PT773923E - Processo para a preparacao de um acido aromatico halossubstituido - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM ÁCIDO AROMÁTICO HALOSSUBSTITUÍDO"

Esta invenção re£ere-se a um novo processo para a síntese de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxílico de fórmula (I)

0 composto de fórmula (I) é útil como intermediário para a preparação de meios de contraste iodados para raios X, em particular os não-iónicos.

Este composto está citado no Beilstein e no Chemical Abstracts e a sua preparação foi descrita pela primeira vez na patente US 2,820,814 (Schering Corp., 1955; CA 52: 16305; GB-A-785670), por utilização de um excesso de monocloreto de iodo em ácido clorídrico à temperatura ambiente. G ácido 5-amino-isoftálico (ou ácido 5-amino-l,3-benzenodicarboxílico) pode ser triiodado directamente, embora se possa iodar passo a passo caso em que a substância intermediária mono- ou di-halogenada é isolada e submetida a iodação adicional. 0 rendimento de 60% resultante da reacção é insatisfatório para exploração industrial e, como se pode ver pelo exemplo da patente acima, é necessário um passo de purificação, consistindo num tratamento com carvão activado e reprecipitação adicional por adição de ácido clorídrico concentrado, baixando assim o rendimento final. 1

Num artigo mais recente (J. Org. Chem., 59, 1344, 1994), Ranganathan et al. descrevem a iodação do ácido 5-amino-l,3-benzeno dicarboxílico seguindo um método já conhecido da literatura (Larsen et al., J. Am. Chem. Soc., 78, 3210, 1956), utilizando KICI2 produzido in situ por reacção entre KIO3 e Kl na presença de ácido clorídrico. A reacção é realizada a pH neutro e a uma temperatura de 55-60°C com um rendimento resultante de 74%, sempre após purificação com carvão activado e reprecipitação sucessiva por acidificação e cristalização por metanol.

Em ambas as referências citadas a purificação é necessária uma vez que no produto final há vestígios de produtos mono- ou di-iodados, bem como a presença de subprodutos corados. Ambos os processos citados funcionam a uma concentração extremamente baixa do material de partida.

Mais recentemente, foram publicados alguns pedidos de patentes japonesas (Mitsui Toatsu Chemical Ltd., JP-A-3197451, JP-A-1224203, JP-A-1224202, JP-A-1201002, JP-A-1201003, JP-A-1047746, JP-A-1047745, JP-A-1047744) relacionados com a preparação e purificação de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxilico, e com a recuperação de iodo das águas-mães.

Um primeiro pedido de patente JP-A-1047744 descreve um melhoramento do rendimento da reacção em condições de iodação de acordo com a patente da Schering, realizando a reacção a temperatura mais elevada (80-100°C), com um rendimento de reacção declarado de 97,7%. Tal como deduzido do estado da técnica citado no pedido de patente JP-A-3197451 subsequente, a pureza do produto resultante não é suficiente e este pedido descreve a preparação do composto acima por tratamento de ácido 5-aminoisoftálico com IC1 na presença de H2SO4 ou H3PO4 como catalisador, para resolver este problema. 2

0 catalisador ácido é adicionado numa quantidade de 0,1-20% mol, preferencialmente 1-10% em relação ao ácido. A concentração do ácido é de 1,0-15% p, preferencialmente 2,0-10% p. Utiliza-se 3,0-4,5 equivalentes molares de monocloreto de iodo, preferencialmente 3,0-3,9 equivalentes molares para o precursor. A reacção é preferencialmente realizada a 50-100eC durante 1-5 horas. O produto final é obtido com pureza elevada (99,5%) e rendimento elevado (98,1%). O problema que o pedido acima ultrapassa é a contaminação do produto pelos intermediários de mono- e di-iodação. O objectivo é conseguido por catálise com ácido sulfúrico ou fosfórico e até mesmo sem utilizar ácido clorídrico como um solvente para IC1. 0 pedido de patente não sugere nada quanto a como evitar a formação de impurezas coradas, que são mencionadas nos documentos anteriores e também estão presentes no produto que obtivémos nas condições descritas no pedido.

Na parte experimental de ambos os pedidos, a concentração do substrato foi aumentada em comparação com as referências anteriores do estado da técnica, mas ainda é baixa se se tiver em conta a produtividade industrial.

