PT85190B

PT85190B - Processo para a preparacao de uma mercaptoacilprolina

Info

Publication number: PT85190B
Application number: PT85190A
Authority: PT
Inventors: Bela Stefko; Janos Fischer; Laszlo Dobay; Tamas Fodor
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1987-06-26
Publication date: 1990-03-30
Also published as: SE8702654D0; HU196959B; YU118187A; AT395012B; NO872690D0; SE462751B; ATA91186A; NO872690L; IT8721085A0; DK329787A; KR880000392A; DD263757A5; FI87770B; DK329787D0; YU46319B; JPS6327475A; NO168941B; ATA162087A; GR871012B; PT85190A

Description

Dos diferentes aniões R-S apenas aqueles são apropriados para a preparação do captopril em que pode ser removido o substituinte do átomo de enxofre do composto formado na reacção de substituição do átomo de halogéneo, i.e. é como um grupo de protecção. Cabem dentro desta categoria as seguintes significações de R: hidrogénio, terc.-butilo, benzilo, trifenilmetilo(tritilo) e R^-C- em cpve R-j é tal como se definiu acima. 0'

Hão é dada, qualquer descrição para, o caso mais simples quando R representa hidrogénio.

o reagente mercaptano perigosos, tuição do átomo de tem de ser protegido mento pio no (194917:

Se R significar terc.-butilo, bensilo ou tritilo, usado deverá ser terc.-butil-mercaptano, bensilou tritilmercaptano, sendo todos eles compostos cancerígenos e tóxicos. Para realizar a substihalogénec, o grupo carboxilo de prolina de ser protegido temporariamente. Além disso, o rendi/1 de una tal reacção é inaceitavelmente baixo. Por exem, Z. Hofmann et al. descreve uma analogia muito próxima caso do benzil-mercaptano Am. Chem. Soc., 71, 1253 Faz-se reagir um derivado de 4-clorobutilo com sal de sódio de benzil-mercaptano para, se obter o derivado de S-benzil-4-mercaptobutilo num rendimento de remove-se o grupo de protecção por hidrogénio nascente gerado com sódio em etanol. Assim, o rendimento total atinge 34 por cento Podem ser esperados resultados ainda piores com terc.-butil-mercaptano e tritil-mercaptano, uma vez que em ambos os casos a dificuldade estérica é muito.mais maior. Em geral, esses grupos de pi^otecção são introduzidos em moléculas de uma maneira inversa: fazem-se reagir os compostos de mercapto existentes com isobutileno ou cloreto de tionilo /2.77. Grsene, Protective Groups in Organic Synthesis, p. 193» 19817Se R representar um grupo da fórmula, R,-C-, o

-¹ !!

I

captopril pode ser preparado coro um rendimento muito baixo. De acordo com um Exemplo da P.-TJK N2. 1 576 161, a -mercaptoacetilT-prolina análoga e preparada usando ácido tiobenzóico, num rendimento tão baixo como 15 por cento, calculado para a prolina.

A P.-UK N^s. 2 065 643 descreve o caso em que R representa hidrogénio: faz-se reagir uma N-(3-halogeno-22S7-metilpropion.il)-_/S_7“Prolina com uma solução aquosa de hidrogeno-sulfureto de sódio. 0 produto reaccional é formado em aquecimento mais longo; contudo, também o dissulfureto correspondente é produzido numa quantidade de 5$ em moles. Este sub-produto tem de ser reduzido com zinco,· numa fase separada, na presença de um ácido. 0 rendimento atinge 71 por cento. Se o hidrogenossulfureto de sódio for dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida, o rendimento acima fica reduzido para 65 por cento. Virtualmente, o melhor resultado é obtido com uma solução aquosa de hidrogeno-sulfureto de amónio, no entanto, o produto reaccional e os sub-produtos presentes apenas podem ser separados por cromatografia em coluna.. Também desta forma se obtém uma mistura de 92 por cento de captopril, 6 por cento de dissulfureto e 0,5 por cento de sulfureto simétrico. 0 último sub-produto contaminante forma-se irreversivelmente, i.e. não pode ser convertido no captopril. Além disso, a solubilids.de deste sulfureto é aproximadamente a do captopril; assim, não podem ser separados por uma via de preparação simples. Os factos acima são confirmados pelo artigo de M. Shimazaki et al. /Chem. Pharm. Buli., 30, 3129 (1982}_7· Assim, o último processo não é apropriado para o fabrico à escala industrial.

