PT87040B

PT87040B - Processo aperfeicoado para a preparacao de benzo(alcogeno)-{4,3,2-cd}indazois

Info

Publication number: PT87040B
Application number: PT87040A
Authority: PT
Inventors: Vladimir Genukh Beylin; Howard Daniel Hollis Showalter; Om Prakash Goel; Anthony Denver Sercel
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1987-03-23
Filing date: 1988-03-22
Publication date: 1992-07-31
Also published as: KR880011156A; PT87040A; FI881327A0; NO171161C; NO881251D0; EP0284966A1; NO881251L; KR960001477B1; IE880488L; NO171161B; DK156888A; DK156888D0; FI881327A; US4806654A; JPS646277A; FI93730B; GR3003513T3; AU1212488A; DK174623B1; EP0284966B1

Description

Memória Descritiva

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os compostos da presente invenção foram descritos na Patente Norte-Americana 4 604 390 que aqui se incorpora como referência. Os processos para preparar esses compostos são também ali descritos.

Os compostos são úteis como agentes Lacte· ricidas e fungicidas. Os compostos possuem também actividade anti-neoplésica como se demonstra pela actividade in vitro

e ~^ⁿ vivo contra a leucemia.

RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a processos aperfeiçoados para a preparação dos benzo(calcogeno)/“4,3,2-eàj indazóis substituídos. A presente invenção é melhor adequada para a produção à escala industrial, tem rendimentos superiores, conduz a um produto com maior pureza, e também se caracteriza por uma remoção mais fácil do grupo protector. Os calcogenos do presente pedido incluem os elementos oxigénio, enxofre, e selénio.

Uma síntese é aplicável aos compostos com a fórmula

(1) na qual

X é oxigénio, enxofre, ou selénio,

D e D* podem ser iguais ou diferentes e são um grupo alguileno de cadeia linear ou ramificada com dois a cinco átomos de carbono;

R·^ e R₂ P°d^em ser iguais ou diferentes e são hidrogénio ou um grupo alquilo com dois a oito átomos de carbono que pode ser substituido por hidroxi;

- 2 Rg, R₄> R^, e Rg podem ser iguais ou diferentes e são hidrogénio ou hidroxi;

ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 processo é efectuado da seguinte maneira; Prepararam-se os compostos de fórmula

		N —	- N —	D -- N
^R5	O			X R_o
	XX		/x
	1		1	(1)
			XX
^R4			1	^R1
	^R3		HND'	— N

na qual
1' ^R2 ^R3'	^R4* ^R5	/ R₆, D, D' e	X são como acima definido,
		(a)	fazendo reagir um composto substi-

tuido com alcoxi com a fórmula

na qual

Z é um alquilo com um a quatro átomos de carbono, n é um inteiro de um a quatro, e R₂, X e D são como acima descritos, com tribrometo de boro num solvente orgânico adequado e em seguida metanol para romper o complexo de boro e se obter um composto hidroxilato com a fórmula

(3) na qual

X, D, Rj, R₂ e n são como acima descritos, (b) fazendo reagir um composto de Formula 3 com o N-acilimidazole derivado da reacção de 1,1‘-carbonildiimidazole e ácido (1,1-dimetiletoxi)carbonil/ amino para se obter o composto de aminoácido protegido com BOC com a fórmula

na qual

X, R_1# R₂, D e n são como acima descritos, e Q έ um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com um a quatro átomos de carbono,

(c) reduzindo a parte de carbonilo de um composto de Formula 4 para o composto contendo metileno correspondente 5_f

(5) (d) isolando o C_omposto 5 por cromato- grafia de flash, (e) removendo o grupo protector de BOC do composto 5 por reacção com ácido para produzir um composto da presente invenção de Formula 1 acima apresentada.

Outra síntese para os compostos de Formula 1 que conduz a um produto com elevada pureza é um processo para a preparação de um benzo-(calcogeno)/4,3,2-cd7 indazole substituído com a fórmula

(1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual

X é oxigénio, enxofre, ou selénio;

D e D' podem ser iguais ou diferentes e são um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com dois a cinco átomos de carbono,

Rl e R₂ podem ser iguais ou diferentes e são hidrogénio ou um grupo alquilo com dois a oito átomos de carbono que podem ser substituido por hidroxi; e

R₃, R₄, R₅, e Rg podem ser iguais ou diferentes e são hidrogénio ou hidroxi que compreendes (a) fazer-se reagir um composto substituido com alquilo com a fórmula

(2) e D são como acima descritos um a quatro átomos de carbono, e n é um inteiro alquilo de um a com guatro;

de boro num solvente orgânico obter um composto com excesso de tribrometo adequado e em seguida, com metanol para se hidroxilado com a fórmula

como acima descritos;

(3) na gual X, n, D, R (b) fazer-se reagir um composto com a Formula 3 com o N-acilimidazole derivado da reacção de 1,1'-carbonil-diimidazole e um N-tritil aminoácido como por exemplo glicina, uma alanina, ácido butírico, em N,N-dimetilfor-

- 7 mamida para se obter um sal do aminoácido protegido com tritilo correspondente de fórmula

(4A) na qual

X, Rp R_2# D, e n são como acima descritos, Q é um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificado de um a quatro átomos de carbono, e Tr é C(CgH^)₃;

(c) precipitar-se um sal de um composto de Formula 4a acima referida e recuperar-se um composto de Formula 4A;

(d) reduzir-se a parte de carbonilo de um composto de Formula 4A para o composto correspondente contendo metileno com a Formula 5A;

(5A)

5A por recristalizaçãoy (e)

purificar-se um composto de Formula (f) remover-se o grupo protdctor de tritilo de um composto de Formula 5A por reacção com um ácido para se obter um composto da presente invenção com a Formula 1 acima apresentada.

Os compostos preferidos preparados de acordo com os processos da presente invenção sãos

5-/12-aminoetil)amino/-2-/”2-(dietilamino) etil7-2H-/~l_7 benzotiopirano £4, 3, 2-çd_/ indazol-O-ol, tricloridrato,,

5-/ (2-aminoetil)amino/-2-/” 2-(dietilamino) etil72H-/^-l_7benzotiopirano /“4, 3, 2-jçd/ indazol-9-ol, tricloridrato,

N-/“2/~2-(dietilamino)etil/-8-hidroxi-2H-/ l_7benzotiopirano-/ 4,3, 2-cd_/inâazol-5-il-2-/ (trifenilmetil)amino/acetamida,

2-/“2-(dietilamino)etil/-5-/ (2-(trifenilmetil)aminoetil/-amino-2H-/ 1_7 benzotiopirano / 4,3,2-cd/ indazol-8-ol,

N-/ 2-/ 2-(dietilamino)etilT-y-hidroxi-2H-/ l__/benzotiopirano /~4, 3, 2-cd/-indazol-5-il-2-/~(trifenilmetil)amino/acetamida, e

2-/~2- (dietilamino) eti^lZ-ó-/^- (2- (trifenilmetil) aminoetil/ amino-2Η-/“1_7 benzotiopirano /“4,3,2-çd7indazol-9-ol.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Para ilustração, os seguintes diagramas esquemáticos mostram procedimentos alternativos de preparação

A_s fases A, B, e C ilustram um processo em que se alquila uma amina primária, Composto 1, do modo referido na US 4 604 390.

