JPS60109555A - １−〔２−（ν−アルコキシカルボニル−ν−メチルアミノ）エチル〕−１−メチル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明ニ、鎮痛剤”セダペイン”として公知の後記式［
ｘ＋ｖ］医薬化合物の合成中間体として有用な下記式Ｅ
ｌ］ 但し式中、Ｒは低級アルキル基を示す。

で表わされる１　−［２−（＃−アルコキシカルーぐニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチルクー１−メ、チル−７−
メドキシー１，２，３．４−テトラヒドロナフタレン及
びその製法に関する。

”セダペイン”は、下記式［ｘ＋ｖ］ で表わされる（　−）−１１４−ツメチル−１０−ヒド
ロキシ−２ｍ　３　＋　４　＋　５　＋　６　＋　７−
ヘキサヒドロ−１，６−メタノ−ＩＢ−４−ペンザゾニ
ン臭化水素酸塩の呼称であって１手術後の疼痛、ガン性
疼痛などの寛解に非麻薬性の鎮痛剤として有用な公知医
薬化合物である。そして、該化合物の拮痛作用に［１，
ｌ　しては１例えば、応用薬理す、（６）、９７３〜９
８２．１９８０年に詳しく記載されている。

本発明者等１ｒｉ、上記式〔Ｘ■〕で表わされる”セダ
ペイン”及びその合成に関して研究を行ってきた。

その結呆、前記式〔Ｉ〕で表わされる１−〔２−ＣＭ−
アルコキシカルがニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
１−メチル−７−メドキシー１゜２．３．４−テトラヒ
ドロナフタレンの合成に成功し、該式〔■〕化合物が従
来文献未記載の化合物であって、鎮痛剤として有用な前
記式〔Ｘ■〕で表わされる公知化合物“セダベイン１の
合成中間体として極めて有用々新規化合物であることを
発見した。

本発明者等の研究によれば、該式［１］化合物は、下記
式［１１］ 但し式中、Ｒは低級アルキル基を示す。

で表わされるＮ−メチル−Ｎ−［６−（ｐ−メトキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルヘキシル］カル
バミド酸エステルにルイス酸を作用させて閉環反応せし
めること妃よって、容易に且つ高収塞、高純度をもって
製造でき、斯くて得られる式〔■〕化合物は、後に詳し
く述べるように、前記式〔Ｘ■〕で表わされる公知化合
物“モダペイン１ｌｆｔ好収率、好純度で且つ工柴的に
有利に製造するのヲ自」能とする新規中間体であること
を知った。更に又、該式〔■〕化合物は後記式〔預〕公
知化合′吻から容易に製造できること、及び該式［１［
１］化合物は公知製法のほかに、後に詳しく述べるヤ「
シい製法によって、公知１つ入手容易な後記式〔■〕ｐ
−ハロｒノアニソールから容易に且つ好収率で製造でき
ることを知った。

従って１本発明の目的は、医薬化合物として有用な前記
式〔Ｘ■〕化合物の製造中間体として有用な前記式［１
］で表わされる１−［：２−（＃−アルコキシカルボニ
ルーＮ−メチルアミノ）エチル］−１−メチル−７−メ
ドギシー１．２＊３＋４−テトラヒドロナフタレン及び
その製法を提供するにある。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。

本発明の式［１）新規中間体化合物は、例えば。

容易に入手及び製造可能な公知の式ＣＷ）ｐ−ハロゲノ
アニソール好ましくはｐ−クロロ−もしくはｐ−プロモ
ーアニソールから容易に製造することができる。

上記態様による本発明式〔Ｉ〕化合物の製法をし１式的
に示すと以下のように示すことができる。

〔ｖ〕

尚、式〔ｖ〕化合物は１例えば、下記式で示すようにし
て得ることができる。

〔■〕　〔Ｖ〕 上記図式に於て、Ｘはハロゲン原子好ましくはＣ１又は
Ｂｒを示し、Ｒは低級アルキルたとえばメチル、エチル
−プロピルを示し、ＡはＯＢもしくはハロゲノたとえば
Ｃｔ又けＢｒを示す。

上記図式に示した本発明式１ｍ）化合物製造の−ｆ／Ｍ
様に於て、式ＣＷ〕ｐ−ハロｒノアニソールそれ自体公
知の方法に従ってアニソールをハロゲン化することによ
シ容易に製造することができる。

上記図式の態様において１式［１１）で表わされる３−
（４−メトキシフェニル）−１−ハロｒノプロパンは、
上記式ＣＦ／）の 但し式中、Ｘはハロゲン原子好ましくはＣ１もしくはＨ
ｒを示す、 で表わされるｐ−ハロゲノアニソールとマグネシウムと
を反応させて得られるグリニヤール試薬を。

下記式〔■〕 Ｘ−ＣＨ，ＣＨ，ＣＢ、　−Ｘ　・・・　（１但し式中
、Ｘはハロゲン原子好ましくはＣ１もしくはＢｒを示し
１式中二つのＸは同一でも異っていてもよい。

で表わされる１、３−ジハロｒノプロパンとへロｒン化
鋼リチウム化合物Ｍ」媒の存在下に反応させて製造する
ことができる。該式（Ｉｌｌ）化合物は公知化合物であ
って１例えば、　Ｊ、Ｃ０Ｓ、、　３０２８（１９５３
）に記載の方法で製造することもでき、本発明で利用で
きるが、上記本発明者等の開発した新規製法で製造する
のが有利である。

