PT87275B

PT87275B - Processo para a preparacao duma composicao repelente de insectos e acaros contendo um derivado substituido de um alfa,w-aminoalcool e de certos alfa,w-aminoalcois substituidos

Info

Publication number: PT87275B
Application number: PT87275A
Authority: PT
Inventors: Bernd-Wieland Krueger; Guenther Nentwig; Wolfgang Behrenz; Klaus Sasse; Franz-Peter Hoever
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1987-04-28
Filing date: 1988-04-19
Publication date: 1992-08-31
Also published as: DK230388D0; BR8802021A; JPS63280052A; CA1326856C; EG18831A; JP2740504B2; FI881950A0; US5008261A; JPH09165305A; JP2605099B2; AU1517088A; NZ231295A; ES2028164T3; PH25003A; NO881616L; NO881616D0; NO172094B; DK230388A; PT87275A; IL86165A

Description

A invenção refere-se ao processo para a preparação de novaa composições repelentes de insectos e de ácaros, caracterizado por se misturar pelo menos um derivado substitui do de um A Αϋ-aminoálcool da fórmula (I)

I:

em que

X representa hidrogénio, COR^, COOR^² ou R^^,

R^ representa radicais alquilo ou alcenilo eventualmente substituídos,

11 19 lí

R , R , R e R são iguais ou diferentes e representam radicais alquilo ou alcenilo eventualmente substituídos, R-’ até R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou radicais alquilo eventualmente substituídos, e em que

R² e R^ ou R^ e R? ou e R^ ou e R? em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem também formar um anel

1-Α

monocíclico eventualmente substituído, β nem são iguais ou diferentes e representam 0 ou 1, com a condição de que

X não representa hidrogénio nem R^³ _Se n com m representarem 0, água e/ou dissolventes que contêm uma substância tensio -activo ou com diluentes sólidos que eventualmente contêm una substância tensio-activa.

A invenção refere-se ainda ao processo para a preparação de novos derivados substituidos de ,tu/-aminoálcoo| da fórmula geral (VII)

B²	R³	R⁵	a⁷
L.hs.N —	1 Ο-	t C—	_ G —0-X
1	ι	J	J
0=0	a⁴	a⁶	R⁸
a^xo

(VII) em que

8

R até R têm os significados indicados acima, e

X representa hidrogénio, COR^^ ou R^3-3, em que R^^ e R^³ têm os significados indicados acima, com excopção das seguintes combinaçbes de substituintes a) e b):

a) X = hidrogénio, R² = metilo e R¹ = t-butilo, e

b) X = hidrogénio, R¹ = etilo, R^ = etilo, R⁶ » etilo caracterizado por

a) se fazer reagir um Λ ,U/-aminoálcool da fórmula (VIII) R³ r5 ’ ’’

R - N— C —C— C—OH (VIII) ι t tι

H R⁴ R⁶R com um composto da fórmula(IX)

1-Β ₀

Η A-c-t (ιχ) β eventualmepte com um cloreto de ácido carboxilico da fórmula (IV) r^i:lcooi(IV) ou com um halogeneto de alquilo da fórmula (VI)

R¹³ - Y(VI) ou

b) se fazer reagir um , UJ.aminoálcool ou , U/.aminoéter

da fórmula (XII)
R³	R⁵	R⁷
1	!	1
h₂n-c_	Ο-	C--OX’	(XII)
t	ι	t
R⁴	R⁶	R⁸
com um clorocarbonato da fórmula	(III)
0
w A-C-Cl			(III)

β depois com um cloreto de ácido carboxilico da fórmula (IV) o com um composto da fórmula (XI)

R² - Y·(XI).

A presente invenção refere-se à utilização de

derivados substituídos de y , iv-aminoálcoois, alguns dos quais são conhecidos, como agentes repelentes de insectos e de ácaros. Através da presente invenção são ainda revelados novos derivados substituídos dejí ,(V-a^inoalcoois.

Os agentes que repelem os ácaros e os insectos (repelentes) têm por missão repelir atrópodes prejudiciais ou incómodos, bem como impedir que superfícies que os atraiam, tais como a pele de animais e do Homem, sejam picadas, sugadas, ou mordidas, se estas tiverem sido previamente tratadas com aqueles agentes.

i

Já foram propostas como repelentes inúmeras substâncias activas (ver por exemplo K. H. Bttchel em Chemie der Pflanzenschutz- und Schãdlingsbekfimpfungsmittel; editor: R. Wegler, volume 1, Springer Verlag, Berlim, Heidelberg, Nova Iorque, 1970, pp487 e seguintes).

Particularmente conhecidos e desde há longo tempo em utilização contam-se a 3-metil-benzodietilamida (DEET) o ftalato de dimetilo e o 2-etil-hexanodiol-l,3- dos quais sobretudo a DEET alcançou na prática uma importância considerável (ver por exemplo R. K. Kocher, R. S. Bixit, C.I. Somaya; Indian J. Med. Res. 62, 1 (1974)).

Um dos principais inconvenientes dos repelentes conhecidos é o seu período de acção, que em alguns casos se mantém por períodos de tempo relativamente curtos (apenas algumas horas).

I Alugns dos compostos definidos pela fórmula (I) adiante já são conhecidos.

Veja-se a propósito a Especificação publicada Alemã n2. 1 288 507, coluna 2, 1® fórmula, com o significado R = metilo. Trata-se neste caso de um produto intermediário para a preparação de N-(3-carbamoiloxialquil)-carbamidato de etilo, o qual é utilizado como composto farmacêutico com ac4 ção sedativa. Veja-se também a propósito o pedido de Patente Europeia divulgado EP 0 144 825 A 1, composto n2. 37 da página 43 da Publicação mencionada, o qual serve como produto intermediário para a preparação de compostos com eficácia antibiótica.

