JP2008539220A - バソプレシンアンタゴニストとしてのトリアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
式(I)[式中、R1は、H、CF3、およびC1〜6アルキル(C1〜6アルキルオキシまたはトリアゾリルで置換されていてもよい)から選択される基を表し、R2はハロを表し、環Aは、少なくとも1つのN原子を含む5員または6員の複素環(環は、2つ以上の炭素原子で架橋されていてもよい)を表し、R3は、N、O、またはSから選択される少なくとも1つの原子を含む5員または6員の複素環を表し、この複素環は、C1〜6アルキル、オキソ、またはNH2から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、この複素環は、5員もしくは6員のアリールまたはN、O、もしくはSから選択される少なくとも1つの原子を含む複素環とさらに縮合していてもよく、縮合アリールまたは複素環は、1つまたは複数のハロ原子で置換されている]の化合物、または薬学的に許容できるその誘導体は、V1aアンタゴニストが適応される障害、特に月経困難症を治療するのに有用である。
Description
本発明は、トリアゾール誘導体およびそれらを調製するためのプロセスに関する。本発明は、それらの調製において使用される中間体、それらを含む組成物、およびそれらの使用にも関する。
本発明のトリアゾール誘導体は、バソプレシンアンタゴニストである。具体的には、これらは、V1a受容体のアンタゴニストであり、いくつかの治療的用途を有し、特に月経困難症(原発性および続発性)の治療において用途を有する。
月経障害の分野には未達成の大きなニーズがあり、月経がある全女性の最高90%がある程度は罹患していると推定されている。最高42%の女性が、月経痛が原因で仕事または他の活動をできず、また、結果として米国では1年に約6億時間の労働時間が失われていると概算されている{Coco,A.S.(1999年)Primary dysmenorrhoea.[総説][参考文献30]American Family Physician、60巻、489〜96頁}。
下腹部における月経痛は、子宮筋の活動亢進および子宮内血流量の減少が原因で生じる。これらの病態生理学的変化により、背中および下肢に向かって放射状に広がる腹痛が生じる。これにより、女性は吐き気を感じ、頭痛を患い、かつ不眠症に苦しむ場合がある。この状態は月経困難症と呼ばれ、原発性月経困難症または続発性月経困難症のいずれかとして分類され得る。
この状態を引き起こしている異常が1つも特定されない場合、原発性月経困難症と診断される。これは、女性人口の最高50%において発症する{Coco,A.S.(1999年)Primary dysmenorrhoea.[総説][参考文献30]American Family Physician、60巻、489〜96頁、Schroeder,B.およびSanfilippo,J.S.(1999年)Dysmenorrhoea and pelvic pain in adolescents.[総説][参考文献78]Pediatric Clinics of North America、46巻、555〜71頁}。子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患(PID)、類線維腫、または癌など根源的な婦人科の障害が存在している場合、続発性月経困難症と診断される。続発性月経困難症は、月経困難症に罹患している女性の約25%においてしか診断されない。月経困難症は、婦人科の外来患者部門への紹介者の約12%を占める月経過多と併発する可能性がある。
現在、原発性月経困難症に罹患している女性は、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)または経口避妊薬を用いて治療されている。続発性月経困難症の場合、根源的な婦人科の障害を直すために外科手術が行われることがある。
月経困難症に罹患している女性の循環血中のバソプレシンレベルは、月経周期の同時期に健常な女性において観察されるレベルよりも高い。子宮のバソプレシン受容体でバソプレシンの薬理学的作用を阻害することにより、月経困難症を予防できる可能性がある。
したがって、本発明の化合物は、様々な障害、特に攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振、不安、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、自閉症、心血管の疾患(アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む)、白内障、中枢神経系疾患、脳血管の虚血、肝硬変、認知障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症(原発性および続発性)、嘔吐(動揺病を含む)、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科の疾患、心臓疾患、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛(mittlesmerchz)、新生物、腎毒性、非インスリン依存性糖尿病、肥満、強迫性障害、高眼圧症、子かん前症(preclampsia)、早発***、時期尚早な(早期の)分娩、肺疾患、レイノー病、腎臓疾患、腎不全、男性もしくは女性の性機能不全、敗血症ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖路感染症、または尿石症の治療において潜在的に有用である。
以下の疾患または障害、すなわち、不安、心血管疾患(アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む)、月経困難症(原発性および続発性)、子宮内膜症、嘔吐(動揺病を含む)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、中間痛、子かん前症、早発***、時期尚早な(早期の)分娩、ならびにレイノー病が、特に注目に値する。
本発明の化合物ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物は、V1a受容体の選択的な阻害物質である(したがって、副作用が軽減されている可能性がある)か、より迅速に作用を発現し得るか、より強力であり得るか、より長い間作用し得るか、より高い生物学的利用能を有し得るか、または先行技術の化合物よりも望ましい他の特性を有し得るという利点を有する。
本発明によれば、式(I)
R2はハロを表し、
環Aは、少なくとも1つのN原子を含む5員または6員の複素環(環は、2つ以上の炭素原子で架橋されていてもよい)を表し、
R3は、N、O、またはSから選択される少なくとも1つの原子を含む5員または6員の複素環を表し、この複素環は、C1〜6アルキル、オキソ、またはNH2から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、この複素環は、5員もしくは6員のアリールまたはN、O、もしくはSから選択される少なくとも1つの原子を含む複素環とさらに縮合していてもよく、縮合アリールまたは複素環は、1つまたは複数のハロ原子で置換されている]
の化合物、または薬学的に許容できるその誘導体が提供される。
上記の定義において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。必要な数の炭素原子を含むアルキル基、アルキレン基、およびアルキルオキシ基は、非分枝状でも分枝状でもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルが挙げられる。アルキルオキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、I−ブトキシ、sec−ブトキシ、およびt−ブトキシが挙げられる。アルキレンの例としては、メチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、1,1−プロピレン、1,2−プロピレン、1,3−プロピレン、および2,2−プロピレンが挙げられる。Hetは、複素環基を表し、例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、1,4−オキサチアニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、ピペラジニル、1,4−アザチアニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、5,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、2H−ピラニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1−オキサ−2,3−ジアゾリル、1−オキサ−2,4−ジアゾリル、1−オキサ−2,5−ジアゾリル、1−オキサ−3,4−ジアゾリル、1−チア−2,3−ジアゾリル、1−チア−2,4−ジアゾリル、1−チア−2,5−ジアゾリル、1−チア−3,4−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
好ましくは、R1は、メチル、CF3、CH2OCH3、またはトリアゾリルメチルを表す。好ましくは、R2は、クロロを表す。好ましくは、環Aは、ピペリジニルまたはピペラジニルを表す。好ましくは、R3は、N、O、またはSから選択される少なくとも1つの原子を含む5員または6員の複素環を表し、この複素環は、C1〜6アルキル、オキソ、またはNH2から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、この複素環は、5員もしくは6員のアリールまたはN、O、もしくはSから選択される少なくとも1つの原子を含む複素環と縮合しており、縮合アリールまたは複素環は、1つまたは複数のハロ原子で置換されている。より好ましくは、R3は、N、O、またはSから選択される少なくとも1つの原子を含む5員または6員の複素環を表し、この複素環は、C1〜6アルキル、オキソ、またはNH2から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、この複素環は、フェニル環またはピリジル環と縮合しており、このフェニル環またはピリジル環は、1つまたは複数のハロ原子で置換されている。どちらの複素環も芳香族でもよく、またはどちらも非芳香族でもよい。R3が、両方とも芳香族である縮合した複素環を含む、本発明の実施形態が企図される。R3が、一方が芳香族であり、かつもう一方が非芳香族である縮合した複素環を含む、本発明の代替の実施形態が企図される。R3が、どちらの複素環も芳香族ではない縮合した複素環を含む、代替の実施形態が企図される。R3が、アリール環に縮合された芳香族複素環を含む、代替の実施形態が企図される。R3が、アリール環に縮合された非芳香族複素環を含む、代替の実施形態が企図される。好ましくは、R3は、3つより多いヘテロ原子を含む。R3が4つのヘテロ原子を含む、本発明の実施形態が企図される。本発明の好ましい実施形態では、R3は、
前述の本発明の実施形態は、2つ以上の変動要素が組み合わせてより具体的に定義される別の実施形態が提供されるように、1つまたは複数の別の実施形態と組み合わせてよい。例えば、変動要素R1、R2、およびR3すべてが、前述のより具体的な実施形態においてそれらに割り当てられた、より限定された定義を有する別の実施形態は、本発明の範囲内である。上記に説明および定義したより具体的な実施形態のこのような組合せはすべて、本発明の範囲内である。本発明による具体的な好ましい化合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩または溶媒和物は、下記の実施例のセクションに挙げられるものである。具体的には、
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−4−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン;
4−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン;
1−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール 2,2−ジオキシド;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール 1,1−ジオキシド;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール 1,1−ジオキシド;
3−{(3−endo)−8−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}イソチアゾロ[5,4−b]ピリジン;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール 1,1−ジオキシド;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}イソオキサゾロ[4,5−b]ピリジン;
および薬学的に許容できるそれらの誘導体である。
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−4−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン;
4−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン;
1−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール 2,2−ジオキシド;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール 1,1−ジオキシド;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール 1,1−ジオキシド;
3−{(3−endo)−8−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}イソチアゾロ[5,4−b]ピリジン;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール 1,1−ジオキシド;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}イソオキサゾロ[4,5−b]ピリジン;
および薬学的に許容できるそれらの誘導体である。
本発明による式(I)の化合物の薬学的に許容できる誘導体には、式(I)の化合物の塩、溶媒和物、複合体、多形体、プロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、互変異性型、および同位体変種(variation)が含まれる。好ましくは、式(I)の化合物の薬学的に許容できる誘導体は、式(I)の化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびアミドを含む。より好ましくは、式(I)の化合物の薬学的に許容できる誘導体は、塩および溶媒和物である。
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/クロリド、臭化水素酸塩/ブロミド、ヨウ化水素酸塩/ヨージド、イセチオン酸塩、D−乳酸塩およびL−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート(palmoate)、リン酸塩、リン酸水素塩、二水素リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、D−酒石酸塩およびL−酒石酸塩、トシル酸塩、ならびにトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。特に適切な塩は、本発明の化合物のベシル酸誘導体である。
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。適切な塩に関する総説については、StahlおよびWermuth、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use、Wiley−VCH、バインハイム、ドイツ(2002年)を参照されたい。
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩は、必要に応じて、式(I)の化合物の溶液および望ましい酸または塩基を一緒に混合することによって、容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、かつ濾過によって採取することができるか、または溶媒を蒸発させることによって回収することができる。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化しているものからほぼイオン化していないものまで様々でよい。
本発明の化合物は、非溶媒和型および溶媒和型のどちらでも存在してよい。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物および1種または複数種の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を説明するのに使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
前述の溶媒和物とは対照的に薬物およびホストが化学量論的量または非化学量論的量で存在する、包接化合物、すなわち薬物とホストの包接錯体などの複合体は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、化学量論的量または非化学量論的量で存在してよい2種以上の有機成分および/または無機成分を含む薬物の複合体も含まれる。結果として生じる複合体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、またはイオン化されていなくてもよい。このような複合体の総説については、HaleblianによるJ Pharm Sci、64巻(8号)、1269〜1288頁(1975年8月)を参照されたい。
