JPS6399078A - 化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリン類に関する０よシ詳細には、
本発明は、価値ある抗生活性を有する新規セファ四スポ
リン化合物およびそれらの誘導体に関する。

本明細書におけるセファロスポリン化合物は、Ｊ、　Ａ
ｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　１９６２，８４，３４
００にちなみ「七ファム」に関連して命名され、「セフ
ェム」という用語は、二重結合を１個有′する基本的セ
ファム構造を指す。

セファロスポリン抗生物質は、人間および動物の病原性
細菌による疾病の治療に広く用いられ、特に他の抗生物
質例えばハニシリン化合物に抵抗性を有する細菌による
疾病の治療に、またＲニジリン過敏性患者の治療に有用
である。

多くの場合、グラム陽性微生物およびグラム陽性微生物
の両者に対して活性を示すセファロスポリン抗生物質を
用いるのが望ましく、多大な研究が様々な種類の広スは
クトルセファロスポリン抗生物質の開発に向けられてき
た。

すなわち、例えば、英国特許第１３９９０８６号明細書
においては、７β−（α−エーテル化オキシイミノ）ア
シルアミド側鎖（該オキシイミノ基は、シン配置を有す
る）を含有する新しい種類のセファロスポリン抗生物質
が記載されている。この種類の抗生化合物は、広い範囲
のグラム陽性細菌およびダラム陰性細菌に対する高い抗
菌活性と種々のダラム陰性細菌によシ産生されるβ−ラ
クタマーゼに対する特に高い安宕性とを併有するという
特徴がある。

との種類の化合物の発見は、例えば特別な種類の細菌、
特にダラム陰性細菌に対して改良された特性を有する化
合物を見出さんとする同分野での更なる研究金泥すこと
になった。この関心ハ、セファ田スポリン核の７β−ア
シルアミド側鎖および３位の両方に特別な置換基を有す
るセファロスポリン抗生物質に関して極めて多数の特許
出願がなされていることに反映されている。

例えば、英国特許第１５７６６２５号明細書には、７β
−（α−エーテル化オキシイミノ）アセトアミド側鎖〔
ここでそのエーテル形成基は適当な置換基（多数のもの
が可能であるが就中カルボキシまたは保護されたカルボ
キシ基、および３個までのヒドロキシ基によ多置換され
たフェニル基が包含される）′ｆ：有しうる脂肪族炭化
水素基であシ、またその側鎖は、就中アミノチアグリル
基であってもよい基によシ更にα−置換されている〕を
有するセファロスポリン抗生物質の一般的定義が含まれ
ている。しかしながら、詳細に例示された化合物のどれ
一つとしてカルボキシフェニルアルキルエーテル形成基
全含有するものはない。３位の基は多数の代替基から選
択されてもよく、そしてその一般的定礒内で可能な３−
位置換基の一つは場合にょ多置換されていてもよいカル
バモイルオキシメチル基である。

英国特許第１６０４９７１号明細書には、７β−位の側
鎖が就中２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（エーテル化オキシイミノ）アセトアミド基〔ここで
エーテル形成基は極めて多くの意味を有し得るが、中で
もフェニルおよびカルボキシの両方にょ多置換されたア
ルキル基（例えばメチル）であることができる〕よシ選
択され得る広い種類のセファロスポリン抗生物質が一般
的に開示されてはいるが、カルボキシフェニルアルキル
基を有する化合物の詳細な例はなく、また好ましいエー
テル形成基は未置換メチル基であると記載されている。

３位の基は、多数の代替基より選択することもでき、そ
してその一般的定義内でのちシうる６−位置換基には、
場合によ多置換されていてもよｈカルバモイルオキシメ
チル基が包含される。

英国特許第２０１７７０２号明細書においては、一般的
定Ｈによるオキシイミノエーテル形成基は、就中α−カ
ルボキシフェニルメチル基であることができる。七ファ
ロスポリン核の３位は、一般的定義によればカルバモイ
ルオキシメチル基であることができる。しかしながら、
詳細に例示された化合物においては、そのカルボキシフ
ェニルメチル基は常に３位でアセト牛ジメチル基と組み
合せられている。

英国特許第’２１０４８８８号明細書には、７β−位ｊ
ＪＲ鎖が２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（エーテル化オキシイミノ）アセトアミド基であるセ
ファロスポリン抗生物質が開示されている。そのオキシ
イミノエーテル形成基は、就中、そのフェニル基がヒド
ロキシ基で置換されていてもよいカルボキシフェニルメ
チル基であることができる。３−位の基はインチアゾリ
ルチオメチルまたはイミノアルキリデンジチェタン基で
ある。

今、３−位において本明ＮＪ書に定義されるある特定の
基と組合せて７β−位に（Ｚ）　−２−（２−アミツチ
アゾールー４−イル）−２−（エーテル化オキシイミノ
）アセトアミド基を選択することによシ、そしてそのエ
ーテル化オキシイミノ基としてα−カルボキシＲ換フェ
ニルメトキシイミノ基を選択することによシ、広範囲の
−殻に遭遇する病原性細菌に対して特に有利な活性プロ
フィール（後に詳述）を有し、そして／または他の活性
化合物の製造中間体として有用なセファロスポリン化合
物が得られうろことが見出された。

従って本発明によシ、一般式（Ｉ） 〔式中、 Ｒ１は水素原子、または場合によ９１〜３個のハロゲン
原子によ多置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を
表わし； Ｒ２およびＲ３は同一であるかまたは異なシ、それぞれ
水素原子、またはカルボキシル保護基を表わし； Ｒ４は、水素原子またはアミノ保護基を表わし；Ｒ５お
よびＲ６はそれぞれヒドロキシまたは置換ヒドロキシ基
を表わすか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒になって環
状の保護されたジオール基を表わし； ２は〉Ｓまたは〉Ｓ→０（α−またはβ−）であシ； ２−１３−および４−位を結ぶ点線はその化合物が七７
−２−エムまたはセフ−３−エム化合物であることを示
す〕 で示されるセファロスポリン化合物、およびそれらの無
拵性の塩および溶媒和物（特に水和物）が提供される。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が０１〜４　アルキル
基を表わす場合、それは直鎖状または分岐鎮状基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチ
ル基であることができる。

Ｒ１が置換アルキル基である場合、１個、２個または３
ｍのハロゲン原子、例えば塩素または臭素原子によ多置
換されていることができる。

一般に、Ｒ１は好ましくは水素原子またはメチル、エチ
ルまたは２−クロロエチル基を表わす。

Ｒ２および／またはＲ５がカルボキシル保護基を表わす
場合、その保護基は、例えば、エステル形成性脂肪族ま
たは芳香脂肪族アルコールの残基、またはエステル形成
フェノール、シラノールまたはスタナノールの残基（前
記アルコール、フェノール、シラノールｔたＵ、ｘタナ
ノールは好ましくは・１〜２０個の炭素原子を有する）
、または適宜の酸から４かれる対称または混合無水物保
護基であることができる。Ｒ２またはＲ３の詳細な例を
あげればｔ−ブチル、ジフェニルメチルおよびｐ−ニト
ロベンジルである。

Ｒ４がアミノ保護基である場合は、例えばＣ７，２０ア
ラルキル基（例えばトリフェニルメチルまたは４−メト
キシベンジル基）、アシル基、例えば場合によ多置換さ
れていてもよい０１〜６アルカノイル基（例えばホルミ
ルまたはクロロアセチル基）または場合によ多置換され
ていてもよい０１〜６アルフキシカルボニル基（例えば
１−ブトキシカルボニルまたは２，２．２−　）リクロ
ロエトキシカルボニル基）、またはＣ７〜１ｏアラルキ
ルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニ
ル基）またはシリル基（例えばトリーメチルシリル基）
であることができる。

一般的に、−が水素原子である式（１）の化合物が好ま
しい。

Ｒ５またはＲ６が置換ヒト田キシ基金表わす場合は例え
ばアシルオキシ基〔例えばホルミルオキシ基または式−
〇〇ＯＲ７（式中Ｒ７は０１〜８アルキル基である）で
示される基、例えばアセトキシ基〕、カーボネート基〔
例えば式−〇〇０２Ｒ’（式中Ｒ７は前記定翰のとおシ
である）で示される基〕、シリルオキシ基〔例えば（０
１〜４−アルキル）シリルオキシ基、例えばトリメチル
シリルオキシまたはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基
〕またはボレート（−０Ｂ（ＯＲ８）２　）またはホス
フェート（−０Ｐ（０）（ＯＲ８）２　）基（式中Ｒ８
は０１〜４アルキルを表わす）であることができる。

Ｒ５およびＲ６が一緒になって環状の保護されたジオー
ル基を形成する場合は、好ましくは１〜２０個の炭素原
子を有す゛るアルキリデンジオキシ、例えば１個または
それ以上の置換基（例えばフェニル、Ｃ１〜４アルコキ
シまたはオキソ置換基を有していてもよいメチレンジオ
キシ、エチレンジオキシまたはイソプ資ビリデンジオキ
シ基、例えばメトキシメチレンジオキシ、ジフェニルメ
チレンジオキシまたはカルボニルジオキシ基であるか、
環状ボレート基、例えば−０Ｂ（ＯＨ）Ｏ−、環状ホス
フェート基例えば−０Ｐ（０）（ＯＨ）Ｏ−ｔたけ一〇
Ｐ（０）（ＯＲ”）Ｏ−（式中Ｒ８は前記定義のとおり
である）および環状シリルエーテル基、例えばジ（Ｃ１
〜４アルキル）シリルジオキシ基例えばジメチルシリル
ジオキシ基であることができる。