Esta sequência envolve condições de rendimento e pureza inferiores do produto final do que o processo da presente invenção. A_s Fases D, S, e F ilustram um processo em que se acila um composto e em seguida se removem os dois grupos protectores simultaneamente de modo conhecido. Este processo não conduz à mesma pureza do processo da presente invenção. A_s F_ases G, Η, I, e J são ilustrativas de um processo da presente invenção. As Fases K, L, M, N, e 0 ilustram outro processo da presente invenção que envolve uma fase de recristalização que conduz a um produto de elevada pureza. Este processo é especialmente eficaz para a produção à escala industrial já que e eficiente e económico. A utilização do grupo tritilo conduz a intermediários estáveis, cristalinos, e de elevado ponto de fusão que podem ser purificados por recristalização a partir de solventes orgânicos (Fases (4) e (5)) o que é adequado para a produção à escala industrial.

- 10 VM3T10SS

BOC - COt-butyl

A Fgse Esquemática G aivolve a remoção do grupo protector de metoxi do composto 1

Esta remoção ocorre por reacção do Composto 1 com excesso de tribrometo de boro num solvente adequado. 0 excesso é de pelo menos um excesso molar. Em seguida faz-se reagir o composto com metanol para romper o complexo de boro para formar o composto substituido com hidroxi correspondente •N(CH₂) ₂N(C₂H₅)₂

HQ

(7)

A reacção entre o tribrometo de boro num solvente adequado e o Composto 1 ocorre em qualguer dos vários solventes inertes da reacção como por exemplo 1,2-dicloroetano, clorofórmio, ou diclorometano. 0 solvente inerte preferido é o 1, 2-dicloroetano. A reacção decorre melhor numa proporção molar de cerca de 6:1 de tribrometo de boro em relação ao C_omposto 1.

Aquece-se a mistura reaccional entre 40°C e 55°C entre 12 e 20 horas. Aquece-se õe preferencia a mistura a cerca de 45 a 50°C durante cerca de 15 a 18 horas. Adiciona-se um excesso de metanol à mistura acima referida e refluxa-se a mistura resultante durante três a oito horas. 0 refluxo e preferivelmente efectuado durante cerca de 5,5 horas. Recupera-se o composto na forma de um sal bromidrato do Composto 7. 0 composto substituído com alcoxi é preferivelmente a 5-amino-N, N-dietil-8-metoxi-2H /l_/-benzo(calcogeno) /~4,3,2-cd/ indazole-2-etanamina.

N_a F_ase Esquemática H a amina primária do Composto 7 é convertida na amida protegida com BOC correspondente, Composto 8. T_rata-se uma solução do N-acilimidazole derivado da reacção de 1,1'-carbonil-diimidazole com/“(1,1-dimetiletoxi)carbonil/glicina em N, N-dimetilacetamida, com o sal de brometo de hidrogénio do Composto 7 para formar o Composto 8. A reacção entre o diimidazole e a glicina é efectuada numa proporção molar de 1:1 num solvente inerte como por exemplo N,N-dimet±lacetataida à temperatura próxima da ambiente em cerca de meia hora. Em seguida adiciona-se o Composto 7 â fcistura acima referida e a reacção subsequente prossegue à temperatura ambiente durante 15 a 25 horas. A reacção prossegue preferivelmente durante 20 a 22 horas.

N_a F_ase Esquemática I o grupo carbonilo do Composto 8 é reduzido para o grupo metileno correspondente do C_omposto 10. Reduz-se o C_omposto 9 por reacção com hidreto de sódio bis(2-metoxietoxi)alumínio em tolueno entre 60°C e 90°C. D_e preferência, entre 70°C e 85°C. Isola-se o Composto 10 por cromatografia de flash numa coluna de sílica gel. A eluição posterior é feita com uma solução de diclorometano:metanol cerca de 9:1.

F_ase Esquemática J o grupo protector BOC do Composto 9 é con vertido no Composto 4 correspondente com um terminal amino livre. Dissolve-se o C_omposto 9 num solvente inerte polar como por exemplo metanol ou etanol. Usa13

-se de preferência o etanol absoluto. Arrefece~se com cloreto de hidrogénio anidro repetidamente. Obtem-se compostos de

Formula I. O composto preferido é o 5-/“(2-aminoetil)amino/

2-/~2-dietilamino)etil7-2h~benzotiopirano 2-cdZindazol-8-61, tricloridrato.

ESQUEMA II

	N—	-N(CH₂)₂N(C₂H₅)₂
		A
		1 J -2HC1
ch₃o
		nh₂
	1

HNCOCH„NHC(C.H_c),

Z o o 3 ^10a HO„CCH-NHC(C.Η_)_Ό z z 6 5 3

HN(CH₂)₂NHC(C_gH₅)₃

No Esquema II acima, apresentado a

Fase Esquemática K, tal como na F_ase E_squematica G do E_sguema

I, envolve a remoção do grupo protector metoxi do composto

(1)

Esta remoção ocorre por reacção do C_omposto 1 com tribrometo de boro em excesso num solvente adequado. 0 excesso é pelo menos um excesso molar. Em seguida, faz~se reagir o composto com metanol para romper o complexo de boro e para formar o composto substituído com hidroxi correspondente.

A reacção entre o tribrometo de boro num solvente adequado e o C_omposto 1 ocorre em qualquer de vários solventes inertes na reacção como por exemplo 1,2-dicloroetano, clorofórmio, ou diclorometano. 0 solvente inerte preferido é o diclorometano e o 1,2-dácloroetano numa proporçãc de 1:1. A reacção decorre melhor com uma proporção molar de cerca de 3:1 a 5:1 do tribrometo de boro em relação ao Composto 1.

^— Aquece-se a mistura reaccional entre cerca de 40°C e cerca de 85°C durante 12 a 20 horas. De preferência, aquece-se a mistura a cerca de 50 a 65°C durante cerca de 15 a 18 horas. A^iciona-se um excesso de metanol a mistura acima referida e refluxa-se a mistura resultante durante cerca de três a oito horas. 0 refluxo é de preferência efectuado durante cerca de 4 a 5,5 horas. Recupera-se o composto na forma de um sal bromidrato do C₀mposto 7. 0 composto substituído com alcoxi é de preferência a 5-amino-N, N-dietil-8-metoxi-2H l_7-benzo (calcogeno)/ 4,3, 2-cd/inciazole-2-etanamina.

Nas Fases Esquemáticas L e M, a amina primária do Composto 10 é convertido na amida protegida com tritilo correspondente, Composto 10. Tr-ata-se uma solução do N-acilimidazole derivado da reacção de 1,1 '-carbonildiipicJazole em N,N-dimetilformamida e N-tritil-glicina com o Composto 7 para formar o C_omposto 10a. A reacção entre o diimidazole e a N-tritil-glicina ocorre numa proporção molar de cerca de lsl a uma temperatura próxima da ambiente durante cerca de duas horas. Em seguida adiciona-se o C_omposto 7 à rtiistura e a reacção subsequente prossegue â temperatura ambiente durante 16 a 24 horas. A proporção de N-acilimid.azole em relação ao grupo amino é de preferência 1:2. De preferência decorre durante cerca de 18 horas. Trata-se o produto, 10a, com excesso de pelo menos dois e preferivelmente cinco a dez excessos molares de trietilamina em metanol e mistura de acetato de etilo numa proporção de cerca de 6:1 para se obter o Composto 10.

