PT2358756T - Anticorpos humanos de alta afinidade para pcsk9 - Google Patents

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H Martin Joel
T Huang Tammy
Macdonald Douglas
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Regeneron Pharma
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Description

DESCRIÇÃO "Anticorpos humanos de alta afinidade para PCSK9"
Campo do invento 0 presente invento refere-se a anticorpos humanos e fragmentos de ligação ao antigénio de anticorpos humanos que se ligam especificamente à pró-proteina convertase subtilisina/quexina tipo 9 humana (PCSK9) e a métodos terapêuticos de utilização daqueles anticorpos.
Descrição da técnica relacionada A pró-proteina convertase subtilisina/quexina tipo 9 (PCSK9) é uma pró-proteina pertencente à subfamilia de proteinases K da familia de subtilases secretoras. A proteina codificada é sintetizada como um zimogénio solúvel, que sofre processamento autocatalitico intramolecular no reticulo endoplasmático. As indicações sugerem que a PCSK9 aumenta o colesterol LDL plasmático ao promover a degradação do recetor LDL, que medeia a endocitose das LDL no figado - a via principal de clearance das LDL da circulação. A estrutura da proteina PCSK9 mostra que possui uma sequência de sinal, seguida de um pró-domínio, um domínio catalítico que contém uma tríade conservada de resíduos (D186, H226 e S386) e um domínio C- terminal. A proteína é sintetizada como um precursor solúvel de 74 kDa que sofre clivagem autocatalítica no RE, gerando um pró-domínio de 14 kDa e um fragmento catalítico de 60 kDa. Foi demonstrado que a atividade autocatalítica é necessária para a secreção. Após a clivagem, o pró-domínio permanece firmemente associado ao domínio catalítico.
Anticorpos para a PCSK9 estão descritos, por exemplo, em WO 2008/057457, WO 2008/057458, WO 2008/057459, WO 2008/063382, WO 2008/125623 e US 2008/0008697.
BREVE SUMÁRIO DO INVENTO
Num primeiro aspeto, o invento disponibiliza anticorpos monoclonais (AcM) totalmente humanos e seus fragmentos de ligação ao antigénio conforme definidos nas revindicações que se ligam especificamente e neutralizam a atividade da PCSK9 humana (hPCSK9).
Especificamente, o invento disponibiliza um anticorpo humano ou um fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo humano que se liga especificamente à pró-proteína convertase subtilisina/quexina tipo 9 humana (hPCSK9), compreendendo uma HCVR de SEQ ID NO:90 e uma LCVR de SEQ ID NO :92.
Encontram-se aqui descritos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antigénio de anticorpos que se ligam especificamente à hPCSK9 e são caracterizados por pelo menos uma das seguintes características: (i) capacidade de reduzirem o colesterol total sérico pelo menos cerca de 25-35% e manterem a redução durante um período de pelo menos 24 dias em relação a um nível pré-dose, preferencialmente a redução do colesterol total sérico é de pelo menos cerca de 30-40%; (ii) capacidade de reduzirem o colesterol LDL sérico pelo menos cerca de 65-80% e manterem a redução durante um período de pelo menos 24 dias em relação a um nível pré-dose, ou capacidade de reduzirem o colesterol LDL sérico pelo menos cerca de 40-70% e manterem a redução durante um período de pelo menos 60 a 90 dias em relação a um nível pré-dose; (iii) capacidade de reduzirem os triglicéridos séricos pelo menos cerca de 25-40% em relação ao nível pré-dose. O anticorpo poderá alcançar uma ou mais das opções (i) - (iii) sem reduzir o colesterol HDL sérico ou reduzindo o colesterol HDL sérico em não mais de 5% em relação ao nível pré-dose, com pouco ou nenhum efeito mensurável na função hepática, conforme determinado por medições de ALT e de AST.
Numa concretização, o anticorpo ou seu fragmento é caracterizado por ligar-se a um epitopo compreendendo o resíduo de aminoácido 238 da hPCSK9 (SEQ ID NO: 755) . Numa concretização mais específica, o anticorpo ou seu fragmento liga-se a um epitopo compreendendo um ou mais dos resíduos de aminoácido 238, 153, 159 e 343 da hPCSK9 (SEQ ID NO:755). Numa concretização mais específica, o anticorpo ou seu fragmento é caracterizado por ligar-se a um epitopo que não compreende um resíduo de aminoácido na posição 192, 194, 197 e/ou 237 da SEQ ID NO:755.
Encontra-se aqui também descrito um anticorpo ou seu fragmento caracterizado por ligar-se a um epitopo compreendendo o resíduo de aminoácido 366 da hPCSK9 (SEQ ID NO:755). Encontra-se aqui descrito um anticorpo ou seu fragmento que se liga a um epitopo compreendendo um ou mais dos resíduos de aminoácido na posição 147, 366 e 380 da SEQ ID NO:755. Mais especificamente, o anticorpo ou seu fragmento poderá ser caracterizado por ligar-se a um epitopo que não compreende um resíduo de aminoácido na posição 215 e/ou 238 da SEQ ID NO:755.
Numa concretização, o anticorpo ou seu fragmento é caracterizado por exibir uma maior afinidade de ligação (Kd) para a hPCSK9 a pH 5,5 relativamente à Kd a pH 7,4; conforme medida por ressonância de plasma de superfície. Numa concretização específica, o anticorpo ou seu fragmento exibe uma afinidade pelo menos 20x, pelo menos 40x ou pelo menos 50x maior para a PCSK9 a um pH ácido relativamente a um pH neutro, conforme medida por ressonância de plasma de superfície.
Encontram-se aqui descritos anticorpos ou seus fragmentos caracterizados por não exibirem uma maior afinidade de ligação para a PCSK9 a um pH ácido relativamente a um pH neutro, conforme medida por ressonância de plasma de superfície. A ligação a um pH ácido poderá ser menor e ο T1/2 mais curto do que a pH neutro.
Em outra concretização, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio liga-se à PCSK9 humana, à PCSK9 humana com a mutação GOF (Gain Of Function; ganho de função) D374Y, à PCSK9 de macaco cinomolgo, à PCSK9 de macaco rhesus, à PCSK9 de ratinho, de rato e de hamster.
Encontram-se aqui descritos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antigénio que se ligam à PCSK9 humana e de macaco, mas não se ligam à PCSK9 de ratinho, de rato ou de hamster.
Os AcM podem ser anticorpos completos (por exemplo, um anticorpo IgGl ou IgG4) ou poderão compreender apenas uma porção de ligação ao antigénio (por exemplo, um fragmento Fab, F(ab')2 ou scFv) e poderão ser modificados para influenciar a funcionalidade, por exemplo, para eliminar funções efetoras residuais (Reddy et ai. (2000) J. Immunol. 164:1925-1933).