上記式［１ｖｌｐ−ハロゲノアニソールとマグネシウム
との反応それ自体は、グリニヤール試薬製造の公知手法
に従って行うことができ、好ましくは不活性有機溶媒の
存在下に式［ＩＶ］化合物とマグネシウムとを接触させ
ることにより行うことができる。利用する不活性有機溶
媒の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）、Ｔ
ＨＦとベンゼンの混合溶媒などを好ましく例示できる。

これら溶媒の使田用にはとくべつな制約はなく、適宜に
選択利用できるが１式［ＩＶ］化合物に対して例えば約
２〜約５倍容量の如き使用量を例示することができる。

又、マグネシウムの使用量も適宜に選択できるが１例え
ば１式〔■〕化合物に対して約１〜約１．３倍当吋の如
き使用量を例示することができる。

上記式（ＩＶＩ化合物とマグネシウムとの反応に際して
、開始剤として例えばヨード−エチルプロミドなどの微
量全反応系に加えて反応を行うことができ、好ましい。

が１例えば、約２０９−約９０℃、より好ましくは約６
５９−約７０℃の反応温度及び約１〜約５時間程度の反
応時間を例示することができる。

たとえば上述のようにして得ることのできる式［１］ｐ
−ハロｒノアニソールのグリニヤール試楽と前記式（Ｍ
）１．３−ソハログノプロパンとの反応１ｄ、ハロケ゛
ン化銅リチウム化合物触媒の存在下に、好捷しくに不活
性有機溶媒中で１例えば約−２０９−約２（１℃−よシ
好ましくは約０９−約１０℃の如き比較的低温条件下で
上記グリニヤール試薬と式（Ｘｉ　）化合物とを接触さ
せることによ　１り行うことができる。反応時間も適宜
に選択できるが、たとえば約４〜約８時間の如き反応時
間を例示することができる。成心操作は適当に変更でき
るが１例えば、上記グリニヤール試薬を上記例示温度に
冷却し１式（■）化合物及び触媒の不活性有機溶媒溶液
を添加して行うことができる。

この際、利用する不活性有機溶媒としては、触媒を溶解
し得る溶媒の利用が好ましく、たとえばＴ　ｆｌ　Ｆ−
／“バ好ましく利用できる。その使用針は適宜に選択で
きるが、たとえば、触媒に対して約５〜約５０倍芥量の
如き使用針を例示することができる。

父、利用する触媒の例としては、たとえばＬｉ２ＣｕＣ
ｌ４．ＬｉＣｕＣｌ２　などの如きＪＳ口ｌ”：／化φ
［１１リチウム化合物触媒を好ましく例示できる。

ることかできる。上記例示のＬｉ、ＣｒｂＣ１４は１例
えば、ＬｉＣ１の２当量とＣｕＣ１，０１当量とを室温
で一緒にＴＨＦＫ　攪拌＠解させて形成することができ
るし−ＬｉＣｕＣ１，は１例えば、ＬｉＣ１（Ｄ１当紹
：とＣｕＣ１の１当量とを上記と同様にして接触させる
ことにより形成することができる。

上記式〔■〕化合物のグリニヤール試薬と反応さぜる式
［ｗ］ｔ、３−ジノ・口グツプロパンの例としては、た
とえば、１−ゾロモー３−クロロプロノぞン、１．３−
−／プロモゾロノぞン、１，３−ジクロロプロパンなど
を挙げることができる。その使用量は適当に選択できる
が１式［■］　ｐ−ノ・口ｒノアニソールに対して約０
５〜約２轟量の如き使用量を例示することができる。

たとえば上述のようにして得ることのできる式％式％ グツプロパンは、該式［ｕＤ化合物とマグネシウムとを
反応させて得られる式［１１１］化合物のグリニヤール
試薬の形で、下記式〔■〕 １１、ＣＣ−Ｃｌ−１，Ｃ１ｉ２−Ｎ−Ｃ１ｉ。

但し式中、Ｒは式［１）についてのべたと同義、 で表わされるＮ−メチル−Ｎ−（３−オキソブチル）カ
ルバミド酸エステルと反応させて下記式） 但し式中、Ｒは式〔！〕についてのべたと同１・爺。

で表わされるＮ−メチル−Ｎ−Ｃ６−（ｐ−メトキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルへ載の化合物で
あり、上記のその製法も従来文献未記載の製法である。

上記式［１１１〕化合物とマグネシウムとの反応それ自
体は、グリニヤール試薬製造の公知手法に従って行なう
ことができ、たとえば不活性有様溶媒の存在下に、たと
えば３−（４−メトキシフェニル）−１−クロロプロパ
ンや一ブロモプロパンの如き式［１１〕化合物とマグネ
シウムとを接触させることによシ行うことができる。こ
の際利用する不活性有４Ｆｍ媒の例としては、エチルエ
ーテル、ＴＨＦ％　ヅオキサン−１，２−ソメトキシエ
タン、これらの適当な混合溶媒、ベンゼンもしくはトル
エンとＴＨＦの混合溶媒、トルエンとエチルエーテルの
混合溶媒などを例示することができる。これら溶媒の使
用量は適宜に選択変更できるが１式［１１１１］化合物
に対して例えば約３〜約１０倍容量の如き（史用量を例
示することができる一０又、マグネシウムの使用量も適
宜に選択できるが１例えば、式［１１１〕化合物に対し
て約１〜約１．３倍当量の如き使用量を例示することが
できる。

