JPS61275256A - レニン阻害ペプチド - Google Patents
レニン阻害ペプチドInfo
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- JPS61275256A JPS61275256A JP60265921A JP26592185A JPS61275256A JP S61275256 A JPS61275256 A JP S61275256A JP 60265921 A JP60265921 A JP 60265921A JP 26592185 A JP26592185 A JP 26592185A JP S61275256 A JPS61275256 A JP S61275256A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なレニン阻・害作用化合物に関し、更に詳
しくは一般式 〔式中、R1C0−は脂肪族アシル基、芳香族ア27、
甘 竺壬■肚忙マ、・7n、甘 貰慣謬マXI n、貨
または異項環脂肪族アシル基を示し、上記のアシル基は
置換基としてアミノ基、保護されたアミ7基、水駿基、
置換されたジチオ基、アルキル基、アルコキシ基、アル
コキシカルボ°ニル基、ハロゲン原子若しくはニトロ基
vf−iしていてもよい。R2は低級アルキル基、低級
シクロアルキルメチル基、アラルキル基、インドリルメ
チル基、チェニルメチル基、置換基として低級アルキル
基t−有していてもよいチアゾリルメチル基またはピリ
ジルメチル基を示し R5はインブチゴキシル基、カル
バモイル基、N−[換カルバモイル基、カルバゾイル基
、N−置換カルバソイル基またはアシル基を示し、Aは
単結合ま−たけアルキレン基金示し、Yは水醗基、メル
カプト基またはホルミル基を示す。)または式シ基、保
護されたカルボキシル基、N−置換カルバモイル基、カ
ルバソイル基、N−置換カルバソイル基若しくはアシル
基を有している置換。
しくは一般式 〔式中、R1C0−は脂肪族アシル基、芳香族ア27、
甘 竺壬■肚忙マ、・7n、甘 貰慣謬マXI n、貨
または異項環脂肪族アシル基を示し、上記のアシル基は
置換基としてアミノ基、保護されたアミ7基、水駿基、
置換されたジチオ基、アルキル基、アルコキシ基、アル
コキシカルボ°ニル基、ハロゲン原子若しくはニトロ基
vf−iしていてもよい。R2は低級アルキル基、低級
シクロアルキルメチル基、アラルキル基、インドリルメ
チル基、チェニルメチル基、置換基として低級アルキル
基t−有していてもよいチアゾリルメチル基またはピリ
ジルメチル基を示し R5はインブチゴキシル基、カル
バモイル基、N−[換カルバモイル基、カルバゾイル基
、N−置換カルバソイル基またはアシル基を示し、Aは
単結合ま−たけアルキレン基金示し、Yは水醗基、メル
カプト基またはホルミル基を示す。)または式シ基、保
護されたカルボキシル基、N−置換カルバモイル基、カ
ルバソイル基、N−置換カルバソイル基若しくはアシル
基を有している置換。
アルキル基を示す。)を示す。〕を有するペグチド及び
その薬理上許容し得る塩に関するものである。
その薬理上許容し得る塩に関するものである。
前記一般式(I)t−Nする化合物は、アンノオテンシ
ノーゲン分解酵素レニン、特にヒト9レニンに対して優
れた阻害作用を有し、レニン−アンジオテンシン系に基
く高血圧症の診断および治僚剤として有用な化合物であ
る。
ノーゲン分解酵素レニン、特にヒト9レニンに対して優
れた阻害作用を有し、レニン−アンジオテンシン系に基
く高血圧症の診断および治僚剤として有用な化合物であ
る。
本発明の前記一般式(I) ’e有する化合物は、薬理
上許容し得る塩にすることができる。そのような塩とし
ては例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、
シュウ駿塩、マレイン?[、、コハク酸塩、クエン酸塩
のような有機酸塩等の酸付加塩あるいはナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなア
ルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩のような有機塩基塩をあげることができ
る。
上許容し得る塩にすることができる。そのような塩とし
ては例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、
シュウ駿塩、マレイン?[、、コハク酸塩、クエン酸塩
のような有機酸塩等の酸付加塩あるいはナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなア
ルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩のような有機塩基塩をあげることができ
る。
なお、本発明の化合物(1)において、不斉炭素原子が
存在するため、光学異性体が存在する。
存在するため、光学異性体が存在する。
前記一般式(1)においては、光学異性体および光学異
性体の混合物がすべて単一の式で示されているが、これ
によって本発明の記載の範囲は限定されるものではない
。
性体の混合物がすべて単一の式で示されているが、これ
によって本発明の記載の範囲は限定されるものではない
。
R3がイソブチル基または□□□−ブチル基である前記
一般式(1)における好適な置換基として、以下に例示
するものthげることかできる。
一般式(1)における好適な置換基として、以下に例示
するものthげることかできる。
R’CO−基
CH3CO−、C2H3CO−、(CH3)、C−C0
−。
−。
(JM Cki2すki (
Jki(Jki −CH−(CH2)In−CONHNH−CO(CH2
)n−CO@。
Jki(Jki −CH−(CH2)In−CONHNH−CO(CH2
)n−CO@。
CHO
b)−替−P5
H
ゴー(CH2)n−C0NHNHC4H7゜H
−p−(cu2)n−coNHNH−co−(aH2)
、@H U員 式中、mは0乃至8の整数を示し、nは1乃至8の整数
を示す。
、@H U員 式中、mは0乃至8の整数を示し、nは1乃至8の整数
を示す。
更に前記一般式(I)’e有する好適化合物として、化
合物 R’CO12R3R’ (2) tt tt p −C需唖。2馬(
3) // I II −
■判(4) tt p tt
−CONH−(6)−04H9(5) tt
p tt −co+−c4唖。2、(7) p
tt p −ωバ)究◎(g) p
tt n −C(窟−へ−%−し
O化合物 R1C0R2R3R4 (l p iso<4Hy−’ −COo
C2H5(至) p p # −coOCH
2−詣西←→ 〃〃〃(轡 (ト) 〃〃〃 −■M−寞−c4H2αQ
tt tt tt −CONH−CH,急
c2、(28p u p −comQ−cx
、@αl p tt tt −CONH−
CkL2cH2@Hp p tt
−CONH−CIII、、−CH2−N。
合物 R’CO12R3R’ (2) tt tt p −C需唖。2馬(
3) // I II −
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−CONH−(6)−04H9(5) tt
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O化合物 R1C0R2R3R4 (l p iso<4Hy−’ −COo
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−CONH−CIII、、−CH2−N。
(、J
化合物 R−CO−R2R3R’
(財) 〃 い− 〃−COOC2H5(財) 〃〃〃
(4西 @ tt tt tt −
CONH−see−C4に9(2) 〃〃〃<圓−cH
2急晒 (ハ) 〃〃〃 領0鵞つ 翰tt tt p −CGJH−CH2−c
H2@(至) 〃〃〃 −■鴫−cH2−OQ’4
tt tt tt −coN8NH−c
clc4)、−co@化合物 RCO−R2R3R’ 、 、 、 tt −CaxH2g”2”
s(3!lG ” tl −CON
H−see −C4He)00 tt tt
p −CONH−cH2唖C2%(至) 〃
I 〃 −■訃O崎り■01 tt tt
p −cONH−c4−cq$(R40//
# // −CONFI−里?−一υ
(至) 〃 ゞ丁−−# −COOC2H5′Q−8 化合物 RCO−R2R3R’ (4N If I −CGJH2
d 〃# // −CONEI−see
−C4H9Q* # p tt −com
−c4g’c、、0傷 g // tt
−CONHO−硝■℃ (53tt tt II −C
ONH−CH2−CH2N(51) s
p tt −coNH−CH2−ca2
−N。
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−N。
−一ノ
(53) y p tl
−CONHNH−CD(CH,入(0(D(5
4) p ”CQ−tt −coac2w5化合
物 R■−R2R3R4 (55) I ff 〃−
CCI’七一式−C4へ(57) p p
tt −CONE−CH2急。2H5(6))
tt tt p <開トーー鴨−
U(65) ・ tt // −CO懇−詣
2H5化合物 R’CO−R2R3R’ (67) 〃p l/ −CONH−鳴一詣2
H,。
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H,。
(6g) tt tt tt −coN
HO−■) II /l I
−Co刈に−(−−U(73) s tt
tt −coNHNH−co(rq)、−cべ◇■
4− (74) // If
−COOC2H5(75) tt
p tt −co[−5ea−C4H。
HO−■) II /l I
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p tt −co[−5ea−C4H。
化合物 R’CO−R2R3R4
(BO) tt p y −CONH−O
L、−G(2@(81) tt tt
p −■NH−智β馬−υ(35) 〃
II /l −CCMI−5ee−C4%
(87) tt x tt −cam−t
q唖c21化合物 RCO−R2R3R’ (91) tt p tt
−CONH−C1l、−CH2−N。
L、−G(2@(81) tt tt
p −■NH−智β馬−υ(35) 〃
II /l −CCMI−5ee−C4%
(87) tt x tt −cam−t
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−CONH−C1l、−CH2−N。
(93) p tt l/ −CO
NHNEI−Co(CH2)、−Co@(94)
trc4%−〜−C4緊<O懸急C2町〃 化合物 RCO−R2R’ R’(120
) tt CH3急tt −ccyNm−CH
,−XF’C,、化合物 RCO−R2R3R’ 的 7H3 (122) tt CH3−cH,Js−t
r −cON))−cH2−cH−t、H。
NHNEI−Co(CH2)、−Co@(94)
trc4%−〜−C4緊<O懸急C2町〃 化合物 RCO−R2R’ R’(120
) tt CH3急tt −ccyNm−CH
,−XF’C,、化合物 RCO−R2R3R’ 的 7H3 (122) tt CH3−cH,Js−t
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CH3
(124) /l CH,−CH2CH2−
tt −cow−cm2−c))−cp5本発明の
前記一般式(1) t−有する化合物は、薬理上許容し
得る塩にすることができる。そのような塩としては例え
ば塩酸塩、硫酸塩、リン数基のよう逐鉱酸塩、シュウ酸
塩、マレイン酸塩、゛ コハク酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸塩等の酸付加塩あるいはナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ
金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシル
アミン塩のような有機塩基塩tl−あげることができる
。
tt −cow−cm2−c))−cp5本発明の
前記一般式(1) t−有する化合物は、薬理上許容し
得る塩にすることができる。そのような塩としては例え
ば塩酸塩、硫酸塩、リン数基のよう逐鉱酸塩、シュウ酸
塩、マレイン酸塩、゛ コハク酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸塩等の酸付加塩あるいはナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ
金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシル
アミン塩のような有機塩基塩tl−あげることができる
。
前記一般式(I)t−有する本発明の化合物は、常法に
従って製造することができる。
従って製造することができる。
例えば目的化合物(1)の置換分Xにおいて、水P15
は前述したものと同意義を示、す。)を有するホスフィ
ン酸体化合物は、 一般式 %式%() (式中 11およびR21は前述したものと同意義を示
す。) を有するカルボン酸およびその反応性誘導体と置換分X
が上記の相当する基を有する (式中、R3はイソブチル基または気−ブチルする基を
示す。) を有するアミン化合物より、ペプチド合成法における常
法、例えばアジド法、活性エステル法、混合酸無水物法
、カルがジイミド法あるいは酸化還元系による縮合法に
よって製造することができる。
は前述したものと同意義を示、す。)を有するホスフィ
ン酸体化合物は、 一般式 %式%() (式中 11およびR21は前述したものと同意義を示
す。) を有するカルボン酸およびその反応性誘導体と置換分X
が上記の相当する基を有する (式中、R3はイソブチル基または気−ブチルする基を
示す。) を有するアミン化合物より、ペプチド合成法における常
法、例えばアジド法、活性エステル法、混合酸無水物法
、カルがジイミド法あるいは酸化還元系による縮合法に
よって製造することができる。
また、目的化合物(I)の置換分Xにおいて、ホルミル
基を有するアルデヒド体化合物は、特開昭52−1!5
1166号公報記載の方法に従って、例えばカルボニル
試薬で保護されたアルデヒド<−−#J−? ルム輪?
