NO874044L - Kjemiske forbindelser. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører forbedringer i eller ved cefalosporiner. Mer spesielt vedrører denVhye cefalosporin-forbindelser og derivater derav som har en verdifull antibiotisk aktivitet.

Cefalosporin-forbindelsene i denne beskrivelse er gitt navn utgående fra "cepham" i henhold til [J. Åmer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400], hvorved uttrykket "cephem" henviser til grunn-cepham-strukturen med en dobbeltbinding.

Cepalosporin-antibiotika brukes meget ved behandling av sykdommer som forårsakes av patogene bakterier i mennesker og dyr, og er særlig nyttige ved behandling av sykdommer som forårsakes av bakterier som er resistente til andre antibiotika, så som penicillin-forbindelser og i behandling av pencillin ømfintlig pasienter. I mange tilfeller er det ønskelig å anvende cefalosporin-antibiotikum som utviser aktivitet mot både Gram-positive og Gram-negative mikro-organismer og utbredt forskning har vært rettet mot utvikl-ingen av forskjellige typer bredspektrum-cefalosporin-antibiotika.

For eksempel beskrives det i britisk patent nr. 1399086, en ny klasse cefalosporin-antibiotika som inneholder en 7p<->(a-foretret oksyimino)acylamino-kjede, hvorved oksyiminogruppen har syn-konf iguras.j on. Denne klasse med antibiotiske forbindelser karakteriseres ved høy antibakteriell aktivitet mot en rekke Gram-positive og Gram-negative organismer, koblet med en særlig høy stabilitet ovenfor p<->lactamaser som dannes av forskjellige Gram-negative organismer.

Funnet av denne klasse med forbindelser har stimulert ytterligere forskning på samme område i et forsøk på å finne forbindelser som forbedrede egenskaper, f.eks. mot spesielle klasser av organismer, særlig Gram-negative organismer. Denne interesse reflekterer i det meget store antall patent-søknader som er innlevert vedrørende cefalosporin-antibio-

Viktig informasjon

Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.

Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.

Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.

Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.

tika som har spesielle substituenter både på 7p<->acylamido-sidekjeden og i 3-stilling på cefalosporin-kjernen.

For eksempel inneholder britisk patent nr. 1576625 en generisk definasjon av cefalosporin-antibiotika som har en foretret oksyimino)acetamido-sidekjede hvori den eteriserende gruppe er en alifatisk hydrokarbon-gruppe som kan ha egnede substituenter (omfattende bl.a. et stort antall muligheter; en karboksy- eller beskyttet karboksy-gruppe og en fenylgruppe som er substituert opp til tre hydroksygrupper), hvilken sidekjede er ytterligere «-substituert ved en gruppe som blant annet kan være en aminotiazolyl-gruppe. Dog er ingen av forbindelsene direkte eksempelfisert som inneholder en karboksyfenylalkyl eteriserende gruppe. 3-stillingsgruppen kan også velges fra et stort antall alternativer, men et hydrogen-atom er ikke omfattet av disse.

I britisk patent nr. 1604971 er det beskrevet en rekke cefalosporin-antibiotika i hvilken 7p-stilling sidekjeden kan velges blant annet fra en 2-(2-aminotiazol-4-yl )-2-(foretret oksyimino)acetamido-gruppe i hvilken den eterifi-serende gruppe blant et meget stort antall mulig betydninger kan være en alkylgruppe (f.eks. metyl) substituert med både fenyl og karboksy, dog finnes det ingen direkte eksempelfi-sering på forbindelser som har en karboksyfenylalkyl-gruppe og den foretrukkede eteriserende gruppe sies å være en usubstituert metylgruppe. 3-stillingen kan også velges blant et stort antall alternativer og mulige 3-substituenter innen den generiske definasjon omfatter et hydrogenatom.

I UK patent nr. 2017702 kan den oksyimino eteriserende gruppe i henhold til den generiske definasjon blant annet være en cx-karboksyfenylmetyl-gruppe. I forbindelsene som er direkte eksempelfiserte, er karboksyfenyImetyl-gruppen alltid kombinert med en acetoksymetyl-gruppe i 3-stilling. UK patent nr. 2104888 beskriver generisk cefalosporin-antibiotika i hvilken 7g<->stillingssidekjeden er en 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(foretret oksyimino)acetamido-gruppe. Den oksyimino eteriserende gruppe kan blant annet være en karboksyfenylmetyl-gruppe, i hvilken fenylgruppen kan være substituert med en hydroksygruppe. 3-sti 11ingsgruppen er en isotiazolyltiometyl eller iminoalkyllidenditietan-gruppe.

Europeisk patent nr. 197409 beskriver generisk cefalosporin-antibiotika i hvilke 7g<->stilling sidekjeden er en 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(foretret oksyimino)acetamido-gruppe. Den oksyimino eteriserende gruppe kan blant annet være en katecol karboksymetyloksyimino-gruppe. 3-stilling substituenten kan velges fra en rekke alternativer, men disse omfatter ikke et hydrogenatom.

Vi har nå funnet at ved valg av en (Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(foretret oksyimino)acetamido-gruppe i 73-stillingen i kombinasjon med et hydrogenatom i 3-stillingen og ved valg av en oc-karboksy substituert fenylmetoksyimino-gruppe som den eteriserende oksyimino-gruppe kan det oppnås cefalosporin-forbindelser somfiar en særlig fordelaktig aktivitets-profil (som skal beskrives mer detaljert nedenfor) mot en rekke vanlig påtrufne<*>patogenorganismer og/eller som er nyttig som mellomprodukter ved fremstilling av andre aktive forbindelser.

I henhold til dette frembringes cefalosporin-forbindelser

med den generelle formel I

hvori R<1>og R<2>som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller en karboksyl-blokke-ringsgruppe; R^ representerer et hydrogenatom eller en amino-beskyttelsesgruppe; R<4>og R<5>representerer hver en hydroksy eller substituert hydroksygruppe eller R<4>og R<5>representerer sammen en cyklisk beskyttet diol-gruppe;

Z er >S eller >S 0 ( a- eller den punkterte linje som forbinder 2-, 3- og 4-stillingene indikerer at forbindelsen er en ceph-2-em eller en ceph-3-em-forbindelse; og ikke-toksiske salter og solvater (særlig hydrater) derav.

I forbindelsene med formel I hvor R<1>og/eller R<2>representerer karboksyl-blokkerende grupper kan den blokkerende gruppe, f.eks. være en rest av en esterdannende alifatisk eller aralifatisk alkohol eller av en esterdannende fenol, silanol eller stannanol (hvorved den nevnte alkohol, fenol, silanol eller stannanol fortrinnsvis inneholder fra 1 til 20 karbonatomer) eller en symmetrisk eller blandet anhydrid blokkerende gruppe utledet fra en passende syre. Spesielle eksempler på og R<2>omfatter t-butyl, difenylmetyl og p_-nitrobenzyl.

Når R^ er en aminobeskyttende gruppe, kan den beskyttende gruppe f.eks. være en<Cy_>2oaralkylgruppe (f.eks. en trifenylmetyl eller 4-metoksybenzylgruppe), en acylgruppe så som en eventuelt substituert C^_^alkanoylgruppe (f.eks. en formyl eller en kloracetylgruppe) eller en eventuelt substituert C^_5alkoksykarbonylgruppe (f.eks. en t-butoksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe) eller en ^7-10aralkyloksykarbonylgruppe (f.eks. en benzyloksykar-bonylgruppe) eller en silylgruppe (f.eks. en tri-metylsilyl-gruppe).

Generelt foretrekkes forbindelser med formel I i hvilke R^ er et hydrogenatom.

Når R<4>og R<5>representerer en substituert hydroksygruppe kan den f.eks. være en acyloksygruppe [f.eks. en formyloksy-gruppe eller en gruppe med formel -OCOR^ (hvor R<6>er en C^_g alkylgruppe, f.eks. en metylgruppe)], en karbonatgruppe -OC02R<6>(hvor R<6>er som definert ovenfor), en silyloksy-gruppe [f.eks. en (C1_4~alkyl)silyloksygruppe så som trimetylsilyloksy eller en t-butyldimetylsilyloksy-gruppe] eller en borat [-0B(0R<7>)2]eller fosfat [-0P(0 ) (OR7 )2] gruppe hvor R<7>representerer C^_4alkyl).