De acordo com a P.US N², 4 332 725_s 0 átomo de halogéneo é convertido no grupo mercapto por meio de tiossulfato de sódio. Neste caso, em primeiro lugar forma-se um denominado sal de Bunte que é aquecido com ácido clorídrico

- 5 concentrado para dar captopril num rendimento de 70 por cento.

fas-se reagir uma N-(3-halogeno-2^s7~Bietilum alcanol a uma temperatura compreendida entre um composto

De acordo com o Pedido de Patente Alemã publicado

N2. 35 26 023, propionil)-/S_7-P^olina- com tio-ureia em água, ou um alcanol aquoso, e 10C°C para dar da fórmula

Σ

IV que X representa hidrolisado na mistura hidróxido ou carbonato em um halogéneo. Este composto é reaccional, sem isolamento, com um de metal alcalino.

átomo de

Contudo, foi o último processo conhecido.

praticamente impossível reproduzir

Descobriu-se que economicamente produzido a -acilprolina da fórmula o composto da partir de uma fórmula I pode ser omega-halogeno-

(S)

COOH

III em que Σ representa halogéneo, quando se faz reagir a omega-halogenoacilprolina da fórmula III ou um seu sal com tio-ureia, no seio de um dissolvente orgânico dipolar aprótico, para dar um composto de isotio-urónio da fórmula

CII3 :c - s - ce₂ - ch- co (S)

COOH

II (s) ou um hidrogeno-halogeneto do mesmo que é, opcionalmente depois de isolamento, hidrolisado e, se se desejar, transforma-se 0 produto da fórmula I num sal ou liberta-se a partir de um sal.

grupo carboxílico livre do composto da fórmula I pode se:? convertido num sal com uma base inorgânica ou orgânica. Se, no processo da. presente invenção, se obtiver um sal do composto da fórmula I, 0 ácido carboxílico livre pode ser libertado de maneira em si conhecida.

Na fórmula III Σ representa um átomo de halogéneo, de preferência, um átomo de bromo.

A reacção. do composto cia fórmula III ou um sal do mesmo com tio-ureia processa-se apenas no seio de um dissolvente orgânico, dipolar, aprótico, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou dimetil-sulfóxido. Em geral, a reacção é realizada a uma temperatura de 20 a 80°C, de preferência de 50 a 70°C, sob a pressão atmosférica. Usualmente, 0 tempo reaccional é de 15 a 25 horas. Se for também usado um agente de ligação de ácido, tal como uma base orgânica, 0 composto da fórmula II é obtido sob a forma de um sólido. Na ausência de agente de ligação de ácido forma-se o sal de adição de hidrogeno-halogeneto correspondente. Se se desejar, isola-se 0 composto da fórmula II antes da fase reaccional seguinte, i.e. a hidrólise. Normalmente» 0 sal de adição do hidrogeno-halogeneto do composto da fórmula II permanece na solução, pelo que é geralmente hidrolisado sem isolamento.

composto de isotio-urónio da fórmula II ou o seu sal de adição de hidrogeno-lialogeneto é hidrolisado, de preferência, na presença de uma bci.se, tal como hidrasina, entre 0 a 30°0, apropriadamente entre 10 a 15°C, sob pressão atmosférica. 0 produto da fórmula I é isolado a par· tir da mistura reaccional de maneira em si conhecida, por exemplo, por extracção e evaporação.

obti0 composto de isotio-urónio da fórmula. II é do e hidrolisado para captopril num rendimento aproximadamente quantitativo. Hesmo se o último composto for recrisba lizado o rendimento total permanece acima dos 30 por cento. 0 captopril obtido não é contaminado, quer pelo dissulfureto correspondente, quer pelo sulfureto simétrico, que é, pelo menos, de uma pureza de 99,5 por cento /determinada por iodometriaj.

processo da presente invenção é ainda elucidado por meio dos Exemplos não limitativos seguintes.

