PT2948443T - Novos derivados de pirimidina como inibidores da fosfodiesterase 10 (pde-10) - Google Patents

Novos derivados de pirimidina como inibidores da fosfodiesterase 10 (pde-10) Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE PIRIMIDINA COMO INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE 10 (PDE-10)"
Campo de invenção A presente invenção refere-se a novos derivados de pirimidina convenientemente substituídos como inibidores da enzima fosfodiesterase 10 (PDE-10). Outros objectivos da presente invenção consistem em proporcionar um procedimento para a preparação destes compostos; composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz desses compostos; a utilização dos compostos para o fabrico de um medicamento para o tratamento de condições patológicas ou doenças que podem melhorar pela inibição da enzima fosfodiesterase 10, tais como doenças neurológicas, psiquiátricas, respiratórias ou metabólicas.
Estado da técnica
As fosfodiesterases (PDEs) são uma superfamília de enzimas que metabolizam mensageiros intracelulares importantes, tais como o monofosfato ciclico de adenosina (cAMP) e o monofosfato ciclico de guanina (GMPc). As PDEs são codificadas por 21 genes que são classificados em 11 familias distintas com base na similaridade de sequência de aminoácidos, caracteristicas catalíticas e propriedades reguladoras. Algumas PDEs especificamente degradam cGMP (PDE5, 6 e 9) , algumas especificamente degradam cAMP (PDE4, 7 e 8) e alguns têm uma dupla especificidade (PDE1, 2, 3, 10 e 11) (Bender AT, Beavo JA. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use. Pharmacol Rev 2006; 58:488-520).
As famílias de PDE são divididas em isoformas com base na codificação genética (por exemplo, PDE4A-D) e splicing de isoformas (por exemplo, PDE4D1, PDE4D9); no total, foram identificadas mais de 100 isoformas de PDE. As isoformas de PDE têm localização diferente no tecido celular e niveis subcelulares, com uma grande sobreposição sendo a regra e não a excepção. Desse modo, as PDEs são essenciais para coordenar as concentrações óptimas de cAMP ou cGMP em dimensões espaciais e temporais; e a inibição da PDE proporciona um meio para a manipulação específica de nucleótidos cíclicos de sinalização para benefício terapêutico (Francis SH, Blount MA, Corbin JD. Mammalian cyclic nucleotide phosphodiesterase: molecular mechanisms and physiological functions Physio Rev 2011; 91:651-90.
Os nucleótidos cíclicos desempenham um papel crítico na regulação da plasticidade sináptica, e, portanto, os inibidores das PDE despertaram considerável interesse como tratamentos para a disfunção cognitiva (Halene TB, inibidores Siegel SJ. PDE inhibitors in psychiatry future options for dementia, depression and schizophrenia? Drug Discovery Today 2007; 12:870-8). A função cognitiva é o processo pelo qual o cérebro absorve informação e, depois analisa esta informação no contexto actual para responder e fazer planos para o futuro. Estes cálculos incrivelmente complexos são mediados pela regulação contínua da força das sinapses. A inibição da PDE-10 para o tratamento de transtornos da memória em doenças do sistema nervoso central: O conhecimento da localização das isoformas de PDE em regiões cerebrais diferentes é essencial na concepção de inibidores para vários tratamentos neuropsiquiátricos, embora seja apenas um primeiro passo. Várias análises comparativas detalhadas e informativas de expressão PDE no cérebro foram recentemente publicados (Lakics V, Karran EH, Boess FG. Quantitative comparison of phosphodiesterase mRNA distribution in human brain and peripheral tissues.
Neuropharmacology 2010; 59:367-74; Xu Y, Zhang HT, O'Donnell JM. Phosphodiesterases in the central nervous system: implications in mood and cognitive disorders.
Handb Exp Pharmacol 2011; 204:447-85).
As familias de PDE têm distribuição restritas, incluindo PDE10A, que é altamente expressa em neurónios espinhosos médios do corpo estriado. No caso da PDE10A, a sua localização foi uma pista importante e guia na direcção da avaliação de inibidores da PDE10A para o tratamento de problemas de memória em doenças neuropsiquiátricas e neurodegenerativas, tais como a esquizofrenia e doença de Huntington (Phosphodiesterase 10A inhibitors: a novel approach to the treatment of the symptoms of schizophrenia. Curr Opin research Drugs 2007; 8:54-9; Carmela Giampa et al.; PLoSONE; 2010; Volume 5; Issue 10; Robin J. Kleiman et al; 2010; J. Pharmacol. Experimental Therapeutic; Vol. 336, N° 1). Várias publicações recentes demonstram que inibidores de PDE-10 podem inverter um défice de movimento induzido por inibição dos receptores de NMDA em ratos. Este ensaio pode servir como um modelo do défice de função executiva em doentes com esquizofrenia Rodefer JS, Saland SK, Eckrich SJ. Selective phosphodiesterase inhibitors improve performance on the ED/ID cognitive task in rats; Neuropharmacology 2012; 62:1182-1190).
Recentemente, os inibidores da PDE-10 tornaram-se um alvo terapêutico para a investigação de doenças do sistema nervoso central, especialmente em relação aos défices cognitivos associados à esquizofrenia (Schmidt CJ.
Phosphodiesterase inhibitors as potential cognition enhancing agents; Curr Top Med Chem 2010; 10:222-30).
Por exemplo papaverina, um conhecido inibidor da fosfodiesterase 10, melhorou a atenção na mudança de tarefas em ratos que foram afectados por tratamento subcrónico de fenilciclo-hexilpiperidina (PCP), um modelo de esquizofrenia (Rodefer J, Murphy E, Baxter M; PDE10A inhibition reverses subchronic PCP-induced deficits in attentional set-shifting in rats. Eur J Neurosci, 2005, 21:1070-1076).
Por outro lado, vários modelos de ratinhos knock-out foram úteis para estudar o papel da PDE10 nos transtornos cognitivos (M. Kelly et al; PNAS, 4 de Maio de 2010/ Vol. 107/ N° 18/ 8457-8462). Demonstrou-se que os ratinhos knock-out (KO) de PDE10A numa linha de DBAILacJ requerem mais treino para atingir o desempenho de animais de tipo selvagem. Noutro estudo, ratinhos KO PDE10A com um fundo de C57BL/6N também foram incapazes de alcançar o desempenho dos ratinhos de tipo selvagem (Siuciak, JA, et al/ Behavioral characterization of mice deficient in the phosphodiesterase-10A (PDE10A) enzyme on C57/B16N congenic background. Neuropharmacology 2008, 54:417-427).
Os inibidores de PDE10 foram os mais relatados e patenteados para o tratamento de défices cognitivos durante os últimos dois anos (Instituto Europeu de Patentes: www.epo.orq). A avaliação exaustiva destas publicações revela que a inibição de PDE10 é geralmente associada com o tratamento de défices cognitivos na esquizofrenia (Blokland et al; Expert. Opin. Ther. Patents/ 2012/ 22 (4):349-354). Há um grande interesse no desenvolvimento de inibidores da fosfodiesterase-10 (PDE-10) para o tratamento de deficiências cognitivas. Estudos pré-clínicos demonstraram claramente os efeitos benéficos de vários inibidores de PDE em modelos de aprendizagem, memória e esquizofrenia. Na actualidade, ensaios clínicos já estão em curso com um inibidor de aPDE-10, o PF-2545920 da Pfizer (Patrick R. Verhoest et al;. J. Med. Chem. 2009, 52, 5188-5196). Inibição de PDE-10 para o tratamento de outras doenças:
Para além do papel mencionado desta enzima em doenças do sistema nervoso central, a fosfodiesterase 10 (PDE-10) também é significativamente expressa nos pulmões e artigos recentes mostram que a sua inibição pode ser benéfica para o tratamento de doenças tais como a hipertensão ou doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) (Pulmanseti et ai; PLoS ONE; 2011; Vol. 6; Edição 4; 18136).
Sumário da invenção
Num dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a derivados de pirimidina de fórmula (I):
em que: R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, cicloalquilo e alquilo de três ou quatro átomos de carbono, linear ou ramificado; Y é seleccionado do grupo que consiste em C-R2 e átomo de azoto; R2 é seleccionado do grupo que consiste em: (a) um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por um ou mais grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono ou dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo e alcoxicarbonilo (b) um grupo alcoxicarbonilo de fórmula (-CO(R7)), em que R7 representa, independentemente, um grupo hidroxilo ou um grupo [-N(R8) (R9) ] ; R8 e R9 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em átomo de hidrogénio, cicloalquilo e alquilo de três a seis átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada e opcionalmente substituído por átomos de halogéneo ou por um grupo arilo ou heterocíclico; ou R8 e R9 podem formar, junto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel saturado de 5 ou 6 membros que compreende, opcionalmente, um outro heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em oxigénio e azoto, que pode estar opcionalmente substituído por um grupo alquilo inferior; R3 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, cicloalquilo e alquilo inferior, linear ou ramificado, opcionalmente substituído por átomos de halogéneo; ou R2 e R3 podem formar, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel de arilo ou heteroarilo de seis membros, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste em cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono ou dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo e alcoxicarbonilo; X é seleccionado do grupo que consiste em átomo de halogéneo e o grupo ciano; R4, R5 e R6 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em: (a) átomo de hidrogénio; (b) grupo alquilo, cicloalquilo, ou cicloalquilalquilo tendo um máximo de cinco átomos de carbono, linear ou ramificado, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, grupos metoxi, ou um grupo heteroarilo, o referido grupo heteroarilo estando opcionalmente substituído com átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferiores; (c) grupo alilo ou propargilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste em cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono ou dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo e alcoxicarbonilo; e (d) grupo tetra-hidropiranilo; ou R5 e R6 podem formar, junto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de pirazol ou triazol opcionalmente substituído por átomos de halogéneo.
Outros aspectos da presente invenção são: a) sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos; b) composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz dos referidos compostos; c) a utilização dos referidos compostos no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças que podem melhorar pela inibição da fosfodiesterase 10, tais como a doença de Huntington, esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, depressão, hipertensão pulmonar, asma e COPD; d) métodos de tratamento de doenças que podem melhorar pela inibição da fosfodiesterase 10, tais como a doença de Huntington, esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, depressão, hipertensão pulmonar, asma e COPD, os referidos métodos compreendendo a administração dos compostos da invenção a um sujeito com essa necessidade; e e) os produtos de combinação que compreendem um composto de fórmula (I) de acordo com a invenção, e um outro fármaco, que é seleccionado de fármacos que são úteis para o tratamento de doenças do sistema nervoso central tais como a esquizofrenia, a doença de Parkinson, a doença de Huntington, a doença de Alzheimer, ou a depressão ou doenças como a hipertensão pulmonar, a asma e a COPD. Descrição da figura A figura mostra a representação esquemática do ensaio de proximidade de cintilação PDE[3H] (SPA).
Descrição detalhada da invenção
Tal como utilizado na presente memória descritiva, o termo alquilo inferior inclui radicais lineares ou ramificados, opcionalmente substituídos, que têm de 1 a 8, de preferência de 1 a 6 e mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono.
Os exemplos incluem radicais metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo e terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2-etilbutilo, 1-etil-butilo, n-hexilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2- dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo. Tal como utilizado na presente memória descritiva, o termo alcoxi inferior inclui radicais que contêm um grupo oxi e lineares ou ramificados, opcionalmente, substituídos, que têm cada um porções alquilo de 1 a 8, de preferência de 1 a 6 e mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono.
Os radicais alcoxi preferidos incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2- hidroxietoxi e 2-hidroxipropoxi.
Tal como utilizado na presente memória descritiva, o termo alquiltio inferior inclui radicais que contêm radicais alquilo, opcionalmente substituídos lineares ou ramificados de 1 a 8, de preferência de 1 a 6 e mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono.