Na Fase Esquemática N o grupo carbonilo do C_omposto 10 ê reduzido para o grupo metileno correspondente do Composto 11. Reduz-se o Composto 10 por reacção com hidreto de lítio e alumínio ou hidreto de sódio bis-(2-rúetoxietoxi)-alumínio num solvente orgânico adequado. D_e preferência a redução é efectuada com hidreto de sódio bis-(2-metoxietoxi)-alumínio em tolueno entre 60°C e 90°C, preferivelmente • a cerca de 65 a 75°C. A mistura reaccional acima referida e tratada cuidadosamente com água, e extraída com acetato d.e etilo e em seguida com acetato de etilo: tetrahidrofurano numa mistura 1:1.

Purifica-se o produto, C_omposto 11, por recristalização. Coloca-se o C_omposto 11 num solvente orgânico como por exemplo metanol, acetonitrilo, diclorometano, ou acetato de etilo, preferivelmente utiliza-se metanol, acetonitrilo, e acetato de etilo numa proporção de cerca de 1:1:2.

N_a Fase Esquemática 0 o grupo protector tritilo do C_omposto ll.a é convertido no C_omposto 4A correspon dente com um terminal amino livre. Mistura-se o C_omposto 11A com um solvente inerte corro por exemplo diclorometano e dissolve-se quando se adiciona 2, 2,2-trifluoroetanol. Aaiciona-se ácido clorídrico; utiliza-se de preferência ácido clorl drico concentrado. Ojjtem-se compostos de Formula 1.

ESQUEMA III

Esquema III acima apresentado proporciona tal como no Esquema II um composto designado por 5-/”(2-aminoetil)-amino/'-2-/~2-(dietilamino) etil/-2H-/ l__7benzotiopirano-2f4, 3, 2-cd7indazol-9-ol, tricloridrato.

D_e preferência o composto obtido é o

5-/?2-aminoetil) amino/-2-/ 2- (dietilamino) etil/— 2H-benzotiopirano/^-4, 3, 2-cd/-indazol-8-ol, tricloridrato ou 5__ 2/(2-aminoetil)-amino/-2-/~ 2-(dietilamino)etil/-2H-benzotiopirano4,3,2-cd/indazol-9-ol, tricloridrato.

Qs Exemplos 1, 2, e 3 ilustram o processo nas F_ases A, B, e C.

Os Exemplos 4, 5, e 6 ilustram o processo nas F_ases D, E, e F.

Os exemplos 7-19 são ilustrativos da presente invenção. Estes exemplos são apresentados para exemplificar a invenção e não devem ser entendidos como limitativos o âmbito da invenção.

EXEMPLO 1

2-/~2-/~/~2-/~2-(Dietilamino) etil/-S-rnetoxi-2H-/ 1 / benzotiopirano/ 4,3, 2-cd/ indazol-5-il/amino/etil/-lH—isoindole-

-1,3-(2H)-diona (2).

Ajustou-se a pH 10, com 2,5 1 de uma solt· ção aquosa de hidróxido de sódio 2 N, uma solução de 441,4 g (10,0 mol) de 5-amino-N, N-dietil-8-metoxi-2H-/~l_/ benzotiopirano/ 4,3,2-cd/indazole-2-etanamina, dicloridrato (1, Patente U.S. 4 604 390) em 8,9 1 de água. Extraíu-se a base livre precipitada com 52 1 de diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com água e concentrou-se para se obter um sólido residual que foi seco por destilação azeotrópica com 7,4 1 de tolueno e em seguida moeu-se num moinho até se obter um pó fino. Misturou-se bem esse pó com 393,8 g (1,55 mol) de N-(2-bromoetil)ftalimida e lOg,2 g (1,3 mol) de bicarbonato de sódio. Agitou-se a mistura a 100-10 6°C durante 19 horas, e em seguida arrefeceu-se para 25°C. Digeriu-se a massa sólida endurecida numa mistura de diclorometano e água. Lavou-se a fase

orgânica com água, secou-se, e concentrou-se para se obter um resíduo na forma de goma gue foi triturado em éter dietílico. Recolheram-se os sólidos por filtração para se obterem

545,5 g do produto bruto gue foi dissolvido em 4o 1 de acetonitrilo. Clarificou-se a solução com carvão e em seguida manteve-se durante a noite a 0-5°C. Recolheram-se os sólidos precipitados por filtração, lavaram-se com acetonitrilo frio, e secaram-se a 220 mm/37°C/l,25 hr para se obterem 324,1 g (59,8%) de .2-Puro, p.f. 171-172, 5°C, 99,1% puro por HPLC.

EXEMPLO 2

2-/~~2-/~/*2-/~2-(Djetilamlno) etil7-8-hidroxi-2H-/*l 7 benzotiopirano/ 4,3, 2-cdZ indazgl-5-il/amino7etil71H-isoindQle-1,3-(2H)-diona,dibromidrato (3)·

T_ratou-se gota a gota durante duas horas com 2,1 1 (2,1 mol) de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a 25°C uma solução de 3 24,1 g (0,598 mol) ãe 2-^2-^2-^2- (dietilamino) etil7-3-motoxi-2H-/~ 1__/ benzotiopirano £4,3,2-cd7 indazol-5-il7mino7etil7-lH-isoindole-1,3-(2H)-diona (^)em 7,45 1 de diclorometano. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 6,75 horas, tratou-se com mais 300 ml (0,3 mol) de uma solução de tribrometo de boro, e em seguida aqueceu-se durante a noite. Tratou-se a mistura sob refluxo cuidadosamente com 1,86 1 de metanol, aqueceu-se durante mais 12 horas, arrefeceu-se em seguida e agitou-se durante 3 horas num banho de gelo. Recolheram-se os sólidos por filtração, lavaram-se sucessivamente com diclorometano e hexano, e em seguida secaram-se a 220 mm/45°C/20hr para se obterem 291,8 g (70,8%) de 3, p.f. 232,5-234°C, 98,9% puro por HPLC.

EXEMPLO 3

5-/ (2-Aminoetil)aminoT-Z-/2-(dietilamino)etil7-2H-/~l 7 benzotiopirano/ 4, 3, 2-çd/indazol-8-ol, tricloridrato (^.).

Tratou-se gota a gota com 9,5 ml de metilhidrazina anidra uma suspensão de 5 g (7,25 mmol) de 22-/”/”2-£ 2-(dietilamino) etil7-8-hidrozi-2H-/ l_7benzotiopirano/~4, 3,2-cd7indazol-5-il7amino7etil7-lH-isoindole-1,3 (2H)-diona, dibromidrato (3) em 150 ml de metanol e agitou-se a mistura a25°C durante 21 h. Filtrou-se a solução através de Ce li te e em seguida concentrou-se para se obter um resíduo oleoso que foi arrefecido num banho de gelo e tratado com 30 ml de ácido clorí rico 2N.