M畳辻νr歴りイ瓜蔭宜ル栓本し、アルデヒド部分を再
生することによって得ることができる。
基を有するアルデヒド体化合物は、特開昭52−1!5
1166号公報記載の方法に従って、例えばカルボニル
試薬で保護されたアルデヒド<−−#J−? ルム輪?
M畳辻νr歴りイ瓜蔭宜ル栓本し、アルデヒド部分を再
生することによって得ることができる。
さらに、前記化合物(if)と(ト)の反応によって得
られる目的化合物(I)について、常法に従ってアシル
基R’ Co−の変換反応あるいは置換基Xの置換分R
4の変換反応(例えばカルボキシル基または保護された
カルボキシル基’!!i−N −fil換カルノ々モイ
ル基またはカルバゾイル基とする反応)を行なうことに
よっても本発明の目的化合物を得ることができる。
られる目的化合物(I)について、常法に従ってアシル
基R’ Co−の変換反応あるいは置換基Xの置換分R
4の変換反応(例えばカルボキシル基または保護された
カルボキシル基’!!i−N −fil換カルノ々モイ
ル基またはカルバゾイル基とする反応)を行なうことに
よっても本発明の目的化合物を得ることができる。
本発明の前記一般式CI) ?有するペプチド類のヒト
のレニンに対する阻害作用試験の結果を以下に示す。な
お、試験方法は1府らの方法(Hypertensio
n、’ 5 e 191〜197(1983))に本発
明の目的化合物(I)は、上記の試験例で示したように
ヒトのレニンに対して優れた阻害作用を表わし、レニン
−アンジオテンシン系に基く高血圧症の診断薬及び治療
剤として有用である。その投与形態としては例えば錠剤
、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロラグ剤などによる経
口投与または注射剤、坐剤などによる非経口投与等をあ
げることができる。その使用量は使用目的、症状、年令
などによって異なるが、例えば1日約0.01■乃至1
00■/ゆ体重であり、1回または数回に分けて投与す
ることができる。
のレニンに対する阻害作用試験の結果を以下に示す。な
お、試験方法は1府らの方法(Hypertensio
n、’ 5 e 191〜197(1983))に本発
明の目的化合物(I)は、上記の試験例で示したように
ヒトのレニンに対して優れた阻害作用を表わし、レニン
−アンジオテンシン系に基く高血圧症の診断薬及び治療
剤として有用である。その投与形態としては例えば錠剤
、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロラグ剤などによる経
口投与または注射剤、坐剤などによる非経口投与等をあ
げることができる。その使用量は使用目的、症状、年令
などによって異なるが、例えば1日約0.01■乃至1
00■/ゆ体重であり、1回または数回に分けて投与す
ることができる。
次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する。
a)N−ペンノルオキシカルゴニルーL−ロイシル−(
38,48’)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メ
チルへブタン酸S−(ハ)−2−メチルブチルアミド (38,48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メ
チルへブタン酸S−←)−2−メチルブチルアミド塩酸
塩280■(1ミリモル)t−塩化メチレン5ゴに溶か
し、水冷下、N−メチルモルホリン111■(1,1ミ
リモル)t−加えて中和した。これにN−ペンジルオキ
シカルゴニルーL−ロイシンN−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル398111!(1,1ミIJモル)を加
え、室温で一夜かくはんした。N、N’−ソメチルグロ
ピルアミン0.!M!’i加え、室温で1時間かくはん
して過剰の活性エステルと反応させた後、減圧濃縮。残
渣に1規定塩酸を加え、遊離してきた油状物を酢酸エチ
ルで抽出、有機場を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液
、飽和食塩水で洗った後、寂圧濃縮し、得られた固体残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:
ベンゼン/酢酸エチル=4=1〜2:1)で精製。目的
物のフラクションを集めて減圧濃縮し、固状の残渣にエ
チルエーテルを加え、よくつきくだいた後ろ取、目的物
297■が無色粉末状に得られた。融点146〜149
℃元素分析値C27H45N305 計算値: C、65,96:H,9,23;N、 8.
55実測値: C、65,88:H,9,30;N、
8.66b) N−ベンジルオキシカルボニル−3−
(1−f7fル)−L−7ラニルーL−ロイシル−(3
8,48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチル
へブタン酸8−(−)−2−メチルブチルアミド 上記a)の化合物 246■(0,5ミリモル)のベン
ジルオキシカルボニル基ヲ常法に従イ、5q6Pd−炭
素を触媒とする接触加水素分解によって除去し、L−ロ
イシル−(38,48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ
−6−メチルへブタン酸S−(→−2−メチルブチルア
ミド塩酸塩とした。
38,48’)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メ
チルへブタン酸S−(ハ)−2−メチルブチルアミド (38,48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メ
チルへブタン酸S−←)−2−メチルブチルアミド塩酸
塩280■(1ミリモル)t−塩化メチレン5ゴに溶か
し、水冷下、N−メチルモルホリン111■(1,1ミ
リモル)t−加えて中和した。これにN−ペンジルオキ
シカルゴニルーL−ロイシンN−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル398111!(1,1ミIJモル)を加
え、室温で一夜かくはんした。N、N’−ソメチルグロ
ピルアミン0.!M!’i加え、室温で1時間かくはん
して過剰の活性エステルと反応させた後、減圧濃縮。残
渣に1規定塩酸を加え、遊離してきた油状物を酢酸エチ
ルで抽出、有機場を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液
、飽和食塩水で洗った後、寂圧濃縮し、得られた固体残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:
ベンゼン/酢酸エチル=4=1〜2:1)で精製。目的
物のフラクションを集めて減圧濃縮し、固状の残渣にエ
チルエーテルを加え、よくつきくだいた後ろ取、目的物
297■が無色粉末状に得られた。融点146〜149
℃元素分析値C27H45N305 計算値: C、65,96:H,9,23;N、 8.
55実測値: C、65,88:H,9,30;N、
8.66b) N−ベンジルオキシカルボニル−3−
(1−f7fル)−L−7ラニルーL−ロイシル−(3
8,48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチル
へブタン酸8−(−)−2−メチルブチルアミド 上記a)の化合物 246■(0,5ミリモル)のベン
ジルオキシカルボニル基ヲ常法に従イ、5q6Pd−炭
素を触媒とする接触加水素分解によって除去し、L−ロ
イシル−(38,48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ
−6−メチルへブタン酸S−(→−2−メチルブチルア
ミド塩酸塩とした。
一方、N−ベンジルオキシカルざニル−3−(1−ナフ
チル)−L−アラニン 175η(0,5ミリモル)、
N−メチルモルホリン611M1(0,6ミリモル)ヲ
無水テトロヒドロフラン10−に溶解し、−5℃に冷却
下、クロル炭酸エチル65■(0,6ミ!Jモル)を満
願し、15分間かくはんし、これに上記り一ロイシル−
(3S、4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メ
チルへブタン酸S−(ハ)−2−メチルブチルアミド塩
酸塩をジメチルホルムアミド2mjに溶かし、さらにN
−メチルモルホリン55■(0,5ミリモル)で中和し
た溶液を加え、0°で2.5時間かくはんした。
チル)−L−アラニン 175η(0,5ミリモル)、
N−メチルモルホリン611M1(0,6ミリモル)ヲ
無水テトロヒドロフラン10−に溶解し、−5℃に冷却
下、クロル炭酸エチル65■(0,6ミ!Jモル)を満
願し、15分間かくはんし、これに上記り一ロイシル−
(3S、4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メ
チルへブタン酸S−(ハ)−2−メチルブチルアミド塩
酸塩をジメチルホルムアミド2mjに溶かし、さらにN
−メチルモルホリン55■(0,5ミリモル)で中和し
た溶液を加え、0°で2.5時間かくはんした。
室温に一夜放置した後、減圧濃縮し、残渣に水を加えて
析出した沈殿をろ取、ガラスフィルター上で、ろ取した
沈殿物をエチルエーテル/酢酸エチル(1:1)の混液
で良く洗いそのままろ取、無色粉末状として目的物26
5岬を得た。融点226−229℃、〔α]D−69.
7°(C=0.3.ジメチルホルムアミド) 元素分析値 C40H56N406 ” ”’1H20
計算値: C、68,84:H,8,23:N、 8.
