PT2613755E - Máscara facial de polivinilo de descasque que compreende uma concentração elevada de ácido retinóico para tratamento de condições patológicas da pele - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

MÁSCARA FACIAL DE POLIVINILO DE DESCASQUE QUE COMPREENDE UMA CONCENTRAÇÃO ELEVADA DE ÁCIDO RETINÓICO PARA TRATAMENTO DE CONDIÇÕES PATOLÓGICAS DA PELE A presente invenção refere-se a uma composição, preferencialmente na forma de uma máscara, com uma ação filmogénica (efeito de descasque) para utilização profissional e caseira, contendo ácido retinóico (Tretinoina) numa concentração elevada, para ser utilizada no tratamento de acne, rugas, hiperpigmentações, psoriase a todas as imperfeições ligadas a distúrbios de queratinização. Dentro do âmbito da presente invenção, pretende-se pelo termo ácido retinóico (ou tretinoina) referir a ambos o ácido trans-retinóico e o ácido cis-retinóico. Ácido retinóico, um éster da vitamina A presente na forma cis e na forma trans em relação à ligação dupla na posição 13, é um pó cristalino amarelo, praticamente insolúvel em água, solúvel em diclorometano, moderadamente solúvel em éter, escassamente solúvel em etanol. É sensível ao ar, calor e luz, especialmente em solução. Tem a seguinte fórmula estrutural, na qual as duas formas, trans e cis, não são distintas.

É sabido que o Ácido Trans-retinóico (Tretinoina) é utilizado em preparações para utilização tópica no tratamento de acne vulgar, acne comedão e acne papulopustulosa devido à sua ação de normalização da queratinização do acroinfundíbulo e na promoção da comedolise. Além disso, é sabido que o ácido retinóico exibe várias ações biológicas, finalizadas para o tratamento de foto-envelhecimento, induzindo um aumento de renovação de queratinócitos, neoangiogénese e neossíntese de fibras de colagénio (pró-colagénio de tipo 1) . Em particular, a tretinoina provou ser capaz de induzir, com um mecanismo dependente de dose, uma melhoria clinica e redução ou regressão de alterações histológicas típicas de foto-envelhecimento (Kligman L:H. : Prevention and repair of photoaging: sunscreens and retinoids. Cutis, 43: 458-465, 1989 -- Torras H. : Retinoids in aging. Clin Dermatol, 14: 207-215, 1996.). Após 3-6 meses de terapêutica com tretinoina, observa-se melhoria clínica em relação à textura e relaxamento da pele, enrugamento, discromias da pele. Além disso, a administração tópica de Ácido Trans-retinóico durante pelo menos 6 meses induz a redução parcial de alterações microscópicas, com estreitamento de hipergueratose epidérmica, com um cenário mais compacto da camada da córnea, aumento da camada granulosa, perda de atipia celular e restauração de polaridade de gueratinócitos, redução da pigmentação da camada basal com uma distribuição de melanossoma mais uniforme e, na derme, sem depósito de fibras de colagénio. Um dos mecanismos demonstrados para o tratamento e prevenção de envelhecimento foto-induzido consiste na inibição da síntese de metaloproteinases gue degradam a matriz extracelular dérmica. Raios UVB, por ativação da guinase, estimulam a expressão de proto-oncogenes c-jun e c-fos, gue, ao ligarem-se a um complexo proteico, são, por sua vez, capazes de ativar o fator de transcrição nuclear AP-1 com expressão génica em fibroblastos de colagenase (MMP-1), de gelatinase B (MMP-9) e de estromelisina (MMP-3), proteinases gue degradam a matriz extracelular. A tretinoina, ao inibir a formação de AP-1, reduz os danos induzidos por UVB na matriz extracelular dérmica.

