PT85792B

PT85792B - Processo para a preparacao de compostos de cefalosporina e seus derivados e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85792B
Application number: PT85792A
Authority: PT
Inventors: Christopher Earl Newall; Brian Edgar Looker
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1986-09-26
Filing date: 1987-09-25
Publication date: 1990-08-31
Also published as: GB2197649B; NO874044D0; ES2008739A6; IT8748421A0; FI874211A; LU87002A1; GR871487B; AU607937B2; NL8702295A; PH25299A; BE1002248A5; ATA244087A; AU7896087A; DK503787D0; FI874211A0; GB8722574D0; SE8703701D0; IT1221510B; IL83993A0; PT85792A

Description

A presente invenção refere-se a aperfeiçoamentos em ou relacionados com cefalosporinas. Mais particularmente refere-se a novos compostos de cefalosporina e seus derivados possuindo actividade antibiótica valiosa.

Cs compostos de cefalosporina nesta especificação são designados com referência ao 'cefam' segundo J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 34CO, referindo-se o termo ‘cefam¹ à estrutura básica de cefam com uma dupla ligação.

Os antibióticos de cefalosporina são muito utilizados no tratamento de doenças causadas por bactérias patogénicas em seres humanos e animais e são especialmente úteis no tratamento de doenças causadas por bactérias que são resistentes a outros antibióticos como por exemplo compostos de penicilina, e no tratamento de doentes sensiveis à penicilina. Em muitos casos é desejável utili1

- ¥

zar um antibiótico de cefalosporina que apresente actividade contra microorganismos Gram-positivos e Gram-negativos e tem sido efectuada uma grande investigação no desenvolvimento de vários tipos de antibióticos de cefalosporina de largo espectro.

Assim, por exemplo, na nossa Especificação de Patente Britânica N2. 1399086, descrevemos uma nova classe de derivados de antibióticos de cefalosporina contendo uma cadeia lateral de 7^-(oximino°<-eterif içado) acilamino, possuindo o grupo oximino a configuração sin. Esta classe de compostos antibióticos é caracterizada pela elevada actividade antibacteriana contra uma gama de organismos Gram-positivos e Gram-negativos associada com uma estabilidade particularmente elevada às -φ-lactemases produzidas por vários organismos Gram-negativos.

A descoberta desta classe de compostos estimilou uma maior investigação nesta área na tentativa de encontrar compostos que tivessem melhores propriedades, por exemplo contra classes particulares de organismos, especialmente organismos Gram-negativos. Este interesse reflecte-se no número muito grande de pedidos de patente apresentados relacionados com antibióticos de cefalosporina possuindo substituintes particulares na cadeia lateral 7^- acilamino e na posição-3 do núcleo da cefalosporina.

Por exemplo, a Especificação da Patente Britânica N². 1576625 contem uma definição genérica de antibióticos de cefalosporina possuindo uma cadeia lateral 7$-(oximi no -eterifiçado) acetamido em que o grupo eterificante é um grupo hidrocarboneto alifático que pode ter substituintes adequados (incluindo, de entre uúi grande número de posibilidades, um grupo carboxi ou carboxi protegido e um grupo fenilo substituído com até três grupos hidroxi), cadeia lateral que é ainda oU_substituida por um grupo que inter alia pode ser um grupo aminotiazolilo» Contudo nenhum dos compostos especificamente e exemplificados contem um grupo eterificante carboxifenilalquilo. 0 grupo da posição - 3 pode também ser escolhido de um grande número de alternativas mas não se inclui o átomo de hidrogénio entre elas.

Na nossa Especificação de Patente Britânica N². 1604971 apresenta-se geralmente uma grande variedade de antibióticos de cefalosporina em que a posição Lateral -7 pode ser escolhida de inter alia um grupo 2-(2-aminotiazol-

4-il)-2-(oximino eterifiçado)acetamido, em que o grupo ete rificante, entre muitas possíveis significações pode ser um grupo alquilo (por exemplo metilo) substuido por fenilo e carboxi, embora não exista exemplificação especifica de compostos que possuam um grupo carboxifenilalquilo e o grupo eterificante preferido é especificado como um grupo metilo não substituido. 0 grupo na posição -3 pode também ser escolhido de entre um grande número de alternativas e os 3-substituintes possíveis dentro da definição genérica incluem um átomo de hidrogénio.

Na Especificação da Patente UK N². 2017702 o grupo eterificante oximino, de acordo com a definição generica inter alia ser um radical ^-Carboxifenilmetilo. Nos compostos especificamente exemplicados, o grupo carboxifenilmetilo está sempre combinado com um grupo acetoximetilo na posição-3.

A Especificação da Patente UK N².2104888 genericamente antibióticos de cefalosporina em que a cadeia lateral na posição-7^ é um grupo 2-(2-aminotiazol-4-il)-2(oximino eterifiçado)acetamido. Ogrupo eterificante de oximino pode inter alia ser um grupo carboxifenilmetilo em que o grupo fenilo pode ser substituido por um grupo hidroxi. 0 grupo da posição -3 é um grupo isotiazoliltiometilo ou iminoalquilidenoditietano.

A especificação da Patente Europeia N². 197409 genericamente antibióticos de cefalosporina em que a cadeia lateral na posição -7φ é um grupo 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(oximino eterifiçado)acetamido. 0 grupo eterificante de oximino ~pode ser inter alia um grupo catecol carboxime tiloxiimino. 0 substituinte na posição -3 pode ser escolhido entre um número de alternativas mas estas não incluem o átomo de hidrogénio.

Descobrimos agora que por escolha de um grupo (Z)-2-(2-aâinotiazol-4-il)-2-(oximino eterifiçado)acetamido

- 3 J t

na posição-7 em combinação com um átomo de hidrogénio na posição-3, e por escolha de um grupo -carboxi substituido fenilmetoxiimino como grupo oximino eterificado podem obter -se compostos de cefalosporina possuindo um perfil de actividade particularmente vantajoso (descrito com maior detalhe a seguir) contra um grande número de organismos patogénicos normalmente encontrados e/ou que têm uso como intermediários na preparação de outros compostos activos.

Deste modo, apresentamos compostos de cefalosporina de fórmula geral I

NHR³

COOR¹ (I)

N a qual

2

R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um átomo de hidrogénio ou um grupo de bloqueio de carboxilo, R³ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector amino, R4 e R5 representam cada um, um grupo hidroxi ou hidroxi substituido ou R4 e R5 representam em con- 4 i

junto um grupo diol cíclico protegido

Z é^S ou ^S-fO (* - ouJJ-), a linha a tracejado ligando as posições -2, -3 e -4 indica que o composto é um cef-2-em ou ce-3-em, e os seus sais e solvatos (especialmente hidra tos não tóxicos).

Os compostos de fórmula (I), em que R¹ e/ou R representa grupos de bloqueio de carboxilo, o grupo de bloqueio pode ser por exemplo o resíduo de um álcool alifâtico formador de éster ou de um fenol silanol ou estana— nol formador de éster, o referido álcool, fenol silanol ou estananol preferivelmente 1 a 20 átomos de carbono) ou um grupo bloqueio de anidrido simétrico ou misto derivado de um ácido adequado. Exemplos particulares de ρΛ ou r² incluem t-butilo, u.ifenilmetilo e p-nitrobenzilo.

Quando R³ é grupo protector de amino, o grupo protector pode ser por exemplo um grupo aralquilo C7-2O ( por exemplo um grupo trifenilmetilo ou 4-metoxibenzilo), um grupo acilo , como por exemplo um grupo alcanoilo Cl-6 opcionalmente substituído (por exemplo um grupo formilo ou cloroacetilo) ou um grupo alcoxicarbonilo opcionalmente substituído (por exemplo um grupo t-butoxicarbonilo ou 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo), ou um grupo aralquiloxi C7-10 carbonilo (por exemplo um grupo benziloxicarbonilo) ou um grupo sililo (por exemplo um f grupo tri-metilsililo.

Em geral, os compostos de fórmula (I) em que R é um átomo de hidrogénio são os preferidos.

Quando R4 e R5 representam um grupo hidroxi substituído ele pode ser por exemplo um grupo aciloxi /por exemplo um grupo formiloxi ou um grupo de fórmula -0C0R6 (em que R6 é um grupo alquilo Cl-8, por exemplo um grupo metilo)/, um grupo carbonato -0C0₂R⁶ (em que R6 é como acidefinido), um grupo sililoxi / por exemplo um grupo (alquil Cl-4)sililoxi como por exemplo um grupo trimetilsililoxi ou t-butildimetilsililoxi/, ou um grupo borato /-0B(0r7)|/ ou fosfato /-0P(0)(OR7)2/ (em que R7 representa alquilo Cl-4).