Os radicais alquiltio preferidos incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio e 2-hidroxipropiltio.
Tal como utilizado na presente memória descritiva, o termo grupo cíclico inclui, a menos que especificado de outro modo, os radicais carbocíclicos e heterocíclicos. Os radicais cíclicos podem conter um ou mais anéis. 0 radical carbocíclico pode ser aromático ou alicíclico, por exemplo, radical cicloalquilo. Os radicais heterocíclicos também incluem radicais heteroarilo.
Tal como utilizado na presente memória descritiva, o termo radical arilo inclui, tipicamente, um radical arilo C5-C14 monocíclico ou policíclico como por exemplo fenilo ou naftilo, antranilo ou fenantrilo, de preferência fenilo. Quando um grupo arilo tem dois ou mais substituintes, os referidos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
Tal como utilizado na presente memória descritiva, o termo radical heteroarilo inclui, tipicamente, um sistema de anel de 5 a 14 membros que compreende, pelo menos, um anel heteroaromático e que contém, pelo menos, um heteroátomo seleccionado de 0, Se N. Um radical heteroarilo pode ser um anel simples ou dois ou mais anéis condensados, em que pelo menos um dos anéis contém um heteroátomo.
Os exemplos incluem radicais piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, 1,3-tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzo-1,3-tiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo e pirazolilo. Os radicais preferidos são piridinilo, 1,3-tiazolilo e furanilo opcionalmente substituídos.
Quando um radical heteroarilo tem dois ou mais substituintes, os referidos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
Tal como utilizado na presente memória descritiva, alguns dos átomos, radicais, unidades, cadeias ou ciclos presentes nas estruturas gerais da invenção estão "opcionalmente substituídos". Isto significa que estes átomos, radicais, unidades, cadeias ou ciclos podem estar não-substituidos ou substituídos em qualquer posição por um ou mais, por exemplo 1, 2, 3 ou 4 substituintes, em que os átomos de hidrogénio ligados aos referidos átomos não-substituídos, radicais, unidades, cadeias ou ciclos são substituídos por átomos, radicais, unidades, cadeias ou ciclos quimicamente aceitáveis. Quando dois ou mais substituintes estão presentes, cada substituinte pode ser igual ou diferente.
Tal como utilizado na presente memória descritiva, o termo átomo de halogéneo inclui cloro, flúor, bromo e iodo, de preferência flúor, cloro e bromo, mais preferencialmente átomos de cloro e bromo. 0 termo halo, quando utilizado como prefixo, tem o mesmo significado.
Tal como utilizado na presente memória descritiva, o termo sal farmaceuticamente aceitável engloba sais com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável. Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromídrico, iodídrico e ácidos nitratos, e ácidos orgânicos, tais como ácido cítrico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, acético, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico e p-toluenossulfónico. As bases farmaceuticamente aceitáveis incluem hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo sódio ou potássio), metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio ou magnésio) e bases orgânicas (por exemplo, alquilaminas, arilalquilaminas e aminas heterocíclicas).
Outros sais preferidos de acordo com a invenção são compostos de amónio quaternário, em que um equivalente de um anião (X-) está associado com a carga positiva do átomo de N. X- pode ser um anião de diversos ácidos minerais tais como, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, ou um anião de um ácido orgânico, tal como acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. X- é de preferência um anião seleccionado de cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato e trifluoroacetato. Mais preferencialmente, X- é cloreto, brometo, trifluoroacetato ou metanossulfonato.
De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), os grupos R1, R3, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo e o símbolo Y representa um átomo de azoto.
De acordo com uma forma de realização ainda mais preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I) , os grupos R1, R3, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa um átomo de azoto e R6 representa um propargilo ou grupos alquilo opcionalmente substituídos com um anel de heteroarilo de cinco membros, o qual por sua vez pode estar opcionalmente substituído por um grupo alquilo inferior.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), os grupos R1, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa uma unidade C-R2, e os grupos R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel de piridina ou fenilo.
De acordo com a forma de realização mais preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), os grupos R1, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa uma unidade C-R2, os grupos R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel de fenilo ou piridina, e r6 representa um grupo propargilo ou um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído por um grupo metoxi ou por um anel de heteroarilo de cinco membros que, por sua vez, pode estar opcionalmente substituído por um grupo alquilo inferior.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), os grupos R1, R3, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa uma unidade C-R2, e o grupo R2 representa um anel de heteroarilo de 6 membros opcionalmente substituído por átomos de halogéneo.
De acordo com uma forma de realização mais preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R4 representa um átomo de hidrogénio.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R1/ R3 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo e o símbolo Y representa um átomo de azoto.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R6 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo, cicloalquilalquilo e alquilcicloalquilo, opcionalmente substituído por um grupo metoxi ou um grupo heteroarilo, que, por sua vez, pode estar opcionalmente substituído por um grupo alquilo inferior.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R6 é seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo, e ciclopropilmetilo, estando todos opcionalmente substituídos por um grupo metoxi ou um grupo heteroarilo com cinco membros, que por sua vez, pode estar opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R6 é seleccionado do grupo que consiste de alilo, propargilo e tetra-hidropiranilo, todos eles opcionalmente substituídos por um grupo alquilo linear ou ramificado que tem um máximo de 3 átomos de carbono.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R1, R3 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa uma unidade C-R2 e R2 represente um grupo heteroarilo opcionalmente substituído por átomos de halogéneo.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), Y é C-R2, em que R2 é seleccionado do grupo que consiste em piridina, quinolina, pirimidina e pirazina estando todos eles opcionalmente substituídos por átomos de halogéneo.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R6 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo, cicloalquilalquilo e grupos alquilcicloalquilo, estando todos opcionalmente substituídos por um grupo metoxi ou por um grupo heteroarilo o qual, por sua vez, está eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R6 é seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo, e ciclopropilmetilo, estando todos opcionalmente substituídos por um grupo metoxi ou por um grupo heteroarilo de cinco membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R6 é seleccionado do grupo que consiste em grupos alilo, propargilo e tetra-hidropiranilo opcionalmente substituídos por átomos de halogéneo.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R1 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa uma unidade C-R2, e R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel de arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel de fenilo ou um anel de piridina opcionalmente substituído por átomos de halogéneo.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R6 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo, cicloalquilalquilo e alquilcicloalquilo, opcionalmente substituído com um grupo metoxi ou um grupo heteroarilo o qual, por sua vez, está opcionalmente substituído por um grupo alquilo inferior.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R6 é seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo e ciclopropilmetilo, opcionalmente substituído por um grupo metoxi ou por um anel de heteroarilo de 5 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I) , R6 é seleccionado do grupo que consiste em alilo, propargilo, e tetra-hidropiranilo opcionalmente substituídos.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, nos compostos de fórmula (I) , R1 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa uma unidade OR2, R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel de fenilo ou um anel de piridina, e R6 é seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo e ciclopropilmetilo opcionalmente substituído por um anel de tiazol, opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R1, R3 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa um átomo de azoto, e R6 é seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo, propargilo, ciclopropilmetilo, opcionalmente substituído por um anel de tiazolilo, que por sua vez está opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, nos compostos de fórmula (I) , R1, R3, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo e Y representa um átomo de azoto.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, nos compostos de fórmula (I) , R1, R3, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa um átomo de azoto, e R6 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo, cicloalquilalquilo e alquilcicloalquilo, opcionalmente substituído por um grupo metoxi ou um grupo heteroarilo, que por sua vez pode estar opcionalmente substituído por um grupo alquilo inferior; de um modo preferido, R6 é seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo, e ciclopropilmetilo, estando todos opcionalmente substituídos por um grupo metoxi ou um grupo heteroarilo de cinco membros, que por sua vez pode estar opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R1, R3, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa um átomo de azoto, e R6 é seleccionado do grupo que consiste em alilo, propargilo e tetra-hidropiranilo, estando todos eles opcionalmente substituídos por um grupo alquilo linear ou ramificado que tem um máximo de 3 átomos de carbono.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R1, R3, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa uma unidade C-R2 e R2 representa um grupo heteroarilo opcionalmente substituído por átomos de halogéneo; de preferência R2 é seleccionado do grupo que consiste em piridina, quinolina, pirimidina e pirazina estando todos eles opcionalmente substituídos por átomos de halogéneo.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R1, R3, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa uma unidade C-R2, R2 é seleccionado do grupo que consiste em piridina, quinolina, pirimidina e pirazina estando todos opcionalmente substituídos por átomos de halogéneo, e R6 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, cicloalquilalquilo e alquilcicloalquilo, estando todos opcionalmente substituídos por um grupo metoxi ou com um grupo heteroarilo que, por sua vez, está opcionalmente substituído por um grupo alquilo inferior; de preferência, R6 é seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo, e ciclopropilmetilo, estando todos opcionalmente substituídos por um grupo metoxi ou por um grupo heteroarilo de cinco membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R1, R3, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa uma unidade C-R2, R2 é seleccionado do grupo que consiste em piridina, quinolina, pirimidina e pirazina estando todos eles opcionalmente substituídos por átomos de halogéneo, e R6 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos alilo, propargilo e tetra-hidropiranilo opcionalmente substituídos por átomos de halogéneo.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R1, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa uma unidade C-R2, e R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel de arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R1, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa uma unidade C-R2, e R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel de arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; de preferência, R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel de fenilo ou um anel de piridina, opcionalmente substituídos por átomos de halogéneo.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R1, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa uma unidade C-R2, R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel de fenilo ou um anel de piridina, opcionalmente substituído por átomos de halogéneo, e R6 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo, cicloalquilalquilo e alquilcicloalquilo, opcionalmente substituídos por um grupo metoxi ou um grupo heteroarilo que, por sua vez, está opcionalmente substituído por um grupo alquilo inferior; de preferência, R6 é seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo e ciclopropilmetilo, opcionalmente substituído por um grupo metoxi ou por um anel de heteroarilo de 5 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R1, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa uma unidade C-R2, R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel fenilo ou um anel de piridina, opcionalmente substituído por átomos de halogéneo, e R6 é seleccionado do grupo que consiste em alilo, propargilo, e tetra-hidropiranilo opcionalmente substituídos.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R1, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa uma unidade C-R2, R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel fenilo ou um anel de piridina, e R6 é seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo e ciclopropilmetilo opcionalmente substituído por um anel de tiazol, opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R1, R3, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa um átomo de azoto, e R6 é seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo, propargilo, ciclopropilmetilo, opcionalmente substituído por um anel tiazolilo, que por sua vez está opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo.
De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), R1, R3, R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de bromo, Y representa um átomo de azoto, e R6 é seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo, e ciclopropilmetilo, estando todos opcionalmente substituídos por um grupo metoxi ou um grupo heteroarilo de cinco membros, o qual por sua vez pode estar opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo, e alilo, propargilo e tetra-hidropiranilo, estando todos eles opcionalmente substituídos por um grupo alquilo linear ou ramificado que tem um máximo de 3 átomos de carbono.