上記式ＣＩ）化合物とマグネシウムとの反応に際して、
關始剤として例えばヨード、エチルプロミドなどの微絡
を反応系に加えて反応を行うことができ、好ましい。

式［１１１］化合物とマグネシウムどの反応に際して１
反応源世二及び時間は適宜に選択変更できるが。

例えば−約４０９−約８０℃、より好１しくけ約６５９
−約７５℃の反応温度及び約２〜約４時間の如き反応時
間を例示することができる。

たとえば上述のようにして得ることのできる式［１１１
３化合物のグリニヤール試梨と式［Ｖ］で表わされるＮ
−メチル−Ｎ−（３−オキソブチル）カルバミド酸エス
テルとの反応は１例えば不活性有機溶媒中で、たとえば
約−２０９−約５０°Ｃ１より好甘しくは約２０９−約
２５℃の如き比較的低温条件下で、上記式［１化合物の
グリニヤール試薬と式〔ｖ〕化合物とを接触させること
により行うことができる。反応時間も適宜に選択できる
が。

たとえば約２〜約５時間の如き反応時間を例示すること
かできる。反応操作は適当に変更選択できるが１例えば
、上記式［１１〕化合物のグリニヤール試薬を、上記１
シ１１示の温度に冷却し式〔■〕化合物の不活性溶媒ｍ
液を添加する態様で行うことができる。

この除、利用する不活性有機溶媒の例としては、ベンゼ
ン、トルエン、ＴＨＦ＋エチルエーテル、それらの適当
な混合物などを１９１Ｊ示することができる。その使用
量は適宜に選択変更できるが、式［Ｖ］化合物に対して
例えば約５〜約１０倍容量の如き使用量゛を例示するこ
とができる。

父１式〔ｖ〕化合物の使用量も適当に選択でき一式〔■
〕化合物に対して例えば約１〜約１．５当量の如き使用
Ｍｔを好捷しく例示できる。

尚１式〔ｖ〕のＮ−メチル−Ｎ−（３−オキソグチル）
カルバミド酸エステルは、　９ｎえば、前記式〔■〕の
公知化合物カルバミド酸ニステルト前Ｕ ヒドロキシ−もしくは４−ハロｒノー２−ブタノンとを
＋　ｆｉｌえば約１〜約５重情係の如き触媒量の酸触媒
たとえばパラトルエンスルホン［夕の存在下に、溶媒中
たとえばベンゼンやトルエンの如き溶媒中で接触させる
ことにより製造することができる。反応は、たとえば還
流条件下に約５〜約１２時間の如き反応条件で行うこと
ができる。上記反応で用いる４−ヒドロキシ−２−ブタ
ノンは市場で入手できまた４−ハロゲノ−２−ブタノン
たとえば４−クロロ−２−ブタノンはＪ、　Ａｍｇｒ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１４．３４１７（１９５２）に記
載の方法で製造することができる。又１式〔■〕カルバ
ミド故エステル１寸例えば新実験化学講座。

１４、有機化合物の合成と反応ＴＩ１．１６５６〜１６
５８（１９７８）に記載の方法により製造することかで
きる。又、上記式〔■〕カルバミド酸エステルの例とし
てはカルバミド酸のメチルエステル、エチルニス−チル
、　ｎ　−モｌ、（［１ｓｏ−７’ロヒルエステルナト
の如き低級アルキルエステルヲ好ましく例示することが
できる。ｎ−ブチルエステル、５ｅｅ−ブチルエステル
、２−エチルヘキシルエステルなども同様に利用できる
。

本発明の式〔Ｉ〕で表わされる１−［２−（Ｎ−アルコ
キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−１−メ
チル−７−メドキシー１．２，３゜４−テトラヒドロナ
フタレンは、たとえば上述のようにして得ることのでき
る前記式［１１〕で表わされるＮ−メチル−＃−１：６
−（ｐ−メトキシフェニル）−３−ビトロキシ−３−メ
チルヘキシル〕カルバミド酸エステルにルイス酸を作用
させて閉喰反応せしめることにより製造できる。この式
〔Ｉ〕化合物の製造法も従来文献未記載の方法である。

譲閉環反応は式〔■〕化合物とルイス酸とを例えば工１
易化メチレンや二塩化エチレンの如き反応溶媒中で接触
させることにより行うことができる。

利用するルイス酸の汐１１としては、金属ハライド・タ
イプのルイス酸全好ましく例示でき、たとえば、ＡｌＣ
ｌ３、ＡｌＢｒ、、５ｎＣ１４％ＴｉＣｌ４　ｆｔどの
如きルイス敵全牟げることができる。ルイス酸の使用力
）−は適宜に選択変更できるが１式〔■〕化合゛吻に対
して約２〜約３倍モルの使用量を好１しく例示できる。