Contudo até ao presente nada se sabe sobre a acção de repelência de insectos e ácaros destes compostos.

Descobriu-se agora que os derivados substituídos de# , (D-aminoálcoois, alguns dos quais são conhecidos, de fór mula I

em que

X representa hidrogénio, COR¹^, COOR^² ou R^,

R¹ representa os radicais alquilo, alcenilo ou alcinilo eventualmente substituídos, o ii ip íq

R , R , R e R são iguais ou diferentes e representam os radicais alquilo ou alcenilo eventualmente substituídos,

R^ até R·¹^ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou radicais alquilo eventualmente substituídos, e em que p q q 7 35 57

R e R ou R e R' ou R e R ou R e R conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados podem também formar um anel monocíclico eventualmente substituído, e nem são iguais ou diferentes e representam 0 ou 1, com a condição de que

X não represente hidrogénio ou R , se nem representarem 0, possuem uma forte acção repelente de insectos e ácaros.

A acção repelente é consideravelmente melhor do que a dos repelentes já conhecidos da técnica. As substâncias activas de acordo com a invenção representam pois um importante avanço da técnica.

A presente invenção refere-se por consequência à utilização de derivados substituídos de ot , bf-aminoálcoois de fórmula geral I para repelência de insectos e de ácaros.

Além disso a invenção refere-se a agentes repelentes de insectos caracterizados pelo facto de conterem pelo menos um derivado substituído de um \|L*-aminoálcool de fórmula geral I.

Os agentes de acordo com a invenção que contêm pelo menos um derivado de fórmula I, podem também conter outros agentes para o combate de insectos. Neste caso interessam praticamente todos os repelentes conhecidos (ver por exemplo K. H. Btlchel em Chemie der Pflanzenschutz- und Schfidlingsbekâmpfungsmittel; editor: R. Wegler, vol. 1, Springer Verlag Berlim, Heidelberg, Nova Iorque, 1970, págs. 487 e seg.).

No caso de combinações de repelentes são utilizados preferivelmente oso( , U/-aminoálcoois substituídos de fórmula geral I conjuntamente com carboxilamidas, 1,3-alcanodiois e carboxilatos repelentes. Em particular citam-se: 3-metil-benzodietilamida (DEET), 2-etil-hexanodiol-l,3 (Rutgers 612) e ftalato de dimetilo.

Os derivados substituídos de , LV-aminoálcoois utilizáveis de acordo com a invenção são caracterizados pela fórmula geral (I).

Os radicais indicados na fórmula (I) têm de preferência o seguinte significado:

]_7 o grupo alquilo nos radicais R até R tem cadeia linear ou ramificada e contém 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente a 8 átomos e em especial 1 a 6 átomos. Como exemplos oitam-se metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo t-butilo, n-pentilo e n-hexilo.

Como alcenilo eventualmente substituído tem-se alcenilo de cadeia linear ou ramificada tendo de preferência a 10 átomos de carbono, especialmente 2 a 7 átomos. Como exemplos mencionam-se propenilo-(2), butenilo-(2) e butenilo“(3), eventualmente substituídos.

!| Os radicais R² e ou R^ e R? ou e R^ ou R^ e R , em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar aneis saturados de 5 a 7 membros, os quais podem estar substituídos por 1 ou 2 mas de preferência 1 grupo alquilo, especialmente metilo e etilo.

Os radicais eventualmente substituídos R^ até

R podem transportar 1 ou mais substituintes, preferivelmente 1 até 3, especialmente 1 ou 2, iguais ou diferentes. Citam-se como substituintes: alquilo tendo de preferência 1 a 10 átomos de carbono, especialmente 1 a 6 átomos, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, cicloalquilo tendo de preferência 3 a 7 átomos de carbono como por exemplo ciclopropilo, ciclohexilo. Outros substituin1 13 tes possíveis para R até R são por exemplo alcoxi com 1 a átomos de carbono, halogéneo e CN.

Nos compostos de fórmula geral (I) preferivelmente um dos índices nem representam 0 e o outro representa

0 ou 1, com a condição de X não representar hidrogénio ou R se n e m representarem 0.

Utilizam-se como repelentes de preferência os compostos de fórmula geral (I).

em que

13

Σ representa hidrogénio, COR ou R ,

R·*· representa alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 7 átomos de carbono ou alcinilo com 2 a 7 átomos de carbono, R², R^\ R^ são iguais ou diferentes e representam alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, o o

R³ até R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio

1 ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, podendo R e R° ou R³ e R' conjuntamente com os átomos aos quais estão liga- | dos formar também um anel monocíclico de 5 ou 6 membros, e j n representa 1 e m representa 0.

São muito preferivelmente utilizados como repelentes os compostos de fórmula geral (I), em que

X representa hidrogénio ou R , em que R^ representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono,

R¹ representa alquilo com 1 a 7 átomos de carbono ou alcenilo com 3 a 7 átomos de carbono,

R^ até R⁸ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono,

R² e R^ conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel monocíclico de 5 ou 6 membros, n é 1 e m é 0.

São ainda preferidos compostos nos quais representa alquilo com 1 a 7 átomos de carbono ou alcenilo com 3 a 7 átomos de carbono, X representa COR¹¹ ou R^, R² e R¹¹são iguais ou diferentes e representam alquilo com 1 a 6 áto8

Ο ζ 8 mos de carbono, R até R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, R ^Jrepresenta alquilo oom 1 a 6 átomos de carbono, e n é 1 e m é 0.

Utilizam-se como repelentes, ainda com maior preferência, os compostos de fórmula geral (I) nos quais m - 0 e n = 1, r! representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, , R^ e R·^ são iguais ou diferentes e representam alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, R^J até R representam hidrogénio e X representa hidrogénio, COR^ ou R^, tendo R·^ e R^ os jsignificados anteriormente referidos.

