UA43821C2

UA43821C2 - Піразолопіридинова сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, фармацевтична композиція та спосіб лікування

Info

Publication number: UA43821C2
Application number: UA93002311A
Authority: UA
Inventors: Еуіті Сіокава; Атсусі Акахане; Атсуси Акахане; Хірохіто Катаяма; Хирохито Катаяма; Такафумі Мітсунага; Такафуми Митсунага
Original assignee: Фудзісава Фармасьютікал Ко., Лтд; Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд
Priority date: 1989-01-23
Filing date: 1993-06-18
Publication date: 2002-01-15
Also published as: FI900307A0; IL93050A; JPH0794454B2; KR900011773A; PT92935B; EP0379979B1; AU4869690A; JPH02243689A; PH30968A; HU900228D0; GB8901423D0; DE69030206D1; GR3023219T3; KR0159502B1; FI96205C; IE900161L; PT92935A; DK0379979T3; NO900306D0; EP0379979A1

Abstract

Пропонується піразолпіридинова сполука згідно з формулою: , де R1 - арил, R2 - ненасичена гетероциклічна група, якій можуть відповідати один або декілька замісників, і фармацевтично прийнятні солі цієї сполуки, які мають різну фармакологічну активність і які можуть бути використані в медицині, зокрема для лікування меланхолії, серцевої недостатності, гіпертонії, печінкової недостатності, набряку, ожиріння, бронхіальної астми, подагри, гіперурикемії, синдрому "апноз уві сні", ослаблення імунітету, діабету, інфаркту міокарда, тромбозу, кишкової непрохідності, атеросклерозу, тромбофлебіту, інфаркту мозку, перехідних порушень, нападів ішемії або грудної жаби. Пропонується також спосіб одержання цих сполук.

Description

Настоящее изобретение касаєтся нового пиразолопиридинового соединения и его фармацевтически пригодной соли.

В частности, данное изобретениеє касаєтся нового пиразолопиридиногового соединения и его фармацевтически пригодной соли, которье являются антагонистами аденозина и обладают различньіми фармацевтическими действиями, например, когнитивньм усиливающим действием, обезболивающим действием, опорно-двигательньм действием, действием как антижепрессанта, расширяющим сосудьтголовного мозга действием, мочегонньмм действием, кардитоническим действием, способностью повьишать скорость прохождения крови в почках, способностью повьішать липолиз, способностью к ингибированному анафилактическому бронхостенозу, ускоряющим действием вьіделения инсулина и т.д., и в связи с зтим способньми использовать в качестве психостимулирующих средств, обезболивающих средств, антидепрессантов, усилителей мозгового кровообращения, лекарственньїх средств от почечной недостаточности, диуретических средств, средств для лечения здемь, средств для лечения от ожирения, противоастматических средств, бронхостенозньїх средств, противоудушающих средств, лекарственньх средств от подагрьї, средств для лечения гиперрурикемии, средств против синдрома АПЦОЗ во сне («смерти в кольфбели») (505), средств, повьишающих иммуноподавляющее действие аденозима, противодиабетньх средств, и т.д., и которне кроме того являются ингибиторами скопления тромбоцитов и в связи с зтим способньі использовать в качестве лекарственньїх средств для лечения тромбоза, инфаркта миокарда, непроходимости, артериосклероза, тромбофлебита, мозгового инфаркта, переходящих нарушения мозгового кровообращения, грудной жабь, и т.д., способа получения зтих препаратов с приготовлением содержащих даннье соединения фармацевтических композиций, и способа терапевтического применения зтих препаратов для лечения людей и животньїх, страдающих депрессией, сердечной недостаточностью, гипертонией (например, первичной артериальной гипертонией, гипертонией печеночного происхождения, и т.д.), почечной недостаточностью, отеком (например, сердечньім отеком, почечньм отеком, гепатитовьм отеком, идиопатическим (неясного происхождения) отеком, отеком от лекарств, острьим ангиноневротическим отеком, наследственньмм ангионевротическим отеком, раковьм асцитом, отеком в результате беременности, и т.д.), ожирением, бронхиальной астмой, подагрой, гиперурикемией, синдромом апноз во сне, иммунодепрессией, диабетом, инфарктом миокарда, тромбозом (например, артериальньм тромбозом, церебральньм бромбозом и тод), непроходимостью, артериосклерозом, тромбофлебитом, перебральньм инфарктом, преходящим нарушением мозгового кровообращения грудной жабой, и т.д.

В соответствий с зтим предметом данного изобретения являются новое пиразолопиридиновое соединение и его фармацевтически пригодная соль, которье находят указаннье вьше полезнье применения.

Следующим предметом данного изобретения являются способьі получения // нового пиразолопиридинового соединения или его соли.

Следующим предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента указанноеє пиразолопиридиновоеє соединение или его фармацевтически пригодную соль.

Следующим предметом данного изобретения является способ применения указанного пиразолопиридинового соединения как терапевтического средства, которьій заключаєтся во вводе зтого пиразолопиридинового соединения в организм человека или животного.

Новое пиразолопиридиновоє соединениє, отвечающее данному изобретению, может бьть представлено нижеследующей формулой:

КЕг 07 т -ШВ (0)

М

В которой Е! представляєт собой арил, и

В? представляєт собой ненасьщенную гетероциклическую группу, которая может включать один или несколько подходящих заместителей.

Составляющие предмет данного изобретения соединение (1) или его соль могут бьіть получень,, например, согласно следующей реакционной схеме:

Способ 1

Ід й т й ТУ у, КОоя-- ва - 0 ру А (І) (1) () или его соль или его соль или его соль

Способ 2

Вз- рай т рай -т-6ИУ / Ко ЮЬ - -- -- Й В! (1) (М) (Іа) или его соль или его соль или его соль

Способ З 2- в Нге - 2 ' - - з

М / А Реакция удаления М... Й

М ацильной группь М (Іа) (Ів) или его соль или его соль

Способ 4

Н-

ВИМ

Реакция ввода низшего алкила, которьій может 7 -8К В! иметь один или несколько 127 те ! -------- -ля

М подходящих заместителей м в (Іс) (Ід) или его соль или его соль

Способ 5

Ва в лин 1 т В!

М // Кк Реакция удаления группьі, М // - У ЗМ

М защищающей карбоксигруппу (є) (Ю или его соль или его соль

Способ 6 о

Ши

СсНнЗ ДАК

ДЖйЙОЗО с до дк В!

А" реакция образования «щ Й

Ко Морі пиридазиновой группьі ( Що, (М) 9 или его соль или его соль

Способ 7

Неї М х В

М. -

Я В НМ-С(МНоЮ-- СО- В - /Й

Фк й Р» зимі (МІ) (МІ) (ІЙ) или его соль или его соль или его соль

Способ 8

М о сно - р

ХТО ву снісомн Тв

Я УА 2 052552 / (МИ) (І (1) или его соль или его активное или его соль производновє от метиловой группь! или его соль

Способ 9 о

СОоОоНн т ох. М,

Дн ) дО - в. що мА ВА НАМАМН. З3З32310707 до ММ (Х) (ХІ) (ІІ) или его соль или его соль или его соль

Способ 10

А Он

Н

М ат а

ХВ НоМАМН; - - ул (ХІ) (ХІ) (Ію) или его соль или его соль или его соль

Способ 11

Де 0

Х

Їх

ОХ иСНо-Х хо М дщкЕ ЩІ шщЕ со» я ві у до ---ь я ДАВ! (ХИ) (ХІМ) (Іє) или его соль или его соль или его соль

Способ 12 (Ф; х МН

Й? ду В! дб? й -н МС-СНСОМНА- В! с МК 2 2 хо МК (ХМ) (ХМ) (іт) или его соль или его соль или его соль

Способ 13 в 7 /

Х М--М ко - / дб синий жа р, В" Н.М-МНА! --» ру В (ХМ (ХМ) (Іп) или его соль или его соль или его соль

Способ 14 но

Х ван он «5

Де дуб7 й в дЙ7О 8 7 й Ж " Ул

М. М. зи Мі а Мн, зи Мі (їх ОМ) (с) или его соль или его соль или его соль

Способ 15 га ге й те В! й те 1

Кк

М Реакция гидролиза М цианогруппь! (Ір) --383ШШБШБШБВБШШОШОШ (Пд) или его соль или его соль

Способ 16 2е 21 й т В! лай т і

М.Й щи

М Реакция удаления М карбокси группь! (Пд) -ШЕЙВШЩІ,ШЗЬКУТШййЯ й --- (Ії) или его соль или его соль

Способ 17 ве в: й т В! рай те 1

Кк

МУ Й МУ Й

М М

(І Реакция амидирования (Ів) - Б Я - : - в или его соль или его соль

Способ 18 гл га

Мк Реакция конверсии ами- М /Й й ногруппь в оксо группу группу У ЗМ (Ів) --- (Ю или его соль или его соль

Способ 19 гп ве ан 1 От В! в

М М

(9) Реакция галогенирования (ІМ) или его соль Ж--ШВБ6-Ш2В8ВОШ8ИШШШх или его соль

Способ 20 гі нга лин 1 от В! в м | м (ІМ) Ди(низший)алкиламин (ІМ) или его соль илиегосоль или его соль

Способ 21

ДЗ м да

Дт До й т- ай то

Й Ул (ІМ) Реакция конверсии галогена (І) или его соль -- 2 внизшииалкокси ж , или его соль

Способ 22

ВК гп

Й ,-

Мі Реакция конверсии низшего Мі алкокси и оксо групп (хх) - Влкоксииоксогруту (М) или его соль или его соль

Способ 23

ВЗ м де

Дт Дто - »,-2

М кі и аммиак Мк -Н-- - (хх) (м) или его соль или его соль где ЕК! и В? каждьй имеет значения, которье определеньй вьше, Р?а представляєт собой гетероциклическое соединение, имеющее в своем кольце группу - С- которое может включать один или несколько заместителей;

В2 представляєт собой М-содержащееє ненасьшщенноє гетероциклическоє соединениє, имеющеє в своем кольце группу - М- , которое может включать один или несколько подходящих заместителей;

Вгс представляєт собой М-содержащую ненасьщенную гетероциклическоє группу, которая может включать один или несколько подходящих заместителей;

Вго представляєт собой ненасьщенную гетероциклическую группу, включающую цианогруппу, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей;

В?ге представляет собой ненасьщенную гетероциклическую группу, включающую карбокси группу, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей;

В представляєт собой ненасьіщенную гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей, за исключением карбокси группь!; 824 представляєт собой ненасьщенную гетероциклическую группу, включающую аминогруппу, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей;

Вп представляет собой ненасьщенную гетероциклическую группу, включающую оксо группу, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей;

В?і представляєт собой ненасьщенную гетероциклическую группу, включающую галоген, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей;

В?| представляєт собой ненасьщенную гетероциклическую группу, включающую ди(низший) алкиламино, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей;

ВК представляєет собой ненасьщенную гетероциклическую группу, исключающую низший алкокси, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей; группа формуль! -М представляет собой ненасьщенную аминогруппу, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей;

ВЗ представляєт собой группу ацила;

В" представляєт собой группу низшего алкила, которая может содержать один или несколько заместителей;

Ва представляєт собой защищенньй карбокси (низший алкил);

В"в представляєт собой карбокси (низший) алкил;

Вс представляет собой амидированньй карбокси (низший) алкил;

В? представляєт собой защищенную карбокси группу;

ВЗ представляєт собой низший алкил;

В' представляєт собой водород или низший алкил;

ВЗ представляєт собой водород, низший алкил или аминогруппу;

А? представляєт собой низший алкил;

В!? представляєт собой защищенную карбокси группу;

Х представляет собой удаляемую группу.

Из числа исходньїх соединений соединения (МІ), (Х), (ХІЇ) и (ХМ) являются новьіми соединениями и могут бьїть полученьії способами описанньми в разделе "приготовление препаратов" данной патентной заявки или аналогичньіми способами.

Фармацевтически пригодньми соединениями формуль (1), отвечающими данному изобретению, являются обьічнье соли, которне включают соль металла, такую как соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и т.д.), соль щелочно-земельного металла (например, соль кальция, соль магния и т.д.), соль аммония, соль арранического основания (например, соль триметиламина, соль пиридина, соль тризтиламина, соль пиколина, соль дициклогексидамина, соль М, М'-дибензилзтилендиамина, и т.д.), соль органической кислоть! (например, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, фумалат, метансульфонат, бензосульфонат, соль муравьиной кислотьї, толуолсульфонат, и т.д.), соль неорганической кислоть (например, хлоргидрат, бромгидрат, иодгидрат, сульфат, фосфат, и т.д.), соль, образуемую с аминокислотой (например, соль аргинина, аспарагиновой кислоть, глутаминовой кислоть, и т.д.).

В приведенном вьіше и изложенном ниже описаниях данной патентной заявки ряд терминов подробно разьясняется со следующими определениями, которье отвечают обьему данного изобретения: термин "низший" относится к соединению, включающему от 1 до 6 атомов углерода (если специально не указано других значений); под "арилом" имеется в виду фенил, толил, ксилил, нафтил и т.д., из которьїх предпочтительньі!м может бьіть фенил; подходящая "ненасьщенная гетероциклическая группа может включать ненасьщенную моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, содержащую не менее одного гетероатома, такого как азот, кислород, сера и т.д.; примерь! "ненасьщенной гетероциклической группьі" могут включать: ненасьщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5-7-ч-ленную) гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, например, азепинил ( в частности, 1Н-азепинил, и т.д.), пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил (например, 1,2-дигидропиридил, 1,4-дигидрориридил, и т.д.), тетрагидропиридил (например, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, и т.д.), пиримидинил, дигидропиримидинил (например, 1,2- дигидропиридинил, и тод.) пиразинил, пиридазинил, дигидропиридазинил (например, 2,2- дигидропиридазинил, 1,4- дигидропиридазинил, и т.д.), тетрагидропиридазинил (например 2,3,4,5- тетрагидропиридазинил, и т.д.), триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, Ш-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3- триазолил, и т.д.), тетразолил (например, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил, и т.д.) и другие, ненасьщщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, дигидрохинолил (например, 2,3-дигидрохинолил, и т.д.), изохинолил, индазолил, бензотриазолил, и т.д.; ненасьщщенную 3-8-членную (более предпочтительно или б-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, оксазолил, изоксазолил, дигидроизоксазолил (например, 2,5-дигидроизоксазолил, и т.д.), оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, и т.д.) и другие; ненась-щенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до З атомов азота, например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.; ненасьіщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5 или б-ч-ленную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома серьї и 1-3 атома азота, например, триазолил, дигидротиазолил (например, 2,3- дигидротриазолил и т.д.), изотиазолил, тиедиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.), дигидротиазинил, и т.д.; ненасьшщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома серь и 1-3 атома азота, например, бензотиазолил, бензотиадиазолил (например, /4/ /1,2,3/ тиадиазолил и т.д., имидазотиадиазолил (например 5Н-имидазо /2,1-в/ /1,3,4/ тиадиазолил и т.д.) и другие; ненасьіщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5 или б-ч-ленную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 2 атома серь, например, тиенил, дигидротитинил, и т.д.; ненасьіщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5 или б-ч-ленную) гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например, ненасьщенную 3-8--ленную (более предпочтительно 5 или 6- членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода и 1-2 атома серьії, например, дигидрооксатинил, и т.д.; ненасьщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома серь, например, бензотиенил, бензодитиинил, и т.д.; ненасьщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую атом кислорода и 1-2 атома серь), например, бензоксатиинил, и т.д., и другие, из которьїх предпочтительной может бьть ненасьщенная гетероциклическая группа, содержащая не менее одного атома азота в качестве гетероатома, и еще более предпочтительной может бьіть ненасьлщенная 3-8-ч-ленная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, и ненасьщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома серьі и 1-3 атома найболее предпочтительньми могут бьіть пиридазинил, дигидропиридидазинил, тетрагидропиридазинил, пиримидинил,

тетрагидропиридазинил, пиримидинил, дигидропириминил, пиридинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиразолил и имидазотиадиазолил, и самьм предпочтительньм могут бьть пиридазинил, 2-3-дигидропиридазинил, 1-4-дигидропиридазинил, 2,3,4,6-тетрагидропиридазинил, пиримидинил, 1,2-дигидропиримидинил, пиридил, 1,2-дигидропиридил, 1-4-дигидропиридил, 1,2,3,6- тетрагидропиридил, пиразол, и имидазо /2,1-в/ /1,3,4/традиазолил.

Указанная вьіше "ненасьщенная гетероциклическая группа" может включать один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, таких как низший алкил (например, метил, зтил, пропил, изоприл, бутил, трет-бутил, пентил,уексил, и т.д.), которьй может иметь один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, перечисленньх ниже: карбокси(низший), алконил (например, 1-карбоксивинил, 2-карбоксивинил, 1-карбокси-2-пропенил, 3-карбокси-2-пропенил, 3-карбокси- 2 бутенил, 4-карбокси-2-метил-2-бутенил, З-карбокси-1-гексонил, и т.д.), амино; ди(низший) алкиламино (например, диметиламино, М-метилотиламино, дипропиламино, М-бутил-(2- метилбутил)амино, М-пентилгексиламинно, и т.д.);галоген (например, фтор, хлор, бром, иод и т.д.); низший алкокси (например, метокси, зтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.дД.), оксо; окси; циано; ацильная группа, как разьясняется ниже; и другие.

Подходящая "ацильная группа" может включать низший алканоил (например формил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, гексаноил и т.д.) карбокси, защищенньй карбокси, и т.д.

Примерами указанного вьіше "защищенного карбокси" могут бьіть: зтерофицированньюе до сложного зфира карбокси, в которьїх зтерофицированная до сложного зфира карбоксильная группа может включать низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, зтоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет- бутоксикарбонил, пентиолоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.) и другие.

Амидированньй карбокси, в котором амидированная карбоксигруппа может включать карбамоийил, М,М- ди (низший) алкилкарбамойл, в котором двегруппьї низшего алкила могут бьіть связань! друг с другом с образованием 3-б-членного кольца (например, М, М-диметилкарбамоил, М-метил-М-дизтил-карбамоил, М,

М-дипропилкарбамоил, М-бутил, М-трет-бутилкарбамоийл, М,М-диппентилкарбамоийл, М-пентил-М- гексилкарбамоийл, 1-азиридинилкарбонил, 1-азетидинилкарбонил, 1-пирродинилкарбонил, пиперидинкарбонил, и т.д.) и другие.

Примерь! "подходящего заместителя (заместителей)" указанного вьше "низшего алкила, которьй может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут включать оксигруппу указанньй вьіше галоген, указанньій вьіше низший алкокси, указанньїйй вьіше сизил, и другие. Примерь! указанного "низшего алкила, имеющего один или несколько подходящих заместителей, могут включать низший алкил, включающий оксигруппу игалоген (например, 1-окси-1-хлорметил, 1-окси-2-хлорзтил, 2-окси-3-фторпропил, 2-окси-3,3,3-трихлорпропил, 3-бром-4-окси-4-иодобутил, 1-хлор-2-окси-4-фторпентил, 3,4-диокси-6- хлоргексил и т.д.); окси (низший) алкил (например, оксиметил, 2-оксизтил, 2-оксипропил, З-оксипропил, 1- окси-1-метизтил, 1-оксибутил, 1-оксиметил-1-метил-зтил, З-оксипентил, 2-оксигексил и т.д.);

Низший алкокси(низший) алкил (например, метоксиметил, зтоксиметил, 2-зтоксизтил, -1- пропоксиметил, З-изопропоксипропил, 2-бутоксибутил, 1-трет-бутоксиметил-1-метилотил, 5- пентилоксипентил гексилоксиметил, З-гексилоксигексил, и т.д.); ацил (низший) алкил, из которого предпочтительньім могут бьіть карбокси (низший) алкил (например, карбоксиметил, 2-карбоксизтил, 2-карбоксипропил, З-карбоксипропил, 2-карбокси-1-метил-зтил, 4- карбоксибутил, 1-карбоксиметил-1-метилотил, З-карбоксипентил, 2-кабоксигексил, и т.д.), и защищенньй карбокси (низший) алкил, из которого предпочтительньіми могут бьїть зтерифицированньй до сложного зфира карбокси (низший) алкил и амидированньій карбокси (низший) алкил, более предпочтительньіми могут бьть низший алкоксикарбонил (низший) алкил (например, метоксикарбонилметил, зтоксикарбонилметил, 2-метоксикарбонилотил, 2-зтоксикарбонил-зтил, 1-пропоксикарбонилотил, 3- зтоксикарбонилпропил, 2-бутоксикарбонилбутил, 4-зтоксикарбонилбутил, 1-трет-бутоксикарбонилметил-1- метилотил, 5-пентилоксикарбонилпентилгексилоксикарбонилметил, З-гексилоксикарбонилгексил, и т.д.), карбамоил (низший) алкил (например, карбамоилметил, 2-карбамоилотил, З-карбамоилпропил, 2- карбамоил, 1-метилотил, 4-карбамоилбутил, 1-карбамоилметил-1-метилотил, 5-карбамоилпентил, 3- карбамоилгексил и т.д.), М, М-ди (низший) алкилкарбамоил (низший) алкил, в котором две низшие алкильньегруппь! у атома азота могут бьіть связань! друг с другом с образованием 3-6-членного кольца (например., М,М-диметилкарбамоилметил, 2-(М,М-диметилкарбамоил) зтил, 2-(М-метил-М-зтилкарбамоил) зтил, 3-(М-метил-М-зтилкарбамоил) пропил, 2-(М,М-дипропилкарбамойл)-і-метилзтил, 4-(М, М- дипропилкарбамоийил) бутил, 1--М,М-диметилкарбамоил) метил-1-метилозтил, 5-(М-пентил-ЇМ- гексилкарбамоил) пентил, 3-(М-пентил-М-гексил)-гексил, (1-азепиридинилкарбонил) метил, 2-(1- азетидинилкарбонил) зтил, 2-(пиперидинкарбонил)зтил, 3-(1-пирролидиналкарбонил) пропил, 2-(1- пиперидинокарбонил)-1-метилотил, 4-(1-азетидинилкарбонил) бутил, 1-(1-азиридинилкарбонил) метил-1- метилотил, 3-(1-пирролидинилкарбонил) пентил, 6-(пиперидинокарбонил)гексил, и т.д.) и другие.

Предпочтительньмм заместителем "ненасьщенной гетероциклической группьі" может бьть низший алкил, низший алкил, имеющий окси и галоген, окси(ї низший) алкил, низший алккокси (низший) алкил, карбокси (низший) алкил, низший алкоксикарбонил (низший) алкил, карбамоил (низший) алкил, 11-11- ди(низший) алкилкарбамоил (низший) алкил, в котором две группьї низшего алкила у атома могут бьть связаньі друг с другом с образованием 3-б--ленного кольца, карбокси (низший) алконил, ди(низший) алкиламино, галоген, низший алкокси, оксо, карбокси, низший алкокси-карбонил, низший алканоил, амино, циано и окси, из которьїх предпочтительнььми могут бьіть (С1і-Са) алкил, (С1і-С4) алкил, содержащий оксигруппу и галоген, окси (С1і-Са)алкил, (Сі-Са)алкокси, (С1-Са4) алкил, карбокси (С1і-Са) алкил, (С1-Са) алкоксикарбонил (С1-Са) алкил, карбамоил (С1-Са) алкил, 11-11-ди (С1-Са4) алкилкарбамоил (Сі1-Са) алкил, пиперидинокарбонил (С1-С4) алкил, карбокси (С1-С4) алкенил, ди(Сі-С4) алкиламино галоген, (С1-Са) алкокси, оксо, карбокси, (С1-С4) алкоксикарбонил, (С1і-С4) алканоил, амино, циано, и окси и самьм предпочтительнь!м могут бьіть метил, пропил, 2-окси-3,3,3-трихлорпропил, 2-оксизтил; З-оксипропил, 2- зтоксизтил, 2-карбоксизтил, З-карбоксипропил, 4-карбоксибутил, метоксикарбонилметил, 2- метоксикарбонилотил, 3-зтоксикарбонилпропил, 4-зтоксикарбонилбутил, 2-карбамоилзтил, 2-(11,11- диметилкарбамоил) зтил, 2-(пиперидинокарбонил) зтил, 2-карбоксивинил, диметиламино, хлор, метокси, оксо, карбокси, зтоксикарбонил, метоксикарбонил, ацетил, амино, циано и окси.