Filtraram-se os sólidos precipitados e o filtraado aquoso foi sucessivamente aquecido a 45-5O°C durante 10 minutos, agitado a 25°C durante 10 minutos, e arrefecido a 5°C durante 30 minutos. Filtraram-se os precipitados sólidos adicionais e lavaram-se com 25 ml de água fria. Cgarificou-se o filtrado aquoso com carvão, tratou-se com 1 ml de Dowex 1X2-100 (Cl^-) uma resina permutadora de iões, e agitou-se a 5°C durante 50 minutos. Filtrou-se a solução através de C_elite © e diluiu-se o filtrado com 1,3 volumes de etanol absoluto. A solução refrigerada com gelo foi tratada em partes com 0,15 volumes de uma solução 10 N de cloreto de hidrogénio em 2-propanol. Após repouso durante a noite a 0-5°C, recolheram-se os sólidos por filtração, lavaram-se sucessivamente com etanol absoluto, éter, era seguida hexano, e secaram-se para se obterem 2,95 g (80%) de 4, p.f. 261-263°C (aec). Dissolveu-se uma amostra de 2, 6 g numa mistura de 20 ml de água e 80 ml de etanol absoluto. T_ratou-se a solução refrigerada com gelo como acima referido com 15 ml de cloreto de hidrogénio em 2-propanol, em seguida manteve-se a 0-5°C durante 4 horas. A filtração dos sólidos precipitados seguida de lavagem tal como acima descrito e secagem a 0, 8 mm/50°C/durante a noite produziu 2,35 g (90%) de 4, p.f. 263-265°C, 96,5% puro por HPLC.

Rendimentos globais nas fases A_r B, e

C - 38,1%

EXEMPLO 4

Ácido /^2-/7^2-/7-(dietilamino) etil/-8-metpxi-2H-/~l 7 benzotiopirano/~4,3, 2-cd7in<3azol-5-il7amino7-2-oxoetil7carbâmico; éster 1,1-dimetiletílico (5).

O

Agitou-se durante 24 horas a 25 C uma mistura de 44,96 g (0,1 ml) de 5-amino-N, N-dietil-8-metoxi-2H-/ l_7-benzotiopirano/ 4,3,2-cd7 indazole-2-etanamina, tricloridrato (1), 30,6 g (0,175 mol) de ££ (1,1-dimetiletoxi)carbonil/ glicina, 44,53 g (0,175 mol) de cloreto de bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico, 76 ml (0,436 mol) de N,N-diisopropiletilamina, e 449 ml de diclorometano. Lavou-se a solução sucessivamente com uma solução 1 _\^T de carbonato de potássio em água, secou-se, e concentrou-se para se obter um sólido residual. A trituração em 2-propanol seguida de recristalização de ac^tonitrilo produziu 45,1 g (86%) de 5, p.f. 130-132°C. P_urificou-se uma pequena parte por cromatografia de flash em gel de sílica com diclorometano:metanol (20:1). Concentraram-se as fracções puras do produto para se obter um sólido que foi cristalizado de acetonitrilo para se obter 5 puro, p.f. 131 - 133°C.

EXEMPLO 5

Ácido A 2-A/“2-/~2-(dietil.amino) etil7-8-metoxi-2M-/~l·· -7 -benzotiopirano/4, 3, 2-cd7in<3azpl-5-il7amino7etil7-carbâmico; éster 1,1-dimetiletílico (6).

Tratou-se gota a gota durante 2, 75 h com 142,6 ml (475 mol) de uma solução 3,4 M de hidreto de sódio bis(2-metoxietoxi)alumínio em tolueno a 8O°C uma solução de 49,94 g (95 mol) de ácido /^_2-//=2-/“2-(dietilarrdno) etil7-8- etoxi-2H-/ l_7benzotiopirano/ 4,3,2-cd7indazol-5-il7amino7-2-oxoetil7-carbâmico; éster 1,1-dimetletílico (5) em 120 ml de tolueno. Após a adição, refrigerou-se com gslo a solução e tratou-se cuidadosamente com 20 ml de solução aquosa

saturada de cloreto de amónio, e em seguida cqhl 200 ml de água. Filtrou-se a mistura através de Celite e concentrou-se o filtrado para se obter uma solução aquosa que foi extraída com três partes de diclorometano. Lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se, a concentraram-se para se obter um sólido rssidual que foi purificado por cromatografia de flashem gel de sílica eluindo com diclorometano : metanol (97:3). C_oncentraram-se as fracções do produto puras para se obter um sólido que foi cristalizado de acetonitrilo para se obterem 30,7 g (63%) de 6_t p.f. 133-134°C, 99,9% puro por HPLC.

EXEMPLO 6

5-/~ (2-Aminoetil) amino/-2.-/~2-(dietilamino)etiíL/-2H-,^/ 1 7 benzotiopirano/ 4,3,2-cd7 indazol-8-ol (4).

Tratou-se gota a gota com 2,45 ml (2,45 mmol) de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a 25°C uma solução de 0,25 g (0,49 mmol) de / 2-/ / 2-/ 2- (dietilamino)etil7-8-metoxi-2K-/ l_7benzotiopirano/”4,3,2-cd7 indazol-5-il7ainino7stil7-carbâmico,· éster 1,1-dimetílico (6) em 7,5 ml de dicloroetano. Agitou-se a mistura a 25°C durante 18 h, tratou-se cuidadosamente com 3 ml de metanol, em seguida tratou-se sob refluxo durante 6 h. Após arrefecer para 25°C, recolheram-se os precipitados por filtração, lavaram-se sucessivamente com metanol e diclorometano, e secaram-se a 200 mm/60°C/durante a noite para se obterem 0,3 g de 4, 95, 2% puro por HPLC. Dissolveram-se os sólidos em 10,6 ml de etanol ; água (4:1) e tratou-se a solução em partes com 1, 6 ml de uma solução 2, 6 M de brometo de hidrogénio em 2-propanol.

Após mantec-se durante a noite a 0-5°C, recolheram-se sólidos precipitados por filtração, lavaram-se, e secaram-se como acima referido para se obterem 0,28 g (90%) de 4 na forma de um sal com 2,9 equivalentes de brometo

Rendimento global para F_ases D-F = = 48,8%.

EXEMPLO 7

5-Amino-2-/^2-(dietilamino)etil7-2H~/~l Tbenzotiopirano

4,3,2-cd7indazol-8-ol_z dibromidrato (7).

Tratou-se gota a gota com 213 g (0,85 mol) de tribrometo de boro a 25°C uma suspensão de 75 g (0,17 mol) de 5-amino-N, N-dietil-8-metoxi-2H-/~l_.7bensotiopirano / 4, 3, 2-cd7 indazole-2-etanamina, dicloridrato (1) em 1,35 1 de dicloroetano. Aqueceu-se a mistura a 78°C durante 16 h tratou-se cuidadosamente com 1, 5 1 de metanol, e em seguida aqueceu-se sob refluxo durante 6 horas. Após arrefecio o mento para 25 C, e arrefecimento maior para -5 C durante a noite, recolheram-se os precipitados sólidos por filtração, lavaram-se cora metanol frio, e secaram-se a 2 mm/48°C/24 h para se obterem 84,3 g (96%) de 2 na forma de um sal com 2,0 equivalentes de brometo de hidrogénio, p.f. 318°C, 98,3% puro determinado por HPLC.