又１反応に際して利用する反応溶媒の使用ｈＩ゛にはと
くべつな制約はなく、ルイス酸が反応のフｂ−行ととも
に充分に溶解できる適当量を利用でき、たとえば１式［
＋１］化合物に対して約５〜約１０倍容量の如き・咬用
餡゛を例示することができる。

以上に詳しく述べた本発明式［１）］新規化合物１−（
２−（、ＩＶ−アルコキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕−１−メチル−７−メドキシー１．２，３
．４−テトラヒドロナフタレンは。

既に述べたように、下記式〔Ｘ■〕 で表わされる饋痛剤として重要な医薬である５セダペイ
ン１の合成中間体として有用である。その合成法につい
ては、　Ｊ、　Ｍｇｄ、Ｃｈｅｒｎ、１９　。

８０３（１９７６）及び薬学雑誌、１００，５０９（１
９８０）に詳しく記載されている。従ってその詳細な説
明は省略するが、参考までに本発明の式［＋］化合物を
用いて上記式〔Ｘ■〕化合物を製造する一例について以
下に要約する。該製造例として下記図式に示す製法を例
示できる。

（ｆ　〕（Ｒ＝Ｃ，Ｈ，） ｎ 〔■〕 ｒ】 ［） 〔Ｘ、〕 ［ｘｎ］ ［ｘｎ＋］ 上記図式に示したように１本発明の式〔■〕化合物の一
例である１−［２−（＃−エトキシカルがニル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチルツー１−メチルーフーメドキシー１
．２，３．４−テトラヒドロナフタレンは、それ自体公
知の手法を利用して酸化反応に賦することによって、公
知の式〔■〕の４−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−）
ｌチルアミノ）エチル〕−４−メチル−６−メドキシー
３゜４−ジヒドロ−１（２Ｂ’）−ナフタレノンに転化
することができる。反応は、たとえば酢酸又は濃硫ｔ′
４Ｉの如き反応浴媒中で、酸化クロムと１例えば約１０
９−約３０℃の温度に於て、たとえば約１．５〜約４時
間、又は例えばベンゼンの如き反応溶媒中で、例えばＫ
Ｍ　ｎ　０４　と１例えば約５０′−約７０℃で例えば
約１０時間、又はアセトンの如き反応溶ｇ中で例えば（
ＮＨ，＞２ＳｖＯａと約４０９−約５０℃で例えば３時
間の如き反応条件にて処理することによシ行うことがで
きる。

例えば上記のようにして得ることのできる式〔■〕化合
物は、たとえばメタノールの如き反応溶媒中で、アルカ
リたとえば苛性カリと還流下で約２〜約４時間の如き反
応条件に賦すか又は酸（例えば酢酸中の塩化水素）によ
る加水分解に賦したのちに、蓚酸のメタノール溶液又は
［ｉｔ化水素のアルコール（例えばメタノール、エタノ
ール。

８１Ｃ−１タノール等）溶液で処理することにより式〔
■〕の４−（２−メチルアミノエチル）−４−メチル−
６−メドキシー３，４−ジヒドロ−１（２Ｂ）−ナフタ
レノンの蓚酸塩又は塩酸塩に転化することができる。

得られた式〔■〕化合物は、それ自体公知の手法を利用
して、環化反応に賦することによって。

公知の式〔Ｘ〕の１，４−ジメチル−１ｏ−メトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，６−メタノ−ＩＢ
−４−ペンザゾニン−７（６Ｂ）−オンに転化すること
ができる。

反応は、たとえばメタノールの如き反応溶媒中で、適当
な環化剤たとえばパラホルムアルデヒドと例えば３〜８
時間程度の加熱還流条件下の反応に賦することによシ行
うことができる。

上述のようにして得ることのできる式［Ｘｌ化合物に不
活性溶媒中で還元剤を作用させてそのケトン基全水醒基
に変換する還元反応に賦すことにより公知の式［Ｘｌの
１，４−ヅメチル−７−ヒドロキシ−１０−メトキシ−
２＋３＋４ｔ５，６＋７−ヘキサヒＰロー１．６−メタ
ノ−Ｉ　ＩＩ　−４−ペンザゾニンに転化することがで
きる。上記憶元反応に際して利用できる還元剤としては
例えば水素化ホウ累ナトリウム、水素化ホウ素リチウム
。

水素化ホウ素カリウムーアルミニウムイソプロポキシド
等の艙元剤を例示できる。灰石溶媒として低級アルコー
ル類１例えば、メタノール、エタン一ル、イソプロパツ
ール等が例示できる。上記還元反応は例えば約り℃〜還
流下で約１〜約１０時間の如き条件で行うことができる
。

上述のようにして州、ることのできる式［Ｘｌ）化合物
を分割試剤として（＋）　−Ｌ　−ｔ’Ｄ石酸を用いる
元竿分割に賦すことにより公知の式〔刈〕のＨ−１＋４
−ヅメチル−７−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２ｔ３
＋４ｔ５ｔ６＋７−ヘキサヒドロー１゜６−メタノ−Ｉ
Ｈ−４−ペンザゾニンヲ得ることができる。