Até à data, estão disponíveis vários produtos baseados em Ácido Trans-retinóico, com concentrações de dito ácido gue oscilam de 0,02 a 0,3% p/p. A razão para estes valores baixos deve-se a facto de gue um dos inconvenientes principais do ácido retinóico, além da sua toxicidade e ação irritante, é apenas a dificuldade de ser introduzido em concentrações elevadas e homogeneamente em produtos estáveis ao longo do tempo. A estabilidade física das composições que contêm ácido retinóico é difícil de controlar, dada a tendência do ácido em precipitar, mesmo a curto-prazo, numa forma microcristalina. A presente invenção propõe providenciar composições melhoradas baseadas em ácido retinóico que ultrapassam os inconvenientes das composições do estado da arte. De acordo com a invenção, são obtidas composições com concentrações de até 8% por peso (p/p) de ácido retinóico, com um valor preferido de 5% e um valor particularmente preferido de 2,5%, com vantagem na forma de uma máscara com efeito de descasque, na qual, além disso, a concentração de ácido retinóico é homogénea e estável ao longo do tempo e o ácido não causa toxicidade para a pele. A máscara é, contudo, agradável de utilizar e não causa qualquer efeito irritante por aplicação local na pele.

Objetos da presente invenção são a composição da qual à reivindicação independente 1 e o método do qual à reivindicação independente 10; objetos adicionais são apresentados nas reivindicações dependentes dos mesmos. A composição de acordo com a presente invenção encontra com vantagem utilização terapêutica ou cosmética na forma de uma máscara. Pelo termo "máscara", dentro do âmbito da presente invenção, é para ser entendido a composição da invenção formada de acordo com as necessidades do local específico de aplicação no corpo, tal como cara, linha do pescoço, etc. A composição da invenção envolve várias vantagens comparada com outras formas de administração, tais como: - grande facilidade de controlo e aplicação em partes da pele a serem tratadas; - ausência de toxicidade devido à presença de álcool polivinílico, que é capaz de criar uma barreira de superfície que previne a absorção de ácido retinóico no período de aplicação, eliminando todos os riscos potenciais de toxicidade relacionada com ela. - ausência de irritação da pele, graças à razão tempo - dose possibilitando a administração de uma dose elevada de Tretinoina ao longo de um período de tempo limitado (cerca de 20 minutos)

De acordo com a invenção, a estabilidade de ácido Trans-Retinóico ou 13-Cis a concentrações elevadas é obtida pela presença na fórmula de octildodecanoato octildodecil (BIOSIL BASIC C-38), éster GUEBERT altamente ramificado, obtido a partir de um álcool Guebert e um ácido Guebert. Graças à sua estrutura química, possui um perfil de estabilidade interessante. Como outros ésteres, é insolúvel em água, mas solúvel em isopropanol e ciclometicona. Preferencialmente, a razão de peso entre ácido Trans-retinóico ou 13-Cis e octildodecanoato octildodecil (BIOSIL BASIC C-38), deveria estar compreendida entre 1:4 e 1:8. O agente gelificante que permite obter a viscosidade desejada é álcool polivinílico, cuja concentração por peso está compreendida entre 5% e 15%. O método de produção de uma composição tema da presente invenção é o seguinte. Num vaso adequado, EDTA dissódico, polímero cruzado acrilatos/C10-30 alquilacrilato, álcool polivinílico, propilenoglicol são pré-arranjados na água de produção aquecida a 70 0 C. Num vaso separado, octildodecanoato octildodecil (BIOSIL BASIC C-38) é pré-aquecido a 40°C, depois ácido Retinóico ou 13-Cis é adicionado e homogeneizado por uma turbina com uma velocidade controlada. No final desta etapa o composto obtido é adicionado à fase precedente, continuando numa agitação lenta e constante. Finalmente, são adicionados ácido salicílico pré-solubilizado em álcool etílico desnaturado e imidazolidinil ureia pré-dissolvida numa pequena quantidade de água desionizada. No final das etapas o composto é deixado sob agitação constante até ser atingida a viscosidade desejada.

Pretende-se que a composição de acordo com a invenção, preferencialmente na forma de uma máscara vinílica assim obtida, seja para: 1) lutar contra o envelhecimento da pele, seja ele foto-induzido ou não foto-induzido, para reduzir pigmentações ou queratoses actinicas, rugas, estrias; 2) tratamento de afeções dermatológicas ligadas a um distúrbio de queratinização (acne nas suas diferentes formas, ictioses, psoriases, dermatites, xeroses; 3) tratamento de proliferações dérmicas ou epidérmicas (verrugas); 4) tratamento de dermatoses ou bolhas. 0 tratamento consiste na aplicação uniforme da máscara, com um movimento circular do centro para fora, devendo dita máscara ser deixada a secar durante cerca de 30 min. Assim que estiver seca, a máscara deveria ser uniformemente removida com um movimento de cima para baixo, com a ajuda, no final da etapa, de um disco de algodão embebido com óleo detergente adequado para remover com precisão qualquer vestígio da máscara. O tratamento é para ser repetido semanalmente durante pelo menos 4-5 semanas, a partir daí uma sessão de manutenção cada 30-40 dias é aconselhável. Um exemplo de composição de máscara vinílica de acordo com a invenção será agora dado, a título de ilustração e sem qualquer fim limitante:

A máscara tem as seguintes características químicas/físicas de referência: pH compreendido no intervalo 3,5 - 4,5

Viscosidade compreendida entre 15,000 - 23,000 mpa

Densidade compreendida entre 0,97 ml - 1,01 ml

Titulo de Ácido retinóico em 100 g de2,25 g - 2,75 g gel

Testes realizados nesta máscara - e reportados doravante - salientaram as propriedades seguintes: 1) ausência de permeação dérmica de ácido retinóico durante o período de aplicação 2) ausência de iritação da pele. 3) ausência de citotoxicidade por contacto direto. 4) ausência de sensibilização alérgica

Exemplo 1 - Avaliação da ausência de permeação dérmica de ácido retinóico durante o período de aplicação por determinação ex vivo de quantidade acumulada na pele da tretinoína contida na máscara polivinílica

Um estudo ex vivo da quantidade acumulada na pele de ácido retinóico contida na máscara polivinílica foi conduzido no Departamento de Ciências Farmacêuticas da Universidade de Milão. O objetivo do trabalho foi a avaliação do efeito barreira pelo álcool polivinílico relativamente à absorção percutânea de Ácido Trans-retinóico em condições padrão de utilização da máscara. Uma amostra de máscara polivinílica contendo 2,5 % Ácido Trans-retinóico (Lote N.° P10044) foi sujeita ao teste. A membrana foi preparada utilizando pele de origem humana, que é a mais apropriada para prever a absorção in vivo. Como é sabido que a barreira da pele contra a permeação de substâncias exógenas por difusão passiva consiste principalmente na camada da córnea, a absorção foi avaliada utilizando como membrana a camada endotelial da córnea (SCE) obtida por separação mecânica da derme da pele.

Resultados - Foram conduzidas análises preliminares que demonstraram que as composições examinadas não continham produtos capazes de interferir na determinação quantitativa do ácido retinóico. A diferença nas quantidades de tretinoina acumulada nas membranas durante dois tempos de exposição, reportada no quadro 1 seguinte, não é significativa; logo, é evidente como a barreira formada pelo álcool polivinílico interfere, inibindo a absorção percutânea de Ácido Trans-retinóico e, portanto, os seus efeitos sistémicos indesejados, que, em vez disso, estão presentes nos produtos que carecem de dita barreira e o contêm.

Quadro 1: Quantidade de tretinoina acumulada em SCE, expressa como pg/cm2 e % p/p em relação à quantidade aplicada (n=3, média _± d.

p .) ._

Exemplo 2 - Ausência de irritação da pele na máscara polivinílica

No produto a ser examinado, uma "máscara polivinílica" fabricada de acordo com modos e percentagens descritas na invenção, foi conduzido um estudo toxicológico para providenciar dados necessários para a avaliação de toxicidade local ao nível da pele, pelo ensaio de irritação da pele de acordo com o documento EN ISO 10993-10:2002 A máscara polivinílica (Lote N.° 090709 G) foi aplicada como tal na pele intacta de 3 coelhos albinos durante um período de tempo de 4 horas. No final das deteções, foi encontrado um índice de irritação primário igual a 0,11. As reações foram observadas 1 h após a remoção de gaze e de novo 24, 48 e 72 horas após exposição. Com base nos resultados obtidos, interpretados de acordo com o que é providenciado pelo documento EN ISO 10993-10:2002, o produto tem de ser considerado como não irritante para a pele.