ІФ)

І

Подходящее "гетероциклическое соединение", имеющее в своем кольце группу -60-Н может включать насьщенное или ненасьщенноеє моноциклическое или полициклическое гетероциклическое соединение, содержащее не менее одного гетероатома, такого как азот, кислород, сера и т.д., которое имеет в своем кольце группу - С - , и примерь зтого соединения могут включать: насьіщенное или ненасьщенное 3-8-членное (более предпочтительно 5-7-членноеє) гетероциклическое в)

ІІ соединениє, содержащеє от 1 до 4 атомов азота, которое имеет в своем кольце группу 9 например, азепин, имеющий оксогруппу (например, 2-оксо-2Н-азепин, и т.д.), пиррол, имеющий оксогруппу (например,

Б-оксопирролин, и т.д.), пирролин, имеющий оксогруппу (например, 2-оксопирролидин, и т.д.), имидазол, имеющий оксогруппу (например, 4-оксоимидазолин, и т.д.), пиразол, имеющий оксогруппу (например, 5- оксопиразолин и т.д.), пиридин, имеющий оксогруппу (например, 4-оксо-1,4-дигидропиридин, и т.д.), дигидропиридин, имеющий оксогруппу (например 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридин, 4-оксо-1,2,3,4- тетрагидропиридин, и т.д.), тетрагидропиридин, имеющий оксогруппу (например, 2-оксопиперидин, 4- оксопиперидин и т.д.), пиримидин, имеющий оксогруппу (например, 2-оксо-1,2-дигидропиримидин, и т.д.), дигидропиримидин, имеющий оксогруппу (например 4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин, и т.д.), имеющий оксогруппу (например /2-оксо-1,2-дигидропиразин, имеющий оксогруппу (например / 3-оксо-3,4- дигидропиридазин, и т.д.), дигидропиридазин, имеющий оксогруппу (например 4-оксо--2,3,4,5- тетрагидропиридазин, 3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин, и т.д.), имеющий оксогруппу (например 3-оксо- пергидропиридазин, и т.д.), триазол, имеющий оксогруппу (например 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,2,4-триазол, 4-оксо-4,5-дигидро-(4Н-1,2,4-триазол, 4-оксо-4,5-дигидро-2Н-1,2,3-триазол, и т.д.), тетразол, имеющий оксогруппу (например, 5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-тетразол, 5-оксо-1,5-дигидро-2Н-тетразол, и т.д.), и другие; насьщщенное или ненасьщенное конденсированное гетероциклическое соединение, содержащее 1-4 6) атома азота, которое имеет в своем кольце -03-. например индол, имеющий оксогруппу (например 2- оксо-2,3-дигидроиндол, и т.д.), изоиндол, имеющий оксогруппу (например 7-оксо-6б,7-дигидроизоиндол, и т.д.), индолизин, имеющий оксогруппу (например З3-оксо-2,3-дигидроиндолизин, и т.д.), бензимидазол, имеющий оксогруппу (например 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол, и т.д.), хинолин, имеющий оксогруппу (например 4-оксо-3,4-дигидрохинолин, и т.д.), дигидрохинолин, имеющий оксогруппу (например

Б-оксо-1,4,5,6-тетрагидрохинолин, и т.д.), изохинолин, имеющий оксогруппу (например 4-оксо-3,4- дигидроизохинолин, и т.д.), индазол, имеющий оксогруппу (например, 3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол, и т.д.), бензотриазол, имеющий оксогруппу (например 4-оксо-4,5-дигидро-1Н-бензотриазол, и т.д.) и другие; насьщенное или ненасьщенное 3-8--ленное (более предпочтительно 5 или б-членное) гетероциклическое соединение, содержащее 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, которое имеет в в)

ІІ своем кольце -60- например оксазол, содержащий оксогруппу (например 4-оксо-4,5-дигидроксазол, и т.д.), изоксазол, имеющий оксогруппу (например 3-оксо-4,5-дигидроксазол, и т.д.), изоксазол, имеющий оксогруппу (например 4-оксо-4,5-дигидроксазол, и т.д.) дигидроизоксазол, имеющий оксогруппу (например 4-оксо-дигидро-изоксазолидин, и т.д.), оксадиазол, имеющий оксогруппу (например 3-оксо-2,3-дигидро- 1,2,4-оксадиазол, 3-оксо,-2,3-дигидро-1,2,5-оксадиазол и т.д.) и другие; насьщщенное или ненасьщенное конденсированное гетероциклическое соединение, содержащее 1-2

ІФ)

І атома кислорода и 1-3 атома азота, имеющее в своем кольце -067-, например бензоксазол, содержащий оксогруппу (например 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол, и т.д.), бензоксадиазол, содержащий оксогруппу (например 5-оксо-4,5-дигидробенаоксадиазол, и т.д.) и другие; насьщенное или ненасьщенное 3-8--ленное (более предпочтительно 5 или б-членное) гетеромоноциклическое соединение, содержащее 1-2 атома серь и 1-3 атома азота, которое имеет в своем 6)

І кольце -6- "группу, например, тиазол, имеющий оксогруппу (например 4-оксо-4,5-дигидротиазол, и т.д.), дигидротиазол, включающий оксогруппу (например 4-оксо-тиазолидин, и т.д.), изотиазол, имеющий оксогруппу (например 3-оксо-2,3-дигидроизотиазол, и т.д.), тиадиазол, имеющий оксогруппу, например 4- оксо-4,5-дигидро-1,2,3-тиадиазол, 3З-оксо-2,3-дигидро-1,2,3,4-тиадиазол, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3,4- тиадиазол, 3-оксо-2,3-дигидро-1,2,5-тиадиазол и т.д.), дигидротиазин, имеющий оксогруппу (например 4- оксо-пергидро-1,3-тиазин, и т.д.), и другие; насьщщенное или ненасьщенное конденсированное гетероциклическое соединение, содержащее 1-2 6) атома серь и 1-3 атома азота, включающее в своем кольце -7, например бензотиазол, содержащий оксогруппу (например 2-оксо-2.З-дигидробензотиазол, и т.д.), бензотиадиазол, имеющий оксогруппу (например 6-оксо-6,7-дигидробензотиадиазол, и т.д.), имидазотиадиазол, имеющий оксогруппу (например

5-оксо-5Н-имидазо /2,1-в//1,3,4/ тиадиазол, и т.д.) и другие; насьщенное или ненасьщенное 3-8--ленное (более предпочтительно 5 или б-членное)

І гетеромоноциклическое соединение, содержащее 1-2 атома серь, и которое имеет в своем кольце -6- группу, например тиофен, содержащий оксогруппу (например 3-оксо-2,3-дигидротрофен, и 2 т.д.), дигидротиин, имеющий оксогруппу (например 5-оксо-тиан, и т.д.) и другие; насьщенное или ненасьщенное 3-8--ленное (более непредпочтительно 5 или 6- членное)гетероциклическое соединениєе, содержащее атом кислорода, которое имеет в своем кольце 6)

І группу -0- например фуран, имеющий оксогруппу (например З-оксо-2,3-дигидрофуран, и т.д.), дигидрофуран, имеющий оксогруппу (например 5-оксо-фурролан, и т.д.) и другие; насьщенное или ненасьщенное 3-8--ленное (более предпочтительно 5 или б-членное) 6)

І гетеромоноциклическое соединение, содержащее 1-2 атома серь, которое имеет в своем кольце -6- группу, например дигидроксатиин, имеющий оксогруппу (например 3-оксо-1,4-оксатиан, и т.д.), оксатийин, имеющий оксогруппу (например 3-оксо-2,3-дигидроксатиийн, и т.д.) и другие; насьщщенное или ненасьщенное конденсированное гетероциклическое соединение, содержащее 1-2

ІФ)

Й атома серьі, которое имеет в своем кольце -- группу, например бензотиофен, имеющий оксогруппу (например 3-оксо-2,3-дигидробензо/в/тиофен, и т.д.), бензодийин, имеющий оксогруппу (например 2-оксо- 2,3-дигидробензо /в/-/1, 4/дитийн, и т.д.) и другие; насьщщенное или ненасьщенное конденсированное гетероциклическое соединение, содержащее атом 6) кислорода и 1-2 атома серь, которое имеет в своем кольце -06- группу, например бензоксатин, имеющий оксогруппу (например 6-оксо-5,6-дигидробена /в/ /1,4/ оксатийн, и т.д.), и другие. в)

ІІ

Указанное вьіше "гетероциклическое соеєдинениє, имеющееє в своем кольце группу У может иметь один или несколько (предпочтительно 1-4) заместителей, примерь! которьїх даются вьіше как "подходящие заместители" "ненасьшщщенной гетероциклической группь!". "М-содержащее ненасьщенное гетероциклическое соединениє, имеющее в своем кольце -М-группу, может представлять собой гетероциклическое соединение, содержащее в своем кольце по меньшей мере одну -М-группу.

Примерами указанного "М-содержащего ненасьшщенного гетероциклического соединения, имеющего в своем кольце -М-группу, могут бьтть: ненасьщшщенное 3-8--ленное (более предпочтительно 5-7 членнное) гетеромоноциклическое соединение, содержащее 1-4 азота, имеющее в своем кольце -М-группу, например азепин (например 1н- азепин и т.д.), имидазол, пиразол, пиридан, дигидропиридин (например 3,4-дигидропиридин, 5-6- дигидропиридин, и т.д.), тетрагидропиридин (например 3,4,5,6-тетрагидропиридин, и т.д.), пиримидин, дигидропиримидин (например 1-2-дигидропиримидин, и т.д.), пиразин, пиридазин, дигидропиридазин (например 2,3-дигидропиридазин, 1-4-дигидропиридазин, и т.д.), тетрагидропиридазин (например, 2,3,4,5- тетрагидропиридазин и т.д.), триазол (например 4Н-1,2,4-триазол, 1Н-1,2,3-триазол, 2Н-1,2,3-триазол и т.д.), тетразол (например 1Н-тетразол, 2Н-тетразол, и т.д.), и другие; ненасьщенное конденсированное гетероциклическое соединениє, содержащее 1-4 атома азота, имеющее в своем кольце -М-группу, индол, бензимидазол, хинолин, дигидрохинолин (например 3,-4- дигидрохинолин, и т.д.), изохинолин, индазол, бензотриазол, и т.д. ненасьищенное 3-8-ч-ленное (более предпочтительно 5 или 6б-членное)гетероциклическое соединение, содержащее 1-2 атома кислорода и 1-2 атома азота, имеющее в своем кольцегруппу - М -, например, оксазол, дигидроизоксазол (например, 4,5 дигидрооксазол, и т.д.), оксасадиазол (например 1,2,4- оксадиазол, и т.д.) и другие; ненасьищенное конденсированное гетероциклическое соединение, содержащее 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, имеющее группу -М- в своем кольце, например бензоксадиазол и т.д.; ненасьщенное 3-8--ленное (более опредпочтительно 5 или б-членное)гетеромоноциклическое соединение, содержащее 1-2 атома серь), и 1-3 атома азота, имеющее в своем кольце - М -группу, например тиазол, дигидротриазол (например 4,5-дигидротиазол и т.д.), изотиазол, тиадиазол (например 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, и т.д.), дигидротиазолин, и т.д.; ненасьщенное конденсированное гетероциклическое соединениє, содержащее 1-2 атома серь и 1-3 атома азота, имеющее в своем кольце группу - М - , например бензотиазол, имидазоатиадиазол, и т.д.

Указанное вьіше "М-содержащее ненасьщщенное гетероциклическое соединение, содержащее в своем кольце -М-группу, может включать один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, указанньх в изложенньїх вьіше примерах, как "подходящие заместители "ненасьіщщенной гетероциклической группь!".

Подходящая "М-содержащая ненасьщенная гетероциклическая группа", может представлять собой ненасьщенную гетероциклическую группу, содержащую не менее одного атома азота в качестве гетероатома, и примером ее может являться ненасьшщенная гетероциклическая группа, содержащая по меньшей мере один атом азота, например указанная вьіше «ненасьшщенная гетероциклическая группа».

Указанная вьіше "М-содержащая ненасьіщенная гетероциклическая группа", может содержать один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, приведенньїх вьше, "подходящие заместители" "ненасьшщщенной гетероциклической группь!".

Подходящая "ненасьщенная гетероциклическая группа», имеющая «цианогруппу» может бьть «ненасьшщенной гетероциклической группой», как разьясняется вьіше, имеющей цианогруппу в качестве заместителя, и зта «ненасьщенная гетероциклическая группа, имеющая цианогруппу», может иметь дополнительно один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, как в указанньх примерах в качестве «подходящего заместителя (заместителей)» «ненасьщенной гетероциклической группь».

Подходящая "ненасьщенная гетероциклическая группа, имеющая "карбоксигруппу" может бьть "ненасьщенной гетероциклической группой" как разьясняєтся вьше, которая имеет карбоксигруппу в качестве заместителя, и зта "ненасьищенная гетероциклическая группа", имеющая карбоксигруппу, может иметь дополнительно один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, как в указанньх вьшше примерах в качестве "подходящего заместителя (заместителей) "ненасьщенной гетероциклической группь!".

Подходящей "ненасьшщенной гетероциклической группой, имеющей "аминогруппу" может бьть "ненасьіщенная гетероциклическая группа" как разьясняєтся вьіше, которая имеет аминогруппу в качестве заместителя, и указанная "ненасьщенная гетероциклическая группа", имеющая аминогруппу, может иметь дополнительно один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, как в указанньх вьше примерах в качестве "подходящего заместителя (заместителей) "ненасьщенной гетероциклической группь!".

Подходящей "ненасьщшщенной гетероциклической группой, имеющей "оксогруппу" может бьть "ненасьіщенная гетероциклическая группа" как разьясняєтся вьіше, которая имеет оксогруппу в качестве ее заместителя, и указанная "ненасьищенная гетероциклическая группа", имеющая оксогруппу, может иметь дополнительно один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, как перечислено вьіше в примерах в качестве "подходящего заместителя (заместителей) "ненасьищенной гетероциклической группь!".

Подходящей "ненасьщенной гетероциклической группой", имеющей галоген, может бьть "ненасьщенная гетероциклическая группа" как разьясняєтся вьшше, которая имеет галоген в качестве заместителя, и указанная "ненасьщенная гетероциклическая группа", имеющая галоген, может иметь дополнительно один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, как в указанньх вьше примерах в качестве "подходящего заместителя (заместителей) "ненасьщенной гетероциклической группь!".

Подходящей "ненасьщенной гетероциклической группой", имеющей "карбоксигруппу" может бьть "ненасьщенная гетероциклическая группа" как разьясняєтся вьше, которая имеет ди(низшую) алкиламиногруппу в качестве заместителя, и зта "ненасьщенная гетероциклическая группа, имеющая ди(низшую) алкиламинокарбоксигруппу, может иметь дополнительно один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, как в указанньїх вьніше примерах в качестве "подходящего заместителя (заместителей) "ненасьшщенной гетероциклической группь!".

Подходящей "ненасьщенной гетероциклической группой, имеющей ди(низшую) алкиламиногруппу" может бьіть "ненасьшщщенная гетероциклическая группа", как разьясняется вьіше, которая имеет ди(низшую) алкиаминогруппу в качестве ее заместителя, и зта "ненасьщенная гетероциклическая группа", имеющая ди(низшую) алкилламиногруппу, может иметь дополнительно один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, как указано вьше в примерах в качестве "подходящего заместителя (заместителей) "ненасьшщенной гетероциклической группь!".

Подходящая "ненасьщенная гетероциклическая группа, имеющая "алкоксигруппу" может бьть "ненасьщенной гетероциклической группой" как разьясняєтся вьше, которая имеет алкоксигруппу в качестве ее заместителя, и указанная "ненасьшщенная гетероциклическая группа", имеющая алкоксигруппу, может иметь дополнительно один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, как в изложенньх вьше примерах в качестве "подходящего заместителя (заместителей) "ненасьщенной гетероциклической группьг.

Подходящая "ненасьщенная гетероциклическая группа, которая может иметь один или несколько заместителей, исключая карбоксигруппу" может бьть "ненасьщенной гетероциклической группой" как разьясняєтся вьшше, которая может иметь один или несколько заместителей (предпочтительно 1-4), которне описаньй в примерах в качестве "подходящего заместителя (заместителей) "ненасьщенной гетероциклическойг руппь!" за исключением карбоксигруппь.

Подходящая "ненасьшщенная гетероциклическая группа, может включать моноциклическую или полициклическую аминогруппу, которая может содержать дополнительньй гетероатом, такой как азот, кислород, серу и другие.

Примерами указанной "ненасьшщщенной циклической аминогруппь!" могут бить следующие: ненасьщшщенная 3-8--ленная (более предпочтительно 5-7--ленная) гетеромоноциклическая аминогруппа, содержащая 1-4 атома азота, например азепин-1-ил (например 1Н-азепин-1-ил, и т.д.), 1- пирролил, 1-пирролинил, 1-имидазолил, 1-пиразолил, дигидропиридин-!ї -ил (например 1,2- дигидропиридин-ї -ил, 1,4-дигидропиридин-1-ил, и т.д.), тетрагидропиридил (например 1,2,3,6- тетрагидропиридин-1-ил, и т.д.), дигидропиримидинил (например 1,2-дигидропиримидин-1-ил, 1,4-- дигидропиридазин-і1-ил, и т.д.), тетрагидропиридазилин (например 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-2-ил, и т.д), триазолил (например 4Н-1,2,4-триазол-4-ил, 1Н-1,2,3-триазол-1-ил, 2Н-1,2,3-триазол-2-ил и т.д.), тетразол (например, 1Н-тетразол-1-ил, 2Н-тетразол-ил, и т.д.) и другие; ненасьщенная конденсированная гетероциклическая аминогруппа, содержащая 1-4 атома азота, например 1-индолил, 2-изоиндолил, бензимидазол-1-ил, дигидрохинолил (например 1,2-дигидрохинолин-1-

ил, и т.д.), индазолил (например 1Н-индазол-1-ил, и т.д.), бензотриазолил (например 1Н-бензотриазол-1- ил, и т.д.)., и другие; ненасьщенная 3-8--ленная (более опредпочтительно 5 пили б-членная)гетеромоноциклическая аминогруппа, содержащая 1-4 атома кислорода и 1-2 атома азота, например дигидроксазолил (например 2,3-дигидроксазол-З-ил, и т.д.), дигидроизоксазолил (например 2,5-дигидроизоксазол-2-ил, и т.д.), и другие; ненасьщенная конденсированная гетероциклическая аминогруппа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например 2,3-дигидробензоксазол-3-ил, 2,3-дигидробенз/а/ /1,2,3/ оксадиазол-2-ил, и т.д.; ненасьщенная 3-8--ленная (более предпочтительно 5 или б-членная) гетеромоноциклическая аминогруппа, содержащая 1-2 атома серьі и 1-3 атома азота, например дигидроазолил (например 2,3- дигидротиазол-3-ил, и т.д.), дигидротиадиазол (напимер 2,3-дигидро-1,2,3-тиадозол-2-ил, 4,5-дигидро- 1,2,4-тиадозол-4-ил, 3,4-дигидро-1,2,4-тиадиазол-З-ил, 2,3--дигидро-1,2,5--тиадиазол-д-ил, и т.д), дигидротиазинил (например 2,3-дигидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил, и т.д.) и другие; ненасьщенная конденсированная гетероциклическая аминогруппа, содержащая 1-2 атома серь и 1-3 атома азота, например дигидробеннзотиазол (например 2,3,4,6 -тетрагидробензо/ /1,2,3/тиадиазол-2-ил, и т.д.), дигидроимидазотиадиазолил (например 3,4--дигидро-2Н-имидазо /2,1-в/ /1,2,3/-тиадиазол-3З-ил и т.д.), и другие; из которьїх предпочтительной может бьть ненасьщенная 3-8-членнаягетеромоноциклическая аминогруппа, содержащая 1-4 атома азота и ненасьщенная конденсированная гетероциклическая аминогруппа, содержащая 1-2 атома серь и 1-3 атома азота, более предпочтительной может бьітьгруппа дигидридопиридазинила, тетрагидропиридазинила, дигидридопиримидинила, дигидридопиридила, тетрагидропиридила, и пиразолила, и самой предпочтительной может бьітьгруппа 2,3-дигидропиридазин-2- ила-1,4-дигидропиридазин-1-ила; 2,3,4,5- тетрагидропиридазин-2-ила, 1,2-дигидропиримидин-1-ила, 1,2- дигидропиридин-1-ила, 1,4-дигидропиридин-1-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ила и пиразол-1-ила.

Указанная вьіше "ненасьщенная гетероциклическая аминогруппа" может иметь один или несколько (предпочтительно 1- 4) подходящих заместителей, которне определеньі! в изложенньїх виіше примерах в качестве "подходящего заместителя (заместителей)" "ненасьіщенной гетероциклической группь!".

Подходящая "удаляемая группа" может включить ди(низший) алкиламино, (например диметиламино, дизтиламино, М-зтилиропиламино, дибутиламино, М-петилогексиламино, и т.д.), низший алкокси, как указано вьіше, галоген, как указано вьіше, низший алкилтио (например метилтио, зтилтио, пропилтио, бутилтио, пертилтио гексилтио и т.д.), сульфонилокси (например мезилокси, тозилокси, и т.д.), и другие.

Способь! получения заявленного соединения (1), отвечающего данному изобретению, разьясняются ниже.

Способ 1

Заявленное соединение (1) или его соль могут бьіть полученьії путем взаймодействия соединения формульі (Ії) или его соли с соединением формульі (ІЇЇ) или его солью.

Подходящая соль соединения (І) может представлять собой кислотно аддитивную соль, как иллюстрируется примерами для соединения (1).

Подходящая соль соединения (І) может представлять собой соединения или иллюстрируется примерами для соединения (1).

Данная реакция осуществляєтся предпочтительно в растворителе, таком как уксусная кислота, бензол, пиридин и любой другой растворитель, которьй не оказьівает нежелательного влияния на реакцию. Данная реакция может протекать в присутствии кислотьі, такой как серная кислота, соляная кислота, пара- толуолсульфокислота и т.д.

Температура реакции не является критически важньм фактором, и реакция обьчно протекает в условиях от слабого подогрева до сильного нагрева.

Способ 2

Заявленное соединение (Та) или его соль могут бьіть полученьі путем химического взаймодействия соединения формульї! (Ії) или его соли с соединением формульі (ІМ) или его солью.

Подходящая соль соединения (1а) может представлять собой соединение, которое иллюстрируется примерами для соединения (1).

Подходящая соль соединения (Ії) может представлять собой кислотно аддитивную соль, которая может иллюстрироваться примерами для соединения (1).