Encontra-se aqui descrito um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada (HCVR) selecionada entre o grupo constituído pela SEQ ID NO: 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 266, 282, 286, 290, 306, 310, 314, 330, 334, 338, 354, 358, 362, 378, 382, 386, 402, 406, 410, 426, 430, 434, 450, 454, 458, 474, 478, 482, 498, 502, 506, 522, 526, 530, 546, 550, 554, 570, 574, 578, 594, 598, 602, 618, 622, 626, 642, 646, 650, 666, 670, 674, 690, 694, 698, 714, 718, 722, 738 e 742, ou uma sua sequência substancialmente similar possuindo uma identidade de sequência de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%. A HCVR poderá ter uma sequência de aminoácidos selecionada entre o grupo constituído pela SEQ ID NO: 50, 66, 70, 74, 90, 94, 122, 138, 142, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 314, 330 e 334. No invento reivindicado, a HCVR compreende a SEQ ID NO: 90. O anticorpo ou seu fragmento conforme aqui descrito poderá ainda compreender uma região variável de cadeia leve (LCVR) selecionada entre o grupo constituído pela SEQ ID NO: 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 274, 284, 288, 298, 308, 312, 322, 332, 336, 346, 356, 360, 370, 380, 384, 394, 404, 408, 418, 428, 432, 442, 452, 456, 466, 476, 480, 490, 500, 504, 514, 524, 528, 538, 548, 552, 562, 572, 576, 586, 596, 600, 610, 620, 624, 634, 644, 648, 658, 668, 672, 682, 692, 696, 706, 716, 720, 730, 740 e 744, ou uma sua sequência substancialmente similar possuindo uma identidade de sequência de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%. A LCVR poderá ter uma sequência de aminoácidos selecionada entre o grupo constituído pela SEQ ID NO: 58, 68, 72, 82, 92, 96, 130, 140, 144, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 322, 332 e 336. No invento reivindicado, a LCVR compreende a SEQ ID NO: 92. O anticorpo ou seu fragmento aqui descrito poderá compreender um par de sequências HCVR e LCVR (HCVR/LCVR) selecionado entre o grupo constituído pelas SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 718/720, 722/730, 738/740 e 742/744. A HCVR e a LCVR poderão ser selecionadas entre os pares de sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 122/130, 138/140, 142/144, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 314/322, 330/332 e 334/336. No invento reivindicado, o par HCVR/LCVR compreende as SEQ ID NO:90/92 .
Encontra-se aqui também descrito um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo compreendendo um domínio CDR3 de cadeia pesada (HCDR3) selecionado entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224, 248, 272, 296, 320, 344, 368, 392, 416, 440, 464, 488, 512, 536, 560, 584, 608, 632, 656, 680, 704 e 728, ou uma sua sequência substancialmente similar possuindo uma identidade de sequência de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%; e um domínio CDR3 de cadeia leve (LCDR3) selecionado entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232, 256, 280, 304, 328, 352, 376, 400, 424, 448, 472, 496, 520, 544, 568, 592, 616, 640, 664, 688, 712 e 736, ou uma sua sequência substancialmente similar possuindo uma identidade de sequência de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%. Os pares de sequências HCDR3/LCDR3 poderão ser SEQ ID NO: 56/64, 80/88, 128/136, 224/232, 248/256 ou 320/328. O par HCDR3/LCDR3 poderá consistir em SEQ ID NO: 80/88 ou 224/232.
Encontra-se aqui também descrito um anticorpo ou seu fragmento compreendendo ainda um dominio CDR1 de cadeia pesada (HCDR1) selecionado entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 4, 28, 52, 76, 100, 124, 148, 172, 196, 220, 244, 268, 292, 316, 340, 364, 388, 412, 436, 460, 484, 508, 532, 556, 580, 604, 628, 652, 676, 700 e 724, ou uma sua sequência substancialmente similar possuindo uma identidade de sequência de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%; um domínio CDR2 de cadeia pesada (HCDR2) selecionado entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 6, 30, 54, 78, 102, 126, 150, 174, 198, 222, 246, 270, 294, 318, 342, 366, 390, 414, 438, 462, 486, 510, 534, 558, 582, 606, 630, 654, 678, 702 e 726, ou uma sua sequência substancialmente similar possuindo uma identidade de sequência de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%; um domínio CDR1 de cadeia leve (LCDR1) selecionado entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 12, 36, 60, 84, 108, 132, 156, 180, 204, 228, 252, 276, 300, 324, 348, 372, 396, 420, 444, 468, 492, 516, 540, 564, 588, 612, 636, 660, 684, 708 e 732, ou uma sua sequência substancialmente similar possuindo uma identidade de sequência de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%; e um domínio CDR2 de cadeia leve (LCDR2) selecionado entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 14, 38, 62, 86, 110, 134, 158, 182, 206, 230, 254, 278, 302, 326, 350, 374, 398, 422, 446, 470, 494, 518, 542, 566, 590, 614, 638, 662, 686, 710 e 734, ou uma sua sequência substancialmente similar possuindo uma identidade de sequência de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%. As sequências CDR de cadeia pesada e cadeia leve poderão ser as SEQ ID NO: 52, 54, 56, 60, 62, 64; 76, 78, 80, 84, 86, 88; 124, 126, 128, 132, 134, 136; 220, 222, 224, 228, 230, 232; 244, 246, 248, 252, 254, 256; e 316, 318, 320, 324, 326, 328. As sequências CDR de cadeia pesada e cadeia leve poderão ser as SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86, 88; ou 220, 222, 224, 228, 230, 232.
Encontra-se aqui também descrito um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo que se liga especificamente à hPCSK9, em que o anticorpo ou fragmento compreende domínios CDR de cadeia pesada e cadeia leve compreendidos nos pares de sequências de cadeia pesada e cadeia leve selecionados entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 718/720, 722/730, 738/740 e 742/744. As sequências CDR compreendidas nas HCVR e LCVR poderão ser selecionadas entre os pares de sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 122/130, 138/140, 142/144, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 314/322, 330/332 e 334/336. Em concretizações especificas, as sequências CDR compreendidas nas HCVR e LCVR poderão ser selecionadas entre os pares de sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 90/92.