Exemplo 3 - Avaliação da citotoxicidade

No produto a ser examinado, uma "máscara polivinílica" fabricada de acordo com modos e percentagens descritas na invenção, foi conduzida uma avaliação do efeito citotóxico, por ensaio de citotoxicidade em agár de acordo com o documento EN ISO 10993-5:2009. O teste de citotoxicidade foi realizado utilizando uma cultura confluente de células BalbC 3T3 na fase exponencial de crescimento. Após 24 h de incubação, foi observada cultura de células para avaliar as reatividades biológicas. Os resultados realçam que, nos poços tratados com o produto a ser examinado, o grau de reatividade detetado da área limitada abaixo da substância a ser examinada não foi superior a 2. Com base nos resultados obtidos, interpretados de acordo com o que é providenciado pelo documento EN ISO 10 9 93-5:2009, o produto a ser examinado deveria ser considerado como não citotóxico.

Exemplo 4 - Teste de hipersensibilidade retardado

No produto a ser examinado, uma "mascara polivinílica" fabricada de acordo com modos e percentagens descritas na invenção, foi conduzido um estudo toxicológico para providenciar dados necessários para a avaliação da toxicidade local ao nível da pele, por ensaio com o teste de maximização de cobaia de acordo com o documento EN ISO 10 9 93-10:2002. Para o ensaio supracitado foram utilizados 15 cobaias, das quais 10 foram tratadas com o produto a ser examinado e 5 utilizadas como controlo. O ensaio de hipersensibilidade retardado consiste numa fase indutora e numa fase gatilho. Após 48 h e 72 h do inicio da fase gatilho, foram avaliadas as reações de animais tratados e controlo. Não foi detetado nada anormal nos animais tratados nem nos controlos. Com base nos resultados obtidos, interpretados de acordo com o que é providenciado pelo documento EN ISO 10993-10:2002, o produto tem de ser definido como não sensibilizante.

Também foi realizada a seguinte determinação físico-química.

Exemplo 5 - Determinação da estabilidade e uniformidade da concentração de ácido trans-retindico na máscara polivinílica.

Foi conduzido um estudo comparativo para a determinação, estabilidade e uniformidade da concentração de ácido Trans-ret indico na máscara polivinílica, por cromatograf ia, no Departamento de Ciências Farmacológicas da Universidade de Milão. Foram analisados dois lotes de máscara polivinílica, contendo a mesma concentração de ácido Trans-retinóico (2,5%) solubilizado em diferentes ésteres, respetivamente, octildodecanoato octildodecil (BIOSIL BASIC C-38) para lote N.° P10044 (invenção) e cocoato de glicerilo Peg-7 (CETIOL HE SPECIAL) para lote N.° 120209 (comparação). Foram conduzidas análises preliminares que demonstraram que as composições examinadas não continham produtos capazes de interferir na determinação quantitativa de ácido retinóico. Doravante, a metodologia utilizada é descrita: análise quantitativa de ácido Trans-retinóico é realizada por HPLC (HP1100, Chemstations Hewlett Packard, EUA).

Condições de operação: coluna de fase reversa: C18 LiChrospher 100 RP-18E, 125x4,0 mm, 5 pm. Fase móvel: solução de 81 volumes de etanol e 19 de tampão fosfato (25 mM, pH 2,5), mantido a uma temperatura de 40°C. A fase móvel foi desgaseifiçada e filtrada antes da utilização. Fluxo: 1 ml/min. Detetor: UV-VIS ajustado para 353 nm. Volume de injeção: 20 pm. Tempo de retenção: 13,5 min. Para calibração, foram utilizadas soluções padrão de tretinoína na fase móvel, no intervalo de concentração de 0,2-20 pg/ml.

