CS276394B6 - Process for preparing 1-/3-mercapto-(2s)-methylpropionyl/-pyrrolidine-(2s)-carboxylic acid - Google Patents

Process for preparing 1-/3-mercapto-(2s)-methylpropionyl/-pyrrolidine-(2s)-carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
CS276394B6
CS276394B6 CS874794A CS479487A CS276394B6 CS 276394 B6 CS276394 B6 CS 276394B6 CS 874794 A CS874794 A CS 874794A CS 479487 A CS479487 A CS 479487A CS 276394 B6 CS276394 B6 CS 276394B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
pyrrolidine
carboxylic acid
methylpropionyl
Prior art date
Application number
CS874794A
Other languages
English (en)
Other versions
CS479487A3 (en
Inventor
Janos Dr Fischer
Tamas Dr Fodor
Laszlo Dobay
Bela Dr Stefko
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of CS479487A3 publication Critical patent/CS479487A3/cs
Publication of CS276394B6 publication Critical patent/CS276394B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Způsob výroby kyseliny 1-/3-merkapto-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 1-/3-merkapto-(2S)methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové vzorce I
(I) nebo jejích farmaceuticky vhodných solí.
Sloučenina vzorce I je známa pod mezinárodním označením kaptopril a vykazuje cennou antihypertenzivní účinnost.
Dosavadní stav techniky
Podle britského patentu č., 1,576.161 je možno atom halogenu halogenacylprolinu nahradit merkaptoskupinou použitím různých činidel. Reakce se provádí za použití aniontu R-S~, kde E znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trifenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce R1-C~, kde R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 ato0 my uhlíku nebo fenylovou skupinu.
Z různých aniontů R-S” jsou pro přípravu kaptoprilu vhodné pouze ty, u nichž je možno odstranit substituent atomu síry sloučeniny vzniklé substituční reakcí atomu halogenu, tj. jde jakoby o ochrannou skupinu. Do této kategorie spadají tyto významy symbolu R: vodík, terciární butyl, benzyl, trifenylmethyl(trityl) a R1-C-, kde R1 má výše uvedený význam.
0
Není uveden nejjednodušší případ, kdy R znamená vodík.
Jestliže R znamená terciární butyl, benzyl nebo trityl, bude použitým činidlem terciární butylmerkaptaú, benzylmerkaptan, nebo tritylmerkaptan, což všechno jsou nebezpečné, karcinogenní a toxické sloučeniny. K provedení substituce atomu halogenu je nutno dočasně chránit karboxylovou skupinu prolinu. A co více, výtěžek takovéto reakce je nepřijatelně nízký. Například K. Hoíinann a spolupracovníci popisují blízký analogický případ s benzylmerkaptanem (J. Am. Chem. Soc., 7J_, str. 1253 /1949/): 4-chlorbutylový derivát se nechá reagovat se sodnou solí benzylmerkaptanu, čímž se získá S-benzyl-4-merkaptobutylový derivát ve výtěžku 66 ochranná skupina se odstraní vodíkem ve stavu zrodu, vyrobeným působením sodíku na ethanol. Tím činí celkový výtěžek 34 %· Ještě horší výsledky lze očekávat s terciárním butylmerkaptanem a tritylmerkaptanem, protože v obou těchto případech je sterická zábrana mnohem větší. Obecně se takovéto ochranné skupiny zavádějí do molekul opačným postupem: stávající merkaptosloučeniny se nechají reagovat s isobutylen- nebo thionylchloridem (T. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, str. 193, 1981).
Jestliže R znamená skupinu vzorce R1-C-, je možno kaptopril připravit jen ve velmi 8 malém výtěžku.
Podle jednoho z příkladů uvedených v britském patentovém spise S. 1,576.161 se analogický 1-(2-merkaptoacetyl)-prolin připraví za použití kyseliny thiobenzoové ve výtěžku pouze 15 %, vztaženo na prolin.
V britském patentovém spise č. 2,065.643 se popisuje případ, kdy symbol R znamená vodík: N-/3-halogen-(2S)-methylpropionyl/-(S)-prolin se nechá reagovat s hydrogensirníkem sodným ve vodném roztoku. Reakčni produkt, vznikne delším zahříváním; zároveň však vzniká
L.
