KR960001477B1 - 벤조(칼코게노)[4,3,2-cd]인다졸의 향상된 제조방법 - Google Patents

벤조(칼코게노)[4,3,2-cd]인다졸의 향상된 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

벤조(칼코게노)[4,3,2-cd]인다졸의 향상된 제조방법
본 발명은 치환된 벤조(칼코게노)[4,3,2-cd]인다졸을 제조한 향상된 방법에 관한 것이다. 본 발명은 대규모 생산에 더 적합하고 더 큰 수율, 더 순수한 생성물을 가지며 보호 그룹의 용이한 제거를 제공한다. 본 출원의 칼코겐은 산소, 황 및 셀레늄 원소를 포함한다.
본 원은 1987년 3월 23일에 출원된 미합중국 출원 제029,021호의 CIP출원이다. 본 발명의 화합물은 본 원에 참고가 되는 미합중국 특허 제4,604,390호에 기재되어 있다. 또한 본 화합물의 제조방법이 거기에 기재되어있다. 본 화합물은 항균제 및 항진균제로서 유용하다. 본 화합물은 또한 백혈병에 대한 시험관내 및 생체내 활성으로 증명된 이상조직 발생억제 활성을 갖는다. 하나의 합성은 다음 구조식을 갖는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염에 대한 것이다.
Figure kpo00001
식중, X는 산소, 황 또는 셀레늄 : D 및 D'는 같거나 다르고, C2-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 그룹 : R1및 R2는 같거나 다르고 하이드록시로 치환될 수 있는 C2-8알킬 그룹 또는 수소 : R3, R4, R5및 R6는 같거나 다르고 수소 또는 하이드록시임.
이러한 방법을 다음과 같이 행하였다. (a) 다음 구조식의 알콕시-치환된 화합물을
Figure kpo00002
식중, Z는 C1-4알킬, n은 0-4의 정수, R1, R2, X 및 D는 상기 기술된 바와 같음. 적당한 유기용매내 삼브롬화 붕소와 반응시킨 다음 붕소 착물을 분해하기 위해 메탄올과 반응시켜 다음 구조식의 하이드록실화된 화합물을 얻고,
Figure kpo00003
식중, X, D, R1, R2및 n은 상기 기술된 바와 같음.
(b) 1, 1'-카보닐이미다졸과 [(1, 1'-디메틸에톡시)카보닐] 아미노산의 반응으로부터 유도된 N-아실이미디졸을 구조식 3화합물과 반응시켜, 다음 구조식의 BOC-보호된 아미노산 화합물을 얻으며,
Figure kpo00004
식중, X, R1, R2, D 및 n은 상기 기술된 바와 같고, Q는 C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 그룹임.
(c) 구조식 4화합물의 카보닐 부분을 당해 메틸렌을 함유하는 화합물 5로 환원시키고
Figure kpo00005
(d) 화합물 5를 플래쉬(flash) 크로마토그래피로 분리하며, (e) 산과 반응시킴에 의해 화합물 5로부터 BOC-보호그룹을 제거하여 구조식 1의 본 발명 화합물을 생성시킴에 의해 다음 구조식 화합물을 생산하였다.
Figure kpo00006
식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, D, D' 및 X는 상기 기술된 바와 같음. 매우 순수한 생성물을 제공하는 구조식 1화합물에 대한 또 다른 합성은 (a) 다음 구조식의 알킬-치환된 화합물을
Figure kpo00007
식중, X, R1, R2및 D는 상기 기술된 바와 같고, Z는 C1-4알킬이며, n은 0-4인 정수. 적당한 유기용매내 과량의 삼브롬화 붕소와 반응시킨 다음 메탄올과 반응시켜 다음 구조식의 하이드록실화된 화합물을 얻고 :
Figure kpo00008
식중, X, n, D, R1및 R2는 상기 기술된 바와 같음.
(b) N, N-디메틸포름아미드에서 글리신, 알라닌, 부티르산 같은 N-트리틸 아미노산과, 1, 1'-카보닐디이미다졸의 반응으로부터 유도된 N-아실이미다졸을 구조식 3화합물과 반응시켜 다음 구조식의 당해 트리틸-보호된 아미노산 화합물을 얻으며 :
Figure kpo00009
식중, X, R1, R2, D 및 n은 상기 기술된 바와 같고, Q는 C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 그룹이며, Tr은 C(C6H6)3임.
(c) 상기 구조식 4A화합물의 염을 침전시켜 구조식 4A화합물을 회수하고, (d) 구조식 4A화합물의 카보닐 부분을 다음 구조식 5A의 당해 메틸렌을 함유하는 화합물로 환원시키며 :
Figure kpo00010
(e) 구조식 5A화합물을 재결정으로 정제하고 : (f) 산과 반응시켜 구조식 5A화합물로 부터 트리틸-보호 그룹을 제거하여 구조식 1의 본 발명 화합물을 생성시키는 것으로 구성되는, 다음 구조식의 치환된 벤조(칼코게노)[4, 3, 2-cd]인다졸 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이다.
Figure kpo00011
식중, X는 산소, 황 또는 셀레늄 : D 및 D'는 같거나 다르고 C2-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 그룹 : R1및 R2는 같거나 다르고 하이드록시로 치환될 수 있는 C2-8알킬 그룹 또는 수소 : 및 R3, R4, R5및 R6는 같거나 다르고 수소 또는 하이드록시임.
본 발명 방법의 바람직한 화합물은 5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-9-올, 트리하이드로클로라이드, 5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-9-올, 트리하이드로 클로라이드, N-[2[2-(디에틸아미노)에틸]-8-하이드록시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일-2-[(트리페닐메틸)아미노]아세트아미드, 2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[2-(트리페닐메틸)아미노 에틸]아미노-2H-[1]-벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-8-올, N-[2[2-(디에틸아미노)에틸]-9-하이드록시-2H-[1]벤조티오피라노-4,3,2-cd]인다졸-5-일-2-[(트리페닐메틸)아미노]아세트아미드, 및 2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[2-(트리페닐메틸)아미노에틸]아미노-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-9-올이다.