Encontra-se aqui também descrito um anticorpo monoclonal totalmente humano ou um seu fragmento de ligação ao antigénio que se liga especificamente e neutraliza a atividade da hPCSK9, em que o anticorpo ou seu fragmento apresenta uma ou mais das seguintes caracteristicas: (i) é capaz de reduzir o colesterol total sérico pelo menos cerca de 25-35% e manter a redução durante um periodo de pelo menos 24 dias em relação a um nivel pré-dose, preferencialmente a redução do colesterol total sérico é de pelo menos cerca de 30-40%; (ii) é capaz de reduzir o colesterol LDL sérico pelo menos cerca de 65-80% e manter a redução durante um periodo de pelo menos 24 dias em relação a um nivel pré-dose; (iii) é capaz de reduzir os triglicéridos séricos pelo menos cerca de 25-40% em relação ao nivel pré-dose; (iv) não reduz o colesterol HDL sérico ou reduz o colesterol HDL sérico em não mais de 5% em relação ao nível pré-dose; (v) liga-se a um epitopo compreendendo o resíduo de aminoácido 238 da hPCSK9 (SEQ ID NO:755); (vi) apresenta uma maior afinidade de ligação (Kd) para a hPCSK9 a pH 5,5 relativamente à Kd a pH 7,4; conforme medida por ressonância de plasma de superfície, em gue a maior afinidade constitui um aumento da afinidade de pelo menos cerca de 20x a 50x; (vii) liga-se à PCSK9 humana, à PCSK9 humana com a mutação GOF D374Y, à PCSK9 de macaco cinomolgo, à PCSK9 de macaco rhesus, à PCSK9 de ratinho, de rato e de hamster; (viii) compreende seguências CDR3 de cadeia pesada e cadeia leve compreendendo as SEQ ID NO: 80 e 88; (ix) compreende sequências CDR das SEQ ID NO: 90 e 92.
Encontra-se aqui também descrito um anticorpo monoclonal totalmente humano ou um seu fragmento de ligação ao antigénio que se liga especificamente e neutraliza a atividade da hPCSK9, em que o anticorpo ou seu fragmento apresenta uma ou mais das seguintes características: (i) é capaz de reduzir o colesterol LDL sérico pelo menos cerca de 40-70% e manter a redução durante um período de pelo menos 60 a 90 dias em relação a um nível pré-dose; (ii) é capaz de reduzir os triglicéridos séricos pelo menos cerca de 25-40% em relação ao nível pré-dose; (iii) não reduz o colesterol HDL sérico ou reduz o colesterol HDL sérico em não mais de 5% em relação ao nível pré-dose; (iv) liga-se a um epitopo compreendendo o resíduo de aminoácido 366 da hPCSK9 (SEQ ID NO:755); (v) não apresenta uma maior afinidade de ligação para a hPCSK9 a um pH ácido relativamente a um pH neutro, conforme medida por ressonância de plasma de superfície; (vi) liga-se à PCSK9 humana e de macaco, mas não se liga à PCSK9 de ratinho, de rato ou de hamster; (vii) compreende sequências CDR3 de cadeia pesada e cadeia leve compreendendo as SEQ ID NO: 224 e 232; e (viii) compreende sequências CDR das SEQ ID NO: 218 e 226.
Num terceiro aspeto, o invento disponibiliza moléculas de ácidos nucleicos que codificam anticorpos anti-PCSK9 ou seus fragmentos. Os vetores de expressão recombinante transportando os ácidos nucleicos do invento, e as células hospedeiras nas quais tais vetores foram introduzidos, também estão abrangidos pelo invento. Encontram-se igualmente descritos métodos de produção dos anticorpos através de cultura das células hospedeiras em condições que permitem a produção dos anticorpos e recuperação dos anticorpos produzidos.
Encontra-se igualmente aqui descrito um anticorpo ou seu fragmento compreendendo uma HCVR codificada por uma sequência de ácido nucleico selecionada entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 1, 17, 21, 25, 41, 45, 49, 65, 69, 73, 89, 93, 97, 113, 117, 121, 137, 141, 145, 161, 165, 169, 185, 189, 193, 209, 213, 217, 233, 237, 241, 257, 261, 265, 281, 285, 289, 305, 309, 313, 329, 333, 337, 353, 357, 361, 377, 381, 385, 401, 405, 409, 425, 429, 433, 449, 453, 457, 473, 477, 481, 497, 501, 505, 521, 525, 529, 545, 549, 553, 569, 573, 577, 593, 597, 601, 617, 621, 625, 641, 645, 649, 665, 669, 673, 689, 693, 697, 713, 717, 721, 737 e 741, ou uma sequência substancialmente idêntica possuindo uma homologia de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% com ela. A HCVR poderá ser codificada por uma sequência de ácido nucleico selecionada entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 49, 65, 69, 73, 89, 93, 121, 137, 141, 217, 233, 237, 241, 257, 261, 313, 329 e 333. A HCVR poderá ser codificada por uma sequência de ácido nucleico selecionada entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 89 e 217. 0 anticorpo ou seu fragmento poderá ainda compreender uma LCVR codificada por uma sequência de ácido nucleico selecionada entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 9, 19, 23, 33, 43, 47, 57, 67, 71, 81, 91, 95, 105, 115, 119, 129, 139, 143, 153, 163, 167, 177, 187, 191, 201, 211, 215, 225, 235, 239, 249, 259, 263, 273, 283, 287, 297, 307, 311, 321, 331, 335, 345, 355, 359, 369, 379, 383, 393, 403, 407, 417, 427, 431, 441, 451, 455, 465, 475, 479, 489, 499, 503, 513, 523, 527, 537, 547, 551, 561, 571, 575, 585, 595, 599, 609, 619, 623, 633, 643, 647, 657, 667, 671, 681, 691, 695, 705, 715, 719, 729, 739 e 743, ou uma sequência substancialmente idêntica possuindo uma homologia de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% com ela. A LCVR poderá ser codificada por uma sequência de ácido nucleico selecionada entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 57, 67, 71, 81, 91, 95, 129, 139, 143, 225, 235, 239, 249, 259, 263, 321, 331 e 335. A LCVR poderá ser codificada por uma sequência de ácido nucleico selecionada entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 91 e 225.