Adicionalmente são utilizados como repelentes com muito particular preferência os compostos de fórmula geral (I) nos quais m=0 e n = 1, R^ representa alquilo com 3 ou o α átomos de carbono, R e R^J conjuntamente com os átomos aos z 8 quais estão ligados formam um anel de 6 membros, R ate R representam hidrogénio e X representa hidrogénio e R , em que representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

Os compostos de fórmula geral (i) ou são conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos (ver por exemplo Cesare Ferri, Reaktionen der organischen Synthese Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1978, pág. 223 e pág. 450).

Deste modo obtêm-se os compostos de fórmula (I)

a) fazendo reagir o( , -aminoálcoois, quer conhecidos quer susceptíveis de preparação por processos conhecidos (ver por exemplo Cesare Ferri, Reaktionen der org. Synthese, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1978, págs. 211 e seg. ou 496-497) de fórmula (II)

N—C—C—

H R⁴ l⁶

R⁷ R⁹

Φ-Φ»

R⁸ R¹⁰

OH (II)

10 em que R até R , n e m têm os significados indicados para a fórmula (I), primeiro com clorocarbonatos conhecidos por si e de fórmula (III)

(III), em que

R tem o significado indicado para a fórmula (I), eventualmente na presença de um aceitante de ácido, como por exemplo trietilamina ou carbonato de potássio, e eventualmente com utilização de um diluente como por exemplo tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano ou acetonitrilo, a temperaturas compreendidas entre -40 e 110°

C.

Para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) nos quais X é diferente de hidrogénio, realiza-se então, num segundo passo da reacção, eventualmente após o isolamento do produto intermediário com grupos OH livres, a posterior alquilação / acilação com cloretos de ácidos carboxílicos, conhecidos por si, de fórmula (IV),

R^COCl (IV) para a preparação de compostos de fórmula (I) com X=COR ; com clorocarbonatos de fórmula (V)

II 12

C1-C-0R^Xê: (V) para a preparação de compostos de fórmula (I) com X=COCR ;

ou com

halogenetos de alquilo de fórmula (VI)

R¹³-Y (VI) para a preparação de compostos de fórmula (I) com X=R ;

em que nas fórmulas (IV), (V), (VI) Y representa cloro, bromo ou iodo, de preferência bromo ou iodo, e R até R têm os significados acima indicados, eventualmente na presença de um aceitante de ácido, como por exemplo trietilamina ou carbonato de potássio, ou de uma base Icomo hidreto de sódio ou butil-lítio, eventualmente com utillização de um diluente como por exemplo tolueno, tetrahidrofurano ou acetonitrilo, a temperaturas compreendidas entre -78 e 1102C.

b) Obtêm-se ainda os compostos de fórmula (i) fazendo-se reagir q,U/-aminoálcoois ou 0(, U7-aminoéteres, quer conhecidos quer susceptíveis de preparação por processos conhecidos, de fórmula (X)

P? R⁵ R⁷R

I I iI h₂h-ç—C— «p —(X)

R⁶ R⁸R

O 1 Q1 0 em que R até R , n, m e R ^J têm os significados indicados anteriormente para a fórmula (I) e em que X’ representa hi13 drogénio ou R , primeiro com clorocarbonatos conhecidos de fórmula (III), eventualmente na presença de um aceitante de ácido, como por exemplo trietilamina ou carbonato de potássio, e eventualmente com utilização de um diluente, como por exemplo tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano ou acetonitrilo, a temperaturas compreendidas entre -40^sC e HO^C.

Num 2^S passo da reacção, para a preparação de τα compostos de fórmula (I) nas quais X não representa R ^J ou hidrogénio, e eventualmente depois do isolamento do produto intermediário com grupos OH livres, promove-se então a acilação posterior com um cloreto de ácido carboxílico de fórmula (IV) já conhecido, para a preparação de compostos de fórmula (I) com X=COR , ou com clorocarbonatos de fórmula (V) para a preparação de compostos de fórmula (I) com XsCOOR^², em que nas fórmulas (IV) e (V), R¹¹ e R^²têm os significados acima indicados, eventualmente na presença de um aceitante de ácido como por exemplo trietilamina ou carbonato de potássio, eventualmente com utilização de um diluente, como por exemplo tolueno, tetrahidrofurano ou acetonitrilo, a temperaturas compreendidas entre -78 e 1102C.

Num 3- passo da reacção, eventualmente depois do isolamento do produto intermediário com grupos NH livres, realiza-se então a N-alquilação posterior com halogenetos de alquilo de fórmula (XI)

R²-Y’ (XI) para a preparação de compostos de fórmula (I) nos quais Y’ representa cloro, bromo ou iodo, de preferência bromo ou iodo, o e R tem o significado acima indicado, l eventualmente na presença de uma base, como por exemplo hidre-t· to de sódio ou butil-lítio, eventualmente com utilização de um diluente como por exemplo tolueno ou tetrahidrofurano, a temperaturas compreendidas entre -78 e 110^eC.

tratamento pós-reactivo é realizado por métodos convencionais, por exemplo por extracção dos produtos, com cloreto de metileno ou tolueno, da mistura reactiva diluída com água, lavagem da fase orgânica com água, secagem e des

tilação, ou a chamada destilação moderada, isto é, por aque· cimento prolongado a pressão reduzida e a uma temperatura moderadamente elevada, para libertar os últimos resíduos voláteis.

Pode realizar-se uma purificação posterior por cromatografia em silica-gel, utilizando por exemplo hexano: acetona =7:3 como eluente.

Para a caracterização dos compostos recorre-se aos índices de refracção, ponto de fusão, valor Rf e ponto de ebulição.