В данной реакции группа КЗ (то есть ацильная группа) может вводиться в соединение (ІМ) в процессе протекания зтой реакции, осуществляемой в присутствий ацилирующего реагента, такого какгалоидоформат низшего алкила (например метилхлорформата, зтилхлорформата, и т.д.) галоидагидрид (например ацетилхлорида, пропионилбромида, и . д.).

Данная реакциия протекаєт в растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран,

М,М- диметилформамид или любой другой растворитель, которьій не оказьівает нежелательного влияния на реакцию.

Температура реакции не является критически важной, фактором, и реакция обьчно протекаєт при комнатной температуре в условиях от слабого подогрева до сильного нагрева.

Существует возможность удаления группьі КЗ в ходе данной реакции, зтап вьіделения или зтап очистки, и зтот случай также охватьіваєтся обьемом данного изобретения.

Способ З

Заявленное соединение (1в) или его соль могут бьїть получень! путем реакции удаления ацильной группьї из соединения (1а) или его соли.

Подходящая соль соединения (18) может рассматриваться как соединение, иллюстрированное примерами для соединения (1).

Реакция удаления ацильной группьї может осуществляется в условиях дегидрогенизации (например трет-бутилатом натрия в трет-бутаноле, окисью марганца в хлороформе, и т.д.), в условиях гидролиза

(например гидратом окиси щелочного мекалла (например гидратом окиси натрия, гидратом окиси калия, и т.д.) в спирте (например в метаноле, зтаноле, и т.д.) и воде), и т.д.

Условия реакции могут бьїть вьібрань! в соответствий с типом используемого соединения (14).

Температура реакции не является критически важньм фактором, и реакция обьічно протекаєт при комнатной температуре в условиях от слабого подогрева до сильного нагрева.

Способ 4

Заявленное соединение (Ід) или его соль могут бьіть полученьі путем реакции ввода в соединение формуль (1с) или его соль низшего алкила, которьій может иметь один или несколько подходящих заместителей.

Подходящая соль соединения (14) может рассматриваться как соединение, иллюстрирированное примерами для соединения (1).

Реакция ввода при осуществлениий данного способа может происходить как реакция соединения (1с) или его соли с реагентом ввода низшего алкила, которьій может содержать один или несколько подходящих заместителей.

Подходящим реагентом ввода низшего алкила, которьій может иметь один или несколько подходящих заместителей, может бьіть соединение формуль! К4-Х.

Где К4 имеет указаннье вьше значения, и Х представляєт собой удаляемую группу, такую как ацилокси (например низший алканоилокси (например формилокси, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, пивалоилокси, гексаноилокси, и т.д.), сульфонилокси (например мезилокси, тозилокси и т.д.), и другие),галоген (например фтор, хлор, бром, йод) и другиє), ацил (низший) алкен, в котором двойная связь находится рядом с ацильнойгруппой, например акриловая кислота и ее производное (например метилакрилат, зтилакрилат, и т.д.) кротоновая кислота и ее производньюе (например метилкротонат, зтилкроконат, и т.д.) и другие.

Данная реакция обьчно осуществляеєтся в растворителе, таком как простой дизтиловьй зфир, хлороформ, метиленхлорид, М,М-диметилформамид, спирт (например метанол, зтанол, и т.д.) или другой растворитель, которьй не оказьівает нежелательного влияния на реакцию.

Температура реакции не является критически важньм фактором, и реакция обьічно протекаеєет в условиях охлаждения, при комнатной температуре, в условиях от слабого подогрева до сильного нагрева.

Реакция может осуществляться в оприсутствий катализатора конденсации (например триметилбензиламмония, и т.д.).

Способ 5

Заявленное соединение (17) или его соль могут бьіть получень! путем реакции удаления из соединения формуль! (1е) или его соли группьї, защищающей карбоксигруппу.

Подходящие соли соединений (1с) и 17) могут рассматриваться как соединения, иллюстрированнье примерами для соединения (1).

Данная реакция осуществляется как обьічньійй процесс, такой как гидролиз и другие.

Гидролиз осуществляеєтся предпочтительно в присутствий оснований или кислотьї, включая кислоту

Льюиса.

Подходящее основание может включать неорганическое основание и органическое основание, такое как основание щелочного металла (например, натрия, калия, и т.д.), основание щелочно-земельного металла (например, магния, кальция, и т.д.), его кидроокись, карбонат или бикарбонат, триалкиламин (например триметиламин, тризтиламин, и т.д.), пиколин, 1,5-диазобицикло /4,3,0/-ион-5-ен, 1,4- диазобицикло /2,2,2/ октан, 1,8-диазобицикло /5.4.0/ундек-7-ен, и т.д.).

Подходящая кислота может включать органическую кислоту (например муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту трихлоруксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, и т.д.) и неорганическую кислоту (например соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, хлористьй водород, бромистьй водород и т.д.).

Зта реакция удаления с использованием кислоть! Льюиса, такой как тригалоидуксусная кислота, и т.д.) и другие осуществляется предпочтительно в присутствии катионозахватьвающих реагентов (таких как анизол, фенол, и т.д.).

Данная реакция обьічно осуществляется в растворителе, таком как вода, спирт (например метанол, зтанол и т.д.), метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь, или любой другой растворитель, которьй не оказьвшаєт нежелательного влияния на реакцию. Жидкое ооснование или кислота также могут использоваться в качестве растворителя.

Температура реакции не являєтся критически важной, и реакция обьічно протекает в условиях от охлаждения до слабого подогрева.

Способ 6

Заявленное соединение (14) или его соль могут бьіть полученьї путем реакции образования из соединения формульї! (М) или его соли пиридазинового кольца.

Подходящие соли соединения (14) и (М) могут рассматриваться как кислотно аддитивнье соли, иллюстрируемье примерами для соединения (1).

Реакция образования пиридазинового кольца согласно данному способу может осуществляться, например, как реакция соединения (МУ) или его соли сглиоксалевой кислотой или ее производньіми или ее солью и гидразином или его солью.

Подходящая соль глиокселевой кислотьї может представлять собой соль, образуемую с основанием, которая иллюстрирована примерами для соединения (1).

Подходящая соль гидразина может представлять собой кислотно аддитивную соль, иллюстрированную примерами для соединения (1).

Подходящие химически активное производноеє глиоксалевой кислотьї может представлять собой соединение, которое обьічно используется для данньїх целей, например, активированньій сложньй зфир данной кислоть.

Реакция может протекать в присутствий или при отсутствий растворителя.

Реакция может протекать в присутствиий кислоть!ї, такой как серная кислота, соляная кислота, пара- толуолсульфокислота и т.д.

Температура реакции не является критически важньм фактором, и реакция обьічно протекаеєет в условиях от слабого подогрева до сильного нагрева.

Способ 7

Заявленное соединение (1п) или его соль могут бьіть получень! путем химического взаймодействия соединения (МІ) или его соли с соединением формульі (МІЇ) или его солью.

Подходящие соли соединений (1П), (МІ) и (МІЇ) могут представлять собой кислотно аддитивнье соли, иллюстрируемье примерами для соединения (1).

Данная реакция осуществляеєтся согласно процедуре, описанной в примере 15.

Способ 8

Заявленное соединение (1ї) или его соль могут бьїть полученьі путем химического взаймодействия соединения (МІЇЇ) или его соли с соединением формульі (ІХ) или его химическим активньім производньм от метиловой группь или его солью.

Подходящие соли соединений (11), (МІ!) и (ІХ) могут представлять собой кислотно аддитивнье соли, иллюстрируемье примерами для соединения (1).

Данная реакция осуществляется согласно процедуре, например, описанной в примере 16.

Подходящие химически активнье производнье от метиловой группьі соединения (1Х) может представлять собой его пиридиновое или какое-либо другое производное.

Способ 9

Заявленное соединение (1Ї) или его соль могут бьіть полученьї путем реакции соединения (Х) или его соли с соединением формульі (ХІ) или его солью.

Подходящая соль соединения (11), (Х) и (ХІ) может представлять собой кислотно аддитивную соль, как иллюстрируется примерами для соединения (1).

Реакция осуществляется согласно процедуре, описанной в примере 17.

Способ 10

Заявленное соединение (1к) или его соль могут бьїть полученьі! путем химического взаимодействия соединения (ХІЇ) или его соли с соединением формульі (ХІ) или его солью.

Подходящая соль соединения (1К), (ХІЇ) и (ХІІ) может представлять собой кислотно аддитивную соль, как иллюстрируется примерами для соединения (1).

Данная реакция осуществляеєтся согласно процедуре, описанной в примере 18.

Способ 11

Заявленное соединение (11) или его соль могут бьїть получень! путем химического взаймодействия соединения (ХІЇЇ) или его соли с соединением формульі (ХІМ) или его солью.

Подходящая соль соединения (11), (ХІЇЇ) и (ХІМ) может представлять собой кислотно аддитивную соль, как иллюстрируется примерами для соединения (1).

Данная реакция осуществляеєтся согласно процедуре, описанной в примере 19.

Способ 12

Заявленное соединение (1т) или его соль могут бьїть получень! путем химического взаймодействия соединения (ХУ) или его соли с соединением формульі (ХМІ) или его солью.

Подходящая соль соединений (1 т), (ХМ) и (ХІМ) может представлять собой кислотно аддитивную соль, как иллюстрируется примерами для соединения (1).

Данная реакция может осуществляться согласно процедуре, как описано в примере 20.

Способ 13

Заявленное соединение (1п) или его соль могут бьіть полученьі путем химического взаймодействия соединения (ХУ) или его соли с соединением (ХМІЇ) или его солью.

Подходящая соль соединений (1п), (ХМ) и (ХМІЇ) может представлять собой кислотно аддитивную соль, как иллюстрируется примерами для соединения (1).

Данная реакция осуществляєется, например, согласно процедуре, описанной в примере 21.

Способ 14

Заявленное соединение (10) или его соль могут бьіть полученьі путем химического взаймодействия соединения (ХУ) или его соли с соединением формульі (ХМІЇЇ) или его солью.

Подходящая соль соединения (10), (ХМ) и (ХМІІІ) может представлять собой кислотно аддитивную соль, как иллюстрируется примерами для соединения (1).

Данная реакция осуществляется согласно процедуре, описанной в примере 23.

Способ 15

Заявленное соединение (14) или его соль могут бьіть получень!ї путем реакции гидролиза цианогруппь! соединения (1р) или его соли.

Подходящая соль соединения (1р) и Ід могут представлять собой соединения, как иллюстрируеєтся примерами для соединения (1).

Реакция гидролиза может осуществляется аналогично процедуре , описанной в разьяснении способа 5.

Способ 16

Заявленное соединение (1г) или его соль могут бьть полученьй путем реакции удаления карбоксилогруппь! соединения (1р) или его соли.

Подходящая соль соединения (Ід) и (1г) могут представлять собой соединения, как иллюстируется примерами для соединения (1).

Реакция может осуществляется аналогично процедуре, описанной в примере 45.

Способ 17

Заявленное соединение (15) или его соль могут бьть полученьії путем реакции амидирования соединения (15) или его соли.

Подходящая соль соединения (17 и (15) могут представлять собой соединения, как иллюстируется примерами для соединения (1).

Реакция может осуществляєтся как химическое взаймодействие соединения (1ї) или его соли с амидирующим реагентом, таким как аммиак, ди(низший) алкиламин, в которомгруппьї низшего алкила могут бьть связаньі друг с другом с образованием б-членного кольца (например, диметиламин, М- метилотиламин, дизтиламин, дипропиламин, М-бутил-трет-бутиламин, дипентиламин, М-пентилоксиламин, азиридин, азотидин, пирролидин, пиперидин и т.д., и другие.

Данная реакция обьічно осуществляется в известном растворителе, таком как вода, спирт (например метанол, зтанол, и т.д.) ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, зтиленхлорид, тетрагидрофуран, зтилацетат, М, М-диметилформамид, пиридин, или любой другой органический растворитель, которьй не оказьшваєт нежелательного влияния на реакции. Зти известнье растворители могут использоваться также в смеси с водой.

В данном процессе, когда соединение (1) или его соль используются в форме свободной кислоть! или форме свободного основания, реакция протекает предпочтительно в присутствии обьчного конденсирующего реагента, такого как М, М-дициклорексилакарбодиимид, и др.

Данная реакция может осуществляться также в присутствий неорганического или органического основания, такого как карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, три(низший) алкиламин (например тризтиламин и т.д.), пиридин. М-(низший) алкилморфолин, М, М-ди(низший) алкилбензиламин, и т.д.

Температура реакции не является критически важной, и реакция обьічно осуществляется в условиях охлаждения до слабого нагрева.

Способ 18

Заявленное соединение (Ти) или его соль могут бьіть полученьї путем реакции конверсии аминогруппь в оксогруппу соединения (1) или его соли.

Подходящие соли соединений (11) и (10) могут представлять собой соединения, как иллюстрируется примерами для соединения (1).

Данная реакция может осуществляется например, согласно процедуре , описанной в примере 53.

Способ 19

Заявленное соединение (1у) или его соль могут бьть полученьй путем реакции удаления карбоксигруппьї из соединения (11) или его соли.

Подходящає соль соединений (10) и (1М) может представлять собой соединение, иллюстрируемое примерами для соединения (1).

Данная реакция может осуществляется, например, согласно процедуре, описанной в примере 53.

Способ 20

Заявленное соединение (1м/) или его соль могут бьіть полученьі путем химического взаймодействия соединения 1м или его соли с соединением (ХІХ) или его солью.

Подходящие соли соединений (хм) и (му) могут представлять собой соединения, как иллюстрируется примерами для соединения (1).

Подходящая соль соединения (ХІХ) может представлять собой кислотно аддитивную соль, как иллюстрировано примерами для соединения (1).

Данная реакция может осуществляется, например, согласно процедуре , описанной в примере 57.

Способ 21

Заявленное соединение (їх) или его соль могут бьїть получень! путем реакции конверсиигалогена в низший алкакси соединения (ІМ) или его соли.

Подходящие соли соединений (ІМ) и (їх) может представлять собой соединение, иллюстрируемоеє примерами для соединения (1).

Данная реакция может осуществляется, например, согласно процедуре, описанной в примере 58.

Способ 22

Заявленное соединение (10) или его соль могут бьіть полученьі путем реакции конверсии низшего алкокси в оксогруппу соединения (1х) или его соли.

Подходящая соль соединения (11) и (їх) может представлять собой соединение, как иллюстрируется примерами для соединения (1).

Данная реакция может осуществляется, например, согласно процедуре, описанной в примере 62.

Способ 23

Заявленное соединение (Ту) или его соль могут бьіть полученьі путем химического взаимодействия соединения (ХХ) или его соли с соединением (ХХІ) и аммиаком.

Подходящие соли соединения (1м) и (ХХ) могут представлять собой кислотно аддитивнье соли, как иллюстрировано примерами для соединения (1).

Данная реакция может осуществляться, например, согласно процедуре описанной в примере 99.

Заявленное соединение (1) и его соль обладают различньми активностями, указанньмми вьіше, и находят полезнье применения, как указано вьіше.

Заявленное соединение (1) и его соль вьсоко растворимь в воде, и из них можно успешно приготавливать фармацевтическиєе препарать!, для того, чтобьї проиллюстрировать полезное действиє заявленного соединения (1) приводятся результать! испьітания на активность как мочегонного средства типичньїх соединений, отвечающих данному изобретению.

Испьїтание на активность как мочегонного средства (1) 1. Испьітьяваемое соединение

3-(2-(2-Карбоксизтил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-б-ил|-2 фенилпиразоло/1,5/пиридин 3. Метод испьітания

Использовались крьїсьї самца штамма УСІ: ЗО в возрасте 6 недель весом примерно 200г после 18- часовогоголодания, тотчас же после орального ввода дозьі испьітьіваемого соединения, суспензированного в 0,596 метилцеллюлоза (0,595МС), в организм крьіс вводили орально физиологический солевой раствор в количестве 20мл/кг. Крьіс помещали по три штуки в камеру для исследования метаболиза. Собирали мочу за три часа. Мочевой злектролит (Мах) анализировали посредством системь! стат/иона Кдеспиіспоп.

Испьттьввали три группь крьгс по три штуки с каждой группь!. 3. Результать! испьітания

Данньсєе для мочевого злектролита (Мах) (до, контроль 10095) представленьї в нижеследующей таблице

Доза. мг/кг Мах 10,0 244

Испьтание на мочегонное действие (2) 1. Испьітьяваемое соединение

Натриєвая соль // 3-(2-(З-карбоксипропил)-3-оксо-2,3-дигидро-пиридазин-б-ил|-2-фенилпиразоло/1,5 а/пиридин 2. Метод испьітаний

Использовались крьїсьї самца штамма УСІ: 5О в возрасте 6 недель весом примерно 200г после голодания в течениий 18 часов. Тотчас же после орального ввода дозьї! испьітьїваемого соединения, суспензированного в 0,595 метилцеллюлозе (0,595МС), в организм крьіс вводили орально физиологический солевой раствор в количестве 20мл/кг. Крьіс помещали по три штуки в камеру для исследования метаболиза. Собирали мочу за три часа. Мочевой злектролит (Маж) анализировали посредством системь

Стат/Ионві Сеспиіспоп. ИспьІтьівали три группь крьгс по три штуки с каждой группь!. 3. Результать! испьітания

Величина ЕД 100 (мг/кг) имела следующее значение.

ЕДТО00 - 0,31.

Для терапевтического ввода в организм заявленное соединение (1) и его фармацевтически пригодная соль, отвечающие данному изобретению, использовались в форме обьчного фармацевтического препарата, которьйй содержит указанное соединение как активньй ингредиент, в смеси с фармацевтически пригодньіми носителями, такими как органический или неорганический твердьй или жидкий зксципиент, пригодньй для орального, парзитерального ввода и наружного применения.

Для того, чтобьї показать преимущества настоящего изобретения над способом уровня техники, производятся даннье сравнительньх испьтаний.

В указанньх сравнительньх испьтаниях характернье представители заявленньїх соединений, сравнивались с характерньім соединением ЕР-299209.

Данньсе сравнительного испьітания 1. Методика испьітания

Характернье представители соединений настоящей заявки и представитель соединений известного уровня техники испьітьівались на диуретическую активность в соответствии с тем же самьм методом, что и в случає испьітания на диуритическую активность (1) в настоящей заявке. /2/ ЙспьітьіІваемье соединения

Представителями соединений настоящей заявки бьіли следующие: /17 З|1-2оксоксикарбонилпропил-2--оксо-2,3-дигидропиридазин-б-ил|-2фенилпиразоло /1,5-а/ пиридин соединение примера 26. /2/ |З-карбоксипронил)-3-оксо-2.З-дигидропиридазин-б-илі| 2-фенилпиразоло /1,5-а/ пиридин соединение примера 5. /З/ ІЗ-2-пропил 3-оксо-2,3-дигидропиридазин-6б-ил|-2-фенилпиразоло)-1 5-а/пиридин/соединение примера 29/ /4/ 3-3-/4/ 3-ІЗ-(З-гидроксипропил)-3-оксо-2.З-дигидропиридазин-б-ил|-2-фенилпиразоло /1-5-а/ пиридин соединение примера 31/ /5/ 3-2-(2-зтоксизтил)-3-оксо-2.3-Дигидропиридазин-б-ил/2-фенилпиразоло/1 5-а/упиридин /соединение примера 32/ /6/ / 3--2-ММ-диметилкарбамоилозтил)-8-оксо-2,3-дигидро-пиридазин-б-ил| -2- фенилпиразоло /1.5-а/ пиридин/ соединение примера 33/

ПІ натриевая соль З (2-(2-карбоксизтил)-3-оксо-2,3,4 5-тетрагидропиридазин-б-ил|-2- фенилпиразоло/1 5-а/пиридин/ соединение примера 43/ /8/003-п1-(2-метоксикарбонилзтил)-2-оксо-1 2-дигидропиримидин-5-ил|-2-фенилпиразоло/1 5-а/пиридин /совединение примера 36/ /9/ ЗІ11-(2-метоксикарбонилотил)-3-циано-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил|-2-фенилпиразоло/1 5-а/ пиридин /соединение примера 89/

В качестве известного соединения использовалось следующее соединение.

А/2-фенилпиразоло /1,5-а/пиридин-3З-карбонитрил /соединение примера 5ЕР-299209, противопоставленного зкспертом/. /3/ Результать! испьітания

В следующей таблице показан мочевой злектролит Мах /95/, контроль-10095 / каждого испьітьіваемого соединения доза: 10,Омг/кг

Испьітьіваемое соединение Мах /Л1/ 615 /2/ 588 /3/ 453

/А/ 440 /5/ 273 /6/ 502 /71 250 /8/ 430 /9/ 493 /А/ 154

Токсичность соединений настоящего изобретения является низкой.

Следующие Примерь приводятся для иллюстрации настоящего изобретения более подробно.

ПРИМЕР 1 опосонь

ІЙ | Що;

М-соос,Н»

М // 60502020 // ни М

Ам Ам М -

Соединение (А) соединение (В)

Зтилхлорформат (3,38) прибавляет по каплям при перемешиваний к раствору 2-фенилпиразоло /1,52/ пирицина (2,54) и пирадазина (5,00г) в метиленхлориде (5,0мл) при температуре 10"С. После перемешивания при температуре 10"С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь вьіливают в ледяную воду (100мл) и зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье зкстрактьї промьувают насьщенньм водньм раствором хлорида натрия (100мл), сушат в присутствий сульфата магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (150г) смесью хлороформа и н-гексана (1:1) в качестве злюанта. Фракции, содержащиеголовной продукт (соединение А), обьединяют и упаривают в вакууме с получением 3-(1-зтоксикарбонил-1 4-дигидропиридазин-4-ил)-2- фенилпиразоло /1,52/пиридина (2,42); температура плавления 173-174"С; ИК (Мціої): 1740, 1700, 1870, 1615 см"; ЯМР (СДСв, 9):1,40 (8Н, т, у - 7,0Гц) 4,43(2Н, КВ, 9-7,0Гц), 4,48-4,70 (1Н, м), 5,03 (1Н. Дт.) - 8,5Гц и 3,0), 6,67-7,82 (ТОН, м), 3,50 (ІН, дд У - 7,0Гции 1,0Гц).

Фракции, содержащие побочньій продукт /соединение (БВ)/, обьединяют и упаривают в вакууме с получением 3(2-зтокси-карбонил-2,3-дигидропиридазин 3-ил)-2,3-дигидропиридазин 3-ил)-фенилпиралозо /1,5-2 -пиридина (0,39); температура плавления ІБО - 152 "С; ИК(М 1720, 1635см"; ЯМР (СОСІЗз2): 1,16 (ЗН, т. у 7,0Гу) 4,13 (2Н. кв. У- 7,0Гу), 5,67 - 7,95 (12Н, м), 8,48 (ІН, дд У -7 О0Гц и 1,0Гц).

ПРИМЕР 2 спос,

М м дО -6- й -- /Й 06002020

М ! ! щи -кі

Воздух барботируют в смесь 3-1-зтоксикарбонил 1,4-дигидропиридазин-4-ил-2-фенилпиразоло /1,5-2 пиридина 91Д 2г) т трет-аутоксида калия (1,18г) в трет-бутаноле (25мл) при температуре 5бОградусов С в течение 10 минут.