以下、式(I)の化合物および薬学的に許容できる誘導体への言及は、それらの塩、溶媒和物、および複合体、ならびにそれらの塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。
本発明の化合物には、上記に定義したような式(I)の化合物、以下に定義するそれらの多形体、プロドラッグ、および異性体(光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む)、ならびに同位体で標識した式(I)の化合物が含まれる。
説明したように、本発明は、上記に定義したような式(I)の化合物の多形体すべてを含む。
式(I)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。すなわち、それら自体は薬理学的活性をほとんどまたは全く持たない可能性がある式(I)の化合物のある種の誘導体は、身体中または身体表面に投与された場合に、所望の活性、例えば加水分解切断を有する式(I)の化合物に変換され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、14巻、ACS Symposium Series(T HiguchiおよびW Stella)ならびに「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987年(E B Roche編、American Pharmaceutical Association)において確認することができる。
本発明によるプロドラッグは、例えば、式(I)の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばH Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985年)において説明されているような「プロ部分(pro−moiety)」として当業者には公知である特定の部分で置換することによって、作製することができる。
本発明によるプロドラッグのいくつかの例としては、
(i)式(I)の化合物が、カルボン酸官能基(−COOH)、そのエステル、例えば水素をC1〜8アルキルで置換したものを含むもの、
(ii)式(I)の化合物が、アルコール官能基(−OH)、そのエーテル、例えば水素をC1〜6アルカノイルオキシメチルで置換したものを含むもの、および
(iii)式(I)の化合物が、第1級アミノ基または第2級アミノ基(−NH2または−NHR(式中、R≠H))、そのアミド、例えばC1〜10アルカノイルで1つまたは両方の水素を置換したものを含むもの、が挙げられる。
(i)式(I)の化合物が、カルボン酸官能基(−COOH)、そのエステル、例えば水素をC1〜8アルキルで置換したものを含むもの、
(ii)式(I)の化合物が、アルコール官能基(−OH)、そのエーテル、例えば水素をC1〜6アルカノイルオキシメチルで置換したものを含むもの、および
(iii)式(I)の化合物が、第1級アミノ基または第2級アミノ基(−NH2または−NHR(式中、R≠H))、そのアミド、例えばC1〜10アルカノイルで1つまたは両方の水素を置換したものを含むもの、が挙げられる。
前述の例に従った置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前述の参考文献において確認することができる。
最後に、式(I)のある種の化合物は、それら自体で、式(I)の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
1つまたは複数の不斉炭素原子を含む式(I)の化合物は、2種以上の立体異性体として存在することができる。式(I)の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合、シス/トランス(またはZ/E)幾何異性体が存在し得、また、化合物が、例えばケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合は、互変異性の異性(「互変異性」)が存在し得る。したがって、単一の化合物が複数のタイプの異性を提示し得るということになる。
複数のタイプの異性を提示する化合物、およびそれらの1つまたは複数の混合物を含めて、式(I)の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基塩、例えばD−乳酸塩もしくはL−リシン塩、またはラセミ体、例えばDL−酒石酸塩もしくはDL−アルギニン塩も含まれる。
シス/トランス異性体は、当業者に周知である従来の技術、例えば分別晶出およびクロマトグラフィーによって分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製/単離するための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆物質からのキラル合成、または例えばキラルHPLCを用いた、ラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。
あるいは、ラセミ体(またはラセミ体前駆物質)を、光学的に活性な適切な化合物、例えばアルコールと、または、式(I)の化合物が酸性部分もしくは塩基性部分を含む場合には、酒石酸や1−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と、反応させてもよい。結果として生じるジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび/または分別晶出によって分離し、かつジアステレオマーの一方または両方を、当業者には周知である手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
本発明のキラル化合物(およびそれらのキラル前駆物質)は、0〜50%、典型的には2〜20%のイソプロパノールおよび0〜5%のアルキルアミン、典型的には0.1%のジエチルアミンを含む、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて不斉性樹脂上でクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いることにより、鏡像異性体が豊富な形態で得ることができる。溶出液を濃縮することにより、濃縮された混合物が得られる。
立体異性体の集合体は、当業者に公知である従来技術によって分離することができる。例えば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley、ニューヨーク、1994年)を参照されたい。
本発明はまた、1つまたは複数の原子が、同一の原子番号を有するが、自然界で通常認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置換されている、式(I)の化合物の薬学的に許容できる同位体変種すべても含む。
本発明の化合物に含まれるのに適した同位体の例としては、2Hや3Hなどの水素同位体、11C、13C、および14Cなどの炭素同位体、13Nや15Nなどの窒素同位体、15O、17O、および18Oなどの酸素同位体、32Pなどのリン同位体、35Sなどの硫黄同位体、18Fなどのフッ素同位体、123Iや125Iなどのヨウ素同位体、ならびに36Clなどの塩素同位体が挙げられる。
同位体で標識した式(I)のある種の化合物、例えば放射性同位体を取り込んでいるものは、薬物および/または基質の組織分布を研究する際に有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち3H、および炭素14、すなわち14Cは、取込みが容易であり、かつ検出手段が容易であるため、この目的において特に有用である。
重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体で置換することにより、代謝安定性の向上、例えばin vivoでの半減期の延長または必要投薬量の減少の結果として生じるいくつかの治療上の利点をもたらすことができ、したがって、置換は、いくつかの状況において好ましい場合がある。
11C、18F、15O、および13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放出断層撮影(PET)研究において有用となり得る。
同位体で標識した式(I)の化合物は、一般に、当業者に公知である従来技術によって、または、添付の実施例および調製例において説明するプロセスに類似したプロセスにより、以前に使用された非標識反応物の代わりに適切な同位体標識反応物を用いて、調製することができる。
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物としては、晶出の溶媒が同位体で置換され得る、例えばD2O、d6−アセトン、およびd6−DMSOであるものが挙げられる。
本発明の化合物は、治療法において有用である。したがって、本発明の別の態様は、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物の医薬品としての使用である。
本発明の化合物は、V1aアンタゴニストとしての活性を示す。特に、これらは、攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振、不安、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、自閉症、心血管の疾患(アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む)、白内障、中枢神経系疾患、脳血管の虚血、肝硬変、認知障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症(原発性および続発性)、嘔吐(動揺病を含む)、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科の疾患、心臓疾患、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎毒性、非インスリン依存性糖尿病、肥満、強迫性障害、高眼圧症、子かん前症、早発***、時期尚早な(早期の)分娩、肺疾患、レイノー病、腎臓疾患、腎不全、男性もしくは女性の性機能不全、敗血症ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖路感染症、または尿石症、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖路感染症、または尿石症を含めて、いくつかの状態の治療において有用である。月経困難症(原発性または続発性)、より具体的には、原発性月経困難症が、特に注目に値する。
したがって、本発明の別の態様は、治療有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与するステップを含む、V1aアンタゴニストが適応される障害を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療方法である。特に、式(I)の化合物は、不安、心血管疾患(アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む)、月経困難症(原発性および続発性)、子宮内膜症、嘔吐(動揺病を含む)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、中間痛、子かん前症、早発***、時期尚早な(早期の)分娩、またはレイノー病を治療する際に有用である。さらにより具体的には、これらは、月経困難症(原発性または続発性)を治療する際に有用である。
本発明の別の態様は、V1a受容体アンタゴニストが適応される障害を治療するための医薬品の製造における、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用である。
式(I)の化合物はすべて、下記に提示する一般的な方法において説明される手順によって、もしくは実施例のセクションおよび調製例のセクションにおいて説明される特定の方法によって、またはそれらの常用的な改変法によって調製することができる。本発明はまた、式(I)の化合物を調製するためのこれらのプロセスのうちいずれかまたは1つもしくは複数も、それらの中で使用される任意の新規な中間体に加えて、包含する。
本明細書において別段の記載がない限り、
WSCDIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、
DCCは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、
HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味し、
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し、
PyBOP(登録商標)は、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを意味し、
PyBrOP(登録商標)は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを意味し、
HBTUは、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味し、
mCPBAは、メタ−クロロ過安息香酸を意味し、
Et3Nはトリエチルアミンを意味し、
NMMは、N−メチルモルホリンを意味し、
Bocは、tert−ブトキシカルボニルを意味し、
CBzは、ベンジルオキシカルボニルを意味し、
p−TSAは、p−トルエンスルホン酸を意味し、
DBUは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを意味し、
MeIは、ヨウ化メチルを意味し、
MeTosylateは、p−トルエンスルホン酸メチルを意味し、
MeOHはメタノールを意味し、EtOHはエタノールを意味し、EtOAcは酢酸エチルを意味し、MeCNはアセトニトリルを意味し、
THFはテトラヒドロフランを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、DCMはジクロロメタンを意味し、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、NMPはN−メチル−2−ピロリジノンを意味し、DMAはジメチルアセトアミドを意味し、
AcOHは酢酸を意味し、TFAはトリフルオロ酢酸を意味し、
Meはメチルを意味し、Etはエチルを意味し、
Clはクロロを意味し、かつ
OHはヒドロキシを意味する。
WSCDIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、
DCCは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、
HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味し、
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し、
PyBOP(登録商標)は、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを意味し、
PyBrOP(登録商標)は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを意味し、
HBTUは、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味し、
mCPBAは、メタ−クロロ過安息香酸を意味し、
Et3Nはトリエチルアミンを意味し、
NMMは、N−メチルモルホリンを意味し、
Bocは、tert−ブトキシカルボニルを意味し、
CBzは、ベンジルオキシカルボニルを意味し、
p−TSAは、p−トルエンスルホン酸を意味し、
DBUは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを意味し、
MeIは、ヨウ化メチルを意味し、
MeTosylateは、p−トルエンスルホン酸メチルを意味し、
MeOHはメタノールを意味し、EtOHはエタノールを意味し、EtOAcは酢酸エチルを意味し、MeCNはアセトニトリルを意味し、
THFはテトラヒドロフランを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、DCMはジクロロメタンを意味し、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、NMPはN−メチル−2−ピロリジノンを意味し、DMAはジメチルアセトアミドを意味し、
AcOHは酢酸を意味し、TFAはトリフルオロ酢酸を意味し、
Meはメチルを意味し、Etはエチルを意味し、
Clはクロロを意味し、かつ
OHはヒドロキシを意味する。
以下の一般的な方法において、R1、R2、R3、および環Aは、別段の記載がない限り、式(I)の化合物に関して先に定義したとおりである。
R3が環A内の窒素原子に結合している場合、式(I)の化合物はスキーム1に従って調製することができる。
式(II)の化合物は、WO97/03986に記載されているようにして、または標準的な条件下で、対応する低級アルキルエステル(例えばメチルエステルもしくはエチルエステル)をヒドラジンと反応させることによって、得ることができる。
ステップ(a):式(III)の化合物は、THFやDMFなどの適切な溶媒中、室温〜約60℃の温度で、最長18時間、式(II)のヒドラジドを適切なアセタール(例えばN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール)と反応させることによって、調製することができる。次いで、結果として生じる中間体を、高沸点溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中で約18時間、酸触媒(例えば、p−TSAまたはTFA)下で処理して、式(III)の化合物を得ることができる。好ましい条件:THF中、室温〜60℃の温度で、約18時間、1.5当量のアセタール(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール)と反応させ、続いて、トルエン中、還流下で、p−TSA(触媒)と18時間反応させる。