CS 276 394 B6 2 v molárnim množství 5 % příslušný disulfid. Tento vedlejší produkt se musí redukovat zinkem v odděleném stupni v přítomnosti kyseliny. Výtěžek činí 71 ?á. Jestliže se hydrogensirník sodný rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu, sníží se výše uvedený výtěžek na 65 %. Prakticky nej lepšího výsledku se dosáhne použitím vodného roztoku hydrogensirníku amonného, avšak reakční produkt je možno oddělit od vzniklých vedlejších produktů pouze chromatograficky na koloně. Tímto způsobem se získá směs 92 % kaptoprilu, 6 % disulfidu a 0,5 % symetrického sirniku. Tento posledně jmenovaný znečišťující produkt vzniká nevratně tj. nelze jej přeměnit v kaptopril. Kromě toho je rozpustnost tohoto sirniku blízká rozpustnosti kaptoprilu; proto je nelze od sebe oddělit jednoduchou preparativni cestou. Tyto skutečnosti jsou potvrzeny v Slánku od M. Shimazakiho a spolupracovníků (Chem. Pharm. Bull., 30, str. 3129 /1982/)'. 2 toho je zřejmé, že posledně uvedený postup není vhodný pro výrobu v průmyslovém měřítku.
Podle patentu US č. 4,332,725 se atom halogenu přemění v merkaptoskupinu působením thiosíranu sodného. V tomto připadě vzniká nejprve tzv. Bunteho sůl, která se zahřívá s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá kaptopril ve výtěžku 70 %.
Podle zveřejněné německé patentové přihlášky č. 35 26 023 se N-/3-halogen-(2S)-methyl propionyl/-(S)~prolin nechá reagovat s thiomočovinou ve vodě, alkanolu nebo vodném alkanolu při teplotě 60 až 100 °G, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IV a i®
GH (S)
CO
COOH (IV),
X” ve kterém
X znamená atom halogenu.
Tato sloučenina se bez izolování hydrolyzuje v reakční směsi působením hydroxidu nebo uhli čitanu alkalického kovu.
Ukázalo se však prakticky nemožné tento známý způsob reprodukovat.
Nyní bylo zjištěno, že lze sloučeninu obecného vzorce I připravit hospodárným způsobem z omega-halogenacylprolinu obecného vzorce III
CH2
CH
I
CH (S)
(III) , ve kterém
X znamená atom halogenu, reakcí s thiomočovinou v rozpouštědle za vzniku isothiuroniové sloučeniny vzorce II
COOH (S) (li)
CS 276 394 B6 nebo její hydrogenhalogenidové soli, která se, popřípadě po izolováni, hydrolyzujě a vzniklý produkt vzorce I se popřípadě přemění v sůl nebo se ze sole uvolní. Podle vynálezu se postupuje tak, že se reakce sloučeniny obecného vzorce III s thiomočovinou provádí v organickém dipolárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou v NjN-dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu a vzniklá isothiuroniová sloučenina vzorce II nebo její adiční sůl s halogerozodíkem se hydrolýzuje v přítomnosti hydrazinu.
Volnou karboxylovou skupinu sloučeniny vzorce I js možno přeměnit v sůl anorganickou nebo organickou zásadou. Jestliže se při způsobu podle vynálezu získá sůl sloučeniny vzorce I, je možno uvolnit volnou karboxylovou kyselinu o sobě známým postupem.
V obecném vzorci III znamená symbol X atom halogenu, výhodně atom bromu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce III nebo její sole s thiomočovinou probíhá pouze v organickém dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo dimethylsulfoxid. Zpravidla se reakce provádi při teplotě 20 až 80 °C, s výhodou 50 až 70 °C, za atmosférického tlaku. Reakční doba'činí obvykle 15 až 25 hodin. Použije-li se také činidla pro vázání kyseliny, jako je například organická báze, získá se sloučenina vzoroe II v podobě tuhé látky. V nepřítomnosti činidla vázajícího kyselinu vzniká příslušná hydrogenhalogenidová adiční sůl. Sloučeninu vzorce II je popřípadě možno izolovat před dalším reakcním stupněm, tj. před hydrolýzou. Zpravidla zůstává hydrogenhalogenidová adiční sůl sloučeniny vzorce II v roztoku, proto se obvykle hydrolýzuje bez izolování.