Preparação do composto de partida: do ácido 1-(3-bromo-/2S7-metil“propionil)-pirrolidino-2^S7-carboxílico monohidratado

Dissolvem-se 3»34 g (0,02 moles) de ácido 3-bromo-2-metilpropiónico e 4,60 g (0,02 moles) de cloridrato de pirrolidino-/2S7“CS.rboxilato de benzilo, em 50 ml de cloreto de metileno anidro. Ã mistura agitada obtida adicionam-se 1,9 g de trietilamina em 5 ml de cloreto de metileno anidro, a 0°C, sob arrefecimento e depois adicionam-s^ à mesma temperatura, 3,92 g (0,019 moles) de ΙΤ,ΙΤ’-diciclohexilcarbodi-imida em 20 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional a 0°G, durante 2 horas e depois à temperatura ambiente durante mais 12 horas. Extrai-se a mistura filtrada com 20 ml de ácido clorídrico a 9 por cento, 20 ml de água, 20 ml de uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio a 5 .por cento, e depois 20 ml de água.

Seca-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio calcinado e evapora-se. Obtêm-se 6,40 g (95 por cento) de 1-(3-broffio-2-metil-propionil)-pirrolidinO“/2S7--carboxilato de benzilo sob a forma de um óleo amarelo pálido.

Cromatografia era camada fina, (gel de sílica, benzeno/ácido acético glacial numa proporção de 3 para 1/: duas manchas, r^=0,44 e 0,43 correspondente a uma proporção de 1:1 de diaestereómeros.

Dissolve-se o óleo em 60 ml de acetato de etilo e à solução obtida adicionam-se 0,6 g de catalisador de paládio/carbono a 10 por cento, Hidrogeniza-se a mistura reaccional sob a pressão atmosférica até não se encontrar presente qualquer éster, tal como indicado por cromatografia em camada fina. Remove-se o catalisador por filtração, lava-se com acetato de etilo, destila-se o dissolvente orgânico e recristaliza-se o resíduo de água. Desta forma, obtêm -se 2,00 g (42,5 por cento) do composto do título. P.f. 69 a 72°C.

= -88,1° ( c = 1; etanol).

Exemplo 1

Ácido 1- (3-mercapto-££/- me tilpropionil)-pirrolidino-carboxílico.

Dissolvem-se 10,56 g (0,0374 moles) de ácido 1-(3~bromo-/Ts7-metilpropionil)-pirrolidino-^ST-carboxílico e 3,04 g (0,040 moles) de tio-ureia, em 30 ml de Ν,Ν-dimetil

O acetamida e agita-se a mistura reaccional, a 60 0, sob azoto durante 15 a 20 horas. Remove-se o dissolvente orgânico sob

durante 30 minutos, sob arrefecimento, depois durante mais 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se 100 ml de ácido sulfúrico a 5 por cento, filtra-se o precipitado branco, lava-se com água e depois com cloreto de metileno. Extrai-se o filtrado com 4 x 30 ml de cloreto de metileno, combinam-se as soluções orgânicas, lavam-se com 2 x 20 ml de água e extrai-se a fase aquosa com 2 x 15 ml de cloreto de metileno. Combinam-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio calcinado, filtram-se e evaporam-se sob pressão reduzida. Os 7,54 g (99 por cento) do óleo residual são cristalizados a partir de 25 ml de tricloroetileno. Desta forma, obtêm-se 6,10 g (30 por cento) do composto do título. P.f. 104 a 106°C.

2^725 ₌ -129,5^o (0=2; etanol).

