JP2021521178A - Pi3キナーゼおよびオートファジー経路の調節因子としての三置換アリールおよびヘテロアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年4月10日に出願された「TRI−SUBSTITUTED ARYL AND HETEROARYL DERIVATIVES AS MODULATORS OF PI3−KINASE AND AUTOPHAGY PATHWAYS」と題する米国仮出願第62/655,741号の優先権を主張し、その内容は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、三置換アリールおよびヘテロアリール化合物、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらを使用する方法に関し、本方法は、PI3K−AKT−MTOR経路を調節するための方法、PI3K−AKT−MTOR経路を防止し、反転し、遅延させ、または阻害することによってオートファジーを活性化し、増加し、または刺激するための方法、ならびにPI3K−AKT−MTOR経路の誤調節に関連する疾患を処置するための方法を含む。
細胞成分の除去のための主要な機構であるオートファジーは、発達、細胞分化、恒常性、および細胞生存において重要な役割を果たす。オートファジーの誤調節は、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、およびハンチントン病(HD)を含む、多くの異なる神経変性障害に関連している。オートファジーを活性化する治療剤は、これらの神経変性障害の処置に有益であり得る(Martinez−Vicente et al.Nat.Neurosci.2010,13(5),567−576(非特許文献1))。
一態様において、本開示は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する:
式中、
R1は、−(CRaRb)m−アリール、−CH=CH−アリール、−(CRcRd)n−ヘテロアリール、−(CReRf)o−ヘテロシクロアルキル、または−(CRgRh)p−シクロアルキルであり;
m、n、o、およびpは、それぞれ独立して、0、1、または2であり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhは、それぞれ独立して、H、ハロ、もしくはC1〜4アルキルであり、または
RaおよびRbは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
RaおよびRbは、一緒になって、=CH2または=Oを形成し;
R1に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルは、非置換であるか、または1つもしくは2つのRx置換基で置換され;
各Rx置換基は、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、シクロアルキル、−C1〜2−ハロアルキル、−OH、−OC1〜4アルキル、−O−C1〜2−ハロアルキル、シアノ、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)NRiRj、−SO2C1〜4アルキル、−SO2NRkRl、−NRqRr、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、−CO2C1〜4アルキル、−CO2アリール、−C(O)CH2−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、−CH2−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、または単環式ヘテロシクロアルキル(メチル、−C(O)C1〜4アルキル、もしくは−CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよい)であり;
Ri、Rj、Rk、およびRlは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、または−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルであり、
RqおよびRrは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−C(O)C1〜4アルキル、−CO2C1〜4アルキル、または−SO2C1〜4アルキルであり;
Lは、存在しないか、−S(O)2−、−C(O)−、−O−、−CH2−、−CF2−、C(CH3)2、−C(=CH2)−、または−CRsRt−であり;RsおよびRtは、独立して、Hもしくはアルキルであるか、またはRsおよびRtは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し;
Xは、O、S、NH、N(CO2C1〜4アルキル)、N(SO2C1〜4アルキル)、N(SO2シクロアルキル)、またはCH2であり;
Y1、Y2、およびY3は、それぞれ独立して、CHまたはNであり;Lが−S(O)2−以外である場合、Y2およびY3は、それぞれ、CHであり;
G2は、NまたはCR2であり;
G3は、NまたはCR3であり;
G4は、N、NR4b、またはCR4aであり;
G5は、NまたはCR5であり;かつ
G6は、NまたはCR6であり;
R2、R3、R4a、R5、およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、−O−ハロアルキル、または−NRuRvであり;または
R4bは、R6およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し;R4bおよびR6を含むヘテロアリール環は、1個以下のNを含み、アルキルで置換されていてもよく、R4bおよびR6を含む複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ruは、HまたはC1〜4アルキルであり;
Rvは、H、C1〜4アルキル、単環式シクロアルキル、−C(O)C1〜4アルキル、または−C(O)NRwRyであり;
Rv中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、もしくは−N(C1〜4アルキル)2で置換され、
RwおよびRyは、それぞれ独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
は、非置換フェニルではなく;かつ
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはC1〜4アルキルであり;または
R7およびR8は、一緒になって、−CH2CH2−を形成している。
式中、
Xは、O、S、NH、N(CO2C1〜4アルキル)、N(SO2C1〜4アルキル)、N(SO2シクロアルキル)、またはCH2であり;
Y1、Y2、およびY3は、それぞれ独立して、CHまたはNであり;
G2は、NまたはCR2であり;
G3は、NまたはCR3であり;
G4は、N、NR4b、またはCR4aであり;
G5は、NまたはCR5であり;かつ
G6は、NまたはCR6であり;
R2、R3、R4a、R5、およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、−O−ハロアルキル、または−NRuRvであり;または
R4bは、R6およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し;R4bおよびR6を含むヘテロアリール環は、1個以下のNを含み、アルキルで置換されていてもよく、R4bおよびR6を含む複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ruは、HまたはC1〜4アルキルであり;
Rvは、H、C1〜4アルキル、単環式シクロアルキル、−C(O)C1〜4アルキル、または−C(O)NRwRyであり;
Rv中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、もしくは−N(C1〜4アルキル)2で置換され、かつ
RwおよびRyは、それぞれ独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
は、非置換フェニルではなく;
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜4アルキルであり、または
R7およびR8は、一緒になって、−CH2CH2−を形成し;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり;
R10、R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−ハロアルキル、−SO2C1〜4アルキル、または−NRaaRbbであり;
Raaは、水素、C1〜4アルキル、または−C1〜4アルキル−OHであり;
Rbbは、水素またはC1〜4アルキルであり;または
R9aは、R10および介在原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成し;または
R11は、R12およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成している。
式中、
R1は、−(CRaRb)m−アリール、−CH=CH−アリール、(CRcRd)n−ヘテロアリール、(CReRf)o−ヘテロシクロアルキル、または(CRgRh)p−シクロアルキルであり、LがSO2である場合、R1に存在するヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ、単環であり;
mは、0または2であり;
n、o、およびpは、それぞれ独立して、0、1、または2であり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhは、それぞれ独立して、H、ハロ、もしくはC1〜4アルキルであり、または