설명하는 목적을 위해 다음 도식은 다른 제조방법을 표시한다. 단계 A, B 및 C는 1차 아민, 화합물 1이 US 제4,604,390호에서와 같이 알킬화되는 방법을 설명한다. 이러한 순서는 본 발명의 방법보다 더욱 까다로운 조건 및 최종 생성물의 더 낮은 수율 및 순도를 수반한다. 단계 D, E 및 F는 그것에 의해 화합물이 아실화된 다음 당업계에 공지된 바와 같이 2개의 보호 그룹이 동시에 제거되는 방법을 설명한다. 이러한 방법은 본 발명의 방법과 같은 순도를 제공하지 않는다. 단계 G, H, I 및 J는 하나의 본 발명 방법을 설명한다. 단계 K, L, M, N 및 O는 매우 순수한 생성물을 제공하는 재결정 단계를 포함하는 본 발명의 또 다른 방법에 대한 설명이다. 방법은 그것이 능률적이고 경제적인 것으로서 대규모 생산에 특히 적당하다. 대규모 생산에 적당한 트리틸 그룹을 사용하면 유기용매로부터의 재결정으로 정제될 수 있는 안정한 결정의 고용융 중간생성물이 제공된다(단계 (4) 및 (5)).
[도식1]
Figure kpo00012
도식의 단계 G는 다음 화합물 1로부터 메톡시 보호그룹의 제거를 포함한다.
Figure kpo00013
이러한 제거는 화합물 1이 적당한 용매내 과량의 삼브롬화 붕소와 반응함에 의해 일어난다. 과량이란 최소한 1몰 과량이다. 다음에 화합물은 붕소 착물을 분해하는 메탄올과 반응하여 다음의 당해 하이드록시-치환된 화합물을 형성한다.
Figure kpo00014
적당한 용매내 삼브롬화 붕소 및 화합물 1간의 반응은 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄 같은 여러가지 불활성 용매의 어느 것에서 일어난다. 바람직한 불활성 용매는 1,2-디클로로에탄이다. 반응은 삼브롬화 붕소 대 화합물 1의 몰비가 약 6 : 1인 것으로 가장 양호하게 일어난다.
반응 혼합물을 12-20시간 동안 40°-50℃까지 가열한다. 바람직하게 혼합물을 약 15-18시간 동안 약 45-50℃까지 가열한다. 과량의 메탄올을 상기 혼합물에 부가하고 결과의 혼합물을 3-8시간 동안 환류시킨다. 바람직하게 환류하는 것을 약
Figure kpo00015
시간 동안 환류시킨다. 바람직하게 환류하는 것을 약
Figure kpo00016
시간 동안 실행한다. 화합물을 화합물 7의 하이드로브로마이드 염으로서 회수한다. 바람직하게 알콕시 치환된 화합물은 5-아미노-N,N-디에틸-8-메톡시-2H[1]-벤조(칼코게노)[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민이다.
도식의 단계 H에서, 화합물 7의 1차 아민을 당해 BOC-보호된 아미드, 화합물 8로 전환시킨다. N,N-디메틸 아세트 아미드 내[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]글리신과, 1,1'-카보닐 디이미다졸의 반응으로 부터 유도된 N-아실이미다졸의 용액을 화합물 7의 브롬화수소 염으로 처리하여 화합물 8을 형성시킨다. 디이미다졸과 글리신간의 반응은 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 같은 불활성 용매내에서 1 : 1몰비로 약 상온에서 1시간 반 동안 행해진다. 다음에 화합물 7을 상기 혼합물에 부가하고 연속적인 반응을 약 상온에서 15-25시간 동안 진행시킨다. 바람직하게 반응은 20-22시간 동안 행해진다. 도식의 단계 I에서 화합물 8의 카보닐 그룹을 당해 화합물 10의 메틸렌 그룹으로 환원시킨다. 화합물 9는 60°-90℃, 바람직하게 약 70°-85℃에서 톨루엔내 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드와의 반응으로 환원된다. 화합물 10을 실리카 길 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피로 분리한다. 연속하여 용리하는 것을 약 9 : 1 디클로로메탄 : 메탄올 용액으로 행한다.
도식의 단계 J에서 화합물 9의 BOC-보호 그룹을 유리 아미노 말단을 지니는 당해 화합물 4로 전환시킨다. 화합물 9를 메탄올 또는 에탄올 같은 극성의 불활성 용매에 용해시킨다. 바람직하게 순수한 에탄올이 사용된다. 이 혼합물을 약 얼음 온도까지 냉각시키고 무수 염화수소로 반복하여 처리한다. 구조식 1화합물이 생성된다. 바람직하게 화합물은 5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-8-올, 트리하이드로클로라이드이다.
[도식2]
Figure kpo00017
상기 도식 2에서, 도식 1의 단계G와 같이 단계K는 다음 화합물로 부터 메톡시 보호 그룹의 제거를 포함한다.
Figure kpo00018
이러한 제거는 화합물 1과 적당한 용매내 과량의 삼브롬화 붕소와의 반응으로 일어난다. 과량은 최소한 1몰 과량이다. 다음에 이 화합물이 붕소 착물을 분해하는 메탄올과 반응하여 당해 하이드록시-치환된 다음 화합물을 형성한다.
Figure kpo00019
적당한 용매내 삼브롬화 붕소와 화합물 1간의 반응은 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 같은 여러 가지 불활성 용매의 어느 것에서 일어난다. 바람직한 불활성 용매는 약 1 : 1비율의 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄이다. 반응은 약 3 : 1 내지 5 : 1몰비의 삼브롬화 붕소 대 화합물 1로 가장 양호하게 일어난다.
반응 혼합물을 12-20시간 동안 약 40°에서 85℃로 가열한다. 바람직하게 혼합물을 약 15-18시간 동안 약 50 내지 65℃까지 가열한다. 과량의 메탄올을 상기 혼합물에 부가하고 결과의 혼합물을 3-8시간 동안 환류한다. 바람직하게 환류를 약 4-
Figure kpo00020
시간 동안 실행한다. 화합물을 화합물 7의 하이드로브로마이드 염으로서 회수한다. 바람직하게 알콕시-치환된 화합물은 5-아미노-N,N-디에틸-8-메톡시-2H[1]-벤조(칼코게노)[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민이다.