Exemplo 2 ácido l-(3-iíiercapto-/2S7-nietilpropíonil)-pirrolidino-22S7-carboxílico

Dissolvem-se em 10 ml de dimetil-sulfóxido, 2,64 g (0,010 moles) de ácido l-(3-bromo-/2S7-mctilpropionil)-pirroliàino-22S7~carboxílico e 0,76 g (0,010 moles) de tio-úreis. Agita-se a solução a uma temperatura entre 60 e 70°C, durante 24 horas, depois adicionam-se 30 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10 por cento e agita-se a mistura durante mais uma hora. Acidifica-se a mistura com ácido clorídrico- a 20 por cento, sob arrefecimento, até se atingir um valor pH de 1 e depois extrai-se com 4 x 20 ml de cloreto de metileno. Combinam-se as soluções orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio calcinado e evaporam-se sob pressão reduzida. Cristaliza-se 0 óleo residual a partir de tricloroetileno. Obtêm-se 1,64 g (31 por cento) do composto do título.

P.f. 104 a 106°C.

= -129,5° (c = 2; etanol).

Exemplo 3

Ácido 1- (3-mercapt o-22S7-inet ilpropion.il) -pirrolidino- /ZS/-carboxílico.

Dissolvem-se 5,28 g (0,02 moles) de ácido l-(3-bromo-22S7-metilpropionil)-pirrolidino-22S7-carboxílico e 1,67 g (0,022 moles) de tio-ureia, em 15 ml de N,N-dímetilformamida e agita-se a mistura a 60°C, durante 24 horas. Destila-se o dissolvente sob pressão reduzida, e dissolve-se o resíduo em 30 ml de água destilada. À solução arrefecida com água gelada, adicionam-se 6,0 g de hidrazina a 50 por cento, e agita-se a mistura reaccional durante uma hora, sob arrefecimento com água gelada. Em seguida, adicionam-se 50 ml de ácido sulfúrico a 5 por cento, filtra-se o precipitado e lava-se com água e cloreto de metileno. Adicionam-se 10 g de cloreto de sódio à fa,se aquosa e extrai-se a última com 4 x 30 ml de cloreto de metileno. Combinam-se as soluções orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e remove-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cristaliza-se o óleo residual a partir de 20 ml de tricloroetileno. Obtêm-se 3,33 g (82 por cento) do composto do título. P.f. 104 a 106°C. 2ã_7p⁵ = -129,5° (c = 2; etanol).

Exemplo 4

A. 1-/T2S) -me til-3-is oti o -urónio-propioni17-pirro 1 i uino- 22S7-carboxilato.

Dissolvem-se em 50 ml de cloreto de metileno

5,64 g (0,02 moles) de ácido l-(3-broiro-_i/2S7-metilpropionil)-pirrolidino carboxílico monohidratado e agita-se a solução obtida com 5 g de sulfato de magnésio calcinado, durante uma hora. Filtra-se o agente secante, lava-se com

ct filZ* .! Ί } -L ±J.

g (81 i3or cento) do composto nicas e evaporam-se sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em 15 ml de ΙΤ,Ν-dimetilacetamida anidra, trata-se com 1,52 g (0,02 moles) de tio-ureia e agita-se sob azoto, durante 24 horas, enquanto o frasco que contém a, mistura reaccional s mantido num banho de óleo de 70°C. Arrefece-se a mistura com água gelada e dilui-se com 150 ml de acetonitrilo. A mistura obtida, adicionam-se, gota a gota, 2,3 ml (0,02 moles) de trietilamina em 20 ml de acetonitrilo, durante 30 a 40 minutos, sob completa agitação. Agita-se a mistura reaccional durante mais 2 horas, filtra-se o precipitado formado, suspende-se em 20 ml de acetonitrilo, tra-se, suspende-se novamente em 20 ml cie o.cetoni trilo tra-se e seca-se. Obtêm-se 4,2 io título. P.f. 137 a 189°C. 2R7Í⁵ = -107 a -111°0 (c = 1;

Cromatografia em camada fina (6 partes de uma mistura 20:11: :6 de piridina, água e ácido acético glacial, 4 partes de acetato de etilo): 1b. = 0,41;

(uma mistura de butanol, ácido acético glacial e água numa proporção de 7:1:3): R^ = 0,2.