Quando R4 e R5 formam em conjunto um grupo diol

cíclico protegido ele pode ser um grupo alquilidenodioxi, preferivelmente com 1-20 átomos de carbono, por exemplo um grupo metillenodioxi, etilenodioxi ou isopropilenodioxi que pode conter um ou mais substituintes, por exemplo fenilo, alcoxi Cl-4, ou oxo, por exemplo grupos metoximetilenodioxi, difenilmetilenodioxi ou carbonildioxi, um grupo borato cíclico, por exemplo -OB(OH)O-, um grupo fosfato ciclco, por exemplo -0P(0)(0H)0-, ou-OP(0)(0R7)0- (em que R7 é como acima definido) ou um grupo de éter de sililo ciclico, por exemplo um grupo di(alquil Cl-4) silildioxi por exemplo um grupo dimetilsilildioxi»

Em geral, esses grupos sililoxi, borato ou fosfato representam grupos hidroxi protegidos que podem ser clivados para se obter um composto de fórmula (I) possuindo três grupos hidroxilos livres.

Em geral, R4 e R5 são cada um preferivelmente um grupo acetoxi ou em particular um grupo hidroxi.

Os compostos de fórmula (I), Z é preferivelmente; >S.

Os compostos cef-3-em da invenção são os particularmente preferidos.

Quando se pretende utilizar o composto em medicina qualquer éster dos grupos carboxilos na molécula deve ser uma função não tóxica metabolicamente lábil. Exemplos de derivados de éster não tóxicos metabolicamente lábeis incluem ésteres de aciloxi alquilo, por exemplo, ésteres de alcanoiloxi inferior-metilo ou -etilo como por exemplo éster de acetoxi-metilo ou -etilo ou pivaloiloxi metilo e éster de alcoxi carboniloxietilo, por exemplo ésteres de alcoxi inferior -carboniloxietilo como por exemplo o éster de etoxicarboniloxietilo.

Em adição aos derivados de éster acima referidos deve entender-se que a presente invenção inclui no seu âmbito os compostos activos da invenção na forma de outros equivalentes fisiologicamente aceitáveis, isto é compostos fisiologicamente aceitáveis que tal como os ésteres metabolicamente lábeis são convertidos in vivo nos compostos antibióticos parentes da invenção.

Os derivados de sais não tóxicos que podem ser formados por reacção do grupo carboxilo presente nos compostos de fórmula (I) incluem sais de bases inôrganicas como por exemplo sais de metais alcalinos (por exemplos sais de sódio e de potássio) e sais de metais alcalinoterrosos (por exemplo sais de cálcio), sais de aminoácidos (por exemplo sais de lisina e arginina), sais de bases orgânicas (por exemplo de procaína, feniletilbenzilamina, dibenziletilenodiamina, etanolamina, dietanolamina e Nmetilglucoseamina). Outros derivados não tóxicos incluem sais de adição de ácido, por exemplos os formados com ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico nítrico, fosfórico fórmico e trifluoroacético. Os sais podem também estar na forma de resinatos formados com, por exemplo, uma resina de copolímero reticulado de polisetireno divinilbenzeno contendo grupos amino ou amino quartenário ou grupos de ácido sulfónico, com uma resina contendo grupos carboxilo por exemplo uma resina de ácido poliacrílico. os sais de base solúveis (por exemplo sais de metal alcalino como o sal de sódio) dos compostos de fórmula (I) podendo facilmente utilizados em aplicações terapêuticas devido à rápida distribuição desses sais no corpo após administração. Quando, contudo se pretendem sais insolúveis dos compostos (I) para uma aplicação particular, por exemplo para uso em preparações para azmazenagem esses sais podem ser obtidos de modo convencional, por exemplo, com aminas orgânicas adequadas.

Os compostos de acordo com a invenção são isómeros sin .A forma isomérica é definida pela configuração de

-OCHCOOR²

em relação ao grupo carboxamido. Nesta especificação a configuração sin é representada estruturalmente cornos

Deve notar-se que dado que os compostos de acordo com a invenção são isómeros geométricos, pode ocorrer alguma mistura com o isómero anti correspondente.

Deve ainda notar-se que no grupo eterificante oxima, o átomo de carbono adjacente ao grupo oxi é quiral e pode portanto existir na configuração R ou S. A invençãc inclui assim no seu âmbito as formas individuais R e S neste átomo de a carbono quiral como as suas misturas (in cluindo as misturas (diastereoméricas). Em geral, preferem-se os compostos de fórmula (I) em que este átomo de carbono quiral tem a configuração -S e as misturas R/S em que o isómero -S predomina.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem existir em formas tautoméricas (por exemplo em relação ao grupo 2-aminotiazolilo) e deve notar-se que essas formas tautoméricas, por exemplo a forma 2-iminotiazolinilo, estão incluidas no âmbito da invenção.

Tal como indicado anteriormente, os compostos da invenção são activos contra uma grande gama de organis, mos patogénicos vulgarmente encontrados e/ou têm utilização como intermidiários para a preparação de outros compostos activos. Em geral, quando os compostos da invenção

são para serem utilizados como intermidiários os grupos

2

R e R serão frequentemente grupos de bloqueio de carbo3 xilo; o grupo R será frequentemente um grupo protector

5 de amino e os grupos R e R serão frequentemente grupos hidroxi protegidos como por exemplo grupos sililoxi, borato ou fosfato ou serão em conjunto um grupo diol ciclíco protegido. Os derivados não tóxicos em que R e/ou R representam grupos aciloxi como por exemplo grupos acetoxi podem servir como intermidiários ou como compostos activos.

Em geral, os compostos activos da invenção se12 3 rão compostos cef-3-em de fórmula (I) em que R _t R e R representam átomos de hidrogénio, Z representa >S e R e R^{4 5} que podem ser iguais ou diferentes representam grupos hidroxi ou aciloxi C^-C^ por exemplo grupos acetoxi.

Os compostos activos importantes de acordo com a invenção têm a fórmula (Ia)

CONH

OCHCOOH

H

(Ia) na qual R a é um grupo hidroxi ou acetoxi;

R$a é um grupo hidroxi ou acetoxi;

e os seus sais solvatos, hidratos e ésteres metabólicamente lábeis não tóxicos.

Um compostos particularmente preferido da invenção é:

Ácido (6R, 7R, 2' Z,S)—7—/2—(2—aminotiazol—4—il)—2— /car

boxi) (3,4-dihidroxifenil)metoxiimino/acetamido/cef-3-em4-carboxilico; e os seus sais solvatos, hidratos e ésteres metabolicamente lábeis não tóxicos.

Descobrimos que o ácido (6R,7R,2'Z,S)-7-/2-(2aminotiazol-4-il)-2-/(carboxi)(3₁4-dihidroxifenil)metoxiimino/acetamido/cef-3-em-4-carboxílico pode ser vantajosamente e consistentemente preparado e isolado com um elevado grau de pureza na forma cristalina e esta forma constitui um aspecto adicional da invenção. Em particular preparámos e isolámos o ácido (6R,7R,2‘ Z,S)-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-/carboxi)(3,4-dihidroxifenil)metoxiimino/acetamido/cef-3-em-4-carboxilico cristalino hidratado. Este novo material é superior não apenas na sua cristalinidade e superior pureza mas também é obtido com rendimentos elevados e tem maior estabilidade em armazenagem mesmo a alta temperatura durante longos períodos de tempo. Estas propriedades do material cristalino tornam-no de particular valor em uso farmacêutico.

material cristalino acima referido pode ser caracterizado pelo espectro de infravermelhos e/ou padrão de difracção de raios -X.

Espectro IV (Nujol) 3700-2100 (largo), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 135C, 13_ 00 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 e 755cm”\

Padrão de Difracção de raios -X (dado em afastamentos d em unidades Angstrbm e percentagens de intensidades I).

12.5 (21); 9.97 (37); 9.51 (22); 6.79 (11); 6.33 (35); 5. 29 (10); 4.76 (30); 4.63 (100); 4.39 (54); 4.32 (5); 4.18 (15); 4.09 (31); 3.91 (24); 3.78 (69); 3.69 (17); 3.61 (9)

3.52 (12); 3.48 (21); 3.42 (6); 3.33 (37); 3.15 (36); 3.07 (22); 3.02 (4); 2.96 (36); 2.85 (9); 2.78 (3); 2.75 (3);

2,65 (11); 2.59 (49); 2.50 (6); 2.44 (9); 2.38 (6); 2.31 (3); 2.27 (4); 2.20 (5); 2.16 (9); 2.1C (10); 2.05 (4); 2.01 (9).