ステップ(b):トリアゾール(IV)の形成は、TFAやp−TSAなどの適切な酸触媒の存在下、適切な高沸点溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中、高温にて、式(III)の化合物を適切なアニリンと反応させることにより、実現することができる。好ましい条件:1当量の(III)、0.8当量のTFA、1.2当量のアニリンを、トルエン中、ほぼ還流温度で最長18時間反応させる。
ステップ(C):化合物(IV)の脱保護は、T.W.GreeneおよびP.Wutzによる「Protecting Groups in Organic Synthesis」において記載されているように、標準的な方法論を用いて実施される。PGがBOCを表す場合の好ましい条件:1当量の(IV)、過剰量のジオキサン中4M HClを、MeOH、ジオキサン、またはDCM中、ほぼ室温で最長18時間反応させる。
あるいは、PGがBOCを表す場合、式(V)の化合物は、トルエン中、反応の還流温度で最長2日間、過剰量のTFA(典型的には1.7当量〜3.5当量)および適切なアニリンで処理することによって、式(III)の化合物から直接調製することもできる。
ステップ(d):式(I)の化合物は、適切な溶媒(例えばMeCN、DMF)中、適切な塩基(例えば、K2CO3、Cs2CO3、DBU)の存在下、室温〜反応の還流温度で、適切なアルキル化剤、すなわちR3LG(LGは、脱離基、典型的にはハロ原子、好ましくはClを表す)を用いて式(V)の化合物をアルキル化することによって、調製することができる。好ましい条件:1当量の(V)、1.2当量のR3LG、1.0〜1.1当量のDBUを、MeCN中、室温で最長48時間反応させる。
式(I)の化合物は、R3が環A内の窒素原子に結合し、かつ環AがN原子を介してトリアゾールに結合している場合、別法としてスキーム2において説明するようにして調製することができる。
ステップ(e):式(VIII)の化合物は、ほぼ等モル量の式(VI)のイソチオシアナートおよび式(VII)のアミンまたはアミン塩を、適切な溶媒(例えばEtOH、DCM)中で、場合により塩基(例えば、Et3N、ヒューニッヒ塩基)の存在下、室温で2〜48時間反応させることによって調製することができる。好ましい条件:1.0当量の(VI)、1.0当量の(VII)を、EtOHまたはDCM中、場合により1.3当量のEt3Nの存在下、室温で2時間反応させる。
ステップ(f):式(IX)の化合物は、適切な溶媒(例えばTHF、エーテル)中、適切な塩基(例えばKOt−Bu)の存在下、0℃〜反応の還流温度で、約18時間、適切なメチル化剤(例えば、MeI、MeTosylate)を用いて式(VIII)のチオ尿素をメチル化することによって、調製することができる。好ましい条件:1当量の(VIII)、1〜1.2当量のKOt−Bu、1.0当量のMeTosylateを、THF中、室温で最長18時間反応させる。
ステップ(g):式(I)の化合物は、適切な溶媒(例えば、THF、n−BuOH)中、室温〜反応の還流温度で、場合により酸触媒(例えば、TFA、p−TSA)下で、式(IX)の化合物を適切なヒドラジド(R1CONHNH2)と反応させることによって、調製することができる。好ましい条件:1当量の(IX)、0.5〜1.5当量のTFA、1.0〜3.0当量のヒドラジド(R1CONHNH2)を、THF中、還流下で最長3時間反応させる。
あるいは、式(I)の化合物は、「ワンポット」手順において、式(IX)の化合物を経て、式(VIII)の化合物から調製することもできる。
R3が、5員または6員のアリールまたは複素環と縮合している、5員または6員の複素環を表す、式(I)のある種の化合物は、以下のスキーム3において示すようにして調製することができる。
ステップ(h):式(X)の化合物は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF)中、室温〜反応の還流温度にて、場合により適切な塩基(例えば、Et3N、ヒューニッヒ塩基、NMM)の存在下で、式(V)のアミンを式(X)の適切なハライドと反応させることによって、調製することができる。好ましい条件:1当量のアミン(V)、1当量の(X)、0〜3当量のEt3Nを、THFまたはTHF/DMF中、室温〜反応の還流温度で、約24時間反応させる。
ステップ(i):式(XII)の化合物は、適切な還元条件下で式(XI)の化合物を還元することによって調製することができる。典型的には、これは、ほぼ室温にて、EtOH、MeOH、もしくはTHFなど適切な溶媒中で適切な触媒(例えばRaney(登録商標)Ni)を用いて、または、高温にて、エタノールなどの溶媒中、還元性の金属系(例えばSnCl2/HCl)の存在下で、水素付加することによって実現することができる。好ましい条件:Raney(登録商標)Ni、ニトロ化合物(XI)を、EtOHおよびTHF中、30psi H2、室温で、約18時間反応させる。
ステップ(j):式(I)の化合物は、標準的な方法論、例えば、Katritzkyらの「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」(Pergamon出版、ニューヨーク)に記載されているものによって、または後述の方法によって、得ることができる。
R3が、
R3が、
R3が、
R3が、
R3が、
あるいは、R3が、
ステップ(k):式(XIV)の化合物は、DCM、MeCNなどの適切な溶媒中、適切な塩基、典型的にはEt3N、NMM、またはヒューニッヒ塩基の存在下、ほぼ室温で約18時間、式(V)のピペリジンを式(XIII)の塩化イミドイルと反応させることによって、調製することができる。好ましい条件:1当量の(XIII)、1.5当量の(V)、3当量のEt3Nを、DCM中、室温で18時間反応させる。式(XIII)の化合物は、Liuら、J.Org.Chem.1980年、45巻、3916〜3918頁、またはLamら、Biiorg.Med.Chem.Lett.13巻(10号)、1795頁、2003年の方法と同様にして、調製することができる。
ステップ(l):式(I)の化合物は、式(XIV)の化合物の環化によって得ることができる。この反応は、適切な溶媒または溶媒の混合物(例えば、トルエン、THF、DMF)中、高温で約24時間、適切な塩基(例えば、K2CO3、NaH)で処理し、続いて適切な酸性アルコール溶液(例えばAcOH/EtOH)で処理することによって、実現することができる。好ましい条件:1当量の(XIV)、1.1当量のNaHを、トルエン中、還流下で18時間反応させ、続いてEtOH中AcOHで処理する。
式(III)の化合物は、R1がC1〜C6アルキルオキシで置換されたC1アルキルを表す場合、別法として、以下のスキーム5において示すようにして調製することもできる。
ステップ(m):式(III)の化合物は、適切な溶媒(例えば、DMF、MeCN、またはR1OH)中、適切な塩基(例えば、KOt−Bu、NaH)の存在下、室温〜反応の還流温度で、約18時間、式(XV)の化合物を適切なアルコールと反応させることによって、調製することができる。好ましい条件:1当量の(XV)、1.5当量のKOtBuを、R1OH中、室温〜50℃で最長18時間反応させる。
式(III)の化合物は、QがNR3を表す場合、またはQが直接的な結合を表し、環A内のN原子に結合されている場合、別法として、スキーム6において示すようにして調製することもできる。
ステップ(n):式(XVI)のジアシルヒドラジドは、酸または酸塩化物をアミンと反応させるための標準的な方法論を用いて、式(II)のヒドラジドを酸または酸塩化物(R1COT、TはClもしくはOHを表す)と結合させることによって、調製することができる。
ステップ(o):式(III)のオキサジアゾールは、場合により適切な溶媒(例えばDCM)中で、典型的には、酸触媒(例えば、ポリリン酸、POCl3、トリフル酸無水物/ピリジン、または1−メチルイミダゾール)下、0℃〜反応の還流温度にて、式(XVI)の化合物を環化することによって、調製することができる。
式(I)のある種の化合物は、標準的な反応(例えばアルキル化)または官能基の変換(例えば酸化)を経て、式(I)の代替の化合物になり得ることは、当業者には理解されるであろう。このことは、下記の実施例18および実施例28によって例証する。
薬学的用途の本発明の化合物は、結晶性生成物または非結晶性生成物として投与され得る。これらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、固形プラグ(plug)、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥が、この目的のために使用され得る。
これらは、単独で、または本発明の1種もしくは複数種の他の化合物と組み合わせて、または1種もしくは複数種の他の薬物と組み合わせて(またはそれらの任意の組合せとして)投与され得る。一般に、これらは、1種または複数種の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせた製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、本明細書において、本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために使用される。賦形剤の選択は、具体的な投与様式、賦形剤が溶解性および安定性に与える影響、ならびに剤形の性質などの因子に大きく依存すると考えられる。
本発明の別の態様は、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体と共に、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物を含む医薬製剤である。別の実施形態では、予防的に、または疼痛が始まった場合に投与するための医薬製剤が提供される。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかになるであろう。このような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第19版(Mack Publishing Company、1995年)において見出すことができる。
本発明の化合物は、経口投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に移行するように、嚥下を使用してもよく、または化合物が口から血流に直接移行する、口腔内投与もしくは舌下投与を使用してもよい。
経口投与に適した製剤としては、固形製剤、例えば、錠剤、微粒子、液体、または粉末を含むカプセル剤、ロゼンジ(液体入りを含む)、そしゃく錠、多粒子剤およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、膣坐剤(ovule)、スプレー剤、および液体製剤が挙げられる。液体製剤としては、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤中の充填物として使用することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに1種または複数種の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。液体製剤は、固形物を溶解することによって、例えばサシェ剤から調製することもできる。
本発明の化合物は、LiangおよびChen(2001年)によるExpert Opinion in Therapeutic Patents、11巻(6号)、981〜986頁に記載されているものなど、速溶解性かつ速崩壊性の剤形においても使用され得る。
錠剤剤形の場合、用量に応じて、薬物は、剤形の1重量%〜80重量%、より典型的には剤形の5重量%〜60重量%を占めてよい。薬物に加えて、錠剤は、崩壊剤を通常含む。崩壊剤の例としては、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキルで置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の1重量%〜25重量%、好ましくは5重量%〜20重量%を構成する。
結合剤は、一般に、錠剤製剤に粘着性を与えるために使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥された一水和物、無水物など)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物も含んでよい。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート80などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの流動促進剤も場合により含んでよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の0.2重量%〜5重量%を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の0.2重量%〜1重量%を構成してよい。
錠剤は、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤も含む。滑沢剤は、一般に、錠剤の0.25重量%〜10重量%、好ましくは0.5重量%〜3重量%を構成する。
他の含まれ得る成分としては、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤、および苦味マスキング剤が挙げられる。
例示的な錠剤は、最大約80%の薬物、約10重量%〜約90重量%の結合剤、約0重量%〜約85重量%の希釈剤、約2重量%〜約10重量%の崩壊剤、および約0.25重量%〜約10重量%の滑沢剤を含む。
錠剤配合物を直接またはローラーで圧縮して、錠剤を形成させることができる。あるいは、錠剤配合物または配合物の一部分を、湿式造粒、乾式造粒、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押し出しした後、錠剤化してもよい。最終製剤は、1つまたは複数の層を含んでよく、また、コーティングされていもコーティングされていなくてもよい。さらにはカプセル化されていてもよい。
錠剤の調剤は、H.LiebermanおよびL.LachmanによるPharmaceutical Dosage Forms:Tablets、1巻、(Marcel Dekker、ニューヨーク、1980年)において考察されている。
ヒトまたは家畜に使用するための消費可能な経口フィルム剤は、典型的には、柔軟な水溶性または水膨潤性の薄いフィルム剤形であり、これは、迅速に溶解しても、粘膜付着性でもよく、かつ典型的には、式(I)の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤もしくは乳化剤、粘度調整剤、および溶媒を含んでよい。製剤の一部の成分は、複数の機能を果たし得る。
式(I)の化合物は、水溶性でも不溶性でもよい。水溶性の化合物は、典型的には、1重量%〜80重量%、より典型的には20重量%〜50重量%の溶質を含む。溶解性のより低い化合物は、より高い比率の組成物、典型的には最大88重量%の溶質を含み得る。あるいは、式(1)の化合物は、多粒子ビーズの形態であってもよい。
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、かつ、典型的には0.01重量%〜99重量%の範囲、より典型的には30重量%〜80重量%の範囲で存在する。
他の含まれ得る成分としては、抗酸化剤、着色剤、矯味矯臭剤および風味増強剤、保存剤、唾液分泌刺激剤、清涼化剤、補助溶剤(油を包む)、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに苦味マスキング剤が挙げられる。
本発明によるフィルム剤は、典型的には、剥離可能な裏当てとなる支持体または紙の上にコーティングされた薄い水溶性フィルムを蒸発乾燥することにより、製造される。これは、乾燥炉もしくはトンネル乾燥機、典型的には一体型のコーター乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空化により実施することができる。
経口投与用の固形製剤は、即時放出および/または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、間欠的放出、制御放出、標的化放出、および計画放出が含まれる。
本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第6,106,864号に記載されている。高エネルギー分散液ならびに浸透性粒子およびコーティング粒子など他の適切な放出技術の詳細は、VermaらによるPharmaceutical Technology On−line、25巻(2号)、1〜14頁(2001年)において確認することができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、WO00/35298に記載されている。
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適した器具としては、針(微細針を包む)注射器、無針注射器、および輸注技術が挙げられる。
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤(好ましくはpH3〜9に緩衝するもの)などの賦形剤を含み得る水性液剤であるが、一部の用途においては、それらは、無菌の非水性液剤として、または無菌のパイロジェンフリー水など適切なビヒクルと組み合わせて使用される乾燥型として、より適切に製剤化され得る。
滅菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的製薬技術を用いて容易に遂行することができる。
非経口液剤の調製において使用される式(I)の化合物の溶解性は、溶解促進剤の混合など適切な製剤技術の使用によって、上昇させることができる。