A presente invenção refere-se também aos novos derivados substituídos de aminoálcoois de fórmula (VII)

(VII) em que

X representa hidrogénio, COR^ ou R^, r! representa radicais alquilo, alcenilo ou alcinilo eventualmente substituídos, i

11 1^

R , R e R são iguais ou diferentes e representam radicais alquilo ou alcenilo eventualmente substituídos,

Q

R^J até R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou radicais alquilo eventualmente substituídos, e em que o 3 37 35 57

R e R ou R e R ou R e ou R e R , conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem também formar um anel monocíclico eventualmente substituído,

' / com excepção das seguintes combinações de substituintes a) e b):

1

X = hidrogénio, R = metilo, e R = t-butilo, e

X = hidrogénio, R¹ = etilo, R^ = etilo, R^ = etilo.

Obtêm-se os compostos de fórmula (VII) fazendo-se reagir os , CU-aminoálcoois, quer conhecidos por si quer susceptíveis de preparação por processos co· hhecidos (ver por exemplo Cesare Ferri, Reaktionen der org. Synthese, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1978, págs. 211 e seg. ou 496-497) de fórmula

R³ R⁵ R⁷

C---OH

R⁸ (VIII) em que p o

R até R têm os significados indicados para a fórmula (VII), primeiro com derivados de ácido carbónico, conhecido por si, de fórmula (IX) ₂ I

O---C--Ί (IX) em que

R¹ tem o significado indicado anteriormente para a fórmula (VII) e

Y representa halogéneo ou um grupo dissociável utilizado correntemente em reacções de amidação, preferivelmente um radical éster activado ou um grupo lt

----C----OR¹ eventualmente na presença de um diluente e eventualmente com adição de uma base.

Para a preparação de compostos de fórmula geral (VII) nos quais X é diferente de hidrogénio, realiza-se então num 22 passo da reacção, eventualmente depois do isolamento do produto intermediário com grupos OH livres, a alquilaçao/ /acilação posterior com cloretos de ácido carboxilico, conhecidos por si, de fórmula (IV)

R¹¹COC1 (IV) para a preparação de compostos de fórmula (VII) com

X = COR ou com halogenetos de alquilo de fórmula (VI)

R¹³-Y (VI) para a preparação de compostos de fórmula (I) com

X = R¹³;

em que nas fórmulas (IV) (VI) Y representa cloro, bromo ou * 13 iodo, de preferência bromo ou iodo, e R até R têm os significados indicados acima, eventualmente na presença de um aceitante de ácido como por exemplo trietilamina ou carbonato de potássio, ou de uma base como hidreto de sódio ou butil-lítio, eventualmente com utili·

zação de um diluente como por exemplo tolueno, tetrahidrofurano ou acetonitrilo, a temperaturas compreendidas entre -78 e 1102C.

b) Obtêm-se também os compostos de fórmula (VII) fazendo-se reagir cx , |//-aminoálcoois ou<y , U/-aminoéteres, conhecidos por si ou susceptíveis de preparação por processos conhecidos, de fórmula (XII)

R³ R⁵R

I II

H_ON---C---C---C ---ΟΧ’ (XII)

I II '4. *6'8

R⁴ R°R •j8 em que R^J até R têm os significados indicados para a fórmula (VII) e em que X’ representa hidrogénio ou R , representando 13

R ^J alquilo ou alcenilo eventualmente substituído, primeiro com clorocarbonatos, conhecidos por si, de fórmula (III) eventualmente na presença de um aceitante de ácido por exemplo trietilamina ou carbonato de potássio, e eventualmente com utilização de um diluente como por exemplo tolueno, dl· clorometano, tetrahidrofurano ou acetonitrilo, preferivelmente a temperaturas compreendidas entre -40 e HO^c.

Num 2⁵ passo da reacção, para a preparação de compostos de fórmula (VII) nos quais X não representa R ^J ou hidrogénio, e eventualmente depois do isolamento do produto intermediário com grupos OH livres, promove-se então a acilação posterior com cloreto de ácidos carboxílicos conhecidos por si, de fórmula (IV) para a preparação de compostos de fórmula (VII) com X = COR , em que nas fórmulas (IV) R^X_L e R têm os significados indicados acima, eventualmente na presença de um aceitante de ácido como por exemplo trietilamina ou carbonato de potássio, eventualmente com utilização de um diluente como por exemplo tolueno, tetra-

hidrofurano ou acetonitrilo, a temperaturas compreendidas entre -78 e 1102C.

Num 3² passo da reacção, e eventualmente depois do isolamento do produto intermediário com grupos NH livres, realiza-se então a N-alquilação posterior com halogenetos de alquilo de fórmula (XI)

R²-Y» (XI) para a preparação de compostos de fórmula (VII) em que 7’ re'presenta cloro, bromo ou iodo, de preferência bromo ou iodo, e R tem o significado anteriormente indicado, eventualmente na presença de uma base como por exemplo hidreto de sódio ou butil-lítio, eventualmente com utilização de um diluente como por exemplo tolueno ou tetrahidrofurano, a temperaturas compreendidas entre -78 e 110^QC.

tratamento pós-reactivo realiza-se por métodos convencionais, por exemplo por extracção dos produtos com cloreto de metileno ou tolueno da mistura reactiva diluída com água, lavagem da fase orgânica com água, secagem e destilação, ou a cilamada destilação moderada, isto é, por aquecimento prolongado a pressão reduzida e a uma temperatura moderadamente elevada para eliminar os últimos vestígios voláteis,

Pode realizar-se uma purificação posterior por cromatografia em silica-gel utilizando como eluente, por exemplo, hexano : acetona = 7:3.

Os novos derivados substituídos de , UJ-aminoálcoois de fórmula geral (VII) distinguem-se por uma forte acção de repelência de insectos e ácaros. Podem ser também utilizados em misturas sinergéticas com outros repelentes.

Os radicais indicados para a fórmula (VII) têm de preferência os seguintes significados:

13 grupo alquilo nos radicais R até R é de cadeia linear ou ramificada e contém 1 a 12 átomos de carbono, de preferência a 8 átomos e especialmente 1 a 6 átomos. Como exemplos citam-se metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo e n-hexilo.