Når R<4>og R<5>sammen danner en cyklisk beskyttet diolgrup-pering kan denne være en alkyliderende ioksygruppe, fortrinnsvis med 1-20 karbonatomer, f.eks. en metylendioksy, etylendioksy eller isopropylidendioksy gruppe som kan ha en eller flere substituenter f.eks. fenyl, C^_4-alkoksy eller okso substituenter, f.eks. metoksymetylendioksy, difenyl-metylendioksy eller karbonyldioksy grupper; en cyklisk borat gruppe f.eks. -0B(0H)0-; en cyklisk fosfatgruppe, f.eks. -0P(0)(0H)0-, eller -0P(0 ) (OR7)0- (hvor R<7>er som definert ovenfor eller en cyklisk silyletergruppe, f.eks. en di(C^-4~alkyl)silyldioksy gruppe, f.eks. en dimetylsilyldioksy-gruppe.

Generelt representerer slike silyloksy, borat eller fosfatgrupper de beskyttende hydroksygrupper som kan avspaltes for å gi en forbindelse med formel I som har frie hydroksylgrupper.

Generelt er R<4>og R<5>fortrinnsvis en acetoksygruppe eller særlig en hydroksygruppe.

I forbindelsene med formel I er Z fortrinnsvis >S.

Ceph-3-em gruppene i henhold til oppfinnelsen er særlig foretrukne.

Når forbindelsen skal anvendes i et medikament bør foreliggende estere av karboksylgruppene i molekylet være en ikke-toksiske metabolsk labil esterfunksjon. Eksempler på ikke-toksiske metabolsk labil esterderivater omfatter acyloksyalkyl-estere, f.eks. lavere alkanoyloksy-metyl eller -etyl estere så som acetoksy-metyl eller -etyl eller pivaloyloksymetyl estere og alkoksykarbonyloksyetyl estere, f.eks. lavere alkoksy-karbonyloksyetyl estere så som etoksy-karbonyloksyetyl esteren.

I tillegg til de ovenfor nevnte esterderivater vil det være klart at foreliggende oppfinnelse omfatter innen dets omfang de aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen i form av andre fysiologiske akseptable ekvivalente, d.v.s. fysiologiske akseptable forbindelser hvilke i likhet med de metabolsk labile estere omdannes in vivo til grunn-anti-biotikumet i henhold til oppfinnelsen.

Ikke-toksiske saltderivater som kan dannes ved omsetning av karboksylgruppen som foreligger i forbindelsene med formel I omfatter uorganiske basesalter så som alkalimetall salter (f.eks. natrium og kalium salter) og jordalkali metall salter (f.eks. kalsiumsalter, aminosyresalter (f.eks. lysin, argininsalter); organiske basesalter (f.eks. procain, fenyl-etylbenzylamin, dibenzyletylendiamin, etanolamin, dietanol-amin eller N-metylglucosamin salter). Andre ikke-toksiske saltderivater omfatter syreaddisjonssalter, f.eks. dannet med saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, saltpetersyre, fosforsyre, maursyre og trifluoreddiksyre. Saltene kan også foreligge i form av resinater dannet med f.eks. en polystyren harpiks eller tverrfornettet polystyren divinylbenzen copolymer harpiks som inneholder amino eller quert<*>aminogrupper eller sulfonsyregrupper eller en med en harpiks som inneholder karboksylgrupper, f.eks. en polyakrylsyre-harpiks. Oppløselige basesalter (f.eks. alkalimetall salter, så som natriumsaltet av forbindelsene med formel I kan godt brukes i terapeutiske applikasjoner på grunn av den raske fordeling av slike salter i kroppen etter administrering. Når dog uoppløselige salter av forbindelsene I ønskes i spesiell applikasjoner, f.eks. for anvendes i depot-prepara-sjoner, kan slike salter dannes på konvensjonell måte f.eks. med passende organiske aminer.

forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er syn-isomere. Den syn-isomere form defineres ved konfigurasjonen til gruppen

med hensyn til karboksamidogruppen. I denne beskrivelse betegnes syn-konfigurasjonen strukturelt som:

Det vil være klart at etter som forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er geometrisk isomere kan det forekomme noe oppblanding med tilsvarende anti isomer.

Det vil videre være klart at i den oxim eteriserende gruppe er karbonatomet som ligger ved siden av oksygruppen kiralt og kan derfor foreligge i enten R eller S konfigurasjon. Oppfinnelsen omfatter derfor også innenfor sitt omfang de individuelle S og R former på dette kirale karbonatom samt blandingene (omfattende diastereomere blandinger) derav. Generelt vil forbindelser med formel I i hvilken dette kirale karbonatom har S-konfigurasjon og R/S blandinger i

hvilke S-isomeren overveier være foretrukket.

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan foreligge i tautomere former (f.eks. med hensyn til 2-aminotiazolyl-gruppen) og det vil være klart at slike tautomere former f.eks. 2-iminotiazolinyl-formen er omfattet innenfor omfanget til oppfinnelsen.

Som antydet tidligere er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen aktive mot en lang rekke vanlige antruffede patogene organismer og/eller er nyttige som mellomprodukter ved fremstillingen av andre aktive forbindelser. Når forbindelsene i henhold til oppfinnelsen skal anvendes som mellomprodukter vil generelt gruppene R<1>og R<2>ofte være karboksylblokkeringsgrupper; gruppen R^ vil ofte være en aminobeskyttelsesgruppe og gruppen R<4>og R<5>vil ofte være beskyttede hydroksygrupper så som silyloksy, borat eller fosfatgrupper eller vil sammen være en cyklisk beskyttet diolgruppe. Ikke-toksiske derivater hvori R<4>og/eller R^ representerer acyloksygrupper så som acetoksy-grupper kan tjene enten som mellomprodukter eller som aktive forbindelser .

Generelt vil aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen være ceph-3-em-forbindelser med formel I i hvilke R-'-, R<2>og R^ representerer hydrogenatomer, Z representerer >S og R<4>og R<5>som kan være forskjellige eller like representerer hydroksy eller C-l_4 acyloksygrupper, f. eks. acetoksy-grupper .

Viktige aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen har formel Ia.

hvori R<4a>er en hydroksy eller acetoksygruppe;

j^5a er en hydroksy eller acetoksygruppe;

og de ikke-toksiske salter så som solvater, hydrater og metabolisk labile estere derav.

En særlig foretrukket forbindelse i henhold til oppfinnelsen er: (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[(karboksy)(3,4-dihydroksyf enyl)metoksyimino]acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre og de ikke-toksiske salter, solvater, hydrater og metabolisk labile estere derav.

Vi har funnet at (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2--[(karboksy)(3,4-dihydroksyfenyl)metoksyimino]acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylsyre kan fremstilles og isoleres fordelaktig og enhetlig med en høy grad av renhet i krystallinsk form og dette utgjør ytterligere aspekt ved oppfinnelsen. Særlig har vi fremstilt og isolert krystallinsk hydratisert (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[(karboksy)(3,4-dihydroksyfenyl)metoksyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylsyre. Dette nye materialet er ikke bare overlegent i krystallinitet og øket renhet, men erholdes også i høye utbytter og har øket stabilitet ved lagring selv ved en høy temperatur over lang tidsrom. Disse egenskaper til det krystallinske materialet gjør det spesielt verdi-fullt for farmasøytisk bruk.

Det ovenfor nevnte hydratiserte krystalline materiale kan karakteriseres ved det infrarøde-spektrum og/eller ved dets røntgenpulver diffraksjonsmønster.

IR Spektrum (Nujol)

max 3700-2100 (bred), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 og 755cm_<1>.

Røntgen diffraksjonsmønster gitt som d avstander i Ångstrøm enheter og prosentvise intensiteter I).