上述のようにして得ることのできる式〔■〕の化合物を
接触水素化分解反応に賦すことにより公知の式［Ｘｌ［
］の゛←）−１１４−ジメチル−１０−メトキシ−２ｔ
３ｔ４＃５ｔ６１７−ヘキサヒドロ−１，６−メタノ−
ＩＨ−４−ペンザゾニンに転化することができる。反応
はそれ自体の手法を利用してたとえば酢酸浴媒中で一７
０％過塩素酸の存在下に水素カス及びパラジウム炭素を
用いて。

例えば室温で約２〜約８時間の如き反応榮件下に。

接触水素化反応せしめることにより行うことができる。

たとえば上述のようにして摺ることのできる式［ｘｍ］
化合物は、公知の方法に従って−たとえば４７％臭化水
素水嵩約１〜約１．５時間の如き条件で加熱ｊ″、１流
操作に賦すことにより、前記式［ＸＩＶ］の１セダペイ
ン１に転化することができる。

以下、実施例により１本発明方法の数態様及び化合物に
ついて、更に詳しく例示する。

実施例１ ３−（４−メトキシフェニル）−１−クロロプロパン〔
（■）→（Ｉｌｌ）〕 マグネシウム６．３０１！、ＴＨＦ　３０ｍ１、ヨード
微量の混合液に・ぐラグロモアニソール４８．６３　ｙ
−ＴＨＦ　１００ゴの溶液を室温で２時間攪拌した。

次にＬｉ、ＣｒｂＣｌ、２．６３１１．　ＴＨＦ　１５
　＊１ｔｌ）溶液及び１−プロモー３−クロロプロパン
３１．５０１１を加えて水冷下で５時間着拌した。

次に反応液を濾過して不溶・圀を除き、得られたＰ液を
濃縮した。得られた残分及び先の不溶物に塩化アンモニ
ウム水溶液を加えて溶液とした。この水層部をジクロロ
メタンを用いて抽出した。抽出液を希塩酸１食塩水の順
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾録し、溶媒を留去して
得た残分を真空蒸留して表題化合物３＆１１Ｆ’ｌｉ−
得た。収率９５．８％、ｂ　ｐ、９　０’−９ｓ℃（４
Ｔｏｒｒ）。

実施例２ ３−（４−メトキシフェニル）−１−クロロゾロノぐン
　〔（■　〕→　（■　）　〕 マグネシウム２．４３１．　ＴＨＦ　５０　ｍξＡ？５
クロロアニソール１４．２６１　ヨード微量の混液を４
７９−５０°Ｃ，−２時間攪拌した。冷却後、１−ブロ
モー３−クロロプロパン１５．７４１１．　Ｌｉ、Ｃｕ
Ｃ１４０，２１８、Ｌ　ＴＨＦ１０肩ｌの溶液を滴下し
、５９−１０℃で４時間攪拌した。次に実施例１に記載
したと同様に後処理をして表題化合物１１．５１ｇをイ
尋た。ｂｐ、９０’−９５°Ｃ（４’ｌ’ｏｒｒ）。

実施例３ ３−（４−メトキシフェニル）−１−クロロプロパン［
（ＩＶ）→（Ｉ）］ マグネシウム２．４３．ｉ７．　ＴＨＥ’１５　Ｑｍ／
、パラブロモアニソール１８．　？　Ｏｇ、ヨード微量
の混液を６５’−７θ０Ｃ１２時間攪拌した。冷却後、
１−ブロモー３−クロロプロパ７１５．’１４Ｅ、Ｌｓ
ＣｕＣ１，０，１４１ｇ、　’Ｉ’ＨＦ１０ゴの溶液を
滴下し、ｓ’−ｉｏ℃で４時間攪拌した。次に実施例１
に記載したと同様の後処理をして表題化合物７．３６．
９をイ４拳た。　ｂｐ、９０　°−９５℃　（４Ｔｏｒ
ｒ）　。

実施例４ ３−（４−メトキシフェニル）−１−ブロモプロパン〔
（■）→（■）〕 マクネシウＡ３．６５　、！ｉ’、　ＴＨＦ　２００ｍ
ｌ、／？ラブロモアニソール２８．０６Ｅ、ヨード微量
の混液′ｆｒ：３０°−３５℃、２時間攪拌した。冷却
後１，３−ノプロモプロパン２０．１８　Ｅ　、　Ｌｉ
、ＣｕＣ１４０、３２９ｇ、　ＴＨＦ　１００ｍ１（Ｄ
浴液を滴下シ、５″′〜１０℃、５時間攪拌した。次に
実施例１に記載したと同様の後処理をして表題化合物１
８．９０Ｆを得た。６ｐ、ｘｔｏｏ−１２０°Ｇ　（３
Ｔｏｒｒ）。

実施例５ エチルＮ−メチル−Ｎ−［６−（Ｐ−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−３−メチルへキシル〕カルバメイ
ト〔（■）→（■）〕 マグネシウム２６．７　、ｌｉ’、　ＴＨＦ　５００ｔ
ｎｌ、エチルグロミド少ｔ、３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−クロロプロパン１８４．７．９を６０（６５
°Ｃで２時間攪拌した。冷却後エチルＮ−メチル−Ｎ−
（３−オキソ１チル）カルバメート２２５．２．ｌｉｒ
。