Como radicais alcenilo eventualmente substituídos têm-se grupos alcenilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de preferência 2 a 10 átomos de carbono, especialmente 2 a 7 átomos. Citam-se como exemplos propenilo-(2), butenilo-(2) e butenilo-(3), eventualmente substituídos.

i São preferidos os compostos de fórmula geral (VII) em que

13

X representa hidrogénio, COR ou R ,

R¹ representa alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 7 átomos de carbono ou alcinilo com 2 a 7 átomos de carbono, ?11 1Λ

R , R , R são iguais ou diferentes e representam alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ng

R³ até R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, em que R e R ou i 7

R e R conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados podem também formar um anel monocíclico de 5 ou 6 membros, com excepção das seguintes combinações de substituintes a) e b):

p 1

a) X = hidrogénio, R = metilo, e R =t-butilo,

b) X = hidrogénio, R = etilo, R³ = etilo, R = etilo.

São especialmente preferidos os compostos de fórmula geral (VII) em que z 13 13

X representa hidrogénio ou R , representando R ³ alquilo com

a 6 átomos de carbono,

R^ representa alquilo com 1 a 7 átomos de carbono ou alcenilo com 3 a 7 átomos de carbono,

A fi

R^· até R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono,

3

R e R conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel monocíclico de 5 ou 6 membros.

São ainda preferidos os compostos de fórmula VII I nos quais R¹ representa alquilo com 1 a 7 átomos de carbono,

I alcenilo com 3 a 7 átomos de carbono ou aloinilo com 2 a 7 átomos de carbono, X representa hidrogénio, COR¹¹ ou R¹^, R²e R·^ são iguais ou diferentes e representam alquilo com 1 a □ o átomos de carbono, R*³ até R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, R^3 representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, com excepção das seguintes combinações de substituintes a) e b):

Ί

a) X = hidrogénio, R = metilo e R = t-butilo,

b) X = hidrogénio, R¹, R^ e R^ = etilo.

São muito especialmente preferidos os compostos de fórmula (VII) nos quais

13 2

R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, R , R 11 e R são iguais ou diferentes e representam alquilo com

O Q a 6 átomos de carbono, R° até R representam hidrogénio e

X representa hidrogénio, GOR^ ou R^, em que R^ e R^ têm os significados anteriormente indicados, com excepção das seguintes combinações de substituintes:

1

X = hidrogénio, R = metilo e R = t-butilo.

São ainda bastante preferidos os compostos de

fórmula (VII) nos quais

R representa alquilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, R e R conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de membros, R^ até R⁸ representam hidrogénio e X represen-

13 ta hidrogénio ou R , representando R alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

Os compostos de fórmula geral (VII) contêm 1 ou mais centros de assimetria e podem por conseguinte ocorrer na forma de diastereómeros ou de misturas de diastereómeros.

Se se utilizarem por exemplo 2-(2-hidroxietil)-piperidina e cloroformiato de butilo como substâncias de par tida, pode-se representar a marcha da reacção destes compostos pela seguinte equação química:

Os compostos de fórmulas gerais (VIII), (IX), (IV) e (VI), utilizados como produtos de partida na preparação dos novos compostos de fórmula (VII), são compostos genericamente conhecidos da química orgânica ou podem ser preparados de acordo com processos conhecidos (ver também os exemplos de preparação).

Interessam como diluentes para o processo de acordo com a invenção praticamente todos os diluentes orgânicos, os quais, nas condições do processo, têm comportamento inerte. A estes pertencem em particular hidrocarbonetos ali20

fáticos e aromáticos, eventualmente halogenados, tais como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, éter de petróleo, benzina, ligroína, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metilo, cloreto de etileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, cio· robenzeno, e o-diclorobenzeno, éteres como éter dietílico e dibutílico, éter glicoldimetílico e éter diglicoldimetílico, tetrahidrofurano e dioxano, ésteres tais como acetato de me tilo e de etilo, nitrilos como por exemplo acetonitrilo e propionitrilo, amidas como por exemplo dimetilformamida, dimetilacetamida e N-metilpirrolidona, bem como sulfóxido de dimeti¹ lo, tetrametilenosulfona e triamida do ácido hexametilfosfói .

I rico.

As temperaturas da reacção podem variar num amplo intervalo. Trabalha-se de preferência a temperaturas compreendidas entre -50 e 120^0, preferivelmente entre -20 e 110 °C. As reacções são realizadas em geral à pressão normal.

As reacções são realizadas de preferência na presença de substâncias auxiliares básicas. A quantidade de base mais favorável para cada caso pode ser determinada facilmente por experiência. Como bases interessam por exemplo as bases que são correntemente utilizadas também como agentes de ligação de ácidos. Como exemplos citam-se:

carbonatos e alcoolatos alcalinos, como carbonato de sódio e de potássio, metilatos de sódio e de potássio, os respectivos etilatos ou t-butilatos, e ainda aminas alifáticas, aromáticas ou heterocíclicas, como por exemplo trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, dimetilbenzilamina e piridina, bem como hidretos metálicos, tais como hidreto de sódio, ou compostos organometálicos como por exemplo n-butil-lítio.

Para a realização do processo a) de acordo com a invenção introduz-se primeiro de preferência para uma mole do , (U-aminoálcool de fórmula (VIII) 1 a 2 moles, mas especial mente 1 até 1,2 moles, do composto (IX).

Do mesmo modo, na preparação de compostos de fór mula (VII) nos quais X é diferente de hidrogénio, e eventualmente depois do isolamento do produto intermediário com grupos OH livres, introduzem-se uma a duas moles mas de preferên· cia 1 a 1,2 moles dos compostos (IV) ou (VI). No caso de se utilizar uma base, esta ê utilizada com 1 a 4 moles, preferivelmente 1 até 1,5 moles por cada mole do produto intermediário.