Os compostos de acordo com a invenção apresen tam uma actividade antibiótica de largo espectro Gram-po-

sitivos e Gram-negativos, incluindo muitas estirpes produtoras de B-lactamase. Os compostos também possuem elevada estabilidade às B-lactamases produzidas por uma variedade de organismos Gram-positivos e Gram-negativos.

Verificou-se que os compostos de acordo com a invenção apresentavam elevada actividade contra estirpes (incluindo estirpes produtoras de penicilinase) de bactérias Gram-negativas tais como Staphylococcus aureus, Staphyloccocus epidermidis e espectro de Streptococcus. Este facto está ligado com a excelente actividade contra as espécies de Pseudomonas, e também e também com elevada actividade contra vários membros de Enterobactérias (por exemplo estirpes de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis e os organismos indole-posiLivos Proteus como por exemplo Proteus vulqaris, Proteus morganii e espécie Providence)e estirpes de Haemophilus influenza e Acinetobacter calcoaceticus. Esta combinação de elevada activida de contra organismos Gram-positivos e alta actividade contra organismos Gram-negativos, mais particularmente contra Pseudomanas, que os compostos da invenção possuem é pouco vulgar e particularmente vantajosamente.

Os derivados de cefalosporina aqui descritos possuem uma meia vida de eliminação do soro desejavelmente longa in vivo.

Os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar várias doenças causadas por bactérias patogénicas em seres humanos e animais como por exemplo infecçÕes do sistema respiratório e infecções do sistema urinário.

Os compostos antibióticos da invenção podem ser formulados para administração de qualquer forma conveniente, por analogia com outros antibióticos, e a invenção inclui assim no seu âmbito composições farmacêuticas compreendendo um composto antibiótico de acordo com a invenção adaptado para o uso em medicina humama ou veterinária. Essas composições podem ser apresentadas

J »

para uso de modo convencional com a ajuda se necessário de veiculos ou excipientes farmacêuticos.

Os compostos antibióticos de acordo com a in venção podem ser formulados para injecções e podem apresentar-se numa forma de dosagem unitária, em ampolas ou em contentores multi-dose, se necessário com um conservan te adicionado. As composições podem também tomar formas como por exemplo, suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação como por exemplo agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente o ingrediente activo pode estar na forma de pó para a reconstituição com um veiculo adequado, por exemplo água esteril, sem pirogéneo, antes do uso.

Se desejado, essas formulações em pó podem conter uma base adequada não tóxica de modo a melhorar a solubilidade em égua do ingrediente activo e/ou assegurar que quando o pó é reconstituído com água , o pH da formulação aquosa resultante é fisiologicamente aceitável Alternativamente a base pode apresentar-se na água em que faz a reconstituição do pó. A base pode ser, por exemplo uma base inorgânica como por exemplo carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou acetato de sódio, ou uma base orgânica como por exemplo lisina ou acetato de lisina.

A composição pode também apresentar-se numa forma adequada para absorção pelo sistema gastro-intestinal, por exemplo, comprimidos, cápsulas, xaropes ou suspen sÕes para administração oral e supositórios.

As composições para medicina veterinária podem, por exemplo, serem formuladas como preparações intra-mamárias quer como bases de actuação quer rápida e longa.

As composições podem conter 0,1% ou mais, por exemplo 0,1-99% do material activo dependendo do modo de administração. Quando as composições compreendem i unidades de dosagem cada unidade conterá preferivelmente 1003 000 mg do ingrediente activo, por exemplo 200-2 000 mg. A dosagem diária para tratamento de seres humanos adultos variará preferivelmente de 200 a 12 000 mg por exemplo 1000-9 mg por dia, dependendo inter alia da natureza da infecção e da via e frequência da administração. Em geral, utiliza-se a administração intravenosa ou intramuscular, por exemplo usando 400 a 4 000 mg por dia do ingrediente activo no tratamento de seres humanos adultos. Deve notar-se que nalguns casos, por exemplo no tratamento de neonatas, podem ser desejáveis unidades de dosagem mais pequenas

Os antibióticos de acordo com a invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos como por exemplo antibióticos, por exemplo penicilinas, cefalosporinas ou outros compostos de B-lactama.

Os compostos da invenção podem ser preparados por vários processos a seguir descritos.

Assim, de acordo com outra concretização da invenção apresenta-se a preparação de um composto antibiótico de fórmula geral (I) como atrás definida ou de um seu sal, solvato ou hidrato não tóxico, acilando um composto de fórmula (II).

H HZ

na qual r\ z e a linha a tracejado são como àtrás definidos para a fórmula (I) ou um sal, por exemplo um sal de adição de ácido (formado com, por exemplo, um ácido inorgânico como por exemplo ácido clorídrico, bromidrico, sulfuríco, nitrico ou fosfórico ou com um ácido orgânico como por exemplo o ácido metanossulfónico ou tulueno-£>-sulfónico ou um seu derivado 7-N-sililo, com um ácido de fórmula (III

(III)

C.COOH \ 2 0j!HC00R²

ou com um agente acilante correspondente se necessário e/ou desejado em cada ou um a ele, caso, se

Na qual R seu sal, e em seguida, efectuarem quaisquer das seguintes reacçães, em qualquer sequência adequada:

I) conversão de um isómero-Δ _no isómero II) formar um composto em que z é / S conversão de um grupo carboxilo numa função éster metabolicamente lábil formação de um sal ou solvato não tóxico, remoção de quaisquer grupos boxilo e /ou N-protectores, remoção de quaisquer grupos droxi.

Podem efectuar-se as reacções acima citadas i) a vi) de modo convencional.

No processo de acilação, o material de partida de fórmula (II) é preferivelmente um composto em que Z é^S e a linha a tracejado representa um composto cef-3-em.

Os agentes acilantes que podem ser utilizados na preparação de compostos de fórmula (I) incluem halogene

III)

IV)

V)

VI) de bloqueio de car e

de bloqueio de hi14

tos de acilo, particularmente cloretos ou brometos de acilo. Esses agentes acilantes podem ser preparados fazendo reagir um ácido (III) ou um seu sal com um agente halogenante por exemplo oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo.

As acilações utilizando halogenetos de acilo podem ser efectuadas em meios reaccionais aquosos e não aquosos, convenientemente a temperaturas entre ~50 a +502C preferivelmente -40 a +30^0, se desejado na presença de um agente ligante de ácido. Os meios reaccionais adequados incluem cetonas aquosas, álcoois aquosos como por exemplo etanol aquoso, ésteres como por exemplo acetato de etilo, hidrocarbonetos halogenados como por exemplo cloreto de me tileno, amidas como por exemplo dimetilacetamida, nitrilos como por exemplo acetonitrilo, ou misturas de dois ou mais desses solventes. Gs agentes ligantes de ácido adequados incluem aminas terciárias (por exemplo trietilamina ou dimetilanilina) bases inorgânicas (por exemplo carbonato de cálcio ou bicarbonato de sódio) e oxiranos como por exemple óxidos de 1,2-alquileno (por exemplo óxido de etileno ou óxido de propileno) que se ligam ao halogeneto de hidrogénio libertado na reacção de acilação.

Os ácidos fórmula (III) podem ser utilizados como agentes acilantes na preparação de compostos de fórmula (I). As acilaçóes utilizando ácido (III) são desejavelmente conduzidas na presença de um agente condensante, por exemplo carbodiimida como por exemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida ou N-etil-N'-y- dimetilaminopropilcarbodii mida; um composto de carbonilo como por exemplo carbonildi imidazole, ou um sal de isoxazólio como por exemplo perclo rato de N-etil-5-fenilisoxazólio; ou N-etoxicarbonil-2-eto xi-1,2-dihidroquinolina.

Pode também efectuar-se a acilação com outros derivados formadores de amida de ácidos de fórmula (III) como por exemplo, um éster activado, um anidrido simétrico ou um anidrido misto (por exemplo formado com ácido pivá• lico ou com um haloformato, como por exemplo haloformado de alquilo inferior)► Podem também formam-se anidridos mistos com ácidos de fosforo (por exemplo ácido fosfórico ou fosforoso), ácido súlfúrico ou ácidos sulfónicos alifáticos ou aromáticos ( por exemplo ácido tolueno-p-sulfónico). Pode convenientemente formar-se um éster activado in situ usando, por exemplo, 1-hidroxibenzotriazole na presen ça de um agente condensante como acima estabelecido, alter nativamente pode pré-formar-se o éster activado.