Encontra-se aqui também descrito um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo compreendendo um dominio HCDR3 codificado por uma sequência nucleotidica selecionada entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 7, 31, 55, 79, 103, 127, 151, 175, 199, 223, 247, 271, 295, 319, 343, 367, 391, 415, 439, 463, 487, 511, 535, 559, 583, 607, 631, 655, 679, 703 e 727, ou uma sequência substancialmente idêntica possuindo uma homologia de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% com ela; e um dominio LCDR3 codificado por uma sequência nucleotidica selecionada entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 15, 39, 63, 87, 111, 135, 159, 183, 207, 231, 255, 279, 303, 327, 351, 375, 399, 423, 447, 471, 495, 519, 543, 567, 591, 615, 639, 663, 687, 711 e 735, ou uma sequência substancialmente idêntica possuindo uma homologia de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% com ela. As sequências HCDR3 e LCDR3 poderão ser codificadas pela sequência de ácido nucleico das SEQ ID NO: 55/63, 79/87, 127/135, 223/231, 247/255 e 319/327, respetivamente. O par de sequências HCDR3 e LCDR3 poderá ser codificado pela sequência de ácido nucleico das SEQ ID NO: 79/87 e 223/231. 0 anticorpo ou seu fragmento poderá ainda compreender um dominio HCDR1 codificado por uma sequência nucleotidica selecionada entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 3, 27, 51, 75, 99, 123, 147, 171, 195, 219, 243, 267, 291, 315, 339, 363, 387, 411, 435, 459, 483, 507, 531, 555, 579, 603, 627, 651, 675, 699 e 723, ou uma sequência substancialmente idêntica possuindo uma homologia de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% com ela; um dominio HCDR2 codificado por uma sequência nucleotidica selecionada entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 5, 29, 53, 77, 101, 125, 149, 173, 197, 221, 245, 269, 293, 317, 341, 365, 389, 413, 437, 461, 485, 509, 533, 557, 581, 605, 629, 653, 677, 701 e 725, ou uma sequência substancialmente idêntica possuindo uma homologia de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% com ela; um dominio LCDR1 codificado por uma sequência nucleotidica selecionada entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 11, 35, 59, 83, 107, 131, 155, 179, 203, 227, 251, 275, 299, 323, 347, 371, 395, 419, 443, 467, 491, 515, 539, 563, 587, 611, 635, 659, 683, 707 e 731, ou uma sequência substancialmente idêntica possuindo uma homologia de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% com ela; e um dominio LCDR2 codificado por uma sequência nucleotidica selecionada entre o grupo constituído por SEQ ID NO: 13, 37, 61, 85, 109, 133, 157, 181, 205, 229, 253, 277, 301, 325, 349, 373, 397, 421, 445, 469, 493, 517, 541, 565, 589, 613, 637, 661, 685, 709 e 733, ou uma sequência substancialmente idêntica possuindo uma homologia de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% com ela. As sequências CDR de cadeia pesada e cadeia leve poderão ser codificadas pelas sequências de ácido nucleico das SEQ ID NO: 51, 53, 55, 59, 61, 63; 75, 77, 79, 83, 85, 87; 123, 125, 127, 131, 133, 135; 219, 221, 223, 227, 229, 231; 243, 245, 247, 251, 253, 255; e 315, 317, 319, 323, 325, 327. As sequências CDR de cadeia pesada e cadeia leve poderão ser codificadas pelas sequências de ácido nucleico das SEQ ID NO: 75, 77, 79, 83, 85, 87; e 219, 221, 223, 227, 229, 231.
Encontra-se aqui também descrito um anticorpo isolado ou fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo que se liga especificamente à hPCSK9, compreendendo uma HCDR3 e uma LCDR3, em que a HCDR3 compreende uma sequência de aminoácidos com a fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - Xs- X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17 - X18 - X19 - X20 (SEQ ID NO: 747), em que X1 é Ala, X2 é Arg ou Lys, X3 é Asp, X4 é Ser ou lie, X5 é Asn ou Vai, Xs é Leu ou Trp, X7 é Gly ou Met, X8 é Asn ou
Vai, X9 é Phe ou Tyr, X10 é Asp, X11 é Leu ou Met, X12 é Asp ou está ausente, X13 é Tyr ou está ausente, X14 é Tyr ou está ausente, X15 é Tyr ou está ausente, X16 é Tyr ou está ausente, X17 é Gly ou está ausente, X18 é Met ou está ausente, X19 é Asp ou está ausente e X20 é Vai ou está ausente; e a LCDR3 compreende uma sequência de aminoácidos com a fórmula X1 - X2 - X3 - X4 -X5 - Xs - X7 - X8 - X9 (SEQ ID NO: 750), em que X1 é Gin ou Met, X2 é Gin, X3 é Tyr ou Thr, X4 é Tyr ou Leu, X5 é Thr ou Gin, Xs é Thr, X7 é Pro, X8 é Tyr ou Leu e X9 é Thr. O anticorpo ou seu fragmento poderá ainda compreender uma sequência HCDR1 com a fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 -X8 (SEQ ID NO: 745), em que X1 é Gly, X2 é Phe, X3 é Thr, X4 é Phe, X5 é Ser ou Asn, Xs é Ser ou Asn, X7 é Tyr ou His e X8 é
Ala ou Trp; uma sequência HCDR2 com a fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - Xs - X7 - X8 (SEQ ID NO: 746), em que X1 é lie, X2 é
Ser ou Asn, X3 é Gly ou Gin, X4 é Asp ou Ser, X5 é Gly, X6 é
Ser ou Gly, X7 é Thr ou Glu e X8 é Thr ou Lys; uma sequência LCDR1 com a fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - Χ6~ X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 (SEQ ID NO: 748), em que X1 é Gin, X2 é Ser, X3 é
Vai ou Leu, X4 é Leu, X5 é His ou Tyr, Xs é Arg ou Ser, X7 é Ser ou Asn, X8 é Asn ou Gly, X9 é Asn, X10 é Arg ou Asn, X11 é Asn ou Tyr e X12 é Phe ou está ausente; e uma sequência LCDR2 com a fórmula X1 - X2 - X3 (SEQ ID NO: 749), em que X1 é Trp ou Leu, X2 é Ala ou Gly e X3 é Ser. A Fig. 1 representa o alinhamento de sequências das regiões variáveis de cadeia pesada e cadeia leve para os AcM 316P e 300N.
Encontra-se aqui também descrito um anticorpo anti-PCSK9 humano ou um fragmento de ligação ao antigénio do anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada (HCVR) codificada por segmentos de sequências nucleotídicas derivados de sequências Vh, Dh e Jh da linha germinal e uma região variável de cadeia leve (LCVR) codificada por segmentos de sequências nucleotídicas derivados de sequências Vk e Jk da linha germinal, em que as sequências da linha germinal são (a) o segmento génico Vh 3-23, o segmento génico Dh 7-27, o segmento génico Jh 2, o segmento génico Vk 4-1 e o segmento génico Jk 2; ou (b) o segmento génico VH 3-7, o segmento génico
Dh 2-8, o segmento génico Jh 6, o segmento génico VK 2-28 e o segmento génico Jk 4.