EXEMPLO 8

Ácido /2-// 2-/ 2-(dietilamino)etil7-8-hidroxi-2H-/~l 7 benzotiopirano/ 4,3,2-cd/ indazol-5-il7amino7-2-oxoetil7-carbâmico; éster 1,1-dimetiletílico (8)

Tratou-se em 25 partes a 25°C uma mistura de 85,6 g (0,52 mol) de 1,1’-carboxildiimidazole em 465 ml de N,N-dimetilacetamida com 87,5 g (0,50 mol) de (1,1-dimetiletoxi)carbonil7 glicina. Agitou-se a solução durante 0,5 horas e em seguida tratou-se com 154,6 g (0,282 mol) de 5-amino-2-/~2- (dietilamino)-etil7-28-/~l_7 benzotiopirano /4,3,2-cd7 indazol-8-ol (2) na forma de um sal com 2,4 egui24

^— valentes de brometo de hidrogénio.

Agitou-se a mistura a 25°C durante 21 horas, concentrou-se para um óleo viscoso a pressão reduzida, em seguida diluiu-se com solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio. Extraíu-se a fase aquosa com três porções de diclorometano e lavaram-se os extractos combinados (1,05 1) com água, e em seguida diluíram-se com 650 ml de metanol. Agitou-se a solução a 25°C durante 64 horas e em seguida concentrou-se para se obter um sólido residual que foi triturado com acetonitrilo quente. Recolheram-se os sólidos por filtração, lavaram-se com acetonitrilo, e secaram-se ao ar a 25°C/3 dias para se obterem 133,1 g (91%) de 8, p.f. 198°C (dec), 94,7% puro determinado por HPLC.

EXEMPLO 9

Ácido / 2-/~/*2-/ 2-(dietilamino) etil7-8-hidroxi-2H /~1 ~/ benzotiopírano/~4, 3, 2-cd7indazol-5-il7amino7etil7-carbâmico; eeter 1,1-dimetiletílico (9).

Tratou-se em partes a 80°C durante 30 minutos 14,4 ml (48,8 mmol) de uma solução 3,4 M de hidreto de sódio bis (2-etoximetoxi)alumínio e em tolueno, com 5 g (9,8 mmol) de ácido 2-/ / 2-/ 2- (dietilamino) etil7 -S-hidroxi-2H-/ l_Tbenzotiopirano/^_4,3,2-cd7-indazol-5-il7amino7 -2-oxoetil/-carbâmicof éster 1,1-dimetiletílico (8). Após a adição da solução arrefeceu-se a 25°C e adicionaram-se gota a gota 3 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Agitou-se a mistura durante 18 horas, diluiu-se com 35 ml de água e filtrou-se através de gel de sílica.

Concentrou-se o filtrado para uma fase aquosa que foi extraída com três porções de diclorometano. Lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se e evaporaram-se para se obter um óleo residual que foi purificado por • cromatografia de flash em gel de sílica eluindo com diclorome-

- tanoxmetanol (93:7). Concentraram-se as fracções do produto puro para se obterem 3, 2g (64%) de 9 na forma de uma espuma após secagem a pressão reduzida, 99, 3% puro determinado por HPLC.

EXEMPLO 10

5-/ (2-Aminoetil) amino/-2-/ .2- (dietilamino) etil7- 2H -/“1 / benzotiopirano/4, 3, 2-cd7 indazol-8-ol, tricloridrato (4.).

B_orbulhou-se lentamente cloreto de hidrogénio anidro até à temperatura atingir 12°C numa solução refrigerada cora gelo de 29,4 g (59,1 mmol) de ácido 2-/ 2-/ 2-(tietilamino) etil7-8-hidroxi-2H-/ l^_7benzotiopirano /~4,3,2-cd7indazol-5-il7amino7etil7-carbâmico; éster 1,1-dimetiletílico e 800 ml de álcool etílico absoluto. Arrefeceu-se a mistura para 3°C e repetiu-se o processo de borbulhamento por três vezes, e em seguida aqueceu-se a mistura para 25'* C. Apos agitação durante a noite, recolheram-se os sólidos por filtração e em seguida agitaram-se por 30 minutos a 5°C com uma solução de 250 ml de água e 800 ml de álcool etílico. Diluiu-se a mistura com mais 250 ml de álcool etílico e agitou-se a 5°C durante 5 horas, e em seguida a -5°C por 30 minutos. Recolheram-se os sólidos por filtração, lavaram-se sucessivamente com éter dietílico e em seguida com hexano, e secaram-se com pentóxido de fósforo a 2 mm/4O°C/2 horas e em seguida a 2 mm/25 C/43 horas para se obterem 27,6 g (90,5%) de 4 na forma de um sal tricloridrato e solvatou-se com 0,5 equivalentes de água, pf 26O-264°C (dec), 99,4% puro determinado por HPLC.

Rendimento global para as F_ases D-J = = 50, 6%.

EXEMPLO 11

5-Amino-N,N-dietil-8-hidroxi-2H-/~l 7benzotiopirano~/~4,3,2CD7-indazole-2-etanamina, dibromidrato (7).

Equipou-se um frasco de quatro bocas com 12 1 de capacidade com um agitador mecânico, banho de vapor, entrada e saída de azoto, funil de entrada com septo de borracha e um condensador ligado a um misturador eficaz. P_reparou-se uma suspensão do composto de metóxi 1 (150 g,

0,34 mmol) em 3 1 de uma mistura de diclorometanoidicloroetano/lsl. Transferiu-se o tribrometo de boro para o funil com agulha flexível em atmosfera de árgon e adicionou-se gota a gota à suspensão agitada. A adição demorou cerca de 4o minutos e a temperatura da mistura reaccional subiu para 20 a 32°C. Agueceu-se a mistura reaccionais sob refluxo num banho de vapor durante a noite. Αχ-refeceu-se a mistura para 30°C e analisou-se por TLC. Não se determinou qualquer material de partida nesta altura. A^icionaram-se cuidadosamente 5 1 de álcool metílico à mistura reaccional. Após a adição do segundo litro de metanol aqueceu-se a mistura num banho de vapor a 55-57°C e manteve-se sob refluxo durante quatro horas. Em seguida deixou-se arrefecer para 25-30 C e arrefeceu· -se com uma mistura de 2-propanol-aelo durante a noite. Filtrou-se a mistura fria (-6°C) com um filtro de vela, lavou-se com 1 litro de metanol frio, transferiu-se para um funil de Buchner utilizando 1 litro de metanol e filtrou-se. Secou-se ao ar o precipitado recolhido durante 20 minutos, e em seguida secou-se numa estufa de pressão reduzida (200 mm Hg, 42°C) durante a noite. Obtiveram-se 156,4 g (89,2%) de produto, pf. 308-309°C (decomposição forte, acastanhamento 300°C), 99,2% puro determinado por HPLC.