RaおよびRbは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
RaおよびRbは、一緒になって、=CH2もしくは=Oを形成し;
R1に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルは、非置換であるか、または1つもしくは2つのRx置換基で置換され;
各Rx置換基は、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、シクロアルキル、−C1〜2−ハロアルキル、−OH、−OC1〜4アルキル、−O−C1〜2−ハロアルキル、シアノ、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)NRiRj、−SO2C1〜4アルキル、−SO2NRkRl、−NRqRr、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、−CO2C1〜4アルキル、−CO2アリール、−C(O)CH2−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、−CH2−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、または単環式ヘテロシクロアルキル(メチル、−C(O)C1〜4アルキル、もしくは−CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよい)であり;
Ri、Rj、Rk、およびRlは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、または−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルであり、
RqおよびRrは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−C(O)C1〜4アルキル、−CO2C1〜4アルキル、または−SO2C1〜4アルキルであり;または
R1は、
であり;
式中、
R10、R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−ハロアルキル、−SO2C1〜4アルキル、または−NRaaRbbであり;
Raaは、水素、C1〜4アルキル、または−C1〜4アルキル−OHであり;
Rbbが、水素またはC1〜4アルキルであり;または
R10は、R11およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し;または
R11は、R12およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し;
Lは、存在しないか、−S(O)2−、−C(O)−、−O−、−CH2−、−CF2−、C(CH3)2、−C(=CH2)−、または−CRsRt−であり;RsおよびRtは、独立して、Hもしくはアルキルであるか、またはRsおよびRtは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し;
Xは、O、S、NH、N(CO2C1〜4アルキル)、N(SO2C1〜4アルキル)、N(SO2シクロ−アルキル)、またはCH2であり;
Y1、Y2、およびY3は、それぞれ独立して、CHまたはNであり;Lが−S(O)2−以外である場合、Y2およびY3は、それぞれ、CHであり;
G2は、NまたはCR2であり;
G3は、NまたはCR3であり;
G4は、N、NR4b、またはCR4aであり;
G5は、NまたはCR5であり;かつ
G6は、NまたはCR6であり;
R2、R3、R4a、R5、およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、−O−ハロアルキル、または−NRuRvであり;または
R4bは、R6およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し;R4bおよびR6を含むヘテロアリール環は、1個以下のNを含み、アルキルで置換されていてもよく、R4bおよびR6を含む複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ruは、HまたはC1〜4アルキルであり;
Rvは、H、C1〜4アルキル、単環式シクロアルキル、−C(O)C1〜4アルキル、または−C(O)NRwRyであり;
Rv中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、もしくは−N(C1〜4アルキル)2で置換され、
RwおよびRyは、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
は、非置換フェニルではなく;かつ
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜4アルキルであり、または
R7およびR8は、一緒になって、−CH2CH2−を形成している。
本開示は、アリールおよびヘテロアリール化合物、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらを使用する方法に関し、方法はPI3K−AKT−MTOR経路を防止し、反転し、遅延させ、または阻害することによってオートファジーを調節し、活性化し、増加し、または刺激するための方法、ならびにオートファジーの調節に関連する疾患を処置する方法を含む。
以下の用語は、別段で指示がない限り、以下の意味を有する。定義されていない任意の用語は、当該技術分野で認識されている意味を有する。
化合物およびその塩(薬学的に許容される塩等)は、要約および付随する特許請求の範囲を含む本明細書に詳述される。本明細書に記載の化合物の塩および溶媒和物を含む本明細書に記載の化合物の全ての使用、ならびにそのような化合物の製造方法も提供される。本明細書に記載の任意の化合物は、薬物とも称される。
式中、
R1は、−(CRaRb)m−アリール、−CH=CH−アリール、−(CRcRd)n−ヘテロアリール、−(CReRf)o−ヘテロシクロアルキル、または−(CRgRh)p−シクロアルキルであり;
m、n、o、およびpは、それぞれ独立して、0、1、または2であり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhは、それぞれ独立して、H、ハロ、もしくはC1〜4アルキルであり、または
RaおよびRbは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
RaおよびRbは、一緒になって、=CH2もしくは=Oを形成し;
R1に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルは、非置換であるか、または1つもしくは2つのRx置換基で置換され;
各Rx置換基は、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、シクロアルキル、−C1〜2−ハロアルキル、−OH、−OC1〜4アルキル、−O−C1〜2−ハロアルキル、シアノ、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)NRiRj、−SO2C1〜4アルキル、−SO2NRkRl、−NRqRr、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、−CO2C1〜4アルキル、−CO2アリール、−C(O)CH2−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、−CH2−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、または単環式ヘテロシクロアルキル(メチル、−C(O)C1〜4アルキルもしくは−CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよい)であり;
Ri、Rj、Rk、およびRlは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、または−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルであり、
RqおよびRrは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−C(O)C1〜4アルキル、−CO2C1〜4アルキル、または−SO2C1〜4アルキルであり;
Lは、存在しないか、−S(O)2−、−C(O)−、−O−、−CH2−、−CF2−、C(CH3)2、−C(=CH2)−、または−CRsRt−であり;RsおよびRtは、独立して、Hもしくはアルキルであるか、またはRsおよびRtは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し;
Xは、O、S、NH、N(CO2C1〜4アルキル)、N(SO2C1〜4アルキル)、N(SO2シクロアルキル)、またはCH2であり;
Y1、Y2、およびY3は、それぞれ独立して、CHまたはNであり;Lが−S(O)2−以外である場合、Y2およびY3は、それぞれ、CHであり;
G2は、NまたはCR2であり;
G3は、NまたはCR3であり;
G4は、N、NR4b、またはCR4aであり;
G5は、NまたはCR5であり;かつ
G6は、NまたはCR6であり;
R2、R3、R4a、R5、およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、−O−ハロアルキル、または−NRuRvであり;または
R4bは、R6およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し;R4bおよびR6を含むヘテロアリール環は、1個以下のNを含み、アルキルで置換されていてもよく、R4bおよびR6を含む複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ruは、HまたはC1〜4アルキルであり;