非経口投与用の製剤は、即時放出および/または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、間欠的放出、制御放出、標的化放出、および計画放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を実現する埋め込み型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピー液として製剤化することができる。このような製剤の例としては、薬物コーティングステントおよびdl−乳酸−グリコール酸共重合体(PGLA)マイクロスフェアが挙げられる。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚にまたは経皮的に投与することもできる。この目的用の典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、カシェ剤、埋め込み剤、外科用ガーゼ、ファイバー(fibre)、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも、使用され得る。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を混合してもよい。例えば、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci、88巻(10号)、955〜958頁(1999年10月)を参照されたい。
局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレーシス、および微細針注射または無針注射(例えばPowderject(商標)、Bioject(商標)など)による送達が挙げられる。
局所投与用の製剤は、即時放出および/または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、間欠的放出、制御放出、標的化放出、および計画放出が含まれる。
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥配合物中で、もしくは、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として)、または、1,1,1,2−テトラフルオロエタンや1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用もしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは電気流体力学を用いて微細ミストを生成する噴霧器)、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水溶性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、もしくは放出の延長に適した代替物質、噴射剤を溶剤として含み、かつトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を場合により含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
乾燥粉末または懸濁製剤中で使用する前に、製剤は、吸入による送達に適したサイズ(典型的には5ミクロン未満)まで微粉化される。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成させる超臨界流体加工、高圧均質化、または噴霧乾燥など任意の適切な粉砕方法によって実現することができる。
吸入器または吹入器において使用するためのカプセル(例えば、ゼラチン製またはヒドロキシプロピルメチルセルロース製)、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の粉末ミックス、ラクトースやデンプンなど適切な粉末基剤、およびl−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤(performance modifier)を含むように製剤化することができる。ラクトースは無水でも、一水和物の形態でもよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
電気流体力学を用いて微細ミストを生成する噴霧器において使用するのに適した液剤製剤は、作働1回当たり1μg〜20mgの本発明の化合物を含んでよく、また、作動体積は1μl〜100μlまで変動し得る。典型的な製剤は、式(I)の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替の溶剤としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
メントールやレボメントールなど適切な香料、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入投与/鼻腔内投与向けの本発明の製剤に添加してもよい。
吸入投与/鼻腔内投与用の製剤は、例えばPGLAを用いて、即時放出および/または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、間欠的放出、制御放出、標的化放出、および計画放出が含まれる。
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、投薬単位は、計測量を送達するバルブによって決定される。1日の総用量は、典型的には、0.01μg〜15mgの範囲であり、これは、1回量で投与しても、より一般的には、1日を通して分割投与してもよい。
本発明の化合物は、直腸内または膣内に、例えば、坐剤、膣坐剤、または浣腸の形態で投与することができる。ココアバターが伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物質を用いることができる。
直腸/腟投与用の製剤は、即時放出および/または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、間欠的放出、制御放出、標的化放出、および計画放出が含まれる。
本発明の化合物は、典型的には、等張性のpH調整した無菌生理食塩水中の微粉砕懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳への投与に適した他の製剤としては、軟膏剤、生分解性埋め込み剤(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性埋め込み剤(例えばシリコン)、カシェ剤、レンズ、および微粒子系または小胞系、例えばニオソームもしくはリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混合することができる。このような製剤は、イオントフォレシスによって送達することもできる。
眼/耳投与用の製剤は、即時放出および/または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、間欠的放出、制御放出、標的化放出、または計画放出が含まれる。
本発明の化合物は、上記の投与様式のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶解速度、苦味マスキング、生物学的利用能、および/または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよび適切なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性巨大分子単位と組み合わせることができる。
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、大半の剤形および投与経路に一般的に有用であることが判明している。包接錯体および非包接錯体の双方が使用され得る。薬物との複合体形成を誘導するための代替物として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために最もよく使用されるものは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンであり、これらの例は、国際特許出願WO91/11172、WO94/02518、およびWO98/55148において確認することができる。
例えば、特定の疾患または症状を治療するために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるため、2種以上の医薬組成物(そのうち少なくとも1種は本発明による化合物を含む)を、それらの組成物の併用投与に適したキットの形態で便宜的に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。
したがって、本発明のキットは、2種以上の別々の医薬組成物(そのうち少なくとも1種は本発明による式(I)の化合物を含む)、および、容器、分割されたビン、または分割されたホイル製の包みなど前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、よく知られているブリスター包装である。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口剤形および非経口剤形を投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または別々の組成物を互いに対して用量調節するために、特に適している。服用遵守を支援するために、キットは、投与に関する指示を典型的には含み、また、いわゆる記憶補助と共に提供してよい。
ヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の1日の総用量は、当然ながら投与様式に応じ、典型的には0.01mg〜15mgの範囲である。1日の総用量は、1回量または分割量で投与してよく、また、医師の裁量で、本明細書に記載した典型的な範囲から外れた量になってもよい。
これらの投薬量は、体重が約60kg〜70kgである平均的なヒト対象に基づく。医師は、乳幼児および高齢者など体重がこの範囲外である対象のための用量を容易に決定できると考えられる。
不確かさを避けるために、本明細書における「治療」への言及は、治癒的治療、姑息的治療、および予防的治療への言及を含む。
本発明の化合物は、以下に説明するスクリーンにおいて試験することができる。
1.0 V1Aフィルター結合アッセイ
1.1 膜の調製
受容体結合アッセイを、ヒトV1A受容体を安定に発現するCHO細胞(CHO−hV1A)から調製した細胞膜上で実施した。CHO−hV1A細胞株は、ライセンス契約のもとで、Case Western Reserve医科大学医学部(クリーブランド、オハイオ州)のMarc Thibonnierにより好意的に提供された。CHO−hV1A細胞を、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、15mM HEPES、および400μg/ml G418を添加したDMEM/Hams F12栄養素混合物中で、5%CO2の加湿雰囲気中、37℃で常法通り維持した。細胞沈殿物を大量に作製するために、付着したCHO−hV1A細胞を、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、および15mM HEPESを添加したDMEM/Hams F12栄養素混合物からなる培地を含む850cm2ローラーボトル中で、90〜100%の細胞密度になるまで増殖させた。コンフルエントなCHO−hV1A細胞をリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で洗浄し、氷冷PBS中に回収し、かつ1,000rpmで遠心分離した。使用するまで、細胞沈殿物を−80℃で保存した。必要な場合は、細胞沈殿物を氷上で解凍し、50mM Tris−HCl、pH7.4、5mM MgCl2からなり、かつプロテアーゼ阻害剤のカクテル(Roche社)を添加した膜調製用緩衝液中でホモジナイズした。1000rpm、4℃で10分間、細胞ホモジネートを遠心分離し、かつ上清を除去し、氷上で保存した。残存する沈殿物をホモジナイズし、かつ前述したように遠心分離した。上清をため、かつ25,000×g、4℃で30分間、遠心分離した。この沈殿物を、50mM Tris−HCl、pH7.4、5mM MgCl2、および20%グリセロールからなる凍結用緩衝液中に再懸濁し、少量ずつに分けて、使用するまで−80℃で保存した。ブラッドフォード試薬および標準物質としてのBSAを用いて、タンパク質濃度を決定した。
1.1 膜の調製
受容体結合アッセイを、ヒトV1A受容体を安定に発現するCHO細胞(CHO−hV1A)から調製した細胞膜上で実施した。CHO−hV1A細胞株は、ライセンス契約のもとで、Case Western Reserve医科大学医学部(クリーブランド、オハイオ州)のMarc Thibonnierにより好意的に提供された。CHO−hV1A細胞を、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、15mM HEPES、および400μg/ml G418を添加したDMEM/Hams F12栄養素混合物中で、5%CO2の加湿雰囲気中、37℃で常法通り維持した。細胞沈殿物を大量に作製するために、付着したCHO−hV1A細胞を、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、および15mM HEPESを添加したDMEM/Hams F12栄養素混合物からなる培地を含む850cm2ローラーボトル中で、90〜100%の細胞密度になるまで増殖させた。コンフルエントなCHO−hV1A細胞をリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で洗浄し、氷冷PBS中に回収し、かつ1,000rpmで遠心分離した。使用するまで、細胞沈殿物を−80℃で保存した。必要な場合は、細胞沈殿物を氷上で解凍し、50mM Tris−HCl、pH7.4、5mM MgCl2からなり、かつプロテアーゼ阻害剤のカクテル(Roche社)を添加した膜調製用緩衝液中でホモジナイズした。1000rpm、4℃で10分間、細胞ホモジネートを遠心分離し、かつ上清を除去し、氷上で保存した。残存する沈殿物をホモジナイズし、かつ前述したように遠心分離した。上清をため、かつ25,000×g、4℃で30分間、遠心分離した。この沈殿物を、50mM Tris−HCl、pH7.4、5mM MgCl2、および20%グリセロールからなる凍結用緩衝液中に再懸濁し、少量ずつに分けて、使用するまで−80℃で保存した。ブラッドフォード試薬および標準物質としてのBSAを用いて、タンパク質濃度を決定した。
1.2 V1Aフィルター結合
タンパク質直線性調査、続いて飽和結合調査を、それぞれ新しい1回分の膜を用いて実施した。曲線の直線状部分で特異的結合を与える膜濃度を選択した。次いで、様々な濃度の[3H]−アルギニンバソプレシン、すなわち[3H]−AVP(0.05nM〜100nM)を用いて飽和結合調査を実施し、KdおよびBmaxを決定した。CHO−hV1A膜への[3H]−AVPの結合に対する影響について化合物を試験した(3H−AVP;比放射能65.5Ci/mmol;NEN Life Sciences社)。これらの化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化し、かつ、50mM Tris−HCL pH7.4、5mM MgCl2、および0.05%BSAを含むアッセイ用緩衝液を用いて、使用濃度である10%DMSOに希釈した。化合物25μlおよび[3H]−AVP 25μl(回分の膜に関して決定したKd以下の最終濃度、典型的には0.5nM〜0.6nM)を96ウェルの丸底ポリプロピレンプレートに添加した。膜200μlを添加することによって結合反応を開始し、プレートを室温で60分間、穏やかに振とうした。Filtermate Cell Harvester(Packard Instruments社)を用いて、ペプチドの付着を防止するために0.5%ポリエチレンイミン中に予浸しておいた96ウェル GF/B UniFilter Plateを通して急速に濾過することによって、反応を終結させた。50mM Tris−HCL pH7.4および5mM MgCl2を含む氷冷した洗浄緩衝液1mlでフィルターを3回洗浄した。これらのプレートを乾燥させ、Microscint−0(Packard instruments社)50μlを各ウェルに添加した。プレートをシールし、TopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instruments社)上で計数した。非特異的結合(NSB)は、1μMの非標識d(CH2)5Tyr(Me)AVP([β−メルカプト−β,β−シクロペンタメチレンプロピオニル、O−Me−Tyr2,Arg8]−バソプレシン)(βMCPVP)(Sigma社)を用いて決定した。放射性リガンドの結合データを、4パラメーターのロジスティック方程式を用い、最小値を強制的に0%にして解析した。勾配を自由にフィッティングさせたところ、有効な曲線に対して−0.75〜−1.25となった。全cpmの平均値からNSBcmpの平均値を引くことによって、特異的結合を算出した。試験化合物に関して、受容体に結合されたリガンドの量を、結合率(%)=(試料のcpm−NSB cpmの平均値)/特異的結合のcpm×100として表した。結合率(%)を、試験化合物の濃度に対してプロットし、かつS字形曲線をフィッティングした。阻害解離定数(Ki)を、チェン−プルソフ(Cheng Prusoff)の式:Ki=IC50/(1+[L]/Kd)([L]は、ウェル中に存在するリガンドの濃度であり、Kdは、スキャッチャードプロット解析から得られる放射性リガンドの解離定数である)を用いて算出した。