EXEMPLO 12

N-/ 2-(2-(dietilamino)etil7-8-hidroxi-2H-/~1 7 benzotiopirano / 4, 3, 2-cdZ indazol-5-il-2-/~'trifènilmetil) aminoZ acetamida (10)

UU^{1 1}

Equipou-se um frasco de quatro bocas com 22 1 de capacidade com um agitador mecânico, condensador e entrada e saída de azoto. Colocou-se 1,1'-carbohildiinddazo27

le (560 g, 3,45 mol) no frasco e dissolveu-se em 4 1 de DMF. Adicionou-se em partes N-tritil-glicina na forma de um sólido durante 30 minutos. A.gitou-se a mistura escura em atmosfera de azoto durante duas horas. A^icionou-se a amina 7 em pó à mistura em partes durante 30 minutos para se obter uma solução castanha escura. Passadas 18 horas de agitação em atmosfera de azoto'à temperatura ambiente, analisou-se a mistura por TLC (Si0₂, CH₂Cl₂:Me0H/4íl) gue revelou apenas um traço do material de partida. Concentrou-se a solução num evaporador rot tativo de pressão reduzida para se obter um óleo escuro. D_eitou-se o óleo quente em 16 litros de água com agitaçãe vigorosa para se obter um creme sólido que foi recolhido por filtração, lavado com água tanta quanto necessário e em seguida secou-se durante 20 horas a 40 C/12 mm Hg numa corrente de azoto para se obterem 4,5 kg de produto bruto húmido 10a. C_olocou-se o sólido num frasco de 72 1 equipado com um agitador, condensador, entrada e saída de azoto e banho de vapor, e tratou-se com um total de 48 1 de metanol, 8 1 de acetato de etilo e 1 kg de trietilamina a cerca de 78°C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para -1°C com um banho de 2-propanol/gelo e filtrou-se com um filtro de tino vela durante a noite. Lavou-se o precipitado num frasco com 2 x 8 1 de metanol fresco. Recolheu-se o sólido num funil de vidro sinterizado, lavou-se com metanol (4 x 250 ml), secou-se a 4O°C/12 mm Hgem atmosfera de azoto durante a noite. Obtiveram-se 744 g (73%) do produto, composto 10 pf. 214-216°C, 99,6% puro determinado por HPLC.

EXEMPLO 13

2-/ 2- (dietilamino)etil7~5-/~ ( 2-trifenilmetil) -aminoetil/-amino-2H-/1 /benzotiopirano /~4,3,2-cd7-indazol-8-ol (11)

Equipou-se um frasco de quatro bocas com 22 1 de capacidade com um condensador, agitador mecânico, entrada e saída de azoto, termómetro com controlador therm-o-Watch, e manta de aquecimento. Carregou-se o frasco com 7 1

de tolueno e 560 ml de hidreto de sódio bis (2-metoxietoxi)-alumínio em solução cie tolueno e aqueceu-se a mistura a 70°C em atmosfera de azoto. A^icionou-se em partes a arnica sólida, composto 10 (350 g, 0,535 mol). Agitou-se a mistura vermelho escura a 80°C durante 4,5 horas e em seguida deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente durante a noite. A análise por TLC revelou a ausência de material de partida. Tratou-se cuidadosamente a mistura reaccional com água. A primeira parte da água, cerca de 25 ml, produziu uma reacção vigorosa. Em seguida adicionou-se um total de 3,5 1 de água e transferiu~se a mistura para um copo de 30 1 ê separou-se a fase orgânica. Extraíu-se a mistura residual com acetato de etilo e em seguida com uma mistura de acetato de etilo : tetrahidrofurano /1:1. S_epararam-se as fases orgânicas num funil de separação de 6 1 e lavaram-se com água (1 litro por funil, até pH neutro). Secaram-se as fases orgânicas combinadas (total de 62 1) com NagSO^ (200 g por cada 10 1) durante a noite» Eiiminou-se a solução filtrada e secou-se azeotropicamente com 5 1 de tolueno. A.o resíduo praticamente sólido seco, adicionaram-se 6 1 de metanol e submeteu-se a mistura sob refluxo num evaporador rotativo à pressão atmosférica durante 45 minutos. Removeu-se o frasco e deixou-se numa sala fria durante a noite. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com 2 x 0,5 1 de metanol frio e secou-se numa estufa de pressão reduzida a 40°C/10 mm Hg durante a noite. Obtiveram-se 316,7 g (92,5%) de produto, composto 11, pf 175,5-178°C, que era 98,3% puro determinado por HPLC. Recristalizou-se uma amostra de 20 g deste material de metanol s acetonitrilo:acetato de etilo/250:250:300 ml para se obterem dois lotes de produto : 16,26 g (81,3%), pf 203-205°C, 99,18% puro determinado por HPLC e 2,9 g (14,5%), pf 2O1-2O3°C, 98,52% puro determinado por HPLC.

Ambos os lotes após secagem durante a noite numa estufa a pressão reduzida (200 mm, 45°C, 15 horas) continham algum acetonitrilo como solvente residual. Este facto foi claramente indicado por ensaio 1H-RHN e microanálise.

•L

Após secagem adicional durante 15 horas a 1,5 mm Hg/45°C ambas as amostras deram resultados analíticos satisfatórios e estavarr isentas de acetonitrilo.

EXEMPW 14

Recristalização do material bruto

Equipou-se um frasco de fundo redondo de quatro bocas com 72 1 de capacidade com um condensador, agitador mecânico, termopar, entrada e saída de azoto e banho de vapor. Colocou-se o produto bruto 11 no frasco em atmosfera de azoto, misturou-se com metanol e acetonitrilo x(14,5 1 de cada), e aqueceu-se a mistura a 61°C. A^icionou-se acetato de etilo, 24 1, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante uma hora. Filtrou-se a solução quente em carboys de 20 1 que foram arrefecidos durante a noite a 2°C. Recolheu-se o precipitado altamente cristalino por filtração num funil de vidro sinterizado de 3 1, lavou-se cpm metanol frio (3 x 0,25 1) e secou-se numa estufa Buflovac a 35°C/12 mm Hg durante 15 horas. 0 material insolúvel deixado no frasco de 72 1 foi dissolvido em metanol : acetonitrilo : acetato c'e etilo/2íl:4- sob refluxo durante 30 minutos. Quando filtraedo e arrefecido como acima, deu uma segunda porção de material (81 g). A_s águas mães após arrefecimento adicional deram mais dois lotes. S_ecaram~se os lotes acima referidos analizaram-se e misturaram-se, e peneiraram-se através de um peneiro Numero 20 para se obterem 1013 g do penúltimo composto 11. pf

198-200°C, 99, 2% puro e determinado por HFLC.

EXEMPLO 15

5-/ (2-Atninoetil) amino/^ 2-/2- (d.ieti lamino) e til/- 2H-/ 1 7 benzotiopirano/ 4,3,2-cd / indazol-8-ol, tricloridrato (4)