一般に、かかるシリルオキシ、ボレートまたはホスフェ
ート基は、開裂を受けて遊離ヒドロキシル基を有する式
（Ｉ）の化合物を生成しうる保護されたヒドロキシル基
を表わす。

一般に、Ｒ５およびＲ６はそれぞれヒドロキシまたはア
セトキシ基であるのが好ましい。

式（Ｉ）の化合物において、２は好ましくは〉Ｓである
。

本発明のセフ−３−エム化合物が特に好ましいＯ この化合物を医薬に用いる場合には、分子中のカルボキ
シル基の任意のエステルは無毒性で代謝的に不安定なエ
ステル官能基であらねばならない。無毒性で代謝的に不
安定なエステル誘導体の例としては、アシルオキシアル
キルエステル、例えば低級アルカノイルオキシ−メチル
または一エチルエステル（例えばアセトキシ−メチルま
たは一エチルまたはピパロイルオキシメチルエステル）
、およびアルコキシカルボニルオキシエチルエステル、
例えば低級アルコキシカルボニルオキシエチルエステル
（例えばエトキシカルボニルオキシエチルエステル）が
挙げられる。

前述のエステル誘導体のほか、他の生理学的に許容し得
る等何物の形の本発明の活性化合物、すなわち前記の代
謝的に不安定なエステルと同様に生体内で本発明の親抗
生化合物に変わる生理学的に許容し得る化合物も本発明
の範囲に包含されることは理解されよう。

式（Ｉ）の化合物の無毒性塩誘導体としては例えば無機
塩基塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウムおよび
カリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシ
ウム塩）ニアミノ酸塩（例えばリジンおよびアルギニン
塩）：有機塩基塩（例、ｔばプロカイン、フェニルエチ
ルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタ
ノールアミン、ジェタノールアミンおよびＮ−メチルグ
ルフサミン塩）が挙げられる。他の無毒性塩誘導体とし
ては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、蟻酸
およびトリフルオ田酢酸を用いて形成される重付加塩が
挙げられる。それらの塩は、例えばアミノまたは第４ア
ミノ基またはスルホン酸基を含有するポリスチレン樹脂
または架橋ポリスチレンジビニルベンゼン共重合体樹脂
を用いて、またはカルボキシル基含有樹脂、例えばポリ
アクリル醪樹脂を用いて形成される樹脂酸塩の形である
こともできる。式（Ｉ）の化合物の可溶性塩基塩（例え
ばす）ＩＪウム塩のようなアルカリ金属塩）は、かかる
塩が投与後に体内で迅速に分配される故に治療上投与さ
れうる。しかしながら、個々の投与例えばデボ製剤に用
いるために化合物（Ｉ）の不溶性塩が所望される場合、
かかる塩は常法によシ例えば適宜の有機アミンを用いて
形成することができる。

本発明による化合物はシン異性体である。シン異性体は
カルボキサミド基に対する基 −０ＣＲＣＯＯＲ” の配置によシ定義される。本明細書において、シン配置
は構造的に次のように示される１本発明化合物が幾何異
性体である以上、対応するアンチ異性体との若干の混合
物が生じ得ることは理解されよう。

オキシムエーテル形成基のオキシ基に隣接した炭素原子
がキラールであシ、従ってＲまたはＳ配置で存在し得る
こともまた理解されよう。

すなわち本発明にはこのキラール炭素原子における個々
のＲおよびＳ形、およびそれらの（ジアステレオマー混
合物を含も）混合物もその範囲内に包含される。一般的
に、そのキラール炭素原子がＳ配置を有する式（Ｉ）の
化合物、およびＳ異性体が優勢であるＶＳ混合物が好ま
しい。

本発明化合物は（例えば２−アミノチアゾリル基に関し
）互変異性体の形で存在することもできるが、かかる互
変異性体、例えば２−イミノチアゾリニル形が、本発明
の範囲内に包含されることは理解されよう。

前述の如く、本発明化合物は、広い範囲の普通に遭遇す
る病原性細菌に対して活性であシ、および／または他の
活性化合物の製造中間体として有用である。一般′に、
本発明化合物を中間体として用いる場合、基Ｒ２および
Ｒ３は、しばしばカルボキシル保護基であシ：基かはア
ミノ保護基であシ、そして基Ｒ５およびＲ６は、しばし
ば保護されたヒドロキシ基例えばシリルオキシ、ボレー
トまたはホスフェート基であるか、あるいは−緒になっ
て環状の保護されたジオール基となろう。

一般に、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４がそれぞれ水素原子を表
わし、２は＞Ｂ１表わし、そしてＲ５およびＲ６は同一
かまたは異なっていてヒドロキシまたはＣｌ−０４アシ
ルオキシ基例えばアセトキシ基を表わす式Ｉのセフ−３
−エム化合物が活性が高い。

本発明による重要な活性化合物は、式（Ｉａ）〔式中、 Ｒ１は式（１）に訃いて定義されたとおシであシ；Ｒ５
ａはヒドロキシまたはアセトキシ基であυ；そして Ｒ６ａＩｒｘヒドロキシまたはアセトキシ基である〕 で示される化合物およびそれらの無毒性の塩、水和物、
溶媒和物および代謝的に不安定なエステルである。

特に好ましい本発明化合物をあげれば、（ｓｕ、７Ｒ，
２′ｚ、１ｌ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［：（カルボキシ）（３，４−ｔヒドロキシ
フェニル）メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３−カル
バモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸； （（ＳＲ，７Ｒ，２’Ｚ）−７−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（（カルボキシ）　（３，
４−ジアセトキシフェニル）メトキシイミノ〕アセトア
ミド〕−３−カルバモイルオキシメチル−セフ−６−エ
ム−４−カルボン酸； （６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ、５）−７−（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（（カルボキン）（３，
４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミノ〕アセトア
ミド）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸； およびそれらの無毒性の塩、水和物、溶媒和物および代
謝的に不安定なエステルである。

本発明化合物は、試験管内および生体内のいずれにおい
ても広いスイクトルの抗生活性を示す。これらは、多く
のβ−ラクタマーゼ産生性菌株を含むグラム陽性細菌お
よびグラム陽性細菌の両方に対して高い活性を有する。

これら化合物はまた広い範囲のグラム陰性細菌およびグ
ラム陽性細菌によシ産生されるβ−ラクタマーゼに対し
高い安定性をも有する。

本発明化合物は、グラム陽性細菌、例えばスタフィロコ
ッカス・オーレウス（５ｔａｐｈｙｌｏ−ｃｏｃｃｕｓ
　ａｕｒｅｕｓ　）、スタフィロコッカス等エビデルミ
ス（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉ
ｄｉｓ）およびストレプトコッカス（５ｔｒｅｐｔｏｃ
ｏｃｃｕｓ　）　ｔａの菌株（ベニシリカーゼ産生性菌
株も含む）に対して高い活性を示すことが判明している
。これと共に、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ　）種苗法に対する優れた活性、そしてまた腸内歯科
（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ　）の種々の
細菌〔例えばエシェリヒア６コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈ
ｉａ　ｃｏｌｉ　）　、クレブシェラａニューモニエ（
１（ｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕ−ｍｏｎｉａｅ　）
　、エンテロバクタ−・クロアカニ（Ｅｎｔｅｒｏｂａ
ｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ）　、セラシア・マルセセン
ス（５ｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）　、プ
ロテウｘ−ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉ
ｌｉｓ　）　、およびインドール陽性プロテウス細菌例
えばプロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌ
ｇａｒｉｓ）　、プロテウス−モルガニイ（モルガン変
形菌）　（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｏｒｇａｎｉｉ　）および
プロピデンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ）種の菌株〕、お
よびヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉ
ｌｕｓ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｓ　）　、およびアシネト
バクタ−・カルファセテクス（Ａｃｉｎｅ切ｔｎｃｔｅ
ｒｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ　）に対しても高い活性
を併有する。本発明化合物が有する、グラム陽性細菌に
対する高い活性とダラム陰性細菌とシわけシュードモナ
スに対する高い活性とのこの組合せは、異例であシ、か
つ特に有利である。

本発明化合物は、ヒトおよび動物における病原性細菌に
よる各種疾病、例えば呼吸管感染および***の治療
に用いることができる。

本発明の抗生化合物は、他の抗生物質同様、任意の好都
合な方法で製剤化して投与することができ、従って本発
明には、ヒトまたは動物の医薬中に使用するのに適合し
た本発明による抗生化合物を含有する医薬組成物もその
範囲に包含される。かかる組成物は、任意の所要の製剤
上の担体または賦形剤を用いて常法による使用に供する
ことができる。

