halogéneo e radicais alquilo inferior, amino, e alcoxi inferior; dihidropirimidinilo o qual pode comportar 1 ou 2 substituintes adequados seleccionados de entre um grupo constituído pelos radicais alcoxi(inferior)-carbonil-alquilo inferior e oxo, piridilo o qual pode comportar um substituinte adequado seleccionado entre um grupo constituído por átomos de halogéneo e radicais alcoxi inferior, ciano e alcanoílo inferior; dihidropiridilo o qual pode comportar 1 a 4 substituintes adequados seleccionados entre um grupo constituído pelos radicais alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxi(inferior)-carbonil-alquilo inferior, oxo, ciano, carboxi, alcoxi(inferior)-carbonilo e alcanoílo

-164- inferior; tetrahidropiridilo o qual pode comportar 1 ou 2 substituintes adequados seleccionados de entre um grupo constituído pelos radicais carboxi-alquilo inferior, alcoxi(inferior ) -carbonil-alquilo inferior e oxo; pirazolilo que pode comportar 1 ou 2 substituintes adequados seleccionados de entre um grupo constituído pelos radicais alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxi(inferior)-carbonil-alquilo inferior e hidroxi; e imidazotiadiazolilo o qual pode comportar um grupo alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

13) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

-148- na qual os símbolos e X têm os significados definidos antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral H^N-NHR^ na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral na qual os símbolos R^ e R_, têm os significados definidos antes, ou um seu sal, ou

14. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de pirazolo-piridina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com veículos aceitáveis em farmácia.

14) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

-149 na qual os símbolos R^ e X têm os significados definidos antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral:

HN HK.

na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo inferior ou um grupo amino, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral

-150definidos na qual os símbolos R^ e Rg têm os significados antes, ou um seu sal, ou

15) de se submeter um composto de fórmula geral na qual R^ tem o significado definido antes e 2

R^ representa um grupo heterociclico insaturado que comporta um grupo ciano, o qual pode possuir um ou mais substituintes adequados, ou um seu sal, a uma reacção de hidrólise do grupo ciano, para se na qual R^ tem o significado definido antes e 2

R_e representa um grupo heterociclico insaturado que possui um grupo carboxi, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, ou um seu sal, ou

16) de se submeter um composto de fórmula geral

-151-

R na qual os símbolos R^ e R_g têm os significados definidos antes, ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo carboxi, para se obter um composto de fórmula geral

R na qual R^ tem o significado definido antes e 2

Rf representa um grupo heterocíclico insaturado o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados excepto um grupo carboxi, ou um seu sal, ou

17) de se submeter um composto de fórmula geral

-152- na qual os símbolos R^, R^ e um grupo de fórmula têm os significados definidos antes, ou um seu sal, a uma reacção de amidação para se obter um composto de fórmula geral na qual R^ e um grupo de formula -N^) têm os significados definidos antes e 4

R_c representa um grupo carboxi-alquilo inferior amidado, ou um seu sal, ou

18) de se submeter um composto de fórmula geral

R, na qual R^ tem o significado definido antes e 2

R representa um grupo heterocíclico insaturado possuindo y um grupo amino, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, ou um seu sal, a uma reacção de conversão do grupo amino no grupo oxo, para se obter um composto de fórmula geral

-153 na qual R^ tem os significados definidos antes e 2

R^ representa um grupo heterociclico insaturado comportando um grupo oxo, o qual pode possuir um ou mais substituintes adequados, ou um seu sal, ou

19) de se submeter um composto de fórmula geral na qual R^ e R^ tem os significados definidos antes, ou um seu sal, a uma reacção de halogenação, para se obter um composto de fórmula geral na qual R^ tem o significado definido antes e 2

R^ representa um grupo heterociclico insaturado possuindo um ãtomo de halogéneo, o qual pode comportar um ou mais

-154- substituintes adequados, ou um seu sal, ou

20) de se fazer reagir um composto de fórmula geral * 2 na qual os símbolos R^ e Rf têm os significados definidos antes, ou um seu sal, com um grupo di-alquil(inferior)-amina, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral na qual R^ tem o significado definido antes e 2

Rj representa um grupo heterociclico insaturado possuindo um grupo di-alquil(inferior)-amino, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, ou um seu sal, ou

21) de se submeter um composto de fórmula geral

-155- i_R na qual os símbolos R^ e R^ têm os significados definidos antes, ou um seu sal, a uma reacção de conversão do átomo de halogéneo no grupo alcoxi inferior, para se obter um composto de fórmula geral:

R na qual R^ tem o significado definido antes e 2 representa um grupo heterocíclico insaturado possuindo um grupo alcoxi inferior, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, ou um seu sal, ou

22) de se submeter um composto de fórmula geral

-156/

15. - Método para o tratamento da melancolia, colapso cardíaco, hipertensão, insuficiência renal, edema, obesidade, asma brônquica, gota, hiperuricémia, sindroma da morte súbita infantil, imunossupressão, diabetes, enfarte do miocãrdio, trombose, obstrução, arteriosclerose obliterante, tromboflebite, enfarte cerebral, ataque isquémico transiente ou angina pectoris, caracterizado pe-165 lo facto de se administrar a seres humanos ou a animais, em quantidades que variam entre 1 mg e 1000 mg, um composto de pirazolo-piridina quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal aceitável em farmácia.