03実測値: C、68,83;H,8,19:N、
8.22シル−(3S、4S)−4−アミノ−3−ヒド
ロキシ−6−a)N−ベンジルオキシカルボニル−3−
(1−ナフチル)−L−アラニル−L−ロイシンヒドラ
ジドN−ペンシルオキシカルざニル−3−(1−ナフチ
ル)−L−アラニン3.41(10ミリモル)とN−メ
チルモルホリン1.211(12ミリモル)を無水テト
ラヒドロ7ラン30−に溶かし、−5℃に冷却しながら
、クロル炭酸エチル1.30f(12ミIJモル)を滴
下し、15分間攪拌した。
析出した沈殿をろ取、ガラスフィルター上で、ろ取した
沈殿物をエチルエーテル/酢酸エチル(1:1)の混液
で良く洗いそのままろ取、無色粉末状として目的物26
5岬を得た。融点226−229℃、〔α]D−69.
7°(C=0.3.ジメチルホルムアミド) 元素分析値 C40H56N406 ” ”’1H20
計算値: C、68,84:H,8,23:N、 8.
03実測値: C、68,83;H,8,19:N、
8.22シル−(3S、4S)−4−アミノ−3−ヒド
ロキシ−6−a)N−ベンジルオキシカルボニル−3−
(1−ナフチル)−L−アラニル−L−ロイシンヒドラ
ジドN−ペンシルオキシカルざニル−3−(1−ナフチ
ル)−L−アラニン3.41(10ミリモル)とN−メ
チルモルホリン1.211(12ミリモル)を無水テト
ラヒドロ7ラン30−に溶かし、−5℃に冷却しながら
、クロル炭酸エチル1.30f(12ミIJモル)を滴
下し、15分間攪拌した。
コレK L−ロイシンエチルエステル塩!!2.352
(12ミリモル)t−塩化メチレン10−にけんだくさ
せ、N−メチルモルホリン1.211(12ミリモル)
で中和した溶液を加えた。水冷下2時間かくはんした後
、室温で一夜放置、反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加
え、析出してきた油状物を酢酸エチルで迫出、有機層t
−1規定塩酸、水、5チ炭酸水素す) IJウム水溶液
および飽和食塩水で洗った後、無水硫酸す) IJウム
で乾燥、溶媒上減圧留去し、得られたシロップ状のN−
ベンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)−L
−アラニル−L−ロイシンエチルエステルをジメチルホ
ルムアミド30−に溶解し、ヒドラジンハイドレート5
.06F(100ミリモル)を加えて室温で36時間か
くはんした。
(12ミリモル)t−塩化メチレン10−にけんだくさ
せ、N−メチルモルホリン1.211(12ミリモル)
で中和した溶液を加えた。水冷下2時間かくはんした後
、室温で一夜放置、反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加
え、析出してきた油状物を酢酸エチルで迫出、有機層t
−1規定塩酸、水、5チ炭酸水素す) IJウム水溶液
および飽和食塩水で洗った後、無水硫酸す) IJウム
で乾燥、溶媒上減圧留去し、得られたシロップ状のN−
ベンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)−L
−アラニル−L−ロイシンエチルエステルをジメチルホ
ルムアミド30−に溶解し、ヒドラジンハイドレート5
.06F(100ミリモル)を加えて室温で36時間か
くはんした。
反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、析出してきた無
色の結晶をろ取、さらに水で十分洗った後、デシケータ
−中で乾燥して目的物4.239を得た。融点200〜
204℃ 元素分析値 C27H!S□N404 計算値二C,68,04:H,6,77:N、11.7
6実測値二C,68,32:H,6,73:N、11.
90b) N−ベンジルオキシカルボニル−3−(1
−ナフチル)−L−アラニル−L−ロイシル−(3S、
4S ) −4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチル
ヘブタノイルーL−インロイシノール 上記a)のヒドラジド477■(1ミリモル)をツメチ
ルホルムアミド8−に溶かし、−60℃に冷却した後、
4.0規定塩化水素/ジオキサン0、84 fnI!、
亜硝酸イソアミル0.181!Ltt−加えた後、反応
温度を一20℃に上げて10分間かくはんした。ヒドラ
ジドが消失したことを確認した後、再び一60℃に下げ
、N−メチルモルホヅン0.459’に加えて中和し、
N−ペンジルオキシカ別に(38,48)−4−t−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−,3−ヒドロキシ−6−
メチルヘブタノイルーL−インロイシノール412■(
1,1ミリモル)のt−プチルオキシカルゴニル基を常
法に従い、6規定塩化水素/−)オキサン溶液で除去し
、(38,4S )−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6
−メチルヘブタノイルーL−イソロイシノール塩酸塩と
した。これをジメチルホルムアミド5−に溶かし、上記
キー−にシト溶液に加え、4℃で7日間かくはんした。
色の結晶をろ取、さらに水で十分洗った後、デシケータ
−中で乾燥して目的物4.239を得た。融点200〜
204℃ 元素分析値 C27H!S□N404 計算値二C,68,04:H,6,77:N、11.7
6実測値二C,68,32:H,6,73:N、11.
90b) N−ベンジルオキシカルボニル−3−(1
−ナフチル)−L−アラニル−L−ロイシル−(3S、
4S ) −4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチル
ヘブタノイルーL−インロイシノール 上記a)のヒドラジド477■(1ミリモル)をツメチ
ルホルムアミド8−に溶かし、−60℃に冷却した後、
4.0規定塩化水素/ジオキサン0、84 fnI!、
亜硝酸イソアミル0.181!Ltt−加えた後、反応
温度を一20℃に上げて10分間かくはんした。ヒドラ
ジドが消失したことを確認した後、再び一60℃に下げ
、N−メチルモルホヅン0.459’に加えて中和し、
N−ペンジルオキシカ別に(38,48)−4−t−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−,3−ヒドロキシ−6−
メチルヘブタノイルーL−インロイシノール412■(
1,1ミリモル)のt−プチルオキシカルゴニル基を常
法に従い、6規定塩化水素/−)オキサン溶液で除去し
、(38,4S )−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6
−メチルヘブタノイルーL−イソロイシノール塩酸塩と
した。これをジメチルホルムアミド5−に溶かし、上記
キー−にシト溶液に加え、4℃で7日間かくはんした。
溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて析出してきた油状
物を酢酸エチルで抽出、有機層をIN塩酸、水、5%炭
酸水素す) IJウム水溶液および飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮、シロップ状の残
渣を分取用シリカゲルプレート(展開溶媒:クロロホル
ム/メタノール=5:1)で精製、酢酸エチルで抽出し
、水、飽和食塩水で洗い、乾燥後減圧濃縮、残渣にエチ
ルエーテルを加えたら固化したので、これをつきくだい
てろ取、目的物40211Ifを無色粉末状として得た
。融点206〜212℃ 〔α):5−95.0°(C=0.3.メタノール)元
素分析値 C4,H58N4o7 計算値: C,68,49:H,8,13:N、7.2
9実測値: C,68,46:H,7,94:N、7.
87笑施例3 N−ペンジルオキシカルボニル−3−
(1−ナフチル)−L−アラニル−3−(2−チェニル
) −DL−アラニル−(38,48)−4−アミノ−
3−ヒドロキシ−6−メチルヘグタノイルーL−インロ
イシノール a)3−(2−チェニル)−Dl、−アラニンメチン塩
酸塩3.3F(0,0159モル)t−−5℃を保ちな
がら少しずつ加える。そのままの温度で3時間攪拌し更
に室温にて24時間放置する。後にアラニンメチルエス
テルの塩酸塩3.53 ? (100%)を得た。
物を酢酸エチルで抽出、有機層をIN塩酸、水、5%炭
酸水素す) IJウム水溶液および飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮、シロップ状の残
渣を分取用シリカゲルプレート(展開溶媒:クロロホル
ム/メタノール=5:1)で精製、酢酸エチルで抽出し
、水、飽和食塩水で洗い、乾燥後減圧濃縮、残渣にエチ
ルエーテルを加えたら固化したので、これをつきくだい
てろ取、目的物40211Ifを無色粉末状として得た
。融点206〜212℃ 〔α):5−95.0°(C=0.3.メタノール)元
素分析値 C4,H58N4o7 計算値: C,68,49:H,8,13:N、7.2
9実測値: C,68,46:H,7,94:N、7.