도식의 단계 L 및 M에서, 화합물 10의 1차 아민은 당해 트리틸-보호된 아미드, 화합물 10으로 전환된다. N,N-디메틸포름아미드 내 1,1'-카보닐디이미다졸과 N-트리틸-글리신의 반응으로 부터 유도된 N-아실이미다졸의 용액이 화합물 7과 반응하여 화합물 10a를 형성한다. 디이미다졸과 N-트리틸-글리실간의 반응은 약 상온에서 약2시간 동안 약 1 : 1몰비로 일어난다. 그 다음에 화합물 7을 혼합물에 부가하고 연속하는 반응을 상온에서 16-24시간 동안 진행시킨다. 바람직하게 이것을 약 18시간 동안 계속 행한다. 생성물, 10a를 약 6 : 1비의 메탄올내 트리에틸아민 및 에틸아세테이트 혼합물의 최소한 2몰 과량 및 바람직하게 5-10몰 과량으로 처리하여 화합물 10을 얻는다.
도식의 단계 N에서 화합물 10의 카보닐 그룹이 당해 화합물 11의 메틸렌 그룹으로 환원된다. 화합물 10은 적당한 유기용매내에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드와의 반응으로 환원된다. 바람직하게 반응을 약 60°-90℃, , 바람직하게 약 65-75℃에서 톨루엔내 소튬 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드로 실행한다. 상기 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 에틸 아세테이트 : 테트라하이드로 푸란의 1 : 1 혼합물로 추출한다.
생성물, 화합물 11을 재결정으로 정제한다. 화합물 11을 메탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 같은 유기용매에 놓으며 바람직하게 메탄올, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트를 약 1 : 1 : 2의 비율로 사용한다.
도식의 단계 0에서 화합물 11A의 트리틸 보호 그룹은 유리 아미노 말단을 지니는 당해 화합물 4A로 전환된다. 화합물 11A는 디클로로메탄 같은 불활성 용매와 혼합되고 2,2,2-트리플루오로에탄올을 부가할때 용해된다. 염산을 부가하는데 바람직하게 진한 염산을 사용한다. 구조식 1화합물이 생성된다.
[도식3]
Figure kpo00021
상기 도식 3은 상기 도식 2에서와 같이 행해지며, 5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-9-올, 트리하이드로클로라이드인 화합물을 제공한다. 바람직하게 이 화합물은 5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-벤조티오피라노 [4,3,2-cd]인다졸-8-올, 트리하이드로클로라이드 또는 5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-9-올, 트리하이드로클로라이드이다.
실시예 1,2 및 3은 단계 A, B 및 C의 방법을 설명한다. 실시예 4,5 및 6은 단계 D, E 및 F의 방법을 설명한다. 실시예 7-19는 본 발명을 설명한다.
이러한 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 표시되지만 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
[실시예 1]
2-[2-[[2-[2(디에틸아미노)에틸]-8-메톡시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]아미노]에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(2)
8.9L의 물내 441.4g(1.0mol)의 5-아미노-N,N-디에틸-8-메톡시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민, 디하이드로클로라이드(1, 미합중국 특허 제4,604,309호)용액을 2.5의 2N수성 수산화나트륨으로 pH10까지 조절하였다. 침전된 유리(free)염기를 52L의 디클로로메탄내로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 잔류 고체가 되게 농축하며 7.4L의 톨루엔으로 공비(azeotropic) 증류시킴으로써 건조한 다음 모터(morter)에서 갈아 미세한 분말이 되게하였다. 이것을 393.8g(1.55mol)의 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 및 109.2g(1.3mol)의 중탄산나트륨과 강력하게 혼합시켰다. 혼합물을 100-106℃에서 19시간 동안 교반한 다음 25℃까지 냉각시켰다. 경화된 고체 덩어리를 디클로로메탄과 물의 혼합물에 침지시켰다. 유기층을 물로 세척하고 건조시키며 점착성 잔사로 농축시켜 디에틸 에테르에 분쇄시켰다. 고체를 여과로 수집하여 545.5g의 크루드(crude) 생성물을 얻어 40L 아세로니트릴에 용해시켰다. 용액을 목탄으로 정화한 다음 밤새 0.5℃로 유지시켰다. 침점된 고체를 여과로 수집하고 차가운 아세토니트릴로 세척하여 220㎜/37℃/1.25시간에서 건조시켜 mp가 171-172.5℃이고 HPLC에 의해 99.1% 순수한 324.1g(59.8%)의 순수한 2를 얻었다.
[실시예 2]
2-[2-[[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-하이드록시-2H-[1]벤조티오피라노 [4,3,2-cd]인다졸-5-일]아미노]에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 디하이드로브로마이드(3).
7.45L의 디클로로메탄내 324.1g(0.598mol) 2-[2-[[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-메톡시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]아미노]에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(2)의 25℃용액을 2시간에 걸쳐 디클로로메탄내 삼브롬화 붕소의 1M 용액 2.1L(2.1mol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 환류에서 6.75시간 동안 가열시키고 부가적인 300mL(0.3mol)의 삼브롬화 붕소 용액으로 처리한 다음 밤새 또 가열하였다. 환류하는 혼합물을 1.86L 메탄올로 조심스럽게 처리하고 12시간 가열한 다음 냉각시키며 얼음욕에서 3시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과로 수집하고 디클로로메탄 및 헥산으로 연속 세척한 다음 220㎜/45℃/20시간에서 건조시켜 mp가 232.5-234℃이고 HPLC에 의해 98.9% 순수한, 291.8g(70.8%)의 3을 얻었다.