Para cada registo de lote, foram realizadas amostragens com os modos seguintes: amostragem 1: sem mistura, a partir de um ponto superficial do volume; amostragem 2: sem mistura, a partir de um ponto interno ao volume; amostragem 3: após agitação homogénea. RESULTADOS: O conteúdo determinado experimentalmente de ácido Trans-retinóico na máscara polivinilica identificado pelo Lote 120209 (controlo) verificou-se estar compreendido entre 4,1 e 1,9% ±0,1% p/p em relação ao local da colheita, ao passo que o produtor declarou um conteúdo homogéneo igual a 2,5%. O conteúdo em ácido Trans-retinóico, determinado experimentalmente no Lote P10044 de acordo com a invenção, verificou-se ser igual a 2,4 ±0,1 % p/p, em conformidade com o declarado pelo produtor, igual a 2,5% em todos os locais de colheita. O anterior demonstra a escassa homogeneidade do produto controlo, tornando a sua aplicação difícil apenas devido à variabilidade da composição; este último tende a dividir de forma aleatória em zonas com concentrações diferentes, tornando uma aplicação correta da máscara impossível apenas devido aos problemas de toxicidade do ácido retinóico salientados anteriormente. Pelo contrário, a máscara de acordo com a invenção tem homogeneidade de concentração permitindo uma aplicação da mesma mais segura, mais fácil e mais eficaz. Além disso, conforme salientado no quadro seguinte, a concentração do ácido retinóico da máscara de acordo com a invenção permanece constante durante 24 meses (prazo de validade), ao passo que a do produto controlo diminui rapidamente, como pode ser salientado nos Quadros 2 e 3 seguintes, que reportam testes de estabilidade a longo-prazo de composições de acordo com a invenção (Quadro 2) e de composições de acordo com o estado da arte (Quadro 3). Uma análise comparativa dos resultados salienta como as composições de acordo com o estado da arte não cumprem as especificações logo após um ano de armazenamento, ao passo que as composições de acordo com a invenção cumprem as especificações até 24 meses (cada passagem entre T sucessivos indica uma diferença de 6 meses). Pode-se concluir que a utilização de octildodecanoato octildodecil (composições do Quadro 2) , ao contrário de outros ésteres, torna a concentração do ácido Trans-retinóico na máscara polivinilica estável e homogénea mesmo em concentrações elevadas e com prazos de validade longos.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de não patente citados na descrição • KLIGMAN L : H. Prevent ion and repair of photoaging: sunscreens and retinoids. Cutis, 1989, vol. 43, 458-465 [0003] • TORRAS H. Retinoids in aging. Clin Dermatol, 1996, vol. 14, 207-215 [0003]

Lisboa, 8 de Outubro de 2015

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição que compreende ácido retinóico e álcool polivinilico, caracterizada por conter 1-8% por peso de ácido retinóico e 8-15% por peso de octildodecanoato octildodecil com referência ao peso total da composição.
2. 2. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que o octildodecanoato octildodecil está presente numa razão compreendida entre 1:4 e 1:8 em relação à concentração por peso do ácido retinóico.
3. 3. A composição de acordo com pelo menos uma das reivindicações precedentes, em que o álcool polivinilico está contido numa razão compreendida entre 5 e 15% por peso com referência ao peso total da composição.
4. 4. A composição de acordo com pelo menos uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo facto da sua viscosidade estar compreendida entre 15,000 e 23,000 mpa e em que o seu pH está compreendido entre 3 e 5.
5. 5. A composição de acordo com pelo menos uma das reivindicações precedentes, compreendendo ainda álcool etílico desnaturado numa razão de entre 10 e 30 % por peso com referência ao peso total da composição.
6. 6. A composição de acordo com pelo menos uma das reivindicações precedentes, na forma de uma máscara.
7. 7. A composição de acordo com pelo menos uma das reivindicações precedentes, para utilização no tratamento de acne e psoríase.
8. 8. Utilização da composição de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 6 para o tratamento cosmético não terapêutico de rugas, hiperpigmentação e todas as imperfeições ligadas a distúrbios de queratinização.
9. 9. Um método de produção da composição de acordo com a reivindicações 1 a 7 compreendendo as etapas seguintes: a. pré-arranjar álcool polivinilico e EDTA dissódico, polímero cruzado acrilatos/C10-30 alquilacrilato, propilenoglicol na água de produção a uma temperatura compreendida entre 60 e 80° C; b. pré-aquecer, num vaso separado, octildodecanoato octildodecil a 40°C, ao qual é lentamente adicionado ácido retinóico ou 13-Cis e homogeneizado com uma turbina com uma velocidade controlada; c. adicionar a mistura da etapa b) para o vaso da etapa a) com uma agitação lenta e constante; d. adicionar à mistura da etapa c) de ácido salicílico pré-solubilizado em álcool etílico desnaturado e imidazolidinil ureia pré-dissolvida numa pequena quantidade de água desionizada; e. agitação constante da mistura da etapa d) até atingir uma viscosidade compreendida entre 15,000 e 23,000 mpa. Lisboa, 8 de Outubro de 2015