本発明による抗生化合物は注射用に製剤化でき、そして
必要な場合は防腐剤を添加して単位投薬形でか、アンプ
ル中でかまたはバイアルビン中にて提供されうる。これ
ら組成物はまた、油性または水性担体中における懸濁液
、溶液、または乳濁液などといった剤形をとることもで
き、また製剤化剤例えば懸濁剤、安定化剤および／また
は分散剤を含有することもできる。あるいはまた、活性
成分を粉末状として使用前に適当な付形剤例えば滅欝パ
イロジエン否含水で再構成するようにしてもよい。

所望の場合は、かかる粉末製剤は、活性成分の水溶性を
向上させるため、および／またはその粉末を水で再構成
した場合に得られる水性製剤の−が生理学的に許容し得
るものとなるように、適当な無毒性塩基を含有すること
もできる。

あるいはまた、その塩基を粉末を再構成する水の方に存
在させてもよい。この塩基は、例えば、炭酸ナトリウム
、重炭酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムのような無機
塩基、またはリジンまたは酢酸リジンのような有機塩基
であシうる。

この製剤は、百−腸管による吸収に適した形態、例えば
経口投与用の錠剤、カプセル、シロップまたは懸濁液、
および坐剤の形態で提供することもできる。

動物医薬用組成物は、例えば、作用持続性の、または、
迅速放出性の基剤中における***内投与用製剤として組
成することができる。

これら組成物は、投与方法の如何に応じて、０．１％以
上、例えば０．１〜９９％の活性物質を含有しうる。組
成物が用量単位よシ成る場合、各単位は、好ましくは１
００〜３０００ダ例えば２００〜２０００　ｍｇの活性
成分を含有しよう。成人の治療に対する一日量は、就中
感染の性質ならびに投与の経路および頻度に応じて、好
ましくけ１日当９２００〜１２０００■、例えば１００
０〜９０００１１９の範囲であろう。一般に、例えば成
人の治療には１８当シ４００〜４０００〜の活性成分を
用いて静脈投与または筋肉投与が採用されよう。状況に
よっては、例えば新生児の治療においては、よシ少量の
用量単位および一日量が望ましい場合があることはＢ識
されよう。

本発明による抗生化合物は、他の治療剤例えば抗生物質
、例えばイエシリン類または他のセファロスポリン類と
組み合わせて投与されうる。

本発明化合物は、後述する多くの方法によシ製造できる
。

すなわち、本発明のもう一つの態様によれば、式（Ｉ′
） Ｒ６ 〔式中、Ｒｌａは前記定義された基Ｒ１であるかまたは
Ｎ−保護基（例えば不安定基、例えばアシル基、特に低
級アルカノイル基、例えばアセチルであるか、へロ置換
低級アルカノイル基、例えば七ノー、ジーまたはトリク
ロロアセチルでアルカ、クロロスルホニルであるかまた
はブロモスルホニル基であるか、または〕１０ゲン化ア
ルコキシカルボニル基例えば２，２．２−　）リクロロ
エトキシカルボニルである）でアシ；そしてＲ２、Ｒ３
、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚおよび点線は一般式Ｉについて
定義されたとおシである〕 で示される化合物またはその塩を、 図　式（ＩＩ） Ｈ （式中Ｒ１ａＸＢ２、ｚおよび点線は前記定義のとおシ
である） で示される化合物またはその塩例えば酸付加塩（例えば
塩醜、臭化水素酸、硫酸、両画または燐酸のような鉱酸
、またはメタンスルホン酸またはトルエン−ｐ−スルホ
ン酸のような有機酸上用いて形成されたもの）または７
−Ｎ−シリル誘導体を式（ｍ） （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記定義のとお
シである） で示される酸またはその塩を用いて、またはそれに相当
するアシル化剤を用いてアシル化することによるか、ま
たは （Ｂｌ　　式（ｒＶ） （式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ’　、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ　オヨび
点線は前記定義のとおシである） で示される化合物またはその塩を、３位に基−ＣＨ２０
ＣＯＮＨＲ１＆　（式中Ｒ１１１は前記定義のとオ、）
である）を形成させうるアシル化剤と反応させる、こと
により形成させ、次に、それぞれの場合において必要な
らばセして／または所望の場合は以下に掲げる任意の反
応、すなわち １）Δ２−異性体の所望のΔＳ−異性体への変換、ｌ）
　　Ｚが＞　９−４０である化合物の還元によるＺが〉
Ｓである化合物の形成、 １ｌｌ）カルボキシル基の、無毒性で代謝的に不安定な
エステル官能基への変換、 ｌｖ）　　無毒性塩の形成、 Ｖ）任意のカルボキシル保護基および／またはＮ−保護
基の除去、および ｖｌ）　　任意のヒドロキシ保護基の除去、を任意の適
宜の順序で行うことよシ成る、前記定鵜の一般式（Ｉ）
　ｅ有する抗生化合物またはその無毒性塩の製造方法が
提供される。

前記反応Ｉ）〜ｖｌ）は常法によシ実施されうる。

前記方法（４）において、式（２）の出発物質は２が〉
Ｓであシそして点線がセフ−３−エム化合物を表わすも
のが好ましい。

式（Ｉ）の化合物の製造に用いられうるアシル化剤には
、酸ハライド、特に酸クロライドまたはブロマイドが包
含される。かかるアシル化剤は、酸（ｍ）またはその塩
をハロゲン化剤、例えばオキシ塩化燐、チオニルクロラ
イドまたはオキザリルクロライドと反応させることによ
シ製造できる。

酸ハライドを用いたアシル化は、水性および非水性反応
媒体中、好都合には一５０〜＋５０℃、好ましくは一４
０〜＋３０°Ｃの温度で、所望の場合は酸結合剤の存在
下に行うことができる。適当な反応媒体としては水性ア
セトンのような水性ケトン、水性エタノールのような水
性アルコール、酢酸エチルのようなエステル、メチレン
クロライドのようなハロゲン化炭化水素、ジメチルアセ
トアミドのよりなアミド、アセトニトリルのようなニト
リル、またはかかる溶媒の２種またはそれ以上の混合物
が挙げられる。適当な酸結合剤としては、第５アミン（
例えばトリエチルアミンまたはジメチルアニリン）、無
機塩基（例えば炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウム
）、シリル化アミド（例えばビストリメチルシリルアセ
トアミド）およびオキシラン例えば低級１，２−フルキ
レンオキサイド（例えばエチレンオキサイドまたはプ四
ピレンオキサイド）が挙げられ、これらはアシル化反応
で放出されたハロゲン化水素を結合する。

式（ｍ）の酸それ自体を式（Ｉ）の化合物製造における
アシル化剤として用いてもよい。酸＠）ｔ−用いるアシ
ル化は、望ましくは、縮合剤、例えばＮ、Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ’−ｒ
−ジメチルアミラブルピルカルボジイミドのようなカル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾールのようなカルボ
ニル化合物、またはＮ−エチル−５−フェニルイソオキ
サゾリウムバークロレートのようなイソオキサゾリウム
塩、またはＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１
，２−ジヒドロキノリンの存在下に行われる。

アシル化は、式（ｍ）の酸の他のアミド形成性誘導体、
例えば活性化エステル、対称無水物または混合無水物（
例えばピパル酸、または）１０ホルメート例えば低級ア
ルキルホルメートを用いて形成される）を用いて行うと
ともできる。

混合無水物は燐含有酸（例えば燐酸または亜燐酸）、硫
酸または脂肪族もしくは芳香族のスルホン酸（例ｔばト
ルエン−ｐ−スルホン酸）ヲ用いて形成してもよい。活
性化エステルは、好都合には、例えば１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールを前述の如き縮合剤の存在下に用いて
系内で形成させることもできる。あるいはまた、活性化
エステル管予め形成させておいてもよい。

遊離の醗またはそれらの前述のアミド形成性誘導体を用
いるアシル化反応は、無水反応媒体例えばメチレンクロ
ライド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ジメチルアセトアミドまたはジメチル
スルホキシド中で行われるのが望ましい。

もう一つの活性化法は、例えばカルボニルノ為ライド特
にオキザリルクロライドまたはホスゲン、またはホスホ
リルハライド例えばオキシ塩北隣を低級アシル第３アミ
ド例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有する溶媒
例えばメチレンクロライドのようなハロゲン化炭化水素
中に添加することによシ予め形成された溶液または懸濁
液と式（ｍ）の酸とを反応させる方法である。

次いでその活性化された形態を有する式（ＩＩＩ）の酸
を、適当な溶媒または溶媒混合物例えばハロゲン化炭化
水素例えばジクロロメタン；アルコール例えばエタノー
ルまたは工業用メタノール変成アルコールのようなアル
カノール：エステル例えば酢酸エチル；エーテル例えば
テトラヒドロフランまたはジオキサン；ケトン例えばア
セトン；アミド例えばジメチルアセトアミド；アセトニ
トリル；水およびそれらの混合物中で、式（９）の７−
アミン化合物と反応させることができる。このアシル化
反応は、好都合には−５００〜５０°Ｃ１好ましくは一
４０°〜＋３０″Ｃの温度で、所望の場合は歳結合剤、
例えば前述のもの（例えばジメチルアニリン、トリエチ
ルアミンまたは重炭酸ナトリウム）の存在下に行うこと
ができる。