ＴＩＩＦ　２６０　ｍｌの溶液を滴下して室温で２時間
攪拌した。

次に反応液を濃縮して得た残分を塩化アンモニウム水溶
液に加えて分液した後、水層をトルエンで抽出した。抽
出液を布塩酸１食塩水で洗浄したイか病縮して得た残分
を真空蒸留して表題化合物２７５、６．９をイ（すた。

収率８５．２係、ｂｐ、２００−２０５°ＣＣ０，４Ｔ
ｏｒｒ）。

ｊ’１Ｌｙｎ。

１’Ｒνｃｔ’　：３４３０．　２９４０．１７１０゜
？ルαＸ １６８０．１６１５．１５８５−　１５１５．１４９０
．１４７０．１４１０％　１３８５゜１３００．１２４
５％　１１８０．１１１５゜１０３５．９４０．８９０
．８３０，７７０゜７００゜ 実施例６ １−［２−（＃−エトキシカルボニルーＮ−メチルアミ
ノ）エチルクー１−メチルーフーメドキシー１．２，３
．４−テトラヒドロナフタレン〔（■）→（り〕 実施例５０表題化合物１２９．４１　ＡｌＣｌ。

１１２　Ｅｌ、　ｍ化メチレン８００ゴの溶液を室温で
３時間攪拌した。反応液を氷水中に投した後、有様層を
分取して真空蒸留に賦して表題化合物１０６、９　ｇを
得た。収率８７．５％。ｂｐ、１７８−１８３°Ｃ（３
７’ｏｒｒ）。

１５７５．１５００，１４１０．１３３５゜１２８５．
１２４０．１２００．１０５５゜８０５．７７０゜ 実施例７ １−−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチルツー１−メチルーフーメドキシーｉ　ｍ　
２　＋　３＋　４−テトラヒドロナフタレン〔（■）→
（■）〕 実施例５の表題化合物４８．　ｓ　ｉ　ＡｌＣｌ、　４
４Ｉ、二十１７目ヒエチレン３００ゴの溶液を１時間還
流した。反応液を実施例６に示した場合と同様に処理し
て表題化合物３１．４ｇを得た。収率６９ヴ。

ｂｐ、１７８−１８３℃Ｃ３Ｔｏｒｒ）。

参考例１ エチルＮ−メチル−Ｎ−（３−オキソブチル）カルバメ
イト〔（■）→（Ｖ）〕 メチルカルバミド酸エチル１０３．１１％４−ヒドロキ
シ−２−ブタノン１０５．７　！ｉ、　ノｅラドルエン
スルホン酸３８ｇ、ベンゼン５００ｍ１をＤｉαｎＳｔ
αｒｋの装置を用いて５時間還流した。反応終了後１重
曹水溶液を加えて分液した。ベンゼン鳴を水洗した後、
ベンゼンを留去して得た残分を減圧蒸留に賦して表題化
合物１４１．１９を得た。収率８１．７’Ｌ　ｂｐ、１
１１’−１１４°Ｃ（１７Ｔｏｒｒ％ＩＲνｆｉｌ腎”
　：３５５０．２９９０−１７００、ｍ、αＸ １５００−１４１０．１３９０，１３１０゜１２１０．
１１？Ｊ　１１５０，１，０６５．１０２０−８９０．
７７５゜ 参考例２ エチルＮ−メチル−Ｎ−（３−オキソブチル）カルバメ
イト〔（■）→（Ｖ）〕 メチルカルバミド酸エチル４６．４ｇ−４−クロロ−２
−ブタノン３２にパラトルエンスルホン酸０．５７１１
．　）：ｎ、工ｙ３００ｍ１ｆ１２時間還流した。反応
終了後ち（施例８に示した場合と同様に処理して表題化
合物３６．７．９を得た。収率７０．６％。

ｂｐ、１１０−１１３°Ｃ（１５Ｔｏｒｒ）。

参考例３ ４−クロロ−２−ブタノン ＯＯ ＣＨ，ＣＣｆ１２ＣＨ２０Ｈ＋ＣＨ３ＣＣＨ，Ｃ１１２
Ｃ１４−ヒドロキシ−２−ブタノン３５．２４ｇ、ピリ
ジン３４．８．１チオニルクロリド５０Ｊ７を室温にて
２時間（４シ拌した。垣化メチレンで抽出した後。

溶媒を留去・して得た残分を蒸留して表題化合物を２４
、０５　ｇ得た。収率５６．４係、ｂｐ、３ｔ°〜４３
°Ｃ（１５’ｌ”ｏｒｒ）。

参考例４ ４−Ｃ２−ＣＮ−メチル−Ｎ−エトキシカル日ｒニルア
ミノ）エチルクー４−メチル−６−メドキシー３，４−
ジヒドロ−ＩＣ２１１）−ナフタレン〔（１）→（■）
〕 実施例６の表題化合物９９．３．９、酢酸４０８ｄの溶
液に無水クロム酸６ｓｇ、水６５プの水溶液を室温で滴
下した後、さらに同温度で３時間攪拌した。次にメタノ
ール３９５１ｄｉ加えて１時間攪拌した後、メタノール
を留去した。残留分に水を加えてトルエンで抽出した。