Equipou-se um frasco de guatro bocas de

1 de capacidade com um agitador, um adaptador de atmosfera de árgon, um termómetro e um funil de adição. Misturou-se o

penúltimo composto (11) (12,8 g, 0,02 mol) em atmosfera de argon com 200 ml de diclorometano e dissolveu-se quando se adicionaram 100 ml de 2,2,2-trifluoretanol. Agicionou-se ácido ascórbico (0,21 g) à solução seguido de adição gota a gota de 57 ml de HC1 ~9N. Formou-se gradualmente uma suspensão amarelo-verde e, após 5 minutos de agitação, adicionaram-se 200 ml de água. Agitou-se a mistura bifásica durante mais 10 minutos e tomou-se ume amostra para TLC. Formou-se mais sólido e e adicionou-se uma quantidade de água (2 x 150 ml) para dissolve-lo. Continuou-se a agitação durante mais dez minutos, 0 tempo total de reacção foi de 45 minutos. Transferiu-se a mistura reaccional para um funil de separação de 1 litro equipado com um adaptador de entrada-saída de gás inerte e separaram-se as fases formadas. Lavou-se a fase aquosa com diclorometano (3 x 100 ml). 0 volume total da fase aquosa era de 650 ml e diluiu-se com 2600 ml de etanol. A^icionou-se a segunda parte de ácido ascórbico, 0,21 g, seguida de 42 ml de uma solução de HCl/2-propanol cerca de 9N. Borbulhou-se a mistura com árgon, selou-se e deixou-se numa sala fria durante 1,5 horas. Em seguida adicionou-se outra porção, 5 ml, da solução de HCl/2-propanol e começou a formar-se um sólido. Deixou-se a mistura selada na sala fria durante sete horas. Recolheu-se o precipitado por filtração em atmosfera de árgon e lavou-se com 150 ml de hexano. Dissolveu-se o sólido húmido cor de creme em 75 ml de água, adicionaram-se 0,11 g de ácido ascórbico, e misturou-se a solução com 300 ml de etanol seguido de 15 ml de solução HCl/2-propanol. Formou-se imediatamente um precipitado e deixou-se a mistura em atmosfera de árgon na sala fria durante 10 horas. A mistura muito espessa foi filtrada e lavou-se o precipitado com hexano, secou-se numa estufa a pressão reduzida, sem extracção, (1 mm Hg, temperatura ambiente, ?₂°5^ óurante 20 horas. Obtiveram-se 8,85 g (86,5%) de um sólido macio esbranquiçado, dec >26O°C, 99,4% de pureza determinada por HPLC.

Os rendimentos globais para a fase

K 0 são de 50 a 55%.

EXEMPLO 16

5-Amino-2-/~2-(dietilamino)etil7-2H-/ 1 Tbenzotiopirano /~4, 3, 2-cd /indazol-9-ol, ciibromidrato (7A).

Tratou-se uma solução de 98 g (0, 222 mol) de 5-amino-N, N-dietil-9-metoxi-2H-Z l_/benzotiopicano Z~4,3, 2-cd /-indazole-2-etanamina (Composto IA), em 900 ml de 1,2-dicloroetano, dicloridrato com 444 ml de uma solução 1 M de tribrometo de boro, em diclorometano (0,444 mol). Aqueceu-se a mistura a 50°C durante 24 horas altura em que se adicionaram 200 ml da solução de tribrometo de boro (0,200 mói) e manteve-se a mistura reaccional a 50°C durante mais 24 noras. Arrefeceu-se a mistura, e adicionou-se cuidadosamente metanol (600 ml). Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas, e em seguida arrefeceu-se para 0°C durante 48 horas. Recolheu-se o precipitado amarelo por fí.ltração por sucção, lavou-se com metanol frio, em seguida secou-se a 60°C, 200 mm Hg, obtendo-se 110,4 g de 5-amino-2-Z 2- (dietilamino) etil7-2H-~Z l_7-benzotiopirano Z 4,3, 2-cd 7-indazol-9-ol, bromiórato cori 1,8 equivalentes de brometo de hidrogénio, pf 3O5°C (decomposição), 98,36% de pureza determinada por I-IPLC.

EXEMPLO 17

N-/_ 2-(2-(Djetilamino)etil7-9-hidroxi-2H-/“1 7 benzotionirano~/~~4,3, 2-gd 7 indazol-5-il-2-/~ (trifenilmetil)amino7acetamida (10B)

Tratou-se uma solução <5e 29, 52 g (0,182 mol) de carbonildiimidazole em 375 ml de DMP anidro, com

61,1 g (0,193 mol) de tritil glicina, em porções, num período de uma hora. Agitou-se a mistura durante 45 minutos, após o que se adicionaram 47 g (0,091 mol) de 5-amino-2-Z~2-(dietilamino) etil7-2H-Z 1_7 benzotiopiranoZ 4,3,2-çd7indazol-9-ol, bromidrato (Composto 7A). Agitou-se esta mistura durante 48 • horas, e em seguida evaporou-se a DMF a pressão reduzida obten32 r

do-se um óleo escuro viscoso gue foi tratado com 600 ml de H₂0, e em seguida o sólido escuro resultante foi recolhido por filtração com sucção e lavado com água. Suspendeu-se este sólido numa mistura de 750 ml de metanol e 50 ml de trietilarnina, e aqueceu-se sob refluxo durante duas horas. CqIocou-se a mistura reaccional a frio durante 48 horas e em seguida filtrou-se para se obter o produto na forma de um sólido escuro, 48, 55 g (80%), pf 239-240, 5°C, 94,8% de pureza determinada por HPLC.

EXEMPLO 18

05-/ (2-(trifenilmetil)-aminoetil/-amino-2H-/ 1 /benzotiopirano / 4,3,2-cd /-indazol-9-ol (11A)

Adicionaram-se a 80°C a uma solução consistindo de 94,6 ml de uma solução 3,4 M de hi'reto de sódio bis(2-metoxietoxi) alumínio em tolueno (0,325 mol) e 86 ml de tolueno, 43,0 g (0,065 mol) de N-/ 2-/ 2-(dietilamino)-etil7-9-hJdroxi-2K-/ l_7benzotiopirano /~4, 3, 2-cd7 indazol-5-il7-2-/7trifenilmetil)amino/acetamida (C_omposto 108). Manteve-se a mistura reaccional a 80°0 durante 2,5 horas, e em seguida arrefeceu-se para 25°C e agitou-se durante mais 18 horas, em seguida parou-se a reacção com 47 ml de água. 0 sólido que se formou foi colocado num funil de vidro sinterizado, e extraído dez vezes com um total de 4500 ml de clorofórmio. Evaporaram-se os extractos combinados à secura e em seguida redissolveram-se em 310 ml de acetato de etilo quente, e filtraram-se as substâncias insolúveis. E_vaporou-se de novo o filtrado à secura, e agueceu-se o resíduo sob refluxo em metanol (650 ml) durante 0,5 horas, em seguida arrefeceu-se (3°C) durante 18 horas. A filtração por succção seguida de secagem em estufa produziu 33,5 g de sólido amarelo, que foi de novo submetido a refluxo em metanol (525 ml), arrefeceu-se, filtrou-se e secou-se tendo-se obtido 31,6 g de um sólido amarelo (76%), pf 137-139°C, 97,04% puro determinado por KPLC.

EXEMPLO 19 5-/~(2-Aminoetil)amino7-2-/~2-(dietilamino)etil/-2H-/ 1 7 benzo.tiopirano-/~4,3_/ 2-cã 7-indazol-9-ol, tricloridrato (4A).