タンパク質直線性調査、続いて飽和結合調査を、それぞれ新しい1回分の膜を用いて実施した。曲線の直線状部分で特異的結合を与える膜濃度を選択した。次いで、様々な濃度の[3H]−アルギニンバソプレシン、すなわち[3H]−AVP(0.05nM〜100nM)を用いて飽和結合調査を実施し、KdおよびBmaxを決定した。CHO−hV1A膜への[3H]−AVPの結合に対する影響について化合物を試験した(3H−AVP;比放射能65.5Ci/mmol;NEN Life Sciences社)。これらの化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化し、かつ、50mM Tris−HCL pH7.4、5mM MgCl2、および0.05%BSAを含むアッセイ用緩衝液を用いて、使用濃度である10%DMSOに希釈した。化合物25μlおよび[3H]−AVP 25μl(回分の膜に関して決定したKd以下の最終濃度、典型的には0.5nM〜0.6nM)を96ウェルの丸底ポリプロピレンプレートに添加した。膜200μlを添加することによって結合反応を開始し、プレートを室温で60分間、穏やかに振とうした。Filtermate Cell Harvester(Packard Instruments社)を用いて、ペプチドの付着を防止するために0.5%ポリエチレンイミン中に予浸しておいた96ウェル GF/B UniFilter Plateを通して急速に濾過することによって、反応を終結させた。50mM Tris−HCL pH7.4および5mM MgCl2を含む氷冷した洗浄緩衝液1mlでフィルターを3回洗浄した。これらのプレートを乾燥させ、Microscint−0(Packard instruments社)50μlを各ウェルに添加した。プレートをシールし、TopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instruments社)上で計数した。非特異的結合(NSB)は、1μMの非標識d(CH2)5Tyr(Me)AVP([β−メルカプト−β,β−シクロペンタメチレンプロピオニル、O−Me−Tyr2,Arg8]−バソプレシン)(βMCPVP)(Sigma社)を用いて決定した。放射性リガンドの結合データを、4パラメーターのロジスティック方程式を用い、最小値を強制的に0%にして解析した。勾配を自由にフィッティングさせたところ、有効な曲線に対して−0.75〜−1.25となった。全cpmの平均値からNSBcmpの平均値を引くことによって、特異的結合を算出した。試験化合物に関して、受容体に結合されたリガンドの量を、結合率(%)=(試料のcpm−NSB cpmの平均値)/特異的結合のcpm×100として表した。結合率(%)を、試験化合物の濃度に対してプロットし、かつS字形曲線をフィッティングした。阻害解離定数(Ki)を、チェン−プルソフ(Cheng Prusoff)の式:Ki=IC50/(1+[L]/Kd)([L]は、ウェル中に存在するリガンドの濃度であり、Kdは、スキャッチャードプロット解析から得られる放射性リガンドの解離定数である)を用いて算出した。
2.0 V1A機能アッセイ:FLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)(Molecular Devices社)による、AVP/V1A−Rの媒介によるCa2+動員の阻害
CHO−hV1A細胞における細胞内のカルシウム放出を、受容体活性化に続くカルシウムの迅速な検出を可能にするFLIPRを用いて測定した。CHO−hV1A細胞株は、ライセンス契約のもとで、Case Western Reserve医科大学医学部(クリーブランド、オハイオ州)のMarc Thibonnierにより好意的に提供された。CHO−V1A細胞を、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、15mM HEPES、および400μg/ml G418を添加したDMEM/Hams F12栄養素混合物中、5%CO2の加湿雰囲気中、37℃で常法通り維持した。アッセイ前の午後に、底の透明な滅菌済み黒色96ウェルプレート中に、ウェル当たり細胞20,000個の密度で細胞を播種して、各ウェルの底からの細胞検査および蛍光測定をできるようにした。ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水(DPBS)および2.5mMプロベネシドを含む洗浄緩衝液、ならびに4μMのFluo−3−AM(DMSOおよびプルロニック酸中に溶解)(Molecular Probes社)を含む細胞培養培地および2.5mMプロベネシドからなるローディング色素を、アッセイの当日に新しく調製した。化合物をDMSO中に可溶化し、かつ、1%DMSO、0.1%BSA、および2.5mMプロベネシドを含むDPBSからなるアッセイ用緩衝液中で希釈した。これらの細胞を、5%CO2の加湿雰囲気中、37℃で1時間、ウェル当たり100μlのローディング色素と共にインキュベートした。色素を添加した後、Denleyプレート洗浄機を用いて、100μlの洗浄緩衝液中で3回、細胞を洗浄した。100μlの洗浄緩衝液を各ウェル中に残した。FLIPRを用いて、細胞内の蛍光を測定した。蛍光測定値は、2秒間隔で記録し、30秒後に試験化合物50μlを添加した。次いで、2秒間隔でさらに155回の測定を実施して、化合物のアゴニスト活性があるか検出した。次いで、アルギニンバソプレシン(AVP)50μlを添加して、最終のアッセイ体積を200μlとした。さらに、1秒間隔で120秒間、蛍光測定値を記録した。応答は、ピークの蛍光強度(FI)として測定した。薬理学的特性を決定するために、基礎レベルのFIを各蛍光応答から減じた。AVP用量反応曲線では、各応答を、その列の最高濃度のAVPへの応答に対するパーセント(%)として表した。IC50を決定するために、各応答をAVPへの応答に対するパーセント(%)として表した。アゴニスト濃度[A]、アゴニストのEC50、および勾配を考慮に入れるチェン−プルソフの式:Kb=IC50/(2+[A]/A50]n)1/n−1([A]は、AVPの濃度であり、A50は、用量反応曲線から得られるAVPのEC50であり、n=AVP用量反応曲線の勾配である)を用いて、IC50値を修正されたKb値に変換した。
CHO−hV1A細胞における細胞内のカルシウム放出を、受容体活性化に続くカルシウムの迅速な検出を可能にするFLIPRを用いて測定した。CHO−hV1A細胞株は、ライセンス契約のもとで、Case Western Reserve医科大学医学部(クリーブランド、オハイオ州)のMarc Thibonnierにより好意的に提供された。CHO−V1A細胞を、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、15mM HEPES、および400μg/ml G418を添加したDMEM/Hams F12栄養素混合物中、5%CO2の加湿雰囲気中、37℃で常法通り維持した。アッセイ前の午後に、底の透明な滅菌済み黒色96ウェルプレート中に、ウェル当たり細胞20,000個の密度で細胞を播種して、各ウェルの底からの細胞検査および蛍光測定をできるようにした。ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水(DPBS)および2.5mMプロベネシドを含む洗浄緩衝液、ならびに4μMのFluo−3−AM(DMSOおよびプルロニック酸中に溶解)(Molecular Probes社)を含む細胞培養培地および2.5mMプロベネシドからなるローディング色素を、アッセイの当日に新しく調製した。化合物をDMSO中に可溶化し、かつ、1%DMSO、0.1%BSA、および2.5mMプロベネシドを含むDPBSからなるアッセイ用緩衝液中で希釈した。これらの細胞を、5%CO2の加湿雰囲気中、37℃で1時間、ウェル当たり100μlのローディング色素と共にインキュベートした。色素を添加した後、Denleyプレート洗浄機を用いて、100μlの洗浄緩衝液中で3回、細胞を洗浄した。100μlの洗浄緩衝液を各ウェル中に残した。FLIPRを用いて、細胞内の蛍光を測定した。蛍光測定値は、2秒間隔で記録し、30秒後に試験化合物50μlを添加した。次いで、2秒間隔でさらに155回の測定を実施して、化合物のアゴニスト活性があるか検出した。次いで、アルギニンバソプレシン(AVP)50μlを添加して、最終のアッセイ体積を200μlとした。さらに、1秒間隔で120秒間、蛍光測定値を記録した。応答は、ピークの蛍光強度(FI)として測定した。薬理学的特性を決定するために、基礎レベルのFIを各蛍光応答から減じた。AVP用量反応曲線では、各応答を、その列の最高濃度のAVPへの応答に対するパーセント(%)として表した。IC50を決定するために、各応答をAVPへの応答に対するパーセント(%)として表した。アゴニスト濃度[A]、アゴニストのEC50、および勾配を考慮に入れるチェン−プルソフの式:Kb=IC50/(2+[A]/A50]n)1/n−1([A]は、AVPの濃度であり、A50は、用量反応曲線から得られるAVPのEC50であり、n=AVP用量反応曲線の勾配である)を用いて、IC50値を修正されたKb値に変換した。
本発明の化合物は、単独で、または本発明の1種もしくは複数種の他の化合物と組み合わせて、または1種もしくは複数種の他の薬物と組み合わせて(またはそれらの任意の組合せとして)投与され得る。本発明の化合物は、経口避妊薬と組み合わせて投与され得る。したがって、本発明の別の態様では、月経困難症の治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ製剤として、V1aアンタゴニストおよび経口避妊薬を含む医薬製品が提供される。
本発明の化合物は、PDE5阻害剤と組み合わせて投与され得る。したがって、本発明の別の態様では、月経困難症の治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ製剤として、V1aアンタゴニストおよびPDEV阻害剤を含む医薬製品が提供される。
V1aアンタゴニストと組み合わせるのに有用なPDEV阻害剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
(i)1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジンとしても知られる5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(Viagra(登録商標)として販売されているシルデナフィル)(EP−A−0463756を参照されたい)、5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(EP−A−0526004を参照されたい)、3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO98/49166を参照されたい)、3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照されたい)、3−エチル−5−{5−[4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル]−2−([(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]オキシ)ピリジン−3−イル}−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンとしても知られる(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照されたい)、1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジンとしても知られる5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例8を参照されたい)、5−[2−iso−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例15を参照されたい)、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例66を参照されたい)、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例124を参照されたい)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例132を参照されたい)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(タダラフィル、IC−351、Cialis(登録商標))、すなわち公開されている国際出願WO95/19978の実施例78および実施例95の化合物、ならびに実施例1、3、7、および8の化合物、1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]−as−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジンとしても公知の2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル、LEVITRA(登録商標))、すなわち公開されている国際出願WO99/24433の実施例20、19、337、および336の化合物、公開されている国際出願WO93/07124(EISAI)の実施例11の化合物、Rotella D P、J.Med.Chem.、2000年、43巻、1257頁に記載の化合物3および化合物14、4−(4−クロロベンジル)アミノ−6,7,8−トリメトキシキナゾリン、N−[[3−(4,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−1−メチル2−ピロリジンプロパンアミド[「DA−8159」(WO00/27848の実施例68)]、ならびに7,8−ジヒドロ−8−オキソ−6−[2−プロポキシフェニル]−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリンおよび1−[3−[1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル]−4−プロポキシフェニル]カルボキサミド。
(ii)4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)−6−[3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン、1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミオノ]−6−クロロ−2−キノゾリニル]−4−ピペリジン−カルボン酸、モノナトリウム塩、(+)−cis−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチル−シクロペンタ−4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン、フラズロシリン、cis−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシラート、3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシラート、4−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン、l−メチル−5(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン、1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸、モノナトリウム塩、Pharmaprojects 4516番(Glaxo Wellcome社)、Pharmaprojects 5051番(Bayer社)、Pharmaprojects 5064番(Kyowa Hakko社;WO96/26940)、Pharmaprojects 5069番(Schering Plough社)、GF−196960(Glaxo Wellcome社)、E−8010およびE−4010(Eisai社)、Bay−38−3045および38−9456(Bayer社)、FR229934およびFR226807(Fujisawa社)、ならびにSch−51866。
(i)1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジンとしても知られる5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(Viagra(登録商標)として販売されているシルデナフィル)(EP−A−0463756を参照されたい)、5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(EP−A−0526004を参照されたい)、3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO98/49166を参照されたい)、3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照されたい)、3−エチル−5−{5−[4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル]−2−([(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]オキシ)ピリジン−3−イル}−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンとしても知られる(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照されたい)、1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジンとしても知られる5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例8を参照されたい)、5−[2−iso−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例15を参照されたい)、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例66を参照されたい)、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例124を参照されたい)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例132を参照されたい)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(タダラフィル、IC−351、Cialis(登録商標))、すなわち公開されている国際出願WO95/19978の実施例78および実施例95の化合物、ならびに実施例1、3、7、および8の化合物、1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]−as−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジンとしても公知の2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル、LEVITRA(登録商標))、すなわち公開されている国際出願WO99/24433の実施例20、19、337、および336の化合物、公開されている国際出願WO93/07124(EISAI)の実施例11の化合物、Rotella D P、J.Med.Chem.、2000年、43巻、1257頁に記載の化合物3および化合物14、4−(4−クロロベンジル)アミノ−6,7,8−トリメトキシキナゾリン、N−[[3−(4,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−1−メチル2−ピロリジンプロパンアミド[「DA−8159」(WO00/27848の実施例68)]、ならびに7,8−ジヒドロ−8−オキソ−6−[2−プロポキシフェニル]−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリンおよび1−[3−[1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル]−4−プロポキシフェニル]カルボキサミド。