所望の場合は、前記アシル化反応は、触媒例えば４−ジ
メチルアミノピリジンの存在下に行うこともできる。

式（ｍ）の酸およびそれらに相当するアシル化剤は、所
望の場合および適当な場合は、それらの醋付加塩の形で
調製し用いてもよい。すなわち、例えば酸クロライドは
それらの塩歳塩として、また酸ブロマイドはそれらの臭
化水素酸塩として好都合に用いることができる。

式（ＩＶ）の３−ヒト四キシメチル化合物のカルバモイ
ル化は、適当なアシル化（すなわちカルバモイル化）剤
を用いて常法によシ行うことができる。適当なカルバモ
イル化剤としては、式−ＣＨ２０，Ｃ０ＮＨＲ９（式中
Ｒ９は前記定義された意味を有する）を有する３位置換
基を含有する化合物を生成する弐Ｒ９，ＮＣＯ（式中Ｒ
９は不安定置換基または前記定義の基Ｒ１である）で示
されるインシアネートが挙げられる。このカルバモイル
化反応は、望ましくは、炭化水素（例えば芳香族炭化水
素例えばベンゼンおよびトルエン）、ハロゲン化炭化水
素（例えばジクロロメタン）、アミド（例えばホルムア
ミドまたはジメチルホルムアミド）、エステル（例えば
酢酸エチル）、エーテル（例えば環状エーテル、例えば
テトラヒドロフランおよびジオキサン）、ケトン（例え
ばアセトン）、スルホキシド（例えばジメチルスルホキ
シド）およびこれら溶媒の混合物から選択される溶媒ま
たは溶媒混合物の存在下に行われる。この反応は一８０
℃から反応混合物の沸点、例えば１００°Ｃまでの温度
、好ましくは一２０°〜＋３０℃　で好都合に行われう
る。次に、不安定な基Ｒ９は、例えば加水分解によシ開
裂させて３−カルバモイルオキシメチル基を形成させる
ことができる。続く処理で容易に開裂させ得る不安定基
Ｒ９の例としては、基ｉＩ＆の例として示された前述の
不安定な基があげられる。かかる不安定基は、一般に酸
または塩基によシ触媒された加水分解（例えば重炭酸ナ
トリウムを用いた、塩基によシ触媒される加水分解）に
よシ開裂され得る。へロゲン化された基、例えばクロロ
スルホニル、ジクロロホスホリル、トリクロロアセチル
および２，２，２−　）リクロロエトキシカルボニルは
還元的に開裂させることもでき、一方、クロロアセチル
のような基はチオアミド例えばチオ尿素で処理すること
によシ開裂させることもできる。

カルバモイル化剤は、望ましくは、過剰に（例えば式（
ＩＶ）の化合物に対し少くとも１．１モル）用いられる
。カルバモイル化は、塩基、例えばトリー（低級アルキ
ル）アミン（例えばトリエチルアミン）のような第３有
機塩基の存在によるか、または化合物（ＩＶ）をアルカ
リ金属（例えばナトリウム）塩の形で用いることによシ
促進されうるが、よシ活性なイソシアネート、例えばＲ
９が強い電子吸引基例えばクロロスルホニルまたはトリ
クロロアセチルである化合物の場合には、このような促
進は必要でないこともある。このように、式（ＩＶ）を
有する遊離の酸を過剰のイソシアネート（そのＲ９はク
ロロスルホニルマたはトリクロ買アセチルのような基で
ある）と反応させるととよシ成るカルバモイル化は、反
応条件が簡単なため実用上特に有利である。何故ならば
、セファロスポリンの４位カルボキシ基の一時的保護お
よびその後の脱保護の必要がなく、また、得られるＮ−
保！Ｉ３−カルバモイルオキシメチル七ファロスポリン
生成物中の電子吸引性Ｒ９基は例えば水性重炭酸ナトリ
ウムを用いた加水分解によって容易に除去されるからで
ある。

カルバモイルオキシメチル基の関与する望ましからぬ副
反応を最小限に抑えるために、中間体３−カルバモイル
オキシメチル化合物の変換中にＮ−置換基Ｒ９を保持す
ること、あるいは導入さえすることが好都合であシ得る
ことは留意されるべきである。

あるいはまた、カルバモイル化は、式（ｉｖ）の化合物
とホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールとの反応、
続いて場合によシ水性または非水性反応媒体中で、アン
モニアまたは適宜の置換アミンと反応させることによシ
行うことができる。

カルバモイル化は、望ましくは、Ｒ５およびＲ６がヒド
ロキシル基以外である式１Ｉｖ）の化合物を用いて行わ
れる。

反応生成物は、例えば未変化セファロスポリン出発物質
および他の物質を含有しうる反応混合物から、再結晶、
イオノ泳動法、カラムクフマトグラフイおよびイオン交
換体の使用（例えばイオン交換柑脂でのクロマトグラフ
ィー）または巨大網状樹脂の使用を含む様々な方法によ
シ分離されうる。

本発明方法によシ得られる８−セファロスポリンエステ
ル誘導体は、例えば△２−エステルを塩基例えばピリジ
ンまたはトリエチルアミンで処理することによシ相当す
る所望の５−誘導体に変換されうる。

セフ−２−エム反応生成物はまた、例えば過Ｑ１例えば
過ｌ￥ｉ：酸またはｍ−クロロ過安息香酸と反応させる
ことによ）酸化して相当するセフ−３−エム１−オキサ
イドとなすこともでき；そして得られるスルホキシドは
次いで後述の如く還元して相当する所望のセフ−３−エ
ムスルフィドとすることもできる。

２が〉Ｓ→０である化合物が得られる場合、これは、例
えば相当するアシルオキシスルホニウムマタハアルコキ
シスルホニウム塩（これＵ例えばアセトキシスルホニウ
ム塩の場合にあってはア七チルクロライドと反応させる
ととによシその場で調製される）の還元によシ相当する
スルフィドに変換でき、その際還元は例えば、亜ジチオ
ン醗ナトリウムによるか、または例えば酌量、アセトン
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミドまたはジメチルアセトアミドのような溶媒中の沃化
カリウムの溶液中の沃素イオンによシ行われる。この反
応は、−２０°〜＋５０°Ｃの温度で行われうる。

前述の酸化および還元方法において、出発物質中の基Ｒ
５およびＲ６はヒドロキシル基以外であるのが望ましい
。

式（Ｉ）の化合物中におけるカルボキシル基の代謝的に
不安定なエステル誘導体は、好都合には不活性有機溶媒
例えばジメチルホルムアミドまたはアセトン中で式（Ｉ
）の化合物またはその塩もしくは保護された誘導体を適
当なエステル化剤例えばアシルオキシアルキルノ１ライ
ドまたはアルフキシカルボニルオキシアルキルノ１ライ
ド（例えばヨーダイト）と反応させ、次いで必要な場合
は任意の保護基を除去することによシ製造できる。

式（Ｉ）の化合物の塩基塩は、式（Ｉ）の酸を適当な塩
基と反応させることによシ形成させることができる。す
なわち、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩は、それ
ぞれの酢酸塩、２−エチルヘキサン酸塩または炭酸水素
塩を用いて製造できる。酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物
またはその代謝的に不安定なエステル誘導体を適当な酸
と反応させることにより製造できる。

式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られる場合
、シン異性体は例えば結晶化またはクロマトグラフィー
のような常法によシ得ることができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を製造するための出発物
質はシン異性体の形、または少くとも９０％のシン異性
体を含有するシン異性体と対応するアンチ異性体との混
合物の形であるのが好ましい。

式（■）の酸およびそれらの誘導体は、式（Ｖ）（式中
おは前記定義のとおシであシ、そしてＲ１Ｇは水素原子
またはカルボキシル保護基を表わす） で示される化合物またはその塩を、一般式（ＶＩ）（式
中Ｔは塩素、臭素または沃素原子、スルフェート基また
はスルホネート基例えばトシレートである） で示される化合物と選択的に反応させることによってエ
ーテル化し、次いで任意のカルボキシル保護基Ｒ１０を
除去することによって製造できる０ このエーテル化反応は、塩基、例えば炭酸カリウムまた
は水素化ナトリウムの存在下に都合よく行われ、そして
有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、環状エーテル
例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、またはＮ
、Ｎ−ジ置換アミド例えばりメチルホルムアミド中で行
うのが好ましい。

異性体の分離は、かかるエーテル化の前または後のいず
れにおいて行ってもよい。これらの条件下では、オキシ
イミノ基の配置は、このエーテル化反応によって実質的
に変化しない。

式（Ｗ）の化合物を遊離の酸、または塩基との塩の形で
用いる場合は、そのエステル化反応は、一般に強塩基例
えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下に行われ、ジアニ
オンを形成させるに十分な塩基が添加される。更にまた
、この反応は、式（■）の化合物の酸付加塩を用いる場
合は塩基の存在下に行われるべきであシ、当該省を迅速
に中和するのに十分な量の塩基が用いられる。

式（ＩＩＩ）の醗は、式（■） （式中、Ｒ４およびＲ１０は前記定義のとおυである） で示される化合物を式（Ｖｌ）　　　　（式中、Ｒ３、
Ｒ５およびＲ６は前記定餞のとおシである） で示される化合物と反応させ、次いで任意のカルボキシ
ル保護基Ｒ１０ｙ２除去し、そして必要な場合はシンお
よびアンチ異性体を分離することによっても製造できる
。