Трет-бутанол упаривают в вакууме, и к остатку прибавляют ледяную воду (50мл). Смесь зкстрагируют хлороформом (ЗОмл три раза). Обьединеннье зкстрактьї промьшвают насьищенньмм водньім раствором хлорида натрия (50)мл, сушат в присутствий сульфата магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на сикагеле (20г) с хлороформом в качестве злюента. Фракции содержащие целевое соединениєе, обьеединяют и упаривают в вакууме с получением 3-(пиридазин-4-ил)у-2феншширазоло/1,5- а/пиридина (0,35г); температура плавления 204 - 205градусов С; ИК(Мціої): 1680, 1580, 1515 см"; ЯМР (дм двс); 6,97-8,00(8Н.м), 8,38 (1Н.д. 9- 7,0Гу) 9,03-9,27 (2Н.м). Аналитически вьічислено для Сі7НігМ4; С 74,98,

НА,44, М 20,58; Найдено С 75,27, Н 4,63, М 20,38.

ПРИМЕР З

М й а і дО -О- /

Мк

З-(пиридина 4-ил)-3-фенилпиразоло /1,5 2 /пиридин получают в соответствии с методиками Примера 1 и Примера 2; температура плавления 166 - 167градусов С; ИК (Мис): 1630, 1600, 1530 см":

ЯМР (СОСІЗб) ; 6,83 (1Н, дт.оу- 1,5Гц и 1,0Гу), 7,20 -7 ,33 (9Н.м), 8,45, 8,33 (ЗН, м). Аналитическо вьічислено для СівНізМз: Н4,83,М 15,49; Найдено: С 80,20, Н 4,85, М 15,56.

ПРИМЕР 4

Ї дО МН о. снЗ М ех де дО / - -- -я /, о МАМ з М-М

Смесь З-ацетил-2- фенилпиразолол/1,5-х пиридина (10.00г) и моногидратагликоксаловой кислоть (20.27) перемешивают и нагревают при температуре 100 градусов С в течение 2,5 часа. Реакционную смесь растворяют в смеси зтицелата (220мл) и воднойгидроокиси натрия (1295, 220мл). Водньй слой промьшвают 100мл хлороформа, затем подкисляют 1095-ньм водньм раствором хлористоводородной кислотьі. Смесь зкстрагируют хлороформом (150мл и 2). Зкстракт соединяют, промьувают насьшщенньім водньм раствором хлорида натрия. Растворитель упаривают и остаток (39,8г) растворяют в водном растворе аммиака (120мл), и к раствору прибавляют моногидратгидразина (42г). Смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 2 часов. Преципитатьь собирают фильтрацией с получением 3-(оксо-2,3- дигидропиридазин-б-ил)-2-фенилпиразоло/1,5 са / пиридина (14,45г); температура плавления 212 - 214градусов С, ИК (Миіої): 1660, 1625, 1580, 1510см": ЯМР (СОСІзб); 6,37 (1Н, дт. У - ИГц) 7,00 (1Н, тд, у х 7 Гу) и 1Гу), 7,08 (1Н, д У9-11Гу) 7,23 - 7,73 (ВН, м), 7,83 (ІН. Д, У - 8Гц), 7,77 (1Н, д У - 7Гуц); Аналитически вьічислено для С17Ні2Ма.

С 70,82, Н 4.20, М 19.53. Найдено: С180 75, Н4, 88, М 19,34.

ПРИМЕР 5

Ї Ї юн дну Осн, ! !

М М дО т-67-ш-8 дО т- - 7, пи /й о МАМ о МАМ

Смесь 2-(3-оксо-2З-дигидропиридазин-б-ил)-2-фенилпиразоло/1-5--4 пиридина (043г), метилкрилата (1,29г), 4095гидроокиси метанолового триметилбензиламония (0,1мл) и метанола (2мл) в хлороформе (Змл) нагревают с обратньм холодильником в течение 40 минут и затем упаривают в вакууме. К остатку прибавляют метиленхлорид (ЗОмл) и воду (ЗОмл), и органический слой вьіделяют, сушат в присутствий сульфата магния и упаривают в вакууме. Кристаллический остаток перекристаллизовьшвают из смеси зтилацетата и простого дизтилового зфира с получением 3-2-2(2-метоксикарбонилотил)-3-оксо-2,3- дигидропиридазин-б-ил/-2-фенилпиразоло/1 5 пиридина (0,37); температура плавления: 133 - 133,5градусов С; ИК (Миіої): 1730, 1660, 1535 см": ЯМР (СОСІзб); 2,90 (2Н, д 6Гц) 3,6Гц), 3,67 (ЗН, с), 4,57 (2Н, т. 926,70 (1Н, д.у - 8Гц) 6,87 (1Н, т. У) - 7Гу), 7,00- 1Н д. У х9Гц)7,17, 7,73 (6Н, МІ), 8,00 (1Н. д. у х 9Гу). 8,50 (1Н,д,о-7 Гц);

Масс-спектр (м'к): 374:. Аналитически вьічислено для Сів8НізіМаО»:

С 67,37, Н,85, М 14,96. Найдено: С 67,31 Н 5,35, М 14,94.

ПРИМЕР 6 ї ї сооНн

І !

М ОМ

М. т М. і М с -М --

Смесь 3 -/2-(2-метоксикарбонилотил) З -оксо-2,3 -дигидропиридазин-б-ил/-2-фенилпиразоло/1-5-о. пиридина (1,94г), и 2495 водного раствора гидроокиси натрия (2мл) в метаноле (8мл) нагревают с обратньіїм холодильником в течение 30 минут и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде (ЗО0мл), и водньій раствор подкисляют хлористоводородной кислотой и зстрагируют хлороформом (25мл). Зкстракт сушат в присутствиий сульфата магния и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовьівают из смеси зтанола и и-гексана с о получением /3-/2-(2-карбоксизтил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-б-ил-/2-(2-2- фенилпиразоло 1,5а /пиридина (1,24г), температура плавления 155,5 - 15бградусов С:

ИК (Ми)ої): 1835, 1640, 1570, 1580, 1490 см"; ЯМР (СОСІзб) ; 2,97 (2Н, т, 7Гц), 4,60 (2Н, т.У - 7Гу), 6,15 - 7,00 (ІН шир. д). 6,75 - 7,70 (9Н.м) 8,00 (1Н. д. У - 7Гц). 8,53 (1Н, д. У) - 7Гц);

Масс-спектр (М): 360:. Аналитически вьічислено для СгоНієМаОз

С 66,66, Н 4,47, М 15,55. Найдено: С 66,61 Н 4,61, М 15,50.

ПРИМЕР 7

І Ї у СсОоМа !

М М

Фо С і --ННШНИ2И2И20 й

У смеси 3-/2-(2харбоксизтил) 3-оксо-253-дигидропиридазин-б-ил)-2-фенилпиразоло/1-5-с пиридина (10,03г)5 зтамола (100мл) и водь ) прибавляют раствор гидроокиси натрия (1,1г) в смеси зтанола (40мл) и водь! (15мл). Реакционную смесь нагревают с обратньмм холодильником в течение 2 часов с получением прозрачного раствора, затем данньй раствор охлаждают. Полученное твердое тело собирают фильтрацией и промьівают 8595-ньім зтанолом (Змл) и перекристаллизовьивают дваждь! из 8395 зтанола (48мл) с получением кристаллов натриевой соли 3-/2-(2харбоксизтил)-Зоксо-2.З-дигидропирадизин-б-ил/-2- фенилпиразоло/ 1,6 « пиридина (5,13г); температура плавления: 271 - 272градусов С; ; ИК (Мціо!): 3400, 1670, 1580, 1530 см": ЯМР (ДМСОав,б); 2,45 (2Н, т. У-8Гц) 4 29 (2Нт, у - 8Гу), 6,81 (ІН д, 9у- 9Гу), 7,02 (1Н.д. у 2 9Гц) 7,07 (1Н, тд, - 7"Гци 1Гц), 7,40 - 7,63(6Н, м), 8,02(1Н д.) х9Гц) 8,00 (1Н. д. у -- 7 Гу);

Масс-спектр 360 (м): Аналитически вьічислено для СгоНізМаОзМАЗ/Н2гО(965): С 58,67, Н,4,43 М 13,69.

Найдено: С 58,49 Н 4,27, М 13,96.

Препарат 1 сооН но сООН а де ДО ет - -- же ил я /, о ММ в МАМ в МАМ

Смесь моногиддрата глиокисловой кислоть (3,50г) и 3-ацетил-2фенилпиразоло/1-5-о/ пиридина (5,00г), перемешивают и нагревают при температуре 100"С в течение 4 часов. Нагретую реакционную смесь растворяют в метиленхлориде (50мл), а затем зкстрагируют 1 н. растворомгидроокиси натрия (50мл).

Водньй слой промьівают метиленхлоридом (общее 200мл) и затем зтилецетатом (общее 200мл). Водньй раствор доводят до рН 4-5 1095 хлористо-водородной кислотой. Вьдделенное масло зкстрагируют хлороформом. Зкстракт упаривают в вакууме и кристаллизируют из метиленхлорида с получением 4-оксо- 4(2 фенилпиразоло/1,50/ пиридин-3З-ил) кротоновой кислоть! (0,46г); температура плавления: 205 - 206";

ИК (Миіої): 1690, 1650, 1630 с ЯМР (ДМСО-йвб); 2,77 - 3,63 (1Н, шир) 6,33 (1Н, д, 9У- 16Гц) 6,87 (ІНд, » - 16Гц) 7,15 1Н, тду - 7Гц), и 1Гц), 7,27 - 7,73 (6Н,м), 8,18 (1Н д. у х9Гц), 8,80 (ІН д. у - 7Гц).;

Масс-спектр 292.

Водньій слой последнего зкстракта подкисляют до рН 1 или зкстрагируют смесью хлороформа и метанола (10:1). Органический слой упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля с использованием смеси метанола и хлороформа в качестве злюента с получением 4-оксо-4-(2- фенилпиразоло/ -1,5-0/ пиридин-3-ил)-гидромасляной кислоть! (0,06г); температура плавления: 22570

(разложениеє): ИК (Ми)ої): 3350, 1635, 1600, 1496 УМ: ЯМР (ДМСО-двб): 2,53 - 3,06 (ЗН м) 4,06 - 4,30 (2Н,м), 7,03 (1Н т, У 7Гц), 7,20 - 7,70 (6Н, м). 8,13 (1Н д, 9У- 9Гц), 8,70 (ІН д, 9-7 ГЦ);

Масс-спектр: 292 (М-18).

Препарат 2 сооНн сооНн 6) | 6) й те й тьть6 щ й

Смесь 4оксо-4-(2-фенилпиразоло/1-5-о0/ пиридин-З-ил (-кротоновой кислоть (3,61г), цинкового порошка (6,0г) и уксусной кислоть! (5О0мл) нагревают при температуре 1007С в течение 1,5 часа. Цинковьій порошок отфильтровьвают и промьівают уксусной кислотой. Фильтрат промьівки соединяют и упаривают в вакууме.

К остатку прибавляют насьіщенньій водньій раствор кислого углекислого натрия (5О0мл) и зкстрагируют зтилацетатом (50мл х 2). Обьединеннье зкстракть! промьівают насьщщенньім водньім раствором хлорида натрия (50л), сушат в присутствий сульфата магния и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовьвают из зтанола с получением кристаллов 4-оксо-2-(2-фенилпиразоло-/1,50/ пиридин-3- ил) масляной кислоть (1,65г); температура плавления: 165 - 168 "С; ; ИК (Миіої): 1705, 1640, 1620, 1500 семи;

ЯМР (ДМСО- авб); 3,17 - 3,87 (АН, м) 7,18 (1Н, т, 9У- 7,0Гц), 7,43 - 7,80 (6Н м), 8,27 (ІНд, У - 9,0Гу), 8,85(1Н, д, У -7,0Гуц): Аналитически вьічислено для С17Н14М2Оз (90): С 69,37 НА, 80, М 9,52. Найдено С 69, 63,Н4,51,М 9,63.

Препарат З

СорН

СоОсОн 2.5 В Вг Ї - СНСНСООСЬНЬ с ---- ---

Й

Х мк і М хо Мк

Бром (13,86) прибавляют по каплям к раствору зтил 3-(2-фенилпиразоло/1,5 -о/ пиридин-З3-ил) акрилата (транс-изомер) (25, З0г) в метиленхлориде (250мл) при охлаждений на льду с перемешиванием.

После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь промьівают водньім раствором тиосульфата натрия и насьшщенньм водньм раствором сульфата натрия, сушат в присутствий сульфата магния и упаривают в вакууме. Остаток перекристализовьнвают из зтилацетата с получением кристаллов зтил 2,3- дибромо-3-(2-фенилпиразоло/1,5-с/пиридин-З-ил) пропионата (26,35г). Зто соединение (13,80г) прибавляют к раствору гидроокиси калия (8595, 9,09г) в 9595 зтаноле (5бмл) при температуре 70"С с перемешиванием. Реакционную смесь нагревают с обратньмм холодильником в течение 6 часов. Зтанол упаривают в вакууме. К остатку прибавляют воду и смесь подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой. Преципитатьї собирают фильтрацией, промьшвают зтанолом и сушат с получением кристаллов 3-(2-фенилпирозоло /1,50/ пиридин-3-ил) пропийовой кислоть! (3,35г); температура плавления: свьіше 2502С; ИК (Миіої): 2200, 1685, 1630 1; ЯМР (ДМСО- двб): 7,08 - 8,43 (7Н, м) 8,93 (1Н, т, У - 7,5Гу).

Масс-спектр: 262 (М).

Препарат 4

Сон соосн,»

Ї Ї

(0; (0; й т й те ---» 3-(2 -фенилпиралозо /1,5о/пиридин-3-ил) пропиоловую кислоту (10,33г) прибавляют к смеси гидроокиси натрия (3,15г) и 9595 зтанола (103г), после чего в смесь прибавляют диметилсульфат (4 97). Реакционную смесь нагревают при температуре от 60 до 80"С в течение З часов и 20 минут. Зтанол упаривают в вакууме. К остатку прибавляют воду и зкстрагируют хлороформом (50мл х 3). Обьединеннье зкстракть!

промьівают насьщенньїм водньім раствором хлорида натрия (50мл), сушат в присутствиий сульфата магния и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовьвают из зтилцетата с получением кристаллов метил-3- (2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин-З-ил) пропиолата (5,25г); температура плавления: 145 - 1487С; ИК (Мої): 2190, 1700, 1630 «7; ЯМР (ДМСО-деб) ; 3,78 (ЗН, с) 7,13 (1Н, т, 9- 6,5Гц), 7,42 - 8,25 (7Н м), 8,83 (7Н д, У Е 6,5Гуц); Аналитически вьічислено для С17Ні2М2О»2 (90): С 73,90 НА, З с, М 10, 14. Найдено С 75 94, Н 4,36, М 10, 17.

Препарат 5

М(СНУ)» в) СНУ в) рай - рай т пи Й

Смесь З ацетил-2-фенилпиролозо /1,5-с/ пиридина (2,36г), диметиацетали М, М-диметилформамида (11,19г) и 1,8- диазабицикло (6,4 С)-7-ундецена (1,50г) нагревают с обратньім холодильником в течение 18 часов после чего растворитель упаривают. К остатку прибавляют воду (З0мл). Полученньйй таким образом раствор зкстрагируют хлороформом (ЗОмл). Органический слой упаривают. Остаток подвергают колоночной хроматографии на оксиде алюминия (25г) и злюируют смесью хлороформа и н-гексана.

Фракции, содержащие целевое соединение, обьединияют и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовьшвают из хлороформа и н-гексана с получением 3-(3-ММ- диметиламиноакрилоил)-2- фенилпиразоло /1,5-20/ пиридина (0,90г): температура плавления: 102 -102,57С; ИК (Ми)о!): 1620, 1585, 1540, 1500 см; ЯМР (СОСІзб); 2,87 (ВН, с) 5,02 (ІН, 1, У 15Гу), 6,85(1Н тд у - 7Гци 1Гцу) 7,15 - 7,79 (ВН. м), 8,88 (1Нд,- -8Гц), 842 (ІН, д, у - 7Гц):

Масс-спектр: 291 (Ма).

Препарат 6

З

М

6) сн

З 5 й т й т ни Й а МК що Мк

Смесь З-ацетил-2-фенилпиралозо (/1,5-0/ пиридина (5,40г), серного порошка (2,20г) и морфолина (108мл) нагревают с обратньм холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (80г) с н-гексан-зтилацетатом (2:1) в качестве злюента. Фракции, содержащие целевое соединение, обьединяют и упаривают в вакууме с получением 3- 2-морфолино-2-тиоксозти)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридина. Одна перекристаллизация из смеси и 2- пропанола приводит к получению кристаллов (5,50г); температура плавления: 120 - 1227С; ИК (Мциіої!): 1630, 1530 смт; ЯМР (СОСІзб) ; 3,05 (2Н, т, у: 5ГЦ), 3,28 (2Н, т, у - 5,0Гу); 3,58 (2Н, т, 9-2 5,0Гу), 4,25 (2Н, т, 9У-5,0Гц) 4,53 (2Н, с) 6,74 (1Н, т, 9У- 7,0ГЦ), 7,10 (ІН, т, У -7,0Гц), 7,35 - 7,70 (5Н, м), 8,05 (ІН д, 9У- 9,0Гу), 8,42(1Нд/-7,ОГЦ).

Масс-спектр: 334 (М), 203.

Аналитически вьічислено для Ст19іН17МзО (90): С 67, 63, Н5, 75 с, М 12, 45. Найдено С 67 87, Н 5,75, М 12,46.

Препарат 7

З

М

СооНн

З лай -щ8- й "3-х --- -ї1'3-

Й

Смесь 3-(2-морфалино-2-тиоксозтил)-2-феншширазоло-/1,5-о/ пиридина (5,50), гидроокиси калия (8595, 6,45г) и водьі (44мл) нагревают с обратньм холодильником в течение 14 часов. После охлаждения реакционную смесь вьіливают на лед (ПОг) и подкисляют б н. хлористоводородной кислотой (рН - 2) и полученнье преципатьь собирают с получением 2-(2-фенил-пиразоло /1,5-с/пиридин-З-ил) уксусной кислоть (4,20г); температура плавления: 202-2042С; ИК (Ми)ої): 1695, 1635 см; ЯМР (ДМФа?;б); 3,85 (2Н, с) 6,90 (1Н, т, 9-5 7,5Гц), 7,23 (1Н т, У - 7,5Гц); 7,37- т 8,00 (6Н, м) 8,65 (1Н д, 9- 7,5ГЦ);

Масс-спектр: 252 (Мк), 221, 207.

Препарат 8

СоОоНн ОонС СНМ(СН»)» й шйх й 8-х ---

Й

Хлорокись фосфора (276г) прибавляют по каплям к М, М -диметилформамиду (16,бмл) в течение 20 минут при охлаждений на льду, к полученному таким образом раствору прибавляют 2-(2-фенилпиразоло /1, - о/ пиридин-3 ил) уксусную кислоту (9,08г) и реакционную смесь перемешивают при температуре 90 - 100"С в течение 20 часов. После охлаждения реакционную смесь вьіливают на лед (20г). Смесь делают щелочной с помощью 2495 водного растворагидроокиси натрия (рн- 9) и перемешивают при температуре 90"С в течение 71 часа и 20 минут. После охлаждения полученную смесь зкстрагируют три раза зтилацетатом. Обьединенньій зкстракт промьшвают водой и сушат в присутствий сульфата магния.

Растворитель удаляют и перекристаллизовьвают из смеси зтилацетата и изопропалона с получением 3-(М

М-диметиламино)-2-(2-фенилпиразоло/1,5-а/ акрилальдегида(цис-итранс-смесь) (5,00г); температура плавления: 154 - 15520; ИК (Миіої): 2710, 1590, 1580см": ЯМР (СДСІз, 6) ; 2,70 (6Н, м) 6,70 (1Н, т, У - 7,5Гц), б, 90 - 7, 47 (6Н, м) 7,70 -7,95(2Н, м) 8,40 (ІН т, У - 7,5Гц); 9,19 (1Н с);

Масс-спектр: 291 (МУ), 274, 232, 218.

Препарат 9 о Н

М й-яо сно Н в й тт й те ----лє --ш

Й

Смесь фенилпиразоло (1,5 -4)- пиридин -3 карбальдегида (15,0г) роданина (9,44г), ацетата натрия (16,6г) и ледяной уксусной кислоть! (90мл) нагревают с обратньм холодильником в течение 10 часов. В реакционную смесь прибавляют воду (200мл) и зтилацетат (90мл) и полученнье преципитать! собирают фильтрацией с получением 5-(2-фенилпиразоло (1,5-х)-пиридин-З-ил)у метиленпроданина (уич-и транс- смесь) (198г); температура плавления: 312 - 3142С; ИК (Миіої): 1685, 1590см": ЯМР (ДМСО -ов, 5); 7,20 (1Н, т, у 6,8ГЦ), 7,51 - 7, 68 (6Н с), 7,98 (1Н,с), 7,95(1Н, д, У -8,9Гц); 8,91 (ІН, д, 9У- 6,9Гц), 13,6 (ІН шир.);

Масс-спектр: 237 (М), 250, 218.

Аналитически вьічислено для С17Ні1МзО2(9о)

С 60, 52, Н 3,29, М 12, 45.

Найдено: С 60, 58, Н 3,25 М 12,38.

Препарат 10 о Н

М сооНн -ь

Н ли 5 рай тт й те -- 535 5 5 5 5 ---1

Й

Смесь 5-(2-фенилпиразоло (1,5- сдпиридин -З-ил) метилепроданина (13,0г) и 1595 водного раствора гидроокиси натрия (50мл) нагревают с обратньім холодильником в течение З часов. К реакционной смеси прибавляют 1095 хлористоводородную кислоту (50мл) и перемешивают в течение часа при охлаждений на льду. Преципитатьї собирают фильтрацией с получением 3-(2-фенилпиразоло) (1,5 - с)пиридин-З-ил) -2- тиоксопропионовой кислоть! (7,85г); температура плавления: 199 -2017С; ИК (Ми)о!): 1690, 1625, 1590, 1570см": ЯМР (ДМФ- а7, 5); 7,02 (1Н, т, 9: 7,5Гц), 6,8 - 8,3 (ТОН, м), 8,86 (1Н, д, у - 7,5Гц);

Масс-спектр: 296 (М"), 250, 219,194.

Препарат 11 о:0/0/к о:0/0/к

З М- он рай тт й те пн Й

Смесь 3-(2-фенилпиразоло (1,5. - (4 )-пириин-З-ил) -2-тиоксопропионовой кислоть! (3,74г) зггидроксиламин-гидрохлорида (2,63г), 859огидроокиси калия (2,50г) и 8095 водного зтанола (22,4мл) нагревают с обратньм холодильником в течение З часов. После охлаждения и реакционной смеси прибавляют воду (40мл) и полученнье преципитатьь отфильтровьявают. Фильтрат промьвают метиленхлоридом (20мл) дваждь), подкисляют 1095 водньим раствором хлористоводородной кислоть (рН-2) и зкстрагируют зтилацетатом (20мл) дваждь. Органический слой промьмшвают водой (10мл) и насьіщенньм водньїм раствором хлористого натрия и сушат в присутствиий сульфата магния. Растворитель удаляют с получением 3-(2-фенилпиразоло /1,5 - о/ пиридин-З-ил)-2-тидроксиминопропионовойи кислоть! (2,60г); ИК (Миіої): 3400-3000, 1680, 1635, см': ЯМР (ДМФ- с7, б); 4,00 и 4,20 (общеє 2Н, каждьй синглет), 6,70 - 8,03 (9Н, м), 8,55 (1Н, д 9- 7,5ГЦ).