87笑施例3 N−ペンジルオキシカルボニル−3−
(1−ナフチル)−L−アラニル−3−(2−チェニル
) −DL−アラニル−(38,48)−4−アミノ−
3−ヒドロキシ−6−メチルヘグタノイルーL−インロ
イシノール a)3−(2−チェニル)−Dl、−アラニンメチン塩
酸塩3.3F(0,0159モル)t−−5℃を保ちな
がら少しずつ加える。そのままの温度で3時間攪拌し更
に室温にて24時間放置する。後にアラニンメチルエス
テルの塩酸塩3.53 ? (100%)を得た。
b)N−ペンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチ
ル)−L−アラニル−3−(2−チェル塩酸塩1.11
1(5ミリモル)とN−ペンジルオキシカルボニル−3
−(1−ナフチル)−L−アラニン1.75P(5ミリ
モル)とジメチルホルムアミド15ゴの混合溶液を氷水
にて冷却し攪拌しながらトリエチルアミン1.11S’
(11ミリモル)を加え、更にシアンリン酸ジエチル0
.83?(5ミIJモル)を加えて室温下3時間攪拌し
た後に反応液を氷水中にあけ酢酸エチルにて抽出し水洗
乾燥後薄層クロマトグラフィーに。
ル)−L−アラニル−3−(2−チェル塩酸塩1.11
1(5ミリモル)とN−ペンジルオキシカルボニル−3
−(1−ナフチル)−L−アラニン1.75P(5ミリ
モル)とジメチルホルムアミド15ゴの混合溶液を氷水
にて冷却し攪拌しながらトリエチルアミン1.11S’
(11ミリモル)を加え、更にシアンリン酸ジエチル0
.83?(5ミIJモル)を加えて室温下3時間攪拌し
た後に反応液を氷水中にあけ酢酸エチルにて抽出し水洗
乾燥後薄層クロマトグラフィーに。
より精製し融点140−141℃のN−ベンジルオルエ
ステル1.9 f (73,6チ)を得た。
ステル1.9 f (73,6チ)を得た。
c)N−ベンジルオキシカルざニル−3−(1−ナフチ
ル)−L−アラニル−3−(2−チェニル)−DL−ア
ラニルヒドラジド N−ペンゾルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)
−L−アラニル−3−(2−チェニル)−DL−アラニ
ンメチルエステル1.Of (1,94ミリモル)と8
0%ヒドラジンヒトラード0.64f(10,2ミリモ
ル)とジメチルホルムアミド10ゴの混合溶液を室温下
2時間攪拌後1夜放置し減圧にてジメチルホルムアミド
を除き残渣に水を加え攪拌し粉状の沈殿物を生じせしめ
、これt−F取しエーテル−ヘキサンの混合溶液にて洗
い乾燥し融点163−164℃のN−ペンジルオキシカ
ルボニル−3−(1−ナフチル)−L−ラッド1.0f
(100%)を得た。
ル)−L−アラニル−3−(2−チェニル)−DL−ア
ラニルヒドラジド N−ペンゾルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)
−L−アラニル−3−(2−チェニル)−DL−アラニ
ンメチルエステル1.Of (1,94ミリモル)と8
0%ヒドラジンヒトラード0.64f(10,2ミリモ
ル)とジメチルホルムアミド10ゴの混合溶液を室温下
2時間攪拌後1夜放置し減圧にてジメチルホルムアミド
を除き残渣に水を加え攪拌し粉状の沈殿物を生じせしめ
、これt−F取しエーテル−ヘキサンの混合溶液にて洗
い乾燥し融点163−164℃のN−ペンジルオキシカ
ルボニル−3−(1−ナフチル)−L−ラッド1.0f
(100%)を得た。
d) N−ペンジルオキシカルボニル−3−(1−ナ
フチル)−L−アラニル−3−(2−チェニル)−DL
−アラニル−(38,48)−4−アミノ−3−ヒPロ
キシー6−メチルヘプタノイルーL−イソロイシノール N−ペンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)
−L−アラニル−3−(2−5’−エニル)−DL−ア
ラニルヒドラジド517■(1ミリモル)をジメチルホ
ルムアミド10−に溶解し、−60℃に冷却しこの中に
4N−塩酸/ジオキサン0.85d(3,4ミリモル)
t−加えた後、温度t−−20℃まで上昇させ亜硝酸イ
ソアミル0.16−(1,19ミリモル)1加え10分
間攪拌する。
フチル)−L−アラニル−3−(2−チェニル)−DL
−アラニル−(38,48)−4−アミノ−3−ヒPロ
キシー6−メチルヘプタノイルーL−イソロイシノール N−ペンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)
−L−アラニル−3−(2−5’−エニル)−DL−ア
ラニルヒドラジド517■(1ミリモル)をジメチルホ
ルムアミド10−に溶解し、−60℃に冷却しこの中に
4N−塩酸/ジオキサン0.85d(3,4ミリモル)
t−加えた後、温度t−−20℃まで上昇させ亜硝酸イ
ソアミル0.16−(1,19ミリモル)1加え10分
間攪拌する。
反応液を再び一60℃まで冷却しN−メチルモルフォリ
ン0.42d (3,82ミリモル)f:加え中和する
。後に(38,48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−
6−メチルへツタノイル−L−インロイシノール塩酸塩
370η(1,2ミリモル)を加を加え、30分攪拌す
る。反応液は更に0℃にて1夜攪拌し次いで減圧下濃縮
し薄層クロマトグラフィーにて精製を行い(展開溶媒、
クロロホルム:メタノール=99:1)100η(13
,2%)1に得た。融点160−162℃ 〔α発’−61.7°(C=0.3.ジメチルホルムア
ミド〕元素分析値 042F154N4°78計算値:
C、66,47;H,7,17:N、 7.38 ;
S 、 4.22冥験値: C,66,22:H,6,
99:N、7.39:S、4.42実a例4 N−ペ
ンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)−L−
アラニル−3−(4−チアゾリル)−DL−アラニル−
(3S、4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メ
チルヘブタノイルーL−インロイシノールa)N−ヘン
ジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)−L−ア
ラニル−3−(4−チアゾリル)−DL−アラニンヒド
ラジド N−ベンジルオキシカルビニル−3−(1−ナフチル)
−L−アラニン2.9Of(8,30ミリモル)及びD
L−(4−チアゾリル會アラニンメ゛チルエステル・二
塩酸塩2.15f(8,30ミリモル)を無水テトラヒ
ドロフラン30−中に懸濁させ、水冷下、シアノリン酸
ジエチル1.51fnt(9,95ミリモル)及びトリ
エチルアミン3.82td(27,4ミリモル)を窒素
雰囲気下、滴下し、さらに室温で一晩攪拌した。この反
応液を減圧濃縮し、残渣に酢駿エチルを加え、水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノー
ル=10 : 1 )にて精製し、N−ベンジルオキシ
カルざニアL/−3−(1−ナフチル)−L−アラニル
−3−(4−チアゾリル)−DL、−アラニンメチルエ
ステル2.62t(61%)を得た。
ン0.42d (3,82ミリモル)f:加え中和する
。後に(38,48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−
6−メチルへツタノイル−L−インロイシノール塩酸塩
370η(1,2ミリモル)を加を加え、30分攪拌す
る。反応液は更に0℃にて1夜攪拌し次いで減圧下濃縮
し薄層クロマトグラフィーにて精製を行い(展開溶媒、
クロロホルム:メタノール=99:1)100η(13
,2%)1に得た。融点160−162℃ 〔α発’−61.7°(C=0.3.ジメチルホルムア
ミド〕元素分析値 042F154N4°78計算値:
C、66,47;H,7,17:N、 7.38 ;
S 、 4.22冥験値: C,66,22:H,6,
99:N、7.39:S、4.42実a例4 N−ペ
ンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)−L−
アラニル−3−(4−チアゾリル)−DL−アラニル−
(3S、4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メ
チルヘブタノイルーL−インロイシノールa)N−ヘン
ジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)−L−ア
ラニル−3−(4−チアゾリル)−DL−アラニンヒド
ラジド N−ベンジルオキシカルビニル−3−(1−ナフチル)
−L−アラニン2.9Of(8,30ミリモル)及びD
L−(4−チアゾリル會アラニンメ゛チルエステル・二
塩酸塩2.15f(8,30ミリモル)を無水テトラヒ
ドロフラン30−中に懸濁させ、水冷下、シアノリン酸
ジエチル1.51fnt(9,95ミリモル)及びトリ
エチルアミン3.82td(27,4ミリモル)を窒素
雰囲気下、滴下し、さらに室温で一晩攪拌した。この反
応液を減圧濃縮し、残渣に酢駿エチルを加え、水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノー
ル=10 : 1 )にて精製し、N−ベンジルオキシ
カルざニアL/−3−(1−ナフチル)−L−アラニル
−3−(4−チアゾリル)−DL、−アラニンメチルエ
ステル2.62t(61%)を得た。
この化合物2.10r(4,06ミリモル)をジメチル
ホルムアミド20rnt中に溶解し、2.00 f (
40,0ミリモル)のヒドラジン−水和物を加え、室温
にて一晩攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣に水
を加え析出する結晶を戸数し、n−ヘキサン、エーテル
にて洗浄後乾燥し、標記化合物t−1,90f(90,
5%)得た。
ホルムアミド20rnt中に溶解し、2.00 f (
40,0ミリモル)のヒドラジン−水和物を加え、室温
にて一晩攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣に水
を加え析出する結晶を戸数し、n−ヘキサン、エーテル
にて洗浄後乾燥し、標記化合物t−1,90f(90,
5%)得た。
1:+)N−ペンジルオキシカルボニル−3−(1−ナ
フチル)−L−アラニル−3−(4−チアゾリル)−D
L−アラニル−(38,4S )−4−アミノ−3−ヒ
ドロキシ−6−メチルヘブタノイルーL−インロイシノ
ール N−ペンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)
−L−アラニル−3−(4−チアゾリル)−DL−アラ
ニンヒドラジド400■(0,77ミリモル)をジメチ
ルホルムアミド10−に懸濁させ、−60℃に冷却下、
4規定塩駿/ジオキサン0.66mを加え、反応温度を
一20℃に上げ、亜硝酸イソアミル0.137!(0,
97ミリモル)を加え、10分間攪拌、ヒドラジドが消
失したことを確認した後、再び一60℃に冷却し、N−
メチルモルホリン0.33m(3,0,0ミリモル)t
−加えて、中和し、さらに(38,4S)−4−アミノ
−3−ヒドロキシ−6−メチルヘブタノイルーL−イン
ロイシノール塩酸塩328■(1,02ミリモル)及び
N−メチルモルホリン0.12d(1,09ミリモル)
を加え、4℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲル薄層プレート(クロロホルム:メタノー
ル=5 : 1 )にて精製し、標記化合物の1水和物