抽出液を重曹水溶液で洗浄した後、トルエンを留去して
表題化合物１０２．７．！７を得た。収率９８６％。

Ｉ　ＲＪ””ｊ’：、ｑｒ’　：　２９５０．１７００
，１６００゜ｒｔａｘ １５００．１４１０．１３９０，１３４０゜１２８０−
　１２４５−　１０８５．１０６０゜８９０．７７５−
　６８００ 参考例５ ４−（２−メチルアミノエチル）−４−メチル−６−メ
ドキシー３，４−ジヒドロ−１（２Ｂ）−ナフタレノン
蓚酸塩〔（■）→（■）〕参考例４の表題化合物１０３
．ｌＬ９．メタノール１３２ｍｇの溶液に水酸化カリウ
ム９１．１　、！ｉ’を加えて３時間還流した。次にメ
タノールを留去して得た残分に水を加えてトルエンで抽
出した。トルエン溶液を希塩酸で抽出して得ｆｔ酸性水
溶液を希苛性ソーダ水溶液で中和した。中和液をトルエ
ンで抽出した。トルエンを留去して得られた残分をメタ
ノール４１５ｍＪに溶解し、これに蓚酸４１１゜メタノ
ール４１５ゴの溶液を加えて１夜室温にて放ｆｌした。

析出した結晶を涙取し、４’７燥して表題化合物９０．
３．９を得た。収率８Ｌ４係。

ｍｐ、１９５”−２０１℃。

参考例６゜ １．４−ヅメチル−１０−メトキシ−２，３，４゜５−
テトラヒドロ−１，６−メタノ−１１１−４−ペンザゾ
ニン−７（６Ｈ）−ノン〔（■）→（Ｘ）〕参考例５０
表題化合９勿３５．５．９．８０チｉｆラホルムアルデ
ヒド１５．６１メタノール６９０　ｍｌの溶液を６時間
加熱速流した。冷却後セライトを加えて涙過した。ろ液
のメタノールを留去して得た残分にアセトニトリル７２
ｍ１を加えて溶解した後。

−夜呈温で放１ｄシた。得られた結晶に希苛性ソーダ水
溶液を加えてトルエンで抽出した。抽出液のトルエンを
留去して表題化合物２０．４９を得た。

収８７６係。

２８００−１６６０．１６００．１５７１Ｌ１４９５．
１４７０．１４６０．１４２０゜１３８０．１３６０．
１３３５．１３２５％１３１０．１３００．１２６（＋
、１２４０゜１１８０．１１４０．１１２５．１１００
゜１０８０％　１０６５％　１０６（＋、１０３０．９
９０−９６５．９５０．９１０．８７０−８５５．８２
０，７９０，７７０，７３０゜７１０．６８０゜ 参考例７ １．４−ジメチル−７−ヒドロキシ−１０−メトキシ−
２−１３１４＠５＋６１７−へキサヒドロ−１，６−メ
タノ−１Ｉｉ　−４−ペンザゾニン〔（Ｘ）→（Ｍ）〕 参考例６の表題化合物１６．２ｇ、メタノール１２５肩
ｌの溶液に水素化ホウ素ナトリウム２．３６．９を加え
て室温で攪拌した。次にメタノールを留去して希塩酸を
加えた。次に希アンモニア水を加えて中和し、１富化メ
チレンで抽出した。抽出液のノ、を化メチレンを留去し
て得た残分金ベンゼン４８ｍｅ　ＶＣＳ解して一夜放置
した。析出した結晶を沖過して表題化合物１１．３．９
を得た。収率７０％、ｍｐ、１４６−１４７．５℃。

１６１０．１５７０．１４９０，１４５５゜１２９０．
１２５５．１２４０．１２２０．１２００．１１？０．
１１２５．１１０５゜参考例８ （−）−１＋’ｉ−ジメチル−７−ヒドロキシ−１０−
メトキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１
，６−メタノ−ＩＢ−４−ペンザゾニン〔ＣＭ〕→（Ｍ
）〕 参考例７の表題化合物ｘｏ、ｏ４１（＋）−Ｌ−酒石酸
２．８８　ｇ、エタノ−Ｊｌ／　２２１１．アセトン２
２ｍ１を加熱溶解した後−冷蔵庫にて２夜放置した。

析出した結晶’ｔＰ取して希苛性ソーダ水溶液１００ｍ
ｅに溶解して塩化メチレンで抽出した。抽出液の溶媒を
留去して表題化合物３．８０　、＋９を得た。収率４０
．１％、ｍｐ、１６８−１７０℃。

〔α〕、５”−４３，４°　（ｃｌ、２８ｔエタノール
）。

参考例９ ←）−１，４−ツメチル−１０−メトキシ−２，３゜４
　ｔ　５　＋　６　＋　７−ヘキサヒドロ−１，６−メ
タノ−ＩＨ−４−ペンザゾニン〔（Ｍ）→（Ｘｌｌ）：
１参考例８の表題化合物２０．＋７．酢酸２００＊ξ７
０％過塩素酸１ｏゴ、５係パラジウム炭素１２ｇの混液
を水素気流下に室温で攪拌した。終了後パラジウム炭素
を沢去して酢酸を留去して得た残分を水１００ゴに溶解
し希苛性ソーダ水溶液を加えて中和した後、トルエンで
抽出した。抽出液の溶媒を留去して得た残分を真空蒸留
して表題化合物１６８Ｉを得た。収率８９，６係。