12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10) ; 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11) ; 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen utvider bredspekt-rum antibiotisk aktivitet mot både Gram-positive og Gram-negative organismer omfattende mange p<->lactamase produser-ende stammer. Forbindelsene har også høy stabilitet ovenfor3-lactamaser som dannes av en rekke Gram-negative og Gram-positive organismer.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er funnet og utvise høy aktivitet mot stammer (omfattende penici11inase-dannene stammer) av Gram-positive bakterier så som Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis og Streptococcus arter. Dette er koblet med utmerkede aktivitet mot Pseudomonas stammer og også med høy aktivitet mot forskjellige medlemmer av Enterobakteriene (f.eks. stammer av Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens. Proteus mirabilis og indol-positive Proteus organismer så som Proteus vulgaris. Proteus morganii og Providence arter) og stammer av Haemophilus influenzae og Acinetobacter calcoaceticus. Denne kombinasjon av høy aktivitet mot Gram-positive organismer med høy aktivitet mot Gram-negative organismer og særlig mot Pseuomonas som utvises av forbindelser i henhold til oppfinnelsen er uvanlig og særlig fordelaktig.

Cefalosporindreivatene som beskrives deri er funnet å utvise en ønskelig lang serum elimineringshalveringstid in vivo.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av en rekke sykdommer som forårsakes av patogene bakterier i mennesker og dyr så som luftveisinfeksjoner og urinveisinfeksj oner.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av en rekke fremgangsmåter som skal diskuteres

nedenfor.

I henhold til /e-t—anne-t—t-r-ekk— a-v-|oppfinnelsen frembringes fremstillingen av et antibiotisk middel med generell formel I som definert tidligere eller et ikke-toksisk salt, solvat eller hydrat derav acylering av en forbindelse med formel II

(hvori R<1>, Z og den striplete linje er som definert for den generelle formel I) eller et salt, f.eks. et syreaddisjonssalt (dannet f.eks. med mineralsyre, så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, saltpetersyre, fosforsyre eller en organisk syre så som metansulfon eller toluen-p-sulfonsyre) eller et 7-N-silylderivat derav med en syre med formel III (hvori R<2>j)r<3>, R<4>og R^ er som definert ovenfor) eller et salt derav eller med et acyleringsmiddel som tilsvarer dertil hvoretter, det hvis nødvendig, og/eller er ønsket i hvert tilfelle kan utføres en eller flere av de følgende reaksjoner i en hver egnet rekkefølge: i) omdannelse av etA<2->isomer til et ønsket A3-isomer ,

ii) reduksjon av en forbindelse hvori Z er >S-t>0 for å

danne en forbindelse hvori Z er >S,

iii) omdannelse av en karboksylgruppe til en ikke-toksisk

metabolsk labil esterfunksjon,

iv) dannelse av ikke-toksisk salt eller solvat,

v) fjerning av foreliggende karboksylblokkerings-og/eller N-beskyttelsesgrupper,

og

vi) fjerning av foreliggende hydroksyblokkeringsgrupper.

Reaksjonene i) til vi) nevnt ovenfor kan utføres på konvensjonell måte.

I acyleringsprosessen er utgangsmaterialet med formel II fortrinnsvis en forbindelse hvori Z er >S og den striplete linje representerer en ceph-3-em forbindelse.

Acyleringsmiddelet som kan anvendes i fremstillingen av en forbindelse med formel I omfatter syrehalogenider, særlig syreklorider eller bromider. Slike acyleringsmidler kan fremstilles ved å omsette en syre III eller et salt derav med et halogeneringsmiddel, f.eks. fosforoksyklorid, tionyl-klorid elle^ oxalylklorid.

Acyler inger t-nge-r-^som anvender syrehalogenider kan utføres i vandig eller ikke-vandige reaksjonsmedier hensiktsmessig ved temperaturer på fra -50 til +50°C, fortrinnsvis -40 til +30°C, hvis ønsket i nærvær av et syrebindende middel. Passende reaksjonsmedier omfatter vandige ketoner, så som vandig aceton, vandige alkoholer, så som vandig etanol, estere så som metylacetat, halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, amider så som dimetylacetamid og nitriler så som acetonitriler eller blandinger av to eller flere slike løsningsmidler. Passende syrebindende midler omfatter tertsiære aminer (f.eks. trietylamin eller dimetylani1 in), uorganiske baser (f.eks. kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat) eller oksiraner så som lavere 1,2-alkylen oksider (f.eks. etylenoksid eller propylenoksid) som binder det

fritatte hydrogen halogenid fra acyleringsreaksjonen.

Syrer med formel III kan selv brukes som acyleringsmiddel ved fremstilling av forbindelser med formel I. Acylering som anvender syrer III utføres hensiktsmessig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. et karbodiimid så som N,N',-dicyklohexylkarbodiimid eller N-etyl-N'-T-dimetylamino-propylkarbodiimid; en karbonyl-forbindelse så som karbonyl-diimidazol eller et isooksazoliumsalt så som N-etyl-5-fenyl-isooksazoliumperklorat eller N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin.

Acylering kan også utføres med andre amiddannende derivater av syrer med formel III så som f.eks. en aktivert ester, et symmetrisk anhydrid eller et blandet anhydrid (f.eks. dannet med pivalinsyre eller med et halogenformat så som en lavere alkylhalogenformat). Blandede anhydrider kan også dannes med fosforsyrer (f.eks. fosforsyre eller fosforsyri ing), svovelsyre eller alifatisk eller aromatiske sulfonsyrer (f.eks. toluen-p-sulfonsyre). En aktivert ester kan hensiktsmessig dannes in situ under anvendelse av f.eks. 1-hydroksybenzo-triazol i nærvær av et kondensasjonsmiddel som beskrevet ovenfor. Alternativt kan den aktiverte ester dannes forut.

Acyleringsreaksjoner som bruker de frie syrer eller deres ovenfor nevnte amiddannende derivater utføres hensiktsmessig i et vannfritt reaksjonsmedium, f.eks. metylenklorid, tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksid.

En alternativ aktiveringsmåte er f.eks. ved å omsette en syre med formel III med en oppløsning eller en suspensjon dannet forut ved tilsetning av et karbonylhalogenid, særlig oksalylklorid eller fosgen eller et fosforylhalogenid, så som fosforoksyklorid til et løsningsmiddel så som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, som inneholder et lavere acyl tertsiært amid så som N,N-dimetylformamid. Den aktiverte form av syren med formel III kan deretter omsettes med et 7-aminoforbindelse med formel Hit egnet løsningsmiddel eller blandinger av løsningsmiddel så som f.eks. halogenerte hydrokarboner ,f.eks. diklormetan, alkoholer så som en alkanol, f.eks. etanol eller industriell metanol, estere f.eks. etylacetat, etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, ketoner, f.eks. aceton, amider, f.eks. dimetylacetamid, acetonitril, vann og blandinger derav.

Acyleringsreaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved temperaturer fra -50 til +50°C, fortrinnsvis fra -40 til +30°C, hvis ønsket i nærvær av syrebindende middel, f.eks. som beskrevet ovenfor (f.eks. dimetylanilin, trietylamin eller natriumbikarbonat).

Hvis ønsket kan de ovenfor nevnte acyleringsreaksjoner utføres i nærvær av en katalysator som så 4-dimetylamino-pyridin.

Syrene med formel III og acyleringsmiddelene som tilsvarer dertil kan hvis ønsket og når nødvendig fremstilles og anvendes i form av deres syreaddisjonssalter, f.eks. kan syrekloridene hensiktsmessig anvendes som deres hydroklorid-salter og syrebromidene som deres hydrobromidsalter.

For bruk som utgangsmaterialer ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I i henhold til oppfinnelsen anvendes forbindelsene med den generelle formel III og de amindannende derivater derav så som syrehalogenidene og anhydridene som tilsvarer dertil, fortrinnsvis i deres syn-isomere form eller i form av blandinger av de syn-isomere og de korresponderende anti-isomere som inneholder mindre enn 90% av den syn-isomere.

Syrer med formel III og deres derivater kan fremstilles ved foretring av en forbindelse med formel IV (hvori R<3>er som definert tidligere og R^ representerer et hydrogenatom eller en karboksylblokkeringsgruppe) eller et salt derav ved selektiv omsetning med en forbindelse med den generelle formel V

(hvori T er et klor, brom eller jod-atom; en sulfatgruppe eller en sulfonatgruppe så som tosylat) etterfulgt av fjerning av foreliggende karboksylblokkeringsgruppe R^.