Para a realização do processo b) de acordo com a invenção introduz-se primeiro, de preferência para uma mole da amina de fórmula (XII), um a dois moles mas de preferência 1 a 1,2 moles do composto (III).

Do mesmo modo, na preparação de compostos de for13 mula (VII) nos quais X não representa hidrogénio ou R , e eventualmente depois do isolamento do produto intermediário com grupos OH livres, introduz-se 1 a 2 moles e de preferência 1 a 1,2 moles do composto (IV). No caso de se utilizar uma base esta é utilizada de preferência à razão de 1 a 4 moles, mas de preferência 1 a 1,5 moles, por cada mole do composto intermediário.

Para a N-alquilação subsequente introduzem-se, eventualmente após prévio isolamento, por 1 mole do composto intermediário de NH, 1 até 10 moles, mas de preferência 1 a

1,5 moles do composto R -Y'. No caso de ser necessária uma base esta é utilizada com 1 a 4 moles, mas de preferência com 1 a 5 moles por cada mole do produto intermediário em NH.

tratamento pós-reactivo dos compostos de acordo com a invenção de fórmula (VII) decorre de modo idêntico, tal como o anteriormente descrito para a preparação dos compostos de fórmula (I).

A acção dos repelentes de fórmula geral (I) ou (VII) perdura por bastante tempo.

Podem por conseguinte ser utilizados com bastante êxito para o combate a insectos e ácaros incómodos ou prejudiciais, quer sugadores quer os que atacam por mordedura.

Aos insectos sugadores pertencem essencialmente ,'os mosquitos (por exemplo espécies Aedes, Culex e Anopheles) borboletas (Phlebotomen), pequenos mosquitos (espécies Culicoides) outros mosquitos (espécies Simulium) moscardos (por exemplo Stomoxys calcitrans) moscas tsé-tsé (espécies Glossina), moscardos (espécies Tabanus, Haematopota e Chrysops) moscas domésticas (por exemplo Musca domestica e Pannia canicularis) moscas carnívoras (por exemplo Sarcophaga carnaria) moscas que produzem miíase (por exemplo Lucilia cuprina, Chrysomyia chloropyga, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Dermatobia hominis, Oestrus ovis, Gasterophilus intestinalis, Cochliomyia hominovorax) percevejos (por exemplo Cimex lectularius, Rhodnius prolixus, Triatoma infestans), piolhos (por exemplo Pediculus humanus, Haematopinus suis, Damalina ovis) piolhos (por exemplo Melaphagus orinus) pulgas (por exemplo Pulex irritans, Cthenocephalides canis, Xenopsylla cheopis) e pulgas de areia (por exemplo Dermatophilus penetrans).

Aos insectos que atacam por mordedura pertencem essencialmente baratas (por exemplo Blattella germanica, Periplaneta americana, Blatta orientalis, Supella supellectium), escaravelhos (por exemplo Sitophilus granarius, Tenebrio molitor, Permestes lardarius, Stegobium, paniceum, Anobium puntactum Hylotrupes bajulus) térmites (por exemplo Reticulitermes lucifugus) e formigas (por exemplo lasius niger).

Aos ácaros pertencem carraças (por exemplo Ornithodorus moubata, Ixodes ricinus, Boophilus microplus, Amblyomma hebreum) e ácaros propriamente ditos (por exemplo Sarcoptes scabiei, Dermanyssus gallinae).

As substâncias activas de acordo com a invenção, que podem ser utilizadas não diluídas mas de preferência di23

luídas, são transformadas em formulações correntes para repelentes. São utilizáveis em todas as formas de aplicação comuns em cosmética, por exemplo na forma de soluções, emulsões, geles, pomadas, pastas, cremes, pós, lápis, sprays ou aerossóis de pulverizadores.

Para utilização em campos não cosméticos as substâncias activas são incorporadas por exemplo em granulados, óleos pulverisáveis ou formulações de libertação retardada.

As composições são preparadas de forma conhecida por mistura ou diluição das substâncias activas de acordo com a invenção com dissolventes (por exemplo xileno, clorobenzeno, parafinas, metanol, etanol, isopropanol ou água) substâncias veiculares (por exemplo caulinos, argilas, talco, cré, sílica finamente dispersa ou silicatos) emulsionantes (por exemplo ésteres de polioxietileno-ácido gordo, éteres de polioxietileno-álcool gordo, alauilsulfonatos, arilsulfonatos) e dispersantes (por exemplo lenhina, lixívias sulfíticas ou metilcelulose).

As substâncias activas de acordo com a invenção podem ser misturadas nas formulações umas com as outras, ou ser utilizadas também em misturas com outras substâncias activas conhecidas (por exemplo agentes de protecção solar). As composições contêm em geral entre 0,1 e 95 % em peso da substância activa, de preferência entre 0,5 e 90 /.

Para protecção contra insectos ou ácaros sugadores do sangue as substâncias activas de acordo com a invenção são ou aplicadas sobre a pele do homem ou animais, ou tratam-se com elas peças de vestuário e outros objectos.

As substâncias activas de acordo com a invenção também são apropriadas como aditivos de meios de impregnação, por exemplo para artigos têxteis, peças de vestuário, materiais de embalagem, bem como aditivos para agentes de polimen·to e de limpeza de vários tipos.

»

Os exemplos que se seguem para as composições e a utilização das substâncias activas de acordo com a invenção servirão para uma melhor elucidação da invenção.

Um repelente na forma de uma solução para utilização sobre a pele é preparado por mistura de 30 partes de uma substância activa de acordo com a invenção, 1,5 partes de I perfume e 68,5 partes de isopropanol. 0 isopropanol pode ser |substituído por etanol.