ｂｐ、１１６’−１２０℃（０，１５’ｌ’ｏｒｒ’）
。

〔α〕２°−１６．９°　（Ｃ１，０，エタノール）。

参考例１０ （−）−１２４−ツメチル−１０−ヒドロキシ−２゜３
．４，５，６．７−へキサヒドロ−１，６−メタノ−ｘ
Ｈ−４−ペンザゾニン臭化水素飲塩［（Ｘ１１）→（Ｘ
＋Ｖ）］ 参考例９０表題化合物２Ｅｌ、４７％臭化水素酸１４０
ゴの浴液を１時間還流した。溶媒を留去した後、メタノ
ール６５−を加えて浴解し、室温で１夜放置した析出し
た結晶を沖取し、ｆタノール少量で洗浄し、乾燥して表
題化合物３　Ｑ、　５．９を得た。収率８５．６係、ｍ
ｐ、２６６’−２６８℃。

〔Ｃ１〕”−１６，０°　（ＣＩ、０　、　エタノール
）。

特許出願人　日本医薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ！、　下記式〔夏〕 但し式中、Ｒは低級アルキル基を示す。 で表わされる１−Ｃ２−＜Ｎ−アルコキシカルボニル−
   Ｎ−メチルアミノ）エチルクー１−メチルーフーメドキ
   シー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン。 ２　下記式（１１ 但し式中、Ｒは低級アルキル基を示す。 で表わされるＮ−メチル−７Ｖ−〔６−Ｃｐ−メトキシ
   フェニル〕−３−ヒドロキシ−３−メチルヘキシル〕カ
   ルバミド酸エステルにルイス酸を作用させて閉環反応せ
   しめることを特徴とする下記式Ｅｌ） 但し式中−ＲＶｉ上記したと同義。 で表わされる１−［２−（Ｎ−アルコキシカルがニル−
   Ｎ−メチルアミン）エチルクー１−メチルーフーメドキ
   シー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレンの製法。 λ　下記式［１１１） 但し式中、Ｘはハロゲン原子を示す、 で表わされる３−（４−メトキシフェニル）−１−ハロ
   ゲノプロパンとマグネシウムとを反応させて得られるグ
   リニヤール試薬を、下記式［Ｖ］Ｈ３ＣＣ−ＣＭ、ＣＢ
   、−Ｎ−ＣＨ３・−・［ｖ　］但し式中Ｒは低級アルキ
   ル基を示す。 で表わされるＮ−メチル−Ｎ−（３−オキソブチル）カ
   ルバミド酸エステルと反応させて下記式［］ 但し式中、Ｒは上記したと同義。 で表わされるＮ−メチル−Ｎ−［６−（ｐ−メトキシフ
   ェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチにヘキシル〕カル
   バミド酸エステルを形成し、該式〔■〕化合物にルイス
   酸を作用させて閉環反応せしめることを特徴とする下記
   式ＣＩ） 但し式中、Ｒは上記したと同義、 で表わされる１−［２−（＃−アルコキシカルがニル−
   Ｎ−メチルアミノ）エチルクー１−メチルーフーメドキ
   シー１．２，３．−４−テトラヒドロナフタレンの製法
   。 ４、　下記式［■〕 λ 但し式中、Ｘはハロゲン原子を示す。 で表わされるｐ−ハロケ９ノアニソールとマグネシウム
   とを反応させて得られるグリニヤール試薬を。 下記式［ｌｌ Ｘ−ＣＨ２ＣＨ，ＣＢ、　−Ｘ　、−６［ｗ〕但し式中
   、Ｘはハロゲン原子を示し１式中二つのＸは同一でも異
   っていてもよい− で表ワされる１、３−ヅハロｒノプロパンとハロダン化
   ４；ｉｔ；］　ＩＪチウム化合物触媒の存在下に反応さ
   せて下記式［ｎ＋１ 但し式中、Ｘはハロゲン原子を示す。 で表わされる３−（４−メトキシフェニル）−１−ハロ
   ゲノプロ・ξンを形成し、該式［１１１〕化合物とマグ
   ネシウムとを反応させて得られるグリニヤール試薬を、
   下記式〔ｖ〕 但し式中Ｒは低級アルキル基を示す。 で表わされるＮ−メチル−Ｎ−（３−オキソブチル）カ
   ルバミド酸エステルと反応させて下記式［１１ 但し式中、Ｒは上記したと同義。 で表わされるＮ−メチル−Ｎ−［６−（ｐ−メトキシフ
   ェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルへキシル〕カル
   バミド戯エステルを形成し、該式〔■〕化合物にルイス
   酸を作用させて閉環反応せしめることを特徴とする下記
   式［１１］但し式中、Ｒは上記したと同義、 で表わされる１−［２−（Ｎ−アルコキシ力ルポニル−
   Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−１−メチル−７−メドキ
   シー１１２１３＋４−テトラヒドロナフタレンの製法。