Forestringsreaksjonen utføres hensiktsmessig i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumydrid og gjennom-føres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksid, en cyklisk eter, så som tetrahydrofuran eller dioksan eller et N,N-disubstituert amid så som dimetylformamid.

Separasjon av isomere kan utføres enten før eller etter en slik foretring. Under betingelsene beskrevet ovenfor er konfigurasjonen til oksyiminogruppen i det vesentlige uforandret ved foretringsreaksjonen.

Når forbindelsen med formel IV anvendes i form av den frie syre eller et salt med base utføres foretringsreaksjonen generelt i nærvær av en base, f.eks. kalium t-butoksid, hvorved det tilsettes tilstékkelig med base for å danne et dianion. Videre bør reaksjonen utføres i nærvær av en base hvis det anvendes et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel VI, hvorved mengden av basen er tilstrekkelig for raskt å nøytralisere syren som er i betraktning.

Syrene med formel III kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VI

(hvori R<3>og R<8>er som definert tidligere) med en forbindelse med formel VII

(hvori R<2>, R<4>og R^ er som definert tidligere) etterfulgt av fjerning av foreliggende karboksylblokkeringsgruppe R<8>og når nødvendig separasjon av syn og anti isomere.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et løsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetyl-sulfoksid, tetrahydrofuran eller metanol, alle eventuelt i nærvær av vann, vd en temperatur på -20° til +50°C, fortrinnsvis 0° til 30°C.

Syrene med formel III kan omdannes til de tilsvarende syrehalogenider og anhydrider og syreaddisjonssalter på konvensjonell måte, f.eks. som beskrevet tidligere.

Mellomproduktet med formel VII kan fremstilles ved å behandle forbindelsene med formel VIII

(hvori Y er en imidogruppe, f.eks. en phthalimido, succini-mido eller maleimido-gruppe) med et hydrazin reagens som et hydrazinhydrat eller en alkyl hydrazin som metylhydrazin. Omsetningen vil vanligvis utføres i et inært løsningsmiddel, f.eks. halogenert hydrokarbon så som metylenklorid med en lav temperatur f.eks. -70° til +30°C. Mellomprodukter med formel VIII kan fremstilles ved alkyle-ring med en forbindelse med formel IX

(hvori Hal er et halogenatom så som klor eller bromatom) av et tilsvarende N-hydroksyimid (f.eks. N-hydroksyphthalimid, N-hydroksysuccinimid eller N-hydroksymaleimid) i nærvær av en base så som trietylamin i et løsningsmiddel så som acetonitril ved f.eks. -10° til +30°C.

Mellomproduktene med formel XI er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles under anvendelse av fremgangsmåter som er analoge til de som anvendes for fremstilling av de kjente forbindelser.

Forbindelser med formel II som anvendes som utgangsmaterialer ved acyleringsprosessen er kjent fra litteraturen, f.eks. britisk patentsøknad nr. 2159817 eller kan fremstilles i henhold til det som er kjent fra litteraturen. Et A2-cefalosporin esterderivat som erholdes i henhold til den ovenfor beskrevede prosess i henhold til oppfinnelsen kan omdannes til det korresponderende ønskede A<3->derivat ved f.eks. behandling av A2-esteren med en base med f.eks. pyridin eller trietylamin.

Et ceph-2-em reaksjonsprodukt kan også oksyderes for å danne det tilsvarende ceph-3-em 1-oksyd, f.eks. ved omsetning med et persyre, f.eks. pereddik eller m-klorperbenzosyre; det resulterende sulfoksyd kan deretter reduseres som beskrevet i det følgende for å danne det korresponderende ønskede ceph-3-em sulfid.

Når det erholdes en forbindelse i hvilken Z er >S—- >0 kan denne omdannes til det tilsvarende sulfid ved, f.eks. reduksjon av det korresponderende acyloksysulfonium eller alkoksysulfoniumsalt fremstilt in situ ved omsetning med f.eks. acetylklorid i tilfelle et acetoksysulfoniumsalt, hvorved reduksjonen utføres ved f.eks. natrium ditionit eller ved iodid-ion som foreliggende ved en oppløsning av kalium-jodid i et løsningsmiddel, f.eks. eddiksyre, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, dimetylformamid eller dimetylacetamid. Omsetningen kan utføres ved en temperatur på fra

-20° til +50°C.

I oksidasjons- og reduksjonsprosessene beskrevet ovenfor er det ønskelig at gruppene R<4>og R^ i utgangsmaterialene er noe annet enn hydroksylgrupper.

Metabolisk labile esterderivater av karboksylgruppene til forbindelsene med formel I kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel I eller et salt derav eller et beskyttet derivat derav med det passende forestrende middel så som et acyloksyalkyl-halogenid eller alkoksykarbonyloksy-alkyl-halogenid (f.eks. jodid) hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel så som dimetylformamid eller aceton etterfulgt når nødvendig ved fjerning av foreliggende beskyttelsesgrupper.

Basesalter av forbindelsene med formel I kan dannes ved omsetning av en syre med formel I med en passende base. Slik kan det f.eks. fremstilles natrium og kaliumsalter ved anvendelse av det tilsvarende acetat, 2-etylhexanoat eller hydrogenkarbonatsalt. Syreaddisjonssalt kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel I eller et metabolsk labilt esterderivat derav med en passende syre.

Når en forbindelse med formel I erholdes som en blanding av isomere kan den syn-isomere erholdes f.eks. ved konvensjonell metode så som krystallisering eller kromatograf i.

Det bør være klart at i noen av de ovenfor nevnte omdannin-ger kan det være nødvendig å beskytte ømfintlige grupper i molekylet til forbindelsene i betraktning for å unngå uønskede bireaksjoner. Eksempler på passende beskyttelsesgrupper er oppført i ["Protective Groups in Organic Synt-hesis" av Theodora W. Greene (John Wiley og Sons, 1981)].

F.eks. under alle de nevnte reaksjonsskvenser ovenfor kan det være nødvendig å beskytte NH^-gruppen til aminotiazolyl-enheten f.eks. ved tritylering, acylering (f.eks. kloracet-ylering eller formylering), protonering eller andre konvensjonelle metoder. Den beskyttende gruppe kan deretter fjernes på enhver egnet måte som ikke forårsaker nedbrytning av det ønskede produkt, f.eks. i tilfeller en trityl-gruppe under anvendelse av en eventuelt halogenert karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre, kloreddiksyre eller trifluoreddiksyre eller under anvendelse av en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller blandinger av slike syrer, fortrinnsvis i nærvær av et protisk løsningsmiddel så som vann eller i tilfelle en kloracetylgruppe ved behandling med tiourea.

På lignende måte kan hydroksygruppene til katekolenheten trenge beskyttelse under noen av de ovenfor nevnte reak-sjonssekvenser. Hydroksybeskyttelsesgrupper som kan fjernes under milde betingelser vil generelt være egnet, f.eks. acetyl eller silylgrupper. Slike grupper kan innføres på konvensjonell måte og når ønsket fjernes, slik at nedbrytning av produktet ikke finner sted. F.eks. når det gjelder acetylgruppen kan gruppen fjernes med et vandig løsningsmiddel så som vandig metanol eller vandig metanol i nærvær av en base f.eks. natriumbikarbonat, ammoniumhydroksid, ammoniumkarbonat eller ammoniumkarbarnat. En trimetylsilyl-gruppe kan spaltes, f.eks. ved behandling med fortynnet vandig syre.

Karboksylblokkeringsgrupper som anvendes ved fremstilling av forbindelser med formel I eller ved fremstilling av de nødvendige utgangsmaterialer er ønskede grupper som med letthet kan spaltes av på et passende trinn i reaksjons-sekvensen, fortrinnsvis på det siste trinn. Det kan dog i noen tilfeller være hensiktsmessig å anvende ikke-toksiske metabolsk labile karboksylblokkeringsgrupper så som acyl-oksy-metyl eller -etylgrupper (f.eks. acetoksy-metyl eller etyl eller pivaloyloksymetyl) og å beholde disse i det endelige produkt for å gi et passende esterderivat av en forbindelse med formel I.