Os compostos individuais particulares da invenção incluem, entre outros: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(lH-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-etil-2-(lH-indazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-(prop-2-inil)-pirimidina- 4.6- diamina; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-6-(lH-pirazol-l-il)pirimidin- 4- amina; N4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(lH-indazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina; 5- bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4- [ (2-metiltiazol-4-il)metil] pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-(lH-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-[(l-metil-lH-pirazol-4-il) metil]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-[(tiazol-5-il) metil] pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil] pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-(2-metoxietil)-pirimidina- 4.6- diamina; 5-bromo-N4- [ (4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(lH-pirazol-l-il)pirimidina- 4.6- diamina; N4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(lH-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4- (prop-2-inil)-2-[4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-(4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4- (prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4- (prop-2-inil)-2-[4-(quinolin-2-il)-lH-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(quinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-etil-2-(4-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-lH-pirazol-l-il]-N4-etilpirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-lH-pirazol-l-il]-N4-(prop-2-inil)-pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4- (prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4- (prop-2-inil)-2-(lH-pirazol[3,4-b]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-pirazol[3,4- b] piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4- (prop-2-inil)-2-(lH-pirazol[3,4-c]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-pirazol [3,4- c] piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(lH-pirazol[3,4-c] piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-(lH-pirazol[3,4-c]piridin-l-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(lH-pirazol[3,4-c]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4- (prop-2-inil)-2-(lH-pirazol[4,3-c]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-pirazol[4,3-c]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4- (prop-2-inil)-2-(lH-pirazol[4,3-b]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-pirazol[4,3-b]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-l,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(tiazol-5-il)metil]-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-i1]—1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1—{4 — [ (4-metiltiazol-5-il)metilamino]-6-amino-5- bromopirimidina-2-il}-lH-pirazol-4-carboxilico; {1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-il} (morfolino)metanona ; 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina; 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina; 5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-l-il)-6-(1H-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina; 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4-amina; ácido 1-[4-(2-metoxietilamino)-6-amino-5-bromopirimidina-2-il]-lH-pirazol-4-carboxílico; ácido l-[4-amino-5-bromo-6- (ciclopropilmetilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-carboxilico; ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(isopropilamino)pirimidin-2- il]-lH-pirazol-4-carboxilico; 2-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)-5-bromo-6-(lH-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina; 5-bromo-2-(lH-indol-l-il)-6-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina; 5-bromo-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il] pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il ] pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-etil-2-[4-(quinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il] pirimidina-4,6-diamina; 5-cloro-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il] pirimidina-4,6-diamina; 5-cloro-N4-etil-2-(lH-indazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-cloro-N4-etil-2-(5-fluoro-lH-indazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-etil-2-(lH-indazol-l-il) -N6-(prop-2-inil)-pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(lH-indazol-l-il)-N6-(prop-2-inil)-pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-(lH-indazol-l-il)-N6-(prop-2-inil)-pirimidina-4,6-diamina; N4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(11H-indazol-l-il)-N6-(prop-2-inil)-pirimidina-4, 6-diamina; 5-bromo-N4-etil-N6- (prop-2-inil) -2- [4- (piridin-2-il) -1H-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-(prop-2-inil)-2- [4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; N4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-etil-N6- (prop-2-inil) -2- [4- (pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-etil-N6- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -2- [4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; e N4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados utilizando os procedimentos descritos abaixo. Para facilitar a descrição dos procedimentos foram usados exemplos concretos, mas que não limitam o âmbito da presente invenção.
Quando R4 representa um átomo de hidrogénio nos compostos de fórmula (I), os derivados correspondentes foram sintetizados a partir da sequência de reacções representadas no Esquema de reacção 1.
Esquema 1
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Reagentes e condições: R4 = Η; Y = N ou C-R2; (a) X = Cl,
Br ou I, N-cloro, N-bromo ou N-iodo-succinimida (1,05 eq) , DCM, temperatura ambiente; (b) ácido m-cloroperbenzóico (1,1 eq) , DCM, temperatura ambiente; (c) pirazol ou derivado de indazol (1 eq), carbonato de césio, DMF, temperatura ambiente; (d) amina (4 eq) , carbonato de césio, DMSO, 80 °C.
Em primeiro lugar, a um derivado de pirimidina de fórmula (II), comercialmente disponível, um átomo de halogéneo é introduzido na posição 5 do anel de pirimidina utilizando o derivado de halo-succinimida correspondente para se obter os derivados de fórmula (III). A monoxidação do grupo tiometilo ligado na posição 2 do anel de pirimidina do composto (III) é subsequentemente realizada com ácido meta-cloroperbenzóico obtendo-se os derivados de fórmula (IV) . A substituição nucleofílica do grupo sulfinilo nos derivados de fórmula (IV) por derivados de pirazol, triazol, indazol ou azaindazol disponíveis comercialmente, proporciona os intermediários de fórmula (V) . Por último, o átomo de cloro na posição 6 do anel de pirimidina destes intermediários de fórmula (V) pode ser substituído por aminas primárias ou secundárias, a 80 °C em DMSO como solvente para produzir compostos de fórmula (VI), que constituem um exemplo do tipo de compostos reivindicados pela presente invenção. A sequência de reacções mostrada no Esquema 2 também dar oriqem a compostos como os anteriormente descrito, apenas pela mudança da sequência na qual os substituintes são introduzidos, utilizando para o efeito as mesmas reacções como descritas anteriormente no Esquema 1.
Esquema 2
Reagentes e condições: R4 = Η; Y = N ou C-R2 ; (e) amina (6 eq), carbonato de césio, DMSO, 80 °C; (f) X = Cl, Br ou I, N-cloro, N-bromo ou N-iodo-succinimida (1,05 eq), DCM, temperatura ambiente; (g) de ácido m-cloroperbenzóico (1,1 eq), DCM, temperatura ambiente; (h) pirazol ou derivado de indazol (1 eq), carbonato de césio, DMSO.
Os procedimentos descritos no Esquema de Reacção 3, podem ser utilizados para sintetizar os derivados de pirimidina, em que R4, R5 e R6, respectivamente, não são um átomo de hidrogénio.
Esquema 3
(X) PI PD
(XIII) PV) (XV)
Reagentes e condições: Y = N ou C-R2; (i) amina (6 eq) , carbonato de césio, DMSO, 80 °C; (j) X = Cl, Br ou I, N-cloro, N-bromo ou N-iodo-succinimida (1,05 eq) , DCM, temperatura ambiente; (k) ácido m-cloroperbenzóico (1,1 eq) , DCM, temperatura ambiente; (I) pirazol ou derivado de indazol (1 eq), carbonato de césio, DMSO; (m) amina (6 eq), carbonato de césio, DMSO, 80 °C. 4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina comercialmente disponível (Aldrich) é selectivamente substituída com aminas primárias, secundárias, ou anéis de pirazol ou triazol, opcionalmente substituídos, por aquecimento a temperaturas entre 60 e 80 °C em solventes polares apróticos, tais como acetonitrilo ou sulfóxido de dimetilo para se obter o intermediário mono-substituído de fórmula (XI) . A introdução de um átomo de halogénio na posição 5 do anel de pirimidina é executada utilizando os derivados de halo-succinimida correspondentes e obtêm-se os compostos de fórmula (XII), de acordo com a presente invenção.
Subsequentemente, a oxidação do grupo tioéter desses derivados de fórmula (XII) com ácido meta-clorperbenzóico produz os compostos de fórmula (XIII). Estes intermediários contêm o grupo metilsulfinilo, que pode ser facilmente substituído em condições de reacção muito moderadas por derivados de pirazol triazol, indazol e azaindazol opcionalmente substituídos, para dar compostos de fórmula (XIV). Finalmente os compostos de fórmula (XIV) são feitos reagir na posição 6 com uma amina primária ou secundária para formar os compostos de fórmula (XV), que são o objecto da presente invenção.
Actividade farmacológica
Para o estudo da f osf odiesterase 10 foi utilizado o kit "Análise da actividade da enzima fosfodiesterase [3H]cAMP SPA" (Perkin Elmer # 7090 TRKQ). O kit contém: • Ensaio de proximidade de cintilação (SPA, Scintillation Proximity Assay) de itrio em grânulos: silicato de itrio em microesferas ressuspenso em água MiliQ contendo sulfato de zinco 18 mM. • 10 x de PDE. Tampão de ensaio Tris 500 mM/HCl; MgCl2 83 mM; EGTA 17 mM; pH 7,5. • Tracer [3H]cAMP: substrato para a reacção enzimática. O ensaio baseia-se na ligação preferencial de nucleótidos lineares aos grânulos de SPA na presença de sulfato de zinco, em relação à ligação de nucleótidos cíclicos, que é quase imperceptível. Desse modo, em condições óptimas, o produto da reacção enzimática liga-se directamente ao SPA, e o substrato da enzima não o faz. A ligação do produto marcado radioactivamente aos grânulos traz o isótopo para uma proximidade suficiente para permitir que a radiação do tritio radioactivo excite a parte cintilante no grânulo. Qualquer marcador radioactivo independente não está suficientemente perto da parte cintilante para permitir a transferência de energia, de modo que nenhum sinal é gerado. Além disso, como o substrato ciclico não está efectivamente ligado com a esfera, o sinal de fundo gerado é muito baixo. A ligação dos nucleótidos lineares com a esfera é baseado num complexo mecanismo de quelação. 0 sulfato de zinco na solução de microesferas melhora a ligação entre o grão e o [3H] cAMP.
Ensaio de inibição da actividade de fosfodiesterase 10A (PDE10A) 0 ensaio é realizado em placas de 96 poços Flexiplates (Perkin Elmer #1450-401) com duplicados para cada amostra. Os controlos positivos e negativos são também necessários em cada placa analisada para avaliar a actividade da enzima.
Os valores de inibição para cada um dos compostos são medidos em duplicado a uma concentração de 10 μΜ e a placa é incubada durante 20 minutos a 30 °C e depois 50 yL dos grânulos contas do kit são então adicionados "grânulos de fosfodiesterase SPA" (Perkin-Elmer # RPNQ0150). A placa é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, os grânulos são deixados em repouso durante uma hora antes da leitura da actividade num contador de cintilação beta.
Tabela 1: Condições do ensaio
Para construir uma curva dose-resposta, com a finalidade de calcular a potência de inibição (expressa como IC50) para PDE10A, foi realizada uma série de diluições 1:10 em 1 X de tampão desde 100 μΜ até 1 nM para cada composto. Resultados A Tabela 2 mostra a redução percentual da actividade de PDE10A (valores de IC50) de alguns dos compostos da presente invenção.
Tabela 2
Os compostos de fórmula (I) foram ensaiados de acordo com o ensaio acima descrito e demonstraram ser inibidores potentes da fosfodiesterase 10.
Os derivados da invenção são úteis no tratamento ou prevenção de doenças que são conhecidas por serem melhoradas por tratamento com inibidor da fosfodiesterase 10 .
Em primeiro lugar, essas doenças estão relacionadas com transtornos cognitivos em doenças do sistema nervoso central, tais como, por exemplo, doenças psiquiátricas, como a esquizofrenia ou a depressão, ou doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Parkinson, a doença de Huntington e doença de Alzheimer.
Em segundo lugar, essas doenças estão relacionadas com doenças respiratórias, tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e hipertensão pulmonar.
Por conseguinte, um outro aspecto da invenção refere-se a um composto de fórmula (I) tal como definido acima, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica que compreende o referido composto de fórmula (I) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização em medicina.
Outro aspecto refere-se à utilização de um composto de fórmula (I) tal como definido acima, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica que compreende o referido composto de fórmula (I) e/ou um seu sal f armaceuticamente aceitável em medicina.
Outro aspecto refere-se a um método de tratamento de doenças que são conhecidas por ser melhoradas por inibidores da fosfodiesterase 10, tal como definido acima, que compreende a administração a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) de acordo com a invenção, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composições e/ou farmacêuticas que compreendem o referido composto e/ou seus sais. De preferência, as doenças que são conhecidas por serem melhoradas pelos inibidores da fosfodiesterase 10 são seleccionadas do grupo que consiste em esquizofrenia, depressão, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, hipertensão pulmonar, asma e COPD.
Outro aspecto refere-se à utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com da invenção, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e/ou as composições farmacêuticas que compreendem o referido composto e/ou seus sais, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças que são conhecidas por serem melhoradas por inibidores da fosfodiesterase 10, tal como definido acima, de preferência para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença seleccionada do grupo que consiste em esquizofrenia, depressão, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, hipertensão pulmonar, asma e COPD.