Rvは、H、C1〜4アルキル、単環式シクロアルキル、−C(O)C1〜4アルキル、または−C(O)NRwRyであり;
Rv中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、もしくは−N(C1〜4アルキル)2で置換され、
RwおよびRyは、それぞれ独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
は、非置換フェニルではなく;かつ
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはC1〜4アルキルであり;または
R7およびR8は、一緒になって、−CH2CH2−を形成している。
式中、
Xは、O、S、NH、N(CO2C1〜4アルキル)、N(SO2C1〜4アルキル)、N(SO2シクロアルキル)、またはCH2であり;
Y1、Y2、およびY3は、それぞれ独立して、CHまたはNであり;
G2は、NまたはCR2であり;
G3は、NまたはCR3であり;
G4は、N、NR4b、またはCR4aであり;
G5は、NまたはCR5であり;かつ
G6は、NまたはCR6であり;
R2、R3、R4a、R5、およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、−O−ハロアルキル、または−NRuRvであり;または
R4bは、R6およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し;R4bおよびR6を含むヘテロアリール環は、1個以下のNを含み、アルキルで置換されていてもよく、R4bおよびR6を含む複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ruは、HまたはC1〜4アルキルであり;
Rvは、H、C1〜4アルキル、単環式シクロアルキル、−C(O)C1〜4アルキル、または−C(O)NRwRyであり;
Rv中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、または−N(C1〜4アルキル)2で置換され、かつ
RwおよびRyは、それぞれ独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
は、非置換フェニルではなく;
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜4アルキルであり、または
R7およびR8は、一緒になって、−CH2CH2−を形成し;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり;
R10、R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−ハロアルキル、−SO2C1〜4アルキル、または−NRaaRbbであり;
Raaは、水素、C1〜4アルキル、または−C1〜4アルキル−OHであり;
Rbbは、水素またはC1〜4アルキルであり;または
R9aは、R10および介在原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成し;または
R11は、R12およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成している。
式中、
R1は、−(CRaRb)m−アリール、−CH=CH−アリール、(CRcRd)n−ヘテロアリール、(CReRf)o−ヘテロシクロアルキル、または(CRgRh)p−シクロアルキルであり、LがSO2である場合、R1に存在するヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ、単環であり;
mは、0または2であり;
n、o、およびpは、それぞれ独立して、0、1、または2であり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhは、それぞれ独立して、H、ハロ、もしくはC1〜4アルキルであり、または
RaおよびRbは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
RaおよびRbは、一緒になって、=CH2もしくは=Oを形成し;
R1に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルは、非置換であるか、または1つもしくは2つのRx置換基で置換され;
各Rx置換基は、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、シクロアルキル、−C1〜2−ハロアルキル、−OH、−OC1〜4アルキル、−O−C1〜2−ハロアルキル、シアノ、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)NRiRj、−SO2C1〜4アルキル、−SO2NRkRl、−NRqRr、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、−CO2C1〜4アルキル、−CO2アリール、−C(O)CH2アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、−CH2−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、または単環式ヘテロシクロアルキル(メチル、−C(O)C1〜4アルキル、もしくは−CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよい)であり;
Ri、Rj、Rk、およびRlは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、または−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルであり、
RqおよびRrは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−C(O)C1〜4アルキル、−CO2C1〜4アルキル、または−SO2C1〜4アルキルであり;または
R1は、
であり;
式中、
R10、R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−ハロアルキル、−SO2C1〜4アルキル、または−NRaaRbbであり;
Raaは、水素、C1〜4アルキル、または−C1〜4アルキル−OHであり;
Rbbは、水素またはC1〜4アルキルであり;または
R10は、R11およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し;または
R11は、R12およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し;
Lは、存在しないか、−S(O)2−、−C(O)−、−O−、−CH2−、−CF2−、C(CH3)2、−C(=CH2)−、または−CRsRt−であり、式中、RsおよびRtは、独立して、Hもしくはアルキルであるか、またはRsおよびRtは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し;
Xは、O、S、NH、N(CO2C1〜4アルキル)、N(SO2C1〜4アルキル)、N(SO2シクロ−アルキル)、またはCH2であり;
Y1、Y2、およびY3は、それぞれ独立して、CHまたはNであり;Lが−S(O)2−以外である場合、Y2およびY3は、それぞれ、CHであり;
G2は、NまたはCR2であり;
G3は、NまたはCR3であり;
G4は、N、NR4b、またはCR4aであり;
G5は、NまたはCR5であり;かつ
G6は、NまたはCR6であり;
R2、R3、R4a、R5、およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、−O−ハロアルキル、または−NRuRvであり;または
R4bは、R6およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し;R4bおよびR6を含むヘテロアリール環は、1個以下のNを含み、アルキルで置換されていてもよく、R4bおよびR6を含む複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ruは、HまたはC1〜4アルキルであり;
Rvは、H、C1〜4アルキル、単環式シクロアルキル、−C(O)C1〜4アルキル、または−C(O)NRwRyであり;
Rv中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、もしくは−N(C1〜4アルキル)2で置換され、
RwおよびRyは、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
は、非置換フェニルではなく;かつ
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜4アルキルであり、または
R7およびR8は、一緒になって、−CH2CH2−を形成している。
である。いくつかの実施形態では、R10、R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−ハロアルキル、−SO2C1〜4アルキル、または−NRaaRbbである。いくつかの実施形態では、R10は、R11およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールまたは複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R11は、R12およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールまたは複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R10は、R11と一緒になって5員もしくは6員のヘテロアリールまたは複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R10は、R11と一緒になって、フラニル、ピリジニル、オキサゾイル、オキサジアゾイル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサチオラニル、スルホラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チアニル、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環を形成する。いくつかの実施形態では、R10は、R11と一緒になって、フラニル環を形成する。いくつかの実施形態では、R10は、R11と一緒になって、テトラヒドロフラニル環を形成する。