Em algumas concretizações, o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antigénio liga-se a uma proteina PCSK9 de SEQ ID NO: 755, em que a ligação do anticorpo ou seu fragmento a uma proteina PCSK9 variante é inferior a 50% da ligação entre o anticorpo ou seu fragmento e a proteina PCSK9 da SEQ ID NO: 755. Numa concretização especifica, o anticorpo ou seu fragmento liga-se à proteina PCSK9 variante com uma afinidade de ligação (Kd) que é inferior a cerca de 50%, inferior a cerca de 60%, inferior a cerca de 70%, inferior a cerca de 80%, inferior a cerca de 90% ou inferior a cerca de 95% relativamente à ligação a PCSK9 (SEQ ID NO: 755) .
Numa concretização, a proteina PCSK9 variante compreende pelo menos uma mutação na posição 238 da SEQ ID NO: 755. Numa concretização mais especifica, a mutação é D238R. Numa concretização, a afinidade de ligação do anticorpo ou fragmento do anticorpo para a proteina PCSK9 variante é pelo menos 90% inferior relativamente à proteina de tipo selvagem da SEQ ID NO: 755, em que a proteina variante compreende uma mutação no residuo 238. Numa concretização, a afinidade de ligação do anticorpo ou fragmento do anticorpo para a proteina PCSK9 variante é pelo menos 80% inferior relativamente à proteina de tipo selvagem da SEQ ID NO: 755, em que a proteina variante compreende uma mutação em um ou mais dos residuos 153, 159, 238 e 343. Numa concretização mais especifica, a mutação é uma das mutações S153R, E159R, D238R e D343R.
Também aqui descrita, a proteina PCSK9 variante compreende pelo menos uma mutação na posição 366 da SEQ ID NO: 755. A mutação poderá ser E366K. A afinidade de ligação do anticorpo ou fragmento do anticorpo para a proteina PCSK9 variante poderá ser pelo menos 95% inferior relativamente à proteina de tipo selvagem da SEQ ID NO: 755, em que a proteina variante compreende uma mutação no residuo 366. A afinidade de ligação do anticorpo ou fragmento do anticorpo para a proteina PCSK9 variante poderá ser pelo menos 70%, 80% ou 90% inferior relativamente à proteina de tipo selvagem da SEQ ID NO: 755, em que a proteina variante compreende uma mutação em um ou mais dos resíduos 147, 366 e/ou 380. A mutação poderá ser uma das mutações S147F, E366K e V380M. O invento compreende anticorpos anti-PCSK9 possuindo um padrão de glicosilação modificado. Em algumas aplicações, a modificação para remover sítios de glicosilação indesejáveis poderá ser útil ou, por exemplo, a remoção de um grupo fucose para aumentar a função de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) (ver Shield et al. (2002) JBC 277:26733) . Em outras aplicações, a modificação da galactosilação pode ser efetuada para modificar a citotoxicidade dependente do complemento (CDC).
Num aspeto adicional, o invento apresenta uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo humano recombinante, ou um seu fragmento conforme definido nas reivindicações, que se liga especificamente à hPCSK9 e um veículo farmaceuticamente aceitável. Numa concretização, o invento apresenta uma composição que é uma combinação de um anticorpo, ou um fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo, do invento e um segundo agente terapêutico. O segundo agente terapêutico poderá ser qualquer agente que é combinado de forma vantajosa com o anticorpo ou seu fragmento do invento, por exemplo, um agente capaz de induzir uma depleção celular da síntese de colesterol através da inibição da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, como, por exemplo, a cerivastatina, a atorvastatina, a sinvastatina, a pitavastatina, a rosuvastatina, a fluvastatina, a lovastatina, a pravastatina, etc.; capaz de inibir a captação do colesterol e/ou a reabsorção dos ácidos biliares; capaz de aumentar o catabolismo das lipoproteínas (como a niacina); e/ou ativadores do fator de transcrição LXR que desempenha um papel na eliminação do colesterol, como o 22-hidroxicolesterol.
Encontram-se aqui também descritos métodos para inibir a atividade da hPCSK9 utilizando o anticorpo anti-PCSK9 ou a porção de ligação ao antigénio do anticorpo do invento, em que os métodos terapêuticos compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo do invento. O distúrbio tratado consiste em qualquer doença ou perturbação que é melhorada, inibida ou prevenida através da remoção, inibição ou redução da atividade da PCSK9. As populações específicas que podem ser tratadas pelos métodos terapêuticos do invento incluem os sujeitos indicados para aférese de LDL, os sujeitos com mutações que ativam a PCSK9 (mutações de ganho de função, GOF) , os sujeitos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (heFH), os sujeitos com hipercolesterolemia primária que são intolerantes às estatinas ou cuja perturbação não é controlada pelas estatinas e os sujeitos em risco de desenvolver hipercolesterolemia que poderão ser tratados de forma preventiva. Outras indicações incluem a dislipidemia associada a causas secundárias como a diabetes mellitus tipo 2, as doenças hepáticas colestáticas (cirrose biliar primária), a síndrome nefrótica, o hipotiroidismo, a obesidade e a prevenção e tratamento da aterosclerose e de doenças cardiovasculares. 0 anticorpo anti-hPCSK9 ou o fragmento de anticorpo do invento poderá ser útil para reduzir o colesterol total elevado, o colesterol não-HDL, o colesterol LDL e/ou a apolipoproteína B (apolipoproteína B100). 0 anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio do invento poderá ser usado sozinho ou em combinação com um segundo agente, por exemplo, um inibidor da HMG-CoA redutase e/ou outros fármacos de diminuição dos lípidos.
Concretizações adicionais incluem a utilização de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo, como definido acima, para atenuar ou inibir uma doença ou perturbação mediada pela PCSK9. 0 invento abrange a utilização de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo, como definido acima, no fabrico de um medicamento destinado a atenuar ou inibir uma doença ou perturbação mediada pela PCSK9. Em concretizações específicas, a doença ou perturbação mediada pela PCSK9 é a hipercolesterolemia, a hiperlipidemia, a aférese de LDL, a hipercolesterolemia familiar heterozigótica, a intolerância a estatinas, uma perturbação não controlada por estatinas, o risco de desenvolver hipercolesterolemia, a dislipidemia, a doença hepática colestática, a síndrome nefrótica, o hipotiroidismo, a obesidade, a aterosclerose e as doenças cardiovasculares.
Outras concretizações serão evidentes a partir de uma revisão da descrição detalhada que se segue.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Fig. 1. Tabelas de comparação das sequências das regiões variáveis e das CDR de cadeia pesada (A) e de cadeia leve (B) dos anticorpos H1H316P e H1M300N.
Fig. 2. Concentrações de anticorpos no soro em função do tempo. 316P 5 mg/kg (□); 300N 5 mg/kg (0); 316P 15 mg/kg (v); 300N 15 mg/kg (·).