Agitou-se durante 10 minutos uma solução de 31 g (0,048 mol) de 2-/2-dietilamino)etil7-5-/”/”2-/ (trifenilmetil) amino/eti 1/amino/-2H-/fl__7benzotiopirano-/4,3,2-cd 7indazol-9-ol (Q_omposto 11A)_t 495 ml de diclorometano, e 247 ml de trifluoroetanol. Adicionou-se uma solução de 99 ml de HC1 concentrado em 99 ml de H^O e agitou-se durante dez minutos, altura em gue se adicionaram mais 250 ml de H₂0 e se agitou a mistura reaccional durante 45 minutos. Transferiu-se a mistura para um funil de separação, separaram-se as fases e extraíu-se a fase orgânica. Lavou-se a fase aquosa com água, com mais 200 ml de diclorometano, e em seguida tratou-se com 750 ml de etanol, e 20 ml de solução 6, 22M de cloreto de hidrogénio, isopropanólico, e em seguida arrefeceu-se durante 2,5 horas. Filtrou-se a mistura, e dissolveram-se os sólidos brancos em 250 ml de Adicionaram-se etanol (700 ml) e 5 ml de cloreto de hidrogénio isopropanólico 6,22 M, e arrefeceu-se a mistura (-5°C) durante 18 horas. Recolheu-se o sólido branco por filtração com sucção ohtendo-se 21,02 g de produto, pf 270°Q (dec) 98,91% de pureza determinada por HPLC.

Claims

1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto:

N-//2-/ 2-(dietilamino)etil/ -9-hidroxi-2H-/l_7 benzotiopirano ^4,3,2 -cd _7-indazol-5-il-2-/(trifenilmetil)amino/ | acetamida.

- 21® -

Processo de acordo com a Reivindicação

1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto:

2-/~2- (dietilamino)etil7 -5-/“ ((trifenilmetil) aminoetil7 -amino-2H-/ l_7-benzotiopirano /“4,3, 2-cd _7 indazol-8-ol.

- 203 _

Processo de acordo com a Reivindicação

1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto:

N-/“2-/~2-(dietilamino)etil7-8“hidroxi-2H-/”1__7 benzotiopirano /**4,3, 2-cd __7-indazol-5-il-2-/“ (trifenilmetil) amino7-acetamida.

- 193 _

Processo de acordo com a Reivindicação

1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto:

5-/ (2-aminoetil)amino7-2-/^-2-(dietilamino)etil7-2H-_z/ 1_7 benzotiopirano /“4,3, 2-cd __7-indazol-9-il-tricloridrato.

- 18ê -

Processo de acordo com a Reivindicação

1 caracterizado por na Fase (f) o ácido ser o ácido clorídrico _ 16â _

Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto;

5-/~ (2-amínoetil)amino/-2-/2-(dietilamino)etil/-2H-/^_l_7-benzotiopirano/4, 3, 2-cd __7-indazol-S-ol, tricloridrato.

F_rocesso de acordo com a Reivindicação

1 caracterizado por na Fase (f) o tempo da reacção ser de 30 minutos a 90 minutos à temperatura ambiente.

- 15§ Processo de acordo com a Reivindicação

1 caracterizado por na Fase (_e) o agente purificante ser uma mistura dá metanol, acetonitrilo e acetato de etilo numa proporção de 1:1 tl a 1:1:2,

- 13^â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por na Fase (f) a mistura reaccional ser uma mistura bifásica de diclorometano e trifluoroetanol numa proporção de 2:1 e agua.

_ 142 Processo de acordo com a reivindicação

1 caracterizado por na Fgse (d) a redução ter lugar em tolueno e o produto ser extraído com acetato de etilo e em seguida com uma mistura de acetato de etilo-tetrahidrofurano numa proporção de 4:1 a 1:1.

12- Processo de acordo com a Reivindicação

1:1.

- 8â -

Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por na Fase (b) a proporção de um composto de Formula 3 em relação aos reagentes 1,1'-carbonildiimidazole e N-tritil-glicina ser de 1:2:2 a 1:3:3.

- 9â _

Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por na Fase (_c) o agente de precipitação ser a água e a recuperação do composto 11 se efectuar pela trietilamina numa mistura de metanol-acetato de etilo.

- 10^ -

Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por na Fase (d) o agente redutor ser um hidreto de sódio bis (2-rnetoxietoxi)-alumínio.

- llâ _

Processo de acordo com a Reivindicação

1 caracterizado por na F_ase (a) o solvente orgânico ser uma mistura de diclorometano e 1,2-dicloroetano numa proporção de

1 caracterizado por na Fase (a) X ser enxofre.

P_rocesso de acordo com a Reivindicação

1 caracterizado por na Fase (a) o composto substituido com alcoxi ser a 5-amino-N,N-dietil-8-metoxi~2H- ZX J?benzo (calcogeno) -/~4,3,2-cd _/ indazole-2-etanamina.

Processo de acordo com a reivindicação

1 caracterizado por na Fase (a) n ser 1 e Z ser metilo.

-5â -

Processo de acordo com a Reivindicação

1 caracterizado por na Fase (a) o tempo de reacção ser de 15 a 20 horas a uma temperatura entre 50 e 65°C.

-4â -

Processo de acordo com a Reivindicação

1 caracterizado por na F_ase (a) os reagentes serem o tribrometo de boro e o metanol.

-3â -

Processo de acordo com a Reivindicação

1 acima apresentada.

- 2^ IVocesso de acordo com a Reivindicação

- 1® Processo para a preparação de um benzo (calcogeno) / 4,3,2-cd _/ indazole com a fórmula

R, (1) qual X ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, oxigénio, enxofre, ou selénio, D e D‘ podem ser iguais ou diferentes e são um grupo alguileno de cadeia linear ou ramificada com dois a oito átomos de carbono. R^ e R₂ podem ser iguais ou diferentes e são hidrogénio ou um grupo alquilo com dois a oito átomos de carbono que pode ser substituído por hidroxi, e R^, R₄, R^, e Rg podem ser iguais ou diferentes e são hidrogénio ou hidroxi, caracterizado por:

(a) fazer-se reagir um composto substituido com alquilo com a fórmula na qual

X, R_1# R₂, e D são como com um a quatro átomos quatro, com tribrometo de boro quado e em seguida com xilato com a fórmula acima definidos, de carbono, e n e z é um grupo um inteiro de um a alquilo sm excesso num solvente orgânico ademetanol para se obter um composto hidro- (3) na qual

X, n. D, R^, e R₂ são como acima definidos, (b) fazer-se reagir um composto de

Formula / 3 com um N-acilimidazole derivado da reacção de 1,1’-carboníldiimidazole com um N-tritil amino ácido em N,N-dimetilformamida para se obter um sal do aminoácido protegido com tritilo correspondente com a Formula na qual

X^, R^, R₂, D, e n são como acima definidos, leno de cadeia linear ou ramificado com ura a

Q é um grupo quatro átomos de carbono.

e Tr é C(C₆H₅)₃, (c) precipitar-se um sal de um composto de Formula 4A acima apresentada e recuperar-se o composto com a Formula 4a, (d) reduzir-se a parte de carbonilo de um composto de Formula 4A para o composto contendo metileno correspondente de Formula 5A (5A) (e) purificar-se um composto de Formula

5A por recristalização, (f) remover-se o grupo protector de tritilo de um composto de Formula 5A por reacção com um ácido para se obter um composto da presente invenção com a fórmula

2-/^-2- (dietilamino) eti_l/-5-/ (2-(trifenilmetil) aminoetil?

amino-2H-/ 1_J7 benzotiopirano / 4, 3_Z 2-cd J indazol-9-ol.

A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados nos Estados U_nidos da América em 23 de Março de 1987, e em 11 de Fevereiro de 1988, sob os números de série 029021 e 149103, respectivamente