Isothiuroniová sloučenina vzorce II nebo její hydrogenhalogenidová adiční sůl se výhodně hydrolýzuje v přítomnosti zásady, jako je hydrazin, při teplotě 0 až 30 °C, vhodně při teplotě 10 až 15 °C, za atmosférického tlaku. Vzniklá Sloučenina vzorce I se izoluje z reakční směsi známým postupem, například extrakcí a odpařením.
Isothiuroniová sloučenina vzorce II se získá i hydrolyzujě v kaptopril v téměř kvantitativním výtěžku. I když se posledně uvedený produkt překrystaluje, zůstává celkový výtěžek vyšší než 80 %. Vzniklý kaptopril není znečištěn ani příslušným disulfidem, ani symetrickým sirníkea, takže má alespoň 99,5% čistotu (stanovenou jodometricky).
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady, na něž však není nikterak omezen.
Příklady
Příprava výchozí sloučeniny tj. monohydrátu kyseliny 1-/3-brom-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-ka.rboxylové
3,34 g (0,02 molu) kyseliny 3-brom-2-methylpropionové a 4,60 g (0,02 molu) hydrochloridu benzylesteru kyseliny pyrrolidin-(2S)-karboxylové se rozpustí v 50 ml bezvodého
J methylenchloridu. Ke vzniklé směsi se při teplotě 0 °G za míchání a chlazení přidá 1,9 g triethylaminu v 5 ml bezvodého methylenchloridu, potom se při téže teplotě přidá 3,92 g (0,019 molu) N,N -dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se potom míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, potom při teplotě místnosti dalších 12 hodin. Po zfiltrování se reakční. směs extrahuje 20 ml 9% kyseliny chlorovodíkové, 20 ml vody, 20 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a posléze 20 ml vody. Vzniklý organický roztok se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Získá se 6,40 g (výběžek 95 %) benzylesteru kyseliny 1-/3-brom-2-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové v podobě bleděžlutého oleje.
Chromatografická analýza na tenké vrstvě silikagelu (eluční činidlo = směs benzenu s ledovou kyselinou octovoix 3 1): dvě skvrny Q R^ = 0,44 a 0,48, což odpovídá poměru diastereomerů 1:1.·
Získaný olej se rozpustí v 60 ml ethylacetátu, ke vzniklému roztoku se přidá 0,6 g katalyzátoru (10 % paladia na aktivním uhlí) a reakční směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku tak dlouho, až už ester není přítomen, což se zjištuje chromatografickou analýzou
C3 276 394 Ββ na tenké vrstvě. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethylacetátem, organické rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se překrystaluje z vody. Tím se získají 2,00 g (výtěžek 42,5 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 69 až 72 °C.
-88,1 0 (c = 1 , ethanol)
Příklad 1
Kyselina 1-/3-merkapto-(2S)-methylpropionyl/-pyx,rolidin-(2S)-karboxylová
10,56 g (0,0374 molu) kyseliny 1-/3-brom-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové a 3,04 g (0,040 molu) thiomocoviny se rozpustí ve 30 ml KN-dimethyl acet amidu a reakčni směs se míchá při teplotě 60 °C v atmosféře dusíku ’5 až 20 hodin. Organické rozpouštědlo se oddestiluje 2a sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50 ml destilované vody. Ke vzniklému roztoku se v atmosféře dusíku přidá 6,00 g (0,12 molu) hydrazinhydrátu, přičemž se obsah baňky chladí ledovou vodou. Reakčni směs se potom za chlazení míchá 30 minut a potom dalších 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 100 ml 5% kyseliny sírové, vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a promyje nejprve vodou, potom methylenchloridem. Filtrát se čtyřikrát extrahuje vždy 30 ml methylenchloridu, organické roztoky se spojí, dvakrát promyji vždy 20 ml vody a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 15 ml methylenchloridu, Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Zbývá 7,54 g (výtěžek 99 %) oleje, který se překrystaluje z 25 ml trichlorethylenu. Tím se získá 6,10 g (výtěžek 80 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání Í04 až 106 °C.