As reacçôes de acilação envolvendo os ácidos livres ou os seus derivados acima mencionados formadores de amida são desejavelmente efectuadas num meio reaccional anidro, por exemplo cloreto de metileno, tetrahidrofurano dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilacetamida ou dimetilsulfóxido.

Um processo alternativo de activação é, por exemplo, fazer reagir um ácido de fórmula (III) com uma solução ou suspensão pré-formada adicionando um halogeneto de carbonilo, em particular cloreto de oxalilo ou fosgénio ou um halogeneto de fosforilo como por exemplo oxicloreto de fosfóro a um solvente como por exemplo um hidro carboneto halogenado, por exemplo cloreto de metileno contendo uma amida terciária de axilo inferior, como por exem pio Ν,Ν-dimetilformamida. A forma activada do ácido de fórmula (III) pode em seguida ser feita reagir com um composto 7-amino de fórmula (II) num solvente adequado ou mistura de solventes adequados por exemplo hidrocarbonetos halogenados por exemplo diclometano, álcoois ou alcanol por exemplo um etanol ou álcoois industriais metilados ésteres como por exemplo acetato de etilo, ésteres por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano, cetonas por exemplo acetona, amidas por exemplo dimetilacetamida, acetonitrilo água e suas misturas.

A reacção de aailação pode ser convenientemente efectuada a temperaturas entre -50 a +5O²c, preferivelmente a -40 a +30²C se desejado na presença de um agente ligante de ácido, por exemplo como acima descrito (por exemplo dimetilanilina, trietilamina ou bicarbonato de sódio).

Se desejado, as reacções de acilação acima referidas podem ser efectuadas na presença de um catalizador como por exem pio 4-dimetilaminopiridina.

Os ácidos de fórmula (III) e os agentes acilan tes que lhe são correspondentes podem, se desejado e quando adequado serem preparados e utilizados na forma dos seus sais de adição de ácido. Assim, por exemplo podem util^ zar-se convenientemente cloretos de acilo na forma dos seus sais cloridrato, e brometos ácidos na forma dos seus sais bromidrato.

Para utilização como materiais de partida para a preparação de compostos defórmula geral (I) de acordo com a invenção, utlizam-se de preferência compostos de fór mula geral (III) e os seus derivados formadores de amida como por exemplo halogenetos de acilo e anidridos que lhe são correspondentes, na sua forma simétrica sin ou na forma de misturas de isómeros correspondentes anti contendo pelo menos 90% do isómero sin.

Os ácidos de fórmula (III) e os seus derivados podem ser preparados por eterificação de um composto de fórmula (IV). _

NHR^J

na qual R3 é como anteriormente definido e R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de bloqueio de carboxi lo, ou um seu sal, por reacção selectiva com um composto de fórmula geral (V).

T.CHC00R2

na qual T é um átomo de bromo ou iodo, um grupo sulfato ou um grupo sulfonato, como por exemplo tosilato, seguido

O da remoção de qualquer grupo de bloqueio de carboxilo R .

A reacção de èterificação é efectuada convenientemente na presença de uma base, por exemplo carbonato de potássio ou hidreto de sódio, e é preferivelmente conduzida num solvente orgânico, como por exemplo dimetilsulfóxido, um éter cíclico como por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano, ou uma amida Ν,Ν-dissubstituida como por exemplo dimetilformamida.

A separação dos isómeros pode ser efectuada antes ou depois dessa eterificação. Nas circunstâncias acima descritas a configuração do grupo oxiimino não é subs tancialmente alterada pela reacção de eterificação.

Quando se utiliza o composto de fórmula (IV) na forma de um ácido livre ou de um sal com uma base, a reacção de eterificação é geralmente efectuada na presença de uma base forte, como por exemplo t-butóxido de potássio sendo adicionado a base suficiente para formar um dianião. Além disso, a reacção deve ser efectuada na presença de uma base se se utilizar um sal de adição de ácido do composto de fórmula (IV), sendo a quantidade de base suficien te para neutralizar rapidamente o ácido em questão.

Podem também preparar-se os ácidos de fórmula (III) por reacção de um composto (VI).

iNHR³ (VI)

1___1__CO.COOR⁸

Na qual R3 e R8 são como atrás definidos, com um composto de fórmula (VII).

(VII)

4 5 na qual R , R e R sao como atrás definidos, seguido da remoção de qualquer grupo de bloqueio de carboxilo R , e quando necessário a separação dos isómeros sin e anti.

A reacção é conveniente efectuada num solvente como por exemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano ou metanol, todos opcionalmente na presença de água a uma temperauura de -20² a +50²C, preferivelmente O² _a 3O²C.

Os ácidos de fórmula (III) podem ser convertidos nos seus halogenetos de acilo e anidridos e sais de adição de ácido por processos convencionais, por exemplo como acima descrito.

Podem preparar-se intermidiários de fórmula (VII) tratando compostos de fórmula (VIII).

(VIII) na qual Y é um grupo imido, por exemplo um grupo ftalimido succinimido ou maleimido, com um reagente de hidrazina como por exemplo hidrato de hidrazina ou uma alquilhidrazina como por exemplo metilhidrazina. A reacção será geral mente efectuada num solvente inerte, por exemplo um hidrocarboneto halogenado como por exemplo cloreto de metileno a baixa temperatura, por exemplo -70² a +30²C.

Podem preparar-se intermidiários de fórmula (VIII) por alquilação com compostos de fórmula (IX)

Hal-ÇHCOOR² /X ÍI I ^(IX) \/\⁴ • 5

R³

na qual Hal é um átomo de halogéneo como por exemplo um átomo de cloro ou de bromo, de uma hidroxiimina adequada por exemplo N-hidroxiftalimida, N-hidroxisuccinimida, na presença de uma base como por exemplo trietilamina num solvente como por exemplo acetonitrilo a por exemplo -102 a +3O2C.

Os compostos intermidiários de fórmula (IX) são ou compostos conhecidos ou podem ser preparados usando processos análogos aos utilizados para a preparação dos compostos conhecidos.

Os compostos de fórmula (II) utilizados como materiais de partida no processo de acilação são conhecidos da literatura por exemplo Pedido de Patente Britânica N^s 2159817 ou podem ser preparados de acordo com a informação da literatura.

Pode converter-se um éster derivado da cefalosporxna- A obtido de acordo com o processo da invenção α acima referido no derivado -Δ correspondente, por exempio tratando o éster -Δ com uma base, como por exemplo piridina ou trietilamina.

Pode também oxidar-se um produto da reacção cef-2-em para se obter o cef-3-em 1-óxido correspondente por exemplo por reacção com um perácido, por exemplo ácido peracético ou ácido m-cloroperbenzóico, sendo o sulfóxido resultante posteriormente reduzido como descrito a seguir para se obter o sulfureto de cef-3-em corresponden te desejado.

Quando se obtem um composto em que Z é \S-?0 este composto pode ser convertido no sulfureto correspondente por, por exemplo, redução do sal de aciloxissulfónio ou alcoxissulfónio correspondente preparado in situ por reacção com por exemplo cloreto deacetilo no caso de um sal de acetoxissulfénio sendo a redução efectuada, por exemplo, com ditionito de sódio ou pelo ião iodeto como na solução de iodeto de potássio num solvente por exemplo ácido acético, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, dimeti lformamida ou dimetilacetamida. A reacção pode ser efec20-

tuada a uma temperatura entre -20² e + 50²C.

Nos processos de oxidação e redução acima _ . 4 5 descritos, os grupos R e R nos materiais de partida são desejavelmente diferentes de grupos hidroxilo.

Os derivados de éster metabolicamente lábeis de grupos carboxilo nos compostos de fórmula (I) podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou derivado protegido com o grupo esterificante adequado como por exemplo halogeneto de aciloxialquilo ou halogeneto de alcoxicarboniloxialquilo (por exem pio iodeto) convenientemente num solvente orgânico inerte como por exemplo dimetilformamida ou acetona, seguindo se necessário, da remoção de quaisquer grupos protectores.

Podem obter-se os sais básicos dos compostos de fórmula (I) de fazendo reagir um ácido de fórmula (I) com uma base adequada. Assim, por exemplo, podem preparar -se os sais de sódio ou de potássio usando o sal respecti vo de acetato, 2-etilhexanoato ou bicarbonato. Podem preparar-se os sais de adição de ácido fazendo reagir um composto de fórmula (I) ou um seu derivado de éster metabolicamente lábil com o ácido adequado.