(ii)4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)−6−[3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン、1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミオノ]−6−クロロ−2−キノゾリニル]−4−ピペリジン−カルボン酸、モノナトリウム塩、(+)−cis−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチル−シクロペンタ−4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン、フラズロシリン、cis−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシラート、3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシラート、4−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン、l−メチル−5(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン、1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸、モノナトリウム塩、Pharmaprojects 4516番(Glaxo Wellcome社)、Pharmaprojects 5051番(Bayer社)、Pharmaprojects 5064番(Kyowa Hakko社;WO96/26940)、Pharmaprojects 5069番(Schering Plough社)、GF−196960(Glaxo Wellcome社)、E−8010およびE−4010(Eisai社)、Bay−38−3045および38−9456(Bayer社)、FR229934およびFR226807(Fujisawa社)、ならびにSch−51866。
公開されている特許出願および学術論文の内容、ならびに、特に、特許請求の範囲の治療的に活性な化合物および文献中の例示的な化合物の一般式は、それらの参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
好ましくは、PDEV阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、DA−8159、および5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンから選択される。最も好ましくは、PDE5阻害剤は、シルデナフィルおよび薬学的に許容できるその塩である。クエン酸シルデナフィルが、好ましい塩である。
本発明の化合物は、NO供与体と組み合わせて投与され得る。したがって、本発明の別の態様では、月経困難症の治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ製剤として、V1aアンタゴニストおよびNO供与体を含む医薬製品が提供される。
本発明の化合物は、L−アルギニンと組み合わせて、またはアルギン酸塩として投与され得る。したがって、本発明の別の態様では、月経困難症の治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ製剤として、V1aアンタゴニストおよびL−アルギニンを含む医薬製品が提供される。
本発明の化合物は、COX阻害剤と組み合わせて投与され得る。したがって、本発明の別の態様では、月経困難症の治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ製剤として、V1aアンタゴニストおよびCOX阻害剤を含む医薬製品が提供される。
本発明の化合物と組み合わせるのに有用なCOX阻害剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
(i)イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナック、イブフェナック、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク(oxipinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサール、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン、サリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチラート、ベノリラート、フェンチアザク、クロピナク(clopinac)、フェプラゾン、イソキシカム、および2−フルオロ−a−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−酢酸、4−(ニトロオキシ)ブチルエステル(Wenkら、Europ.J.Pharmacol.453巻:319〜324頁(2002年)を参照されたい)、
(ii)メロキシカム(CAS登録番号71125−38−7、米国特許第4,233,299号に記載されている)または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ、
(iii)セレコキシブ(米国特許第5,466,823号)、バルデコキシブ(米国特許第5,633,272号)、デラコキシブ(米国特許第5,521,207号)、ロフェコキシブ(米国特許第5,474,995号)、エトリコキシブ(国際特許出願公開WO98/03484)、JTE−522(日本特許出願公開第9052882号)、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ、
(iv)(米国特許第5,633,272号に記載されている)3環系のCox−2選択的阻害剤バルデコキシブの治療的に有効なプロドラッグである、パレコキシブ(米国特許第5,932,598号に記載されている)、特にパレコキシブナトリウム、
(v)ABT−963(国際特許出願公開WO00/24719に記載されている)
(vi)ニメスリド(米国特許第3,840,597号に記載されている)、フロスリド(J.Carter,Exp.Opin.Ther.Patents、8巻(1号)、21〜29頁(1997年)において考察されている)、NS−398(米国特許第4,885,367号において開示されている)、SD8381(米国特許第6,034,256号に記載されている)、BMS−347070(米国特許第6,180,651号に記載されている)、S−2474(欧州特許公報第595546号に記載されている)、およびMK−966(米国特許第5,968,974号に記載されている)。
(i)イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナック、イブフェナック、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク(oxipinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサール、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン、サリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチラート、ベノリラート、フェンチアザク、クロピナク(clopinac)、フェプラゾン、イソキシカム、および2−フルオロ−a−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−酢酸、4−(ニトロオキシ)ブチルエステル(Wenkら、Europ.J.Pharmacol.453巻:319〜324頁(2002年)を参照されたい)、
(ii)メロキシカム(CAS登録番号71125−38−7、米国特許第4,233,299号に記載されている)または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ、
(iii)セレコキシブ(米国特許第5,466,823号)、バルデコキシブ(米国特許第5,633,272号)、デラコキシブ(米国特許第5,521,207号)、ロフェコキシブ(米国特許第5,474,995号)、エトリコキシブ(国際特許出願公開WO98/03484)、JTE−522(日本特許出願公開第9052882号)、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ、
(iv)(米国特許第5,633,272号に記載されている)3環系のCox−2選択的阻害剤バルデコキシブの治療的に有効なプロドラッグである、パレコキシブ(米国特許第5,932,598号に記載されている)、特にパレコキシブナトリウム、
(v)ABT−963(国際特許出願公開WO00/24719に記載されている)
(vi)ニメスリド(米国特許第3,840,597号に記載されている)、フロスリド(J.Carter,Exp.Opin.Ther.Patents、8巻(1号)、21〜29頁(1997年)において考察されている)、NS−398(米国特許第4,885,367号において開示されている)、SD8381(米国特許第6,034,256号に記載されている)、BMS−347070(米国特許第6,180,651号に記載されている)、S−2474(欧州特許公報第595546号に記載されている)、およびMK−966(米国特許第5,968,974号に記載されている)。
特許出願のいずれかの内容、および、特に、特許請求の範囲の治療的に活性な化合物および文献中の例示的な化合物の一般式は、それらの参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本発明は、以下の調製例および実施例によって例示される。上記の調製例または実施例に関して説明した様式で化合物を調製したと記述される場合、反応時間、反応物の当量数、および反応温度は、特定の各反応に応じて変更され得ること、ならびに、それでもなお、異なる後処理条件または精製条件を使用することが必要または望ましい場合があることが、当業者には理解されよう。
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、すべての場合において、提唱される構造体と一致していた。特徴的な化学シフト(σ)は、テトラメチルシランから低磁場に百万分率で与えられ、主要なピークは慣習的な略語を用いて呼ばれる。例えば、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、br(広域)である。質量スペクトル(m/z)は、エレクトロスプレーイオン化法(ESI)または大気圧化学イオン化法(APCI)のいずれかを用いて記録した。以下の略語が、一般的な溶媒に対して使用された。CDCl3:重水素化クロロホルム、D6−DMSO:重水素化ジメチルスルホキシド、CD3OD:重水素化メタノール、THF:テトラヒドロフランである。「アンモニア」は、比重0.88を有する、アンモニアの高濃度の水溶液を意味する。薄層クロマトグラフィー(TLC)が使用された場合、これは、シリカゲル60 F254プレートを用いたシリカゲルTLCを指し、Rfは、TLCプレート上で化合物が移動した距離を、溶媒先端が移動した距離で割った値である。マイクロ波放射が使用される場合、使用される2種類のマイクロ波は、Emrys CreatorおよびEmrys Liberatorであり、いずれもPersonal Chemistry Ltd社によって供給されている。出力領域は、2.45GHzで15〜300Wである。供給される実際の力は、一定の温度を維持するために、反応過程の進行中に変動する。
調製例1:エチル4−[(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.27(t,3H)、1.53〜1.61(m,2H)、2.05〜2.08(m,2H)、3.10(t,2H)、3.66(m,1H)、4.05〜4.09(m,2H)、4.15(q,2H)、6.85(dd,1H)、7.24(m,1H)、7.91(dd,1H)、7.99(brs,1H);LRMS APCI+ m/z 312[MH]+。
調製例2:エチル4−[(2−アミノ−4−フルオロフェニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.26(t,3H)、1.32〜1.40(m,2H)、1.97〜2.01(m,2H)、2.95(t,2H)、3.27(m,1H)、3.63(brs,1H)、4.06〜4.16(m,4H)、6.41〜6.47(m,2H)、6.62(m,1H);LRMS APCI+ m/z 282[MH]+。
調製例3:エチル4−(5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 1.28(t,3H)、1.80(d,2H)、2.29〜2.40(m,2H)、2.92〜3.02(m,2H)、4.15(q,2H)、4.31(d,2H)、4.40(m,1H)、6.78〜6.84(m,2H)、7.19(m,1H);LRMS APCI+ m/z 308[MH]+。
調製例4:5−フルオロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 1.93(d,2H)、2.53〜2.64(m,2H)、3.03(t,2H)、3.42(d,2H)、4.48(m,1H)、6.81〜6.86(m,2H)、7.31(m,1H);LRMS APCI+ m/z 236[MH]+。
調製例5:tert−ブチル4−(6−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.47(s,9H)、2.00〜2.10(m,4H)、2.97〜3.03(m,2H)、3.48(m,1H)、4.18〜4.26(m,2H)、7.10(d,1H)、8.08(d,1H);LRMS ESI+ m/z 360[MNa]+。
調製例6:tert−ブチル4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.46(s,9H)、1.96〜2.12(m,4H)、2.95〜3.04(m,2H)、3.51(m,1H)、4.14〜4.28(m,2H)、7.08(dd,1H)、8.10(d,1H)、8.34(m,1H);LRMS ESI+ m/z 304[MH]+。
調製例7:3−ピペリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン二塩酸塩
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 2.26〜2.36(m,2H)、2.49〜2.53(m,2H)、3.32〜3.36(m,2H)、3.56〜3.61(m,2H)、3.98(m,1H)、7.98(dd,1H)、8.62(d,1H)、9.04(m,1H);LRMS ESI+ m/z 204[MH]+。
調製例8:tert−ブチル4−[(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.35〜1.42(m,2H)、1.46(s,9H)、2.03〜2.08(m,2H)、2.92〜3.01(m,2H)、4.00〜4.18(m,3H)、6.48(m,1H)、6.91(d,1H)、7.51(m,1H);LRMS APCI+ m/z 294[MH]+。
調製例9:tert−ブチル4−(2−オキソ[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.48(s,9H)、1.82(d,2H)、2.50〜2.60(m,2H)、2.76〜2.88(m,2H)、4.22〜4.45(m,3H)、7.04(m,1H)、7.39(d,1H)、8.09(d,1H);LRMS APCI+ m/z 220[(M−BOC)H]+。
調製例10:3−ピペリジン−4−イル−[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.86(d,2H)、2.32(brs,1H)、2.49〜2.59(m,2H)、2.78(t,2H)、3.29(d,2H)、4.41(m,1H)、7.04(t,1H)、7.38(d,1H)、8.09(d,1H);LRMS APCI+ m/z 220[MH]+。
調製例11:tert−ブチル4−{[3−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)ピリジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.30(t,3H)、1.39〜1.46(m,11H)、2.05〜2.09(m,2H)、2.94〜3.02(m,2H)、3.99〜4.15(m,2H)、4.27(q,2H)、4.60(s,2H)、5.07(m,1H)、6.49(t,1H)、6.77(d,1H)、7.74(m,1H);LRMS APCI+ m/z 380[MH]+。