処置目的のために、本開示による医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、非毒性であり、それ他では対象への投与に対して生物学的に好適である物質である。そのような賦形剤は、本明細書に記載の化合物の投与を容易にし、活性成分と適合性である。薬学的に許容される賦形剤の例には、安定剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、または味覚改変剤が含まれる。特定の実施形態では、実施形態による医薬組成物は、滅菌組成物である。医薬組成物は、当業者に既知であるかまたは利用可能になる配合技術を使用して調製され得る。
本明細書に記載の本発明の化合物は、神経変性障害の処置における1つ以上の追加の活性成分と組み合わせた医薬組成物または方法で使用し得る。例えば、追加の活性成分は、限定するものではないが、a)タンパク質のミスフォールディングに対処する化合物(例えば、これらのタンパク質の産生を減少させる薬物、それらの除去を増加させる薬物、またはそれらの凝集および/もしくは増殖を変化させる薬物);b)そのような障害の症状を処置する化合物(例えば、ドーパミン置換療法、コリンエステラーゼ阻害剤、および前認知(precognitive)グルタミン酸薬);ならびにc)相補的作用機序によって神経保護剤として作用する薬剤(例えば、オートファジーを標的とする薬物、抗酸化物質である薬物、および他の機構によって作用する薬物、例えば、アデノシンA2Aアンタゴニスト)等の、疾患に関連する別の標的に対して活性なものを含む、神経変性障害の処置に有効であることが既知であるかまたは発見されているものである。
本明細書の化合物および医薬組成物は、個体における疾患または状態を処置または予防するために使用され得る。いくつかの実施形態では、オートファジーまたはPI3K−AKT−MTOR経路に関連する疾患または状態を処置する方法であって、式(I)、(II)、もしくは(III)の化合物、もしくは表1の化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩をそれを必要とする個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、オートファジーまたはPI3K−AKT−MTOR経路に関連する疾患または状態の処置方法であって、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1つの化学物質を対象に投与することを含む、方法が提供される。
本明細書で提供される化合物または医薬組成物のいずれかを含む製造物品およびキットも提供される。製品は、ラベルを有する容器を含み得る。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、本明細書で提供される医薬組成物を保持し得る。容器上のラベルは、医薬組成物が本明細書に記載の状態を予防、処置、または抑制するために使用されることを示してもよく、インビボまたはインビトロでのいずれかの使用の指示を示してもよい。
実施形態はまた、主題の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を対象とする。
スキーム1
式中、R1、R7、R8、Y1、Y2、Y3、G2、G3、G4、G5、G6、およびXは、式(I)、(II)、(III)、または本明細書に記載のそれらの任意の変形について定義される通りであり、vは、2または3であり、Rは、−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームA
式中、Arは、
であり、R1、G2、G3、G4、G5、G6、およびXは、式(I)、(II)、(III)、または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形に定義される通りであり、vは、2もしくは3であり、Rは、−Oh、−Oアルキル、もしくはハロゲンであり、または−BRvは、
である。
スキームB
式中、Arは、
であり、R1、G2、G3、G4、G5、G6、X、およびRxは、式(I)、(II)、(III)、または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形について定義される通りであり、vは、2または3であり、Rは−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームC
式中、Arは、
であり、R1、Rq、Rr、G2、G3、G4、G5、G6、およびXは、式(I)、(II)、(III)、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、vは、2もしくは3であり、Rは、−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームD
式中、Arは、
であり、R1、G2、G3、G4、G5、G6、およびXは、式(I)、(II)、(III)または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形について定義される通りであり、vは、2または3であり、Rは−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームE
式中、Arは、
であり、R1、G2、G3、G4、G5、およびG6は、式(I)、(II)、(III)または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形について定義される通りであり、vは、2または3であり、Rは−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームF
式中、Arは、
であり、R1、G2、G3、G4、G5、およびG6は、式(I)、(II)、(III)または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形について定義される通りであり、vは、2または3であり、Rは−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームG
式中、Arは、
であり、G2、G3、G4、G5、およびG6は、式(I)、(II)、もしくは(III)、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、vは、2もしくは3であり、Rは、−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームH
式中、Arは、
であり、R1、G2、G3、G4、G5、G6、およびY1は、式(I)、(II)、もしくは(III)、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、vは、2もしくは3であり、Rは、−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームI
式中、Arは、
であり、R1、G2、G3、G4、G5、およびG6は、式(I)、(II)、もしくは(III)、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、vは、2もしくは3であり、Rは、−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームJ
式中、Arは、
であり、G2、G3、G4、G5、およびG6は、式(I)、(II)、もしくは(III)、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、vは、2もしくは3であり、Rは、−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームK
式中、Arは、
であり、G2、G3、G4、G5、G6、およびR1は、式(I)、(II)、もしくは(III)、または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形について定義される通りであり、vは、2もしくは3であり、Rは、−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームL
式中、Arは、
であり、R1、G2、G3、G4、G5、およびG6は、式(I)、(II)、もしくは(III)について定義される通りであるか、または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形であり、nおよびmは、それぞれ独立して、0、1、2、3、もしくは4であり、vは、2もしくは3であり、Rは、−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームM
式中、Arは、
であり、R1、G2、G3、G4、G5、およびG6は、式(I)、(II)、もしくは(III)、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、vは、2もしくは3であり、Rは、−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームN
式中、Arは、
であり、G2、G3、G4、G5、およびG6は、式(I)、(II)、もしくは(III)、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、vは、2もしくは3であり、Rは、−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームO
式中、Arは、
であり、G2、G3、G4、G5、およびG6は、式(I)、(II)、もしくは(III)、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、vは、2もしくは3であり、Rは、−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームP
式中、Arは、
であり、G2、G3、G4、G5、およびG6は、式(I)、(II)、もしくは(III)、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、vは、2もしくは3であり、Rは、−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
スキームQ
式中、Arは、
であり、R1、G2、G3、G4、G5、およびG6は、式(I)、(II)、もしくは(III)、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、vは、2もしくは3であり、Rは、−OH、−Oアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−BRvは、
である。
工程1(スキームAの工程2を参照のこと):塩化ベンゼンスルホニルからのベンゼンスルフィン酸ナトリウムの合成。(2012年3月8日のPCT国際出願第2012031199号から適用した、ベンゼンスルフィン酸ナトリウムは、商業的供給源からも入手可能である)。
工程1:トリフェニルホスフィン(7.7g、29.4mmol)を、DCM(30mL)中の(テトラヒドロフラン−3−イル)メタノール(2g、19.6mmol)および四臭化炭素(7.7g、23.5mmol)の溶液に0℃で添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(2.0g、収率62%)を得た。
市販の1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−スルフィン酸ナトリウムからのtert−ブチル3−((3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−5−モルホリノフェニル)スルホニル)アゼチジン−1−カルボキシレートの合成を、化合物1について実施例1で上述した方法と同様の方法を使用して行った(130mg、42%収率、2工程)。
(スキームBの工程5を参照のこと):磁気攪拌棒および3mLのDCM中の5−(3−モルホリノ−5−(フェニルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミン(313mg、0.67mmol)を備えた丸底フラスコを、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(1mL、13.6mmol)滴下して添加し、混合物を室温にし、TLCによって出発物質が見えなくなるまで攪拌した。溶媒および過剰なトリフルオロ酢酸を真空中で除去した。粗製物質をTFA塩として先に進めた。あるいは、粗製物質をカラムクロマトグラフィー(0〜10%(0.5M NH3/MeOH)/DCM)により精製し、遊離アミンを得てもよい。
(スキームBの工程6aを参照のこと):アルゴン雰囲気下で攪拌棒を備えた丸底フラスコに、5−(3−(アゼチジン−3−イルスルホニル)−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン−TFA塩(182.2mg、0.30mmol)、DCM(3mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.157mL、0.9mmol)を添加した。酢酸無水物(0.028mL、0.3mmol)を滴下して添加した。反応物をアルゴン下で2時間攪拌した。出発物質はTLCによっては見えなかった。化合物をDCMに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムを添加し、DCMで3回抽出した。)。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0〜10%(0.5M NH3/MeOH)/DCM)により精製して、所望の生成物(76.7mg、0.184mmol、収率61%)を得た。
(スキームBの工程6bを参照のこと):アルゴン雰囲気下で攪拌棒を備えたバイアルに、5−(3−(アゼチジン−3−イルスルホニル)−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン−TFA塩(54mg、0.093mmol)、DCM(1.2mL)、およびトリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)を添加した。塩化ピバロイル(0.012mL、0.1mmol)を滴下して添加した。反応物をアルゴン下で一晩攪拌した。化合物をDCMに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムを添加し、有機層を分離した。水層をDCMでさらに2回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0〜7%(0.5M NH3/MeOH)/DCM)により精製して、所望の生成物(35.9mg、0.084mmol、収率90%)を得た。
(スキームBの工程6cを参照のこと):アルゴン雰囲気下で攪拌棒を備えたバイアルに、5−(3−(アゼチジン−3−イルスルホニル)−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン−TFA塩(34mg、0.06mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(22mg)、アセトン(0.076mL)、およびDCE(1mL)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。有機層を分離した後、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0〜10%(0.5M NH3/MeOH)/DCM)により精製して、所望の生成物(16.8mg、0.040mmol、収率67%)を得た。
工程1(スキームBの工程5を参照のこと):実施例3に記載されるようにして合成したtert−ブチル3−((3−ブロモ−5−モルホリノフェニル)スルホニル)アゼチジン−1−カルボキシレートを、実施例4に記載される方法と同様の方法を使用して、DCM I中のTFAで脱保護した。一晩真空下で乾燥させた後、TFA塩を粗製物で使用した。
工程1(スキームBの工程6dを参照のこと):アルゴン雰囲気下で攪拌棒を備えたバイアルに、4−(3−(アゼチジン−3−イルスルホニル)−5−ブロモフェニル)モルホリンTFA塩(64mg、0.11mmol)、DCM(1.4mL)、およびトリエチルアミン(0.031mL)を添加した。エチルイソシアネート(0.0163mL、0.206mmol)を滴下して添加した。出発物質がTLCによって見えなくなるまで、反応物を室温で2時間攪拌した。化合物をDCMに溶解し、水および飽和重炭酸ナトリウムを添加し、分離した。水層をDCMでさらに2回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0〜5%(0.5M NH3/MeOH)/DCM)により精製して、3−((3−ブロモ−5−モルホリノフェニル)スルホニル)−N−エチルアゼチジン−1−カルボキサミド(32.4mg、0.075mmol、収率68%)を得た。ESMS+:432.1、434.1。
工程1(スキームCの工程7を参照のこと):4−(3−ブロモ−5−(4−モルホリノフェニルスルホニル)フェニル)モルホリンの合成
工程1(スキームDの工程8を参照のこと):ベンジル(3,5−ジブロモフェニル)スルファンの合成
工程1(スキームDの工程11bを参照のこと):4−(3−(ベンジルチオ)−5−ブロモフェニル)モルホリンの合成
工程1(スキームEの工程10を参照のこと):3,5−ジブロモベンゼンチオールの合成
工程1(スキームFの工程15を参照のこと):ベンゾフラン−3−イルボロン酸の合成
工程1(スキームGの工程17を参照のこと):2−ブロモ−1−(2−(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)エタノンの合成
工程1(スキームHの工程21を参照のこと):メチル2−(2−(メトキシメトキシ)フェニル)アセテートの合成
工程1(スキームIの工程25を参照のこと):2,6−ジクロロ−4−(フェニルチオ)ピリジンの合成
工程1(スキームJの工程27を参照のこと):4−(2−クロロ−6−(フェニルチオ)ピリジン−4−イル)モルホリンの合成
工程1:5−(2−クロロ−6−(フェニルチオ)ピリジン−4−イル)ピリミジン−2−アミンの合成:
工程1(スキームLの工程26を参照のこと):4−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)モルホリンの合成
工程1(スキームMの工程32を参照のこと):(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)(フェニル)メタノンの合成
工程1(スキームMの工程34を参照のこと):4−(6−クロロ−4−(ジフルオロ(フェニル)メチル)ピリジン−2−イル)モルホリンの合成