[실시예 3]
5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-[1]벤조티오피라노 [4,3,2-cd]인다졸-8-올, 트리하이드로클로라이드(4)
150㎖ 메탄올내 5g(7.25mmol) 2-[2-[[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-하이드록시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]아미노]에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 디하이드로브로마이드(3)의 현탁액을 9.6mL의 무수 메틸하이드라진으로 적가 처리하고 혼합물을 25℃에서 21시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트(celite)를 통해 여과시키고 오일성 잔사로 농축시키며 이것을 얼음욕에서 냉각시키고 300mL의 2N염산으로 처리하였다. 침전된 고체를 여과시키고 수성 여과물을 계속해서 45-50℃에서 10분 동안 가열하고, 25℃에서 10분 동안 교반하며, 5℃에서 30분 동안 냉각시켰다. 부가적인 침전된 고체를 여과시키고 25㎖의 냉각된 물로 세척하였다. 수성의 여과물을 목탄으로 정화시키고 1mL의 도웩스(Dowex)1×2-100(Cl-)이온 교환 수지로 처리하여 5℃에서 50분 동안 교반시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과물을 1.3부의 순수한 에탄올로 희석하였다. 얼음 냉각된 용액을 2-프로판올내 염화수소의 10N용액 0.15부피로 부분씩 처리하였다. 0-5℃에서 밤새 방치시킨 후, 고체를 여과로 수집하고 순수한 에탄올, 에테르 다음에 헥산으로 연속 세척하며 건조시켜 mp가 261-263℃(분해)인 2.95g(80%)의 4를 얻었다. 2.6g 샘플을 20mL의 물과 80mL의 순수한 에탄올의 혼합물에 용해시켰다. 얼음 냉각된 용액을 2-프로판올내 염화수소 15mL로 상기와 같이 처리한 다음 0-5℃에서 4시간 동안 유지시켰다. 침전된 고체를 여과시킨 다음 상기와 같이 세척하고 0.8㎜/50℃/밤새 건조시켜 mp가 263-265℃이고 HPLC에 의해 96.5% 순수한 2.35g(90%)의 4를 얻었다.
단계 A, B 및 C에 의한 전체 수율은 38.1%임.
[실시예 4]
[2-[[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-메톡시-2H-[1]벤조티오피라노 [4,3,2-cd]인다졸-5-일]아미노]-2-옥소에틸]카바민산:1,1-디메틸에틸 에스테르(5)
44.96g(0.1mol)의 5-아미노-N,N-디에틸-8-메톡시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민, 디하이드로클로라이드(1), 30.6g(0.175mol)의 [(1,1-디메틸에톡시)카보닐]글리신, 44.53g(0.175mol)의 비스(2-옥소-3-오사졸리디닐)포스피닐 클로라이드, 76mL(0.436mol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 449mL의 디클로로메탄의 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 IN 수성 탄산칼륨 및 물로 연속 세척하고 건조시키며 잔류 오일로 농축시켰다. 2-프로판올내에서 분쇄시킨 다음 아세토니트릴로 부터 재결정하였다. mp가 130-132℃인 45.1g(86%)의 5를 얻었다. 적은 부분을 디클로로메탄 : 메탄(20 : 1)로 용리하는 플래쉬실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 생성물 유분을 고체로 농축시키고 아세토니트릴로 부터 결정화하여 mp가 131-133℃인 순수한 5를 얻었다.
[실시예 5]
[2-[[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-메톡시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]아미노]에틸]카바민산:1,1-디메틸에틸 에스테르(6).
120mL의 톨루엔내 49.94g(95mmol)의 [2-[[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-메톡시-2H-[1]벤조티오피라노 [4,3,2-cd]인다졸-5-일]아미노]-2-옥소에틸]카바민산:1,1-디메틸에틸 에스테르(5)의 80℃용액을 톨루엔내 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드의 3.4M 용액 142.6mL(475mmol)로 2.75시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 부가한 다음에 용액을 얼음-냉각하고 20mL의 포화 수성 염화암모늄, 다음에 200mL의 물로 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 수성 용액으로 농축시키며 3부분의 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 추출물을 물로 세척하고 건조시키며 잔류 고체로 농축시키고 디클로로메탄 : 메탄올(97 : 3)로 용리하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 생성물 유분을 고체로 농축시키고 아세토니트릴로 부터 결정화하여 mp가 133-134℃이고 HPLC에 의해 99.9% 순수한 30.7g(63%)의 6을 얻었다.
[실시예 6]
5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-[1]벤조티오피라노 [4,3,2-cd]인다졸-8-올(4)
7.5mL 디클로로에탄내 0.25g(0.49mmol) [2-[[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-메톡시-2H-[1]벤조티오피라노 [4,3,2-cd]인다졸-5-일]아미노]에틸]카바민산:1,1-디메틸에틸에스테르(6)의 25℃용액을 디클로로메탄내 삼브롬학 붕소의 1M 용액 2.45mL(2.45mmol)로 적가 처리하였다.
혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고 3mL의 메탄올로 조심스럽게 처리한 다음 환류에서 6시간 동안 가열하였다.
25℃까지 냉각한 후에, 침전된 고체를 여과로 수집하고 메탄올 및 디클로로메탄으로 연속 세척하며 200㎜/60℃/밤새 건조시켜 HPLC에 의해 95.2% 순수한 0.3g의 4를 얻었다. 고체를 10.6mL의 에탄올 : H2O(4 : 1)에 용해시키고 용액을 2-프로판올내 브롬학 수소의 2.6M 용액 1.6mL로 부분식 처리하였다. 0-5℃에서 밤새 방치한 후에, 침전된 고체를 상기와 같이 여과로 수집하고, 세척하며, 건조시켜 mp가 282℃(분해)이고 HPLC에 의해 96.1% 순수함, 2.9당량의 브롬학 수소를 갖는 염으로서 0.28g(90%)의 4를 얻었다.
단계 D-F에 대한 전체 수율은 48.8%임.
[실시예 7]
5-아미노-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-8-올, 디하이드로브로마이드(7)
1.35L의 디클로로에탄내 75g(0.17mol) 5-아미노-N,N-디에틸-9-메톡시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민, 디하이드로클로라이드(1)의 25℃ 현탁액을 213g(0.85mol)의 삼브롬화 붕소로 적가 처리하였다.
혼합물을 78℃에서 16시간 동안 가열하고 1.5L의 메탄올로 조심스럽게 처리한 다음 환류에서 6시간 동안 가열하고 1.5L의 메탄올로 조심스럽게 처리한 다음 환류에서 6시간 동안 가열하였다.