Um outro aspecto refere-se a um composto de fórmula (I) de acordo com da invenção, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e/ou composições farmacêuticas que compreendendo o referido composto e/ou seus sais, para utilização no tratamento e/ou prevenção de doenças que são conhecidos por ser melhorada pela fosfodiesterase 10 inibidores, tal como definido acima, de um modo preferido, para utilização no tratamento e/ou prevenção de uma doença seleccionada do grupo que consiste em esquizofrenia, depressão, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, hipertensão pulmonar, asma e COPD. A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas que compreendem, como ingrediente activo, pelo menos um derivado de fórmula (I) ou (II) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como um veiculo ou diluente. O ingrediente activo pode compreender de 0,001% a 99% em peso, de preferência de 0,01% e 90% em peso da composição, dependendo da natureza da formulação e se for uma diluição adicional antes da aplicação. De preferência, as composições são preparadas numa forma adequada para administração oral, tópica, nasal, rectal, percutânea ou inj ectável.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são misturados com o composto activo, ou sais do composto, para formar as composições desta invenção são bem conhecidos per se e os excipientes particulares a serem utilizados dependem inter alia do procedimento pretendido de administração da composições.
As composições desta invenção adaptam-se, de preferência, para administração injectável, administração pulmonar e per os. Neste caso, as composições podem tomar a forma de comprimidos, comprimidos de acção prolongada, comprimidos sublinguais, cápsulas, aerossóis para inalação, soluções para inalação, pó seco para inalação ou preparações líquidas, tais como misturas, elixires, xaropes ou suspensões, todas elas compreendendo um composto de acordo com a invenção. Estas preparações podem ser preparadas utilizando procedimentos conhecidos na técnica.
Os diluentes que podem ser utilizados na preparação das composições incluem diluentes líquidos e sólidos que são compatíveis com o ingrediente activo, juntamente com agentes corantes ou aromatizantes, se desejado. Os comprimidos ou cápsulas podem conter, convenientemente, entre 2 e 50 0 mg do ingrediente activo ou a quantidade equivalente de um seu sal. A composição líquida adaptada para utilização oral pode estar na forma de soluções ou suspensões. As soluções podem ser soluções aquosas de um sal solúvel ou outro derivado do composto activo junto com, por exemplo, sacarose para formar um xarope. As suspensões podem compreender um composto activo insolúvel da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável junto com água, e um agente de suspensão ou agente aromatizante.
As composições para injecção parentérica podem ser preparadas a partir de sais solúveis, que podem ser secos por congelação ou não e que podem ser dissolvidos num meio aquoso livre de pirogénios ou outro fluido apropriado para injecção parentérica.
As doses eficazes estão normalmente no intervalo de 2 a 2000 mg de ingrediente activo por dia. A dosagem diária pode ser administrada num ou mais tratamentos, de preferência 1 a 4 tratamentos por dia. A presente invenção é ainda ilustrada pelos exemplos a seguir. Os exemplos são apenas para fins ilustrativos e não se destinam a ser limitativos. A síntese dos compostos da invenção e os intermediários aí utilizados são ilustrados pelos exemplos a seguir (1 a 78), incluindo a preparação de intermediários, que não limita de modo algum o âmbito da presente invenção.
Exemplos
Geral. Os reagentes, solventes e produtos de partida foram adquiridos de fontes comerciais. O termo "concentração" refere-se à evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo Buchi. Quando indicado, os produtos da reacção foram purificados por cromatografia "flash" sobre gel de silica (40-63 ym) com o sistema solvente indicado. Os dados espectroscópicos foram medidos num espectrómetro aVarian Mercury 400. Os pontos de fusão foram medidos num instrumento Buchi 535. As HPLC-MS foram realizadas num instrumento Gilson equipado com uma bomba de pistão Gilson 321, um desgaseificador a vácuo Gilson 864, um módulo de injecção Gilson 189, um divisor Gilson 1/1000, uma bomba Gilson 307, um detector Gilson 170, e um detector Thermoquest Fennigan aQa.
Intermediário 1: 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina: A uma solução fria em agitação de 10 g (52,2 mmol) de 6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina em 450 mL de DCM, foram adicionados 10 g (56,2 mmol) de N-bromosuccinimida, e a agitação foi continuada durante 1 hora à temperatura ambiente para proporcionar 5-bromo-6-cloro-2- (metiltio)pirimidina-4-amina, que foi utilizada sem purificação adicional na etapa seguinte (ver intermediário 3) . O final da reacção é seguido por cromatografia em camada fina. O intermediário seguinte foi sintetizado utilizando o procedimento descrito para o intermediário 1, mas utilizando N-clorossuccinimida.
Intermediário 2: 5,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina-4- amina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,40 (s, 3H) , 7,46 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) .
Intermediário_3: 5-bromo-6-cloro-2- (metilsulfinil) pirimidina-4-amina: A uma solução em agitação de 5-bromo-6-cloro-2- (metiltio)pirimidina-4-amina (intermediário 1) (52,2 mmol) em 450 mL de DCM, uma solução de 12,9 g (57,4 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico (77%) (Sigma-Aldrich) em 100 mL de DCM foi adicionada lentamente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado branco formado foi filtrado, lavado várias vezes com DCM e seco. Foram obtidos 13,96 g de 5-bromo-6-cloro-2- (metilsulfinil)pirimidina-4-amina (98,9%). íH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : δ = 2,78 (s, 3H) , 8,17 (d, 2H) HPLC-MS: Tr 2, 058 m/z 270,8 (MH+) . O intermediário seguinte foi sintetizado utilizando o procedimento descrito para o intermediário 3, mas começando a partir do intermediário 2.
Intermediário 4: 5,6-dicloro-2-(metilsulfinil)pirimidina- 4- amina !H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ = 2,79 (s, 3H) , 8,58 (s, 2H) .
Intermediário_5j_ 5-bromo-6-cloro-2- (lH-indazol-1- il)pirimidina-4-amina: A uma suspensão em vigorosa agitação de 2 g (7,4 mmol) de 5- bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina (intermediário 3) em 40 mL de DMF, foram adicionados 0,87 g (7,4 mmol) de indazol e 1,4 g (4,4 mmol) de carbonato de césio. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A solução foi vertida sobre 200 mL de água com gelo. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água fria e seco. O produto desejado é obtido na forma de um sólido branco 1,31 g (54,6%) iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 7,34 (t, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7.56 (t, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,71 (d, 1H). HPLC-MS: Tr 4,228 m/z 325, 0 (MH+) .
Os seguintes intermediários foram sintetizados usando o procedimento descrito para o intermediário 5, mas partindo dos pirazóis correspondentes.
Intermediário_6j_ 5-bromo-6-cloro-2- (lH-pirazol-1- il)pirimidina-4-amina iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 6,56 (t, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 8,44 (d, 1H), 8,15 (d, 2H) . HPLC-MS: Tr 3,113 m/z 307, 9 (MH+) .
Intermediário 7 : 5-bromo-6-cloro-2-[4-(piridin-4-il)-1H- pirazol-l-il]pirimidina-4-amina !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 7,58 (s, 1H) , 7,78 (d, 2H) , 8,43 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,58 (d, 2H), 9,12 (s, 1H).
Intermediário 8 : 5-bromo-6-cloro-2-[4-(piridin-2-il)-1H- pirazol-l-il]pirimidina-4-amina !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 7,25 (t, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,84 (m, 2H) , 8,37 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8, 96 (s, 1H) . HPLC-MS: Tr 3, 360 m/z 351,9 (MH+) .
Intermediário 9: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(quinolin-2-il)-1H- pirazol-l-il]pirimidin-4-amina !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 7,56 (m, 2H) , 7,75 (t, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,49 (s, 2H) , 8,54 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) . HPLC-MS: Tr 4,172 m/z 401,9 (MH+) .
Intermediário 10: 5-bromo-6-cloro-2-(4-fenil-lH-pirazol-l- il)pirimidina-4-amina !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 7,26 (t, 1H) , 7,40 (t, 2H) , 7.56 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,18 (s., 1H), 8,82 (s, 1H). HPLC-MS: Tr 4,250 m/z 351,0 (MH+) .
Intermediário 11: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(4-clorofenil)-1H- pirazol-l-il]pirimidina-4-amina iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 7,44 (d, 2H) , 7,52 (s, 1H) , 7,78 (d, 2H) , 8,31 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) . HPLC-MS: Tr 4, 646 m/z 385, 9 (MH+) .
Intermediário 12: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(pirazin-2-il)-1H- pirazol-l-il]pirimidin-4-amina iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 7,58 (s, 2H) , 8,45 (s, 1H) , 8,50 (d, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 9,18 (d, 1H) . HPLC-MS: Tr 3, 057 m/z 353, 0 (MH+) .
Intermediário 13 : 5-bromo-6-cloro-2-(lH-pirazol[3,4-b] piridin-l-il)pirimidina-4-amina !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 7,17 (t, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H) 8,64 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,11 (d, 1H). HPLC-MS: Tr 3, 003 m/z 325, 9 (MH+) .
Intermediário 14 : 5-bromo-6-cloro-2- (lH-pirazol[3,4-c] piridin-l-il)pirimidina-4-amina !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 7,58 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 8,47 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 10,08 (d, 1H) . HPLC-MS: Tr 2,971 m/z 326, 0 (MH+) .
Intermediário 15: 5-bromo-6-cloro-2-(lH-pirazol[4,3-c] piridin-l-il)pirimidina-4-amina iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 7,57 (s, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 8,60 (s, 1H), 9,19 (s, 1H). HPLC-MS: Tr 2, 973 m/z 326, 0 (MH+) .
Intermediário 16: 5-bromo-6-cloro-2-(lH-pirazol[4,3-b] piridin-l-il)pirimidina-4-amina iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 7,56 (m, 2H) , 8,51 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,67 (d, 1H) , 9,02 (d, 1H) . HPLC-MS: Tr 3,179 m/z 326, 0 (MH+) .
Intermediário 17 : 5-bromo-6-cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-l- il)pirimidina-4-amina iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 7,66 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H), 9,17 (s, 1H). PLC-MS: Tr 2,410 m/z 276, 9 (MH+) .
Intermediário 18: 1-(4-amino-5-bromo-6-cloropirimidin-2- il)-lH-pirazol-4-carboxilato iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,28 (t, 3H) , 4,25 (c, 2H) , 7,63 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) 8,49 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) . HPLC-MS: Tr 3, 638 m/z 347, 9 (MH+) .
Intermediário_19: N4-etil-2- (metiltio) pirimidina-4,6- diamina:
Uma mistura de 1,00 g (5,69 mmol) de 6-cloro-2- (metiltio)pirimidina-4-amina e 4,5 mL (57 mmol) de etilamina (70% em água) em 3 mL de DMSO foi agitada durante 48 horas a 65 °C num tubo de vidro fechado. A solução foi vertida em 20 mL de água fria. O precipitado formado foi filtrado, lavado várias vezes com água fria e seco. Foram obtidos 0,79 g (75,3%) de um sólido branco. iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,06 (t, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 3,13 (m, 2H) , 5,07 (s, 1H) , 6,03 (s, 2H) , 6,52 (t, 1H) . HPLC-MS: Tr 2,355 m/z 185,0 (MH+) . O intermediário seguinte foi sintetizado utilizando o procedimento descrito para o intermediário 19, mas utilizando lH-pirazol.
Intermediário_20: 2-(metiltio)-6-(lH-pirazol-1- il)pirimidina-4-amina HPLC-MS: Tr 3,136 m/z 208,0 (MH+) .