工程1(スキームNの工程35を参照のこと):DMF(20mL)中の2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(5g、18.2mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(5.6g、21.9mmol)、KOAc(3.6g、36.5mmol)、およびPd(PPh3)Cl2(0.5g、0.73mmol)の混合物を100℃でN2下で1時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機物を食水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=200:1)により精製し、2,6−ジクロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(3.6g、収率72%)を得た。
(スキームLの工程31を参照のこと):メタノール(5mL)中の5−(6−モルホリノ−4−(1−フェニルビニル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(25mg、0.07mmol)およびPd/C(5mg)の混合物を室温および1atmH2で1時間水素化した。Pd/Cを濾過し、メタノール(3mL)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、真空中で濃縮し、5−(6−モルホリノ−4−(1−フェニルエチル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(19mg、収率76%)を得た。
工程1(スキームNの工程36を参照のこと):水素化ナトリウム(62mg、鉱油中60%、1.55mmol)を、DMSO(10mL)中のトリメチルスルホキソニウムヨージド(341mg、1.55mmol)の溶液に少量ずつ室温で添加した。反応物を15分間攪拌し、次いで、THF溶液(5mL)中の4−(6−クロロ−4−(1−フェニルビニル)ピリジン−2−イル)モルホリン(310mg、1.03mmol)の溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50:1)により精製して、4−(6−クロロ−4−(1−フェニルシクロプロピル)ピリジン−2−イル)モルホリン(184mg、収率56%)を白色固体として得た。化合物をLC−MSのみで確認した:315.04(M+H)+、C18H19ClN2O。
工程1(スキームOの工程37を参照のこと):トルエン(10mL)中の1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(133mg、1mmol)、4−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)モルホリン(324mg、1mmol)、BINAP(62mg、0.1mmol)、t−BuONa(192mg、2mmol)、およびPd2dba3(91.6mg、0.1mmol)の混合物を2時間還流した。混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLCにより精製し、4−(6−クロロ−4−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(57mg、収率17%)を得た。化合物をLC−MSのみで確認した:300.28(M+H)+、C18H20ClN3O。
工程1(スキームQ、工程8を参照のこと):2−クロロ−6−モルホリノピリジン−4−チオールの合成:DMSO(5mL)中の4−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)モルホリン(0.55g、2mmol)、BnSH(0.25g、2mmol)、および炭酸カリウム(0.41g、3mmol)の混合物を55℃で2時間加熱した。混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製し、4−(4−(ベンジルチオ)−6−クロロピリジン−2−イル)モルホリン(310mg、収率58%)を得た。化合物をLC−MSのみで確認した:321.21(M+H)+、C16H17ClN2OS。
工程1:(6−クロロ−4−(クロマン−4−イルチオ)ピリジン−2−イル)モルホリンの合成:BH3・SMe2(50mL、0.5mol、10M)を、THF(100mL)中のクロマン−4−オン(10g、67.5mmol)の溶液に0℃で滴下して添加した。反応物を0℃で1時間攪拌した。反応物をメタノール(10mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をDCM(100mL×3)と共蒸発させて、クロマン−4−オール(11g、定量的収率)を無色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。アルコール(3g、20.0mmol)を塩化チオニル(10mL)に溶解し、反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、ジクロロメタンと2回共蒸発させて、4−クロロクロマン(3.3g、20.0mmol)を得て、これを次の反応で粗製物として使用した。第2のフラスコ中で、−クロロ−6−モルホリノピリジン−4−チオール(4.6g、20.0mmol、調製については、実施例28の化合物142aの手順を参照のこと)をDMF(20mL)に溶解し、DMF(5mL)中のNaH(1.2mg、30.0mmol、鉱油中の純度60%)の溶液に0℃で添加した。反応物を0℃で5分間攪拌し、DMF(3mL)中の塩化物の溶液を添加し、続いてKI(100mg、0.6mmol)を添加した。反応物を室温で3時間攪拌した。溶液を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1〜15:1)により精製して、4−(6−クロロ−4−(クロマン−4−イルチオ)ピリジン−2−イル)モルホリン(5.33g、収率74%)をオフホワイト色の固体として得た。
化合物143のラセミ混合物をキラルSFCによって2つの単一鏡像異性体に分離した。化合物143(1.3g)のラセミ混合物を60mLのIPA/DMSOに溶解し、1.1mLのアリコート(0.024g/注射)で注射した。32mL/分IPAおよび80g/分のCO2の流速で40/60−IPA/CO2を使用して、RegisIAカラム(5μM、250×21.1mm)上で物質を分離した。2つのピークを単離した。溶媒を40℃で減圧下で除去した。少量の水を添加し、凍結し、凍結乾燥することによって、残存したDMSOを除去した。第1の溶出画分である鏡像異性体1は、(S)(534mg、光学回転[a]20=+104、c=0.1、DMSO)として任意に描かれる。第2の溶出画分である鏡像異性体2は、(R)(544mg、光学回転[a]20=−112、c=0.1、DMSO)として任意に描かれる。
(表A)
PI3Kαの阻害
PI3Kα活性の尺度としてのATPからADPへの変換の定量化。PI3Kα阻害剤の存在下または非存在下で、活性PI3Kα(Life Technologies)を、クラスI PI3キナーゼでの使用に特に最適化された基質であるPIP2:PS(Life Technologies)および超高純度ATP(Promega)と反応させた。PI3KαによるATPのADPへの変換を、Promega ADP−Gloキナーゼ活性アッセイにより発光シグナルとして測定した。公開されているPI3Ka阻害剤LY294002、PI−103、BYL719、GDC0198、およびさらにDMSOビヒクル対照を使用して、アッセイを検証した。
mTorアッセイプロトコル
基質を塩基反応緩衝液(20mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO)中で調製し、必要な補因子を基質溶液に添加した。mTorキナーゼを基質溶液中に送達し、溶液を穏やかに混合した。試験化合物を特定の濃度まで100%DMSO中に溶解した。Integra Viaflo AssistによってDMSO中で連続希釈を行った。化合物を音響技術(Echo550;ナノリッター範囲)によってキナーゼ反応混合物に送達し、反応混合物を室温で20分間インキュベートした。次いで、33P−ATP(特異的活性10μCi/μl)を反応混合物に送達して、反応を開始した。反応混合物を室温で2時間インキュベートした。フィルター結合法により放射能を検出した。キナーゼ活性データを、試験試料中の残存キナーゼ活性のパーセントとして、ビヒクル(ジメチルスルホキシド)反応と比較して表した。Prism(GraphPad Software)を使用して、IC50値およびカーブフィッティングを得た。このアッセイから得られたデータを表3に示す。
pAKTプロトコル
AlphaScreen(Perkin Elmer)を使用し、(Ser−473)pAKTの喪失を定量化することによって、PI3K−AKT−mTOR経路の阻害を測定した。B103(ラット神経芽細胞腫)細胞を、96ウェル組織培養処理プレート上の血清含有培地(高グルコースDMEM(−Phenol Red)+10%FBS+2×Glutamax+1mMピルビン酸ナトリウム+10mM HEPES+1×非必須アミノ酸+1×Pen/Strep)に播種し、20時間増殖させた。次いで、細胞を無血清培地(高グルコースDMEM(−Phenol Red)+1XGlutamax+1mMピルビン酸ナトリウム+1XPen/Strep)中で6時間血清飢餓を行った後、参照阻害剤LY294002を含む経路の阻害剤で2時間前処理した。これらの阻害剤を、DMSOシリーズにおいて6点の1:3連続希釈として、DMSOを7点目として、200倍の最終濃度で調製した。次いで、阻害剤を実験培地(高グルコースDMEM(−Phenol Red)+1×Glutamax+1mMピルビン酸ナトリウム+1×Pen/Strep+25mM HEPES+0.1%BSA)中で希釈し、0.5%DMSO中の1倍の最終濃度で細胞と組み合わせた。次いで、細胞をPI3K−AKT−mTOR経路の活性化剤である(2.5μg/mL)インスリンおよび実証された(Ser−473)pAKTアゴニストで20分間刺激した。Perkin Elmer所有溶解緩衝液を使用して、細胞を速やかに溶解し、溶解物中に含まれる(Ser−473)pAKTおよび総AKTをAlphaScreenにより測定した。AlphaScreenでは、ドナービーズをストレプトアビジンでコーティングして、ビオチン化された抗体のうちの1つを捕捉した。アクセプタービーズをプロテインAでコーティングして、他の抗体を固定化した。標的タンパク質の存在下で、2つの抗体はドナーおよびアクセプタービーズを近接させ、シグナルを生成する。発光量は、試料中に存在する標的タンパク質の量に直接比例する。試験した各阻害剤について、測定された(Ser−473)pAKT/総AKTの比率を、7点の非線形回帰4パラメータカーブとして、GraphPad Prismでプロットし、ボトムは対照ボトムに制約され、非制約のトップはDMSOに固定した。(Ser−473)pAKTIC50を計算および報告し、このアッセイから得られたデータを表3に示す。