25℃까지 냉각시킨 후, -5℃에서 밤새 냉각시키고 침전된 고체를 여과로 수집하고 찬 메탄올로 세척하며 2㎜/48℃/24시간에서 건조시켜 mp가 318℃(분해)이고 HPLC로 98.3% 순수한, 2.0당량의 브롬화 수소를 갖는 염으로서 84.3g(96%)의 7을 얻었다.
[실시예 8]
[2-[[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-하이드록시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]아미노]-2-옥소에틸]카바민산:1,1-디메틸에틸 에스테르(8)
465mL의 N,N-디메틸아세트아미드내 85.6g(0.52mol) 1,1'-카복실디이미다졸의 25℃혼합물을 87.5g(0.50mol)의 (1,1-디메틸에톡시)카보닐 글리신으로 부분씩 처리하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반한 다음 2.4 당량의 브롬화 수소를 갖는 염으로서 154.6g(0.282mol)의 5-아미노-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-8-올(7)로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 21시간 동안 교반하고 진공하에서 점성 오일로 농축시킨 다음 10% 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 수성층을 3부분의 디클로로메탄으로 추출하고 결합된 추출물(1.05L)을 물로 세척한 다음 650mL의 메탄올로 희석하였다. 용액을 25℃에서 64시간 동안 교반한 다음 잔류 오일로 농축시키고 고온의 아세토니트릴로 분쇄하였다. 고체를 여과로 수집하고 아세토니트릴로 세척하며 25℃/3일에서 공기중 건조시켜 mp가 198℃(분해)이고 HPLC로 94.7% 순수한 133.1g(91%)의 8을 얻었다.
[실시예 9]
[2-[[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-하이드록시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]아미노]에틸]카바민산:1,1-디메틸에틸 에스테르(9)
톨루엔내 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드의 3.4M 용액 14.4mL(48.8mmol)의 80℃ 용액을 5g(9.8mmol)의 [2-[[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-하이드록시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]아미노]-2-옥소에틸]카바민산:1,1-디메틸에틸 에스테르(8)로 30분에 걸쳐 부분씩 처리하였다. 부가한 다음에 용액을 25℃까지 냉각시키고 3mL의 포화된 수성 염화암모늄을 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고 35mL의 물로 희석시키며 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여과물을 수성층으로 농축시키고 3부분의 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 추출물을 물로 세척하고, 건조시키며 잔류 오일로 증발시키고 이것을 디클로로 메탄 : 메탄올(93 : 7)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 생성물 유분을 농축시켜 HPLC로 99.3% 순수한, 진공 건조후의 기름으로서 3.2g(64%)의 9를 얻었다.
[실시예 10]
5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-[1]벤조티오피라노 [4,3,2-cd]인다졸-8-올, 트리하이드로클로라이드(4)
무수 염화수소를 29.4g(59.1mmol)의 [2-[[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-하이드록시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]아미노]에틸]카바민산:1,1-디메틸에틸 에스테르 및 800mL의 순수한 에틸 알콜의 얼음-냉각된 용액에 넣어 온도가 12℃에 이를때까지 거품이 일게하였다. 혼합물을 3℃까지 냉각시키고 이러한 거품을 일게하는 과정을 3번 반복한 다음 혼합물을 25℃까지 가온하였다. 밤새 교반한 후에, 고체를 여과로 수집한 다음 5℃에서 30분 동안 250mL의 물 및 800mL의 에틸 알콜의 용액과 교반시켰다. 혼합물을 부가적인 250mL의 에틸 알콜로 희석시키고 5℃에서 5시간 동안 다음에 -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 디에틸 에테르 다음에 헥산으로 연속 세척하며 2㎜/40℃/2시간 다음에 2㎜/25℃/48시간으로 오산화인에서 건조시켜 mp가 260-264℃(분해)하고 HPLC로 99.4% 순수한, 프리하이들로클로 타이드 염으로서 27.6g(90.5%)의 4를 얻었으며 0.5당량의 물로 용해화시켰다.
단계 D-J에 대한 전체 수율은 50.6%임.
[실시예 11]
121의 가지 넷 달린 플래스크를 기계적 교반기, 스팀욕, 질소 유입구 및 유출구, 고무막을 지니는 적하 깔대기 및 효과적인 스크루버(scrubber)와 연결된 응축기로 장치시켰다.
메톡시 화합물 1(150g, 0.34mol)을 31의 디클로로메탄, 디클로로에탄/1 : 1 혼합물에 현탁시켰다. 삼브롬화 붕소를 아르곤하에서 가요성의 가는 관을 지니는 깔대기에 옮기고 교반된 슬러리(slurry)에 적가하였다. 이러한 부가를 약 40분간 행하며 반응 혼합물 온도를 20℃에서 32℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 스팀욕 상의 환류에서 밤새 가열하였다.
혼합물을 30℃까지 냉각시키고 TLC로 검사하였다. 이 지점에서 출발 물질이 측정되지 않았다. 메틸 알콜 51를 반응 혼합물에 조심스럽게 부가하였다. 두번째 리터의 메탄올을 부가한 후 혼합물을 스팀욕상에서 55-57°까지 가열시키고 환류에서 4시간 동안 유지시켰다. 다음에 25-30℃까지 냉각시키고 2-프로판올-얼음욕으로 밤새 냉각하였다. 찬혼합물(-6°)을 캔들(candle) 여과기로 여과시키고 1ℓ의 찬 메탄올로 세척하며 11의 메탄올로 사용하는 부크너(Buchner) 깔대기에 옮겨 여과하였다. 수집된 침전물을 20분 동안 공기중 건조시킨 다음 진공 오븐(200㎜Hg, 42℃)에서 밤새 건조시켰다. 이것으로 mp가 308-309°(뚜렷한 분해, 갈색화＞300°)이고 HPLC로 99.2% 순수한, 156.4g(89.2%)의 생성물을 얻었다.