Препарат 12 (о:0/0/

СМ

М-- ОН й "3-х й 4т-Ех п Й

ЩО Мк чі Му

Раствор 3-(2-фенилпиразоло) /1,5 -«/пиридин-З-ил)-2--гидроосииминопропионовой кислоть! (0,20г) в уксусном ангидриде (мл) перемешивают в течение одного часа при температуре 80"С. После охлаждения к смеси прибавляют воду (10мл). Полученнье преципитатьї собирают фильтрацией с получением 2-(2- фенилпиразоло/1,5 а/ пиоридин-З-ил) ацетонитрила (0,10г); температура плавления: 111 - 114"С;; ИК (Миіої): 2245, 1630, 1625см": ЯМР (СДСІз б) ; 3,93 (2Н, с), 6,85 (1Н, т, 9У- 7,5Гц), 7,24 (1Н, т, У 2 7,5Гц); 7,37 - 7,718 (6Н, м), 8,50 (1Н, д, у - 7,5Гц); Масс-спектр: 233, 207.

Препарат 13

СМ СоОоНн й т й те - 5 - --2 /Й

Смесь 2-(2-фенилпиразоло) /1,5 -«с/пиридин-3-ил) ацетонитрила (0,23г), 859огидроокиси натрия (0,33Гг) и 8095 водного метанола нагревают с обратньм холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь подкисляют 595 хлористоводородной кислотой (рн. 1) и преципитать! собирают фильтрацией с получением 2-(2-фенилпиразоло /1,5- о/ пиридин-3-ил) уксусной кислоть! (0,23г); температура плавления: 197 - 20170;

ИК (Ми): 1700, 1630 см"; ЯМР (ДМСО- об, б): 3,86 (2Н, с), 6,88 (1Н, т, 9У-7,5ГЦ), 7,21 (1Н, т, 9-7,0Гц), 7,35 - 7,83 (6Н, м), 8,64 (1Н, д, 9У- 7,5ГЦ), 11,8 - 12,8 (ІН, шир. С.)

ПРИМЕР 8

СООСЬНь

М

-

СІ й тт й т ---- -

Й і м хо Мк

К смеси 3-хлопиридазина (0,6бг), 2 фенилпиразоло -/1,5-0/ пиридина (1,12г) и хлороформа (6б,бмл) прибавляют зтилхлоформиат (1,38г) при охлаждении на льду и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют метиленхлорид (1О0мл). Раствор промьівают насьщенньм водньм раствором кислого углекислого натрия (1Омл) и сушат в присутствий сульфата магния. Органический слой упаривают в вакууме и перекристаллизовьввьают из смеси зтилацетата и 2- пропанола с получением 3-(3-хлор-1-зтоксикарбонил-1,4-дигидропиридазин-4-ил)-2-фекнилпиразоло /1,5-

о/-пиридина (1,60г); температура плавления: 129,5 - 131,52С; ИК (Миіої): 1715, 1675, 1590, 1630 см": ЯМР (СДСІз, 6); 1,42 (ЗН, т, 9У- 7,1Гу), 4,42 (2Н КВ, У - 7,1Гцу), 4,80 (1Н, дд, У - 1,6Гц), и 3,6Гц), 5,00 (1Н, дд, 9-

З, 6бГгци 8,2Гц), 6,86 (1Н дт, 9У- 1,4Гци 6,8ГцЦ), 7,15 - 7,69 (8Н м), 8,51 (1Н, дд, У-1,0Гц и 7,0Гц).

Аналитически вьічислено для СгоНі7СІМаОг(9о) С 63,08 Н 4,50, М14,71.

Найдено: С 63,04, Н 4,52, М 14,50.

Следующие соединения (Примерьї 9 и 10) получень в соответствии с примером 8.

ПРИМЕР 9

СООСОНЬ

М

СсОснН, й т 3-(3- ацетил-1-зтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-ил)- 2 фенилпиразоло /-//1,5-о/-пиридин; температура плавления: 151 - 15320; ИК (Миіої): 1735, 1660, 1610 см': ЯМР (СДСІз, б) ; 1,32 (ЗН, т, Ух 7,5Гу), 2,05, (ЗН с), 4,32 (2Н, КВ, У - 7,5Гц), 4,84 (ІН, д, у - 4,0Гц), 5,15 (ІН, дц, 3- в,.О0Гци 4,0Гц), 6,76 (ІН д, у- 8,0Гц), 6,80 (1Н, т, )- 7,5Гц), 7,15 (1Н т, 9У- 7,5), 7,16- 7,75 (6Н, м,), 7,82 (1Н д, )-7,7Гц), 8,58(1Н д,т - 7,5Гц).

Масс-спектр: 387 (М") 344, 314, 300, 269, 241.

ПРИМЕР 10

СООСЬНЬ

М

СМ й т 3 -(3 - циано-1-зтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-ил)- 2 фенилпиразоло /1,5-ос/-пиридин; температура плавления: 182 - 1832С; ИК (Ми)ої): 2215, 1740, 1680, 1620 см": ЯМР (СДСІ», б) ; 1,31 (ЗН, т, у 7,5Гу), 4,29 (2Н, КВ, У - 7,5Гц), 4,75 (1Н, м), 5,14 (ІН, дд, У -9.0Гци 3,0Гц), 6,80 (1Н, д, 9У- 9,0Гц), 6,93 (1Н, т,

У 2 7,5Гц), 7,27 (1Н, т, 9У- 7,5Гц), 7,36 - 7,70 (7Н,м), 8,70 (1Н, д, 9- 7,5Гц)

Масс-спектр: 370 (М") 342, 325, 297, 270.

ПРИМЕР 11

М м" у

НС й т й т ------ят-щЩш3аа.-

К смеси 2- фенилпиразоло /1,5 -с0/ пиридина (5,00г), З-метил-пиридазина (2,90г) и метиленхлорида (20мл) прибавляют раствор зтилхлорформата (3,57г) в метиленхлориде в течение 17 минут при охлаждений на льду и перемешивают в течение часа при такой же температуре и затем в течение 6 часов и 40 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют метиленхлорид (20мл) и промьівают раствором карбоната калия (1Омл) и насьіщенньїм водньїм раствором хлористого натрия (10мл) и сушат в присутствий сульфата магния. Растворитель удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле (70г) со смесью н-гексана и зтилацетата (2:1).

Фракции, содержащие целевое соединение обьединяют и упаривают в вакууме и перекристаллизовьивают из смеси зтилацетата и н-гексана с получением 3-(3-метилпиридазин-4-ил)-2 фенилпиразоло /1,5-о/-пиридина (2,36г); температура плавления: 209 - 2142С; ИК (Миіо!): 1630, 1610см1; ЯМР (СДСІ з, б); 2,46 (ЗН, с), 6,98 (1Н, т, у 7,5Гц), 7,19-7,58 (7Н,

М), 7,91 (ІН, д, У -6,0Гц), 8,58 (ІНЕХ, д, У - 7,5Гцу), 9,32 (1Н, д, 9- 6,0Гу);

Масс-спектр: 286 (М) 257,231, 218.

Следующие соединения (Примерь! 12 и 13) получают в соответствий с Примером 11.

ПРИМЕР 12

М м" й сн, рай тт 3-(5- метилпиридазин-4-ил) -2- фенилпиразоло /1,5-о/-пиридин; температура плавления: 158 -15970; ИК (Миіої): 3080, 1630 см"!: ЯМР (СДСІз, б); 1,90 (ЗН, с), 6,80 (1Н, т, 92 7,5Гц), 7,12 - 7,50 (7Н, м), 8,51 (ІН, д, у - 7,5 ГЦ), 8, 99 (2Н, с);

Масс-спектр: 286 (М"), 257, 243, 218:

Аналитически вьічислено для СівНіаМа(9о)

С 75 50, Н 4,93, М 19,57;

Найдено: С 75,22, Н 5,09,М 19,26.

ПРИМЕР 13

М її хо М рай т

З-(пиримидин-4-ил) -2- фенилпиразоло /1,5-о/-пиридин; температура плавления: 130 - 1317С; ИК (Міо): 1625, 1580 см": ЯМР (СДСІз, б) ; 6,96 - 7,06 (2Н, м), 7,35 - 7,64 (6Н, м), 8,40 (1Н, д, 92 5,А4Гц), 8,22 - 8,61 (2Н, м), 9,22 (ІН, д, у - 1,3Гу);

Масс-спектр: 271 (МУ), 244, 217:

Аналитически вьічислено для Сі17Ні2Ма(90): С 74 98, Н 4,44, М20,57;

Найдено: С 74, 87, Н 4,62, М 20, 33.

ПРИМЕР 14

Ї о) М й й т й т ------

Смесь 2-фенилпиразоло (/1,5 - « / пиридина (0,50г), 2,4-пиперидиона (0,292г), концентрированной серной кислоть! (1 капля) и уксусной кислоть! (0,5мл) нагревают при температуре 135"С в течение 13,5 часа. В реакционную смесь прибавляют ненасьіщенньй водньй раствор кислого углекислого натрия (20мл) и смесь зкстрагируют хлороформом (20мл у 2). Обьединенньй зкстракт промьївают насьіщенньім водньм раствором хлорида натрия (20мл) и сушат в присутствиий сульфата магния. Растворитель упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформа и зтилацетата (9:1) и перекристаллизовьвают из зтилацетата с получением кристаллов 3-(2- оксо-1,2,5,6- тетрагидропиридин-4-ил) -2- фенилпиразоло /1,5-с/-пиридина; температура плавления: 180 - 1892С; ИК (Ми)ої): 1655, 1630, 1605см": ЯМР (СДСІв, б); 2,44 (2Н, т, 92 6,5ГцЦ), 3,44 (2Н, т, 9-6,5Гц), 6,20 (2Н, с), 6,86 (1Н, тд, У- 7,0Гци 1,0Гц), 7,20 - 7,75 (7Н,м), 8,50 (1Н, дт, У - 7,0Гци 1,0Гу);

Аналитически вьічислено для СівНі5МзО(90): С 74, 72, Н 5,23, М 14,53;

Найдено: С 75,13, Н 5, 33, М 14, 69.

ПРИМЕР 15

М(СН»)» НМ М

В

ОХ М. а рай т рай т ----

Раствор 3-(3-К,М-диметиламиноакрилоил)-2-фенилпиралозо /1,5 -о/пиридина (0,63г), гуанидин- гидрохлорида (0,31г), зтилата натрия (0,54г) и зтанола (Фумл) нагревают с обратньм холодильником в течение 2 часов. К реакционной смеси прибавляют воду (ЗОмл) и смесь зкстрагируют зтилацетатом (бОмл).

Органический слой упаривают, после чего остаток перекристаллизовьвают из зтанола с получением 3-(2- аминопиримидин-4-ил) -2- фенилпиразоло /1,5-о/-пиридина (0,40г); температура плавления: 222,5 - 22376;

ИК (Мио!): 3370, 3320, 3180, 1640, 156021; ЯМР (СДСІ з, б); 6,14 (1Н, д, 9У- 4,8ГЦ), 6,52 (2Н, с), 7,05 (1Н, тд,

У 7,0Гц и 1,0Гу); 8,53 (1Н, д, 9У-8,0), 8,76(1Н, д, 9-7,0Гц)

Масс-спектр: 286:

Аналитически вьічислено для Сі17НізМ5(90): С 71,07, Н 4,56, М24,37

Найдено: С 70, 93, Н 4,59, М 23, 74.

ПРИМЕР 16

Н сно М. що

Н г р й те й те - 6 ( 5 5 Щх 5 5 -»х

Смесь 3-(2-фенилпиразоло /1,5 -о/ пиридин-З-ил) акрилальдегида (цис- и трансо-смесь) (1,15г) и 1- карбамоилметилпиридинийхлорида (0,80г), 5095 водного диметиламина (0,44г) и метанола (10мл) нагревают с обратньм холодильником в течение З часов. Реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток нагревают в течение 10 минут при температуре 200"С. Полученную смесь хроматографируют на силикагеле (80г) со смесью хлороформа и метанола (100:1). Фракции, содержащие целевое соединение, обьединяют и упаривают в вакууме и перекристаллизовьувают из етанола с пролучением 3-(2- оксо-1,2- дигидропиридин-4-ил) -2- фенилпиразоло /1,5-о/-пиридина; (0,33г); температура плавления: 158 - 15970; ИК (Мої): 1655, 1580 см"; ЯМР (ДМСО ав, 5); 5,72 (1Н, дд, У - 1,8Гци 6,8Гц), 6,30 (1Н, д, У -1,2Гу), 7,04 (1Н, дт,

У-1,3Гци 6,8Гцу), 7,33 - 7, 62 (7Н, м), 7,73 (ІН, д,У-9,0Гц), 8, 80 (1Н, д, 9У- 7,0ГЦ), 11,52 (1Н, шир, синглет);

Масс-спектр: 286 (М"-1), 268:

Аналитически вьічислено для СівНізіМмзО(95): С 73,60, Н 4, 69, М14,30;

Найдено: С 73, 70, Н 4,82, М 14, 28.

ПРИМЕР 17 в)

Соон

Щі

ІФ) в М Се й т й т ---7'7'-

Смесь 4-оксо-4-(2-фенилпиразоло/1,5-с/пиридин-3 -ил)- масляной кИСслОТтЬ (1,715, моногидратагидразина (1,46г) и зтанола (17мл) нагревают с обратньмм холодильником в течение 1 часа.

Зтанол упаривают в вакууме. К остатку прибавляют воду (20мл), подкисляют 595 хлористоводородной кислотой и зкстрагируют хлороформом (25мл х 3). Обьединенньій зкстракт промьвают насьшщенньм водньім раствором хлорида натрия, сушат в присутствиий сульфата магния и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовьвают из зтанола с получением кристаллов 3-(3- оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-б-ил) -2- фенилпиразоло /1,5-о0/- пиридина (1,19г); температура плавления: 187 - 18972; ИК (Миіо!): 3325, 1675, 1630 см": ЯМР (ДМСО - ов, 5) ; 2,29 - 2, 51(4Н, м), 7,05 (1Н, тд, У- 7,0Гци 1, ОГц), 7,37 - 7,68 (6Н м), 7,96 (1Н, тд, У 9,0Гц), 8, 78 (1Н, д, 9-7,0Гц);

Аналитически вьічислено для С17Ні4МаО(95):

С 70,33 Н 4, 86, М19,30;

Найдено: С 70,27, Н 4,72, М 19,17.

ПРИМЕР 18

СОосН» (Ф; он

Ши с М й те й тт й п хо Мк і мк

Смесь метил 3-(2-фенилпиразоло/1,5-с/пиридин-З-ил)-пропиолита (1,50г), моногидрата гидразина (0,544г) и зтанола (15мл) нагревают с обратньім холодильником в течение 2 часов. Зтанол упаривают в вакууме. К остатку прибавляют воду (5О0мл), подкисляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоть.

Полученнье проципитать! собирают фильтрацией и промьівают водой. Перекристаллизация из смеси М, М- диметилформамида и водьі оприводит ок получению кристаллов 3-(5-гидроксипиразол-З-ил) -2- фенилпиразоло /1,5-о0/-пиридина (0,64г); температура плавления: свьше 300"С; ИК (Ми)о!): 2670, 2570, 1640, 1610см": ЯМР (ДМСО осв, 5); 5,43(1Н, с), 6,97 (1Н, тд, 9-7,0Гци 1,0Гц), 7,21 - 7,80 (7Н м), 8,73 (1Н, тд,

У 7,0Гу);

Аналитически вьічислено для Сі6Ні2МаО(95):

С 69, 55 Н 4,38, М 20, 20;

Найдено: С 69,46, Н 4,35, М 19, 99.

ПРИМЕР 19

СНУ

М й х

Шк

М

Ох СНОВГ хх й т й т нн Й

ЩО м Хо Мі

Смесь 3-(2-бромацетил) -2- фенилпиразоло/1,5-0/ пиридина (1,87г) 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазола (0,68г) и 1-бутанола (19мл) нагревают с обратньм холодильником в течение 5 часов и 20 минут.

Реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток берут в метиленхлориде (40мл). Раствор метиленхлорида промьівают водньім раствором карбоната калия и сушат в присутствиий сульфата магния.

Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии на силикагеле (25г) с хлороформом в качестве злюента. Фракции, содержащие целевое соединениє, обьединяют и упаривают в вакууме с получением 3-(2- метилмидазо /2,1 -о/- /1,3,4,/-тиадиазол-б-ил-2-фенилпиралозо -пиридина (1,06г), которьй перекристаллизовьшвают из ацетрна с получением кристаллов (0,69); температура плавления: 204"7С; ИК (Ми)ої): 3130, 3100, 1635, 1590 см": ЯМР (СДСІз, б) ; 2,65 (ЗН, с), 6,75 (1Н, т, 9У- 7,5ГЦ), 7,13 (1Н, т, У 2 7,5Гц) 57,25 - 7,50 (4Н, м), 7,55 - 7,80 (2Н, м), 8,14 (1Н, д, У-9,0Гц), 8,40 (1Н, д, у - 7,5Гц).

Масс-спектр: 302 (МУ), 261, 221, 193:

Аналитически вьічислено для СівНізМз5(9в):

С 62,24 Н 3,95, М21, 33;

Найдено: С 65, 58, Н 3,98, М 21, 25.

ПРИМЕР 20 о)

М

МН й тт й тт пт /Й

Смесь 3-(М, М4-диметиламино) - 2- (2-фенилпиразоло/1,5-0/ пиридин-З-ил) акрилальдегида (цис- и транс-смесь) (4,00г), 2-цианоацетамида (2,31г), зтилата натрия (4 67г) и зтанола (40мл) нагревают с обратньм холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси осуществляют прибавление уксусного ангидрида (24мл) и водьі (120мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре.

Полученнье преципитатьі собирают и перекристализовьивают из смеси М.М - диметилформамида и водьї с получением 3-(3-циано-2-оксо-1,2 дигидропиридин-5-ил) -2- фенилпиразоло /1,5-о/-пиридина (2,08Гг); температура плавления: 312 - 3142С; ИК (Миіо!): 2240, 1670, 1540см": ЯМР (ДМСО ав, б); 6,93 (1Н, т, 9уУ-г 7,5Гц), 7,27(1Н, т, 9 - 7,5ГЦ), 7,33 - 7,72 (8Н, м), 8,03 (1Н, д, у - 7,5Гц), 8, 71(1Н д,9У-7,5ГЦ);

Масс-спектр: 312 (М) 283:

Аналитически вьічислено для С19Н1і2МаО(95):

С 73, 66 Н 3,87, М 17,94;

Найдено: С 72, 96, Н 4,19, М 17, 83.

ПРИМЕР 21

М- МН й тт й тт нини /Й і м хо Мі

Смесь 3-(М, М4-диметиламино) - 2- (2-фенилпиразоло/1,5-0/ пиридин-З-ил) акрилальдегида (0,70), моногидрата гидразина (0,18) и зтанола (7мл) нагревают с обратньім холодильником в течение 4 часов. К реакционной смеси прибавляют воду (12мл), и перемешивают в течениеє определенного времени при охлаждении на льду. Преципитатьь собирают и перекристализовьвают из смеси зтанола и водь с получением 3-(4- пиразолил) 2- фенилпиразоло /1,5-0/-пиридина (0,51г); температура плавления: 186 - 1902С; ИК (Миіо)): 3150, 1630 см": ЯМР (СДСІз, б); 6,75 (1Н, т, у 7,5ГЦ), 7,10(1Н, т, У 2 7,5Гу), 7,25 - 7,80 (9Н, м), 8,57 (1Н, д, у - 7,5Г);

Масс-спектр: 260 (М) 232, 206;

Аналитически вьічислено для Сі6Ні2Ма(9в):

С 73, 83 Н 4,65, М21, 62;

Найдено: С 73, 49, Н 5,01, М 21, 18.

Следующие соединения (Примерь 22-25) получают в соответствии с Примером 21.

ПРИМЕР 22 сн

З ще

У й -еУх 3-(1- метилпиразол-4- ил) 2- фенилпиразоло /1,5-о/-пиридина ; температура плавления: 100 - 1037С; ИК (Миіфо)): 1630 см": ЯМР (СДСІз, б); 3,90 (ЗН, с) 6,70 (1Н, т, 9-2 7,5Гц), 7,07(1Н, т, У 2 7,5Гц), 7, 21 - 7,46 (5Н,

М), 7,48 (1Н.с) 7,60 - 7,80 (2Н м), 8,43, (ІН, д, у - 7,5Гу);

Масс-спектр: 274 (МУ 246;

Аналитически вьічислено для С17Ні4Ма(9в):

С 74, 43 Н 5,14, М20, 42;

Найдено: С 74, 64, Н 5,46, М 20, 36.

ПРИМЕР 23 руль

МУ І

Кк р т 3-(5- пиримидинил) 2- фенилпиразоло /1,5-0/-пиридина; температура плавления: 163 - 16570; ИК (Ми)ої): 1625 см": ЯМР (СДСІз, 6) ; 6,83 (1Н, т, уУ2 7,5Гц), 7,18(1Н, т, у 2 7,5Гц)), 7, 26 - 7,60 (6Н, м), 8,51 (ІН, д, У -7,5Гц), 8,70(2Н, с), 910 (1Н, с);

Масс-спектр: 272 (М) 244, 218;

Аналитически вьічислено для С17Ні2Ма(9в):

С 74,98 Н 4,44, М20, 57;

Найдено: С 75,14, Н 5,04, М 20,42.

ПРИМЕР 24 г

МУ Її

Ж й тт 3-(2- метилпирицидин-5-ил)-2- фенилпиразоло /1,5-о/-пиридина; температура плавления: 152 - 15370;

ИК (Мціої): 3030 - 3100, 1635см": ЯМР (СДСІв, б); 2,73 (ЗН, т, У- 7,5Гц), 6,80(1Н, т, у - 7,5Гц), 7,18 1Н, т, У г 7,5ГЦ), 7,20 - 7,65 (6Н, м), 8,60 (2Н, с);

Масс-спектр: 286 (М"), 244, 218;

Аналитически вьічислено для СівНі«Ма(9в):

С 71, 51 Н 4,93, М19, 57;

Найдено: С 75, 38, Н 5,14, М 19, 16.

ПРИМЕР 25 г

М Її

К й те 3-(2- аминопиримидин- 5-ил) 2- фенилпиразоло /1,5-о0/-пиридин; температура плавления: 304 - 30570;

ИК (Мої): 3400-3050, 1660, 1605 см": ЯМР (ДМСО-сб, б); 6,43 (2Н, с), 6,68 (1Н, т, 9-2 7,5Гц), 7,02 (1Н, т, у - 7,5Гц), 7,07 - 7,45 (6Н, м), 7,93 (2Н, с), 8,48 (1Н д, 1 - 7,5Гу);

Масо-спектр: 287 (М 246, 218;

Аналитически вьічислено для С17НізіМ5(9в):

С 71,07, Н 4, 56, М24,37;

Найдено: С 71, 23, Н 4,88, М 24, 04.