Claims (31)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R1は、−(CRaRb)m−アリール、−CH=CH−アリール、−(CRcRd)n−ヘテロアリール、−(CReRf)o−ヘテロシクロアルキル、または−(CRgRh)p−シクロアルキルであり;
m、n、o、およびpは、それぞれ独立して、0、1、または2であり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhは、それぞれ独立して、H、ハロ、もしくはC1〜4アルキルであり、または
RaおよびRbは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
RaおよびRbは、一緒になって、=CH2もしくは=Oを形成し;
R1に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルは、非置換であるか、または1つもしくは2つのRx置換基で置換され;
各Rx置換基は、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、シクロアルキル、−C1〜2−ハロアルキル、−OH、−OC1〜4アルキル、−O−C1〜2−ハロアルキル、シアノ、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)NRiRj、−SO2C1〜4アルキル、−SO2NRkRl、−NRqRr、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、−CO2C1〜4アルキル、−CO2アリール、−C(O)CH2−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、−CH2−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、または単環式ヘテロシクロアルキル(メチル、−C(O)C1〜4アルキル、もしくは−CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよい)であり;
Ri、Rj、Rk、およびRlは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、または−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルであり、
RqおよびRrは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−C(O)C1〜4アルキル、−CO2C1〜4アルキル、または−SO2C1〜4アルキルであり;
Lは、存在しないか、−S(O)2−、−C(O)−、−O−、−CH2−、−CF2−、C(CH3)2、−C(=CH2)−、または−CRsRt−であり;RsおよびRtは、独立して、Hもしくはアルキルであるか、またはRsおよびRtは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し;
Xは、O、S、NH、N(CO2C1〜4アルキル)、N(SO2C1〜4アルキル)、N(SO2シクロアルキル)、またはCH2であり;
Y1、Y2、およびY3は、それぞれ独立して、CHまたはNであり;Lが−S(O)2−以外である場合、Y2およびY3は、それぞれ、CHであり;
G2は、NまたはCR2であり;
G3は、NまたはCR3であり;
G4は、N、NR4b、またはCR4aであり;
G5は、NまたはCR5であり;かつ
G6は、NまたはCR6であり;
R2、R3、R4a、R5、およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、−O−ハロアルキル、または−NRuRvであり;または
R4bは、R6およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し;R4bおよびR6を含む前記ヘテロアリール環は、1個以下のNを含み、アルキルで置換されていてもよく、R4bおよびR6を含む前記複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ruは、HまたはC1〜4アルキルであり;
Rvは、H、C1〜4アルキル、単環式シクロアルキル、−C(O)C1〜4アルキル、または−C(O)NRwRyであり;
Rv中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、もしくは−N(C1〜4アルキル)2で置換され、
RwおよびRyは、それぞれ独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
は、非置換フェニルではなく;かつ
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはC1〜4アルキルであり;または
R7およびR8は、一緒になって、−CH2CH2−を形成している。 - R1が、−(CRaRb)m−アリールである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、(CRcRd)n−ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、(CReRf)o−ヘテロシクロアルキルまたは(CRgRh)p−シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Lが、−S(O)2−である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Lが、−C(O)−、−CH2−、−CF2−、C(CH3)2、−C(=CH2)−、または−CRsRt−である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Lが存在しない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が、式(II)の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Xが、O、S、NH、N(CO2C1〜4アルキル)、N(SO2C1〜4アルキル)、N(SO2シクロアルキル)、またはCH2であり;
Y1、Y2、およびY3が、それぞれ独立して、CHまたはNであり;
G2が、NまたはCR2であり;
G3が、NまたはCR3であり;
G4が、N、NR4b、またはCR4aであり;
G5が、NまたはCR5であり;かつ
G6が、NまたはCR6であり;
R2、R3、R4a、R5、およびR6が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、−O−ハロアルキル、または−NRuRvであり;または
R4bが、R6およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し;R4bおよびR6を含む前記ヘテロアリール環が、1個以下のNを含み、アルキルで置換されていてもよく、R4bおよびR6を含む前記複素環が、オキソで置換されていてもよく、
Ruが、HまたはC1〜4アルキルであり;
Rvが、H、C1〜4アルキル、単環式シクロアルキル、−C(O)C1〜4アルキル、または−C(O)NRwRyであり;
Rv中に存在する各アルキルが、非置換であるか、または−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、もしくは−N(C1〜4アルキル)2で置換され、かつ
RwおよびRyが、それぞれ独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
が、非置換フェニルではなく;
R7およびR8が、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜4アルキルであり、または
R7およびR8が、一緒になって、−CH2CH2−を形成し;
R9aおよびR9bが、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり;
R10、R11、R12、R13、およびR14が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−ハロアルキル、−SO2C1〜4アルキル、または−NRaaRbbであり;
Raaが、水素、C1〜4アルキル、または−C1〜4アルキル−OHであり;
Rbbが、水素またはC1〜4アルキルであり;または
R9aが、R10および介在原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成し;または
R11が、R12およびそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロアリールもしくは複素環を形成している。 - 前記化合物が、式(III)の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R1が、−(CRaRb)m−アリール、−CH=CH−アリール、(CRcRd)n−ヘテロアリール、(CReRf)o−ヘテロシクロアルキル、または(CRgRh)p−シクロアルキルであり、LがSO2である場合、R1に存在する前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、単環であり;
mが、0または2であり;