[실시예 12]
N-[2[2(디에틸아미노)에틸]-8-하이드록시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일-2-[트리페닐메틸아미노]아세트아미드(10)
221의 가지 넷 달린 플래스크를 기계적 교반기, 융축기 및 질소 유입구 및 유출구로 장치시켰다. 1,1°-카로닐 디이미다졸(560g, 3.45mol)을 플래스크에 넣고 41의 DMF에 용해시켰다. N-트리틸-글리신을 고체로서 30분에 걸쳐 부분씩 부가하였다. 검은색 혼합물을 질소하에서 2시간 동안 교반하였다. 분말의 아민 7을 30분에 걸쳐 부분씩 혼합물에 부가하여 검은 갈색의 용액을 얻었다. 질소하 상온에서 18시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 TLC(SiO2, CH2Cl2: MeOH/4 : 1)로 검사하였는데 이것은 단지 출발 물질의 흔적을 나타내었다. 용액을 진공 회전 증발기에서 농축시켜 검은색 오일을 얻었다. 뜨거운 오일을 강력하게 교반하면서 161의 물에 부어 세척하며 질소 흐름하 40℃/12㎜Hg에서 20시간 동안 건조시켜 4.5㎏의 축축한 크루드 생성물 10g을 얻었다.
고체를 교반기, 응축기, 질소 유입구 및 유출구 및 스팀욕으로 설비된 721 플래스크에 놓고 총 481의 메탄올, 81의 에틸 아세테이트 및 1㎏의 트리에틸아민으로 약 78°에서 3시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 2-프로판올/얼음욕으로 -1°까지 냉각시키고 캔들 여과기로 밤새 여과시켰다. 침전물을 플래스크에서 2×81의 순수한 메탄올로 세척하였다.
고체를 소결된(stntered) 유리 깔대기 상에서 수집하고 메탄올(4×250㎖)로 세척하여 질소하 40°/12㎜Hg에서 밤새 건조시켰다. 이것으로 mp가 214-216°이고 HPLC로 99.6% 순수한 744g(73%)의 생성물, 화합물 10을 얻었다.
[실시예 13]
2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(2-(트리페닐메틸) 아미노에틸]아미노-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-8-올(11)
22ℓ의 가지 넷 달린 플래스크를 응축기, 기계적 교반기, 질소 유입구 및 유출구, 시간 조절기를 지니는 온도계, 가열 맨틀로 장치시켰다. 플래스크를 7ℓ의 톨루엔 및 560mL의 톨루엔내 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 용액으로 채우고 혼합물을 질소하에서 70°까지 가열시켰다. 고체 아미드화합물 10(350g, 0.535mol)을 부분씩 부가하였다. 검붉은색 혼합물을 80°에서 4.5시간 동안 교반한다음 밤새 상온까지 냉각시켰다. TLC는 출발 물질이 없음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 처리하였다. 첫번째부의 물, 약 25㎖를 넣어 활발한 반응이 결과되었다. 다음에 총 3.5ℓ의 물을 부가하고 혼합물을 30ℓ비이커에 옮기며 유기층을 분리하였다. 잔류 혼합물을 에틸 아세테이트로 및 다음에 에틸 아세테이트 : 테트라하이드로푸탄/1 : 1 혼합물로 추출하였다. 유기층을 6ℓ의 분리 깔대기에서 분리시키고 물로(깔대기 당 1ℓ, 중성 pH까지)세척하였다. 결합된 유기층(총 62ℓ)을 Na2SO4(10ℓ당 200g)에서 밤새 건조시켰다. 여과된 용액을 탈거시키고 5ℓ의 톨루엔으로 공비적으로 건조시켰다. 거의 순수한 고체 잔사에 6ℓ의 메탄올을 부가하고 혼합물을 대기압의 회전 증발기에서 45분 동안 환류시켰다. 플래스크를 옮겨 찬 메탄올로 세척하여 40°/10㎜Hg의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이렇게 하여 mp가 175.5-178°인 316.7g(92.5%)의 생성물, 화합물 11을 얻었으며 이것은 HPLC에 의해 98.3% 순수 하였다. 이러한 물질의 20g 샘플을 메탄올 : 아세토니트릴 : 에틸 아세테이트/250 : 250 : 300㎖로부터 재결정하여 두개의 생성물, 즉 mp가 203-205°이고 HPLC로 99.18% 순수한 16.26g(81.3%)의 생성물 및 mp가 201-203°이고 HPLC로 98.52% 순수한 2.9g(14.5%)의 생성물을 얻었다.
진공 오븐(200㎜, 45°, 15시간)에서 밤새 건조시킨 후 두개의 생성물은 잔류 용해로서 약간의 아세토니트릴을 함유하였다. 이것은 1H-NMR 및 미량분석에 의해 명확하게 표시되었다. 1.5㎜Hg/45°에서 15시간 동안 부가적으로 건조시킨 후 두개의 샘플은 만족한 분석 데이터를 제공하였으며 아세토니트릴이 없었다.
[실시예 14]
72ℓ의 가지 다섯 달린 둥근바닥 플래스크를 응축기, 기계적 교반기, 열전대(thermocouple), 질소 유입구 및 유출구, 및 스팀욕으로 장치하였다. 크루드 화합물 11을 질소하의 플래스크에 넣고 메탄올 및 아세토니트릴(각각 14.51)과 혼합시키며 혼합물을 61℃까지 가열하였다. 에틸 아세테이트 241를 부가하고 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 뜨거운 용액을 3개의 201유리병내로 여과해내고 2℃에서 밤새 냉각시켰다. 매우 결정성인 침전물을 31의 유리 깔대기에서 여과로 수집하고 찬 메탄올(3×0.25ℓ)로 세척하며 35°/12㎜Hg의 Buflovac오븐에서 15시간 동안 건조시켰다. 721플래스크에 남은 불응성 물질을 환류에서 30분 동안 메탄올 : 아세토니트릴 : 에틸 아세테이트/2 : 1 : 4 1혼합물에 용해시켰다. 상기와 같이 여과시키고 냉각시켰을때, 두번째의 부분의 물질(81g)을 얻었다. 부가적으로 냉각시킨후에 모 용액(mother liquor)은 2개 이상의 생성물을 제공하였다. 상기 부분을 건조시키고 분석하며 혼합시키고 20번 체를 통해 검사하며 mp가 198-200°이고 HPLC로 99.2% 순수한 1013g의 페놀리메이트 11을 얻었다.