を白色結晶として、310■(52%)得た。融点16
7−169℃〔α〕舌3−31.3°(C=0.3.メ
タノール)元素分析値C41H53N5o7S−H20
計算値: C、63,29:H,7,13;N、9.0
0 :S 、 4.12実測値: C、63,38;H
,6,84:N、9.14;S、4.12実施例1で先
に合成したN−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−
ナフチル)−L−7ラニルー3−(4−チアゾリル)
−DL−アラニンヒドラジド400FC0,77ミリモ
ル)をジメチルホルムアミド10−に懸濁させ、−60
℃に冷却下、4規定塩酸/ジオキサン0.66mgt加
え、反応温度’1−20℃に上げ、亜硝酸インアミル0
.13d(0,97ミリモル)を加え10分間攪拌、ヒ
ドラジドが消失したことを確認した後、再び一60℃に
冷却し、N−メチルモルホリン0.33m(3,00ミ
リモル)を加えて中和した。一方、(38,4S)−4
−t−ブチルオキシカルざニルアミノ−3−ヒドロキシ
−6−メチルへブタン酸と(R8)−2−メチル7エネ
チルアミンをシアノリン酸ゾエチル及びトリエチルアミ
ンにてアミド体へ導き、さらに常法に従い、6規定塩酸
/ゾオキサン溶液にてt−プチルオキシカルデニル基を
除去し、(38,48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ
−6−メチルへブタン酸(R8)−2−メチルフエネチ
ルア建ド塩酸塩を合成した。
フチル)−L−アラニル−3−(4−チアゾリル)−D
L−アラニル−(38,4S )−4−アミノ−3−ヒ
ドロキシ−6−メチルヘブタノイルーL−インロイシノ
ール N−ペンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)
−L−アラニル−3−(4−チアゾリル)−DL−アラ
ニンヒドラジド400■(0,77ミリモル)をジメチ
ルホルムアミド10−に懸濁させ、−60℃に冷却下、
4規定塩駿/ジオキサン0.66mを加え、反応温度を
一20℃に上げ、亜硝酸イソアミル0.137!(0,
97ミリモル)を加え、10分間攪拌、ヒドラジドが消
失したことを確認した後、再び一60℃に冷却し、N−
メチルモルホリン0.33m(3,0,0ミリモル)t
−加えて、中和し、さらに(38,4S)−4−アミノ
−3−ヒドロキシ−6−メチルヘブタノイルーL−イン
ロイシノール塩酸塩328■(1,02ミリモル)及び
N−メチルモルホリン0.12d(1,09ミリモル)
を加え、4℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲル薄層プレート(クロロホルム:メタノー
ル=5 : 1 )にて精製し、標記化合物の1水和物
を白色結晶として、310■(52%)得た。融点16
7−169℃〔α〕舌3−31.3°(C=0.3.メ
タノール)元素分析値C41H53N5o7S−H20
計算値: C、63,29:H,7,13;N、9.0
0 :S 、 4.12実測値: C、63,38;H
,6,84:N、9.14;S、4.12実施例1で先
に合成したN−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−
ナフチル)−L−7ラニルー3−(4−チアゾリル)
−DL−アラニンヒドラジド400FC0,77ミリモ
ル)をジメチルホルムアミド10−に懸濁させ、−60
℃に冷却下、4規定塩酸/ジオキサン0.66mgt加
え、反応温度’1−20℃に上げ、亜硝酸インアミル0
.13d(0,97ミリモル)を加え10分間攪拌、ヒ
ドラジドが消失したことを確認した後、再び一60℃に
冷却し、N−メチルモルホリン0.33m(3,00ミ
リモル)を加えて中和した。一方、(38,4S)−4
−t−ブチルオキシカルざニルアミノ−3−ヒドロキシ
−6−メチルへブタン酸と(R8)−2−メチル7エネ
チルアミンをシアノリン酸ゾエチル及びトリエチルアミ
ンにてアミド体へ導き、さらに常法に従い、6規定塩酸
/ゾオキサン溶液にてt−プチルオキシカルデニル基を
除去し、(38,48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ
−6−メチルへブタン酸(R8)−2−メチルフエネチ
ルア建ド塩酸塩を合成した。
この化合物335q(,1,02ミリモル)及びN−メ
チルモルホリン0.12mj(1,09ミリモル)ヲ、
先の反応混合液に加え、4℃にて一晩攪拌した。
チルモルホリン0.12mj(1,09ミリモル)ヲ、
先の反応混合液に加え、4℃にて一晩攪拌した。
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層プレート(ク
ロロホルムニメタノール=5:1)にて精製し、標記化
合物の1水和物を白色結晶として325■(53チ)得
た。融点144−146℃(αlp−:3s、o°(c
=o、3.メタz−ル)元素分析値C44H51N50
6S−H20計算値: C,66,39:H,6,71
;N、8.80;S、4.03実測値: C,66,8
6:H,6゜49 :N 、 9.06 :S 、 4
.10実m例6 N−ペンジルオキシカルボニル−3
−(1−ナフチル)−L−アラニル−3−(4−チアゾ
リル)−DL−アラニル−(3S、4S)−4−アミン
−3−ヒドロキシ−6−メチルへブタン酸 2−(2−
ピリジル)エチルアミド実施例1で先に合成したN−ベ
ンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)−L−
7ラニルー3−(4−チアゾリル)−DL−アラニンヒ
ドラジド400W(0,77ミリモル)t−ジメチルホ
ルムアミド10−に懸濁させ、−60℃に冷却下、4規
定塩酸/ジオキサン0.66d’i加え、反応温度を一
20℃に上げ、亜硝酸インアミル0.13d(0,97
ミリモル)t−加え、10分間攪拌、ヒドラジドが消失
したことを確認した後、再び一60℃に冷却し、N−メ
チルモルホリン0.33d(3,00ミ!Jモル)を加
えて中和した。一方、(38,48)−4−t−プチル
オキシカルゲニルアミノ−3−ヒドロキシ−6−メチル
へブタン酸と2−(2−ピリジル)エチルアミンをシア
ノリン醒ジエチル及びトリエチルアミンにてアミド体へ
導き、さらに常法に従い、6規定塩酸/ジオキサン溶液
にてt−プチルオキシカルゴニル基を除去し、(38,
48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルへブ
タン酸 2−(2−ピリジル)エチルアミド・二塩酸塩
を合成した。この化合物359■(1,02ミlJモル
)及びN−メチルモルホリン0.22td(2,00ミ
・リモル)ヲ先の反応混合液に加え、4℃にて一晩攪拌
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄1プレー
ト(クロロホルムニメタノール=5 : 1 )にて精
製い標記化合物のIT水和物金淡褐色結晶として301
11Ig(49チ)得た。融点13’4−136℃〔α
]:’−34.7°(C=0.3.メタノール)元素分
析値C42H48N606S・IV2H20計算値:
C,63,69;H:6.49:N、 10.61;S
、4.05実測値: C,63,50;H,6,14:
N、10.48;S、4.16実M例7 N−ベンジ
ルオキシカルボニル−3実施例1で先に合成したN−ベ
ンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)−L−
アラニル−3−(4−チアゾリル)−DL−アラニンヒ
ドラノド400キ(0,77ミリモル)をジメチルホル
ムアミド10−に懸濁させ、−60℃に冷却下、4規定
塩酸/ジオキサン0.66di加え、反応温度を一20
℃に上げ、亜硝酸イソアミル0.13m/(0,97ミ
リモル)ft加え、10分間攪拌、ヒドラジドが消失し
たことを確認した後、再び一60℃に冷却し、N−メチ
ルモルホリン0.33m(3,00ミリモル)t−加え
て中和した。一方、(38゜48)−4−t−プチルオ
キシカルゴニルアミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルへ
ブタン酸とモルフォリンエチルアミンをシアノリン酸ジ
エチル及ヒドリエチルアミンにてアミド体へ導き、さら
に常法に従い、6規定塩酸/ジオキサン溶液にて、t−
ブチルオキシカルビニル基を除去し・二塩酸塩を合成し
た。この化合物35011Ig(0,97ミリモル)及
びN−メチルモルホリン0.22mA(2,00ミリモ
ル)1−先の反応混合液に加え、4℃にて一晩攪拌した
。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層グレート(
クロロホルム:メタノール=5 : 1 )にて精製し
、標記化合物の1上水和物を白色結晶として290■(
47%)得た。
ロロホルムニメタノール=5:1)にて精製し、標記化
合物の1水和物を白色結晶として325■(53チ)得
た。融点144−146℃(αlp−:3s、o°(c
=o、3.メタz−ル)元素分析値C44H51N50
6S−H20計算値: C,66,39:H,6,71
;N、8.80;S、4.03実測値: C,66,8
6:H,6゜49 :N 、 9.06 :S 、 4
.10実m例6 N−ペンジルオキシカルボニル−3
−(1−ナフチル)−L−アラニル−3−(4−チアゾ
リル)−DL−アラニル−(3S、4S)−4−アミン
−3−ヒドロキシ−6−メチルへブタン酸 2−(2−
ピリジル)エチルアミド実施例1で先に合成したN−ベ
ンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)−L−
7ラニルー3−(4−チアゾリル)−DL−アラニンヒ
ドラジド400W(0,77ミリモル)t−ジメチルホ
ルムアミド10−に懸濁させ、−60℃に冷却下、4規
定塩酸/ジオキサン0.66d’i加え、反応温度を一
20℃に上げ、亜硝酸インアミル0.13d(0,97
ミリモル)t−加え、10分間攪拌、ヒドラジドが消失
したことを確認した後、再び一60℃に冷却し、N−メ
チルモルホリン0.33d(3,00ミ!Jモル)を加
えて中和した。一方、(38,48)−4−t−プチル
オキシカルゲニルアミノ−3−ヒドロキシ−6−メチル
へブタン酸と2−(2−ピリジル)エチルアミンをシア
ノリン醒ジエチル及びトリエチルアミンにてアミド体へ
導き、さらに常法に従い、6規定塩酸/ジオキサン溶液
にてt−プチルオキシカルゴニル基を除去し、(38,
48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルへブ
タン酸 2−(2−ピリジル)エチルアミド・二塩酸塩
を合成した。この化合物359■(1,02ミlJモル
)及びN−メチルモルホリン0.22td(2,00ミ
・リモル)ヲ先の反応混合液に加え、4℃にて一晩攪拌
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄1プレー
ト(クロロホルムニメタノール=5 : 1 )にて精
製い標記化合物のIT水和物金淡褐色結晶として301
11Ig(49チ)得た。融点13’4−136℃〔α
]:’−34.7°(C=0.3.メタノール)元素分
析値C42H48N606S・IV2H20計算値:
C,63,69;H:6.49:N、 10.61;S
、4.05実測値: C,63,50;H,6,14:
N、10.48;S、4.16実M例7 N−ベンジ
ルオキシカルボニル−3実施例1で先に合成したN−ベ
ンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)−L−
アラニル−3−(4−チアゾリル)−DL−アラニンヒ
ドラノド400キ(0,77ミリモル)をジメチルホル
ムアミド10−に懸濁させ、−60℃に冷却下、4規定
塩酸/ジオキサン0.66di加え、反応温度を一20
℃に上げ、亜硝酸イソアミル0.13m/(0,97ミ
リモル)ft加え、10分間攪拌、ヒドラジドが消失し
たことを確認した後、再び一60℃に冷却し、N−メチ
ルモルホリン0.33m(3,00ミリモル)t−加え
て中和した。一方、(38゜48)−4−t−プチルオ
キシカルゴニルアミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルへ
ブタン酸とモルフォリンエチルアミンをシアノリン酸ジ
エチル及ヒドリエチルアミンにてアミド体へ導き、さら
に常法に従い、6規定塩酸/ジオキサン溶液にて、t−
ブチルオキシカルビニル基を除去し・二塩酸塩を合成し
た。この化合物35011Ig(0,97ミリモル)及
びN−メチルモルホリン0.22mA(2,00ミリモ
ル)1−先の反応混合液に加え、4℃にて一晩攪拌した
。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層グレート(
クロロホルム:メタノール=5 : 1 )にて精製し
、標記化合物の1上水和物を白色結晶として290■(
47%)得た。
融点132−136℃
〔α冗’−34,3℃(C=0.3.メタノール)元素
分析値C4,H5□N、O,S・1捧H20計算値:
C,61,55;H,6,93:N、 10.50:S
、 4.00実測値: C,61,10:H,6,30
:N、 10.47:S、 4.14ノイル−L−イン
ロイシノール a)N−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチ
ル)−L−アラニル−3−(2−ピリノル)−DL−ア
ラニンヒドラジド N−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)
−L−アラニン3.0Of(8,59ミリモル)及び3
−(2−ピリジル)−DL−アラニンメチルエステル1
.4(1(7,77ミ′リモル)を無水テトラヒドロフ
ラン3〇−中に溶解し、水冷下、シアノリン酸ジエチル
1.3 m(8,57ミリモル)及びトリエチルアミン
1.2m(8,60ミリモル)全窒素雰囲気下、滴下し
、さらに室温で一晩攪拌した。この反応液を減圧濃縮し
残渣に酢酸エチルを加え、水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(クロロホルム:メタノール=1o:1 ) K
テ楕製し、N−ベンジルオキシカルボニル−3−(1
−ナフチル)−L−アラニル−3−(2−ピリジル)−
DL−アラニンメチルエステル3.051(76,8%
)を得た。この化合物3.00P(5,86ミリモル)
をジメチルホルムアミド2゜−中に溶解し2.80f(
55,9ミリモル)のヒドラジン−水和物を加え、室温
にて一晩攪拌した。
分析値C4,H5□N、O,S・1捧H20計算値:
C,61,55;H,6,93:N、 10.50:S
、 4.00実測値: C,61,10:H,6,30
:N、 10.47:S、 4.14ノイル−L−イン
ロイシノール a)N−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチ
ル)−L−アラニル−3−(2−ピリノル)−DL−ア
ラニンヒドラジド N−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)
−L−アラニン3.0Of(8,59ミリモル)及び3
−(2−ピリジル)−DL−アラニンメチルエステル1
.4(1(7,77ミ′リモル)を無水テトラヒドロフ
ラン3〇−中に溶解し、水冷下、シアノリン酸ジエチル
1.3 m(8,57ミリモル)及びトリエチルアミン
1.2m(8,60ミリモル)全窒素雰囲気下、滴下し
、さらに室温で一晩攪拌した。この反応液を減圧濃縮し
残渣に酢酸エチルを加え、水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(クロロホルム:メタノール=1o:1 ) K
テ楕製し、N−ベンジルオキシカルボニル−3−(1
−ナフチル)−L−アラニル−3−(2−ピリジル)−
DL−アラニンメチルエステル3.051(76,8%
)を得た。この化合物3.00P(5,86ミリモル)
をジメチルホルムアミド2゜−中に溶解し2.80f(
55,9ミリモル)のヒドラジン−水和物を加え、室温
にて一晩攪拌した。
この反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、析出する結
晶t−F取し、n−ヘキサン、エーテルにて洗浄後乾燥
し、標記化合物’72.93 P (97,7%)得た
。
晶t−F取し、n−ヘキサン、エーテルにて洗浄後乾燥
し、標記化合物’72.93 P (97,7%)得た
。
b)N−ベンジルオキシカルがニル−3−(1−ナフチ
ル)−3−(2−ピリジル)−DL−アラニル−(38
,4S)−4−アミン−3−ヒドロキシ−6−メチルへ
ゲタノイル−L−インロイシノール N−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)
−L−アラニル−3−(2−ピリジル)−DL−アラニ
ンヒドラジド51211q(1,00ミリモル)をジメ
チルホルムアミド107!に懸濁させ、−60℃に冷却
下、4規定塩酸/ジオキサン0.85m7!を加え、反
応温度を一20℃に上げ、亜硝酸イソアミル0.161
rLt(1,19ミリモル)を加え10分間攪拌、ヒド
ラジドが消失したこと金確認した後、再び一60℃に冷
却し、N−メチルモルホリン0.42rrd!、(3,
82ミリモル)ヲ加えて中和し、さらに、(38,48
)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルヘブタノ
イルーL−インロイシノール塩酸塩386W9(1,2
0ミリモル)及びN−メチルモルホリン0.13m1(
1,18ミリモル)を加え、4℃にて一晩攪拌した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層プレート(クロ
ロホルム:メタノール=5:1)にて精製し、標記化合
物のIV2水和物を淡褐色結晶として300〜(38チ
)得た。融点153−155℃〔α]:3−49.7°
(C=0.3.メタノール)元素分析値二C43H55
N507・1%H20計算値: C,66,13;H,
7,49;N、8.97実測値: C,66,14;H
,7,22:N、8.93実施例8で先に合成したN−
ペンシルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)−3
−(2−ビリゾル)−DL−アラニンヒドラジド512
q(i、ooミリモル)をジメチルホルムアミド1〇−
に懸濁させ、−60℃に冷却下、4規定塩酸/ジオキサ
ン0.85mA’e加え、反応温度t−20℃に上げ、
亜硝酸イソアミル0.16m/(1,19ミリモル)を
加え、10分間攪拌、ヒドラジドが消失したことを確認
した後、再び一60℃に冷却し、N−メチルモルホリン
0.42m(3,82ミリモル)ヲ加えて中和した。さ
らに(38,48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6
−メチルへブタン酸(R8)−2゛−メチルフェネチル
アミド塩酸塩395■(1,20ミリモル)及びN−メ
チルモルホリン0.18m7!(1,64ミリモル)f
r、加え、4℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲル薄層プレート(クロロホルム:メタノ
ール=5:1)にて精製し、標記化合物のIT水和物を
淡褐色結晶として326FC41%)得た。
ル)−3−(2−ピリジル)−DL−アラニル−(38
,4S)−4−アミン−3−ヒドロキシ−6−メチルへ
ゲタノイル−L−インロイシノール N−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)
−L−アラニル−3−(2−ピリジル)−DL−アラニ
ンヒドラジド51211q(1,00ミリモル)をジメ
チルホルムアミド107!に懸濁させ、−60℃に冷却
下、4規定塩酸/ジオキサン0.85m7!を加え、反
応温度を一20℃に上げ、亜硝酸イソアミル0.161
rLt(1,19ミリモル)を加え10分間攪拌、ヒド
ラジドが消失したこと金確認した後、再び一60℃に冷
却し、N−メチルモルホリン0.42rrd!、(3,
82ミリモル)ヲ加えて中和し、さらに、(38,48
)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルヘブタノ
イルーL−インロイシノール塩酸塩386W9(1,2
0ミリモル)及びN−メチルモルホリン0.13m1(
1,18ミリモル)を加え、4℃にて一晩攪拌した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層プレート(クロ
ロホルム:メタノール=5:1)にて精製し、標記化合
物のIV2水和物を淡褐色結晶として300〜(38チ
)得た。融点153−155℃〔α]:3−49.7°
(C=0.3.メタノール)元素分析値二C43H55
N507・1%H20計算値: C,66,13;H,
7,49;N、8.97実測値: C,66,14;H
,7,22:N、8.93実施例8で先に合成したN−
ペンシルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)−3
−(2−ビリゾル)−DL−アラニンヒドラジド512
q(i、ooミリモル)をジメチルホルムアミド1〇−
に懸濁させ、−60℃に冷却下、4規定塩酸/ジオキサ
ン0.85mA’e加え、反応温度t−20℃に上げ、
亜硝酸イソアミル0.16m/(1,19ミリモル)を
加え、10分間攪拌、ヒドラジドが消失したことを確認
した後、再び一60℃に冷却し、N−メチルモルホリン
0.42m(3,82ミリモル)ヲ加えて中和した。さ
らに(38,48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6
−メチルへブタン酸(R8)−2゛−メチルフェネチル
アミド塩酸塩395■(1,20ミリモル)及びN−メ
チルモルホリン0.18m7!(1,64ミリモル)f
r、加え、4℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲル薄層プレート(クロロホルム:メタノ
ール=5:1)にて精製し、標記化合物のIT水和物を
淡褐色結晶として326FC41%)得た。
融点141−145℃
〔α北3−36.7°(C=Q、3.メタノール)元素
分析値C46H53N5oA・1捧H20計算値: C
,69,15:H,7,06SN、8.77笑測値二C
、69,10:H、6,65:N 、 9.04英m例
10 N−ペンジルオキシカルボニル−3−(1−ナ
フチル)−L−アラニル−3−(2−ピリジル)−DL
−アラニル−(3S、4S)−4−アミノ−3−ヒドロ
キシ−6−メチルへブタン[2−(2−ピリジル)エチ
ルアミド 実施例9と同様に反応、処理して標記化合物を得た。融
点128−133℃ 〔α〕″、:’−34,3°(C=Q、3.メタノール
)元素分析tC44H52N607 計算値: C,68,02;H,6,75:N、10.