/oC/25= -129,5 0 (c = 2, ethanol)
Příklad 2
Kyselina 1-/3-merkapto-(2S)-methylpropxonyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylová
2,64 g (0,010 molu) kyseliny 1-/3-brom-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové a 0,76 g (0,010 molu) thiomocoviny se rozpustí v 10 ml dimethylsulfoxidu. Vzniklý roztok se míchá při teplotě 60 až 70 °C 24 hodiny, potom se přidá 30 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a získaná směs se míchá další hodinu. Potom se reakčni směs za chlazení okyselí 20% kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH 1, potom se čtyřikrát extrahuje vždy 20 ml methylenchloridu. Organické roztoky se spoji, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Olejový zbytek se nechá vykrystalovat z trichlorethylenu.
Získá se 1,64 g (výtěžek 81 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 104 až 106 °C.' /oc/25 = -129,5 0 (c = 2, ethanol)
Příklad 3
Kyselina 1-/3-merkapto-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylová
5,28 g. (0,02 molu) kyseliny 1-/3-brom-(2Š)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové a 1,67 g (0,022 molu) thiomocoviny se rozpustí v 15 ml N,N-dimethylformamidu a vzniklá směs se míchá při teplotě 60 °C,24 hodiny. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 30 ml destilované vody. Ke vzniklému roztoku se za chlazení ledovou vodou přidá 6,0 g 50% hydrazinu a reakčni směs se 1 hodinu míchá za chlazení ledovou vodou. Potom se přidá 50 ml 5% kyseliny sírové, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a methylenchloridem. K vodné fázi se přidá 10 g chloridu sodného a vodná fáze se čtyřikrát extrahuje vždy 30 ml methylenc.hloridu. Organické roztoky se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Olejový zbytek se nechá vykrystalovat z 20 ml trichlorethylenu, čímž se získá 3,33 g (výtěžek 82 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 104 až 106 °C.
/^/25=-129,5 ° (c = 2, ethanol)
Příklad 4
A. 1-/(2S)-methyl-3-isothiuroniumpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylát
OS 276 394 B6
5,64 g (0,02 molu.) monohydrátu kyseliny 1 -/3-brom-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se 1 hodinu míchá s 5 g síranu hořečnatého. Potom se síran hořečnatý odfiltruje, promyje 10 ml methylenchloridu, organické roztoky se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 15 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylacetamidu, k roztoku se přidá 1,52 g (0,02 molu) thiomočoviny a směs se míchá v atmosféře dusíku 24 hodiny v olejové lázni o teplotě 70 °C. Potom se reakční směs ochladí ledovou vodou a zředí 150 ml acetonitrilu. Ke vzniklé směsi se za intenzivního míchání přikape během 30 až 40 minut roztok 2,8 ml (0,02 molu) triethylaminu ve 20 ml acetonitrilu. Eeakční směs se potom míchá další dvě hodiny, vyloučená sraženina se odfiltruje, suspenduje ve 20 ml acetonitrilu, zfiltruje, znovu suspenduje ve 20 ml acetonitrilu, zfiltruje a vysuší. Získá se 4,2 g (výtěžek 81 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 187 až 189 °C.
/ix/p3 = -107 až -111 0 (c = 1 , kyselina octová)
Chromatografická analýza na tenké vrstvě (eluční činidlo = 6 dílů směsi pyridinu, vody a ledové kyseliny octové v poměru 20 : 11 : 6 a 4 díly ethylacetátu): Kf = 0,41j (eluční činidlo = směs butanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 7 : 1 : 3):
Ef = 0,2.