[실시예 15]
5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-8-올, 트리하이드로클로라이드(4)
21의 가지 넷 달린 플래스크를 교반기, 아르곤 블랭키트 유도관, 온도계 및 부가 깔대기로 장치하였다. 페놀리메이트(11)(12.8g, 0.02mol)를 아르곤하에서 200㎖의 디클로로메탄과 혼합시키고 100㎖의 2,2,2-트리플루오로에탄올이 부가되었을때 용해시켰다. 아스코르빈산(0.21g)을 이 용액에 부가하고 다음에 57㎖의 9N HCl를 적가하였다. 노란색을 띤 녹색의 슬러리가 점차적으로 형성되었고 5분 교반한 후에 200㎖의 물을 부가하였다. 두개 층의 혼합물을 10분 동안 교반시키며 TLC샘플을 취하였다. 더 많은 고체가 나타나며 부가적인 양의 물 (2×150㎖)을 부가하여 그것을 용해시켰다.
교반하는 것을 10분 이상동안 계속하였다. 총 반응 시간은 45분이었다. 반응 혼합물을 불활성 기체유입구-유출구 유도관으로 장치된 11분리 깔대기에 옮기고 층을 분리시켰다. 물층을 디클로로메탄(3×100㎖)으로 세척하였다.
물층의 총 부피는 약 650㎖이었으며 이것을 2600㎖의 에탄올로 희석하였다. 두번째 부분의 아스코르빈산, 0.21g을 부가하고 다음에 약 9N HCl /2-프로판올 용액 42㎖을 부가하였다. 혼합물을 아르곤으로 세척하고, 밀폐시키며, 찬 방에 1.5시간 두었다. 다음에 또 다른 부분, 5㎖의 HCl/2-프로판올 용액을 부가하며 침전물이 형성되기 시작하였다. 밀폐된 혼합물을 7시간 동안 찬 방에 두었다. 침전물을 아르곤하에서 여과로 수집하고 150㎖의 헥산으로 세척하였다. 축축한 크림색 고체를 75㎖의 물에 용해시키고 0.11g의 아스코르빈산을 부가하며 용액을 300㎖의 에탄올과 혼합하고 다음에 15㎖의 HCl/2-프로판올 용액과 혼합하였다. 침전물이 즉시 형성되었으며 혼합물을 아르곤하의 찬 방에 10시간 동안 두었다. 매우 진한 혼합물을 여과시키고 침전물을 헥산으로 세척하여 새어나옴 없이 진공오븐(1㎜Hg, 상온, P2O5)에서 20시간 동안 건조시켰다. 이것으로 분해＞ 260°이고 HPLC로 99.4% 순수한 8.85g(86.5%)의 회색을 띤 흰색의 솜털같은 고체를 얻었다.
단계 K-O에 대한 전체 수율은 50-55%임.
[실시예 16]
5-아미노-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-9-올, 디하이드로브로마이드(7A)
900㎖ 1,2-디클로로에탄내 98g(.222mol)의 5-아미노-N,N-디에틸-9-메톡시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민 디하이드로클로라이드(화합물 1A)의 용액을 디클로로메탄(.444mol)내 삼브롬화 붕소의 1M 용액 444㎖로 처리하였다.
혼합물을 24시간 동안 50℃까지 가열하고 이 때에 200㎖의 삼브롬화 붕소 용액(.200mol)을 부가하며 반응물을 50°에서 부가적인 24시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 냉각시키고 메탄올(600㎖)을 조심스럽게 부가하였다.
혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열한 다음 0℃에서 48시간 동안 냉각시켰다.
노란색 침전물을 흡입 여과로 수집하고 찬 메탄올로 세척한 다음 60°, 200㎜Hg에서 건조시켜 mp가 305°(분해)이고 HPLC로 98.36% 순수하며 1.8당량의 브롬화 수소를 갖는 110.4g의 5-아미노-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-9-올, 하이드로브로마이드를 얻었다.
[실시예 17]
N-[2-(2-(디에틸아미노)에틸]-9-하이드록시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일-2-[(트리페닐메틸)아미노]아세트아미드(10B)
375㎖ 무수 DMF내 29.52g (0.182mol)의 프리틸 글리신으로 1시간에 걸쳐 부분씩 처리하였다. 혼합물을 45분 동안 교반하고, 이 때에 47g(.091mol)의 5-아미노-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-9-올, 하이드로브로마이드(화합물 7A)를 부가하였다. 이 혼합물을 48시간 동안 교반한 다음 DMF를 감압에서 증발시켜 점성의 검은색 오일을 얻으며 이것을 600N1H2O로 처리하고 결과의 황갈색 고체를 흡입여과로 수집하여 H2O로 세척하였다. 이 고체를 750㎖ 메탄올과 50㎖ 트리에틸아민의 혼합물에 현탁시키고 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 48시간 동안 찬 곳에 둔 다음 여과시켜 mp가 239-240.5이고 HPLC로 94.58% 순수한 황갈색 고체 48.55g으로서 생성물을 얻었다.
[실시예 18]
2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(2-(트리페닐메틸)아미노에틸]아미노-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-9-올(11A)
톨루엔(.325mol)내 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드의 3.4M 용액 94.6㎖ 및 86㎖의 톨루엔으로 구성되는 80℃ 용액에 43.0g(.065mol) N-[2-(2-(디에틸아미노)에틸]-9-하이드록시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-[(트리페닐메틸)아미노]아세트아미드(화합물 10B)를 45분에 걸쳐 부분씩 부가하였다. 반응물을 80℃에서 2.5시간 동안 유지시킨 다음 25℃까지 냉각하고 18시간 동안 교반한 다음 47㎖의 H2O로 담금질하였다. 형성된 고체를 소결된 유리 깔대기에 넣고 총 4500㎖의 클로로포름으로 10번 추출하였다. 결합된 추출물을 증발로 건조시킨 다음 310㎖의 뜨거운 에틸 아세테이트에 재용해시키고 불용성 물질을 여과해냈다. 여과물을 다시 증발로 건조시키고 잔사를 메탄올(650㎖)내 환류하에서 5시간 동안 가열한 다음 18시간 동안 냉각(3°)시켰다. 흡입 여과하고 다음에 오븐 건조시켜 33.5g의 노란색 고체를 얻었으며 이것을 다시 메탄올(525㎖)내 환류시키고 냉각시키며, 여과하고 건조시켜 mp가 137-139이고 HPLC로 97.04% 순수한 31.6g의 노란색 고체(76%)를 얻었다.