調製例12:tert−ブチル4−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.48(s,9H)、1.63〜1.67(m,2H)、2.67〜2.86(m,4H)、4.16〜4.32(m,2H)、4.58(s,2H)、5.04(m,1H)、6.93(t,1H)、7.22(d,1H)、7.99(d,1H);LRMS APCI+ m/z 234[(M−BOC)H]+。
調製例13:4−ピペリジン−4−イル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.68〜1.71(m,2H)、1.98(s,1H)、2.66〜2.78(m,4H)、3.20〜3.24(m,2H)、4.58(s,2H)、5.02(m,1H)、6.94(m,1H)、7.22(d,1H)、8.01(m,1H);LRMS APCI+ m/z 234[MH]+。
調製例14:1−(E/Z)−N’−ヒドロキシ−2−メチルプロパンイミドアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6):δ 1.02(d,6H)、2.23(m,1H)、5.20(brs,2H)、8.65(s,1H);LRMS TS+ m/z 103[MH]+。
調製例15:tert−ブチル4−({[(1E/Z)−N−ヒドロキシ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.21(d,6H)、1.45(s,9H)、1.67〜1.77(m,2H)、1.88〜1.94(m,2H)、2.55〜2.66(m,2H)、2.80〜2.86(m,2H)、4.03〜4.10(m,2H)、4.60(brs,1H);LRMS ESI+ m/z 336[MNa]+。
調製例16:tert−ブチル4−(3−イソプロピル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.33(d,6H)、1.46(s,9H)、1.76〜1.86(m,2H)、2.01〜2.06(m,2H)、2.90〜2.98(m,2H)、3.03〜3.10(m,2H)、4.06〜4.11(m,2H);LRMS ESI+ m/z 318[MNa]+。
調製例17:4−(3−イソプロピル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン塩酸塩
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 1.31(d,6H)、2.01〜2.12(m,2H)、2.32〜2.37(m,2H)、3.06(m,1H)、3.16〜3.23(m,2H)、3.41(m,1H)、3.44〜3.50(m,2H);LRMS ESI+ m/z 196[MH]+。
調製例18:tert−ブチル4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.33(d,6H)、1.40(s,9H)、1.65〜1.75(m,2H)、1.90〜1.95(m,2H)、2.82〜2.90(m,3H)、3.13(m,1H)、4.03〜4.09(m,2H);LRMS ESI+ m/z 296[MH]+。
調製例19:4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン塩酸塩
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 1.39(d,6H)、1.97〜2.11(m,2H)、2.25〜2.33(m,2H)、3.15〜3.29(m,4H)、3.44〜3.50(m,2H);LRMS ESI+ m/z 196[MH]+。
調製例20〜調製例30
調製例31〜調製例40
調製例41:4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−N−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボチオアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.66〜3.69(m,4H)、4.07〜4.10(m,4H)、7.16(d,2H)、7.31(d,2H)、7.38(t,1H)、7.49(t,1H)、7.83(d,1H)、7.89(d,1H);LRMS APCI+ m/z 389[MH]+。
調製例42:tert−ブチル(1−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}ピペリジン−4−イル)カルバマート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.29〜1.54(m,11H)、2.01(m,2H)、3.20(m,2H)、3.74(br s,1H)、4.35〜4.55(m,3H)、7.09(d,2H)、7.17(br s,1H)、7.32(d,2H)。
調製例43:メチル4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−N−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボイミドチオアート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.09(s,3H)、3.57〜3.60(m,4H)、3.82〜3.86(m,4H)、6.85(d,2H)、7.23(d,2H)、7.38(t,1H)、7.49(t,1H)、7.83(d,1H)、7.91(d,1H);LRMS APCI+ m/z 403[MH]+。
調製例44:メチル4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−N−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボイミドチオアート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.34〜1.52(m,11H)、2.00(m,2H)、2.05(s,3H)、3.04(m,2H)、3.68(br s,1H)、4.19(m,2H)、4.50(br s,1H)、6.80(d,2H)、7.20(d,2H);LRMS ESI+ m/z 384[MH]+
調製例45:3−[(3−endo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン二塩酸塩
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 2.27〜2.36(m,6H)、2.82〜2.88(m,2H)、2.91(s,3H)、4.26〜4.30(m,2H)、5.34(m,1H)、8.14(d,1H)、8.57(d,1H)、9.43(s,1H);LRMS APCI+ m/z 243[MH]+。
調製例46:(3−endo)−N−(4−クロロフェニル)−3−(2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボチオアミド
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 2.13〜2.18(m,2H)、2.27(t,2H)、2.33〜2.38(m,2H)、2.68(s,3H)、2.83〜2.90(m,2H)、4.46(m,1H)、5.03〜5.13(m,2H)、7.35(d,2H)、7.41(d,2H)、7.62(d,1H)、8.33(d,1H)、8.94(s,1H);LRMS APCI+ m/z 412[MH]+。
調製例47:メチル(3−endo)−N−(4−クロロフェニル)−3−(2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボイミドチオアート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.94〜1.99(m,2H)、2.14〜2.21(m,5H)、2.29〜2.34(m,2H)、2.65(s,3H)、2.68〜2.76(m,2H)、4.58〜4.67(m,3H)、6.87(d,2H)、7.25(d,2H)、7.61(d,1H)、8.40(d,1H)、8.87(s,1H);LRMS APCI+ m/z 426[MH]+。
調製例48:tert−ブチル{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}カルバマート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.32(m,2H)、1.40(s,9H)、1.85(m,2H)、2.22(s,3H)、2.84(m,2H)、3.24(m,2H)、3.52(m,1H)、4.44(m,1H)、7.24(d,2H)、7.51(d,2H);LRMS APCI+ m/z 392[MH]+
調製例49:1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−アミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 1.65(m,2H)、1.96(m,2H)、2.36(s,3H)、3.07(m,2H)、3.36(m,1H)、3.47(m,2H)、7.66(d,2H)、7.75(d,2H);LRMS APCI+ m/z 292[MH]+
調製例50:N−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3−ニトロピリジン−2−アミン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.43〜1.52(m,2H)、1.96〜2.00(m,2H)、2.19(s,3H)、2.93(t,2H)、3.28(d,2H)、4.23(m,1H)、6.58(dd,1H)、7.23(d,2H)、7.48(d,2H)、8.05(d,1H)、8.30〜8.35(m,2H);LRMS APCI+ m/z 414[MH]+。
調製例51:N2−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}ピリジン−2,3−ジアミン
1H NMR(400MHz,DMSO−D6):δ 1.29〜1.38(m,2H)、1.79〜1.83(m,2H)、2.11(s,3H)、2.74〜2.79(m,2H)、3.13〜3.17(m,2H)、3.89(m,1H)、6.28(dd,1H)、6.61(d,1H)、7.28(d,1H)、7.53(d,2H)、7.64(d,2H);LRMS APCI+ m/z 384[MH]+。
調製例52:1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−N−(2−ニトロフェニル)ピペリジン−4−アミン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.49〜1.59(m,2H)、2.03〜2.07(m,2H)、2.26(s,3H)、2.97(t,2H)、3.33〜3.38(m,2H)、3.61(m,1H)、6.63(t,1H)、6.82(d,1H)、7.28(d,2H)、7.41(t,1H)、7.54(d,2H)、8.02(d,1H)、8.16(d,1H);LRMS ESI+ m/z 435[MNa]+。
調製例53:N−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4−H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}ベンゼン−1,2−ジアミン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.36〜1.46(m,2H)、1.98〜2.02(m,2H)、2.25(s,3H)、2.89〜2.96(m,2H)、3.29〜3.36(m,2H)、3.72(m,1H)、6.61〜6.78(m,4H)、7.28(d,2H)、7.52(d,2H);LRMS ESI+ m/z 405[MNa]+。
調製例54:1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−2,2−ジオキシド
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 1.95〜1.99(m,2H)、2.15〜2.23(m,5H)、2.96(t,2H)、3.42(d,2H)、4.06(m,1H)、6.80(m,1H)、6.85〜6.89(m,2H)、6.94(m,1H)、7.52(d,2H)、7.65(d,2H);LRMS ESI+ m/z 445[MH]+。
調製例55:5−フルオロ−3−ニトロピリジン−2−オール
1H NMR(400MHz,DMSO−D6):δ 8.22(dd,1H)、8.60(dd,1H); LRMS APCI− m/z 157[M−H]−。
調製56:2−クロロ−5−フルオロ−3−ニトロピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.03(dd,1H)、8.55(d,1H)。
調製例57:N−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−5−フルオロ−3−ニトロピリジン−2−アミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 1.52〜1.62(m,2H)、1.96〜2.02(m,2H)、2.23(s,3H)、2.95(t,2H)、3.29〜3.33(m,2H)、4.28(m,1H)、7.51(d,2H)、7.64(d,2H)、8.29(dd,1H)、8.42(s,1H);LRMS APCI+ m/z 432[MH]+。
調製例58:N2−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−5−フルオロピリジン−2,3−ジアミン
調製例59:4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 1.42(s,9H)、1.70(m,2H)、2.05(m,2H,)、2.50(s,3H)、3.00(m,2H)、3.15(m,1H)、4.05(m,2H);LCMS:m/z APCI+ 268[MH]+
調製例60:4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピペリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.60〜2.00(m,2H)、2.20(s,3H)、2.40〜2.80(m,5H)、3.10(m,2H)、7.10(d,2H)、7.55(d,2H);LCMS:m/z APCI+ 277[MH]+
調製例61:3−フルオロピリジン−2−カルボアルデヒド
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.56〜7.60(m,2H)、8.63(m,1H)、10.22(s,1H)。
調製例62:3−フルオロピリジン−2−カルボアルデヒドオキシム
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.35(m,1H)、7.50(t,1H)、8.43(s,1H)、8.50(d,1H)。
調製例63:3−フルオロ−N−ヒドロキシピリジン−2−カルボキシイミドイルクロリド
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.43(m,1H)、7.55(t,1H)、8.56(d,1H)、8.75(brs,1H)。
調製例64:(E/Z)−1−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−1−(3−フルオロピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシメタンイミン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.72〜1.76(m,2H)、1.95〜2.05(m,2H)、2.26(s,3H)、2.66(m,1H)、2.71〜2.78(m,2H)、3.50〜3.55(m,2H)、7.19(d,2H)、7.38(m,1H)、7.48(t,1H)、7.55(d,2H)、8.52(d,1H);LRMS APCI+ m/z 415[MH]+。
調製例65:tert−ブチル4−[5−(メトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.45(s,9H)、1.82(m,2H)、2.08(m,2H)、2.96(m,2H)、3.08(m,1H)、3.44(s,3H)、4.10(m,2H)、4.61(s,2H);LCMS:m/z APCI+ 298[MH]+
調製例66:tert−ブチル4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 1.45(s,9H)、1.67〜1.83(m,4H)、2.68〜2.83(m,3H)、3.32(s,3H)、4.08(m,2H)、4.39(s,2H)、7.46(d,2H)、7.63(d,2H);LCMS:m/z APCI+ 407[MH]+
調製例67:4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.80〜1.98(m,4H)、2.57〜2.70(m,3H)、3.20(m,2H)、3.25(s,3H)、4.38(s,2H)、7.22(d,2H)、7.57(d,2H);LCMS:m/z APCI+ 307[MH]+
調製例68:[1,2,3]トリアゾール−1−イル−酢酸エチルエステルおよび[1,2,3]トリアゾール−2−イル−酢酸エチルエステル
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.25(m,3H)、4.13(q,2H,N−1異性体)、4.25(q,2H,N−2異性体)、5.20(s,2H,N−1異性体)、5.22(s,2H,N−2異性体)、7.70(s,2H,N−2異性体)、7.77(s,2H,N−1異性体)。
調製例69:[1,2,3]トリアゾール−2−イル−酢酸ヒドラジド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 4.33(s,2H)、5.02(s,2H)、7.77(s,2H)、9.40(s,1H)。