B. Kyselina 1-/3-merkapto-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylová ml (0,02 molu) 50% hydrazinu se za chlazení ledovou vodou a míchání přikapou v atmosféře dusíku k roztoku 2,59 g (0,01 molu) 1-/(2S)-methyl-3-isothiuroniumpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylátu ve 25 ml vody. Eeakční směs se za chlazení míchá dalších 30 minut, potom se chladicí lázeň odstraní a míchání směsi pokračuje po dalších 30 minut. Eeakční směs se znovu ochladí na teplotu pod 10 °C a přidá se k ní směs 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 2 ml vody. Eeakční směs se míchá 30 minut, potom se přidá 6 až 10 g chloridu sodného a vzniklý produkt se třikrát extrahuje vždy 20 ml methylenchloridu. Organické roztoky se spojí, promyjí 15 ml vody a vodná fáze se extrahuje 5 ml methylenchloridu. Organická fáze se spojí, vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek tvořený 2,03 g olejovité kapaliny se nechá vykrystalovat z 10 ml trichlorethylenu. Tím se získá 1,62 g (výtěžek 80 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 103 až 104 °C.
/c£/|9 =-129 až -130° (c = 2, ethanol)

Claims (1)

  1. Způsob výroby kyseliny l-/3-merkapto-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové vzorce I (I) nebo jejich farmaceuticky vhodných solí reakcí omega-halogenacylprolinu obecného vzorce III
    CS 276 394 Β6 (III),
    CHI ο
    CH2 CH - CO (S)
    COOH
    N(S) ve kterém
    X znamená halogen, s thiomočovinou v rozpouštědle a hydrolýzou získané isothiuroniové sloučeniny vzorce II
    H9N, (S)
    COOH
    HN (ID, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce III s thiomočovinou provádí v organickém dipolárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou v Ν,Ν-dimethyl řormamidu, N,N -dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu a vzniklá isothiuroniové sloučenina vzorce II nebo její adiční sůl s halogenovodíkem se hydrolýzuje v přítomnosti hydrazinu.
CS874794A 1986-06-27 1987-06-26 Process for preparing 1-/3-mercapto-(2s)-methylpropionyl/-pyrrolidine-(2s)-carboxylic acid CS276394B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU862689A HU196959B (en) 1986-06-27 1986-06-27 Process for producing merkapto-acyl-proline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS479487A3 CS479487A3 (en) 1992-01-15
CS276394B6 true CS276394B6 (en) 1992-05-13

Family

ID=10960651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS874794A CS276394B6 (en) 1986-06-27 1987-06-26 Process for preparing 1-/3-mercapto-(2s)-methylpropionyl/-pyrrolidine-(2s)-carboxylic acid

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS6327475A (cs)
KR (1) KR900007217B1 (cs)
CN (1) CN87104388A (cs)
AR (1) AR243159A1 (cs)
AT (2) AT395012B (cs)
CH (1) CH673279A5 (cs)
CS (1) CS276394B6 (cs)
DD (1) DD263757A5 (cs)
DE (1) DE3721430A1 (cs)
DK (1) DK329787A (cs)
ES (1) ES2004451A6 (cs)
FI (1) FI87770C (cs)
GR (1) GR871012B (cs)
HU (1) HU196959B (cs)
IT (1) IT1206792B (cs)
NO (1) NO168941C (cs)
PL (1) PL153449B1 (cs)
PT (1) PT85190B (cs)
SE (1) SE462751B (cs)
SU (1) SU1650007A3 (cs)
YU (1) YU46319B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE421551B (sv) * 1980-03-26 1982-01-04 Sandvik Ab Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning
HU208954B (en) * 1990-09-21 1994-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn
JPS62125081A (ja) * 1985-11-21 1987-06-06 キングプリンテイング株式会社 捺染方法
PT928191E (pt) * 1996-09-26 2003-01-31 Meditor Pharmaceuticals Ltd Formulacoes farmaceuticas compreendendo derivados de s-alquilisotiouronio