Fig. 3. Nivel de colesterol total sérico como uma percentagem de variação em relação ao controlo de tampão. Controlo (T) ; 316P 5 mg/kg (v) ; 300N 5 mg/kg (o); 316P 15 mg/kg (□); 300N 15 mg/kg (Δ).
Fig. 4. Nivel de colesterol LDL sérico como uma percentagem de variação em relação ao controlo de tampão.
Controlo (T) ; 316P 5 mg/kg (v) ; 300N 5 mg/kg (o); 316P 15 mg/kg (□); 300N 15 mg/kg (Δ).
Fig. 5. Nivel de colesterol LDL sérico normalizado para o controlo de tampão. Controlo de tampão (T) ; 316P 5 mg/kg (v); 300N 5 mg/kg (o); 316P 15 mg/kg (□); 300N 15 mg/kg (Δ).
Fig. 6. Nivel de colesterol HDL sérico como uma percentagem de variação em relação ao controlo de tampão.
Controlo (T) ; 316P 5 mg/kg (v) ; 300N 5 mg/kg (o); 316P 15 mg/kg (□); 300N 15 mg/kg (Δ).
Fig. 7. Nivel de triglicéridos séricos como uma percentagem de variação em relação ao controlo de tampão.
Controlo de tampão (T); 316P 5 mg/kg (v); 300N 5 mg/kg (o); 316P 15 mg/kg (□); 300N 15 mg/kg (Δ).
Fig. 8. Nivel de colesterol LDL sérico expresso como uma percentagem de variação em relação à linha de base após administração subcutânea de uma dose única. 316P 5 mg/kg (v); 300N 5 mg/kg (·).
Fig. 9. Concentrações de anticorpos no soro em função do tempo após administração subcutânea de uma dose única. 316P 5 mg/kg (·); 300N 5 mg/kg (o).
Fig. 10. Transferência de Western para o recetor LDL de ratinho dos homogenatos totais de figado. As amostras foram recolhidas 24 horas após a administração de PBS (pistas 1-3), 5 mg/kg de 316P (pistas 4-6) ou 5 mg/kg de AcM não especifico para hPCSK9 (pistas 7-8) e 4 horas após 1,2 mg/kg de hPCSK9-mmh (todas as pistas).
Fig. 11. Efeitos de 316P no nivel de colesterol LDL sérico em ratinhos PCSK9hu/hu. Controlo de tampão (i§3) ; 316P 1 mg/kg ( B); 316P 5 mg/kg (B); 316P 10 mg/kg (Nt) .
Fig. 12. Perfil farmacocinético sérico do AcM anti-hPCSK9 em ratinhos C57BL/6. Dose única do AcM de controlo I (λ) a 10 mg/kg; 316P (o) a 10 mg/kg e 30ON (v) a 10 mg/kg.
Fig. 13. Perfil farmacocinético sérico do AcM anti-hPCSK9 em ratinhos heterozigóticos hPCSK9; dose única a 10 mg/kg: AcM de controlo I (λ); 316P (o) e 300N (v).
Fig. 14. Efeito de 316P nos niveis de colesterol LDL sérico de hamster sirio alimentado com uma dieta normal. Controlo de tampão (·); 316P 1 mg/kg (v); 316P 3 mg/kg (o); 316P 5 mg/kg (τ) .
DESCRIÇÃO DETALHADA
Antes de os presentes métodos serem descritos, deve entender-se que este invento não está limitado aos métodos e condições experimentais particulares descritos, na medida em que esses métodos e condições poderão variar. Deve igualmente entender-se que a terminologia aqui utilizada se destina apenas a descrever concretizações particulares e não pretende ser limitante, uma vez que o âmbito do presente invento será limitado apenas pelas reivindicações anexas.
Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o significado normalmente atribuído por um perito na especialidade à qual este invento pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser utilizados na prática ou teste do presente invento, os métodos e materiais preferidos são agora descritos.
Definições 0 termo "pró-proteína convertase subtilisina/quexina tipo 9 humana" ou "hPCSK9", como aqui utilizado, refere-se à hPCSK9 possuindo a sequência de ácidos nucleicos ilustrada na SEQ ID NO: 754 e a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 755, ou um seu fragmento biologicamente ativo. 0 termo "anticorpo", tal como aqui utilizado, pretende designar as moléculas de imunoglobulinas constituídas por quatro cadeias polipeptídicas, duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L) interligadas por ligações dissulfureto. Cada cadeia pesada é constituída por uma região variável de cadeia pesada ("HCVR" ou "VH") e uma região constante de cadeia pesada (constituída pelos domínios CHI, CH2 e CH3) Cada cadeia leve é constituída por uma região variável de cadeia leve ("LCVR" ou "VL") e uma região constante de cadeia leve (CL). As regiões VH e VL podem ser adicionalmente subdivididas em regiões de hipervariabilidade, denominadas regiões determinantes de complementaridade (CDR), interpoladas com regiões que são mais conservadas, designadas por regiões framework (FR). Cada região VH e VL é constituída por três CDR e quatro FR, dispostas da extremidade amino-terminal para a extremidade carboxi-terminal pela seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 . A substituição de um ou mais resíduos CDR ou a omissão de uma ou mais CDR também é possível. Na literatura científica foram descritos anticorpos nos quais é possível dispensar uma ou duas CDR para a ligação. Padlan et ai. (1995 FASEB J. 9:133-139) analisaram as regiões de contacto entre anticorpos e os seus antigénios com base em estruturas cristalinas publicadas e concluíram que apenas cerca de um quinto a um terço dos resíduos CDR contactam efetivamente com o antigénio. Padlan encontrou também muitos anticorpos em que uma ou duas CDR não tinham quaisquer aminoácidos em contacto com um antigénio (ver também Vajdos et ai. 2002 J Mol Biol 320:415-428) .