反応は、溶媒例えばりメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ７ラ
ンまたはメタノール中、すべて所望によシ水の存在下に
、−２０°〜＋５０℃、好ましくは０°〜３０℃の温度
で好都合に行われる０式（ＩＩＩ）の酸は、常法によシ
、例えば前述の方法によシ、相当する酸パライトおよび
無水物、および重付加塩に変換されうる。

式（■）の中間体は、式（ＩＸ） （式中、Ｙはイミド基、例えばフタルイミド、スクシン
イミドまたはマレイミド基である）で示される化合物を
ヒドラジン試薬例えばヒドラジン水和物またはアルキル
ヒト２ジン例えばメチルヒドラジンで処理することによ
シ製造できる。この反応は、一般に、不活性溶媒、例え
ばへロゲン化炭化水素例えばメチレンクロライド中低温
、例えば−７００〜＋３０℃で行われよう。

式（ＩＸ）の中間体は、式（Ｘ） （式中、Ｈａｌは、へロケ゛ン原子例えば塩素または臭
素Ｊ子である） で示される化合物を適当なＮ−ヒドロキシイミド（例え
ばＮ−とド四キシフタルイミド、Ｎ−ヒト四キシスクシ
ンイミド、またはＮ−ヒドロキシマレイミド）を用い、
塩基例えばトリエチルアミンの存在下、アセトニトリル
のような溶媒中、例えば−１０°〜＋３０℃でアルキル
化することによシ裂造できる。

式（Ｘ）の中間体は、既知化合物であるか、または、そ
れら既知化合物の製造に用いられたと同様の方法を用い
て製造できる。

式（ＩＶ）の出発物質は、英国特許第１４７４５１９号
および米国特許第３９７６５４６号に記載の方法と同様
な方法によシ製造できる。あるいはまた、それらは、相
当する７−アミノ−３−ヒドロキシメチル化合物を例え
ば前記方法−と同様にしてアシル化することによシ製造
でき泡。

前記諸変換の一部において、望ましくない副反応を避け
るために、当該化合物の分子中の任意の感受性の基を保
護する必要が生じ得ることは認識されるべぎである。適
当な保護基の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ、
Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｓ著（Ｊｏｈｎ　
Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎＳ発行、１９８１年）に記
載されている。

例えば、前述の任意の反応順序において、アミノチアゾ
リル部分のＮＨ２基を例えばトリチル化、アシル化（例
えばクロリアセチル化またはホルミル化）、プロトン化
またはその他の慣用の方法によシ保護する必要が生じる
可能性がある。その保護基は、所望の化合物の分解を来
たさない任意の好都合な方法で後程除去することができ
、例え−ば、トリチル基の場合にあっては場合によジハ
ロゲン化されていてもよいカルボン酸、例えば酢酸、蟻
酸、クロロ酢酸またはトリフルオロ酢醗を用いるかまた
は、鉱酸、例えば塩酸またはかかる酔の混合物を、好ま
しくはプ四トン溶媒例えば水の存在下に用いることによ
シ行われ、あるいはクロロアセチル基の場合にあっては
チオ尿素で処理することによシ除去できる。

同様に、カテコール部分のヒドロキシ基も任意の前記反
応順序において保護する必要が生じ得る。一般に、緩和
な条件下に除去できるヒドロキシ保護基、例えばアセチ
ルまたはシリル基などが適当であろう。かかる基は常法
によシ導入でき、また所望の場合は生成物の分解が生じ
ないようにして除去できる。例えばアセチル基の場合は
、塩基例えば重炭酸す）　ＩＪウム、水ａ化アンモニウ
ム、炭酸アンモニウムまたはカルバミン酸アンモニウム
の存在下に水性メタノールまたは水性エタノールのよう
な水性溶媒を用いるソルボリシスによシ除去することが
できる。

シリル基の場合、例えば希水性酸で処理することによシ
トリメチルシリル基を開裂させることができる。

式（Ｉ）の化合物の製造においてまたは必要な出発物質
の製造において用いられるカルボキシル保護基は反応順
序の適当な段階、好都合には最後の段階で容易に脱離さ
れ得る基が望ましい。

しかしながら、場合によっては、無毒性で代謝的に不安
定なカルボキシル保護基例えばアシルオキシ−メチルま
たは一エチル基（例えばアセトキシ−メチルまたは一エ
チルまたはピパロイルオキシメチル）を用いそしてこれ
らを最終生成物中に保有させて式（Ｉ）の化合物の適当
なエステル誘導体となすことも゛好都合であシ得る。

適当なカルボキシル保護基は、当該技術分野においてよ
く知られており、また英国特許第１３９９０８６号には
代表的な保護されたカルボキシル基の一覧表が包含され
ている。好ましい保護されたカルボキシル基としては、
アリール低級アルコキシカルボニル基例えばｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルおよびジフェニルメトキシカルボニル；低
級アルフキジカルボニル基例えばｔ−ブトキシカルボニ
ル；および低級へロアルコキシカルボニル基例えば２，
２．２−　）リクロロエトキシカルボニルが挙げられる
。カルボキシ、ル保護基は、後で、文献記載の任意の適
当な方法、例えば、酸で触媒された加水分解、還元また
は酵素に触媒された加水分解によシ除夫できる。

式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体が必要とされる場
合は、所望の立体化学的配置を有する出発物質を前記諸
方法に用いるべきである。かかる中間体は、慣用の分割
方法を用いて得ることができる。すなわち例えば、式（
■）（式中Ｒ５は水素原子であシ、そしてキラール炭素
原子は（Ｒ）または（Ｓ）配置である）で示される鏡像
異性中間体は、鏡像異性体混合物を、溶媒例えばアセト
ンまたはアセトニトリル中で分割剤例えばキラール有機
塩基〔例えばＲ−（＋）　−〇−メチルベンジルアミン
〕と反応させて相当するジアステレオマー塩を形成させ
ることによシ得ることができる。それらの塩は次に、既
知の方法によシ分離でき、そして所望の式α）のキラー
ル中間体は、例えば室温で、水性酸、例えば水性塩酸で
処理することによシ再生されうる。

以下の実施例によシ本発明を説明する。温度はすべて°
Ｃである。ソープシル（Ｓｏｒｂｓｉ？）　Ｕ３０はＪ
ｏｓｅｐｈ　Ｃｒｏｓｆｉｅｌｄ　ａｎｄ　８ｏｎ社〔
英国Ｃｈｅｓｈｉｒｅ州、Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ　）製
のシリカゲルである。ヌジョール（Ｎｕｊｏｌ）および
ソープシルは登録商標である。

中間体　１ ３．４−ジアセトキシフェニル酢酸 ３．４−ジヒドロキシフェニル酢酸（３＆８ＪＦ）を攪
拌しながら無水酢酸（６０ｍ）に懸濁し、セして濃硫ｒ
！Ｊ（４滴）を添加した。得られた溶液を氷水冷却しな
がら１時間、次いで２１°で更に１時間攪拌した。水（
６００ｍ）を添加しそしてその混合物をスチーム浴で加
温して溶解させた。

その溶液を熱時ｐ過し放置して結晶化させた。

結晶′ｆ、ｒｓ集し、水洗し、そして真空乾燥して標記
化合物（４５Ｉｉ）を得た。

νｍａ、（ＣＨＢｒｓ）３４９０，３！＋００〜２２０
０（幅広）、１７５８および１７１１！−１； δ（ＣＤ（Ｊ３）　２’＋８（５，ＣＨ３）、３．６３
（ｓ、ＣＨ２）、７．１〜７．２５（ｍ、芳香族性プロ
トン）および１０．ｉ！（ｓ、Ｃ００Ｈ）。

中間体　２ ２−ブロモ−（５，４−：）アセトキシフェニル）酢酸 中間体１（１０，２２ｇ）を四塩化炭素（１００ｍ）中
でチオニルクロライド（１２ｍ）と共に１時間攪拌し還
流した。その溶液ヲ２１°に冷却し、そしてＮ−ブロモ
スクシンイミド（８，４６ＪＦ）、次いで４８％水性臭
化水素酸（５滴）を添加した。その溶液全１．５時間還
流してから２１°に冷却した。その混合物をｐ過し、溶
液を蒸発させ、そしてその残留物を四塩化炭素（５０ｄ
）と混合した。その混合物を再びｐ過しそしてその溶液
を蒸発させて油状物を得た。とれを７七トン（１００ｍ
）に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加
して溶液を−４，０に調整した。

水（５０ｄ）ｔ−添加し、そしてその混合物をクロロホ
ルムで２回抽出した。合一した有機層をプラインで２回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させて標記
化合物（ｔ４．４５Ｎ）’に含有する油状物を得た。

νｍａｘ（ＣＨＢｒ３）３４６０．１７６４および１’
７２８　ｃｍ−１：δ（ＣＤＣｊ３）　２−２６（ｓ、
ｃＨｘ）、５．２９（ｓ、ＣＨＢｒ）、７Ａ〜７．５（
ｍ、芳香族性プロトン）および９．０１　（Ｓ、Ｃ００
Ｈ）。