Em todas estas referências o produto de partida é ácido 5-amino-1,3-benzenodicarboxílico isolado na sua forma indissociada. 0 processo desta invenção é realizado de acordo com a descrição da reivindicação 1 anexa. São particularmente preferidas as seguintes condições de iodação de acordo com as quais opera o processo desta invenção: - a razão de equivalentes de HC1 para moles de ácido 5-nitro-l,3-benzenodicarboxllico varia na gama desde 0:1 até 2:1, preferencialmente desde 0,5:1 até 1,5:1; 3

- a razão de equivalentes de H2SO4 para moles de ácido 5-nitro-l,3-benzenodicarboxílico é preferencialmente de 2,0:1; - a razão molar de HC1 para IC1 na solução de IC1 em HC1 varia na gama desde 0,4:1 até 1,2:1; - a temperatura de iodação varia na gama desde 75 até 110°G, preferencialmente desde 70 até 95°C.

Pela primeira vez, devido à presença dos ácidos nas quantidades anteriormente descritas, é possível obter o produto desejado como cristais brancos (forma hidratada) ou amarelos (forma anidra) com rendimentos excelentes e pureza elevada, isento de compostos corados escuros, sem purificação adicional.

Outra vantagem notável da presença de ácido sulfúrico nas quantidades anteriormente descritas, extremamente importante para a produtividade industrial, é a possibilidade de efectuar a iodação em condições de substrato mais elevadas do que as correntes na ausência de ácido sulfúrico, com o mesmo rendimento.

Na parte experimental são apresentados um exemplo em que se adiciona 3 equivalentes de ácido clorídrico sem adição de ácido sulfúrico, e um exemplo em que só se adiciona ácido sulfúrico. No primeiro caso é obtido um rendimento definitivamente baixo enquanto que no segundo caso o rendimento é satisfatório mas o produto final é acastanhado escuro, requerendo assim purificação subsequente.

Os exemplos seguintes da prática da presente invenção têm a intenção de ser ilustrativos e não são de modo algum limitantes do âmbito da invenção. 4

EXEMPLO 1 Ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxilico

A) Ácido 5-amino-1,3-benzenodicarboxilico

Carrega-se 325 g de ácido 5-nitro-l,3-benzenodicarboxilico (produto disponivel no mercado) num reactor com 2,8 L de água. Aquece-se a 60-70°C e o produto de partida é dissolvido por adição de 410 g de NaOH 30%. Em seguida adiciona-se 10 g de carvão activado; a suspensão é filtrada e o filtro é lavado com 200 mL de água.

Carrega-se então 8 g de 5% de Pd/C (produto disponivel no mercado) e acondiciona-se com aproximadamente 0,01 m3 de azoto. Adiciona-se 0,1 m3 de hidrogénio sob uma pressão de 30 kPa. A temperatura atinge espontaneamente 50°C e é mantida por arrefecimento. Quando cessa o consumo de hidrogénio, a solução é mantida sob pressão durante lhe então o hirogénio residual é removido por lavagem com 0,02 m3 de azoto. A suspensão é filtrada e o filtro é lavado com 100 mL de água dando aproximadamente 3,85 kg de solução contendo sal de sódio do ácido 5-amino-l,3-benzeno dicarboxilico. B) Ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzeno dicarboxilico

Num reactor carregado com 2,75 L de água, adiciona-se em sequência 0,08 kg de HC1 (34% p/p), 3,85 kg de solução de sal de sódio do ácido 5-amino-l,3-benzeno dicarboxilico proveniente da 5

reacção anterior e 375 g de H2SO4 (solução aquosa 1:1). 0 conteúdo é aquecido a 70°C, e durante 3 horas adiciona-se 1,35 kg de uma solução de IC1 em HC1 (44,5% de iodo, razão molar IClsHCl = 1:1) (produto disponível no mercado). Quando a adição está completa a solução é aquecida a 90°C e a temperatua mantida durante 6 h. 0 conteúdo é então arrefecido até 60°C e transferido para outro reactor, onde é arrefecido até 30°C. A suspensão é descorada por adição de 45 g de bissulfito de sódio com agitação, depois centrifugada e o produto lavado com 0,3 kg de água dando assim 935 g do produto húmido desejado. Após secagem, obtém-se 830 g do produto desejado.