Os residuos CDR que não estão em contacto com o antigénio podem ser identificados com base em estudos prévios (por exemplo, os residuos H60-H65 não são frequentemente necessários), de regiões de CDR de Rabat situadas no exterior de CDR de Chothia, por modelagem molecular e/ou empiricamente. Se uma CDR ou um seu (s) residuo(s) for omitido, ele é geralmente substituído por um aminoácido que ocupa a posição correspondente na sequência de outro aminoácido humano ou um consenso dessas sequências. As posições destinadas a substituição nas CDR e os aminoácidos a substituir também podem ser selecionados de forma empirica. As substituições empiricas podem ser substituições conservativas ou não conservativas. O termo "anticorpo humano", tal como aqui utilizado, pretende incluir os anticorpos que possuem regiões variáveis e constantes derivadas de sequências de imunoglobulinas da linha germinal humana. Os AcM humanos do invento poderão incluir residuos de aminoácidos não codificados por sequências de imunoglobulinas da linha germinal humana (por exemplo, mutações introduzidas por mutagénese aleatória ou dirigida in vitro ou por mutação somática in vivo) , por exemplo nas CDR, em particular na CDR3. Contudo, o termo "anticorpo humano", tal como aqui utilizado, não pretende incluir os AcM em que sequências CDR derivadas da linha germinal de outra espécie de mamifero (por exemplo, o ratinho) foram enxertadas em sequências FR humanas. O termo "liga-se de forma especifica", ou similar, significa que um anticorpo ou um seu fragmento de ligação ao antigénio forma um complexo com um antigénio que é relativamente estável em condições fisiológicas. A ligação especifica pode ser caracterizada por uma constante de dissociação no equilíbrio de pelo menos cerca de 1 x IO-6 M ou inferior (por exemplo, uma Kd mais pequena indica uma ligação mais forte). Os métodos para determinar se duas moléculas se ligam ou não de forma especifica são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, a diálise de equilíbrio, a ressonância de plasma de superfície e técnicas similares. Um anticorpo isolado que se liga de forma especifica à hPCSK9 poderá, contudo, apresentar reatividade cruzada com outros antigénios, tais como as moléculas PCSK9 de outras espécies. Além disso, os anticorpos multiespecificos (por exemplo, biespecificos) que se ligam à hPCSK9 e a um ou mais antigénios adicionais são considerados anticorpos que se "ligam de forma especifica" à hPCSK9, tal como o termo é aqui utilizado. 0 termo anticorpo de "alta afinidade" refere-se àqueles AcM que possuem uma afinidade de ligação para a hPCSK9 de pelo menos IO-10 M, preferencialmente IO-11 M, ainda mais preferencialmente IO-12 M, conforme medida por ressonância de plasma de superfície, por exemplo, BIACORE™, ou por ELISA de afinidade em solução.
Pelo termo "cinética de dissociação lenta", "koff" ou "kd" pretende designar-se um anticorpo que se dissocia da hPCSK9 com uma constante de velocidade de 1 x IO-3 s_1 ou inferior, preferencialmente 1 x 10“4 s_1 ou inferior, conforme determinada por ressonância de plasma de superfície, por exemplo, BIACORE™. 0 termo "parte de ligação ao antigénio" de um anticorpo (ou simplesmente "fragmento de anticorpo"), como aqui utilizado, refere-se a um ou mais fragmentos de um anticorpo que retêm a capacidade de se ligar especificamente à hPCSK9. Um fragmento de anticorpo poderá incluir um fragmento Fab, um fragmento F(ab')2, um fragmento Fv, um fragmento dAb (anticorpo de domínio), um fragmento contendo uma CDR ou uma CDR isolada.
As concretizações, o anticorpo ou os fragmentos de anticorpo específicos do invento poderão ser conjugados com um grupo terapêutico ("imunoconjugado"), tal como uma citotoxina, um fármaco quimioterapêutico, um imunossupressor ou um radioisótopo.
Um "anticorpo isolado", como aqui utilizado, pretende designar um anticorpo que está substancialmente livre de outros AcM possuindo especificidades antigénicas diferentes (por exemplo, um anticorpo isolado que se liga especificamente à hPCSK9 está substancialmente livre de AcM que se ligam especificamente a antigénios distintos da hPCSK9). Um anticorpo isolado que se liga de forma especifica à hPCSK9 poderá, contudo, apresentar reatividade cruzada com outros antigénios, tais como as moléculas PCSK9 de outras espécies.
Um "anticorpo neutralizante", tal como aqui utilizado (ou um "anticorpo que neutraliza a atividade da PCSK9"), pretende designar um anticorpo cuja ligação à hPCSK9 resulta na inibição de pelo menos uma atividade biológica da PCSK9. Esta inibição da atividade biológica da PCSK9 pode ser avaliada medindo um ou mais indicadores da atividade biológica da PCSK9 por meio de um ou mais de vários ensaios padrão in vitro ou in vivo conhecidos na técnica (ver os exemplos abaixo). 0 termo "ressonância de plasma de superfície", tal como aqui utilizado, refere-se a um fenómeno ótico que permite a análise de interações bioespecificas em tempo real através da deteção de alterações nas concentrações de proteina na matriz de um biossensor, por exemplo usando o sistema BIACORE™ (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Suécia e Piscataway, NJ). 0 termo "Kd", tal como aqui utilizado, pretende designar a constante de dissociação no equilíbrio de uma interação anticorpo-antigénio particular. 0 termo "epitopo" designa uma região de um antigénio que é ligada por um anticorpo. Os epitopos poderão ser definidos como estruturais ou funcionais. Os epitopos funcionais são geralmente um subconjunto dos epitopos estruturais e possuem aqueles residuos que contribuem diretamente para a afinidade da interação. Os epitopos também poderão ser conformacionais, isto é, constituídos por aminoácidos não lineares. Em determinadas concretizações, os epitopos poderão incluir determinantes que são agrupamentos de superfície quimicamente ativos de moléculas, como aminoácidos, cadeias laterais de açúcares, grupos fosforilo ou grupos sulfonilo, e, em determinadas concretizações, poderão ter caracteristicas estruturais tridimensionais e/ou caracteristicas especificas de carga. 0 termo "identidade substancial" ou "substancialmente idêntico", em referência a um ácido nucleico ou seu fragmento, indica que, quando alinhado de forma ótima relativamente às inserções ou eliminações de nucleótidos apropriadas com outro ácido nucleico (ou a sua cadeia complementar), existe uma identidade de sequência de nucleótidos em pelo menos cerca de 90%, e mais preferencialmente pelo menos cerca de 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% das bases nucleotidicas, conforme medida por qualquer algoritmo bem conhecido de identidade de sequências, como FASTA, BLAST ou GAP, tal como discutido abaixo.