中間体　３ ジフェニルメチル２−ブロモー（５，４−ジアセトキシ
フェニル）アセテート メチレンクロライド（１００ｙ）中の中間体２（６，６
ＪＦ）ｔ−２１°で攪拌し、そして１当量のジフェニル
ジアゾメタンを含有する溶液を５分間かけて添加した。

更に１５分後に、その溶液を濃縮しそして石油エーテル
（ｂｐ４０〜６σ０）中で調製された５ｏｒｂｓｉｌ　
Ｕ３０　（１５０ｇ　）のカラムにかけた。そのカラム
を石油エーテル（ｂｐ４０〜６０°）中の１０〜４０％
酢醜エチルで溶出し、そして適切な溶出液を合し、蒸発
させて標記化合物（７，０１，９）を油状物として得た
。

δ（ＣＤ０７３）　２．２９およびｚ３０　（２ｓ　ｙ
　ＣＨ５）、５．４２（ｓ、ＣＨＢｒ）、６．８７（ｓ
、０ＣＲ）および７．１〜７．４５（芳香族性プロトン
）。

中間体　４ ジフェニルメチル２−Ｎ−フタルイミドオキシ−（３，
４−ジアセトキシフェニル）アセテート中間体３（７，
１＋）をアセト＝　）　！Ｊ　ル（１５０＊）に２１°
で攪拌しながら溶解し、そしてＮ−ヒドロキシフタルイ
ミド（２３ｇ）、次いでトリエチルアミン（１，９４ｍ
ｊ）を添加した。３０分後にその溶液を酢ｍエチルと最
終的に田５を与えるのに十分な塩醇を含有する水との間
に分配した。

その水性層を酢酸エチルで抽出し、そして合した有機層
をプライン洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸
発させた。残留物をメチレンクロライドに溶解し、そし
て石油エーテル（ｂｐ４０〜６０°）中の１０％酢酸エ
チル中で調製された５ｏｒｂｓｉｌ　Ｕ３０　（１５０
１）のカラムにかけた。

そのカラムをこの混合物で溶出し、次すで石油エーテル
（ｂｐ４０〜６０°）中（７）２０，３０，５０および
７０％酢酸エチルで溶出した。−適切な溶出液を蒸発し
て標記化合物（４，５，９）を得た。

νｍａ工（ＣＨＢｒ３）１７６２および１７３１　ｃｍ
−１：δ（ＣＤ（Ｊｇ）　２．２８および２．２９（ｓ
、ＣＨｓ）、６．０３　（ｓ　ｐ　ＣＨＣＯ）、６．９
２（ｓ、０ＣＲ）、７．０〜７．３（ｍ、芳香族性プロ
トン）および７．６５〜７．８５（ｍ、フタルイミドプ
ルトン）。

中間体　５ （３，４−ジアセトキシフェニル）（ジフェニルメトキ
シカルボニル）メトキシアミン 中間体４（１，５３１１）のメチレンクロライド（２０
ｍ）中の溶液を窒素下に攪拌しそして−６０８に冷却し
た。メチルヒドラジン（０，１３ｍ）’ｅ添加し、そし
てその溶液’ｅ　１．２５時間かけてヂに昇温させた。

その混合物を冷水冷却しながら１時間攪拌した後−過し
た。そのフィルターケークをメチレンクロライドで浸出
しそして合した溶液を濃縮し、そして石油エーテル（ｂ
ｐ４ｏ〜６０°）中の１０％酢酸エチル中でＨ製された
８ｏｒｂｓｉｌ　Ｕ３０　（５０１）のカラムにがけた
。そのカラム管石油エーテル（ｂｐ４０〜６０’）　ｔ
４”１）１０．２０．３０．４ｏおよび５０％酢酸エチ
ルで溶出した。適切な溶出液の蒸発にょシ標記化合物（
１，０５，Ｆ）を得た。

Ｗ、、、ＣＣＨＢｒ５）　３５３０　Ｎ　３３２５およ
び１７５ｏｍ−１；δ（ＣＤＣ！り　２．２７およびＺ
２９　（２ｓ　ｐ　ＣＲ２）、５．２５（ａ。

−ＣＨｏＮＨｚ）、５．８３（１３，ＮＨ２）％　４９
０（ｓ、０ＣＲ）　オよび６９〜７．４＜ｍｅ芳香族性
プロトン）。

中間体　６ （Ｚ）−２−（（３，４−ジアセトキシフェニル）（ジ
フェニルメトキシカルボニル）メトキシイミノ）−２−
（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸 中間体５（９００＃）のメタノール（１５ゴ）中の溶液
を２−トリチルアミノチアゾール−４−イルグリオキシ
ル酸（８２７Ｖ）のメタノール（４０ゴ）中の攪拌懸濁
液に添加した。３０分後、その透明溶液を、進行を助け
るためにメチレンクロライド上用いて蒸発乾固すると標
記化合物（１，７７ｇ）を含む泡状物（フオーム）が残
った。

νｍａＸ（ＣＨＢｒ３）　３３８０．３４００〜２５０
０（幅広）、１７６０および１７１２＋１−１　　： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　２．２９ＣＢ、ＣＲ２＞、５．
９４（ｓ、０ＣＨＣＯ）　、６．８４および６．８８（
２ｇ、○ＣＨおよびチアゾールＨ）、７．０〜７．５（
ｍ、芳香族プマトン）および８．９１　（ｓ　ｐ　ＮＨ
）。

中間体　７ ２（３，４−ジオキシカルボニルフェニル）−２−（７
タルイミドオキシ）酢酸 Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１４，６，９）およびト
リエチルアミン（２５ｄ）のアセトニトリル（５ｏｙ）
中の溶液を２−（！１４−ジオキシカルボニルフェニル
）−２−クロロ酢酸（２０，５１りのアセトニトリル中
の攪拌懸濁液に一２°で２゜分間かけて添加した。更に
１時間後　００で濃塩酸（７，５ｍｇ）の水（１００ｔ
ｄ）中の溶液を迅速に添加した。水（１００ｆＲｔ）’
を徐々に添加−シ、最初の油状物がシーディング（ｓｅ
ｅｄｉｎｇ）にょシ助長されて結晶化されつつ遊歴した
。その混合物ｔ濾過し、そしてフィルターケークを水お
よびＩ￥ｆ、酸工ｆルー石ｉＴｈ工ｆル（ｂｐ　４Ｃ１
−６０’）（１：２）で洗浄し、乾燥して標記化合物（
３０９）、ｍ−１）−１８３〜１８５°を得た。

δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　５Ｂ４（５，０ＣＲ）、　７
．５３ＣＢ、カテコール５−Ｈおよび６−Ｈ）、７．６
９（５，カテコール２−Ｈ）、および７．８５（ｓ、フ
タルイミドプロトン） 中間体　８ （ａ）（Ｓ）　−２−（３，４−ジオキシカルボニルフ
ェニル）−２−（フタルイミドオキシ）酢酸の（釣−（
→−α−メチルベンジルアミン塩 Ｒ−（→−α−メチルばンジルアミン（１６，３ｓｄ）
のアセトン（１００ｍ）中の溶液を、中間体７（４５Ｎ
）のアセトン（１，２５Ｊ）中の磁気攪拌溶液に２１°
で窒素下に迅速に添加した。３０分後、その混合物ｔｐ
過し、そしてその沈殿をアセトンで十分洗浄して標記化
合物（１６，５７１１）　　ｔ−得た〇 〔α）２１　＋２４２らＣＣ１，０７、ＥｔＯＨ）　：
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　１．４５（ｄ、Ｊ７Ｈｚ、ＣＨ
５ＣＨχ５゜４８　（ｓ　ｙ　ＯＣＨ）、７３〜７．６
（ｍ、芳香族プロトン）および７．８０（ｓ、フタルイ
ミドプロトン）０ （ｂ）ジフェニルメチル（Ｓ）−２−（３，４−ジオキ
シカルボニルフェニル）−２−（フタルイミドオキシ）
アセテート ２Ｍ塩Ｗ１（１０ｍ）を窒素下に２１℃で中間体９ａ（
５，０，ＩＦ）の攪拌懸濁液に添加した。２分後に、ジ
フェニルジアゾメタン（１当量）のメチレンクロライド
（１１ｆ！１ｔ）中の溶液を添加した。

３５分間激しく攪拌した後、有機層を分離しそして攪拌
エタノール（１５０１ｎｔ）に満願した。その混合物を
２１°で１０分間攪拌し、そして次に４°で１時間貯蔵
した。結晶ｔ−Ｐ集し、エタノールで洗浄しそして乾燥
して標記化合物（３，５９ｇ）、ｍ、ｐ、１５５〜１３
５゜５°を得た。

〔α）２１　＋　１１２．．６°（立１．１８、酢酸エ
チル）。

中間体　９ （ｓ）　−（３，４−ジヒド田キシフェニル）（ジフェ
ニルメトキシカルボニル）メトキシアミン中間体８（ｂ
）（５，７１ｇ）をメタノール（３９０ｍ）中で１Ｍ塩
酸（Ｓ、Ｓ＊）と共に約４０°で４．５時間攪拌した。