Rendimento total dos dois passos (com base no produto anidro): 95,0%

Teor de água: 2%

Ensaio potenciométrico: 99,3%

Os espectros de ^H-RMN, 13C-RMN, IV e MS são consistentes com a estrutura. EXEMPLO 2

Exemplo comparativo da preparação de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzeno dicarboxilico em presença de 3 equivalentes de HC1

De acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 1, fez-se reagir 3,85 kg de uma solução de sal de sódio do ácido 5-amino-1,3-benzenodicarboxilico com IC1 na presença de 0,48 kg de HC1 (34% p/p).

Rendimento total em dois passos com base no produto anidro: 82,0%

As caracteristicas fisico-quimicas estão de acordo com as descritas anteriormente. 6

e-T EXEMPLO 3

Exemplo comparativo da preparação de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzeno dicarboxilico em presença de 3 equivalentes de H2SO4

De acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 1, fez-se reagir 3,85 kg de solução de sal de sódio do ácido 5-amino-l,3-benzenodicarboxilico com IC1 na presença de 450 g de H2SO4 (solução aquosa 1:1).

Rendimento total em dois passos com base no produto anidro: 91,0%

As caracteristicas fisico-quimicas estão de acordo com as descritas anteriormente, mas o produto é castanhado escuro. EXEMPLO 4

Exemplo comparativo: preparação de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzeno dicarboxilio de acordo com o método descrito no Exemplo 1 da JP-A-3197451, em escala multiplicada por 3

Num reactor com camisa equipado com um agitador carregou-se 57,2 g de ácido 5-amino-l,3-benzenodicarboxilico (5% de teor de água, titulo 95%, igual a 0,3 mol), 1440 g de água, 1,47 g de ácido sulfúrico. Aqueceu-se a 70°C e adicionou-se gota a gota ao longo de 1 h 306,9 g (0,945 mol) de uma solução de IC1 50% p em HC1 35%. A reacção é completada mantendo-a com agitação a 70°C durante 4 h. É arrefecida a 10°C, o precipitado é filtrado e concentrado a pressão reduzida. Obtém-se 144 g (86%) de um sólido cristalino acastanhado formado por ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxílico contendo 0,8% p/p de água e 1% de impurezas provenientes de iodação incompleta. 7 EXEMPLO 5

Exemplo comparativo: preparação de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzeno dicarboxílio de acordo com o método descrito no Exemplo 1 da JP-A-3197451, mas sem isolamento do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxílico

Repetiu-se o procedimento do exemplo 4 mas em vez de se isolar o ácido 5-amino-l,3-benzenodicarboxílico, carregou-se uma quantidade equivalente (580 g) da solução contendo sal de sódio do ácido 5-amino-l,3-benzenodicarboxílico obtida no final da hidrogenação. Quando a reacção estava completa, obtém-se uma suspensão negra a partir da qual, por filtração, se obtém uma quantidade modesta (70 g) de um sólido negro constituído por ácido 5-amino-l,3-benzenodicarboxílico altamente contaminado com impurezas provavelmente devidas a oxidação.

Lisboa, 12 de Maio de 2000

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Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxílico, compreendo os seguintes passos: a) hidrogenação catalítica de ácido 5-nitro-l,3-benzenodicarboxílico em meio neutro ou básico, que produz uma solução aquosa de sal de sódio do ácido 5-amino-l,3-bénzenodicarboxílico; b) adição de HC1 e H2SO4 a esta solução aquosa do sal; c) iodação directa da solução proveniente do passo b) , sem purificação adicional com uma solução de IC1 em HC1, em que, em relação aos moles de ácido 5-nitro-l,3-benzenodicarboxílico, a razão de equivalentes totais de ácido fornecidos por HC1 e H2SO4 varia desde 2,5:1 até 3,5:1, a razão de equivalentes de H2SO4 varia desde 0,5:1 até 3,5:1 e razão de IC1 varia desde 3,0:1 até 3,5:1.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a razão de equivalentes de H2SO4 para moles de ácido 5-nitro-l,3-benzenodicarboxílico é de 2,0:1.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a razão molar de HC1 para IC1 na solução de ICl em HC1 varia na gama desde 0,4:1 até 1,2:1;
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a temperatura do passo c) varia na gama desde 75 até 110°C, preferencialmente desde 70 até 95°C. Lisboa 12 de Maio de 2000

   ' OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL) 1