Intermediário 21: 5-bromo-N4-etil-2- (metiltio) pirimidina-4, 6-diamina: A uma solução em agitação de 0,774 g (4,2 mmol) de N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina (intermediário 19) em 10 mL de DCM, foram adicionados 0,75 g (4,2 mmol) de N-bromossuccinimida, e a agitação foi continuada durante 4 horas à temperatura ambiente para gerar 5-bromo-N4-etil-2- (metiltio)pirimidina-4,6-diamina, que foi utilizada sem purificação adicional na etapa seguinte (veja intermediário 24) . A conclusão da reacção é monitorizada por cromatografia em camada fina. iH-RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,08 (t, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 3,33 (m, 2H) , 6,38 (s, 2H) , 6,50 (t, 1H) HPLC-MS: Tr 3, 668 m/z 263, 9 (MH+) O intermediário seguinte foi sintetizado utilizando o procedimento descrito para o intermediário 21.
Intermediário 22: 5-bromo-2-(metiltio)-6-(lH-pirazol-1- il)pirimidina-4-amina
Este intermediário foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte (ver intermediário 25). O intermediário seguinte foi sintetizado utilizando o procedimento descrito para o intermediário 21, mas com N-clorossuccinimida.
Intermediário 23: 5-cloro-N4-etil-2- (metiltio)pirimidina- 4,6-diamina
Este intermediário foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte (ver intermediário 26).
Intermediário_24: 5-bromo-N4-etil-2- (metilsulfinil) pirimidina-4,6-diamina: A uma solução em agitação de 5-bromo-N4-etil-2- (metiltio)pirimidina-4,6-diamina (intermediário 19) (4,2 mmol) em 10 mL de DCM, foram adicionados 1,04 g (4,6 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico (77%) (Aldrich) em 3 mL de DCM, gota a gota. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após evaporação do solvente a pressão reduzida, o sólido remanescente foi lavado, primeiro, com DCM frio e, depois, várias vezes com água fria, filtrado e seco. Foram obtidos 1,11 g (95%) de 5-bromo-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,08 (t, 3H) , 2,72 (s, 3H) , 3,36 (m, 2H), 6,90 (m, 3H). HPLC-MS: Tr 2,172 m/z 280, 9 (MH+) .
Os seguintes intermediários foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o intermediário 24. Intermediário 25: 5-bromo-2-(metilsulfinil)-6-(lH-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina HPLC-MS: Tr 1, 906 m/z 303, 9 (MH+) .
Intermediário_26: 5-cloro-N4-etil-2- (metilsulfinil) pirimidina-4,6-diamina !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,08 (t, 3H) , 2,72 (s, 3H) , 3,34 (m, 2H) , 6,93 (s, 2H) , 7,05 (t, 1H) , HPLC-MS: Tr 2, 079 m/z 235, 0 (MH+) .
Intermediário 27: 6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)- pi rimidina-4-amina:
Uma mistura de 1,00 g (5,13 mmol) de 4,6-dicloro-2- (metiltio)pirimidina e 0,7 mL (10,3 mmol) de propargilamina, em 10 mL de acetonitrilo foi agitada durante 12 horas a 60 °C. A solução de reacção foi vertida em água fria. Em seguida, o precipitado formado foi filtrado, lavado várias vezes com água fria e seco. Foram obtidos 1,09 g de um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,43 (s, 3H) , 3,16 (s, 1H) , 4,11 (d, 2H) , 6,26 (. s, 1H), 8,14 (t, 1H). HPLC-MS: Tr 3,815 m/z 213,9 (MH+) . O intermediário seguinte foi sintetizado utilizando o procedimento descrito para o intermediário 27, mas partindo do correspondente amida.
Intermediário 28: 6-cloro-N-etil-2-(metiltio)pirimidina-4-amina !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,09 (t, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 3,31 (m, 2H) , 6,15 (s, 1H) , 7,74 (t, 1H) , HPLC-MS: Tr 3,912 m/z 204,0 (MH+) .
Intermediário 29: 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2- inil)pirimidina-4-amina: A uma solução em agitação de 1,16 g (5,45 mmol) de 6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)-pirimidina-4-amina (intermediário 27) em 6 mL de DCM, foram adicionados 1,07 g (6,0 mmol) de N-bromosuccinimida, e a agitação foi continuada durante 4 horas à temperatura ambiente para dar 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)-pirimidina-4-amina, a gual foi utilizada sem purificação adicional na etapa seguinte (ver intermediário 31). A conclusão da reacção é monitorizada por cromatografia em camada fina. O intermediário seguinte foi sintetizado utilizando o procedimento descrito para o intermediário 29.
Intermediário 30: 5-bromo-6-cloro-N-etil-2-(metiltio) pi rimidina-4-amina
Este intermediário foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte (ver intermediário 32).
Intermediário 31: 5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)-N- (prop-2-inil)-pirimidina-4-amina: A uma solução com agitação de 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)-pirimidina-4-amina (intermediário 29) (5,45 mmol) em 6 mL de DCM, foram adicionados 1,34 g (6 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico (77%) (Aldrich) em 8 mL de DCM, gota a gota. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 precipitado foi filtrado, lavado várias vezes com DCM frio e seco. Foram obtidos 1,52 g (90,5%) de 5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)-N-(prop-2-inil)-pirimidina-4-amina na forma de um sólido castanho claro. HPLC-MS: Tr 2,506 m/z 308, 9 (MH+) . 0 intermediário seguinte foi sintetizado utilizando o procedimento descrito para o intermediário 31.
Intermediário_32: 5-bromo-6-cloro-N-etil-2- (metilsulfinil)pirimidina-4-amina HPLC-MS: Tr 2, 605 m/z 299, 9 (MH+) .
Intermediário 33: 5-bromo-6-cloro-2-(lH-indazol-l-il)-N- (prop-2-inil)-pirimidina-4-amina: A uma suspensão de 0,5 g (1,62 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)-N-(prop-2-inil)-pirimidina-4-amina (intermediário 31) em 2 mL de DMSO, foram adicionados 0,19
g (1,62 mmol) indazol e 0,32 g de carbonato de césio. A solução ligeiramente amarela foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura de reacção foi vertida em 10 mL de água fria. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água fria e seco. O produto desejado foi obtido na forma de um sólido branco 0,31 g (52,8%). íH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,11 (s, 1H) , 4,23 (d, 2H) , 7.27 (t, 1H), 7,38 (t, 1H) , 7,56 (t, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 8,38 (s, 1H), 8,93 (d, 1H).
Os seguintes intermediários foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o intermediário 33. Intermediário 34: 5-bromo-6-cloro-N-(prop-2-inil)-2-[4- (piridin-2-il)-lH-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,09 (s, 1H) , 4,23 (d, 2H) , 7.27 (t, 1H), 7,29 (t, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 8,65 (d, 1H) , 9,11 (s, 1H) .
Intermediário 35: 5-bromo-6-cloro-N-etil-2-[4- (pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4-amina HPLC-MS: Tr 3, 605 m/z 381,0 (MH+) .
EXEMPLOS DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 5
Exemplo 1: 5-bromo-N4- (ciclopropilmetil) -2- (lH-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
Uma mistura de 0,1 g (0,31 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-indazol-l-il)pirimidina-4-amina (intermediário 5) e 160 yL (1,85 mmol) de ciclopropilmetilamina em 0,5 mL de DMSO num tubo de vidro fechado foi agitada durante 5 h a 65 °C. A mistura de reacção foi vertida em 20 mL de água fria. O precipitado branco formado foi filtrado, lavado várias vezes com água e seco. Foram obtidos 0,088 g (79,7%) do composto desejado. HPLC-MS: Tr 4,521 m/z 361,0 (MH+) . iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 0,31 (m, 2H) , 0,41 (m, 2H) , 1,17 (m, 1H) 3,34 (m, 2H) , 6,77 (s, 2H) , 7,27 (m, 2H) , 7,49 (t, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,72 (d, H) .
Os compostos dos Exemplos de 2 a 11 foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o exemplo 1 a partir de 5-bromo-6-cloro-2-(lH-indazol-l-il)pirimidina-4-amina (intermediário 5) e as aminas ou pirazóis correspondente:
Exemplo 2: 5-bromo-N4-etil-2- (lH-indazol-l-il)pirimidina- 4,6-diamina HPLC-MS: Tr 4, 077 m/z 335, 0 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,20 (t, 3H) , 3,51 (m, 2H) 6,75 (s, 2H) , 6,88 (t, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H) 7,83 (d, 1H), 8,31 (s, 1H) 8,70 (d, 1H).
Exemplo 3 : 5-bromo-2- (lH-indazol-l-il) -N4- (prop-2-inil) - pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3, 765 m/z 345, 0 (MH+) . íH-RMN (400 MHz, DMSO-e) : δ = 3,09 (s, 1H) , 4,21 (d, 2H) , 6,88 (s, 2H) , 7,18 (t, 1H) , 7,28 (t, 1H) , 7,48 (t, 1H) , 7.83 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,83 (d, 1H).
Exemplo 4: 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-6-(lH-pirazol-1- il)pirimidina-4-amina HPLC-MS: Tr 3, 679 m/z 356, 0 (MH+) . íH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 6,61 (s, 1H) , 7,34 (t, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,56 (t, 1H) , 7,88 (m, 2H) , 8,42 (m, 3H) , 8,73 (d, 1H).
Exemplo 5 : N4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2- (lH-indazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3, 962 m/z 435, 0 (MH+) .
Exemplo 6 : 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-[(2-metiltiazol- 4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3, 744 m/z 416,0 (MH+) . !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,65 (s, 3H) , 4,71 (d, 2H) , 6.83 (s, 2H) , 7,19 (s, 1H) , 7,23 (t, 1H) , 7,27 (t, 1H) , 7,34 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,37 (d, 1H).
Exemplo 7 : 5-bromo-N4- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -2- (1H- indazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3,714 m/z 389, 0 (MH+) . !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,72 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 3,91 (m, 2H) , 4,25 (m, 1H) , 6,35 (t, 1H) , 6,81 (s, 2H) , 7,28 (m, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 8, 66 (d, 1H) .
Exemplo 8 : 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-[(1-metil-lH- pirazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3,321 m/z 401,0 (MH+) . íH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,72 (s, 3H) , 4,47 (d, 2H) , 6,77 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,28 (t, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,66 (1H) , 7,83 (d, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,66 (d, 1H).
Exemplo 9: 5-bromo-2- (lH-indazol-l-il) -N4- [ (tiazol-5-il) metil]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3, 270 m/z 402,0 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 4,86 (d, 2H) , 6,88 (s, 2H) , 7,08 (t, 1H) , 7,28 (t, 1H) , 7,47 (t, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,62 (d, 1H) , 8,88 (s, 1H) .
Exemplo 10: 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3, 402 m/z 416,0 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,45 (s, 3H) , 4,78 (d, 2H) , 6,87 (s, 2H) , 7,07 (t, 1H) , 7,26 (t, 1H) , 7,49 (t, 1H) , 7,82 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,72 (s, 1H).
Exemplo 11: 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-(2-metoxietil)- pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3, 633 m/z 365,0 (MH+) . ϊΗ-RMN (400 MHz, DMSO- de): δ = 3,28 (s, 3H) , 3,54 (t, 2H) , 3,64 (m, 2H) , 6,62 (t, 1H) , 6,79 (s, 2H) , 7,27 (t, 1H) , 7,48 (t, 1H) , 7,84 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,68 (d, 1H).
Os compostos dos Exemplos de 12 a 46, foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o exemplo 1 a partir do intermediário e aminas ou pirazóis correspondentes: DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 6
Exemplo 12: 5-bromo-N4- [ (4-metiltiazol-5-il)metil] -2- (1H- pirazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,44 (s, 3H) , 4,71 (d, 2H) , 6,48 (t, 1H) , 6,52 (t, 1H) , 6,84 (s, 2H) , 7,48 (t, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 8,74 (s, 1H) . HPLC-MS: Tr 2,919 m/z 366, 0 (MH+) .