Exem£los_de_formula^ão__2

Um repelente na forma de um aerossol para pulverização sobre a pele é preparado formulando, na forma de uma embalagem para pulverização uma mistura formada por 50 % de uma solução da substância activa constituída por 30 partes de uma substância activa de acordo com a invenção, 1,5 partes de perfume e 68,5 partes de isopropanol, com 50 % de Frigen 11/12 (=hidrocarbonetos halogenados como propulsores).

Exemplo_de_foraula^ão__3

Uma outra composição em embalagem pulverizadora é composta por 40 % da solução de substância activa, constituída por 20 partes de uma das substâncias activas de acordo com a invenção, uma parte de perfume e 79 partes de isopropanol, e 60 % de propano/butano (proporção 15 : 85).

Foram preparadas formulações individuais corres25 pondentes aos exemplos de formulação 1, 2 e 3, utilizando-se as seguintes substâncias activas: compostos de acordo com os exemplos de preparação n2 1, 2, 4, 5 e 6.

Exemplo A

Ensaio de repelência em cobaias

Animal ensaiado: Aedes aegypti (imagos)

Número de animais ensaiados: cerca de 5 000 hDissolvente: etanol (99,8

I partes em peso da substância activa são tomados em 100 partes em volume do dissolvente.

Uma cobaia, cujo dorso tinha sido tosquiado numa zona de 50 cm é fixada numa gaiola estreita (caixa) de modo que apenas a superfície tosquiada fique exposta aos mosquitos Depois do tratamento da superfície com 0,4 ml da solução da substância activa a cobaia, depois da evaporação do dissolvente de toda a caixa, é colocada numa gaiola que mede 60 x 60 x 60 cm, a qual contém os insectos de ensaio, de ambos os sexos, alimentados apenas com água açucarada.

Observa-se durante 10 min. quantos mosquitos picam o dorso da cobaia.

Seguidamente esta é retirada e repete-se o ensaio passada uma hora. 0 ensaio é realizado no máximo durante 9 h ou até que a acção se extinga.

Neste ensaio, por exemplo os seguintes compostos dos exemplos de preparação manifestam uma excelente acção relativamente ao estado da técnica (dietiltoluamida = DEET);

Q uadro A

Ensaio de repelência em cobaias (Aedes aegypti)

Quadro A (continuação)

Ensaio de repelência em cobaias (Aedes aegypti)

Preparado

Ex. prep.

N2. 31

CH₃-N-(CH₂)₃-OH

CK₃

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I ch₃ número de mordeduras após

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Conhecida:

DEET

14,9

Nota: Ex. prep. significa Exemplo de preparação

Exemplo Β

Ensaio de repelência em cobaias

Animal ensaiado: Anopheles albimanus (imagos)

Número de animais ensaiados: cerca de 1 000

Dissolvente: etanol (a 99,8 %) partes em peso da substância activa são tomados em 100 partes em volume do dissolvente.

Uma cobaia, cujo dorso tinha sido tosquiado numa p zona de 50 cm , é fixada numa gaiola estreita (oaixa) de modo que apenas a parte tosquiada esteja acessível aos mosquitos. Depois do tratamento da superfície com 0,4 ml da solução de substância activa, a cobaia, após evaporação do dissolvente de toda a caixa, é colocada numa gaiola medindo 60 x 60 x 60 cm, a qual contém os animais de ensaio, de ambos os sexos, alimentados apenas com água açucarada.

Observa-se durante 10 min. quantos mosquitos picam a cobaia.

Seguidamente esta é retirada e o ensaio é repetido passada uma hora. 0 ensaio é realizado no máximo durante 9 horas ou até que a acção se extinga.

Neste ensaio, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação manifestam uma excelente acção relativamente ao estado da técnica (dietiltoluamida = DEET):

Quadro B

Ensaio de repelência em cobaias (Anopheles albimanus)

Preparado

Número de picadas após

0^h-6^h 7^h-9^h

Composto de acordo com Ex. prep.

N2. 1

0=C-0-C₄H₉(n) (ch₂)₂-oh

0,6

1,3

Ex. prep.

N2. 5

0,4

Ex. prep.

N², 6

CH₃

0,8

Quadro B (continuação)

Ensaio de repelência em cobaias (Anopheles albimanus)

Í^S^os^d^^re^ara^ão^

Exemplo 1

l-(butoxicarbonil)-2-(2-hidroxietil)-piperidina

6,5 g (0,05 moles) de 2-(2-hidroxietil)piperidina e 10 ml de trietilamina são dissolvidos em 300 ml de tetrahidrofurano e misturados a -2020 com 7,5 g (0,55 moles) de cloroformiato de butilo.

Agita-se 24 h a 20⁹C e extrai-se depois com clore· to de metileno/água. Depois da secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio o dissolvente é eliminado por destilação em vácuo e em seguida o resíduo é destilado num aparelho com refrigerante de bolas.

Rendimento: 5,6 g (= 49 % do rendimento teórico)

Ponto de ebulição (com refrigerante de bolas): 12O-13O°C/O,25 milibar.

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i| Exemplo 2

l-(t-butoxicarbonil)-2-(2-metoxietil)-piperidina

Misturam-se 0,5 g de 1-(t-butoxicarbonil)-2-(2-hi·droxietil-piperidina (0,002 moles) em 50 ml de tetrahidrofurano e a -78°C com 1,1 ml de uma solução a 23 % de butil-lítio em hexano.

Aquece-se lha 20²C e 4 h a 40^e0, arrefece-se até 20²C e adicionam-se 5 ml de iodeto de metilo (0,08 moles) à mistura reactiva. Aquece-se ainda 24 h a 40⁹C e depois verte-se em 300 ml de água gelada. Seguidamente extrai-se várias vezes com cloreto de metileno. Depois da secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio e a eliminação do dissolvente por destilação, procede-se à cromatografia através de cerca de 200 g de silica-gel (eluente: hexano:acetato de etilo =

=7 : 3). Depois de eliminação do dissolvente por destilação obtêm-se 0,3 g (= 62 % do rendimento teórico) de l-(butoxicarbonil)-2-(2-metoxietil)-piperidina, com o índice de refracção η²θ 1,4613.