n、o、およびpが、それぞれ独立して、0、1、または2であり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhが、それぞれ独立して、H、ハロ、もしくはC1〜4アルキルであり、または
RaおよびRbが、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
RaおよびRbが、一緒になって、=CH2もしくは=Oを形成し;
R1に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルが、非置換であるか、または1つもしくは2つのRx置換基で置換され;
各Rx置換基が、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、シクロアルキル、−C1〜2−ハロアルキル、−OH、−OC1〜4アルキル、−O−C1〜2−ハロアルキル、シアノ、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)NRiRj、−SO2C1〜4アルキル、−SO2NRkRl、−NRqRr、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、−CO2C1〜4アルキル、−CO2アリール、−C(O)CH2−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、−CH2−アリール(メチルもしくはハロで置換されていてもよい)、または単環式ヘテロシクロアルキル(メチル、−C(O)C1〜4アルキル、もしくは−CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよい)であり;
Ri、Rj、Rk、およびRlが、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、または−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルであり、
RqおよびRrが、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−C(O)C1〜4アルキル、−CO2C1〜4アルキル、または−SO2C1〜4アルキルであり;または
R1が、
であり;
式中、
R10、R11、R12、R13、およびR14が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−ハロアルキル、−SO2C1〜4アルキル、または−NRaaRbbであり;
Raaが、水素、C1〜4アルキル、または−C1〜4アルキル−OHであり;
Rbbが、水素またはC1〜4アルキルであり;または
R10が、R11およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し;または
R11が、R12およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し;
Lが、存在しないか、−S(O)2−、−C(O)−、−O−、−CH2−、−CF2−、C(CH3)2、−C(=CH2)−、または−CRsRt−であり;RsおよびRtが、独立して、Hもしくはアルキルであるか、またはRsおよびRtが、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し;
Xが、O、S、NH、N(CO2C1〜4アルキル)、N(SO2C1〜4アルキル)、N(SO2シクロ−アルキル)、またはCH2であり;
Y1、Y2、およびY3が、それぞれ独立して、CHまたはNであり;Lが−S(O)2−以外である場合、Y2およびY3が、それぞれ、CHであり;
G2が、NまたはCR2であり;
G3が、NまたはCR3であり;
G4が、N、NR4b、またはCR4aであり;
G5が、NまたはCR5であり;かつ
G6が、NまたはCR6であり;
R2、R3、R4a、R5、およびR6が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−アルキル、−Oアルキル、−ハロアルキル、−O−ハロアルキル、または−NRuRvであり;または
R4bが、R6およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し;R4bおよびR6を含む前記ヘテロアリール環が、1個以下のNを含み、アルキルで置換されていてもよく、R4bおよびR6を含む前記複素環が、オキソで置換されていてもよく、
Ruが、HまたはC1〜4アルキルであり;
Rvが、H、C1〜4アルキル、単環式シクロアルキル、−C(O)C1〜4アルキル、または−C(O)NRwRyであり;
Rv中に存在する各アルキルが、非置換であるか、または−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、もしくは−N(C1〜4アルキル)2で置換され、
RwおよびRyが、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
が、非置換フェニルではなく;かつ
R7およびR8が、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜4アルキルであり、または
R7およびR8が、一緒になって、−CH2CH2−を形成している。 - Y1、Y2、およびY3が、それぞれ、CHである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Y1がNであり、かつY2およびY3が、それぞれ、CHである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Y2がNであり、かつY1およびY3が、それぞれ、CHである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Y3がNであり、かつY1およびY2が、それぞれ、CHである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- XがOである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Xが、NH、N(CO2C1〜4アルキル)、N(SO2C1〜4アルキル)、またはN(SO2シクロ−アルキル)である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- G2およびG4が、それぞれ、Nであり、かつG6がCR6である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- G3がCR3であり、かつG5がCR5である、請求項16に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- G2およびG4のうちの1つが、Nである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6が、−NRuRvである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4bが、R6およびそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 表1の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- (a)請求項1〜21のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および(b)薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- オートファジーまたはPI3K−AKT−MTOR経路に関連する疾患または医学的状態を処置する方法であって、有効量の、請求項1〜21のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項22に記載の医薬組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 前記疾患または医学的状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、PD認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、または老化である、請求項23に記載の方法。
- 前記疾患または医学的状態が、酒さ、ざ瘡、乾癬、またはアトピー性皮膚炎である、請求項23に記載の方法。
- オートファジーまたはPI3K−AKT−MTOR経路に関連する疾患または医学的状態の処置に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または医学的状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、PD認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、または老化である、請求項26に記載の化合物または医薬組成物。
- 前記疾患または医学的状態が、酒さ、ざ瘡、乾癬、またはアトピー性皮膚炎である、請求項26に記載の化合物または医薬組成物。
- オートファジーまたはPI3K−AKT−MTOR経路に関連する疾患または医学的状態の処置のための医薬の製造における、請求項1〜21のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項22に記載の医薬組成物の使用。
- 前記疾患または医学的状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、PD認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、または老化である、請求項29に記載の使用。
- 前記疾患または医学的状態が、酒さ、ざ瘡、乾癬、またはアトピー性皮膚炎である、請求項29に記載の使用。
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