Exemplo 13: 5-bromo-N4- (2-metoxietil) -2- (lH-pirazol-1- il)pirimidina-4,6-diamina iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,30 (s, 3H) , 3,48 (t, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 6,46 (t, 1H) , 6,61 (t, 1H) , 6,76 (s, 2H) , 7, 69 (d, 1H) , 8,43 (d, 1H) . HPLC-MS: Tr 2,787 m/z 315,0 (MH+) .
Exemplo 14 N4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo- 2-(lH-pirazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 4,75 (d, 2H) , 6,47 (t, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 7,11 (m, 2H) , 7,47 (m, 2H) , 7,60 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H), 8,37 (d, 1H). DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 7
Exemplo 15 : 5-bromo-N4- (prop-2-inil) -2- [4- (piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,06 (s, 1H) , 4,22 (d, 2H) , 6.90 (s, 2H) , 7,19 (t, 1H) , 7,79 (d, 2H) , 8,47 (s, 1H) , 8.59 (d, 2H) , 9,16 (s, 1H) . HPLC-MS: Tr 3, 343 m/z 370,0 (MH+) .
Exemplo 16: 5-bromo-2-[4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]- N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 4,85 (d, 2H) , 6,92 (s, 2H) , 7,56 (t, 1H), 7,80 (d, 2H) , 7,88 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8.60 (d, 2H) , 8,88 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) . HPLC-MS: Tr 3,124 m/z 429, 0 (MH+) . DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 8
Exemplo 17 : 5-bromo-N4- (prop-2-inil) -2- [4- (piridin-2-il) -lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,06 (s, 1H) , 4,22 (d, 2H) , 6.90 (s, 2H) , 7,19 (t, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,57 (d, 1H) , 9,03 (s, 1H) . HPLC-MS : Tr 3,236 m/z 370,0 (MH+) .
Exemplo 18: 5-bromo-N4- (ciclopropilmetil) -2- [4- (piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 0,31 (m, 2H) , 0,42 (m, 2H) , 1,14 (m, 1H) , 3,32 (t, 2H) , 6,78 (s, 2H) , 6,82 (t, 1H) , 7.24 (t, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 8,56 (d, 1H), 8,95 (s, 1H). HPLC-MS: Tr 3, 870 m/z 386, 0 (MH+) .
Exemplo 19: 5-bromo-N4- [ (4-metiltiazol-5-il)metil] -2- (4- (piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,46 (s, 3H) , 4,77 (d, 2H) , 6,91 (s, 2H) , 7,26 (t, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) . HPLC-MS : Tr 3,157 m/z 445, 0 (MH+) .
Exemplo 20: 5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]- N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 4,85 (d, 2H) , 6,91 (s, 2H) , 7.24 (t, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 7,81 (s, 2H) , 7,88 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) . HPLC-MS: Tr 3, 056 m/z 429, 0 (MH+) .
Exemplo 21: 5-bromo-N4- (2-metoxietil) -2- [4- (piridin-2-il) -lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,28 (s, 3H) , 3,51 (t, 2H) , 3,62 (m, 2H) , 6,64 (t, 1H) , 6,81 (s, 2H) , 7,24 (t, 1H) , 7,80 (s, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,97 (s, 1H) . HPLC-MS: Tr 3,212 m/z 391,0 (MH+) . DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 9
Exemplo 22 : 5-bromo-N4- (prop-2-inil) -2- [4- (quinolin-2-il) -lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3, 903 m/z 420,0 (MH+) . iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,08 (s, 1H) , 4,27 (d, 2H) , 6.94 (s, 2H) , 7,21 (t, 1H) , 7,55 (t, 1H) , 7,74 (t, 1H) , 7.94 (d, 1H), 7,98 (d, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,46 (s, 1H), 9,22 (s, 1H).
Exemplo 23: 5-bromo-N4- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -2- [4- (quinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il] pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3, 863 m/z 468, 1 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,69 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 6,39 (d, 1H) , 6,85 (s, 2H) , 7,55 (t, 1H) , 7,75 (t, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 9, 13 (s, 1H) .
Exemplo 24 5-bromo-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 4, 025 m/z 493, 0 (MH+) . íH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,69 (s, 3H) , 4,73 (d, 2H) , 6,87 (s, 2H) , 7,39 (s, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,72 (t, 1H) , 8,00 (d, 1H), 8,33 (s, 1H) , 8,36 (d, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 9,06 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H) .
Exemplo 25 : 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2- [4- (quinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3,810 m/z 493, 0 (MH+) . íH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,51 (s, 3H) , 4,80 (d, 2H) , 6,92 (s, 2Η) , 7,49 (t, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,74 (t, 1Η) , 8,02 (d, 1Η) , 8,38 (d, 1Η) , 8,46 (d, 1Η) , 8,51 (d, 1Η) 8,77 (s, 1Η), 9,10 (s, 1H), 9,21 (s, 1H). DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 10
Exemplo_26: 5-bromo-N4-etil-2- (4-fenil-lH-pirazol-l- il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 4,227 m/z 361,0 (MH+) . íH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,16 (t, 3H) , 3,49 (m, 2H) , 6,75 (m, 3H) , 7,25 (t, 1H) , 7,39 (t, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 8,17 (s, 1H), 8,81 (s, 1H). DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 11
Exemplo 27: 5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-lH-pirazol-l-il]-N4-etilpirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 4,631 m/z 395, 0 (MH+) . ifi-RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,15 (t, 3H) , 3,49 (m, 2H) , 6,75 (m, 3H) , 7,44 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 8,19 (d, 1H) , 8,86 (s, 1H) .
Exemplo 28: 5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-lH-pirazol-l-il]- N4-(prop-2-inil)-pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 4,352 m/z 403, 0 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,06 (s, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 6,89 (s, 2H) , 7,15 (t, 1H) 7,46 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 8,21 (s, 1H), 8,95 (s, 1H). DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 12
Exemplo 29: 5-bromo-N4- [ (4-metiltiazol-5-il)metil] -2- [4- (pirazin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2,891 m/z 444, 0 (MH+) . !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,46 (s, 3H) , 4,78 (d, 2H) , 6.93 (s, 2H) , 7,55 (t, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 8,63 (s, 1H), 8,76 (s, 1H) , 9,13 (d, 1H) , 9,17 (s, 1H) .
Exemplo 30 : 5-bromo-N4- (prop-2-inil) -2- [4- (pirazin-2-il) - lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2, 878 m/z 371,0 (MH+) . iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,06 (s, 1H) , 4,23 (d, 2H) , 6.94 (s, 2H) , 7,21 (t, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 8,62 (s, 1H), 9,15 (d, 1H) , 9,17 (s, 1H) . DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 13
Exemplo 31: 5-bromo-N4- (prop-2-inil) -2- (lH-pirazol [3,4-b] piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2, 889 m/z 344,0 (MH+) . iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,08 (s, 1H) , 4,22 (d, 2H) , 7,14 (s, 2H) , 7,19 (t, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 8,27 (m, 1H) , 8, 69 (d, 1H), 9,17 (s, 1H) .
Exemplo 32 : 5-bromo-N4- [ (4-metiltiazol-5-il)metil] -2- (1H- pirazol[3,4-b]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2, 874 m/z 418,0 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,47 (s, 3H) , 4,80 (d, 2H) , 7,15 (m, 3H) , 7,65 (t, 1H) , 8,27 (m, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 8,75 (s, 1H), 9,18 (s, 1H). DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 14
Exemplo 33: 5-bromo-N4- (prop-2-inil) -2- (lH-pirazol [3,4-c] piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2,710 m/z 344,0 (MH+) . ^-RMN (400 MHz, DMSO- de): δ = 3,08 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,40 (d, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H) .
Exemplo 34 : 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2- (1H- pirazol [3,4-c]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2,794 m/z 417,0 (MH+) . iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,47 (s, 3H) , 4,80 (d, 2H) , 7,01 (s, 2H) , 7,57 (t, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,47 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,16 (s, 1H).
Exemplo_35: 5-bromo-N4- (ciclopropilmetil) -2- (1H- pirazol[3,4-c]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3, 349 m/z 362,0 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 0,32 (m, 2H) , 0,41 (m, 2H) , 1,18 (m, 1H) , 3,35 (m, 2H) , 6,87 (s, 2H) 7,01 (t, 1H) , 7,85 (d, 1H), 8,39 (d, 1H) 8,46 (s, 1H), 10,09 (s, 1H) .
Exemplo 36: 5-bromo-2-(lH-pirazol[3,4-c]piridin-l-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2, 682 m/z 403, 0 (MH+) . ^-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 4,87 (d, 2H) , 7,03 (s, 2H) , 7,56 (t, 1H), 7,84 (d, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,50 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
Exemplo 37 : 5-bromo-N4- (2-metoxietil) -2- (lH-pirazol [3,4-c] piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2, 824 m/z 366, 0 (MH+) . iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,28 (s, 3H) , 3,54 (t, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 6,70 (t, 1H) , 6,93 (s, 2H) , 7,85 (d, 1H) , 8,40 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 10,05 (s, 1H). DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 15
Exemplo 38: 5-bromo-N4- (prop-2-inil) -2- (lH-pirazol [4,3-c] piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2,707 m/z 346, 0 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,08 (s, 1H) , 4,23 (d, 2H) , 6.97 (s, 2H) , 7,28 (t, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H) , 9,14 (s, 1H) .
Exemplo 39: 5-bromo-N4- [ (4-metiltiazol-5-il)metil] -2- (1H-pirazol[4,3-c]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2,710 m/z 417,0 (MH+) . iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,45 (s, 3H) , 4,78 (d, 2H) , 6.98 (s, 2H) , 7,56 (t, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) . DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 16
Exemplo 40: 5-bromo-N4- (prop-2-inil) -2- (lH-pirazol [4,3-b] piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2, 897 m/z 346, 0 (MH+) . iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,08 (s, 1H) , 4,23 (d, 2H) , 6.91 (s, 2H) , 7,29 (t, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 8,54 (d, 1H) , 8, 60 (s, 1H), 8,71 (d, 1H) .
Exemplo 41: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il) metil]-2-(1H-pirazol[4,3-b]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2, 847 m/z 417,0 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,45 (s, 3H) , 4,78 (d, 2H) , 6.92 (s, 2H) , 7,45 (t, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 8,54 (d, 1H) , 8,60 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,87 (s, 1H). DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 17
Exemplo 42: 5-bromo-N4- (prop-2-inil) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2,307 m/z 296, 0 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,03 (s, 1H) , 4,18 (d, 2H) , 7,02 (s, 2H), 7,27 (t, 1H), 8,17 (s, 1H), 9,22 (s, 1H). Exemplo 43: 5-bromo-N4- [ (4-metiltiazol-5-il)metil] -2- (1H- 1,2,4-triazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2,454 m/z 367,0 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,43 (s, 3H) , 4,73 (d, 2H) 7,01 (s, 2H) , 7,62 (t, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H) .
Exemplo 44: 5-bromo-N4- (2-metoxietil) -2- (1H-1,2,4-triazol-l-il) pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2,307 m/z 316,0 (MH+) . !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,31 (s, 3H) , 3,48 (t, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 6,75 (t, 1H) , 6,92 (s, 2H) , 8,15 (s, 1H) , 9, 17 (s, 1H) .
Exemplo 45: 5-bromo-N4- [ (tiazol-5-il)metil] -2- (1H-1,2,4- triazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2,265 m/z 353, 0 (MH+) . !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 4,73 (d, 2H) , 7,01 (s, 2H) , 7,62 (t, 1H), 7,87 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) .