Quando se obtem um composto de fórmula (I) como mistura de isómeros, o isómero sin pode ser obtido por, por exemplo, processos convencionais como por exemplo cristalização ou cromatografia.

Deve notar-se que nalgumas transformações acima referidas pode ser necessário proteger quaisquer grupos sensíveis na molécula do composto em questão para evitar reacções laterais indesejáveis. Exemplos desses grupos protectores são dados em Protective Groups in Organic Synthesis por Theodora k. Greene ( John Víiley and Sons, 1981).

Por exemplo, durante qualquer das sequências de reacção referidas acima pode ser necessário proteger o grupo NH₂ da parte molecular de aminotiazolilo, por exemplo por tritilação, acilaçao (por exemplo cloroacetilação ou formilação), protonação ou outro processo conven

cional. 0 grupo protector pode em seguida ser removido por qualquer processo conveniente que não possa causar a ruptura do composto pretendido, por exemplo, no caso de um grupo tritilo utilizando um ácido carboxilico opcional mente halogenado, por exemplo ácido acético, ácido fórmico, ácido cloroacético ou ácido trifluroacético ou utilizando um ácido inorgâncico, por exemplo ácido clorídrico ou misturas destes ácidos, preferivelmente na presença de um solvente protónico como por exemplo água, ou no caso de um grupo cloroacetilo, por tratamento com tioureia.

De modo semelhante, os grupos hidroxi da parte molecular de catecol podem necessitar de serem protegidos durante qualquer das sequências de reacção acima refe ridas. Os grupos protectores de hidroxi que podem ser removidos em condições moderadas serão geralmente adequados por exemplo, grupos acetilo ou sililo. Esses grupos podem ser introduzidos de modo convencional e, quando desejado, removidos de modo que a ruptura do produto não ocorra. Por exemplo no caso de um grupo acetilo pode remover-se o grup o por solvólise com um solvente aquoso como por exemplo metanol aquoso ou etanol aquoso na presen ça de uma base por exemplo bicarbonato de sódio hidróxido de amónio carbonato de amónio ou carbonato de amónio. Pode clivar-se um grupo trimetil sililo, por exemplo por tratamento com um ácido diluido aquoso.

Os grupos de bloqueio de carboxilo usados na preparação dos compostos de fórmula (I) na preparação dos materiais de partida necessários são desejavelmente grupos que podem ser facilmente eliminados numa fase da sequência reaccional, convenientemente na última fase. Pode contudo ser conveniente nalguns casos utilizar grupos de bloqueio de carboxilo metabolicamente lábeis, como por exemplo aciloxi-metilo ou etilo (por exemplo acetoxi-metilo ou etilo ou pivaloiloximetilo) e conservá-los no produto final para dar um drivado de éster adequado de um composto de fórmula (I).

Os grupos de bloqueio de carboxilo adequados são bem conhecidos da técnica, sendo incluída uma lista de grupos de bloqueio de carboxilo representativos na Paten te Britânica R2 1399086. Os grupos de bloqueio de carboxilo preferidos incluem aril alcoxi inferior carbonilo como por exemplo p-metoxibenziloxicarbonilo, ^-nitrobenziloxicarbonilo e difenilmetimetoxicarbonilo, alcoxi inferiorcarbonilo como por exemplo t-butoxicarbonilo e grupos haloalcoxi inferior- carbonilo, como por exemplo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. 0 grupo de bloqueio de carboxilo pode posteriormente ser removido por qualquer dos processos referidos na literatura; assim , por exemplo é aplicável em muitos casos a hidrólise ou redução por ácidos, como por exemplo a hidrólise catalizada enzimaticamente.

Quando se pretende um enantiómero particular de um compostos de fórmula (I) devem ser utilizados materiais de partida possuindo a configuração estereoquimica desejada nos processos acima referidos. Podem obter-se esses intermidiários por processos de resolução convencionais. Assim, por exemplo podem obter-se intermidiários enantiómericos de fórmula (VIII) em que R é um átomo de hidrogénio e em que o átomo de carbono quiral está na configuração (R) ou (S) por reacção de uma mistura de enantiómeros com um agente resolvente como por exemplo uma base orgânica quiral (POr exemplo R-(+)- -metilbenzilamina) num solven te como por exemplo acetona ou acetonitrilo para se obterem os sais diastereoisómericos correspondentes. Podem em segui da separar-se os sais por processos conhecidos e o interme diário quiral desejado de fórmula (VIII) ser regenerado por tratamente com uma solução aquosa de ácido, por exemplo solução aquosa de ácido clorídrico, a por exemplo temperatura ambiente.

Pode ser conveniente preparado a forma cristalina do ácido (6R, 7R, 2'Z, S)-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-/(carboxi) (3,4-dihidroxifenil) metoxiimino/acetamido/ cef-3-em-4-carboxilico na forma do seu hidrato a partir de uma solução aquosa de um sal da cefalosporina acima referida ou de um seu solvato.

Assim, de acordo com uma concretização adicio nal da invenção apresentamos um processo para a preparação de ácido (6R, 7R, 2' Z, S)-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-/( carboxi) (3,4-dihidroxifenil) metoxiimino/-acetamido/cef-3-em-4-carboxilíco cristalino hidratado cristalizando o referido ácido de uma solução aquosa , preferivelmente de uma solução aquosa de um seu sal de adição de ácido ou de base ou de um seu solvato dosreferidos sais para se obter um produto cristalino hidratado. A cristalização será normalmente seguida por isolamento e secagem do produto.

Os sais básicos adequados incluem, por exemplo, sais básicos inorgânicos, como por exemplo sais de metal alcalino e sias de metal alcalino terroso e sais básicos orgânicos, como acima descrito. Um sal básico particularmente adequado é os sal de sódio.

Podem formar-se os sais de adição de ácido de partida com um ácido orgânico ou inorgânico. Os ácidos orgânicos que podem ser utilizados incluem ácidos carboxili. cos e sulfónicos, por exemplo ácido fórmico, trifluoroacéti co e metanossulrónico. Os ácido orgânicos que podem ser uti lizados incluem ácidos inorgânicos como por exemplo ácido clorídrico, ácido bromidrico ou ácido sulfúrico.

De acordo com um aspecto adicional da invenção pode cristalizar-se o material pretendido a partir de uma solução de um sal ácido ou básico do ácido (6R, 7r,2‘ Z _t S)-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-/(carboxi)(3,4-dihidroxifenil)metoxiimino/ acetamido/cef-3-êm-4-carboxilico, ou um seu solvato, num meio aquoso ajustando o valor do pH a 1,0 a 4,0.

Por exemplo, pode cristalizar-se um hidrato a partir de uma solução aquosa de um sal básico por adição de um ácido orgâncico ou inorgânico a um valor de pH nas gamas acima citadas. Os ácidos adequados que podem ser utilizados na cristalização incluem por exemplo ácido cloridri co e ácido sulfúrico. Alternativamente, pode cristalizar-se o hidrato desejado a partir de uma solução aquosa de um sal de adição de ácido ou adicionando uma base orgânica ou inor

1

gânica a um valor de pH adequado nas gamas acima citadas. As bases que podem ser utilizadas incluem, por exemplo, hidróxidos carboantos, bicarbonatos ou acetatos de metais alcalinos ou metais alcalinos ou terrosos, por exemplo, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou acetato de sódio» meio aquoso pode conter um solvente orgânico miscivel com a água como por exemplo um álcool, por exemplo etanol ou isopropanol, um éter, por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano, uma amida por exemplo N,N-dimetilformamida ou Ν,Ν-dimetilacetamida, uma cetona por exemplo ace tona, ou um nitrilo, por exemplo acetonitrilo.