ácido acético) de uma

Ácido 1- (3-mercapt o- /ssT-me tilpropion.il) -pirrolidino -27s7“Carboxílioo.

Adicicnam-se, gota a gota, 2 ml (0,02 moles) de liidrazina a 50 por cento, a uma solução agitada de 2,59 g (0,01 moles) de l-/72S)-metil-3-isotio-urónio-propionil7-pirrolidino-^sT-carboxilato em 25 ml de água, sob azoto e arrefecimento com água gelada. Agita-se a mistura durante mais 30 minutos sob arrefecimento, depois remove-se o banho de arrefecimento e continua a agitar— se durante mais 30 minutos. Arrefece-se a misture, reaccional novamente para uma,

Õ temperatura inferior a 10 0 e trata-se com uma mistura de 2 ml de ácido clorídrico concentrado e 2 ml de água. Agita-se

a mistura durante ‘30 minutos, depois adicionam-se 6 a 10 g de cloreto de sódio e extrai-se o produto com 3 x 20 ml de cloreto de metileno. Combinam-se as soluções orgânicas, lavam-se com 15 ml de água e extrai-se a fase aquosa com 5 ml de cloreto de metileno. Combinam-se as fases orgânicas, seca.m-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e evaporam-se sob pressão reduzida. Os 2,03 g de óleo residual são cristalizados a partir de 10 ml de tricloroetileno. lava-se o produto com n-hexano e seca-se. Obtêm-se 1,62 g (30%) do composto do título. P.f. 103-104°C· M⁵ = -129 a -130°C (c = 2: etanol).

Claims

- Processo para a preparação de unia meroaptoacilprolina, nomeadamente, ácido l-(3-mercapto-^’s7”^ms‘til“ propion.ilJ-pirrolidino-T^sT-carboxílico da fórmula

III ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a partir de uma omega-halogeno-acilprolina da fórmula

CiL t 3

Λ - ch₂- ch - 00 (s) em que X representa halogéneo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir a omega-halogeno-acilprolina da fórmula III ou um sal da mesma, com tio-ureia, no seio de um dissolvente orgânico, dipolar, aprótico, para se obter um composto de isotio-urónio da fórmula (S) ou um seu hidrogenohalogeneto que, opcionalmente depois de se isolar, é hidrolisado e, se se desejar, s© transformar o produto da fórmula I num sal. ou se libertar a partir de um sal.
2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir a omega-halogeno-acilprolina da fórmula III ou um seu sal com tio-ureia, no seio de um dissolvente orgânico dipolar aprótico, para se obter o hidrohalogeneto correspondente do composto de isotio-urónio da fórmula II que, opcionalmente depois de se isolar, é hidrolisado e, se se desejar, se transformar o produto da fórmula I num sal ou se libertar a partir de um sal ·
3§-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir· a omega-halogeno-acilprolina da fórmula III ou um seu sal com tio-ureia no seio de um dissolvente dipolar aprótico para se obter o composto de isotio-urónio da fórmula II que é isolado, depois hidrolisado e, se se desejar, se transformar o produto da fórmula I num sal ou se libertar a partir de um sal.
4~. - Processo de acordo corn as reivindicações

1 a 3, caracterizado pelo facto de o dissolvente dipolar aprótico ser ΙΤ,ΙΤ-dimetilformamida, IMT-dimetil-acetamida ou dimetil-sulfóxido.
5-. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de a reacção com a tio-ureia se realizar a uma temperatura compreendida entre 20 e 30°C, de preferência, entre 50 e 70°C.

o’-. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, caracterizado pelo facto de a reacção com a tio-ureia se realizar na presença de um agente de ligação de ácido.
7-. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3» caracterizado pelo facto de se hidrolisar o composto de isotio-urónio na presença de hidrazina.
8£. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3j e 6, caracterizado pelo facto de o composto de isotio-urónio ser hidrolisado a uma temperatura compreendida entre 0 e 30°C, de preferência, entre 10 e 15°C.