132実測値: C,67,35:H,6,77;N、
10.56実m例11 N−ベンジルオキシカルボニル
−3実施例9と同様に反応、処理して標記化合物の2水
和物を得た。融点111〜116℃〔α〕D ロー50
.0″(C−0,3jメタノール)元素分析値; C4
3H54N60.−2H20計算値: C,64,32
;H,7,28;N、1α47実測値; C,62,6
7;H,6,47;N、10.39チルアミド N−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)
−L−アラニル−L−ロイシン2.302・(tsyミ
リモル)、及び実施例7と同様に、(38,48) −
4−c−プチルオキシカルポニルアミノ−3−ヒドロキ
シ−6−メチルヘプタン酸 モルホリノエチルアミド2
.4(1(6,19ミリモル)を6規定塩酸/ジオキサ
ン溶液にて、二塩酸塩としたものを、無水テトラヒト・
ロアラン100コ中に溶解し、水冷下、シアノリン酸ジ
エチル0.94rnl (6,20ミリモル)及びトリ
エチルアミン2.59m(18,6ミリモル)を窒素雰
囲気下、滴下し、さらに室温で一晩攪拌した。この反応
液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、10チクエ
ン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム二メタノール−10:1)にて精製し、標記化
合物の2水和物を白色結晶として3.o4r(a4%)
得た。融点168〜170℃ 〔α〕25クー45.0° (c−0,3,メタノール
)元素分析値” 41H57N507・2H20計算値
: c、64.12;H,8,01;N、9.12実測
値: C,63,75;H’、乙43;N、8.82実
施例13 N−プロピオニル−3−(1−ナフ実施例
12で合成した、N−ベンジルオキシカルボニル−3−
(1−ナフチル)−L−7:17二ルーL−ロイシル−
(38,48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メ
チルへブタン酸モルホリノエチルアミド 2.r4t(
3,r4ミリモ 、ル)をエタノール200コ中に溶解
し、1規定塩酸7゜4811Tl!を加え、54 P(
1−炭素を触媒とする接触加水素分解によって、ペンジ
ルオ中ジカルボニル基を除去し、3−(1−ナフチル)
−1−アラニルーL−ロイシル−(3S、4S)−4
−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルへブタン酸 モ
ルホリノエチルアミドニ塩酸塩とした。この二塩酸塩5
00■((175ミリモル)を無水テトラヒドロフラン
10mに懸濁させ、水冷下、トリエチルアミン0.34
m(0,24ミリモル)及びプロピオニルクロリド7o
rng(0,フロミリモル)を加え、さらに室温にて1
時間攪拌した。
分析値C46H53N5oA・1捧H20計算値: C
,69,15:H,7,06SN、8.77笑測値二C
、69,10:H、6,65:N 、 9.04英m例
10 N−ペンジルオキシカルボニル−3−(1−ナ
フチル)−L−アラニル−3−(2−ピリジル)−DL
−アラニル−(3S、4S)−4−アミノ−3−ヒドロ
キシ−6−メチルへブタン[2−(2−ピリジル)エチ
ルアミド 実施例9と同様に反応、処理して標記化合物を得た。融
点128−133℃ 〔α〕″、:’−34,3°(C=Q、3.メタノール
)元素分析tC44H52N607 計算値: C,68,02;H,6,75:N、10.
132実測値: C,67,35:H,6,77;N、
10.56実m例11 N−ベンジルオキシカルボニル
−3実施例9と同様に反応、処理して標記化合物の2水
和物を得た。融点111〜116℃〔α〕D ロー50
.0″(C−0,3jメタノール)元素分析値; C4
3H54N60.−2H20計算値: C,64,32
;H,7,28;N、1α47実測値; C,62,6
7;H,6,47;N、10.39チルアミド N−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−ナフチル)
−L−アラニル−L−ロイシン2.302・(tsyミ
リモル)、及び実施例7と同様に、(38,48) −
4−c−プチルオキシカルポニルアミノ−3−ヒドロキ
シ−6−メチルヘプタン酸 モルホリノエチルアミド2
.4(1(6,19ミリモル)を6規定塩酸/ジオキサ
ン溶液にて、二塩酸塩としたものを、無水テトラヒト・
ロアラン100コ中に溶解し、水冷下、シアノリン酸ジ
エチル0.94rnl (6,20ミリモル)及びトリ
エチルアミン2.59m(18,6ミリモル)を窒素雰
囲気下、滴下し、さらに室温で一晩攪拌した。この反応
液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、10チクエ
ン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム二メタノール−10:1)にて精製し、標記化
合物の2水和物を白色結晶として3.o4r(a4%)
得た。融点168〜170℃ 〔α〕25クー45.0° (c−0,3,メタノール
)元素分析値” 41H57N507・2H20計算値
: c、64.12;H,8,01;N、9.12実測
値: C,63,75;H’、乙43;N、8.82実
施例13 N−プロピオニル−3−(1−ナフ実施例
12で合成した、N−ベンジルオキシカルボニル−3−
(1−ナフチル)−L−7:17二ルーL−ロイシル−
(38,48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メ
チルへブタン酸モルホリノエチルアミド 2.r4t(
3,r4ミリモ 、ル)をエタノール200コ中に溶解
し、1規定塩酸7゜4811Tl!を加え、54 P(
1−炭素を触媒とする接触加水素分解によって、ペンジ
ルオ中ジカルボニル基を除去し、3−(1−ナフチル)
−1−アラニルーL−ロイシル−(3S、4S)−4
−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルへブタン酸 モ
ルホリノエチルアミドニ塩酸塩とした。この二塩酸塩5
00■((175ミリモル)を無水テトラヒドロフラン
10mに懸濁させ、水冷下、トリエチルアミン0.34
m(0,24ミリモル)及びプロピオニルクロリド7o
rng(0,フロミリモル)を加え、さらに室温にて1
時間攪拌した。
1時間後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え
、水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮、
残渣をシリカゲル薄層プレート(クロロホルム:メタノ
ール鱒10:1)にて精製し、標記化合物の1水和物を
白色結晶として22omp(4s%)得た。融点203
〜206℃〔α〕 D=m−51,0″ (CI−0,
3,メタノール)元素分析値:C36H55N5o6・
H20計算値: C,64,35;H,8,55,;N
、10.42実測値: C,64,36;Hj8.32
;N、10.37実施例13で合成した、3−(1−ナ
フチル)−L−アシエル−L−ロイシル−(38,48
)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルへブタン
酸 モルホリノエチルアミドニ塩酸塩500m9(0,
75ミリモル)を無水テトラヒドロフラン1011Ll
に懸濁させ、ニコチン酸92即(o、 r s ミリモ
ル)を加え、水冷下、シアノリン酸ジエチル0.12m
J (0,79ミリモル)及びトリエチルアミン0.3
4mJ(2,44ミリモル)を窒素雰囲気下、滴下し、
さらに室温にて4時間攪拌した。
、水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮、
残渣をシリカゲル薄層プレート(クロロホルム:メタノ
ール鱒10:1)にて精製し、標記化合物の1水和物を
白色結晶として22omp(4s%)得た。融点203
〜206℃〔α〕 D=m−51,0″ (CI−0,
3,メタノール)元素分析値:C36H55N5o6・
H20計算値: C,64,35;H,8,55,;N
、10.42実測値: C,64,36;Hj8.32
;N、10.37実施例13で合成した、3−(1−ナ
フチル)−L−アシエル−L−ロイシル−(38,48
)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルへブタン
酸 モルホリノエチルアミドニ塩酸塩500m9(0,
75ミリモル)を無水テトラヒドロフラン1011Ll
に懸濁させ、ニコチン酸92即(o、 r s ミリモ
ル)を加え、水冷下、シアノリン酸ジエチル0.12m
J (0,79ミリモル)及びトリエチルアミン0.3
4mJ(2,44ミリモル)を窒素雰囲気下、滴下し、
さらに室温にて4時間攪拌した。
4時間後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え
、水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮。
、水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮。
残渣をシリカゲル薄層プレート(クロロホルム:メタノ
ール−10:1)にて精製し、標記化合物の1−水和物
を白色結晶として131rR9(25%)得た。融点1
92〜194℃ [α]25−−86.7° (cmo、3.メタノール
)元素分析値;C3,H54N606・17H20計算
値: C,64,18;H,7,87:N、11.51
実測値: C,64,25:Hj7.34:N、11.
22実施例14と同様にして、3−(1−ナフチル)−
L−アジニル−し−ロイシル−(38゜48)−4−ア
ミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルへブタン酸 モルホ
リノエチ・シアノ・ドニ塩酸塩5oo9(α75ミリモ
ル)を無水テトラヒドロフラン10m1に懸濁させ、キ
ナルジン酸130η(0,75ミリモル)を加え、水冷
下、シアノリン酸ジエチル0.13mA! (0,86
ミリモル)及・びトリエチルアミン0.34tnl (
2,44ミリモル)を窒素雰囲気下、滴下し、さらに室
温にて4時間攪拌した。実施例14と同様に後処理し、
標記化合物の1水和物を淡黄色結晶として48.81Q
(87%)得た。融点114〜116℃ 〔α)、!−92,7” (C−0,3,メタノール
)元素分析値:C43H56N6o6・H20計算値:
c、66.99;a、7.58;N、10.90実測
値: C,67,23:H,7,69:M、IQ、51
3−ヒドロキシ−6−メチルへブタン酸 モル実施例1
4と同様にして、3−(1−ナフチル)−L−アラニル
−L−口イシル−(3S。
ール−10:1)にて精製し、標記化合物の1−水和物
を白色結晶として131rR9(25%)得た。融点1
92〜194℃ [α]25−−86.7° (cmo、3.メタノール
)元素分析値;C3,H54N606・17H20計算
値: C,64,18;H,7,87:N、11.51
実測値: C,64,25:Hj7.34:N、11.