A cristalização é desejavelmente efectuada à temperatura ambiente, por exemplo de 0 a 30²c de preferência de 15 a 25²C. 0 produto cristalino pode ser recuperado por filtração e lavado a seco de modo convencional, por exemplo por secagem cuidadosa a pressão reduzida»

Os seguintes Exemplos ilustram a invenção. Nujol e Sorbsil são marcas registadas. Eorbsil U30 é uma gel de silica produzido por Joseph Crosfield and Son de Warrington; Cheshire, Inglaterra. A menos que expressamente dito o contrário de espectros de RMN foram registados em DlíSO-dg. Fizeram-se as medições da difracção de raios-X num difractómetro Siemens D-500, usando radiação CuK · Mediram-se as intensidades dos raios -X a incrementos de 20 de 0,2.2 durante intervalos de 5 segundos, usando um contador de cintilação, entre os valores de 22 e 90². Os resultados foram introduzidos num computador para processamento

Intermidiário 1

Ácido 2-(3,4-Dioxicarbonilfenil)-2-(ftalimidooxi) acético

Adicionou-se uma solução de N-hidroxiftalimi da (14,6 g) e trietilamina (25 ml) em acetonitrilo (50 ml) a uma suspensão agitada de ácido 2-(3,4-dioxicarbonilfenil )-2-cloroacético (20,5 g) em acetonitrilo a -2²c durante 20 minutos. Passada mais 1 hora a cerca de 0²c, adicionou-se rapidamente uma solução de ácido cloridrico concentra25

do (7,5 ml) em água (100 ml)» Adicionou-se lentamente água (100 ml). Adicionou-se lentamente água (100 ml) e o óleo inicialmente libertado cristalizou, auxiliado por nucleação. Filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo do filtro com água, e acetato de etilo: éter do petróleo (pe 4C-602C) e secou-se para se obter o composto do titulo (30 g), p.f. 183 a 1852C.

^5,84 (s,0CH), 7,53 (s, catecol 5-H e 6-H), 7,69 (s,catecol 2-H), e 7,85 (s, protões ftalimido).

Intermidiário 2 (a) Salde(R) -( + ) -X-MetiIbenzilamina do ácido (s)-2-(3,4 -dioxicarbonil-fenil)-2-(ftalimidooxi)acético

Adicionou-se rapidamente uma solução- de P.-( + )-cZ-metilbenzilamina (16,3 ml) em acetona (100 ml) a uma s solução agitada magneticamente do intermidiário 1 (45 g) em acetona (1,25 litros) a 212C em atmosfera de azoto. Pas sados 30 minutos filtrou-se a mistura e lavou-se bem o pre cipitado com acetona para se obter o composto do título (16,57)g.

/tf/2¹ ₊ 242° (_c 1,07, EtOH), ^rl,46 (d, J 7Hz, CH₃CH), 5,48 (s, OCH), 7,3 a 7,6 (m, protões aromáticos) e 7,30 (s, prctces ftalimido).

(b) (S)-2-(3,4-dioxicarbonilfenil)-2-(ftalimidooxi) acetato de difenilmetilo

Adicionou-se ácido clorídrico 214 (10 ml) a uma suspensão agitada do intermidiário a 2 (a) (5,0 g) em água (30 ml) em atmosfera de azoto a 219 c. Passados 2 minutos adicionou-se uma solução de difenildiazometano contendo um equivalente em cloreto de metileno (11 ml). Após agitação vigorosa durante 35 minutos, separau-se a fase orgânica e adicionou-se gota a gota a etanol com agitação (150 ml). Agotou-se a mistura a 219c durante 10 minutos e em seguida armazenou-se a 4²c durante 1 hora. Recolheram-se os cristais por filtração, lavaram-se com etanol e secaram-se para se obter o composto do titulo (3,59 g), p.f.

τ

135 a 135,5^SC.

/W²¹ ₊ 112,69 (ç 1,18, acetato de etilo).

Intermidiário 3 (S)-(3,4-Diidroxifenil)difenilmetoxicarbonil)metoxiamina

Agitou-se o intermediário 2 (b) (5,71 g) em metanol (390 ml) com ácido clorídrico 1M (5,5 ml) a cerca de 40²C durante 4,5 horas. Concentrou-se a solução e misturou-se com cloreto de metileno. Após lavagem duas vezes com água, secou-se a solução com sulfato de magnésio e evaporou-se até se obter uma espuma. Arrefeceu-se uma solu ção desta espuma em cloreto de metileno (176 ml) para -50²C com to de mente

-se a agitação em atmosfera de azoto e adicionou-se hidrahidrazina (1,5 ml) Deixou-se a mistura aquecer lenta para 212 c e agotou-se. Passadas 5,75 horas filtroumistura e lavou-se o bolo do filtro com cloreto de metileno. Diluiram-se os filtrados combiandos com acetato de etilo e lavaram-se com ácido citrico e solução salina.

, a evaporação prog) na forma de uma espuApós secagem sobre sulfato de magnésio duziu o composto do titulo (4,35 ^ma*21 $5,02 de catecol)

7,1 a 7,4 (m, protões aromáticos) + 17,89 (c 1,03 metanol), (s, OGHCO), 6,68 e 6,81 (m, tiazol H, OCH e protões

9,04 (s,0H)

Intermediário 4

Ácido (z,S)—2—(2-sminotiazol-4-il)-2-/(3,4-dihidroxifenil) (difenilmetoxicarbonil)metoxiimino/acético

Adicionou-se o ácido 2-(2-aminotiazol-4-il) glioxílico (1,91 g) durante 3 minutos a uma solução do intermediário 3 (4,20 g) em N,N-dimetilformamida (22 ml) a 32c com agitação. Passados mais 30 minutos arrefecendo com gelo, deixou-se a solução aquecer 21² C durante 1,5 horas e em seguida adicionou-se gota a gota a uma mistura de gelo e água (110 g) com agitação durante 20 minutos. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e se

cou-se. Ressuspendeu-se em cloreto de metileno (45 ml) e agitou-se durante 15 minutos antes da filtração. Lavou-se o bolo do filtro com cloreto de metileno e secou-se para se obter o composto do titulo (3,76 g).

+ 25,42 (c 1,02, metanol) ^5,59 (s,0CHCC), 6,6 a 6,9 (m, tiazol H, OCH, e protões de catecol, 7,0 a 7,5 (m, NH^ e protêos de fenilo) e 9,06 e 9,13 (2s, OH)

Intermediário 5

Acido (Z,S)-2-(2-formamidotiazol-4~il)-2-/(3,4-dihidroxifenil)(difenilmetoxicarbonil)metoxiimino/ acético

Adicionou-se o ácido 2-(2-formamidatiazol-4 -il)glioxílico (6,96 g) a uma solução agitada de /(3,4-di hidroxifenil)difenilmetoxicarbonil)/-metoxiamina (12,73g) em N, N-dimetilformamida (100 ml) à temperatura ambiente. Passados 1,5 horas adicionou-se mais N,N-dimetilformamida (40 ml), e em seguida durante 2,5 horas deitou-se a solução resultante em água (700 ml). Extrairam-se os produtos em acetato de etilo (3 X 250 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água (2 x 250 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio e em seguida evaporaram-se para se obter um sólido. Tratou-se este sólido com acetato de etilo (20 ml) e em seguida com diclorometano (200 ml), para se obter uma suspensão. Após refrigeração, recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com diclorometano, e secou-se para se obter o composto do titulo ( 11,38 g) p.f. 1251272c,· /<//_D + 22,22 (ç 0,99, metanol).

Exemplo 1 (6R,7R,2^lZ,S)-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-/(3,4-diidroxifenil)difenilmetoxicarbonil)metoxiimino/acetamido/cef-3-em-carboxilato de difenilmetilo

Converteu-se o sal tosilato de (6R,7R)-7-

-aminocef-3-em-4-carboxilato de difenilmetilo (1,24 g) na amina livre repartindo entre cloreto de metileno e solução aquosa de bicarbonato de sódio. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se com sulfato de magnésio. A evaporação produziu uma espuma que foi misturada com o intcr mediário 4 (1,0 g) em THF (25 ml) com agitação e adiciona ram-se Ν,Ν-diciclohexilcarbodiimida (830 mg) e hidrato de benzotriazole (290 mg). Após agitar a 212 c durante 16 horas, filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo do filtro com acetato de etilo. Evaporaram-se as soluções orgânicas combinadas até se obter uma espuma que foi redissolvida e em acetato de etilo e filtrado numa coluna Sorbsil U30 (100 g) em acetato de etilo. A evaporação do eluato adequado produziu o produto bruto que foi redissolvido em clorofórmio e carregado numa coluna de Sorbsil U30 (lOOg) colocada em clorofórmio. Eluiu-se a coluna com clorofórmio e em seguida com 1% 2% e 3% de metanol em clorofórmio A evaporação do eluato adequado produziu o composto titulo (800 mg) na forma de uma espuma.