ПРИМЕР 26 (є); є)

Ши (о тооосьне р М й М рай - й т ----і15

Й

Смесь /3-(3-оксо-2,3-дигидропирадизин-б-ил)-2- фенилпиразоло/1,5-0/ пиридина (0,47г),зтил-4- бромбутирата (0,32г), тритона В (0,5мл) и хлороформ перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в остаток и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (20г) с хлороформом в качестве злюента. Фракции, содержащие целевое соединение, обьединяют (20мл) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в зцителате и отфильтровьшвают. Фильтрат упаривают с получением 3-(2- (3- зтоксикарбонилпропил)- 3- оксо-2,3- дигидропиридазин-б-ил) 2- фенилпиразоло /1,5-с/-пиридина (0,49г); температура плавления: 71 - 7570; ИК (Мифо): 1730, 1660, 1630, 1590, 1525см'"!: ЯМР (СДСІз», б); 1,25 (ЗН, т, 9У- 6,0Гц), 2,00 - 2, 60 (АН, м) 4,00 - 4,45 (4н, Нех), 6,77 (ІН, д, У - 10Гц),6,92(1Н, тд, У 7,0 и 1,0Гу), 7,03 (1Н, д, У-10Гу), 7,25 - 7,80 (ВН, м), 8,00 (1Н, д, у: 9,0Гц), 8,52 (1Н, д, 9У- 7,0Гц);

Масс-спектр: 402:

Аналитически вьічислено для СгзНг2МаОз(9б):

С 68, 64, Н 5,51, М13, 92;

Найдено: С 68, 79, Н 5,78, М 13, 72.

Следующие соединения (Примерь 27-32) получень в соответствии с Примером 26.

ПРИМЕР 27 о)

М СсоОоСсН»

М й -еЬх 3-(2-метоксикарбонилметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-б-ил) 2-фенилпиразоло /-/ /1,5-о0/-пиридин; температура плавления: 142,4 - 1432С; ИК (Мциіої): 1740, 1670, 1630, 1590 см": ЯМР (СДСІз, б) ; 3,82 (ЗН, с), 4,99 (2Н, с), 6,75 (ІН, д, У- 10Гц), 6,87 (ІН, тд, У -7,0Гци1,0Гц), 7,03 (ІН, д, У - 10Гцу), 7,18 - 7,75 (6Н, м), 7,93 (1Н, д, У-8,0ГцЦ), 8,50 (1Н, д, уУ- 7,0Гу);

Масс-спектр: 360 (М);

Аналитически вьічислено для СгоНівєМаОз(9с):

С 66, 66, Н 64,47, М 15, 55;

Найдено: С 66, 69, Н 4,47, М 15,75.

ПРИМЕР 28 6) й те 3- (2-метил-3-оксо-2,3- дигидропиридазин-б-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-0/-пиридин; температура плавления: 145 - 1462С; ИК (Миіо!): 1675, 1585 см": ЯМР (СДСІз, б) ; 3,89 (ЗН, с), 6,72 (1Н. д, 9- 9,0Гц ), 6, 88(1Н, тд, У - бГц и 1Гц), 7, 00 (1ТН, д, У - 9,0Гц), 7,15 - 7,70 (6Н, м) 7,97 (1Н, д, 9У-9,0Гц), 8,50(1Н, д, 9У- 8,0Гу);

Масс-спектр: 302:

Аналитически вьічислено для Сі6Н1і4МаО(95):

С 71, 51 Н 4,67, М18, 53;

Найдено: С 71, 60, Н 4,58, М 18, 65.

ПРИМЕР 29 о)

МА й те 3- (2-пропил-3-оксо-2,3- дигидропиридазин-б-ил)- 2-фенилпиразоло /1,5-о0/-пиридин; температура плавления: 110 - 110,52; ИК (Миіої): 1660, 1590, 1530см"!: ЯМР (СДСІз, б); 1,05 (ЗН, «т, 9-7,0Гц), 1,95 (2Н,

Нех, 9- 7,0Гц), 4, 23(2Н, т, У - 7,0Гцу), 6,72, (ІН, д, У -10,0Гц), 6, 8 7 (1Н, тд, У-7,0Гци 1,0Гц), 6,97 (1Н. д, У- 10,0Гц); 7,17 - 7,70 (6Н, м), 7,93 (1Н, д,

Ує10Гц), 8,50(1Н, д, 9: 7Гу);

Масс-спектр: 330:

Аналитически вьічислено для СгоНівМаО(95):

С 72,71 Н 5,49, М 16,96;

Найдено: С 72, 81, Н 5,65, М 16, 98.

ПРИМЕР 30

(в,

М А АТОН

М рай й

З/2- (2-гидроксизтил-3-оксо-2,3- дигидропиридазин-б-ил) 2-фенилпиразоло Л5-о/-пиридин; температура плавления: 185 - 1872; ИК (Миіо): 3350, 1650, 1580, 1520, 1500 см": ЯМР (СДСІ», 5) ; 4,05 (2Н, м), 4,30 (2Н, д, 9-4,0Гц), 6, 7О(1Н, д, У - 10,0Гц), 6,82 (ІН, тд, У -7,0Гци 1,0Гу), 7,00 (1Н, д, 9-10,0Гц), 7,15 - 7,60 (6Н, м),7,97(1Н,д, 1-10,ОГу); 8,46(1Н д, 1-7 ,ОГЦ);

Масс-спектр: 332(МУ):

Аналитически вьічислено для С19Ні6МаОг(9с):

С 68,66, Н 5,85, М 16, 86;

Найдено: С 67, 29, Н 5,05, М 16, 42.

ПРИМЕР 31 (в,

ААУ

М й 7

З3-/2- (2-гидроксипропил-3-оксо-2,3- дигидропиридазин-б-ил) 2-фенилпиразоло //1,5-о/-пиридин; температура плавления: 164,5 - 165"С; ИК (Миіої): 1660, 1590, 1540 см": ЯМР (СДСіз, 6); 2,11(2Н, КВ, у- б,огц), 3,46 - 3,70 (ЗН, м) 4,46 (2Н, т, У -6,0Гц), 6,80 (1Н, д, У - 10,0Гц), 6,14 (1Н, тд, 1-7, 0Гци 1,0Гц), 7,01 (1Н. д, 9У- 8,0Гц);

Масс-спектр: 346 (М");

Аналитически вьічислено для СгоНівМаОзг(9с):

С 69,3 5 Н 5,24, М16,17;

Найдено: С 69, 02, Н 5,28, М 15, 74.

ПРИМЕР 32 (в, ав Ох

М й т 3-/2-(2-зтоксизтил)-3-оксо-2,2- дигидропиридазин-6б-ил)- 2-фенилпиразоло /1,5-о/-пиридин; температура плавления: 117 - 1182; ИК (Миіої!): 1665,1630, 1590, 1530 смт; ЯМР (СДСІз, б); 1, 23 (ЗН, т, у 7,0Гц), 3,59 (2Н, КВ, У - 7,0Гц), 3,92 (2Н, т, У - 6,0Гц), 4,49 (2Нт, 1-6,ОГц), 6,75 (1Н д, 9-5 10БОГІШ)З 6,75 (1Н, д, 9- 10,0), 4,94 (2Н, тд, 2-6,0Гци 1,0Гц), 7,00 (1Н, д, у- 10,0Гу); 7,24 - 7,76 (6Н, м), 8,12 (1Н, д, 9-12,0Гц), 8,52 (ІН, д, 9-5 8,0Гу);

Масс-спектр: 360 (М");

Аналитически вьічислено для Сг2гіНгоМ4О2

С 69,96 Н 5,59, М15,55;

Найдено: С 70, 57, Н 5,52, М 15, 82.

ПРИМЕР 33 но ми бос»

АМ рай т 3-/2- (2-метоксикарбонилзтил-5-гидропиразол-З-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-0/-пиридин получаєт в соответствии с Примером 5; температура плавления: 194 - 1967; ИК (Мио!): 2630, 1730, 1635, 1585 см;

ЯМР (ДМСО осв, 56); 2,49 - 2,53(2Н, м), 3,38 (ЗН, с), 5,63 (1Н, с), 3,67 (2Н, шир. с), 7,03 (1Н, тд, 9- 7,0Гц и 1,5Гц), 7,31 - 7,62 (7Н, м), 8,81 (ІН, д, У - 7,0Гц), 9, 8А(1Н, с);

Аналитически вьічислено для СгоНівМаОз"»НгО(9б):

С 64,69, Н 5,12, М15,04;

Найдено: С 64, 99, Н 5,29, М 14, 77.

ПРИМЕР 34

СсОоОсН,

Н Ф в) М в) М хх М ----31ї11 й

Гидрид натрия (6095, 43,б6мг) прибавляют к смеси 3-(3-оксо-1, 2,5, 6- тетрагидропиридин-б-ил) 2- фенилпиразоло /1,5-0/-пиридина (210мг). Метилакрилата (93,89мг) и тетрагидрофурана (2,1мл) при охлажденийи на льду. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа.

Затем в смесь прибавляют насьіщенньй раствор хлорида натрия (20мл) и зкстрагируют зтилацетатом (20 х 2). Обьединенньй зкстракт промьшают насьщенньм раствором хлорида натри я (20мл), сушат в присутствиий сульфата магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформа и зтилацетата в качестве злюента (10:1) с получением 3- /1-(2метоксикарбонилзтил)-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил/-2-фенилпиразоло/1,5- о/ пиридина (210,7мг) в виде масла; ИК (пленка): 1730, 1640, 1600, 1515см": ЯМР (СДСІЗз, б) ; 2,А41(2Н, т, 9- 6,5Гц), 2,69 (2Н, т, -6,5Гц), 3,47 (2Н, т, У - 6,5Гц), 3,69 (ЗН, с), 3,72 (2Н, т, У-6,5Гц), 6,20 (1Н, с), 6,85 (1Н, тд, 9- 7,0Гц и 1,0Гц), 7,19 - 7,74 (7Н, м) 8,48 (Ш, д, У- 7,0Гу);

Масс-спектр: 375 (МУ);

ПРИМЕР 35 о)

М рай те 3-/2-(2-метоксикарбонилотил-3-оксо-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-5-ил) 2-фенилпиразоло //1,5-о/- пирвдин получают в соответствий с аналогичньім способом Примера 34: ИК (пленка) 1730, 1670 см"

ПРИМЕР 36 о о ри уч ри:

М СООСЬНЬ | Л соон

М ди д - й тт - 2323 Й

Смесь 3-/2- (3З-зтоксикарбонилпропил-3-оксо-2,3- дигидропиридазин-б-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-о/- пиридина (13,7г); и гидроокиси натрия (2,73г) в смеси водьі (З3бмл) и метанола (9бмл) нагревают с обратньм холодильником в течение 2 часов, после чего растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде и водньій слой подкисляют хлористоводородной кислотой, после чего зкстрагируют хлороформом. Зкстракт сушат в присутствий магния и растворитель упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовьвают из смеси зтанола и н-гексана с получением 3-/2- (3- карбокси пропил)-3-оксо-2,3- дигидропиридазин-б-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-с/-пиридина (9,48г); температура плавления: 240 - 240,570 (ЕЮН); ИК (Мпиіої): 1710, 1635, 1560, 1530, 1500см": ЯМР (ДМСО-осв, б); 1,97 (2Н, КВ, 9- 7,0Гц), 2,26 (2Н, т, уУ-7,0Гу), 3,23 (1Н, шир.),4,13(2Н, т, У9-7,0Гу), 6,67 (1Н, д, У- 10,0Гц), 7,00 (1Н, тд, У- 7,0Гци 1,0Гу), 7,03 (1Н, д, 9 10,07), 7,90 (1Н, д, У 59,0), 7,75 (1Н, д, У- 7,0П;

Масс-спектр: 374 (МУ);

Аналитически вьічислено для СаіНівМаОз(95):

С 67,37, Н 4,85, М 14,96;

Найдено: С 67,10, Н 4,91, М 14, 94.

ПРИМЕР 37 о) дн т бООМа т

А-М й т

Натриевую соль 3-/2- (З-карбоксипропил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-б-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-о/- пиридина получают из соответствующего свободного соединения (Пример 36) в соответствии с традиционньїм способом: температура плавления: 114 - 1162С; ИК (Миіої): 1660, 1585 см": ЯМР (ДМСО -ав, б); 2,01 (АН, м), 4,15 (2Н, т), 6,84 (1Н, д, 9У- 9,0Гц ), 7,00 - 7,09(2Н, м) 7,39 - 7,62 (6Н, м), 7,97 (ІН, д, 9 - 8,0Гу), 8,78 (ІН, д, у - 7,0Гц).

ПРИМЕР 38 6) т

М й т 3-/2- (4-зтоксикарбонилбутил)-3-оксо-2,3- дигидропиридазин-б-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-0/-пиридина получают в соответствий со способом Примера 26: ИК (пленка): 1725, 1665, 159021; ЯМР (СДСІ», 5); 1, 25 (ЗН, 9У- 7,0Гу), 1,74 - 2,02 (АН, м), 241 (2Н, т, 9 - 7,0Гц), 2,41 (2Н, т, У - 7,0Гу), 4,14 (2Н, КВ -7,0Гу), 4,32(2Н, т, 9- 7,0Гц), 6,87 (1Н, д, У- 8,0Гц), 7,02 - 7,07 (2Н, м), 7, 40-7/65(6Н, м), 8,05 (1Н, д, уУ- 9,0Гц), 8,74 (ІН, д, 9- 7,0Гу).

ПРИМЕР 39

Врач чною т -М й т

З3-/2- (4-карбоксибутил)-3-оксо-2,3- дигидропиридазин-б-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-с/-пиридин получают в соответствии со способом Примера 36: температура плавления: 182 - 1837С; ИК (Ми)о1ї): 1710, 1640, 1570, 1530, 1500 см"; ЯМР (СДСІв, б); 1, 74 - 2,04(АН, м), 2,74 (2Н, т, У-6,0Гу), 4,31 (2Н, т, У -6,0Гц), 4,31 (2Н, т, У - 6,О0Гц), 6,79 (ІН, д, У-10,0Гц), 6,91(1Н, т, У 6,0Гц), 7,01 (1Н, д, 9У- 10,0Гц), 7,26 - 7,63 (6Н, м), 7, 97 (ІН, д, ух 9,0Гу), 8,54 (1Н, д, 9- 7,0Гц).

ПРИМЕР 40 6) ри у У 7 Л СООМа хо О.М й те

Натриевую соль 3-/2- (2- карбоксибутил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-б-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-о/- пиридина получают из соответствующего свободного соединения (Пример 39) в соответствии с традиционньмм способом: температура плавления: 244 - 24520; ИК (Миіфо!): 1660, 1650, 1570см": ЯМР (ДМСО -ов, 5); 1, 38 - 1,60 (2Н, м), 1,62, 1,83 (2Н, м), 1,92 (2Н, т, 9- 7,0Гуц), 4,11(2Н, т, У - 7,0Гц), 6,85(1Н, д,

У 10,0Гц), 7,04- 7,09 (2Н, м), 7,42 - 7,61 (6Н, м), 7,95 (1Н, д, У-8,0Гц), 8, 81 (1Н, д, 9У- 7,0Гу);

ПРИМЕР 41 о) 6) с нос

МН | МН ря дЙ й - й тт ------ 4 1 -

Й

Смесь 3- (3З-циано-2-оксо-1, 2,- дигвдропиридин-5-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-о/-пиридина (0,60г) и 8590 гидроокиси калия (0,38г) в 6795 водном растворе зтанола (бмл) нагревают с обратньм холодильником в течение 4 часов. После охлаждения реакционную смесь вьіливают на лед (12г) и подкисляют 590 раствором хлористоводородной кислоть!і. Преципитать! собирают и перекристаллизовьівают из смеси М, М- диметилформамида и водьі (дваждь) с получением 3-(3-карбокси-2-оксо-1,2- дигидропиридин-5-ил)- 2- фенилпиразоло /1,5-о/-пиридина (0,36г); температура плавления: 335 - 336"С; ИК (Миіої): 1700, 1630, 1585, 1535см": ЯМР (ДМСО -ав, 6); 6,98 (1Н, т, у 7,0Гц), 7,18 - 7,72(7Н, м) 7,97(1Н, д, У - 3,0Гц), 8,77 (ІН, д, 5 - 3,0Гц), 8,77 (1Н, д, У9-7,0Гц), 12, З - 13,8 (2Н, шир.);

Масс-спектр: 331 (МУ), 287;

Аналитически вьічислено для Сі9НізМзОз(9с):

С 68, 88 Н 3, 95, М 12,68

Найдено: С 68, 58, Н 3,99, М 12, 63.

ПРИМЕР 42 тлі СООСН» о в) М СООМа пай о М рай т рай т ---жкн 5 З:зЗА----- А5--33»

Смесь 3-/1- (2-метоксикарбонилотил) -2-оксо-1,2,5, б-тетрагидропиридин-4-ил) 2-фенилпиразоло /1,5- о/-пиридина (440мг): їн. водного раствора гидроокиси натрия (Змл) и метанола (4мл) нагревают с обратньім холодильником в течение 1,5 часа. Метанол упаривают в вакууме и к остатку прибавляют воду (20мл). Водньй раствор подкисляют 595 хлористоводородной кислотой и препицитатьї собирают фильтрацией, промьвают водой и затем петролейньіїм зфиром (5мл). Преципитать! перекристаллизовьшвают из 9595 зтанола с получением кристаллов 3-/1- (2-карбоксизтил)-2-оксо-1,2,5,6- тетрагидропиридин-4-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-с/-пиридина (220мг); температура плавления: 182 - 184270;

ИК (Миіої): 1735, 1640, 1585см": ЯМР (СДСІз, б) ; 2,42(2Н, т, у 6,5ГЦ), 2,74(2Н, т, У 2 6,5Гу), 3,49 (2Н, т, у 6,5Гц), 3,73 (2Н, т, У-6,5Гц) 6,22(1Н, с), 7,20 - 7,74 (8Н, м), 8,49 (1Н, д, 9- 7,0Гу);

ПРИМЕР 43 в) в)

МА СООСНн,» ми боома ря 2-2 оч оч ----24АА

Смесь 3-/2- (2-метоксикарбонилзтил) -3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-б-ил) 2-фенилпиразоло /1,5- о/-пиридина (484мгГ) 1 н. водного растворагидроокиси натрия (2,1мл) и метанола (5мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, Метанол упаривают в вакууме. К остатку прибавляют воду (ТОмл) и раствор подкисляют 595 хлористоводородной кислотой и зкстрагируют хлороформом (20мл у 2).

Обьединеннье зкстрактьї промьівают насьщщенньм водньм раствором хлорида натрия (20мл), сушат в присутствиий сульфита магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (30:11) в качестве злюента, получая 3-/2- (2- карбоксизтил)-3-оксо-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-б-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-о/-пиридина (198мг) в виде масла. Зту свободную кислоту растворяют в смеси 1н. водного растворагидроокиси натрия (0,547мг) и зтанола (Змл) и растворитель упаривают в вакууме. Остаток растирают в порошок с использованием 9595 зтанола, собирают фильтрацией, промьвают ацетоном и сушат с получением порошка натриевой соли 3- /2- (2-карбоксизтил)-3-оксо-2,3,4,5 тетрагидропиридазин-б-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-0/-пиридина (129мг);

ИК (Миї)ої): 1640, 1560, 1510 см": ЯМР (ДгОх); 2,04 (4Н, с) 2,25 (2Н, т, 9-7, 5Гц), 3,71(2Н, т, У 2 7,5Гц), 6,71 (ІН, т,У -7,0Гц), 7,08 - 7,23 (6Н, м), 7,63 (1Н, д, 1-9,ОГц), 8,06(1Н д, 1-7,ОГЦу);

Аналитически вьічислено для СгоНі7МамаОз(95):

С 54,79 Н 5,25, М 12,99;

Найдено: С 55,46, Н 4,71, М 12, 71.

ПРИМЕР 44 но м 77-77 бООСН,» но жа

І

ЩІ ШК ай -шж рай те -- ---і-

Й

Смесь 3-/1- (2-метоксикарбонилотил) -З-гидроксипиразол- З ил-) 2-фенилпиразоло /1,5-0/-пиридина (0,50) 1 н. водного раствора гидроокиси натрия (Змл) и озтанола (5мл) нагревают с обратньм холодильником в отечение 02,5 часа. Зтанол упаривают в вакууме. Остаток подкисляют 595 хлористоводородной кислотой и зкстрагируют хлороформом (25мл Х 2). Обьединенньій екстракт промьівают насьщенньїм водньім раствором хлорида натрия (25мл), сушат в присутствиий сульфита магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с использованием смеси хлороформа и метанола (30:11) в качестве злюента и перекристаллизовьшвают из зтанола с получением кристаллов 3-/1- (2-карбоксизтил)-5-гидроксипиразол-3-ил)- 2-фенилпиразоло /1,5-с/-пиридина (141мг); температура плавления 211 - 2132С: ИК (Миіфої): 1705, 1610 см": ЯМР (СДСІз,5); 2,11(2Н, шир. с), 3,89 (2Н, шир. С), 5,83 (1Н, с), 6,91 (1Н, т, У-6,0Гц), 7,23 - 7,71 (7Н, м), 8,54 (ІН, д, У - 6,0Гц).

Аналитически вьічислено для С19НієМаОз(95):

С 65,61, Н 4,63, М16,08;

Найдено: С 65, 10, Н 4,60, М 16, 16.

ПРИМЕР 45 о (о, щіФ/іФ)о;

МН | чн у-Е --д й - й тт нин Й 3-/3- карбокси-2-оксо-1, 2- дигидропиридин-5-ил)- 2- фенилпиразоло /1,5-0/-пиридин (120мг) расплавляют с использованием злектрической гарячей пластиньі при температуре 370"С. Затем данное соединениє растворяют в смеси хлороформа (2бмл) метанола (1Змл), после чего в смесь добавляют силикагель (1г) и уголь (0,2г) и осуществляют фильтрование смеси. Растворитель фильтрата удаляют и осуществляют хроматографию на силикагеле (3г) с использованием смеси хлороформа метанола и тризтиламина (200:10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают в вакууме и перекристаллизовьшвают из о зтилацетата с ополучением 3-(2-оксо-1,2,.- дигидропиридин-5-ил)- 2- фенилпиразоло /1,5-с/-пиридина (ЗОмг): температура плавления: 222 - 2242С; ИК (Миіої): 1665, 1630см"!:

ЯМР (ДМСО св, 5); 6, 39 (ІН, д, У- 9,2Гц), 6,96(1Н, т, У -6,0Гц), 7,23 - 7,65 (9ЗН, м) 8, 73 (ІН, д, У - 7,0Гу), 11, 75 1Н, шир. с);

Масс-спектр 287 (МУ), 258, 231.

Аналитически вьічислено для СівНізімзО 1/3 НгО (95):

С 73,70, Н 4,70, М14,34;

Найдено: С 73, 88, Н 4,53, М 14, 16.

ПРИМЕР 46

СООС,Нь

М М

ФІ Ф ні

СІ СІ й тт рай т /Й "

Смесь 3-/3- хлоро-1 зтоксикарбонил-1,4- дигидропиридазин-4-ил)- 2-фенилпиразоло /1,5-с/-пиридин (1,26г), окиси марганца (ІМ) (12,6г) и хлороформа (12 ,бмл) нагревают с обратньім холодильником в течение часов. После фильтрования органический слой сушат в присутствий сульфата магния. Растворитель удаляют и осуществляют хроматографию на силикагеле (12, бг) с использованием смесигексана и зтилацетата в качесте злюента. Фракции, содержащие целевое соединение, обьединяют и упаривают в вакууме и перекристаллизовьввают из зтилацетата и н-гексана с получением 3-(3-хлорпиридазин-4-ил)- 2- фенилпиразоло /1,5-с/-пиридина (0,78г): температура плавления: 208 - 2102С; ИК (Миіо|): 1635, 1570 см":

ЯМР (СДС, 6); 6,94 (1Н, т, У- 1,6Гции 6,7), 7,25 - 7,49 (8Н, м), 8,58 (1Н, ддд, У 0,96Гц, 7,0Гц), 9,06 (1Н, д, 1 - 4,9Гу);

Масс-спектр 306 (МУ), 271, 242, 216;

Аналитически вьічислено для С17Ни1СІМои (95):

С 66, 56, Н 3,61, М18,26;

Найдено: С 66,96, Н 3,63, М 18, 31.