Passende karboksylblokkeringsgrupper er velkjente i faget, en liste av representative blokkerte karboksylgrupper er innlemmet i britisk patent nr. 1399086. Foretrukkede blokkerte karboksylgrupper omfatter aryl lavere alkoksykar-bonylgrupper så som p_-metoksybenzyloksykarbonyl, p_-nitroben-zyloksykarbonyl og difenylmetoksykarbonyl; lavere alkoksy-karbonylgrupper så som t-butoksykarbonyl; og lavere halo-alkoksykarbonylgrupper så som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl. Karboksylblokkeringsgruppen kan deretter fjernes ved enhver av de passende metodene som er beskrevet i litteraturen, slik f.eks. ved syrekatalysert hydrolyse eller reduksjon som er anvendbart i mange tilfeller som også enzym-katalysert hydrolyse.

Når et spesielt enantiomer av en forbindelse med formel I er påkrevet vil utgangsmaterialene ha en ønsket stereokjemisk konfigurasjon i de ovenfor nevnte prosesser. Slike mellomprodukter kan erholdes under anvendelse av konvensjonelle oppløsningsprosesser. Slikt kan f.eks. enantiomer mellomproduktet med formel VIII hvori R<2>er et hydrogenatom, i hvilken det kirale karbonatom er i R eller S konfigurasjonen erholdes ve omsetning av en blanding av enantiomerene med et oppløsningsmiddel så som en kiral organisk base [f.eks. R-( + )-cx-metylbenzylamin] i et løsningsmiddel så som aceton eller acetonitril for å danne de korresponderende diastero-mere salter. Saltene kan deretter separeres ved hjlp av kjente metoder og det ønskede kirale mellomproduktet med formel VIII regenereres ved behandling med en vandig syre, f.eks. vandig saltsyre vd f.eks. romtemperatur.

Den krystalline (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2--[(karboksy)(3,4-dihydroksyfenyl)metoksyimino]acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylsyre som hydratet kan hensiktsmessig frem-stilles fra ep vandig oppløsning av et salt av det ovenfor nevnte cefalosporin eller et solvat derav.

I henhold til de ytterligere trekkene av oppfinnelsen frembringes slike fremgangsmåter ved fremstilling av krystallinske hydrater (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[(karboksy)(3,4-dihydroksyfenyl)metoksyimino]acet-amido] ceph--3-em-4-karboksylsyre ved krystallisering av nevnte syre fra vandig oppløsning fortrinnsvis vandig oppløsning av et syreaddisjonssalt eller basesalt derav eller et solvat av nevnte salter for å danne nevnte krystallinske hydratiserte produkt. Krystal1insering vil vanligvis følges ved isolering og tørking av produktet.

Passende basesalter omfatter f.eks. uorganiske basesalter så som alkalimetall-salter og joralkali-salter og organiske basesalter som beskrevet ovenfor. Et særlig egnet basesalt er natriumsaltet.

Utgangssyreaddisjonssalter kan dannes med en organisk eller uorganisk syre. Organiske syrer som kan anvendes omfatter karboksyl- og sulfonsyrer, f.eks. maursyrer, trifluoreddik-syrer og metansulfonsyrer. Uorganiske syrer som kan anvendes omfatter mineralsyrer, f.eks. saltsyre, hydrobrom eller svovelsyre.

I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen kan det ønskede materiale krystalliseres fra en oppløsning av et syre eller basesalt og (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminotiazol-4--yl)-2-[(karboksy)(3,4-dihydrofenyl)metoksyimino]acetamido]-ceph-3-em-karboksylsyre eller deres solvat derav i et vandig medium ved å justere pH til 1,0 til 4,0.

For eksempel kan et hydrat krystalliseres fra en vandig oppløsning av et basesalt ved tilsetning av en organisk eller uorganisk syre til pH i det ovenfor nevnte område. Passende syrer som kan anvendes ved krystalliseringen omfatter f.eks. saltsyre og svovelsyre. Alternativt kan det ønskede hydrat krystalliseres fra en vandig oppløsning av et syreaddisjonssalt ved tilsetning av en organisk eller uorganisk base til en egnet pH i det ovenfor nevnte område. Basene som kan anvendes omfatter f.eks. alkali og jordalkalimetall hydroksider, karbonater, bikarbonater eller acetater, f.eks. natriumhydroksyd, natriumkarbonat, natriumbikarbonat eller natriumacetat.

Det vandige medium kan inneholde et med vann-blandbart organisk løsningsmiddel så som en alkohol, f.eks. etanol eller isopropanol, en eter f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, en amid f.eks. N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, et keton f.eks. aceton eller en nitril f.eks. acetonitril.

Krystalliseringen utførs fortrinnsvis ved romtemperatur f.eks. fra 0° til 30°C, fortrinnsvis fra 15 til 25°C. Det krystalliske produkt kan gjennvinnes med filtrering og vaskes og tørkes på konvensjonell måte, f.eks. ved luft-tørking eller ved forsiktig tørking under redusert trykk.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er i °C. Nujol<f>) og Sorbsil 'r e^r varemerker. Sorbsil U30 er silica gel fremstilt av Joseph Crosfield and Sons of Warrington, Cheshire, England. Bortsett fra når annet er nevnt ble NMR spektrene tatt opp i DMSO-d^. Røntgen diffraksjonsmålinger ble utført på et Siemens D-500 diffrak-tometer under anvendelse av CuK stråling. Røntgen intensis-ter ble målt ved 0,02° inkrementer på 20 i 5 sekunders intervaller under anvendelse av en scintilasjonsteller mellom verdier på 2° og 90°. Resultatene ble lagret i en datamaskin for behandling.

Mellomprodukt 1

2-( 3 , 4- Dioksykarbonylfenyl )- 2-( f talimidooksy) eddiksyre

En oppløsning av N-hydroksyftalimid (14,6 g) og trietylamin (25 ml) i acetonitril (50 ml) ble tilsatt en omrørt dispensjon av 2-(3,4-dioksykarbonylfenyl)-2-kloreddiksyre (20,5 g) i acetonitril ved -2° i 20 minutter. Etter ytterligere en time ved ca. 0° ble det raskt tilsatt en oppløs-ning av konsentrert saltsyre (7,5 ml) i vann (100 ml). Vann (100 ml) ble tilsatt sakte og første frisatte olje ble krystallisert ved hjelp av kimkrystaller. Blandingen ble filtrert og "filtratkaken" ble vasket med vann, etyl acetat:petroleum-eter (bp 40-60°) (1:2) og tørket for å gi tittel forbindelsen (30 g), smp 183 til 185°C;

§ 5,84 (s, OCH), 7,53 (s, katekol 5-H og 6-H), 7,69 (s, katekol 2-H) og 7,85 (s, ftalimido protoner).

Mellomprodukt 2

( a) R-( + )- Q!- MetyIbenzyIaminsalt av ( S )- 2-( 3 , 4- dioksakarbon-ylfenyl)- 2 -( ftalimidoksy) eddiksyre

En oppløsning av R-( + )-cx-metylbenzylamin (16,3 ml) i aceton (100 ml) ble tilsatt hurtig i en magnetisk omrørt oppløsning av mellomprodukt 1 (45 g) i aceton (1,25 liter) ved 21° under nitrogen. Etter 30 minutter ble blandingen filtrert og utfellingen ble vasket grundig med aceton for å gi tittel forbindelsen (16, 57 g);

[a] 21 + 242° (c 1,07, EtOH);

§ 1,46 (d, J 7Hz, CH3CH), 5,48 (s, OCH), 7,3 til 7,6 (m, aromatisk protoner) og 7,80 (s, ftalimid protoner).