22実施例14と同様にして、3−(1−ナフチル)−
L−アジニル−し−ロイシル−(38゜48)−4−ア
ミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルへブタン酸 モルホ
リノエチ・シアノ・ドニ塩酸塩5oo9(α75ミリモ
ル)を無水テトラヒドロフラン10m1に懸濁させ、キ
ナルジン酸130η(0,75ミリモル)を加え、水冷
下、シアノリン酸ジエチル0.13mA! (0,86
ミリモル)及・びトリエチルアミン0.34tnl (
2,44ミリモル)を窒素雰囲気下、滴下し、さらに室
温にて4時間攪拌した。実施例14と同様に後処理し、
標記化合物の1水和物を淡黄色結晶として48.81Q
(87%)得た。融点114〜116℃ 〔α)、!−92,7” (C−0,3,メタノール
)元素分析値:C43H56N6o6・H20計算値:
c、66.99;a、7.58;N、10.90実測
値: C,67,23:H,7,69:M、IQ、51
3−ヒドロキシ−6−メチルへブタン酸 モル実施例1
4と同様にして、3−(1−ナフチル)−L−アラニル
−L−口イシル−(3S。
48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルへブ
タン酸 モルホリノエチルアミドニ塩酸塩303111
5i+(0,45ミリモル)を無水テトラヒドロフラン
IQrrttに懸濁させ、コハク酸モノベンジルエステ
ル116η(0,56ミリモル)を加え、水冷下、シア
ンリン酸ジエチル0.09m/((L5959ミリ)及
びトリエチルアミンQ、21m/(1,51ミリモル)
を窒素雰囲気下部下し、さらに室温にて6時間攪拌した
。実施例14と同様に後処理後、精製物2azy(a1
%)を白色結晶として得た。この化合物を常法により接
触加水素分解によって、ベンジル基を除去し、標記化合
物の2水和物を白色結晶として24G!19(94%)
得た。融点139〜144℃ 〔α〕乳5ツー39.0” (c−a3.メタノール
)元素分析値” 57H57N5013・2H20計算
値: C,61,90;H,8,28;N、9.76実
測値: C,61,139:H,8,19,N、9.2
8! a)N−ベンジルオキシカルボニル−3−(4−チアゾ
リル)−DL−アラニル−(38,4S)−4−アミノ
−3−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン酸 S−(へ)
−2−メチルブチルアミド N−ベンジルオキシカルボニル−3−(4−チアゾリル
)−DL−アラニン2.00り(6,53ミリモル)及
び(3S、4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−
メチルへブタン酸 S−(へ)−2−メチルブチルアミ
ド−塩酸塩z、oof(7,12ミリモル)を無水テト
ラヒ・ドロフラン25m1中に溶解し、水冷下、シアノ
リン酸ジエチル1.12JIl(7,38ミリモル)及
びトリエチルアミン2.00m1!(14,3ミ17
%/lz )をff1iff囲fi下、滴下し、さらに
室温にて3時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残
渣に酢酸エチルを加え、水洗、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(/フロホルム:メタノール−5: 1 )
I/C−Cff製L、N−ベンジルオキシカルボニル−
3−(4−チアゾリル)−DL−アラニル−(3S。
タン酸 モルホリノエチルアミドニ塩酸塩303111
5i+(0,45ミリモル)を無水テトラヒドロフラン
IQrrttに懸濁させ、コハク酸モノベンジルエステ
ル116η(0,56ミリモル)を加え、水冷下、シア
ンリン酸ジエチル0.09m/((L5959ミリ)及
びトリエチルアミンQ、21m/(1,51ミリモル)
を窒素雰囲気下部下し、さらに室温にて6時間攪拌した
。実施例14と同様に後処理後、精製物2azy(a1
%)を白色結晶として得た。この化合物を常法により接
触加水素分解によって、ベンジル基を除去し、標記化合
物の2水和物を白色結晶として24G!19(94%)
得た。融点139〜144℃ 〔α〕乳5ツー39.0” (c−a3.メタノール
)元素分析値” 57H57N5013・2H20計算
値: C,61,90;H,8,28;N、9.76実
測値: C,61,139:H,8,19,N、9.2
8! a)N−ベンジルオキシカルボニル−3−(4−チアゾ
リル)−DL−アラニル−(38,4S)−4−アミノ
−3−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン酸 S−(へ)
−2−メチルブチルアミド N−ベンジルオキシカルボニル−3−(4−チアゾリル
)−DL−アラニン2.00り(6,53ミリモル)及
び(3S、4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−
メチルへブタン酸 S−(へ)−2−メチルブチルアミ
ド−塩酸塩z、oof(7,12ミリモル)を無水テト
ラヒ・ドロフラン25m1中に溶解し、水冷下、シアノ
リン酸ジエチル1.12JIl(7,38ミリモル)及
びトリエチルアミン2.00m1!(14,3ミ17
%/lz )をff1iff囲fi下、滴下し、さらに
室温にて3時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残
渣に酢酸エチルを加え、水洗、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(/フロホルム:メタノール−5: 1 )
I/C−Cff製L、N−ベンジルオキシカルボニル−
3−(4−チアゾリル)−DL−アラニル−(3S。
48)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メf、It
/へブタン酸 S−(へ)−2−メチルブチルア%)得
た。融点65〜68℃ 計算値: c、59.75;H,7,80;N、10.
32;S、5.91 実測値二C,59,79:H,7,54;N、10.2
5;S、6.22 b) N−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−ナ
フチル)−L−アラニル−3−(4−チアゾリル)−D
L−アラニル−(3S、4S)−4−アミノ−3−ヒド
ロキシ−6−メチルへブタン酸 S−(ハ)−2−メチ
ルブチルアミド上記化合物を25%臭化水素−酢酸にて
、ベンジルオキシカルボニル基を除去して、二車化水素
酸塩とし、この二車化水素酸塩415rn9(o、 y
4ミリモル)及びN−ベンジルオキシカルボニル−3
−(1−ナフチル) −L−アラニン2581Q(0,
74ミリモル)を無水テトラヒドロフラン10m1中に
溶解し、水冷下、シアノリン酸ジエチルO,13m/
(0,86ミリモル)及びトリエチルアミン(2,44
ミI)モル)を窒素雰囲気下、滴下し、さらに室温にて
4時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸
エチルを加え、水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後
、減圧濃縮、残渣をシリカゲル薄層プレート(クロロホ
ルム:メタノール−5:1)にて精製し、標記化合物の
1水和物を白色結晶として、320rn9(59%)得
た。融点134〜137℃元素分析値:C4oH51N
506S・In2゜計算値: C,64,23:H,7
,14:N、9.36;S、4.29 実測値: C,63,36:H,7,02;N、8.5
8;S、4.39
/へブタン酸 S−(へ)−2−メチルブチルア%)得
た。融点65〜68℃ 計算値: c、59.75;H,7,80;N、10.
32;S、5.91 実測値二C,59,79:H,7,54;N、10.2
5;S、6.22 b) N−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−ナ
フチル)−L−アラニル−3−(4−チアゾリル)−D
L−アラニル−(3S、4S)−4−アミノ−3−ヒド
ロキシ−6−メチルへブタン酸 S−(ハ)−2−メチ
ルブチルアミド上記化合物を25%臭化水素−酢酸にて
、ベンジルオキシカルボニル基を除去して、二車化水素
酸塩とし、この二車化水素酸塩415rn9(o、 y
4ミリモル)及びN−ベンジルオキシカルボニル−3
−(1−ナフチル) −L−アラニン2581Q(0,
74ミリモル)を無水テトラヒドロフラン10m1中に
溶解し、水冷下、シアノリン酸ジエチルO,13m/
(0,86ミリモル)及びトリエチルアミン(2,44
ミI)モル)を窒素雰囲気下、滴下し、さらに室温にて
4時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸
エチルを加え、水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後
、減圧濃縮、残渣をシリカゲル薄層プレート(クロロホ
ルム:メタノール−5:1)にて精製し、標記化合物の
1水和物を白色結晶として、320rn9(59%)得
た。融点134〜137℃元素分析値:C4oH51N
506S・In2゜計算値: C,64,23:H,7
,14:N、9.36;S、4.29 実測値: C,63,36:H,7,02;N、8.5
8;S、4.39
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1CO−は脂肪族アシル基、芳香族アシル
基、芳香脂肪族アシル基、異項環アシル基または異項環
脂肪族アシル基を示し、上記のアシル基は置換基として
アミノ基、保護されたアミノ基、水酸基、置換されたジ
チオ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ
ニル基、ハロゲン原子若しくはニトロ基を有していても
よい。R^2は低級アルキル基、低級シクロアルキルメ
チル基、アラルキル基、インドリルメチル基、チエニル
メチル基、置換基として低級アルキル基を有していても
よいチアゾリルメチル基またはピリジルメチル基を示し
、R^3はイソブチル基またはsec−ブチル基を示し
、Xは式▲数式、化学式、表等があります▼基(式中、
R^4はカルボキシル基、保護されたカルボキシル基、
カルバモイル基、N−置換カルバモイル基、カルバゾイ
ル基、N−置換カルバゾイル基またはアシル基を示し、
Aは単結合またはアルキレン基を示し、Yは水酸基、メ
ルカプト基またはホルミル基を示す。)または式▲数式
、化学式、表等があります▼基(式中、R^5は置換基
としてカルボキシ基、保護されたカルボキシル基、N−
置換カルバモイル基、カルバゾイル基、N−置換カルバ
ゾイル基若しくはアシル基を有している置換アルキル基
を示す。)を示す。〕を有するペプチド及びその薬理上
許容し得る塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59-250302 | 1984-11-27 | ||
JP25030284 | 1984-11-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61275256A true JPS61275256A (ja) | 1986-12-05 |
Family
ID=17205883
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60265921A Pending JPS61275256A (ja) | 1984-11-27 | 1985-11-26 | レニン阻害ペプチド |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61275256A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1988000939A1 (en) * | 1986-07-25 | 1988-02-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation |
US5378689A (en) * | 1989-02-16 | 1995-01-03 | Sankyo Company, Limited | Peptides having renin inhibitory activity, their preparation and use |
WO2006050862A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Statine derivatives for the treatment of alzheimer's disease |
-
1985
- 1985-11-26 JP JP60265921A patent/JPS61275256A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1988000939A1 (en) * | 1986-07-25 | 1988-02-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation |
US5378689A (en) * | 1989-02-16 | 1995-01-03 | Sankyo Company, Limited | Peptides having renin inhibitory activity, their preparation and use |
WO2006050862A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Statine derivatives for the treatment of alzheimer's disease |
US7238774B2 (en) | 2004-11-10 | 2007-07-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Statine derivatives for the treatment of Alzheimer's disease III |
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