その溶液を濃縮し、そしてメチレンクロライドと混合し
た。２回水洗後、その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し
そして蒸発させて泡状物を得た。メチレンクロライド（
１７６ｍＺ）中のこの泡状物の溶液ｔ−ｍ拌しながら窒
素下に一５０°に冷却し、そしてヒドラジン水和物（１
，５ｆｎｔ）を添加した。その混合物を徐々に２１°に
昇温させそして攪拌した。５．７５時間後、その混合物
を一過し、そしてそのフィルターケークをメチレンクロ
ライドで浸出した。合したｐ液を酢酸エチルで希釈し、
そしてクエン酸溶液およびプラインで洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、蒸発させて標記化合物（４，３Ｍ
）’を泡状物として得た〇 〔α）２１　＋１７．８°（６１，０３、メタノール）
；δ（ＤＭＳＯ−ｄ４）　５．０２（ｓ、０ＣＨＣＯ）
　、６．６８および６．ａ　ｉ　（ｍｐチアゾールＨ，
ＯＣＨおよびカテコールプロトン）７．１−乙４（ｍｔ
芳香族性プロトン）　　９−０４　（ｓ　ｐ　ＯＨ）。

中間体　１０ （ｚ、ｓ　）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（３，４−ｕヒドロキシフェニル）（ジフ
ェニルメトキシカルボニル）メトキシイミノ〕酢酸 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシル
酸（１，９１，９）を中間体９（４，２［１）のＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２２ｍ）中の溶液に？で攪拌
しながら６分間かけて添加した。

氷水冷却しながら更に３０分後、その溶液を１．５時間
かけて２１°に昇温させた後氷水混合物（１１１）に攪
拌しながら２０分間滴満願た。

その沈殿ｆｉ−ｐ集し、水洗しそして乾燥させた。

それをメチレンクロライド（４５ｍ）に再懸濁しそして
１５分間攪拌後ｐ過した。フィルターテークをメチレン
クロライドで洗浄しそして乾燥して標記化合物（１７６
１１）を得た〇〔α）％１　＋２５．４°（ｃ　１．０
２、メタノール）；δ（ＤＭＳＯｄ　６）　　５．５９
　（ｓ　ｓ　０ＣＨＣＯ）　、６．６〜６．９　（ｍ　
ｓチアゾ−ｋＨ。

ＯＣＨ，およびカテコールプロトン）、７．（１−７，
５（ｍ、ＮＨ２およびフェニルプロトン）および９．０
６および９．１３（２ｓ、ＯＨ）。

実施例　１ ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ、５）−７−（
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（３
，４−ジヒドロキシフェニル）（ジフェニルメトキシカ
ルボニル）メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３−カル
バモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート中間体１０（２，ＯＪｎ’にテトラヒドワフラ
ン（５０ｍ１）中でジフェニルメチル（６Ｒｔ　７Ｒ）
−７−アミノ−３−カルバモイルオキシメチルセフ−３
−エム−４−カルホキシレー）（１，６３１１）と共に
攪拌し、そしてヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（
５，７０りおよびＮ、Ｎ’−ジシク四へキシルカルボジ
イミド（５，４０，９）を２１°で添加した。２２時間
後、その混合物ｔｐ遇しそしてフィルターケークを酢酸
エチルで浸出した。

合したｐ液含蒸発乾固し、残留物をクロロホルムに溶解
し、そしてクロロホルム中で調製した５ｏｒｂｓｉｌ　
Ｕ３０　（１５０ｇ　）のカラムに注いだ。そのカラム
をクロロホルム中１．２．３および４％メタノールで溶
出した。適切な溶出液を蒸発して得られた粗製生成物を
クロロホルムに再溶解し、そしてクロマトグラフィを前
記の如く繰夛返した。適切な溶出液の蒸発によシ標記化
合物（２，０７ｇ）を泡状物として得た。

シｍ、ｘ（Ｎｕｊｏｌ）　３５５０〜２０００（幅広）
、１７８０．１７２５および１５７３ｃｍ−１： δ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）　３．３２および１５５ｃ）Ｊ３
ｑｐＪ　１８Ｈｚ、２−Ｈ）、４５８および４．７９（
ＡＢｑ、Ｊ　１４Ｈｚ、５−ＣＨ２）、５．１６（ｄ、
Ｊ　５Ｈｚ。

６−Ｈ）、５．４１（Ｆ３，０ＣＨＣＯ）、５．８５（
ｄｄ、Ｊ　８および５Ｈｚ、。

７−Ｈ）、６．５〜７．０　（ｍ、チアゾールＨ，カテ
コールプロトン、　ＯＣＨ′）Ｓ７．１〜７．６　（ｍ
　ｊフェニルプロトン）、＆９６および９．０３（２ｓ
、ＯＨ）および９．５５（ｄ、Ｊ　　８Ｈｚ、Ｎ）り。

実施例　２ （６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ、５）−７−（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（（カルボキシ＞　（３
９４−ジヒドロキシフェニル）−１メトキシイミノ〕ア
セトアミド〕−３−カルバモイルオキシメチル−セフ−
３−エム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 実施例１の生成物（１゜９８ｇ）をアニソール（４づ）
と混合し、そしてトリフルオル酢酸（２０ｍ１）を添加
した。１分後、ジイソプロピルエーテル（２００ｍ）を
添加した。その沈殿をｐ集し、ジイソプロピルエーテル
で洗浄しそして吸引乾燥した。それを酢酸エチルでスラ
リー化し、そして固形物ｔｌｓ集し、酢酸エチルで洗浄
しそして真空乾燥して標記化合物（７９０Ｗ９）　ｆｆ
ｉ得た。

〔α）２１　＋　６１８°（ｃ　Ｏ，８９，ＤＭＳＯ）
　ニジｍａ工（Ｎｕｊｏｌ）５７００〜２２００（幅広
）、１７６８．１７１０　および　１６７２Ｃ！Ｉ＋−
１。

実施例　３ シフ　ｘ　二Ａ／　ｌチル（６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ）−３
−カルバモイルオキシメチ・ルー７−（２−（Ｃ３゜４
−ジアセトキシフェニル）（ジフェニルメトキシカルボ
ニル）メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセドアミド〕セフー３−エムー
４−カルボキシレート 中間体６　（８５０１９）を２１°で攪拌しながらメチ
レンクロライド（２０ｙ）に溶解し、そしてジフェニル
メチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−ア宅ノー３−力ルパモイル
オキシメチルセ７−３−エム−４−カルボキシレート（
４４ｏグ）、次いで１〜エトキシカルボニル−２−エト
キシ−１，２−ジヒドロキノリン（２５０りｋ添加した
。３時間２０分後、その溶液をメチレンクロライドで希
釈し、そして水に注いだ。その水Ｎを塩酸の添加によ）
−３に調整し、そして相分離後、その水ｍを更にメチレ
ンクロライドで抽出した。

合した有機ａｔ水洗し、硫歳ナトリウムで乾燥り、（−
Ｌ、て蒸発させた。残留泡状物をメチレンクロライドに
溶解し、そして石油エーテル（ｂｐ４０〜６０°）中の
１０％酢酸エチル中で調製された５ｏｒｂｓｉｌ　Ｕ３
０　（５０ｇ　）のカラムにかけた。その力９ム’ｉ石
油エーテル（ｂｐ　４０〜６ｏｏ）中ノ１０．２０．３
０，４０，５０，６０および８ｏ％酢醗エテル、そして
最後に酢酸エチルで溶出した。適切な溶出液の蒸発にょ
シ粗展生成物が得られた。

これをメチレンクロライドに溶解し、そして１：１酢酸
エチル：石油エーテル（ｂｐ４０〜６０’）を用いた調
製用（分取用）薄層クロマトグラフィに３回かけた。主
バンドを取シ出しそして酢酸エチルで溶出後蒸発するこ
とにょシ標記化合物（４９０ダ）を得た。

λ１ｎｆ（ＥｔＯＨ）　２３１．２　（Ｅ’％２８３χ
２５４．８（Ｅ’％１８２Ｘ泗　　　　　　　　　１− ２７０．４（２１％１３５）、２７７．８（Ｅ’％１ｏ
８）オヨヒ１０　　　　　　　　　　１ｃｍ ２９２．８（３１％６３）。

１備 実施例　４ （６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ）−７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（カルボキシ）　（３＃４
−ジアセトキシフェニル）メトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕−３−カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム
ー４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 実施例３の生成物（４５０■＞　ｔ−ｍ拌しながらアニ
ソール（α９１ツ）に溶解しそしてトリフルオロ酢酸（
４づ）を添加した。１．５分後、その溶液を、ジイソプ
ロピルエーテル（４５ｍ）に注ぐことによシ希釈した。

その沈殿ｔ−ｒ集し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し
、そして乾燥して標記化合物（２０ｒＪＤ９’）を得た
。