ПРИМЕР 47

СООСЬНЬ

М М що Фі

Ж

Ссосн, СОСНУ й т й тт

Й "

Смесь 3-(1- зтокарбонил-3- ацетил- 1,4- дигидропиридин-4-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-0/-пиридина (2,20г), трет-бутокси-да калия (3,19г) и трет бутанола (22мл) нагревают с обратньм холодильником в течение часа и 30 минут. Растворитель удаляют и остаток зстрагируют метиленхлоридом. Обьединенньй зкстракт промьявают водой и насььщенньм водньм раствором хлорида натрия и сушат в присутствий сульфата магния. Растворитель упаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (127) с использованием смеси н-гексана и зтилацетата (4:11) в качестве злюента. Фракции, содержащие целевое соединениє, обьединяют и растворитель упаривают в вакууме. Перекристаллизация из смеси зтилацетата и н-гексана приводит к получению 3-(3-ацетилпиридин-4-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-о/- пиридина (0,52г): температура плавления: 159 - 1612С; ИК (Ми)ої): 1690, 1630 см": ЯМР (СДСІз, 6,) ; 1,94 (ЗН, с), 6,83 (1Н, т, У9- 7,5Гц), 7,17(1Н, т, У - 7,5Гц), 7,20 - 7,53 (7/Н, м), 8,50 (1Н, д, У - 7,5Гц), 8,65 (1Н, д, де 5,0Гц), 8,80 (1Н, с);

Масс-спектр 313 (МУ), 298, 242, 210.

Аналитически вьічислено для СгоНі5МзО (9):

С 76, 66, Н 4,82, М13,41;

Найдено: С 76, 34, Н 5,48, М 13, 17.

ПРИМЕР 48

М

Фі

Ж

СІ й те 3-(З-цианопиридин-4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/-пиридин получают в соответствии с методикой

Примера 47: температура плавления: 208 - 2102С; ИК (Ми)ої): 2200, 1630, 1585 см": ЯМР (СДСІз, 6) ; 6,80 (ІН, т, 9-7,5Гц), 7, 07 - 7,43 (8Н, м), 8, 43 (1Н, д, у - 7,5Гу), 8,53 (1Н, д, 1 - 5,ОГЦ), 8,77 (1Н, м);

Масс-спектр: 296 (МУ), 270.

Аналитически вьічислено для С19Н12МаО(95):

С 77,01, Н 4,08 М18,91;

Найдено: С 77, 30, Н 4,17, М 19, 02.

ПРИМЕР 49 (в) (в)

СОМН СОМ, - М р. М й й лася - - -65 5 - - - я,

Смесь 3-/2-(2- карбоксизтил-3- оксо-2-3- дигидропиридазин-б-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-0/-пиридина (0,36г), метиленхлорида (4мл) и тионилхлорида (0,08мл) перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем вновь прибавляют тионилхлорид (0,08) и перемешиваниеє продолжают в течение 60 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают. Остаток растворяют в ацетоне (Змл), медленно прибавляют к водному раствору аммиака (бмл), перемешивая при комнатной температуре.

Через 20 минут реакционную смесь упаривают и осуществляют прибавление водь! (Змл). Преципитать! собирают фильтрацией и перекристаллизовьшвают из зтанола с получением 3-/2- (2-карбамоил-зтил)-3- оксо-2,3-дигидропиридазин-б-ил)- 2- фенилпиразоло /1,5-о/-пиридина (0,24г): температура плавления: 215 - 215,57С; ИК (Миіо|): 3450, 3330, 3210, 1660, 1595, 1535см"!: ЯМР (СДСІз, 5,); 2,89 (2Н, т, 9- 7,0Гц), 4, 58(2Н, т, У7,0Гц),4,58(2Н,т,9 -7,0Гц), 5,20-5,60(1Н, с), 6,00 - 6,50 (1Н, с), 6,70 (ІН, д, У- 10,0Гу), 7,89 (1Н. т,

У 2-7,0ГЦ),7,00 (1Н, д, 9У- 10,0Гц), 7,20 - 7,68 (6Н, м), 8,03 (1Н, д, 9У- 9,0Гц), 8,50 (1Н, д, 9У- 7,0Гц);

Масс-спектр 359 (МУ);

Аналитически вьічислено для СгоНієМ5Ог (9):

С 66, 84, Н 4,77, М 19,49;

Найдено: С 6 7,11, Н 5,01, М 19, 65.

Следующие соединения (Примерь 50 и 51) получают в соответствии с аналогичньм способом

Примера 49.

ПРИМЕР 50 6) сн мити бом (СН) і

А-М тжй тях

3-/2-(2-М,М - диметилкарбомоилзтил) - 3-оксо- 2,3-дигидропиридазин- б-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-о/- пиридин: температура плавления: 144 - 1452; ИК (Мої): 1665, 1640, 1590, 1530 см": ЯМР (СДСІЗ, б); 2,97 (2Н, т, 9- 8,0Гц), 2,98 (ЗН, с), 3,03 (ЗН, с), 4,61 (2Н, т, 9-8, 0Гц), 6,75(1Н, д, У- 10,0Гц), 6,93 (1Н, тд, 9У- 6,0Гц и 10Гу), 7,02 (1Н, д, 9- 10Гц), 7,26 - 8,64 (6Н, м), 8,08 (1Н, д, 9У- 8,0Гцу), 8,52 (ІН, д, у - 7,0Гу);

Масс-спектр (МУ);

Аналитически вьічислено для Сг2НаїіМ5О» (95):

С 68,20, Н 5,46, М18,08;

Найдено: С 68, 60, Н 5,67 М 18, 04.

ПРИМЕР 51 6) а, і

АМ й т 1-/3 (6-(--2-фенилпиразоло /1,5-о/-пиридин- З ил)- З оксо-2,3-дигидропиридазин-2-иліу пропионил/пиперидин: температура плавления: 65-702С; ИК (Ми)о): 1660, 1630, 1585, 1520 см": ЯМР (СДСІз». 6,); 1,58 - 1,76 (6Н, м), 2,96 (2Н, т, 9У- 8,0Гц ), 3,49 (АН, д, 9У-32Гц), 4,61 (2Н, т, У- 8,0Гц), 6,75 (ІН, д, у 10,0Гу), 6,94 (1Н, тд, У- 7,0Гци 1,0Гц), 7,02 (1Н, д, У- 10,0Гц), 7,26 - 7,63 (6Н, м), 7,68 (1Н, д, У9- 8,0Гу), 8,53 (ІН, д, У - 7,0Гу);

Масс-спектр 427 (МУ);

Аналитически вьічислено для С25Н5ь5М5О» (95):

С 70,28, Н 5,89, М 16, 38;

Найдено: С 69,15, Н6,О01 М 16, 18.

ПРИМЕР 52 о)

ЖК ХХ

МУ Ії" МУ їй

А ХМ й т й -еЬИ --

М М

К смеси 3-(2- аминопиримидин-5-ил) -2-фенилпиразоло /1,5-с/-пиридина (0,70г) и 5095 серной кислоть! (5,бмл) постепенно прибавляют водньй раствор (5,б6мл) нитрита натрия (1,68г) при температуре от 5 до 10"С, и полученную смесь перемешивают в течение З часов при той же температуре и затем в течение 2 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь прибавляют воду (14мл). Преципитать! собирают фильтрацией, подвергают колоночной хроматографиийии на силикагеле (14г) с использованием смеси хлороформа и метанола (10:11) в качестве злюента. Фракции, содержащие целевое соединение, обьединяют, и растворитель упаривают в вакууме с получением 3-(2-оксо-1,2- дигидропиримидин-5-ил) -2- фенилпиразоло /1,5 -о0/ пиридина (0,44г): температура плавления: 324 - 326"С (разложение); ИК (Мпи)ої): 3200 - 2300, 1720, 1700, 1645, 1625см'"!: ЯМР (ДМСО -ов 6); 6,93 (1Н, т, у 7,5ГЦ), 7,27 (1Н, т, 9у- 7,5Гу), 7,33 - 7,70 (ВН, м), 8,15 (2Н, с),8,75(1Н д, 1-:7,5ГЦ);

Масс-спектр 288 (МУ), 160, 246, 218.

ПРИМЕР 53

Й

Ше

А-М й т 3-(2-оксо- 1,2-дигидропиримидин- 4 ил)- 2фенилпиразоло /1,5-0/-пиридина получают в соответствии с аналогичньім способом Примера 52: температура плавления: 278 - 28920; ИК (Ми)ої): 1665, 1640, 1610см":

ЯМР (ДМСО - ов, 6,); 5,91 (1Н, д, У- 6,6Гц), 7,18 (1Н, т, 9У-6, 4Гц), 7,51 - 7,69 (7Н, м), 8,55 (1Н, д, У- 8,9Гу), 8,86 (ІН, д, -6,8ГЦ), 11,1 - 11,9 (ІН, шир. с);

Масс-спектр: 287 (М -1)259, 244.

Аналитически вьічислено для С17Н1і2МаО (Ов):

С 68, 68, Н 4,41, М18,84;

Найдено: С 68, 58, Н 4,24 М 18, 51.

ПРИМЕР 54

Й сі

М

М. 270 д і, що рай т й тт -----ю й -1»-

Смесь 3-(2- оксо- 1,2-дигидропиридин-4-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-с0/-пиридина (0,бг), и хлоргидрида фосфорной кислоть (1,9мл) перемешивают при температуре 70"С в течение б часов. После охлаждения реакционную смесь вьіливают на лед (30г) и делают щелочной с помощью 2495-ного водного раствора гидроокиси натрия (рН-10) и зкстрагируют хлороформом (18мл). Обьединенньій зкстракт промьївают водой и водньім раствором хлорида натрия и сушат в присутствий сульфата магния. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (12г) с использованием хлороформа в качестве злюента. Фракции, содержащие целевое соединениєе, обьединяют и упаривают в вакууме и перекристаллизовьвают из смеси зтил ацетата и дизопропилового зфира с получением 3-(2-хлорпиридин 4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-с0/ пиридина (0,21г); температура плавления: 167 - 168"С; ИК (Мої): 1630, 1590, 1530 см": ЯМР (СДСІз, 6); 6,91 (ЗН, т, 9У- 6,8Гц), 7,15 (1Н, дд, 9-І,5Гц и 5,2Гц), 7,25 - 7, 69 (6Н, м), 8,32 (НН, дд, 9У-0,5Гци 5,2Гу), 8,54 (1Н, дд, 9-1,Огци 6,ОГц).

Масс-спектр: 305 (М) 270, 243.

Аналитически вьічислено для СівНі2СіІМз(9о):

С 70,71 Н 3,96, М13,74;

Найдено: С 70, 51, Н 3, 95, М 13, 62.

ПРИМЕР 55 (9

М щ «ЧІ й те 3-(2-хлорпиримидин 4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин получают в соответствии с аналогичньім способом Примера 54; температура плавления: 181 - 1822С; ИК (Миіої): 1630, 1570, 1530 см": ЯМР (СДС з, б,); 6,92 (1Н, д, 9- 5,5Гц), 7,02 (1Н, дт, У-1,3Гции 6,9Гц), 7,43 - 7, 62 (6Н, м), 8,23 (1Н, д, 9- 54Гцу), 8,55 (1Н, д, у 6,9Гц), 8,64 (1Н, д, уУ- 9,0Гц).

Масс-спектр: 306 (МУ) 271, 244, 217.

Аналитически вьічислено для СітНиСіІМа(9в):

С 66, 56 Н 3,61, М18,26;

Найдено: С 66, 30, Н 3, 52, М 18, 59.

ПРИМЕР 56 о); Ф

Ше Що

Ї

М А-М й т й тт

Й 22222200

Смесь 3-(3-оксо- 2,3-дигидропиридазин-б-ил)-2- фенилпиразоло /1,5-0/ опиридина (2,91г) и хлорангидрида фосфорной кислотьї (1О0мл) нагревают с обратньм холодильником в течение 1 часа.

Хлорангидрид фосфорной кислотьї упаривают в вакууме. Остаток нейтрализуют насьшщенньм водньм раствором кислого углекислого натрия и зкстрагируют хлороформом (ЗОмл х 3). Обьединенньй зкстракт промьзвают насьщенньм водньм раствором хлорида натрия (20мл) и сушат в присутствиий сульфата магния. Растворитель упаривают и остаток порошкуют зтанолом, собирают фильтрацией, промьівают зтанолом и сушат с получением кристаллов 3-(З-хлорпиридазин-б-ил) -2-фенилпиралозо- /1,5-с0/ пиридина (2,42г); температура плавления: 208 - 2112С; ИК (Миіої): 1630, 1575, 1530 см": ЯМР (ДМСО-ов, 6,); 7,14 (1Н, т, у 7,0Гц и 1,0Гц), 7,96 (1Н, д, 9У-9,0Гц), 7,47 - 7, 60 (6Н, м), 7,78 (1Н, д, 9У- 9,0Гу), 8,16 (1Н, д, 9У- 9,0Гу), 8,87 (1Н, д, 9- 7,0Гу).

Аналитически вьічислено для СітНиСіІМа(9в):

С 63, 65 Н 3,53, М 17, 22;

Найдено: С 63, 14, Н 3, 48, М 17, 29.

ПРИМЕР 57

СІ М(СН»)» - М т М

ІЇ

«фі хо ОМ до до ----зт -» і МК Хо м

Смесь 3-(З-хлорпиридазин 6б-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридина (1,00г) раствора диметиламина в метаноле (ЗОмл) нагревают с обратньім холодильником в течение 8,5 часа. Метанол упаривают в вакууме и остаток растворяют в хлороформе (5бмл). Раствор хлороформа зкстрагируют 10965-ной хлористоводородной кислотой (50мл х 2). Водньій слой нейтрализуют карбонатом калия и зкстрагируют хлороформом (ЗОмл х 2). Обьединенньій зкстракт промьтявают насьщенньім водньм раствором хлорида натрия (ЗОмл), сушат в присутствий сульфата магния и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовьвают из зтанола с получением кристаллов З -(3 -М, М-диметиламинопиридазин-б-ил)-2- фенилпиразоло /1,5-о/ пиридина (421мг); температура плавления: 190 - 1947; ИК (Мис): 1630, 1605, 1550, 1530 см"!: ЯМР (ДМСО- осв, 5,); 3,13 (6Н, с), 6,99 - 7,07 (ЗН, м), 7,31 - 7,59 (6Н, м), 7,96 (1Н, д, у 9,0Гц), 8,79 (1Н, д, У-6,0Гу);

Аналитически вьічислено для Ст19Ні17М(9):

С 72, 36 Н 5,43, М22,21;

Найдено: С 72, 50, Н 5, 33, М 22,16.

ПРИМЕР 58

М

2 "в у

ТОЇ о Т-ОСН, й 36-х й тТбщу ----,2»

К 28956-ному метиноловому раствору метилата натрия (Змл) прибавляют 3-(З-хлорпиридазин 4-ил)-2- фенилпиразоло /1,5-0/ пиридина (0,61г). Смесь нагревают с обратньм холодильником в течение одного часа и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе (20мл). Хлороформовьй раствор промьівают водой (5мл) и насьщенньм водньім раствором хлорида натрия (5мл) и сушат в присутствийи сульфата магния. Растворитель удаляют и осуществляют хроматографию на силикагеле (10г) с использованием н-гексана зтилацетата в качестве злюента. Фракции, содержащие целевое соединение, обьединяют, упаривают в вакууме и затем перекристаллизовьшвают из смеси зтилацетата и н-гексана с получением 3-(З-метоксипиридазин-4-ил)-2-фенилпиралозо /1,5-0/ о пиридина (0,30г); температура плавления: 180 - 1827С; ИК (Миіо!): 1630, 1530, 1510 см": ЯМР (СДСІ», 6,); 3,97 (ЗН, с), 6,89 (1Н, дт, 9: 1,4Гц и 6,АГЦ), 7,20 - 7,52 (ВЗН, м), 8,55 (1Н, д, 9У- 69Гц), 8,79 (1Н, д, У-4,8Гц).

Масс-спектр: 302 (МУ), 279.

Аналитически вьічислено для СівНіаМа (95):

СТ71,51Н4, 57, М 18, 53;

Найдено: С 71,45, НА, 68, М 18, 63.

Следующие соединения (Примерь 59 и 60) получают в соответствии с аналогичньм способом

Примера 58.

ПРИМЕР 59

М Осн,

ФІ

Кк рай т 3-(2-метоксипиридин 4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 130 - 132702; ИК (Міо): 1600, 1530 см"!: ЯМР (СДСІз, б,); 3,96 (ЗН, с), 6,80 - 6,88 (2Н, м), 7,19 (1Н. дт, 9-2 1,0Гции 6,8Гц),, 7,36 - 7,39 (ЗН,м), 7,55 - 7,67 (ЗН, м), 8,12 (ІН, дд, У -1,2Гци 4,9), 8,52 (1Н, дд, 9-0,9Гц и 7,0Гу);

Масс-спектр: 301 (МУ), 270.

Аналитически вьічислено для С19Ні5М8О(95):

С 75, 73 Н 5,02, М 13, 94; Найдено:

С 75,72, 4,97, М 13, 78.

ПРИМЕР 60

М Осн, й ма хом й т 3-(2-метоксипиримидин 4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиримидин; температура плавления: 156,5 - 167"; ИК (Миіої)): 1620, 1570 см": ЯМР (СДСІв, б,); 4,03 (ЗН, с), 6,70 (1Н, д, 9У- 5,4Гц), 6,96 (1Н, дт, У-І4Гци 6,8Гц), 7,34 - 7, 64 (6Н, м), 8,22 (1Н, д, 9- 5,4Гц), 8,55 (2Н, м).

Масс-спектр: 301 (МУ), 271, 243.

Аналитически вьічислено для СівН1і4МаО(95):

С 71, 51 Н 4,67, М18,53

Найдено: С 71,44, НА, 68, М 18, 47.

ПРИМЕР 61

СІ Осн,»

Що Що - М у М й тт рай т -----22

Раствор метилата натрия в метаноле (2895, 411мг) прибавляют к смеси 3-(З-хлорпиридазин-б-ил)-2- фенилпиразоло /1,5-о/ пиридина (43бмг) и метанола (4мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают с обратньм холодильником в течение З часов. После упаривания растворителя в вакууме к остатку прибавляют насьшщенньій водньій раствор хлорида натрия (20мл) и зкстрагируют хлороформом (20мл х 3). Обьединенньїйй зкстракт промьівают насьшщенньім водньім раствором хлорида натрия (20мл), сушат в присутствий сульфата магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10г) с использованием хлороформа в качестве злюентай перекристаллизовьвают из 9595 ЕН с получением 3-(3- метоксипиридазин-б-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-о/ пиридина (165мг); температура плавления: 203 - 20520; ИК (Миіої): 1625, 1600 см": ЯМР (СДСіз, 6); 4,18 (ЗН, с), 6,78 (1Н, д, 9уУ- 9,0Гу), 6,90 (1Н, тд, У-8,0Гци 2,0Гц), 7,15 (1Н, д, 9У- 9,0Гц), 7,25 - 7,62 (ВН, м), 8,36 (НН, дд, 9У- 9,0Гци 1,0Гу), 8,53 (1Н, дд, 9У- 7,0Гци 1,0Гц).

Аналитически вьічислено для СівНіаМаО(9б5):

С 71,51, Н4,67, М18,65;

Найдено: С 71, 13, Н4, 65, М 18, 48.

ПРИМЕР 62

М М

ОМ ОМ

Ж Ах

Осн» і) й тй-х й 8-х пн й

Концентрированную хлористоводородную кислоту (5мл) прибавляют к 3-(З-метоксипиридазин- 4-ил)-2- фенилпиразоло /1,5-о/ пиридина (0,50г); и нагревают с обратньім холодильником в течение 2 часов и 30 минут. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют воду (1Омл). Преципитатьї собирают фильтрацией с получением 3-(3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2- фенилпиразоло /1,5-о/пиридина (0,41г); ИК (Миіо!): 1640, 1600, 1530 см": ЯМР (ДМСО -абв, 6); 7,01 (1Н, т, У9- 6,8Гц), 7,2 (1Н, д, 9-54 1Гу), 7,28 - 7, 61 (7Н, м), 7,84 (ІН, д, У-4,1Гцу), 8,78 (1Н, д, У- 6,9Гц), 13,68 (1Н, шир. с).

Масс-спектр: 288 (М"), 261, 231.

Аналитически вьічислено для С17Н1і2МаО(95):

С 70,82 Н 4,20, М19,43;

Найдено: С 70, 87, Н 4, 15, М 19, 88.

ПРИМЕР 63

М М

ОМ й 7

Ж ХМ

СНУ СН рай т й ть - (И 6Й у, «Неї

К зтанолу (21мл) в растворе 3-(3- метилпиридазин- 4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридина (0,42г) прибавляют 2095 (в отношений массь! к обьему) зтаноловьй раствор хлористого водорода при комнатной температуре и перемешивают в течение 1 часа. Преципитать! собирают фильтрацией с получением 3-(3- метилпиридазин-4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридинхлоргидрата (0,23): ИК (Миіо): 2700-2150, 2080- 1980, 1625, 1605 см": ЯМР (ДМСО -ов, ДгО, 6); 2,30 (ЗН, с), 7,10 (1Н, т, у 7,5Гц), 7,37 (1Н, т, 9У-7,5Гц), 7,40 - 7,67 (ВН, м), 8,10 (1Н, д, 9- 5,0Гц), 8,82 (1Н, д, 9- 7,5Гц), 9,30(1Нд,1-5,ОГц).

Масс-спектр: 286 (М'- НС), 257, 242, 218.

Аналитически вьічислено для СівНі4МаНСЇ(95):

С 66, 98 Н 4,68, М 17,36;

Найдено: С 66, 26 Н 5, 09, М 16, 82.

ПРИМЕР 64

М М й "М пла М он хх хх

СН. СС й т й т ----л

Смесь 3-(3- метилпиридазин- 4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-о/ пиридина (0,40г), хлораль гидрата (0,70г) и пиридина (4мл) перемешивают в течение 20 часов при температуре 90 - 100"С. После охлаждения и реакционной смеси прибавляют метиленхлорид (4мл) и воду (4мл) при комнатной температуре, затем перемешивают в течение З часов. Преципитатьї собирают фильтрацией с получением 3-/3З(2-гидрокси- 3,3,З-трихлорпропил)-пиридазин-4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридина (0,26г); температура плавления: 206 - 20770: ИК (Миіої): 3400-2900, 1625см": ЯМР (СДСІз, 5); 2,70 - 2,60 (2Н, м), 4,50 - 5,30 (1Н, м), 6,80 (1Н, т, у 7,5ГЦ), 7,13 - 7,7,40 (6Н, м), 7,45 (1Н, д, 9-7,5Гц), 9,02 (1Н, д, 9У- 6,0Гц).

Масс-спектр: 434 (М"), 397, 361, 362, 286.