[실시예 19]
5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-9-올, 트리하이드로클로라이드(4A)
31g(.048mol)2-[(2-디에틸아미노)에틸]-5-[[2-[(트리페닐메틸)아미노]에틸]아미노]-2H[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd] 인다졸-9-올(화합물 11A), 495㎖디클로로메탄 및 247㎖ 트리플루오로에탄올의 기계적으로 교반된 용액을 10분 동안 교반하였다. 99㎖ 진한 HCl 및 99㎖ H2O의 용액을 부가하고 10분 동안 교반시키며 이 때에 부가적인 250㎖ H2O를 부가하고 반응물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 분리 깔대기에 옮겨 층을 분리하며 유기층을 빼내었다. 수성층을 부가적인 200㎖의 디클로로메탄으로 세척한 다음 750㎖ 에탄올 및 20㎖의 6.22M 이소프로판올릭 염화수소로 처리한 다음 2.5시간 동안 냉각시켰다. 혼합물을 여과하여 흰색 고체를 250㎖ H2O에 용해시켰다. 에탄올(700㎖)및 5㎖의 6.22M 이소프로판올릭 염화수소를 부가하고 혼합물을 18시간 동안 냉각(-5°)시켰다.
흰색 고체를 흡입 여과로 수집하여 mp가 270°(분해)이고 HPLC로 98.91% 순수한 21.02g 생성물을 얻었다.

Claims (21)

  1. (a) 다음 구조식의 알킬-치환된 화합물을
    Figure kpo00022
    식중, X, R1, R2및 D는 상기 기술된 바와 같고, Z는 C1-4알킬이며, n은 1-4인 정수임.
    적당한 유기용매내 과량의 삼브롬화 붕소와 반응시킨 다음 메탄올과 반응시켜 다음 구조식의 하이드록실화된 화합물을 얻고 :
    Figure kpo00023
    식중, X, n, D, R1및 R2는 상기 기술된 바와 같음.
    (b) 구조식 3 화합물을 N,N-디메틸포름아미드내 1,1'-카보닐디이미다졸 및 N-트리틸 아미노산의 반응으로 부터 유도된 N-아실이미다졸과 반응시켜 다음 구조식의 당해 트리틸-보호된 아미노산 화합물의 염을 얻으며 :
    Figure kpo00024
    식중, X1, R1, R2, D, 및 n은 상기 기술된 바와 같고, Q는 C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 그룹이며, Tr은 C(C6H5)3임.
    (c) 상기 구조식 4A 화합물의 염을 침전시키고 구조식 4A 화합물을 회수하며 :
    (d) 구조식 4A 화합물의 카보닐 부분을 다음 구조식 5A의 당해 메틸렌을 함유하는 화합물로 환원시키고 :
    Figure kpo00025
    (e) 구조식 5A 화합물을 재결정으로 정제하며 :
    (f) 산과 반응시킴에 의해 구조식 5A 화합물로 부터 트리틸-보호 그룹을 제거하여 본 발명의 구조식 1 화합물을 생성시키는 것으로 구성되는, 다음 구조식의 치환된 벤조(칼코게노) [4,3,2-cd]인다졸 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    Figure kpo00026
    식중, X는 산소, 황 또는 셀레늄 : E는 D'와 같거나 다를 수 있고 C2-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌그룹 : R1및 R2는 같거나 다를수 있고 하이드록시로 치환될 수 있는 C2-8의 알킬 그룹 또는 수소: 및 R3, R4, R5, 및 R6은 같거나 다를 수 있고 수소 또는 하이드록시임.
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)의 반응물이 삼브롬화 붕소 및 에탄올인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계(a)의 반응 시간이 50-65℃ 온도에서 15-205시간인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계(a)의 n이 1이고 Z가 메틸인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계(a)의 알콕시 치환된 화합물이 5-아미노-N,N-디에틸-8-메톡시-2H-[1]벤조(칼코게노)[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민의 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계(a)의 X가 황인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계(a)의 유기용매가 1 : 1비의 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄의 혼합물인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계(b)의 구조식 3화합물 대 반응물 1,1'-카보닐디이미다졸 및 N-트리틸-글리실의 비율이 1 : 2 : 2 내지 1 : 3 : 3인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계(c)의 침전제가 물이고 화합물 11을 회수하는 것이 메탄올-에틸 아세테이트 혼합물내 트리에틸아민에 의해 행해지는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계(d)의 환원제가 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계(d)의 환원이 톨루엔에서 실행되고 생성물이 에틸 아세테이트로 추출된 다음 4 : 1 내지 1 : 1비의 에틸 아세테이트-테트라하이드로푸란 혼합물로 추출되는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 단계(e)의 정제 시약이 1 : 1 : 1 내지 1 : 1 : 2배의 메탄올, 아세토니트릴 및 에틸아세테이트인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계(f)의 반응 혼합물이 2 : 1비의 디클로로메탄 및 트리플루오로에탄올과 물의 두층 혼합물인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 단계(f)의 반응 시간이 상온에서 30-90분인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 단계(f)의 산이 염산인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이 5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-8-올, 트리하이드로클로라이드인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이 5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-9-올, 트리하이드로클로라이드인 방법.
  18. N-[2[2-(디에틸아미노)에틸]-8-하이드록시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일-2-[(트리페닐메틸)아미노]아세트아미드인 화합물.
  19. 2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(2-(트리페닐메틸)아미노에틸]아미노-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-8-올인 화합물.
  20. N-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-9-하이드록시-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일-2-[(트리페닐메틸)아미노]아세트아미드인 화합물.
  21. 2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(2-(트리페닐메틸)아미노에틸]아미노-2H-[1]벤조티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-9-올인 화합물.
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