/>/²¹+ 36,252 (c, 1,17 DMSO);

Ainfl (EtOH) 230,8 (E-^_m 303), 290 (E^_m 117) e 300,4nm C^M>·

Exemplo 2

Sal do ácido trifluoroacético do ácido (6R,7R, 2*Z,S)-7/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-/carboxi)(3,4-dihidroxifenil) (metoxiimino/acetamido/ cef-3~em-4-carboxilico

Agitou-se o composto do Exemplo 1 (740 mg com anisole (1,5 ml) e adicionou-se ácido trifluoroacéti co (7,5 ml). Passado 1 minuto, adicionou-se éter diisopropilico (50 ml). Recolheu o precipitado por filtração, lavou-se com éter diisopropilico e secou-se a pressão reduzida para se obter o composto do titulo (450 mg).

102,82 (_c 0,88, DMSO).

Amax (pH6 tampão) 236,8 nm (E^_m 257), 277,4 (E^_m 173) e 296,0 nm (E^_m 139).

Exemplo 3 (6R,7R, 2¹ Z,S)-7-/2-(2-formamidatiazol-4-il)-2-/(3,4-diihi droxifenil)(difenilmetoxicarbonil)metoxiimino/acetamido/cef ~3~em~4-carboxilato de difenilmetilo

Suspendeu-se o intermediário 5 (1,2 g) em cloreto de metileno (20 ml) com agitação numa atmosfera de azoto e adicionou-se N,N-dimetilacetamida (4 ml). Arrefeceu-se a solução para -25^ac e adicionou-se oxicloreto de fósforo (0,28 ml). Após agitação durante 1 hora a -252 c a -20²c, adicionou-se uma solução de(6R, 7R)-7-aminocef-3-em-4-carboxilato de difenilmetilo (derivado do seu sal tosilato (1, 35 g) por acção da solução de bicarbonato de sódio em cloreto de metileno (20 ml) contendo N,N-dimetilanilina (2 ml)

A temperatura da solução reaccional era agora de -10^aC e foi rodeado de gelo com água e agitada durante 1,75 horas, lavou-se em seguida sucessivamente a solução com uma solução de bicarboanto de sódio, ácido cloridrico diluido e água por três vezes, de cada vez retroestraindo as fases aquosas com sloreto de metileno. Secaram-se as fases orgânicas com sulfato de magnésio e concentraram-se. Carregou-se o produto bruto em cloreto de metileno numa coluna de Sorbsil U30 (50 g) com acetato de etilo a 40% em éter de petróleo (PE 40 a 60^ec) contendo 2% de ácido acético)· A evaporação do eluato adequado produziu o composto do titulo (1,56 <

/ /²¹

D max λ ίτ-1%

g) + 36,22 (c 1.05, DMSO)· (EtOH 269,2 nm (Ε^ζ° 184) infl 232,0 285),260, ^{4 (E}lcm ¹⁷⁹>' ^{e 266}'^{8 nm (E}lcm ¹⁸³⁾*

Exemplo 4 (6R,7R,2¹,Z,S)-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-/(3,4-dihidroxifenil)difenilmetoxicarbinil)metoxiimino/acetamido/cef-3-em-4-carboxilato de difenilmetilo·

Agitou-se o composto do Exemplo 3 (1,5 g) com.

metanol (15 ml) a 2isc e adicionou-se ácido perclórico a

60% (1 ml). Passados 2,5 horas repartiu-se a solução e ace tato de etilo e adicionou-se cuidadosamente uma solução de bicarbonato de sódio em excesso. Extraiu-se a fase aquo sa com mais acetato de etilo e lavaram-se as fases orgânicas combinadas cora solução salina por duas vezes, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter o composto do titulo (1,34 g);

/<*/²¹ ₊ 36, 5² (ç 0,96 DMSO);

T/max (Nujol) 3600 a 3100 (Largo), 1785, 1730 e 1680 cm”^

Exemplo 5

Sal de sódio (6R,7R,2¹Z,S)-7-/2-(2-a.rainotiazol-4-il)-2-/ (carboxi)(3,4-dihidroxifenil)metoxiimino/acetamido/cef-3-em-4-carboxilico

Dissolveu-se o composto do Exemplo 2 (11 g) em etanol (110 ml) com agitação a 212 c e adicionou-se uma solução saturada de acetato do sódio (4,8 ml). Passados 1C minutos, filtrou-se a mistura e lavou-se bem o bolo do fil com etanol durante quatro vezes, com éter durante quavezes, como e secou-se a pressão reduzida para se obo composto do titulo (5,45 g). Obteve-se mais produto tro tro ter (2,73 g) adicionando mais solução saturada de acetato de sódio (2 ml) às águas mães /£*/²¹

D

Amax (tampão pH6) 234,4 (E ^{276,8 (E}lcm ¹⁸⁴>·

Exemploõ + 185,02 (c 0,78 DMSO);

_:.1% lcm

386),z\infl 250,4 (E^°_m 276), (3,4-dihidroxif enil )metoxiiraino/acetamido/cef-3-em-4-carbo«_> xilico

Misturou-se o composto de Exemplo 5 (1,0 g) com água (4 ml) e adicionou-se acetato de sódio (41 mg) forman do-se uma solução. Filtrou-se esta solução e nucleou-se para iniciar a cristalização. Armazenou-se a mistura a 21²C durante 14,5 horas e em seguida recolheram-se os cristais:

por filtração, lavaram-se com água e secaram-se a pressão reduzida a 212 C para se obter o composto do titulo (250 mg). A adição de ácido clorídrico 2N (0,9 ml) produziu mais produto cristalino (360 mg).

/O</²¹+ 136,272 (c 0,54, DMSC);

Amax 234,4nm (E^^/o 408), Ainfl 249,6 (E^^/o η y JLCHl η Q/ JLCin

7* 192) e 295,0 nm (ETC* 156).

lcm ^r lcm

295),

277,8 (E

Exemplo 7

Sal do ácido clorídrico do ácido (6R,7R,2' Z,S)-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-/(carboxi) (3,4-dihidroxifenil)metoxiimino/acetamido/cef-3-em-4-carboxilico

Dissolveu-se o composto do Exemplo 4 (27,4 g) em ácido fórmico (110 ml) com agitação a 20²c e adicionou-se ácido clorídrico concentrado, 3 equivalentes (82 ml). Agitou-se a mistura durante mais 15 minutos e em seguida adicionou-se gota a gota durante 6 minutos a éter diisopro pilico (1,1 1) com agitação a 202 c. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com éter diisopropilico (500 ml) e secou-se a pressão reduzida para se obter o composto do título (18,02 g) .

Ύ max (Nujol) 3600-2800 (largo) e 1780 cm

3,3-3,7 (m, H-2), 5,05 (d, H-6), 5,4 (s, CHON), 5,8 (m,H7), 6,46(m, H-3) e 9,6 (d, NHCO).

Exemplo 8

Ácido (6R,7R,2* Z,S)-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-/(carboxi )(3,4-dihidroxifenil)metoxiimino/acetamido/cef-3-em-4-carboxílico.

Adicionou-se o composto do Exemplo 7 (2,65 g), com agitação, a água destilada (10,6 ml) a 202 e agitou-se a mistura durante 30 minutos durante os quais ocorreu a cristalização. Arrefeceu-se a suspensão agitada em água/ge lo durante 15 minutos e em seguida recolheram-se os cristais por filtração, lavaram-se com água destilada fria (10 ml) secaram-se ao ar num forno a 302 q para se obter o

o composto do título (2,O9g). Teor de água; 12% (Karl Fischer);

Espectro IV (l\ujol) Vmax 3700-2100 (larga), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000 920, 860 e 755 cm”¹;

Padrão de Difracção de Raios -X (dados como afastamento d em unidades Angstbm e percentagens de intensidades I).

12.5 (21); 9.97 (37); 9.51 (22); 6.79 (11); 6.33 (35); 5. 29 (10); 4.76 (30); 4.63 (100); 4.39 (54); 4.32 (5); 4.18 (15); 4.09 (31); 3.91 (24); 3.78 (69); 3.69 (17); 3.61 (9) 3.52 (12); 3.48 (21); 3.42 (6); 3.33 (37); 3.15 (36); 3.07 (22); 3.02 (4); 2.96 (36); 2.85 (9); 2.38 (6); 2.78 (3) 2.75 (3); 2.65 (11); 2.59 (49); 2.50 (6); 2.44 (9); 2.38 (6); 2.31 (3); 2.27 (4); 2.20 (5); 2.16 (9); 2.10 (10); 2.05 (4); 2.01 (9).

Exemplo 9 (6R,7R,2 * z,S)-7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-/3,4-dihidro xifenil)(difenilmetoxicarbonil)metoxiimino/acetamido/cef-3 -em-4-carboxilato de terc-butilo.