(b) Difenvlmetvl ( S)- 2-( 3. 4- dioksykarbonylfenyl)- 2-( ftali-mioksy) acetat

2M Saltsyre (10 ml) ble tilsatt en omrørt suspensjon av

mellomprodukt 2(a) (5,0 g) i vann (30 ml) under nitrogen ved 21°. Etter 2 minutter ble en oppløsning av difenydiazo-metan inneholdene en ekvivalent i metylenklorid (11 ml) tilsatt. Etter kraftig omrøring ble det organiske lag separert og tilsettes dråpevis til omrørt etanol (150 ml). Blandingen ble omrørt ved 21°i 10 minutter og så lagret ved 4° i 1 time. Krystallene ble samlet opp ved filtrering, vasket med etanol og tørket for å gi tittel forbindelsen (3,59 g) smp 135 til 135,5°;

[a]<21>+112,6°(c 1,18, etylacetat).

Mellomprodukt 3

( S)-( 3. 4- Dihydroksyfenyl)( difenyl) metoksykarbonyl) metoksy-amin

Mellomprodukt 2(b) (5,71 g) ble omrørt i metanol (390 ml) med M-hyrokloridsyre (5,5 ml) ved ca. 40° i 4,5 timer. Oppløsningen ble konsentrert og blandet med metylenklorId. Etter to vaskinger med vann ble oppløsningen tørket over magnesiumsulfat og Inndampet til skum. En oppløsningen av dette skummet i metylenklorid (176 ml) ble avkjølt til -50° med omrøring under nitrogen og hydrazinhydrat (1,5 ml) ble tilsatt. Blandingen fikk sakte varmes opp til 21° og ble så omrørt. Etter 6,75 timer ble blandingen filtrert og "filtratkaken" ble vasket med metylenklorid. De kombinerte filtratene ble fortynnet med etylacetat og vasket med sitronsyreoppløsning og saltlake for å gi tittel forbindelsen (4,35 g) som et skum;

[a]<21>+17,8°(c^1,03, metanol);

S 5,02 (s, OCHCO), 6,68 og 6,81 (m, tiazol H, OCH og katekol protoner) 7,1 til 7,4 (m, aromatiske protoner) 9,04 (s, OH).

Mellomprodukt 4

( Z. S)- 2-( 2- Aminotiazol- 4- vl)- 2 - f( 3. 4- dihvdroksyfenyl )-( dif enylmetoksykarbonyl ) metoks, yiminol eddiksyre

2-(2-Aminotiazol-4-yl)glyoksysyre (1,91 g) ble tilsatt under omrøring i 3 minutter til en oppløsning av mellomprodukt 3 (4,20 g) i N,N-dimetylformamid (22 ml) ved 3°. Etter ytterligere 30 minutter med isvann-avkjøling fikk oppløsnin-gen varme opp til 21° i 1,5 timer og så dråpevis tilsatt under omrøring til en isvann-blanding (110 g) i 20 minutter. Utfellingen ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket. Den ble resuspendert i metylenklorid (45 ml) og omrørt i 15 minutter før filtrering. "Filtratkaken" ble vasket med metylenklorid og tørket for å gi tittel forbindelsen (4,76 g);

[oe]<21>+25,4°(c, 1,02, metanol);

S 5,59 (s, OCHCO), 6,6 til 6,9 (m, tiazol H, OCH og katekol protoner), 7,0 til 7,5 (m, NH2og fenyl protoner) og 9,06 og 9,13 (2s, OH).

Mellomprodukt 5

( Z, S)- 2-( 2- Formamidotiazol- 4- vl)- 2-[" ( 3, 4- dihydroksvfenyl)-( difenylmetoksykarbonyl) metoksyiminoieddiksyre

2-(2-Formamidotiazol-4-yl)glyoksysyre (6,96 g) ble tilsatt en omrørt oppløsning av [(3,4-dihydrofenyl)(difenylmetoksykarbonyl )]metoksyamin (12,73 g) i N,N-dimetylformamid (100 ml) ved ambient temperatur. Etter 1,5 timer ble det tilsatt mer av N,N-dimetylformamid (40 ml) og ved 2,5 timer ble den resulterende oppløsningen helt i vann (700 ml). Produktene ble ekstrahert i etylacetat (3 x 250 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (2 x 250 ml), tørket over magnesiumsulfat og så inndampet til en fast masse. Den ble behandlet med etylacetat (20 ml) og så med diklormetan (200 ml) for å gi en suspensjon. Etter avkjøling ble den faste

masse samlet opp ved filtrering, vasket med diklormetan og tørket for å gi tittel forbindelsen (11,38 g) smp 125-127"; [cx]D+22,2° (c, 0,99, metanol).

Eksempel 1

Difenvlmetyl ( 6R. 7R. 2' Z. S)- 7-\ 2 -( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-f( 3, 4- dihydrofenyl) difenylmetoksykarbonyl) metoksyiminol-acetamidolceph- 3- em- 4- karboksylat

Tosylatsalt av difenylmetyl (6R,7R)-7-aminoceph-3-em-4-karboksylat (1,24 g) ble konvertert til en fri amin ved å skille mellom metylenklorid og vannfritt natriumbikarbonat - oppløsning. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket med magnesiumsulfat. Inndamping ga et skum som ble blandet med mellomprodukt 4 (1,0 g) i THF (25 ml) ved omrøring og N,N-dicyklohexylkarbodiimid (830 g) og hyroksybenztriazol-hydrat (290 mg) ble tilsatt. Etter omrøring ved 21°i 16 timer ble blandingen filtrert og "filtratkaken" ble vasket med etylacetat. De kombinerte organiske oppløsninger ble inndampet til et skum som ble reoppløst i etylacetat og

f)

filtrert gjennom en kolonne Sorbsil U30 (100 g) i etylacetat. Inndamping av det passende eluat ga et råprodukt som ble reoppløst i kloroform og ble så fylt på en Sorbsil U30-kolonne (100 g) satt opp i kloroform. Kolonnen ble eluert med kloroform og så 1%, 2% og 3$ metanol i kloroform. Inndampingen av det passende eluat ga tittel forbindelsen (800 mg) som et skum.

[a]2<1>+ 36,25° (c, 1,17, DMSO);

Xinfl (EtOH) 230,8 (E** 303), 290 (E^ 117) og 300,4nm

lem lem Q (Ellm 84).

Eksempel 2

( 6R. 7R. 2' Z. S )- 7- f2-( 2- Aminotiazol- 4- yl)- 2- f( karboksy)( 3. 4-dihydroksyf enyl) metoksyiminolacetamidolceph- 3- em- 4- karbok-

sylsyre, trifluoreddiksyresalt

Forbindelsen i eksempel 1 (740 mg) ble omrørt med anisol (1,5 ml) og trifluoreddiksyre (7,5 ml) ble tilsatt. Etter ett minutt ble det tilsatt diisopropyleter (50 ml). Utfellingen ble samlet opp ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket in vacuo for å gi tittel forbindelsen (450 mg);

[cx] I1 + 102,8° (c, 0,88, DMSO);

Xmax (pH6 buffer) 236,8nm (E^m335 ) , Xinf1 250,0 (Ej<*>£57)f 277,4 (E^<ln>^S) og 296, Onm (E^m139).

Eksempel 3

Difenylmetvl ( 6R, 7R. 2', Z. S)- 7- f2-( 2- formamidotiazol- 4- yl)- 2-T( 3, 4- dihydroksyfenyl)( difenylmetoksykarbonyl) metoksyiminol-acetamidolceph- 3- em- 4- karboksylat

Mellomprodukt 5 (1,2 g) ble suspendert i metylenklorid (20 ml) ved omrøring under nitrogen og N,N-dimetylacetamid (4 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble avkjølt til -25° og fosfor-oksyklorid (0,28 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i en time ved -25°til -20° ble en oppløsning av difenylmetyl (6R,7R)-7-aminoceph-3-em-4-karboksylat (utledet fra dets tosylatsalt (1,35 g) av en natriumbikarbonat oppløsning) i metylklorid (20 ml) tilsatt og videre ble N,N-dimetylanilin (2 ml) også tilsatt. Reaksjonsoppløsningen var nå ved -10° og den ble så omgitt av isvann og omrørt i 1,75 timer. Reaksjonsblandingen ble så vasket suksessivt med natriumbikarbonat-oppløsning, fortynnet tre ganger med saltsyre og vann, hver gang tilbake-ekstrahert med et vandig lag metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert . Råproduktet i metylenklorid ble fylt på en Sorbsil U30-kolonne (50 g) satt opp i 40$ etylacetat i petroleumeter (BP 40 til 60°) etterfulgt av 2% eddiksyre. Inndamping av det passende eluat ga tittel forbindelsen (1,56 g);

[cx]21 + 36,2° (c, 1,05, DMSO);

/I max (EtOH) 269,2nm (E^m 184), X inf1 232,0 (E^&85), 260,4 (E** 179) og 266,8nm (E1^ 183).