Exemplo 46: 5-bromo-N4- (ciclopropilmetil) -2- (1H-1,2,4- triazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3,016 m/z 312,0 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 0,28 (m, 2H) , 0,38 (m, 2H) , 1,11 (m, 1H) , 3,27 (m, 2H) , 6,88 (s, 2H) , 6,93 (t, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) . DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 18
Exemplo 47: ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-pirimidin-2- il(prop-2-inilamino)]-lH-pirazol-4-carboxílico 0 1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]- lH-pirazol-4-carboxilato de etilo foi obtido utilizando ο procedimento descrito para o exemplo 1, mas a partir de 1- (4-amino-5-bromo-6-cloropirimidin-2-il)-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (intermediário 18) e propargilamina. 0 éster foi hidrolisado com hidróxido de sódio 1 M (10 eq.) . A solução de sal de sódio resultante foi extraida três vezes com 10 mL de DCM para remover impurezas orgânicas. A fase aquosa foi acidificada com HC1 4 Μ, o precipitado foi filtrado, lavado várias vezes com água fria e seco. HPLC-MS: Tr 1,313 m/z 337,0 (MH+) . íH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,04 (s, 1H) , 4,16 (d, 2H) , 6,96 (s, 2H) , 7,25 (t, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 12,71 (s, 1H).
Os seguintes ácidos dos exemplos de 48 e 52 foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o exemplo 47, mas começando a partir dos ésteres correspondentes:
Exemplo_48: ácido 1- [4-amino-5-bromo-6- (etilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-carboxílico HPLC-MS: Tr 1, 660 m/z 329, 0 (MH+) . íH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,13 (t, 3H) , 3,43 (m, 2H) , 6,81 (s, 2H) , 6,85 (t, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 12,69 (s, 1H).
Exemplo 49: ácido l-{4-[(4-metiltiazol-5-il)metilamino]-6-amino-5-bromopirimidina-2-il}-lH-pirazol-4-carboxílico HPLC-MS: Tr 1,815 m/z 410,0 (MH+) . íH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,44 (s, 3H) , 4,72 (d, 2H) , 6,95 (s, 2H) , 7,58 (t, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H), 12,71 (s, 1H).
Exemplo 50: ácido 1-[4-(2-metoxietilamino)-6-amino-5- bromopirimidina-2-il]-lH-pirazol-4-carboxílico HPLC-MS: Tr 1, 652 m/z 357,0 (MH+) .
Exemplo_51: ácido 1- [4-amino-5-bromo-6- (ciclopropilmetilamino)pirimidin-2-11]-lH-pirazol- 4 -carboxilico HPLC-MS: Tr 2,240 m/z 355, 0 (MH+) .
Exemplo_52 : ácido 1-[4-amino-5-bromo-6- (isopropilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-carboxílico HPLC-MS: Tr 2,180 m/z 343, 0 (MH+) .
Exemplo 53: {1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2- il]-lH-pirazol-4-il}(morfolino)metanona
Uma mistura de 50 mg (0,15 mmol) de ácido 1-[4-amino-5-bromo-β-(etilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-carboxílico (exemplo 48), 15 pL (0,17 mmol) de morfolina, 32 pL (0,23 mmol) de trietilamina e 64 mg (0,17 mmol) de HATU em 1 mL de acetonitrilo foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água fria e seco. Foram obtidos 39 mg (64,4%) de um sólido branco. HPLC-MS: Tr 2,787 m/z 398,0 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,13 (t, 3H) , 3,43 (m, 2H) , 3,60 (s, 8 H) , 6,78 (s, 2H) , 6,82 (t, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 8, 64 (s, 1H) . DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 25
Exemplo 54 : 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-[4-(piridin-4- il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4-amina
Uma mistura de 0,1 g (0,33 mmol) de 5-bromo-2-(metilsulfinil)-6-(lH-pirazol-l-il)pirimidina-4-amina (intermediário 25), 0,05 g (0,33 mmol) de 4-(lH-pirazol-4-il)piridina e 0,06 g (0,2 mmol) de CS2CO3 em 0,5 mL de DMSO foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi vertida em 20 mL de água fria. O precipitado branco formado foi filtrado, lavado várias vezes com água e seco. Foram obtidos 0,082 g (64,4%) de um sólido branco. HPLC-MS: Tr 2, 899 m/z 384,0 (MH+) . íH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 6,62 (t, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,78 (d, 2H) , 7,89 (d, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8.57 (d, 2H) , 8,66 (d, 1H) , 9,26 (s, 1H) .
Os compostos dos exemplos de 55 a 59 foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o exemplo 54, mas a partir de 5-bromo-2-(metilsulfinil)-6-(lH-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (intermediário 25) e os pirazóis ou aminas correspondentes:
Exemplo 55: 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-[4-(piridin-2- il)-lH-pirazol-1-il]pirimidin-4-amina HPLC-MS: Tr 3, 207 m/z 385, 0 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 6,61 (t, 1H) , 7,26 (t, 1H) , 7.57 (s, 1H), 7,82 (t, 1H) , 7,87 (m, 2H) , 8,37 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,13 (s, 1H).
Exemplo 56: 5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-l-il]- 6-(lH-pirazol-l-il)pirimidina-4-amina HPLC-MS: Tr 2,919 m/z 384,0 (MH+) . íH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 6,62 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 8,62 (m, 2H) , 9,20 (s, 1H) , 9,29 (s, 1H) .
Exemplo_57 : 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-(1H-1,2,4- triazol-l-il)pirimidina-4-amina HPLC-MS: Tr 2,316 m/z 308, 9 (MH+) . iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 6,60 (t, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H), 8,18 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,61 (d, 1H) , 9.28 (s, 1H) .
Exemplo 58: 2-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)-5-bromo-6-(1H- pirazol-l-il)pirimidina-4-amina HPLC-MS: Tr 3, 640 m/z 358,0 (MH+) .
Exemplo 59: 5-bromo-2-(lH-indol-l-il)-6-(lH-pirazol-1- il)pirimidina-4-amina HPLC-MS: Tr 3, 679 m/z 356, 0 (MH+) . DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 24
Exemplos de 60 a 62 foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o exemplo 54, mas a partir de 5-bromo-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina (intermediário 24) e os pirazóis correspondentes:
Exemplo 60: 5-bromo-N4-etil-2- [4- (piridin-2-il) -lH-pirazol-1-il] pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3, 440 m/z 360,0 (MH+) . !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,16 (t, 3H) , 3,48 (m, 2H) , 6,76 (s, 2H) , 6,78 (t, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 7,81 (m, 2H) , 8.28 (s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,96 (s, 1H) .
Exemplo_61: 5-bromo-N4-etil-2- [4- (pirimidin-4-il) -1H- pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 2, 924 m/z 363, 0 (MH+) . íH-RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,16 (t, 3H) , 3,48 (m, 2H) , 6,83 (m, 3H) , 7,94 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,76 (d, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 9,14 (s, 1H) .
Exemplo_62 : 5-bromo-N4-etil-2- [4- (quinolin-2-il) -1H- pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 4,308 m/z 410,0 (MH+) . iH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,18 (t, 3H) , 3,51 (m, 2H) , 6.79 (m, 3H) , 7,54 (t, 1H) , 7,73 (t, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,99 (d, 1H), 8,02 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 9, 15 (s, 1H) . DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 26
Os exemplos de 63 a 65 foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o exemplo 54, mas a partir de 5-cloro-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina (intermediário-26) e os pirazóis correspondentes:
Exemplo 63: 5-cloro-N4-etil-2- [4- (piridin-2-il) -lH-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3,351 m/z 316,0 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,16 (t, 3H) , 3,47 (m, 2H) , 6.80 (s, 2H) , 6,94 (t, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,81 (m, 2H) , 8,27 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,95 (s, 1H).
Exemplo 64 : 5-cloro-N4-etil-2-(lH-indazol-l-il)pirimidina- 4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3, 964 m/z 289, 0 (MH+) . !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,20 (t, 3H) , 3,51 (m, 2H) , 6,78 (s, 1H), 6,90 (s, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 8,69 (d, 1H) .
Exemplo_65: 5-cloro-N4-etil-2- (5-fluoro-lH-indazol-l- il)pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 4,142 m/z 307,0 (MH+) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,18 (t, 3H) , 3,49 (m, 2H) , 6,91 (s, 2H) , 7,21 (t, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 8,29 (s, 1H), 8,71 (m, 1H). DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 33
Exemplo 66: 5-bromo-N4-etil-2- (lH-indazol-l-il) -N6- (prop-2-inil)-pirimidina-4,6-diamina
Uma mistura de 0,1 g (0,28 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-indazol-l-il)-N-(prop-2-inil)pirimidin-4-amina (intermediário 33), 1 mL (excesso) de etilamina 70% em água e 0,065 g (0,2 mmol) de CS2CO3 em 3 mL de acetonitrilo foi agitada a 80 °C durante 8 horas. A mistura de reacção foi vertida em 20 mL de água fria. O precipitado branco formado foi filtrado, lavado várias vezes com água e seco. 0,064 g (62,3%) foi obtido na forma de um sólido branco. HPLC-MS: Tr 4,508 m/z 373, 0 (MH+) .
Os exemplos de 67 a 69 foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o exemplo 66, mas a partir de 5-bromo-6-cloro-2-(lH-indazol-l-il)-N-(prop-2-inil) pirimidin-4-amina (intermediário 33) , e 4 equivalentes das aminas correspondentes:
Exemplo 67 : 5-bromo-N4- (ciclopropilmetil) -2- (lH-indazol-1-il) -N6- (prop-2-inil) -pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 4, 885 m/z 397,0 (MH+) .
Exemplo 68 : 5-bromo-N4- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -2- (1H-indazol-l-il) -N6- (prop-2-inil) -pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 4,366 m/z 428,0 (MH+) . íH-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,72 (m, 2H) , 1,83 (m, 2H) , 3,08 (s, 1H) , 3,43 (m, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 4,24 (m, 3H) , 6,40 (d, 1H) , 7,17 (t, 1H) , 7,29 (t, 1H) , 7,73 (m, 1H) , 7,85 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,71 (d, 1H).
Exemplo 69: N4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(lH-indazol-l-il) -N6- (prop-2-inil) -pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 4, 927 m/z 474, 1 (MH+) . DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 34
Os exemplos de 70 a 73 foram sintetizados utilizando ο procedimento descrito para o exemplo 66, mas a partir de 5-bromo-6-cloro-N-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il) -1H-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina (intermediário 34), e as aminas correspondentes:
Exemplo_70 : 5-bromo-N4-etil-N6- (prop-2-inil) -2- [4- (piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 4,018 m/z 398,0 (MH+) . !H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,16 (t, 3H) , 3,05 (s, 1H) , 3,49 (q, H-2), 4,22 (d, 2H) , 6,85 (t, 1H) , 7,11 (t, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 7,81 (t, 1H) , 7,84 (t, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 8,57 (d, 1H), 9,05 (s, 1H).
Exemplo 71: 5-bromo-N4- (ciclopropilmetil) -N6- (prop-2-inil) -2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 4,369 m/z 426, 0 (MH+) . !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 0,32 (m, 2H) , 0,41 (m, 2H) , 1,14 (m, 1H) , 3,05 (s, 1H) , 3,32 (t, 2H) , 4,23 (d, 2H) , 6,90 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,24 (t, 1H) , 7,81 (t, 1H) , 7,83 (t, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,05 (s, 1H).
Exemplo_72: 5-bromo-N4- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -N6- (prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il] pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3,795 m/z 456, 0 (MH+) . !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,68 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 3,06 (s, 1H) , 3,42 (t, 2H) , 3,88 (m, 2H) , 4,23 (m, 2H) , 4,28 (m, 1H) , 6,43 (d, 1H) , 7,17 (t, 1H) , 7,25 (t, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,83 (t, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,57 (d, 1H) , 9, 04 (s, 1H) .