ПРИМЕР 65

М М дм СН, дм

СС СсоОН й тет й -2ИУ - - - - л - -

К зтаноловому раствору (12мл) 3-/3-(2-гидрокси-3,3,3-трихлорпропил) пиридазин- 4-ил)-2- фенилпиразоло /1,5-о/ пиридина (1,20г) прибавляют 2495-ньій водньїй раствор гидроокиси натрия (48мл) и нагревают с обратньм холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь упаривают в вакууме и прибавляют 1095 хлористоводородную кислоту (12мл). Преципитать! собирают фильтрацией с получением 3-/3-4(Е) 2-карбоксивинил)у -пиридазин-4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридина (0,64г); температура плавления: 227 - 2292С (разложениє): ИК (Ми)ої): 3100, 2500, 1930, 1700, 1630 см": ЯМР (ДСМО ав, 56); 6,77 (ІН, д, 9У- 16,5Гц), 7,06 (1Н, д, 9-7,5ГЦ), 7,22 (1Н, д, 9У- 16,5Гц), 7,34 - 7,55 (7Н, м), 7,70 (1Н, д, 9У-6,0Гц), 8,33 (ІН, д, У- 8,5Гц), 9,25 (1Н, д, У-6,0ГЦ), 11,8 - 12,8 (ІН, шир. с).

Масс-спектр: 342 (М), 297, 257, 195.

Следующие соединения (Примерь! 66-74) получают в соответствии с аналогичньмм способом Примера 1 и Примера 2.

ПРИМЕР 66 3-(З-хлорпиридазин-4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 208 - 210702: ИК (Миіо):1635,1570 см"

ПРИМЕР 67 3-(3-ацетилпиридин-4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 159 - 16170: ИК (Ми)фо!): 1690,1630 см.

ПРИМЕР 68 3-(З-цианопиридин-4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 208 - 120"С: ИК (Ми)ої): 2220,1680,1585смМ7.

ПРИМЕР 69 3-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 167 - 1687С: ИК (Ми)ої): 1630,1590, 1530см"7.

ПРИМЕР 70 3-(З-хлорпиридазин-б-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 208 - 21170: ИК (Миіо): 1630,1575,1530см7.

ПРИМЕР 71 3-(З-метоксипиридазин-4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 180 - 18270:

ИК (Мис): 1630, 1580,1510см".

ПРИМЕР 72 3-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-о/ пиридин;

ПРИМЕР 73 3-(З-метоксипиридазин-б-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 203 - 20570:

ИК (Ми)ої): 1625, 1600см".

ПРИМЕР 74 3-(З-метилпиридазин-4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 197 - 20175( разложениє): ИК (Ми)ої): 2700-2150, 2080-1980, 1625, 1605 см".

Следующие соединения (Примерь! 75-89) получают в соответствии с аналогичньмм способом Примера 5.

ПРИМЕР 75 3-(2-(2-карбоксизтил-4-ил)-3-оксо-2,3- дигидропиридазин -6б-ил)- 2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 165,5 - 1567: ИК (Миіо!):1835, 1640, 1570,1520, 1490см7.

ПРИМЕР 76 3-(1-метилпиразоло-4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 100 - 1037С: ИК (Мифо): 1630см".

ПРИМЕР 77 3-(2-(2-карбоксипропил)-3-оксо-2,3- дигидропиридазин -6б-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 240 - 240,52: ИК (Миіо|):1710, 1635,1560,1530,1500 см"".

ПРИМЕР 78 3-(2-(4-карбоксибутил)-3-оксо-2,3- дигидропиридазин -6-ил)-2-фенилпиразоло/1,5-с/пиридин; температура плавления: 182 - 1832С: ИК (Миіо):1710,1640,1570,1530,1500 см".

ПРИМЕР 79 3-1((2-карбоксизтил)-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидропиридин 4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 182 - 1842С: НК(Ми)01І):1735, 1640, 1585см7.

ПРИМЕР 80

Натриевая соль 3-(2-(2-карбоксизтил-4-ил)-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин -6-ил)- 2- фенилпиразоло /1,5-о/ пиридин; ИК (Ми/)ої):1640, 1560, 1510см"7.

ПРИМЕР 81 3-1-(-(-2-карбоксизтил)-5-гидроксипиразол-З-ил)- 2- фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 211 - 2132С: НК(Мціої):1705, 1610см7.

ПРИМЕР 82 3-(2-(2-карбамоилзтил)-3-оксо-2,3- дигидропиридазин -б-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-о0/ пиридин; температура плавления: 215 - 215,520: ИК (Ми)ої): 3450, 3330, 3210, 1660, 1595, 153521,

ПРИМЕР 83 3-(2-(2-М,М. -"диметилкарбомоилозтил)-3-оксо-2,3- дигидропиридазин -б-ил)- 2-фенилпиразоло /1,5-о/ пиридин; температура плавления: 144 - 14520: ИК (Ми)оІ):1665, 1640, 1590, 15302М7,

ПРИМЕР 84 3-/3 (6--2-фенилпиралозо/1,5-о/ пиридин -3З-ил)-3-оксо-2,3 -дигидропиридазин -2-ил) пропинол/пиперидин; температура плавления: 65 - 702С: ИК (Ми)ої): 1660, 1630, 1585, 1520см7.

ПРИМЕР 85

М СсООСсН» хх о) рай ть 3-(2-(2-метоксикарбонилзтил)-3-оксо-2,3- дигидропиридазин -4-ил)- 2-фенилпиразоло /1,5-о/ пиридин; температура плавления: 136 - 1382С: ИК (Мпиіої): 1730, 16007. ЯМР (СДСІз, 5): 2,92 (2Н, т, 9У-6,0Гц), 3,72 (ЗН, с), 4,57 (2Н, т, 9У-6,0Гуц), 6,82 (1Н, т, 9У- 7,0Гц), 6,91 (1Н, д, У-4,5Гц), 7,1 - 7,7 (8Н, м), 8,55(1Н, д, 9-7, ОГц);

Масс-спектр: 374 (М), 315, 287.

ПРИМЕР 86 о) р улн-- СООСН,

Її М ря й т 3-(1-(2-метоксикарбонилзтил)-2-оксо-1,2- дигидропиридазин -5-ил)- 2-фенилпиразоло /1,5-о/ пиридин; температура плавления: 115 - 1182С: ИК (Ми)о!):1730, 1660см". ЯМР (СДСІЗ, б): 2,97 (2Н, т, 9-6,0Гу), 3,66 (ЗН, с), 4,16 (2Н, т, 9У- 6,0Гу), 6,82 (1Н, т, У- 7,5ГЦ), 7,21 (1Н, д, 9-7,21ГЦ), 7,3 - 7,73 (6Н м), 7,91 (1Н, д, у-4,0Гу), 8,52 (1Н, с);

Масс-спектр 374(М"), 332, 288, 272.

ПРИМЕР 87 «бос»

М о) р й т 3-(1-(2-метоксикарбонилзтил)-2-оксо-1,2- дигидропиридин -4-ил)- 2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 173 - 17420: ИК (Миіфо!):1740, 1660, 1590см"!. ЯМР (СДСІЗ, б): 2,91 (2Н, т, 9-6,3ГЦ), 3,69 (2Н, с), 4,21 (2Н, т, 9- 6,3Гу), 5,98 (ІН, дд, 95 1,9Гци 7,1Гц), 6,72 (1Н, д, -І,вГцу), 6,86 (1Н, т, У- 1,4Гци 6,9Гц), 7,2-7,4 (ЯІН,м, 9У-7,0Гц), 7,6-7,7 (2Н, м), 7,74 (1Н, д, 9У- 9,0), 8,51 (1Н, д, 1-7,ОГЦу);

Масс-спектр 373(М),314, 286.

ПРИМЕР 88 6)

Фо); аа СсООСсН» р й т 3-(1-(2-метоксикарбонилзтил)-3-карбокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин -5-ил)- 2-фенилпиразоло /Л,5-о/ пиридин; температура плавления: 185 - 1862С: ИК (Миі)о):1725, 1630, 1560 см". ЯМР (СДСІЗ, б): 2,92 (2Н, т, у-6, ОГу), 3,68 (ЗН, с), 4,31 (2Н, т, У- 6,0Гц), 6,89 (1Н, т, У 7,5Гц), 7,1-7,7 (7Н, м), 7,80 (1Н, д, уУ- 3,0Гу), 8,50 (ІН, д, 9- 7,5Гц), 8,57 (1Н, д, У9-3,0Гу);

Масс-спектр 373, 314, 287.

ПРИМЕР 89

Мо ба СсООСсН, р й т 3-(1-(2-метоксикарбонилзтил)-3-циано-2-оксо-1,2-дигидропиридин -5-ип)- 2-фенилпиразоло /Л,5-о/ пиридин; температура плавления: 155 - 1572С: ИК (Миіої): 2225, 1725, 1660, 1620см". ЯМР (СДСІ», б): 2,90 (2Н, т, -6,0Гцу), 2,63 (ЗН, с), 4,20 (2Н, т, 9У-6,0Гц), 6,81 (1Н, т, У 7,5Гц), 7,20 (1Н, т, 9-7,5Гц), 7,4-7,7 (7Н, м), 7,78 (ІН, д, 9-3,0Гц), 7,49 (ІН, д, 9-7,5Гу);

Масс-спектр 398(М"), 312.

Следующие соединения (Примерь! 90-92) получают в соответствии с аналогичньім способом Примера б.

ПРИМЕР 90

М сооНн

К о) й -еУ 3-(2-(2-карбоксизтил)-3-оксо-2,3- дигидропиридазин -4-ил)- 2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 150 - 15220: ИК (Миіої):1710, 1630, 1590см". ЯМР (СДСІз, б): 2,97 (2Н, т, 9-7, ОГЦ), 4,58 (2Н, т, 9У- 7,0Гц), 6,87 (ІН, дт, 9У- 1,3Гц и 6,9Гцу), 6,95 (1Н, д, У-4,2Гц), 7,2-7,7 (8Н, м), 8,53 (1Н, д, у-6,9Гу);

Масс-спектр З60О(М"), 288.

ПРИМЕР 91 «от

М б) у-Е рай ть 3-(1-(2-карбоксизтил)-2-оксо-1,2- дигидропиридин -4-ил)- 2-фенилпиразоло /1,5-0/ пиридин; температура плавления: 238 - 2412С: ИК (Мцщіо):1700, 1640см". ЯМР (СДСІв, б): 2,70 (2Н, т, 9-7, 5Гу), 4,06 (2Н, т, 9-5 7,5Гц), 6,04 (1Н, дд, 9У- 1,9Гци 7,0Гц), 6,37 (1Н, д, 9У-1,9Гц), 7,04 (1Н, дт, У- 1,3 и 6,9Гц), 7,3-7,7 (7Н,

М), 7,74 (1Н, д, У- 8,6Гц), 8,80 (1Н, д, У-6,9Гц), 12,2 - 12,6 (1Н, шир.).

Масс-спектр 358, 313(МУ), 286.

ПРИМЕР 92 о) щіФ/Ф)о; ! а СООН роя й т 3-(1-(2-карбоксизтил)-3- карбокси-2-оксо-1,2- дигидропиридин --5-ил)- 2-фенилпиразоло /Л,5-о/ пиридин; температура плавления: 209 - 2112С: ИК (Ми)ої): 1730, 1690, 1630см". ЯМР (ДМСО-осв, б): 2,83 (2Н, т, 96, 0Гц), 4,35 (2Н, т, 9- 6,0Гц), 6,98 (1Н, т, у 7,5Гц), 7,2-7,8 (7Н, м), 8,03 (1Н, д, 9У-3,0Гу), 8,44 (1Н, д,

9у3,0Гу), 8,75 (1Н, дд 9-7,5Гу);

Масс-спектр 403(М"), 331, 287.

ПРИМЕР 93 ) ) б

СоОоСсНн оон -Е Уд й т й т - - - - - - -- -к

Й

Смесь 3-(1-(2-метоксикарбонилотил)-3-циано-2-оксо-1,2- дигидропиридин-5-ил)- 2-фенилпиразоло /1,5- о/ пиридин (0,46г) и карбоната калия (0,92г) в 8095-ном водном зтаноле (4,6мл) перемешивают в течение 6 часов при температуре 80"С. Смесь подкисляют 595 хлористоводородной кислотой (рнН-2). Полученнье преципитать! собирают фильтрацией, промьітвают водой (10мл) и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (10г) с использованием смеси хлороформа, метанола и уксусной кислоть (40:41). Фракции, содержащие целевое соединение, обьединяют и упаривают в вакууме с получением 3-/1-(2-карбоксизтил)-

З-циано-2- оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил/-2 -фенилпиразоло -/1,5-0/ пиридин (0,40г); температура плавления: 196 - 2002: ИК (Миіої): 3400, 2230, 1720, 1660, 1600см". ЯМР (ДМСО -обв, б): 2,69 (2Н, т, уУ-6,0Гу), 4,18 (2Н, т, У- 6,0Гу), 6,99 (1Н, дт, 9уУ- 7,8Гц), 7,91 (1Н, т, 9У-7,8Гц), 7,4-7,7 (5Н, с), 7,77 (1Н, д, 9У3,0Гц), 8,76 (1Н, д, 9-7,8Гу);

Масс-спектр 384(М"), 312.

Следующие соединения (Примерь 94-97) получают в соответствии с аналогичньм способом Примера 5.

ПРИМЕР 94 3-/2-(2-карбоксизтил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил/-2 -фенилпиразоло -/1,5 о/ пиридин; ИК (Ми|)о1): 1710,1630, 1590 см".

ПРИМЕР 95 3-/1-(2-карбоксизтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридазин-4-ил/-2 -фенилпиразоло -/1,5 о/ пиридин; ИК (Ми|)о1): 1700, 1640 см'!.

ПРИМЕР 96 3-/1-(2-карбоксизтил)-3-карбокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ИЛ/-2 -фенилпиразоло -/1,5 о/ пиридин;

ИК (Миї)ої): 1730, 1690, 1630см".

ПРИМЕР 97 3-/1-(2-карбоксизтил)-3-циано- 2-оксо-1, 2-дигидропиридин-5-ил/-2 -фенилпиразоло -/1,5 о/ пиридин; ИК (Миіо!): 3400, 2230, 1720,1660,1600см".

ПРИМЕР 98 о) о) нос нсоОСс р щої ЩО -дЕ8 ря й т й т ---- я- л - т ш- ш

К смеси 3-(3-карбокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил/-2 -фенилпиразоло -/1,5 о/ пиридина (0,92г) и порошкообразной гидроокиси калия (0,54г) в М,М-диметилформамиде (дбмл) прибавляют 9395 йодистьй метил (0,64мл) при охлаждений в ледяной ванне (температура 0 - 5"С). Смесь перемешивают в течение З часов при ледяном охлаждений и затем при комнатной температуре в течение 1 часа и разбавляют водой.

Полученньюе преципитатьь отфильтровьшают и фильтрат подкисляют 590-ной хлористоводородной кислотой и зкстрагируют зтилацетатом (20мл). Зкстракт промьивают водой (5мл) и водньім раствором хлорида натрия (5мл), затем сушат в присутствиий сульфата магния. Растворитель удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле (12г) с использованием смеси хлороформа и метанола (100:1) в качестве злюента. Фракции, содержащие целевое соединение, обьединяют и упаривают в вакууме с получением 3- (1-метил-3-метоксикарбонил-2-оксо-1, 2-дигидропиридин-5-ил/-2 -фенилпиразоло -/1,5 о/ пиридина (0,34г); температура плавления 268 - 2702С: ИК (Миіої): 1690, 1670, 1620см". ЯМР (СДСІ», 6): 3,54 (ЗН, с) 3,86 (ЗН, с), 6,82 (1Н, т, 9У-2,5ГЦ), 7,18 (1Н, т, 9 -7,5Гц), 7,2-7,8 (9Н, м), 8,18 (1Н, с), 8,50 (1Н, д, 9-7,5ГЦ);

Масс-спектр: 359 (МУ).

ПРИМЕР 99

Н

М не | | Сну сно сноос СООСН;» й йбх й 36-х ---- /Й

Смесь-2 -фенилпиразоло -/1,5 о/ пиридин-3-карбальдегида (1,00г), метилацетоацетата (1,10г) и 1495 метанолового аммиака (18мл) в смеси метанола (20мл) и хлороформа (1О0мл) перемешивают в течение 246 часов при комнатной температуре.

Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в метиленхлориде (30 мл). Раствор промьівают водой (10 мл) и водньім раствором хлорида натрия (1Омл), сушат в присутствий сульфата магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (15г) с использованием смеси н-гексана и зтилацетата (2:11) в качестве злюента. Фракции, содержащие целевое соединение, обьединяют и упаривают в вакууме с получением 3-/2,6 диметил-3,5-(бис) (метоксикарбонил)-1,4- дигидропиридин-4-ил/- 2-фенилпиразоло -/1,5-0/ пиридина. Данное соединение очищают от смеси зтилацетата и н-гексана; температура плавления 183 - 1862С: ИК (Миіо!): 3330, 3250, 3120, 1690см". ЯМР (СДСІз, 5): 2,13 (6Н, с) 3,937 (6Н, с), 5,19 (1Н, шир.), 5,51 (1Н, с), 6,69 (1Н, т, У- 6,8Гц), 7,06 (1Н, т, У- 6,8Гц), 7,3-7,7 (6Н, м), 8,36(1Н, д, у6,вгу);

Масс-спектр: 417 (М), 358.

Claims

1. Пиразолопиридиновое соединение формуль! (1) дк т6-8еи8в ул афиья М «І где В! означаєт арил и В? означаєт ненасьщенную гетероциклическую группу, которая может иметь один или более подходящих заместителей или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где В? - ненасьщенная 3-8-ч-ленная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота или ненасьщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома серь и 1-3 атома азота, каждьй из которьїх может иметь один или более подходящих заместителей.

З. Соединениє по п. 2, где БК! - фенил, и 2 - пиридазинил, дигидропиридазинил, тетрагидропиридазинил, пиримидинил, дигидропиримидинил, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиразолил, или имидазотиадиазолил, каждьй из которьїх может иметь один или более подходящих заместителей, вьібранньх из низшего алкила, которий может иметь один или более подходящих заместителей, карбокси(низший)алкенила, амино, ди(низший)алкиламино, галогена, низшей алкокси группьї, оксо, гидрокси, циано и ацильной группь!.

4. Соединениє по п. З, где В? - пиридазинил, дигидропиридазинил, тетрагидропиридазинил, пиримидинил, дигидропиримидинил, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиразолил или имидазотиадиазолил, каждьй из которьїх может иметь от 1 до 4 подходящих заместителей, вьібранньїх из числа следующих: низший алкил, которьй может иметь от 1 до 4 подходящих заместителей, вьібранньїх из группьї, включающей окси, галоген, низший алкокси и ацил, карбокси(низший)алкенил, амино, ди(низший)алкиламино, галоген, низший алкокси, оксо, гидрокси, циано и ацил.

5. Соединениє опо оп. 4, в котором В? представляєт собой пиридазинил, дигидропиридазинил, тетрагидропиридазинил, пиримидинил, дигидропиримидинил, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиразолил или имидазотиадиазолил, каждьй из которьїх может иметь от 1 до 4 подходящих заместителей, вьібранньїх из числа следующих: низший алкил, низший алкил, имеющий оксигруппу и галоген, окси(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, защищенньй карбокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкенил, амино, ди(низший)алкиламино, галоген, низший алкокси, оксо, гидрокси, циано, карбокси, защищенньй карбокси и низший алканоил.

б. Соединение по п. 5, в котором КК представляєт собой пиридазинил, дигидропиридазинил или тетрагидропиридазинил, каждьй из которьїх может иметь 1 или 2 подходящих заместителя, вьібранньх из группь, включающей низший алкил, низший алкил, замещенньй оксигруппой и галогеном, окси(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, зтерифицированньй до сложного зфира карбокси(низший)алкил, амидированньійй карбокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкенил, ди(низший)алкиламино, галоген, низший алкокси, оксо и зтерифицированньй до сложного зфира карбокси.

7. Соединениє по п. 6, в котором Б2 представляєт собой пиридазинил, которьій может иметь 1 подходящий заместитель, вьібранньй из группьї, включающей низший алкил, низший алкил, замещенньй оксигруппой и галогеном, карбокси(низший)алкенил, ди(низший)алкиламино, галоген, низший алкокси.

8. Соединениє по п. 6, в котором В? представляєт собой дигидропиридазинил, которьій может иметь 1 или 2 подходящих заместителя, вьбранньх из числа следующих: низший алкил, окси(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший)алкил, карбамоил (низший)алкил, М,М-ди(нзаший)алкилкарбамоил(низший)алкил, в котором две группьі низшего алкила у атома азота могут бьть связань друг с другом с образованием 3-6-членного кольца, галоген, оксо и низший алкоксикарбонил.

9. Соєединениє по п. 8, в котором В? представляєт собой 3-оксо-2,3-дигидропиридазинил, которьій может иметь 1 подходящий заместитель, вьбранньй из числа следующих низший оалкил, окси(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(інизший)алкил, карбамоил(інизший)алкил, М,М-ди(низший)алкилкарбамоил(низший)алкил, в котором две группьї низшего алкила у атома азота могут бьть связань друг с другом с образованием 3-6-членного кольца.

10. Соєдинениє по п. 9, в котором Р? представляєт собой 3-оксо-2,3-дигидропиридазинил, которьій может иметь карбокси(низший)алкил.

12. Соединение по п. 6, в котором Р? представляєт собой тетрагидропиридазинил, которьій может иметь 1 или 2 подходящих заместителя, вьібранньх из числа следующих: карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший)алкил и оксо.

13. Соединениеє по п. 5, в котором В? представляєт собой пиримидинил, которьій может иметь один подходящий заместитель, вьбранньй из числа следующих: низший алкил, амино, галоген и низший алкокси, дигидропиримидинил, которьій может иметь 1 или 2 подходящих заместителя, вьібранньх из группьї, включающей низший алкоксикарбонил(інизший)алкил и оксогруппу, пиридил, которьй может иметь один подходящий заместитель, вьбранньй из группьї, включающей галоген, низший алкокси, циано и низший алканоил, дигидропиридил, которьій может иметь 1-4 подходящих заместителя, вьібранньїх из группьї, включающей низший алкил, карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(інизший)алкил, оксо, циано, карбокси, низший алкоксикарбонил и низший алканойл, тетрагидропиридил, которьйй может иметь 1 или 2 подходящих заместителя, вьібранньїх из группьї, включающей карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший)алкил и оксогруппу,

пиразолил, которьій может иметь 1 или 2 подходящих заместителя, вьібранньїх из группьї, включающей низший алкил, карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(інизший)алкил и оксигруппу, и имидазотиадиазолил, которьій может включать низший алкил.

14. Фармацевтическая композиция, состоящая из активного ингредиента и фармацевтически пригодного носителя, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение формуль 1 или его фармацевтически пригодную соль в зффективном количестве.

15. Соединение по п. 1 или его фармацевтически пригодная соль, в качестве лекарственного препарата.

16. Способ лечения меланхолии, сердечной недостаточности, гипертониий, почечной недостаточности, отека, ожирения, бронхиальной астмь, подагрьі, гиперурикемии, синдрома апноз во сне, иммунноподавления, диабета, инфаркта миокарда, тромбоза, непроходимости, атеросклероза, тромбофлебита, мозгового инфаркта, переходящих нарушений ишемических приступов или грудной жабь путем введения в организм человека или животного активного соединения, отличающийся тем, что в качестве активного соединения вводят соединение формуль! 1 или его фармацевтически пригодную соль.