Eksempel 4

Difenvlmetyl ( 6R, 7R, 2' Z. S)- 7- f2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-f(3, 4-dih<y>droks<y>fenyl)( difen<y>lmetoksykarbonyl) metoksyiminol-acetamidolceph- 3- em- 4- karboksylat

Forbindelsen fra eksempel 3 (1,5 g) ble omrørt med metanol (15 ml) ved 21° og 60$ perklorsyre (1 ml) ble tilsatt. Etter 2,5 timer ble oppløsningen fordelt mellom vann og etylacetat og natriumbikarbonat-oppløsning i overskudd ble forsiktig tilsatt. Det vandige lag ble ekstrahert med mer etylacetat og de kombinerte lag ble vasket to ganger med saltoppløs-ning, tørket med magnesiumsulfat og inndampet for å gi tittel forbindelsen (1,34 g);

[a]<21>+36,5° (c, 0,96, DMSO);

Vmax(Nujol) 3600 til 3100 (bred), 1785, 1730 og 1680 cm-<1>

Eksempel 5

( 6R. 7R. 2' Z. S)- 7- f2-( 2- Aminotiazol- 4- yl)- 2- f( karboksy)( 3, 4-dihydroksyf enyl) metoksyiminolacetamidolceph- 3- em- 4- karboksylsyre, natriumsalt

Forbindelsen fra eksempel 2 (Hg) ble oppløst i etanol (110 ml) ble omrørt ved 21° og mettet natriumacetat-oppløsning (4,8 ml) ble tilsatt. Etter ti minutter ble blandingen filtrert og "filtratkaken" ble vasket grundig fire ganger med etanol, fire ganger med eter og tørket in vacuo for å gi tittel forbindelsen (5,45 g). En ytterligere avling (2,73 g) ble erholdt ved å tilsette mer mettet natriumacetat-oppløs-ning (2 ml) til moderluten;

[cx]2<1>+ 185,0° (c, 0,78, DMSO);

Xmax (pH6 buffer) 234,4 ( E^ CI£8b ) ; \ inf1 250,4 (£^^ 276), 276,8 (£^^184) og 294,4nm (E<1>^ 148).

Eksempel 6

( 6R, 7R. 2' Z, S)- 7- f( 2-( 2- Aminotiazol- 4- yl)- 2- f( karboksy)( 3, 4-dihydroksyfenyl) metoksyiminolacetamidolceph- 3- em- 4- karboksylsyre

Forbindelsen fra eksempel 5 (1,0 g) ble blandet med vann (4 ml) og natriumacetat (41 mg) ble tilsatt når oppløsningen ble dannet. Denne oppløsning ble filtrert og krystallisering startet ved skraping. Blandingen ble lagret ved 21"i 14,5 timer og krystallene ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket in vacuo ved 21° for å gi tittel forbindelsen (250 mg). Tilsetting av 2N saltsyre (0,9 ml) ga videre et krystallinsk produkt (360 mg);

[a]21 + 136,27° (c, 0,54, DMSO);

X max 234,4nm (E^m 408),Xinfl 249,6 (E{Jm 295 ), 277,8 (E^m192) og 295. Onm (E^m156).

Eksempel 7

( 6R. 7R. 2'. Z. S)- 7- r2-( 2- Aminotiazol- 4- yl)- 2- f( karboksy)( 3. 4-dihydroksyfenyl) metoksyiminolacetamidolceph- 3- em- 4- karboksylsyre. saltsyresalt.

Forbindelsen fra eksempel 4 (27,4 g) ble oppløst i maursyre (110 ml) under omrøring ved 20° og konsentrert saltsyre (8,2 ml), 3 ekvivalenter ble tilsatt. Blandingen ble ytterligere omrørt i femten minutter og så tilsatt dråpevis i 6 minutter til diisopropyleter (1,1 liter) under omrøring ved 20°. Utfellingen ble samlet opp ved filtrering, vasket med diisopropyleter (500 ml) og tørket in vacuo for å gi tittel forbindelsen (18,02 g);

le')

vmax(Nujol") 3600-2800 (bred) og 1780 cm-<1>;

S 3,3-3,7 (m, H-2), 5,05 (d, H-6), 5,4 (s, CHON), 5,8 (m, H-7), 6,46 (m, H-3) og 9,6 (d, NHCO).

Eksempel 8

( 6R, 7R, 2' Z. S)- 7- r2-( 2- Aminotiazol- 4- yl)- 2- f( karboksy)( 3, 4-dihydroksyf enyl ) metoks, yiminol acetamidol ceph- 3- em- 4- karboksylsyre.

Forbindelsen fra eksempel 7 (2,65 g) ble tilsatt, under omrøring, destillert vann (10,6 ml) ved 20° og blandingen ble omrørt i 30 minutter, under hvilken tid krystall i sering forekommer. Den omrørte suspensjon ble avkjølt i is/vann i 15 minutter og så ble krystallene samlet opp ved filtrering, vasket med avkjølt distillert vann (10 ml) og tørket i en luftovn ved 30° for å gi tittel forbindelsen (2,09 g);

Vanninnhold 12% (Karl Fischer);

IR spektrum (Nujol)

vmax3700-2100 (bred), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 og 755cm_<1>;

Røntgen diffraksjonsmønster gitt som d avstander i Ångstrøm enheter og prosentvise intensiteter: 12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10) ; 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11) ; 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4);

2,01 (9).

Eksempel 9

Tert- Butvl ( 6R. 7R. 2' Z. S)- 7- f 2-( 2- formamidotiazol- 4- vl )- 2-f3, 4- dihydroksyfenyl)( difenylmetoksykarbonyl) metoksyimidol-acetamidolceph- 3- em- 4- karboksylat

Mellomprodukt 5 (1,53 g) ble oppløst, under omrøring, i metylenlorid (15 ml) og N,N-dimetylacetamid (2,9 ml), oppløsningen ble avkjølt til -35° og det ble tilsatt fosforoksyklorid (0,41 ml). Blandingen ble omrørt ved -25° til -20° i en time og så ble det tilsatt en oppløsning av tert-butyl (6R,7R)-7-aminoceph-3-em-4-karboksylat [utledet fra dets tosylatsalt (1,0 g) ved påvirkning i vannfritt natriumbikarbonat-oppløsning som beskrevet i eksempel 1 for difenylmetylester] i metylenklorid (15 ml) inneholdene N,N-dimetylanilin (2,9 ml). Reaksjonsblandingen ble så holdt på ca. 0° i 16 timer, ble så vasket suksessivt med vann, fortynnet med saltsyre (to ganger) og vann, hver gang ble det vandige lag tilbake-ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble konsentrert til et skum, som ble reoppløst i metylenklorid (15 ml) og passerte en kolonne Sorbsil U30 silica (5 g) eluert me metylenklorid (30 ml). Eluatet ble konsentrert til et lavt volume og behandlet med diisopropyleter (15 ml) til utfellingen av tittel forbindelsen var som en hvit fast masse (1,2 g);

S (CDC13) 1,57 (s, (CH3)3), 5,74 (s, OCHCO), 6,15 (m, H-7), 6,49 (d, H-3), 8,4-8,7 (m, NHCO og -0H).

Eksempel 10

tert- Butvl ( 6R. 7R. 2' Z, S)- 7- r2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- f( 3. 4-dihydroksyf enyl)( difenylmetoksykarbonyl) metoksyiminoiacet-amidol ceph- 3- em- 4- karboksylat.