Exemplo 73: N4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo- N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il] pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 4,123 m/z 501,1 (MH+) . DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 35
Os exemplos de 74 a 77 foram sintetizados utilizando ο procedimento descrito para o exemplo 66, mas a partir de 5-bromo-6-cloro-N-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1 — i 1 ] pirimidin-4-amina (intermediário 35), e as aminas correspondentes:
Exemplo_74 : 5-bromo-N4-etil-N6- (prop-2-inil) -2- [4- (pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3, 528 m/z 399, 0 (MH+) . !H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,15 (m, 2H) , 3,05 (s, 1H) , 3,49 (m, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 4,23 (d, 2H) , 6,89 (t, 1H) , 7,15 (t, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,77 (d, 1H) , 9, 13 (s, 1H), 9,24 (s, 1H) .
Exemplo 75: 5-bromo-N4- (ciclopropilmetil) -N6-etil-2- [4- (pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 4,176 m/z 417,0 (MH+) . !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 0,30 (m, 2H) , 0,40 (m, 2H) , 1,12 (m, 1H) , 1,15 (t, 3H) , 3,31 (t, 2H) , 3,49 (m, 2H) , 6.76 (d, 1H), 6,78 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8.76 (d, 1H), 9,12 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) .
Exemplo 76: 5-bromo-N4-etil-N6- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3, 589 m/z 445, 1 (MH+) . !H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,15 (t, 3H) , 1,68 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 3,42 (m, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,86 (m, 2H) , 4,26 (m, 1H) , 6,32 (d, 1H) , 6,81 (t, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 8,43 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,12 (s, 1H) , 9,17 (s, 1H) .
Exemplo 77: N4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo- N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina- 4,6-diamina HPLC-MS: Tr 3, 822 m/z 493, 1 (MH+) . iH-RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,20 (t, 3H) , 3,56 (m, 2H) , 4,82 (d, 2H) , 6,89 (t, 1H) , 7,15 (t, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 8,77 (d, 1H) , 8,79 (d, 1H) , 9,13 (d, 1H) , 9,24 (s, 1H) .

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula (I):
    caracterizado por: R1 ser seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, cicloalquilo e alquilo de três ou quatro átomos de carbono, linear ou ramificado; Y ser seleccionado do grupo que consiste em C-R2 e um átomo de azoto; R2 ser seleccionado do grupo que consiste em: (a) um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por um ou mais grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono ou dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo e alcoxicarbonilo (b) um grupo alcoxicarbonilo de fórmula (-CO(R7)), em que R7 representa, um grupo hidroxilo ou um grupo [-N (R8) (R9) ] ; R8 e R9 serem independentemente seleccionados do grupo que consiste em átomo de hidrogénio, cicloalquilo e alquilo de três a seis átomos de carbono, linear ou ramificado e opcionalmente substituído por halogéneo ou por um grupo arilo ou heterocíclico; ou R8 e R9 poderem formar, junto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel saturado de cinco ou seis membros que compreende, opcionalmente, um outro heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em oxigénio e azoto, opcionalmente substituído por um grupo alquilo inferior (Ci-Cs) ; R3 ser seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, cicloalquilo e um grupo alquilo inferior (Ci-C8) , linear ou ramificado, opcionalmente substituído por átomos de halogéneo; ou R2 e R3 formarem, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel de arilo ou heteroarilo de seis membros, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste em cicloalquilo, hidroxi, alcoxi (Ci-Cs) , alquiltio (Ci-Cs) , amino, mono ou dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo e alcoxicarbonilo; X ser seleccionado do grupo que consiste em átomo de halogéneo e o grupo ciano; R4, R5 e R6 serem seleccionados independentemente do grupo que consiste em: (a) um átomo de hidrogénio; (b) um grupo alquilo, cicloalquilo, ou cicloalquilalquilo que têm um máximo de cinco átomos de carbono, linear ou ramificado, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, grupos metoxi, ou grupo heteroarilo, o referido grupo heteroarilo estando opcionalmente substituído com átomos de halogéneo ou grupos alquilo (Ci-Cs) ; (c) um grupo alilo ou propargilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste em cicloalquilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8) , alquiltio (Ci-Ce) , amino, mono ou dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo e alcoxicarbonilo; e (d) um grupo tetra-hidropiranilo; ou R5 e R6 poderem formar, junto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de pirazol ou triazol opcionalmente substituído por átomos de halogéneo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 representar um átomo de hidrogénio.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R1, R3 e R5 representarem um átomo de hidrogénio, X representar um átomo de bromo e Y representar um átomo de azoto.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R6 ser seleccionado do grupo que consiste em alquilo, cicloalquilo e alquilcicloalquilo opcionalmente substituídos por um grupo metoxi ou um heteroarilo que, por sua vez, pode estar opcionalmente substituído por um grupo alquilo (Ci-Cs) ·
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R6 ser seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo, ciclopropilmetilo, estando todos eles opcionalmente substituídos por um grupo metoxi ou um grupo heteroarilo de cinco membros, que, por sua vez, está opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R6 ser seleccionado do grupo que consiste em alquilo, propargilo e tetra-hidropiranilo, estando todos eles opcionalmente substituídos por um grupo alquilo, linear ou ramificado, com um máximo de três átomos de carbono.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R1, R3 e R5 representarem um átomo de hidrogénio, X representar um átomo de bromo, Y representar uma unidade C-R2 e R2 representar um grupo heteroarilo opcionalmente substituído por átomos de halogéneo.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R2 ser seleccionado de piridina, quinolina, pirimidina ou pirazina, que estão opcionalmente substituídas por átomos de halogéneo.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por R6 ser seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, cicloalquilalquilo e alquilcicloalquilo, estando todos eles opcionalmente substituídos com um grupo metoxi ou com um grupo heteroarilo que, por sua vez, está opcionalmente substituído por um grupo alquilo (Ci-Cs) ·
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por R6 ser seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo, e ciclopropilmetilo, opcionalmente substituído por um grupo metoxi ou por um grupo heteroarilo de cinco membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por R6 ser seleccionado do grupo que consiste nos grupos alilo, propargilo e tetra-hidropiranilo opcionalmente substituídos por átomos de halogéneo.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R1 e R5 representarem um átomo de hidrogénio. X representar um átomo de bromo, Y representar um átomo de carbono e R2 e R3 formarem, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por R2 e R3 formarem, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel de fenilo ou de piridina opcionalmente substituído por átomos de halogéneo.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por R6 ser seleccionado do grupo que consiste em alquilo, cicloalquilalquilo e alquilcicloalquilo opcionalmente substituído com um grupo metoxi ou um grupo heteroarilo que, por sua vez, está opcionalmente substituído por um grupo alquilo (Ci-C8) .
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por R6 ser seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo e ciclopropilmetilo, opcionalmente substituídos por um grupo metoxi ou por um grupo heteroarilo de cinco membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por R6 ser seleccionado do grupo que consiste em alilo, propargilo e tetra-hidropiranilo opcionalmente substituídos.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R1 e R5 representarem um átomo de hidrogénio, X representar um átomo de bromo, Y representar uma unidade CR2, R2 e R3 formarem, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel de fenilo ou de piridina e R6 ser seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo e ciclopropilmetilo opcionalmente substituído por um anel de tiazol, que está opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R1, R3 e R5 representarem um átomo de hidrogénio, X representar um átomo de bromo, Y representar um átomo de azoto, e R6 ser seleccionado do grupo que consiste em etilo, propilo, propargilo e ciclopropilmetil opcionalmente substituído por um anel de tiazol, que, por sua vez está opcionalmente substituído por um ou mais grupos metilo.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser seleccionado do grupo que consiste em: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(lH-indazol-1- il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-etil-2-(lH-indazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-(prop-2-inil)-pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-6-(lH-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina; N4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamina; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil] pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-(lH-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-[(l-metil-lH-pirazol-4-il) metil]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil] pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-(2-metoxietil)-pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(lH-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina; N4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H— pirazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(prop-2-inil) -2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-(4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(quinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4- [ (2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4- [ (4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-etil-2-(4-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina- 4,6-diamina; 5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-lH-pirazol-l-il]-N4-etilpirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-lH-pirazol-l-il]-N4- (prop-2-inil)-pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4- (prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(prop-2-ini1)-2-(lH-pirazol[3,4-b]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(prop-2-ini1)-2-(lH-pirazol[3,4-c]piridin-l-il) pirimidina-4 , 6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-pirazol [3,4-c]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(lH-pirazol [3,4-c] piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-2-(lH-pirazol[3,4-c]piridin-l-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(lH-pirazol[3,4-c]piridin-l-il) pirimidina-4, 6-diamina; 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(lH-pirazol[4,3-c]piridin-l-il )pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazol[4,3-c]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(lH-pirazol[4,3-b]piridin-l-il) pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2- (1H-pirazol[4,3-b]piridin-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4 - (prop-2-inil) -2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-[(tiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2 — i1]-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-carboxílico; ácido 1 — {4 —[(4-metiltiazol-5-il)metilamino]-6-amino-5-bromopirimidina-2-il}-lH-pirazol-4-carboxilico; {1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-il}(morfolino)metanona; 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina; 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina; 5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-l-il)-6-(1H-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina; 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4-amina; ácido 1-[4-(2-metoxietilamino)-6-amino-5- bromopirimidina-2-il]-lH-pirazol-4-carboxilico; ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(ciclopropilmetilamino) pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-carboxilico; ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(isopropilamino)pirimidin-2- il]-lH-pirazol-4-carboxilico; 2-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)-5-bromo-6-(lH-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina; 5-bromo-2-(lH-indol-l-il)-6-(lH-pirazol-l-il)pirimidin- 4- amina; 5- bromo-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il) -lH-pirazol-l-il] pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-etil-2-[4-(quinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il] pirimidina-4,6-diamina; 5-cloro-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il] pirimidina-4,6-diamina; 5-cloro-N4-etil-2-(lH-indazol-l-il)pirimidina-4,6-diamina; 5-cloro-N4-etil-2-(5-fluoro-lH-indazol-l-il)pirimidina- 4.6- diamina; 5-bromo-N4-etil-2-(lH-indazol-l-il)-N6-(prop-2-inil)-pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(lH-indazol-l-il)-N6-(prop-2-inil)-pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-(lH-indazol-1-il) -N6-(prop-2-inil)-pirimidina-4,6-diamina; N4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(11H-indazol-l-il)-N6-(prop-2-inil)-pirimidina-4, 6-diamina; 5-bromo-N4-etil-N6- (prop-2-inil) -2- [4- (piridin-2-il) -lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-(prop-2-inil)-2- [4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina- 4.6- diamina; N4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina- 4.6- diamina; 5-bromo-N4-etil-N6- (prop-2-inil) -2- [4- (pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-etil-2-[4-(pirimidin- 4- il) -lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; 5- bromo-N4-etil-N6- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -2- [4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina; e N4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidina-4,6-diamina.
  20. 20. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 junto com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19 para utilização no tratamento de uma doença ou estado patológico susceptível de melhorar pela inibição da fosfodiesterase 10, caracterizado por a doença ou estado patológico susceptível de melhorar pela inibição da fosfodiesterase 10 ser seleccionado do grupo que consiste em doenças e estados patológicos do sistema nervoso central tais como esquizofrenia, doença de Huntington, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e depressão e transtornos respiratórios tais como hipertensão pulmonar, asma e COPD.
  22. 22. Produto de combinação que compreende um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19, e pelo menos outro fármaco, cujo referido fármaco é seleccionado de fármacos que são úteis para o tratamento de doenças do sistema nervoso central tais como esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer e depressão e transtornos respiratórios tais como hipertensão pulmonar, asma e COPD.
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