(実施例1〜実施例12)
(実施例13)
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.98〜2.08(m,2H)、2.11〜2.16(m,2H)、2.28(s,3H)、3.03〜3.10(m,2H)、3.44〜3.50(m,3H)、7.09(dd,1H)、7.33(d,2H)、7.54(d,2H)、8.10(d,1H)、8.33(m,1H);LRMS ESI+ m/z 417[MNa]+。
(実施例14)
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.72(d,2H)、2.25(s,3H)、2.62〜2.72(m,2H)、2.95(t,2H)、3.42〜3.46(m,2H)、4.48(m,1H)、6.95(m,1H)、7.27(m,1H)、7.33(d,2H)、7.53(d,2H)、7.70(s,1H)、7.99(m,1H);LRMS APCI+ m/z 410[MH]+。
(実施例15)
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.08〜2.18(m,4H)、2.27(s,3H)、3.07〜3.13(m,2H)、3.49〜3.53(m,2H)、4.72(m,1H)、7.24(m,1H)、7.32(d,2H)、7.56(d,2H)、8.07(d,1H)、8.13(s,1H)、8.38(m,1H);LRMS ESI+ m/z 416[MNa]+。
(実施例16)
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.16(m,2H)、2.26(s,3H)、2.36〜2.46(m,2H)、3.10(t,2H)、3.51(d,2H)、5.04(m,1H)、7.31〜7.37(m,3H)、7.55(d,2H)、8.38(d,1H)、8.64(d,1H);LRMS ESI+ m/z 417[MNa]+。
(実施例17)
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.78〜1.83(m,2H)、2.27(s,3H)、2.43〜2.53(m,2H)、3.03(t,2H)、3.44(d,2H)、4.22(m,1H)、7.06(t,1H)、7.13(t,1H)、7.22(d,1H)、7.31(d,2H)、7.42(d,1H)、7.56(d,2H);LRMS APCI+ m/z 408[MH]+;微量分析:実測値;C,60.66;H,5.54;N,23.30;C21H22ClN7.0.44H2O 計算値;C,60.66;H,5.55;N,23.58%。
(実施例18)
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール2,2−ジオキシド
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール2,2−ジオキシド
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 1.97〜2.01(m,2H)、2.13〜2.24(m,5H)、2.97(t,2H)、3.20(s,3H)、3.39〜3.43(m,2H)、4.14(m,1H)、6.88(m,1H)、6.95〜7.00(m,3H)、7.52(d,2H)、7.65(d,2H);LRMS ESI+ m/z 481[MNa]+;融点=210〜212℃
(実施例19)
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.12〜2.18(m,2H)、2.27(s,3H)、2.34〜2.45(m,2H)、3.09(t,2H)、3.48〜3.53(m,2H)、5.01(m,1H)、7.32(d,2H)、7.55(d,2H)、8.00(dd,1H)、8.56(m,1H);LRMS APCI+ m/z 413[MH]+。
(実施例20)
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンゾイソチアゾール
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンゾイソチアゾール
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.23(s,3H)、3.23〜3.26(m,4H)、3.38〜3.41(m,4H)、7.25〜7.33(m,3H)、7.42(t,1H)、7.49(d,2H)、7.76(d,1H)、7.81(d,1H);LRMS APCI+ m/z 411[MH]+。
(実施例21)
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.26(s,3H)、3.26〜3.34(m,4H)、3.96〜4.06(m,4H)、7.29(d,2H)、7.56(d,2H)、7.64(t,1H)、7.71(t,1H)、7.79(d,1H)、7.95(d,1H);LCMS UV−ELSD−ESI+ 単一ピーク m/z 443[MH]+。
(実施例22)
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンゾイソチアゾール
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンゾイソチアゾール
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.33〜3.36(m,4H)、3.41〜3.45(m,4H)、7.32〜7.36(m,3H)、7.46(t,1H)、7.53(d,2H)、7.78〜7.84(m,2H);LRMS APCI+ m/z 465[MH]+。
(実施例23)
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.33〜3.43(m,4H)、4.00〜4.07(m,4H)、7.35(d,2H)、7.58(d,2H)、7.65(t,1H)、7.73(t,1H)、7.77(d,1H)、7.96(d,1H);LCMS ELSD−APCI+ 単一ピーク m/z 497[MH]+。
(実施例24)
3−{(3−endo)−8−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
3−{(3−endo)−8−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.83〜1.88(m,2H)、1.97〜2.03(m,2H)、2.25(s,3H)、2.27〜2.32(m,2H)、2.35〜2.42(m,2H)、2.57(s,3H)、4.01〜4.04(m,2H)、4.62(m,1H)、7.33(d,2H)、7.54〜7.58(m,3H)、8.36(d,1H)、8.77(s,1H);LRMS APCI+ m/z 434[MH]+。
(実施例25)
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}−1,2−ベンゾイソチアゾール
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}−1,2−ベンゾイソチアゾール
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 1.80〜1.85(m,2H)、2.00〜2.10(m,2H)、2.23(s,3H)、2.57(m,1H)、2.85〜2.91(m,2H)、3.23〜3.28(m,2H)、7.32(t,1H)、7.43(d,2H)、7.61〜7.68(m,4H)、7.74(d,1H);LRMS APCI+ m/z 410[MH]+。
(実施例26)
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}−1,2−ベンゾイソチアゾール
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}−1,2−ベンゾイソチアゾール
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.79〜1.85(m,2H)、2.16〜2.24(m,2H)、2.49(m,1H)、2.84(m,2H)、3.30(m,5H)、4.38(s,2H)、7.12(m,4H)、7.52〜7.61(m,3H)、7.70(d,1H);LRMS APCI+ m/z 440[MH]+。
(実施例27)
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}イソチアゾロ[5,4−b]ピリジン
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}イソチアゾロ[5,4−b]ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.75(m,2H)、1.98〜2.10(m,2H)、2.21(s,3H)、2.54(m,1H)、3.25(m,2H)、3.48〜3.68(m,2H)、7.02(m,1H)、7.18(d,2H)、7.57(d,2H)、7.78(dd,1H)、8.50(d,1H);LCMS APCI+ m/z 411[MH]+。
(実施例28)
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.82〜1.88(m,2H)、1.93〜2.02(m,2H)、2.21(s,3H)、2.57(m,1H)、2.78〜2.84(m,2H)、3.81〜3.86(m,2H)、7.12(d,2H)、7.54(d,2H)、7.66〜7.76(m,2H)、7.86(d,1H)、8.02(d,1H);LRMS APCI+ m/z 442[MH]+。
(実施例29)
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}イソオキサゾロ[4,5−b]ピリジン
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}イソオキサゾロ[4,5−b]ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.89(d,2H)、2.06〜2.17(m,2H)、2.24(s,3H)、2.74(m,1H)、3.03(t,2H)、4.72(d,2H)、7.19(d,2H)、7.36(m,1H)、7.56(d,2H)、7.70(d,1H)、8.50(d,1H);LCMS UV−ELSD−ESI+ 単一ピーク m/z 395[MH]+。
上記に例示した化合物はすべて、前述したようにスクリーン1.0において試験した場合に(V1Aフィルター結合アッセイ)、700nM未満のKi値を示した。
具体的な化合物の例を以下に示す。
Claims (21)
- 式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその誘導体
R2はハロを表し、
環Aは、少なくとも1つのN原子を含む5員または6員の複素環(環は、2つ以上の炭素原子で架橋されていてもよい)を表し、
R3は、N、O、およびSから選択される少なくとも1つの原子を含む5員または6員の複素環を表し、前記複素環は、C1〜6アルキル、オキソ、およびNH2から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、前記複素環は、5員もしくは6員のアリールまたはN、O、およびSから選択される少なくとも1つの原子を含む複素環とさらに縮合していてもよく、前記縮合アリールまたは複素環は、1つまたは複数のハロ原子で置換されていてもよい]。 - R1が、メチル、CF3、CH2OCH3、またはトリアゾリルメチルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R2がクロロを表す、請求項2に記載の化合物。
- 環Aが、ピペリジニルまたはピペラジニルを表す、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- R3が、N、O、またはSから選択される少なくとも1つの原子を含む5員または6員の複素環を表し、前記複素環が、C1〜6アルキル、オキソ、またはNH2から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、前記複素環が、5員もしくは6員のアリールまたはN、O、もしくはSから選択される少なくとも1つの原子を含む複素環と縮合しており、前記縮合アリールまたは複素環が、1つまたは複数のハロ原子で置換されている、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R3が、N、O、またはSから選択される少なくとも1つの原子を含む5員または6員の複素環を表し、前記複素環が、C1〜6アルキル、オキソ、またはNH2から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、前記複素環が、フェニル環またはピリジル環と縮合しており、前記フェニル環またはピリジル環が、1つまたは複数のハロ原子で置換されている、請求項5に記載の化合物。
- 1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−4−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン;
4−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン;
1−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン;
1−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール 2,2−ジオキシド;
3−{1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール 1,1−ジオキシド;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール 1,1−ジオキシド;
3−{(3−endo)−8−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}イソチアゾロ[5,4−b]ピリジン;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール 1,1−ジオキシド;
3−{4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}イソオキサゾロ[4,5−b]ピリジン;
から選択される、請求項1に記載の化合物、および薬学的に許容できるその誘導体。 - 請求項1から8のいずれかに記載の化合物の医薬品としての使用。
- 請求項1から8のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与するステップを含む、V1aアンタゴニストが適応される障害を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療方法。
- 不安、心血管疾患(アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む)、月経困難症(原発性および続発性)、子宮内膜症、嘔吐(動揺病を含む)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、中間痛、子かん前症、早発***、時期尚早な(早期の)分娩、またはレイノー病を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、請求項1から8のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、このような障害を有する患者に投与するステップを含む方法。
- 前記障害が月経困難症(原発性または続発性)である、請求項10または請求項11に記載の治療方法。
- V1a受容体アンタゴニストが適応される障害を治療するための医薬品の製造における、請求項1から8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 不安、心血管疾患(アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む)、月経困難症(原発性および続発性)、子宮内膜症、嘔吐(動揺病を含む)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、中間痛、子かん前症、早発***、時期尚早な(早期の)分娩、またはレイノー病を治療するための医薬品の製造における、請求項1から8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 前記障害が月経困難症(原発性または続発性)である、請求項13または請求項14に記載の使用。
- 薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体と共に、請求項1から8のいずれかに記載の化合物を含む医薬製剤。
- (A)請求項1から8のいずれかに記載の化合物、および(B)別の薬理学的に活性な成分の組合せ。
- (B)が経口避妊薬、PDEV阻害剤、COX阻害剤、NO供与体、またはL−アルギニンである、請求項17に記載の組合せ。
- 月経困難症の治療における、同時投与、逐次投与、または個別投与による併用療法用の医薬品を製造するための、請求項17または請求項18に記載の組合せの使用。
- 月経困難症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、一緒になった場合に効果的である量の、請求項17または請求項18に記載の(A)および(B)の組合せを投与するステップを含む方法。
- 月経困難症(原発性または続発性)を治療する際に、同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ製剤としての、請求項17または請求項18に記載の(A)および(B)の組合せを含む医薬製品。
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