Forbindelsen fra eksempel 9 (6,29 g) ble omrørt i metanol (64 ml) og 1,4-dioksan (16 ml) ved 20° og 60$ perklorsyre (5,63 ml) ble tilsatt. Etter 3,5 timer ble oppløsningen tilsatt raskt omrørt natriumbikarbonat (240 ml). Blandingen ble ytterligere omrørt i 1 time og så avkjølt. Produktet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket. Den ble så oppløst i en blanding av etylacetat og metylenklorid (1:1) og oppløsningen ble lagt på en kolonne av Sorbsil U30 silica (65 g) som ble eluert med et ytterligere oppløsning- smiddel. Inndampingen av den passende fraksjon av eluatet ga tittel forbindelsen (4,0 g);

S 1,5 (s, (CH3)3), 5,06 (d, H-6), 5,61 (s, CHON), 5,8 (m, H-7), 6,41 (m, H-3), 9,0 (bred, -0H), 9,5 (d, NHCO).

Eksempel 11

( 6R. 7R. 2>Z. S)- 7- r2-( 2- Aminotiazol- 4- yl)- 2- f( karboksy)( 3, 4-dlhydroksyfenyl) metoksyiminolacetamidolceph- 3- em- 4- karboksylsyre, saltsyresalt.

Forbindelsen fra eksempel 10 (1,5 g) ble oppløst i maursyre (6 ml) under omrøring ved 20° og konsentrert saltsyre (0,35 ml, 2,1 ekvivalenter) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer og klartgjort ved filtrering og så inndampet under redusert trykk. Etylacetat (6 ml) ble tilsatt til residiet og blandingen ble re-inndampet for å gi et skum, som ble triturert med etylacetat (6 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt i 30 minutter ved ambient temperatur. Den faste masse ble samlet opp ved filtrering, vasket to ganger med etylacetat og tørket in vacuo for å gi tittel forbindelsen (1,33 g) indentisk med produktet i eksempel 7.

Farmasøytisk eksempel

Tørrpulver for injeksjon

Bland de to sterilejkomponenter akseptisk og fyll dem i sterile ampuller. Spyl ampulletoppen med steril nitrogen; lukk ampullene ved Åjelp av gummiplugger og metallforseg-linger (påført ved hjelp av krymping). Produktet kan

i

forbedres for bruk ved oppløsning i vann for injeksjon eller andre egnede sterile bærere kort tid før administrering.

Claims (10)

1 lEriffremgangsmåte ved fremstilling av/forbindelser med formel I

hvori R <1> og R <2> som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller en karboksyl-blokke- r ringsgruppe; R <3> representerer et hydrogenatom eller en <7> r' " aml no -b e sky t tels e sgruppe ; /<R-4—og~R 5~~r e p r esen" ter er- -h-v-e-p—e n-hyd-rok-sy -e-l-l-e-r- -suhs-tLtuer-t-h-ydroksyg-ruppe- ell-er- R4 -og R5 'representerer sammen en_cyklisk. beskyttet di-ol-g-ruppe-H ^ L—er-=S=-~e-Mrer—( ex—e-l-l-e-p—)-h-den—puhkter te linje~~som -^^rb4-nde-r-_2^,__3^_og. A - s t i.LLingene_i.n.dik.e.ne r— a-t—f o-rb-i-nde-l-s erb , , e.r_en—ceph-2-em-el ler en ceph-3-em—f o-rbi-nderse < eller .-"salter 1 ipg solvater ( omf-a-t-tende -h-yd-r-a-te-r-4-ifl<erav karakteri- sert ved å acylere en forbindelse med formel II

(hvori R <1> , ( Z og—den strtpl-e-te—1-i-n-j-e-^ er som definert ovenfor) eller et salt eller et 7-N-silyl derivat derav, med en forbindelse med formel III

tr tK., Ijyi - jj * > -,'' :h . (hvori R2Xr3, fR—-og R^-f er som definert ovenfor) eller et salt derav med et acyleringsmiddel som tilsvarer dertil; hvorettre hvis nødvendig, og/eller ønsket i hvert tilfelle enhver av de følgende omsetninger i enhver ønsket sekvens kan utføres: ^-1-) omdannelse -av et-A-2—i-somer—ti-1— et"ønskét7S.^-isomer-,-^ —i-i-) red-uk-s-j-on—av en-forh-i-ndei-se-hvori— Z—er—SCU- for-å anne-en- f orbinde 1 se- hvori Z er -S-, | -i-i-i-)—omdanne-l-s e—a-v— en—k årbok s y~l"gr uppe- tl~l_ en—i-k-k-e —t-ok s i sk-^ -me-tatroTsk- lab i-l— esterfunks-j-on-,- iv) dannelse av ikke-toksisk salt le-ller -soTvåt,/Qr .( v) fjerning av foreliggende karboksylblokkerings-og/eller N-beskyttelsesgrupper, togt, /. -vi--) f-jerning av forel iggende _h-ydr-oks-y-bl-okk'e"rlTigsgrupper'7

2 Fremgangsmåte i henhold til krav 1, ^-k-a—r- a - k -t e.. n i. -—-s—e—r~trl ved at det fremstilles en forbindelse med formel I som er en forbindelse med Iformel Ia

I- l -hvi IkérTlT4 a e r~~l?rT~hydTO^ .jj.5.a- er_-en~hydro'ksy--elJ£.rv_acetoksygr_upp,e1 eller et ikke-toksiskvsaltY i^ so-l-vat. (.-omfattende—hyd-rati^el ler metabc>Ts'k~ lab-i-1—es-t-e-rj derav^ jr x, J- J- rvi. ' s'^ i- >j<?- J cAsJ: o^^ cxt-^ hz

3 En fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at oksim etriserings-gruppen har S-konfigurasjon.

Fremgangsmåte i henhold til krav 1,karakteri sert ved å fremstille (6R, 7R, 2'Z, S)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[(karboksy)(3,4-dihydroksyfenyl)-metoksyimino]acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre eller et ikke-toksisk/ salt ^/.solvat (omfattende -hydnat )_el_l_e_r me-tab— o-l-sk"~l"abi-l -est-er| derav karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

5 Fremgangsmåte ved fremstilling av det krystallinske hydrat av ( 6R , 7R , 2'Z, S )-7-[/2-( 2-aminotiazol-4-yl )-2-[(karboksy)(3,4-dihydroksyfenyl)-metoksyimino]acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylsyre, karakterisert ved å danne en vandig oppløsning av nevnte forbindelse eller et syreaddisjons- eller basesaltl derav eller et solvat av nevnte salt og å krystallisere nevnte hydrat derfra.

6 Fremgangsmåte ved fremstilling av det krystallinske hydrat av (6R, 7R, 2'Z, S )-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl )-2-[(karboksy)(3,4-dihydroksyfenyl)-metoksyimino]acetamido]- \ ceph-3-em-4-karboksylsyre, karakterisert ved å danne en vandig oppløsning av et syreaddisjons- eller basesalt av nevnte forbindelse eller et solvat derav og å justere pH til nevnte oppløsnling til å ligge mellom 1,0 og 4,0.

7 Fremgangsmåte i henhold til krav 5 eller krav 6, karakterisert ved at det fremstilles et produkt som er karakterisert ! ved et infrarødt spektrum som inneholder absorpsjonsbånd Pa 3700-2100 (bred), 1760, 1720,

1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155,

1120, 1030, 1000, 920, 860 og 755cm_<1> . i

8 Fremgangsmåte i henhold til krav 5 eller krav 6, karakterisert ved at det fremstilles et produkt som er karakterisert ved røntgen diffraksjonsmønster (uttrykt som d avstander i Ångstrøm enheter og prosentvise intensi teter ) som følger:;

12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10) ; 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15);

4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22);

3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11) ; 2,59 (49 ); 2,50 ( Ib) ; 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3);

2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).

9 Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk blanding som inneholder som aktivt middel en eller flere forbindelser med formel Ia som definert i krav 2, karakterisert ved å blande inn nevnte forbindelse eller forbindelser med en bærer og/eller eksipient.

10 En fremgangsmåte, i henhold til krav 9, karakterisert ved at det aktive middel er en forbindelse som definert i krav 4.