Exemplo 3

g (0,2 moles) de l-amino-3-metoxiciclohexano e 35 ml de trietilamina (0,25 moles) são dissolvidos em 500 ml de tetrahidrofurano e misturados a 2020 com 30 ml (0,24 moles) de cloroformiato de butilo. Agita-se 1 dia a 2020, filtra-se para separação do sólido, elimina-se o dissolvente por destilação, toma-se o resíduo em cloreto de metileno e filtra-se através de silica-gel. Obtêm-se, depois de nova separação do dissolvente por destilação 36 g (78 % do rendimento teórico) de l-(N-butoxicarbonil)-amino-3-metoxiciclohexano.

Para a reacção subsequente 11,5 g (0,05 moles) deste composto são dissolvidos em 150 ml de tetrahidrofurano e misturados a 202c com 2,2 g (0,073 moles) de hidreto de sódio (a 80 % em parafina). Aquece-se 4 h à temperatura de refluxo e adicionam-se depois a 20²C 10 ml (0,16 moles) de iodeto de metilo à mistura reactiva. Aquece-se 1 h ao refluxo, adicionam-se seguidamente 50 ml de uma solução de cloreto de amónio seguidamente adiciona-se cloreto de metileno/água, seca-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e o dissolvente é eliminado por destilação. Seguidamente filtra-se através de silica-gel utilizando hexano:acetona =1:1. Obtêm-se deste modo

8,4 g (69 % do rendimento teórico) de 1-(N

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-metil)-3-metoxiciclohexano com um índice de refracção n = 1,4632.

Analogamente obtêm-se:

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Preparação dos compostos de fórmula geral (VIII)

N-butilaminopropano1-1,3

500 ml de butilamina e 1 g de iodeto de potássio são misturados com 48 g (0,5 moles) de cloropropanol-1,3 e aquecidos ao refluxo durante 2 dias. Seguidamente extrai-se com cloreto de metileno/água, seca-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, evapora-se em evaporador rotativo e destiia-se, Obtêm-se 52 g (=79 % do rendimento teórico) de N-butiliamino-propano1-1,3 com um ponto de ebulição: pe. 125°C/3O mi|libar.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1& » Processo para a preparação duma composição repelente de insectos e ácaros com base em derivados substituí dos de Ò\ AjJ -aminoálcoois, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um derivado substituído ds (A' v -aminoálcool da fórmula (i)

R²^ R³ 1 R⁵ 1 R⁷ t R⁹ t ^•N—. G--- G------ «V -(G) -0-X m (I) ! f r t c=o R⁴ R⁶ o R _R10

na qual

X representa hidrogénio, COR³·¹, COOR¹^ ou R¹³,

R¹ representa radicais alquilo, alcenilo ou. alcinilo even tualmente substituídos, p 11 12 11

R , R , R e R ^J são iguais ou diferentes e representam radicais alquilo ou alcenilo eventualmente substituídos,

1 1Θ

R? até R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou radicais alquilo eventualmente substituídos, e em que R² e R³ ou R³ e R⁷ ou R³ e R⁹ ou R⁹ e R⁷, conjunta mente com os átomos aos quais estão ligados, podem também formar um anel monocíclico eventualmente substituí^ do e i nem são iguais ou diferentes e representam 0 ou 1, com a condição de que

X não representa hidrogénio nem R se nem representarem 0, nomeadamente, pelo menos um derivado substituído de um , yj-aminoálcool da fórmula (I) em que

11 13

X representa hidrogénio, COR ou R ,

R³ representa alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alceni lo com 3 a 7 átomos de carbono ou alcinilo com 2 a 7 átomos de carbono,
2 11 13

R , R e R são iguais ou diferentes e representam alquile* com 1 a 6 átomos de carbono,

R^J até R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, em que

23 37 35 57

R e R^J ou R e R ou R e R ou R e R , conjuntamente com j os átomos aos quais estão ligados, podem também formar um anel monocíclico pentagonal ou hexagonal, m é 0, com água e/ou dissolventes que contém unia substância tensio

-activa ou com diluentes sólidos que eventualmente contêm un.a substância tensio-activa, empregando-se, de preferência, entre cerca de 0,1 e 95 partes em peso de substância activa para 99,9 a 5 partes em peso de substâncias auxiliares.

2½ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se empregarem como dissolventes, xileno, clorobenzenos, parafinas, metanol, etanol, isopropanol ou água;

como substâncias veiculares sélidas, produtos minerais naturais e sintéticos pulverizado.s;

como agentes emulsionantes, ésteres de ácidos gordos e de polioxietileno, éteres de polioxietileno e de álcoois gordos sulfonatos de alquilo e/ou sulfonatos de arilo; e como agentes dispersantes, lixívias de lenhina de sulfito e metilcelulose.
3* - Processo de acordo com as reivindicações 1 cu

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2, caracterizado pelo facto de se poderem empregar outras substâncias activas conhecidas como, de protecção da pele contra a luz do
4^δ - Processo para combater por exemplo, agentes sol.

insectos e ácaros atra vés da actuação sobre os insectos e os ácaros ou os habitates de una composição repelente de insectos e caracterizado pelo facto de o combate ser efectuado composição repelente de insectos e ácaros, que contêm una substância activa da fórmula (I), de com a reivindicação 1, empregada em concentrações compreendidas,' de preferência, entre cerca de 0,1 e 95 % em peso, * em mistura com cLiluentes β/ou agentes tensioactivos. |

Cio ácaros, com una acordo
5^ã - Processo para a preparação de um derivado suba tituído de -aminoálcool da fórmula geral (VII) |