Dissolveu-se o intermediário 5 (1,53 g), com agitação, em cloreto de metileno (15 ml) e N,N-dimetilacetamida (2,9 ml) e arrefeceu-se a solução para -35²c e adicionou-se oxicloreto de fósforo (0,41 ml). Agitou-se a mistura a -25^SC a -20⁹C durante 1 hora, e em seguida adiei, onou-se uma solução de (6R,7R)-7-aminocef-3-em4—carboxilato de terc-butilo (derivado do seu sal tosilato (1,0 g) por acção de solução aquosa de bicarbonato de sódio como descrito no Exemplo 1 para o éster de difenilmetilo) em cloreto de metileno (15 ml) contendo N,N-dimetilanilina (2,9 ml). Manteve-se a mistura reaccional a cerca de G²C durante 16 horas, em seguida lavou-se sucessivamente com água, ácido clorídrico diluído (duas vezes) e água, de cada vez reextraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Concentraram-se as fases orgânicas combinadas para se obter uma espuma, que foi redissolvida em cloreto de metileno

(15 ml) e feita passar através de coluna de sílica Sorbsil U3O (5 g) eluindo com cloreto de metileno (30 ml). Concentrou-se o eluato a pequeno volume e tratou-se com éter diisopropílico (65 ml) para precipitar o composto do titulo na forma de um sólido branco (1,2 g).

£(CDC1₃) 1.57 (s, (CH₃)₃), 5.74 (s,OCHCO), 6.15 (m,H-7), 6.49 (d, H-3), 8.4-8.7(m, NHCO e -CH) .

Exemplo 10 (6R,7R,2 *Z,S)-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-/3,4-dihidroxifenil)(difenilmetoxicarbonil)metoxiimino/acetamida/cef-3em-4-carboxilato de terc-butilo.

Agitou-se o composto do Exemplo 9 (6,29 g) em metanol (64 ml) e adicionaram-se 1,4-dioxano (16 ml) a 202 C e ácido perclórico a 60% (5,63 ml). Passadas 3,5 horas, adicionou-se a solução a uma solução de bicarbonato de sódio bem agitada (240 ml). Agitou-se a mistura durante mais uma hora e em seguida arrefeceu-se. Recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com água e secou-se. Dissolveu-se em seguida numa mistura de acetato de etil e cloreto de metileno (1:1) e carregou-se a solução numa coluna de sílica Sorbsil” U3C (65 g) que foi eluida com mais solvente A evaporação da fracção adequada de eluato produziu o com posto do titulo (4,0 g);

§1.5 (s, (CH₃)₃), 5.06 (d, H-6), 5.61 (s, CHON), 5.8 (m,H7), 6.41(m, H-3), 9.0 (larga, -OH), 9.5 (d, NHCO).

Exemplo 11

Sal do ácido clorídrico do ácido (6R,7R,2* Z,S)-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-/(carboxi)(3,4-dihidroxifenil)metoxiimi no/acetamida/cef-3-em-4-carboxilico

Dissolveu-se o composto do Exemplo 10 (1/5 g) em ácido fórmico (6 ml) com agitação com agitação a 20²C, e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,35 ml, 2,1 equivalentes). Agitou-se a mistura durante 2 horas e em seguida clarificou-se por filtração e em seguida evaporou- 34 -

-se a pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etilo (6 ml) ao residuo e re-evaporou-se a mistura para se obter uma espuma que foi triturada com acetato de etilo (6 ml). Agitou-se a suspensão resultante durante 30 minutos à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se duas vezes com acetato de etilo e secou-se a pres são reduzida para se obter o composto do titulo (1,33 g) idêntico ao produto do Exemplo 7.

Exemplo Farmacêutico

Pó Seco para Injecções

Por Frasco Ácido (6R,7R,2'Z,S)-7- 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/(carboxi)(3,4-dihidroxifenil)me- 5GC mg toxiimino/acetamido cef-3-em-4-carboxilico.

Carbonato de sódio (anidro) 99 mg

Misturam-se assepticamente componentes estéreis e enchem-se em frascos esterilizados. Purga-se o espaço superior do frasco com azoto esterilizado fecham-se os frascos com tampões de borrracha e selagem metálica (aplicada por grampagem). 0 produto pode ser constituído dissolvendo em Água para Injecções ou outro veiculo adequadamente esterilizado pouco tempo antes da administração.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 13 Processo para a preparação de compostos com a fórmula (I)

CONH

CCHCOOR²

1 2 na qual R e R , que podem ser iguais ou diferentes, repre sentam cada um 1 átomo de hidrogénio ou um grupo de bloqueio carboxilo, o

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector amino;

4 5

R e R representam cada um, um grupo hidroxi substituído

4 5 ou R ou R representam em conjunto um grupo diol ciclico protegido;

Z é —S— ou —SO— (Z- ou (^.-) e a linha a tracejado ligando as posições -2, -3 e -4 indica que o composto é e um composto cef-2-em ou cef-3-em, ou os seus sais ou solvatos (incluindo hidratos caracterizado por se acilar um composto com a fórmula (II) π₂ν

Η Ζ \

¹ :ί

Ν -Ί

I !

COOR (II) na qual r\ Ζ e a linha a -tracejado sao como acima definidos ou um seu sal ou derivado 7-N-sililo, com um composto com a fórmula (III)

NHR³

Λ

S N !---!__C.COOH

II

N \ 2

OCHCOOR^Z

I (III)

Δ i r>2 3 4 5 na qual R , R , R e r sao como acima definidos ou um seu sal, ou com um agente acilante correspondente, e em se guida, se necessário e/ ou desejado em cada caso, se efectuarem quaisquer das seguintes reacções, por qualquer sequência adequada:

i) conversão de um isómero -Zl num isómero -Δ° pretendido ii) redução de um composto em que Z é -S0- para se obter um composto em que Z é -S-, iii) conversão de um grupo carboxilo numa função éster não tóxico metabolicamente iv) formação de um sal ou solvato não tóxico#

v) remoção de quaisquer grupos bloqueacorcs ce c^rL-oriio e/ou E- protectores,e vi) remoção de quaisquer grupos bloqueadores de hidroxi.

- 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula (I) ser um composto de fórmula (la)

Nn

A

S N

1___.1 C CONH H • B/^s\ * · II 1 i I N \ // N . \/\ OCHCOOH j 1 COOH

\/\_R4a R5^a (Ia) na qual R4^a é um grupo hidroxi ou acetoxi, R5^a é um grupo hidroxi ou acetoxi, ou um seu sal, solvato, (incluindo hi

drato ou éster metabólicamente lábil não tóxicos.

Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por o grupo oxima esterificante ter a configuração —S ·

- 4â -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto (I) ser o ácido (6R,7R, 2’Z,S)-7/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-/(carboxi)(3,4-dihidroxifenil) metoxiimino)acetamido)cef-3-em-4-carboxilico ou um seu sal, solvato (incluindo hidrato) ou éster metabólicamente lábil

Ρ não tóxicos.

- 5- -

Processo para a preparação do hidrato cristalino do ácido (6R, 7R, 2'Z,S)-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2/( carboxi)(3,4-dihidroxifenil)metoxiimino)acetamido) cef-3-em-4-carboxilico caracterizado por se preparar uma solução aquosa do referido composto ou de um seu sal de adição de ácido ou de base ou de um solvato do referido sal e cristalizar-se o referido hidrato a partir dele.

- 63 _

Processo para a preparação do hidrato cristalino do ácido (6R,7R,2’Z,3)-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-/( carboxi)(3,4-dihidroxifenil)metoxiimino/acetamido/cef-3-em-4-carboxilico caracterizado por se preparar uma solução aquosa de um sal de adição de ácido ou de base do referido composto ou seu solvato e ajustar-se o pH da referida solução a valores compreendidos entre 1,0 e 4,0.

processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado por o produto obtido possuir um espectro de infravermelhos contendo bandas de absorção a 3700-2100 largo, 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290,1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 e 755cm“¹

- 8â -

Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado por o produto obtido possuir um padrão de difracção de raios -X (expressos em afastamentos d em unidades Ansgtrõm e percentagens de intensidades) como se segue:

12,5 (21; 9,97 (37); 9,51 (22); 6.79 (11); 6.33 (35);5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 ( 15); 4,09(31); 3,91 (24); 3.78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9) 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3.0 7 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,65 (11)
2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).

- 9S -

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um ou mais compostos de fórmula (la) tal como definida na reivindicação 2, em associação com um veiculo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

— 10- —

Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por o ingrediente activo ser composto como definido na reivindicação 4.