〔α）’、、１　＋　４２．２°（−〇、７６＊ＤＭｓ
ｏ）；λ１ｎｆ（ｐＨ６緩衝剤’）　２４４．４（Ｆ、
’、二２３２）、および２８２．０（Ｅｌ二１１３）。

実施例　５ シフ　：！−二／Ｉ／　メチル（６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ、
８）−７−［’２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）　−２−（”　（３，４−ジヒドロキシ７エ二
ル）（ジフェニルメトキシカルボニル）メトキシイミノ
〕アセトアミド）−１−（Ｎ−メチルカルバモイルオキ
シメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート 窒素下にあるジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−（
Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル）−７−（２−チ
ェニルアセトアミド）セフ−３−エム−４−カルボキシ
レート＜２．６７１＞のジクロロメタン（１２５ｍ）中
の攪拌溶液を２０に冷却した後、ピリジン（０，５８ゴ
）、次いで三項北隣（１，５１）で処理した。１時間後
に、得られた溶液に更にピリジン（０，ＩＳｍ）および
三項北隣（Ｑ、３１．Ｐ）を添加した。２時間後、やは
シ窒素下に、メタノール（４ｍ）のジクロロメタン（４
０ｙｄ）中の攪拌水***液に添加した。更に４０分後、
水（４０ｍ）’ｉ添加し、そしてその混合物を４５分間
かけて周囲温度まで昇温させた。

その水層を分離し、ジクロロメタン（２Ｘ５０ｍ）で抽
出し、そして合した有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し
た。蒸発によシ溶媒を除去してジフェニルメチル（６Ｒ
，７Ｒ）−７−アミノ−３−（Ｎ−メチルカルバモイル
オキシメチル）七７−３−エムー４−カルボキシレー）
ｅ得た。

これをＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（１，５ｍ）およびジ
クロロメタン（１０ｍ）に溶解し、次いで窒素下にジク
ロロメタン（１０ｆｎｔ）中のホスホリルクロライド（
ＣＬ６５ｍｇ）の溶液を用いて冷却された（−２０°）
のジクロロメタン（２５ｄ）訃よびＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド（５−）中で１時間前に既に処理しておいた
（　Ｚｙ８　）　−２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）−２−（３，４−ｕヒドロキシフェニル）
（ジフェニルメトキシカルボニル）メトキシイミノ〕酢
酸（２，８７，９）の攪拌溶液に添加した。得られた溶
液ヲ−２０°で１５分間攪拌し、周囲温度まで昇温させ
た後、更にジクロロメタン（１００ｍｇ）で希釈した。

その溶液を２Ｎ塩酸（２Ｘ５０ｍ）および飽和プライン
（５０ｍ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。蒸発によシ溶媒を除去して粗製生成物（７，２，９
’）　’に得た。これをシリカ（１５０，９）でのカラ
ムクロマトグラフィーにかけトルエン−酢酸エチル−酢
酸混合物で抽出して標記生成物（２，２１）’ｔ”得た
。

〔α）智＋３ｓ、７°（ｃ　１．１１．ＤＭＳＯ）：λ
ｌｌ１ｌａｘ（ＥｔＯＥ）　、２６７．８Ｒｍ（Ｅｌ’
　２０４）　ｌλ１ｎｆ２３１．２（Ｅ孟２６２）１％ ２（５０，０（Ｅ　　１９８）および２７２２ｎｍ（Ｅ
１％２０２）。

何　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｃ！！Ｌ実施
例　６ ジ７　ｚ　ニルメチル（６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ、５）−７
−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
（３，４−ジヒドロキシフェニル）（ジフェニルメトキ
シカルボニル）メトキシイミノコア七ドアミド）−３−
（Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル）セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート メタノール（２１ｍ）中の実施例５の生成物（２，０７
ｇ）を６０％過塩素酸（０５８−）で処理した後、周囲
温度で２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５
０ｍ）’を添加し、そして生成物を酌量エチル（３Ｘ５
０ｍ）　　で抽出した。

合した抽出液を水（２Ｘ５０ｍ）および飽和ブライン（
２５ｍ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発に
よシ溶媒を除去して標記生成物（１，７４１りを得た。

〔α）２１　＋　４１．０°（Ｃ１，１２，ＤＭＳＯ）
：Ｄ　　　　　　　　　　　− ｙ　　　（ＣＨＢｒｓ）　５６００〜３１５０（幅広）
、１７７５．１７２５ａＩ および１６８０ｃｍ−１０ 実施例　７ Ｃ６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ、Ｂ）−７−Ｃ２−Ｃ２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（（カルボキシ）、（３
，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミノ〕アセト
アミド）−３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル
）セフ−３−エム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸
塩　よ実施例６の生成物Ｃ１，６６１＞のアニソール（
３，３−）中の攪拌懸濁液を周囲温度で１５分間トリフ
ルオロ酢酸（１６ｍｊ）で処理した。得られた溶液にジ
−イソプロピルエーテル（２００ＷＬｔ）を添加して得
られた沈殿を集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、
次いで乾燥して標記生成物（１，２１ｇ）を得た。

〔α）２１　＋　７６．３°（ｃ　１．ｏ７．ＤＭ８０
）；Ｄ　　　　　　　　　　　− λｍａｘ（ｐＨ６ＰＪ衝剤）２３４．２（Ｅ１％　３２
６）、ｃＩｎ λｉｎｆ　２４７．６（Ｅ１％２５９）、２７９．２（
Ｅ’％１７ｏ）Ｉ　Ｃ１１１ｃｍ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１は水素原子、または場合により１〜３個のハロゲ
   ン原子により置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿４アル
   キル基を表わし； Ｒ＾２およびＲ＾３は同一であるかまたは異なり、それ
   ぞれ水素原子またはカルボキシル保護基を表わし； Ｒ＾４は、水素原子またはアミノ保護基を表わし； Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞれヒドロキシまたは置換ヒ
   ドロキシ基を表わすか、あるいはＲ＾５およびＲ＾６が
   一緒になつて環状の保護されたジオール基を表わし； Ｚは−Ｓ−または−ＳＯ−（α−またはβ−）であり、
   そして２−、３−および４−位を結ぶ点線はその化合物
   がセフ−２−エムまたはセフ−３−エム化合物であるこ
   とを示す〕 で示される化合物、およびそれらの塩および溶媒和物。 ２）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ｒ＾１は特許請求の範囲第１項に定義されたとお
   りであり； Ｒ＾５＾ａはヒドロキシまたはアセトキシ基であり； Ｒ＾６＾ａはヒドロキシまたはアセトキシ基である） で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそ
   れらの無毒性の塩および代謝的に不安定なエステル。 ３）Ｒ＾１が水素原子またはメチル、エチルまたは２−
   クロロエチル基である特許請求の範囲第２項記載の式（
   I ａ）で示される化合物。 ４）オキシムエーテル形成基がＳ配置を有する特許請求
   の範囲第２項記載の式（ I ａ）で示される化合物。 ５）（６Ｒ，７Ｒ，２′Ｚ，Ｓ）−７−〔２−（２−ア
   ミノチアゾール−４−イル）−２−〔（カルボキシ）（
   ３，４−ジヒドロキシフエニル）〕メトキシイミノアセ
   トアミド〕−３−カルバモイルオキシメチル−セフ−３
   −エム−４−カルボン酸； （６Ｒ，７Ｒ，２′Ｚ）−７−〔２−（２−アミノチア
   ゾール−４−イル）−２−〔（カルボキシ）（３，４−
   ジアセトキシフエニル）〕メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−
   ４−カルボン酸； （６Ｒ，７Ｒ，２′Ｚ，Ｓ）−７−〔２−（２−アミノ
   チアゾール−４−イル）−２−〔（カルボキシ）（３，
   ４−ジヒドロキシフエニル）メトキシイミノ〕アセトア
   ミド〕−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−セ
   フ−３−エム−４−カルボン酸； およびそれらの無毒性の塩および代謝的に不安定なエス
   テルより選択される特許請求の範囲第１項記載の式（
   I ）で示される化合物。 ６）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で示される
   化合物またはその塩または溶媒和物を製造するに当り、
   式（ I ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （式中、Ｒ＾１＾ａは特許請求の範囲第１項におけるＲ
   ＾１についての定義どおりであるかまたはＮ−保護基で
   あり、そしてＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６
   、Ｚおよび点線は特許請求の範囲第１項において定義さ
   れたとおりである） で示される化合物、またはその塩を、 （Ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾２、Ｚおよび点線は前記定義
   のとおりである） で示される化合物、またはその塩または７ −Ｎ−シリル誘導体を、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は前記定
   義のとおりである） で示される酸またはその塩を用いて、また はそれに相当するアシル化剤を用いてアシ ル化することによるか、または （Ｂ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｚ
   および点線は前記定義のとおりである） で示される化合物、またはその塩を、３位 に基−ＣＨ＿２ＯＣＯＮＨＲ＾１＾ａ（式中Ｒ＾１＾ａ
   は前記定義のとおりである）を形成させうるアシル化剤 と反応させる、 ことにより形成させ、次に、それぞれの場合において必
   要ならばそして／または所望の場合は、以下に掲げる任
   意の反応、すなわち、ｉ）Δ＾２−異性体の所望のΔ＾
   ３−異性体への変換、ｉｉ）Ｚが−ＳＯ−である化合物
   のＺが−Ｓ−である化合物への還元、 ｉｉｉ）カルボキシル基の、無毒性で代謝的に不安定な
   エステル官能基への変換、 ｉｖ）塩または溶媒和物の形成、 ｖ）任意のカルボキシル保護基および／またはＮ−保護
   基の除去、および ｖｉ）任意のヒドロキシ保護基の除去 を任意の適宜の順序で行うことより成る方法。 ７）活性成分として特許請求の範囲第２項に記載の式（
   I ａ）の化合物を含有する医薬組成物。