CN103086939A (zh) * 2011-10-28 2013-05-08 华中药业股份有限公司 1-(3-溴-2-d-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2065643B (en) * 1979-12-13 1983-08-24 Kanegafuchi Chemical Ind Optically active n-mercaptoalkanoylamino acids
IE54551B1 (en) * 1982-01-22 1989-11-22 Ici Plc Amide derivatives
KR860001391B1 (ko) * 1984-07-23 1986-09-22 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
SE8702654D0 (sv) 1987-06-26
HU196959B (en) 1989-02-28
YU118187A (en) 1988-04-30
AT395012B (de) 1992-08-25
NO872690D0 (no) 1987-06-26
SE462751B (sv) 1990-08-27
ATA91186A (de) 1992-01-15
NO872690L (no) 1987-12-28
IT8721085A0 (it) 1987-06-26
DK329787A (da) 1987-12-28
KR880000392A (ko) 1988-03-25
DD263757A5 (de) 1989-01-11
FI87770B (fi) 1992-11-13
DK329787D0 (da) 1987-06-26
YU46319B (sh) 1993-05-28
JPS6327475A (ja) 1988-02-05
NO168941B (no) 1992-01-13
ATA162087A (de) 1988-06-15
GR871012B (en) 1987-11-02
PT85190B (pt) 1990-03-30
PT85190A (en) 1987-07-01
SE8702654L (sv) 1987-12-28
AT387381B (de) 1989-01-10
DE3721430A1 (de) 1988-01-28
KR900007217B1 (ko) 1990-10-05
SU1650007A3 (ru) 1991-05-15
PL266478A1 (en) 1988-06-09
CN87104388A (zh) 1988-03-02
AR243159A1 (es) 1993-07-30
ES2004451A6 (es) 1989-01-01
CS479487A3 (en) 1992-01-15
PL153449B1 (en) 1991-04-30
IT1206792B (it) 1989-05-03
NO168941C (no) 1992-04-29
FI872859A (fi) 1987-12-28
CH673279A5 (cs) 1990-02-28
FI87770C (fi) 1993-02-25
FI872859A0 (fi) 1987-06-26
HUT44490A (en) 1988-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4332725A (en) Process for the preparation of 1-[3-mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidine-(2S)-carboxylic acid
CS276394B6 (en) Process for preparing 1-/3-mercapto-(2s)-methylpropionyl/-pyrrolidine-(2s)-carboxylic acid
NL7809120A (nl) Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten.
EP1440970B1 (en) Benzenesulfonic acid salt of 1-(6-halogeno-2-benzothiazolyl)ethylamine
EP0142718B1 (en) Preparation of substituted and unsubstituted 2-((1-carbamoyl-1,2-dimethylpropyl)-carbamoyl)-3-quinolinecarboxylic, nicotinic and benzoic acids
US4774331A (en) Process for ortho-cyanation of phenols or phenylamines
US5387697A (en) Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline
UA73329C2 (uk) N-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоїл)гуанідину гідрохлорид та спосіб його одержання
NL8602225A (nl) Werkwijze voor de bereiding van n-sulfamyl-3-(2-guanidinothiazool-4-yl-methylthio)-propionamidine.
US5473081A (en) Process for the preparation of l-proline derivatives
US20040106829A1 (en) Process for the synthesis of modafinil
NO179903B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et halogenacetamidderivat samt et pyrrolidinylacetamidderivat
JPH0416462B2 (cs)
US5109134A (en) Process for the direct and regioselective functionalization in position 2 of phenothiazine
EP0066440B1 (en) Chemical process
PT99022A (pt) Processo para a preparacao de 1-{(2s)-3-mercapto-metil-1-oxopropil}-l-prolina e de um intermediario
JPH069553A (ja) １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法
US5639905A (en) Process for preparing N-phenyl-N-methoxyacetyl-DL-alanine methyl ester derivatives
KR800000717B1 (ko) N”-시아노-n-메틸-n′-[2-(5-메틸이미다졸-4-일)-메틸티오]에틸구아니딘의 제조방법
JPH07330701A (ja) 芳香族アミド化合物の製造法
US5750714A (en) Process for the manufacture of related intermediates including cistofur
US5191078A (en) Process for the direct and regioselective functionalization in position 2 of phenothiazine
HU187648B (en) Process for preparing 3,3-dithio-bis/propionic acid/derivatives
JPH05221966A (ja) Ｌ−プロリン誘導体の製造方法
JPS6050784B2 (ja) ２−メルカプトエチルアミン類の製造法