Tal como aplicado aos polipéptidos, o termo "similaridade substancial" ou "substancialmente similar" significa que duas sequências peptidicas, quando alinhadas de forma ótima, por exemplo pelos programas GAP ou BESTFIT utilizando as ponderações de lacunas predefinidas, partilham uma identidade de sequência de pelo menos 90%, ainda mais preferencialmente uma identidade de sequência de pelo menos 95%, 98% ou 99%. De preferência, as posições de residuos que não são idênticas diferem em termos de substituições de aminoácidos conservativas. Uma "substituição de aminoácidos conservativa" é uma substituição em que um residuo de aminoácido é substituído por outro resíduo de aminoácido possuindo uma cadeia lateral (grupo R) com propriedades químicas similares (por exemplo, carga ou hidrofobicidade). Em geral, uma substituição de aminoácidos conservativa não modificará substancialmente as propriedades funcionais de uma proteína. Nos casos em que duas ou mais sequências de aminoácidos diferem entre si devido a substituições conservativas, a percentagem ou grau de similaridade poderá ser ajustado para cima para ter em conta a natureza conservativa da substituição. Os meios para efetuar este ajuste são bem conhecidos pelos peritos na especialidade. Ver, por exemplo, Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331. Os exemplos de grupos de aminoácidos que possuem cadeias laterais com propriedades químicas similares incluem (1) cadeias laterais alifáticas: glicina, alanina, valina, leucina e isoleucina; (2) cadeias laterais alifáticas contendo hidroxilo: serina e treonina; (3) cadeias laterais contendo amida: asparagina e glutamina; (4) cadeias laterais aromáticas: fenilalanina, tirosina e triptofano; (5) cadeias laterais básicas: lisina, arginina e histidina; (6) cadeias laterais ácidas: aspartato e glutamato e (7) cadeias laterais contendo enxofre: cisterna e metionina. Os grupos preferidos de substituições de aminoácidos conservativas são: valina-leucina-isoleucina, fenilalanina-tirosina, lisina-arginina, alanina-valina, glutamato-aspartato e asparagina-glutamina. Em alternativa, uma substituição conservativa consiste em qualquer modificação possuindo um valor positivo na matriz PAM250 descrita em Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-45. Uma substituição "moderadamente conservativa" consiste em qualquer modificação possuindo um valor não negativo na matriz PAM25 0. A similaridade de sequência para os polipéptidos é normalmente medida usando software de análise de sequências. 0 software de análise de proteínas associa sequências similares utilizando medidas de similaridade atribuídas a várias substituições, eliminações e outras modificações, incluindo substituições de aminoácidos conservativas. Por exemplo, o software GCG contém programas como GAP e BESTFIT que podem ser usados com parâmetros predefinidos para determinar a homologia de sequência ou a identidade de sequência entre polipéptidos estreitamente relacionados, como os polipéptidos homólogos de diferentes espécies de organismos, ou entre uma proteína de tipo selvagem e uma sua muteína. Ver, por exemplo, GCG, Versão 6.1. As sequências dos polipéptidos também podem ser comparadas utilizando FASTA com parâmetros predefinidos ou recomendados, um programa existente na Versão 6.1 do software GCG. 0 FASTA (por exemplo, FASTA2 e FASTA3) fornece os alinhamentos e a percentagem de identidade de sequência das regiões da melhor sobreposição entre as sequências de busca (query) e de pesquisa (search) (Pearson (2000) acima). Outro algoritmo preferido para comparar uma sequência do invento com uma base de dados contendo um grande número de sequências de diferentes organismos é o programa computacional BLAST, especialmente BLASTP ou TBLASTN, utilizando parâmetros predefinidos. Ver, por exemplo, Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 e (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402.
Em concretizações específicas, o anticorpo ou fragmento de anticorpo para utilização no método do invento poderá ser monoespecífico, biespecífico ou multiespecífico . Os anticorpos multiespecíficos poderão ser específicos para diferentes epitopos de um polipéptido-alvo ou poderão conter domínios de ligação ao antigénio específicos para os epitopos de mais de um polipéptido-alvo. Um formato de anticorpo biespecífico exemplificativo que pode ser usado no contexto do presente invento envolve a utilização de um primeiro dominio CH3 de imunoglobulina (Ig) e de um segundo dominio CH3 de Ig, em que o primeiro e o segundo dominios CH3 de Ig diferem um do outro em pelo menos um aminoácido e em que pelo menos uma diferença de aminoácidos reduz a ligação do anticorpo biespecifico à Proteina A, comparativamente com um anticorpo biespecifico desprovido da diferença de aminoácidos. Numa concretização, o primeiro dominio CH3 de Ig liga-se à Proteina A e o segundo dominio CH3 de Ig contém uma mutação que reduz ou anula a ligação à Proteina A, tal como uma modificação H95R (segundo a numeração de exões do IMGT; H435R segundo a numeração EU) . 0 segundo CH3 poderá ainda compreender uma modificação Y96F (segundo IMGT; Y436F segundo EU). Modificações adicionais que poderão ser encontradas no segundo CH3 incluem: D16E, L18M, N44S, K52N, V57M e V82I (segundo IMGT; D356E, L358M, N384S, K392N, V397M e V422I segundo EU) no caso de AcM IgGl; N44S, K52N e V82I (IMGT; N384S, K392N e V422I segundo EU) no caso de AcM IgG2; e Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q e V82I (segundo IMGT; Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q e V422I segundo EU) no caso de AcM IgG4. Variações do formato de anticorpo biespecifico descrito acima estão contempladas no âmbito do presente invento.
Pela frase "quantidade terapeuticamente eficaz" pretende designar-se uma quantidade que produz o efeito desejado para o qual é administrada. A quantidade exata dependerá do objetivo do tratamento e será comprovada por um perito na especialidade utilizando técnicas conhecidas (ver, por exemplo, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).
Preparação de anticorpos humanos
Os métodos para gerar anticorpos humanos em ratinhos transgénicos são conhecidos (ver, por exemplo, patente US 6,596,541, Regeneron Pharmaceuticals, VELOCIMMUNE™). A tecnologia VELOCIMMUNE™ envolve a geração de um ratinho transgénico possuindo um genoma que compreende regiões variáveis de cadeias leve e pesada humanas ligadas de forma funcional a loci de regiões constantes endógenas de ratinho, de forma que o ratinho produz um anticorpo compreendendo uma região variável humana e uma região constante de ratinho em resposta à estimulação antigénica. 0 ADN que codifica as regiões variáveis das cadeias leve e pesada do anticorpo é isolado e ligado de forma funcional ao ADN que codifica as regiões constantes de cadeias leve e pesada humanas. 0 ADN é depois expresso numa célula capaz de expressar o anticorpo totalmente humano. Numa concretização especifica, a célula é uma célula CHO.
Os anticorpos poderão ser terapeuticamente úteis no bloqueio de uma interação ligando-recetor ou na inibição da interação com um componente do recetor, em vez de na morte de células através de fixação do complemento e de participação na citotoxicidade dependente do complemento (CDC) ou na morte de células através de citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC). A região constante de um anticorpo é pois importante na capacidade de um anticorpo para fixar o complemento e mediar a citotoxicidade dependente de células. Assim, o isotipo de um anticorpo poderá ser selecionado com base no facto de ser ou não desejável para o anticorpo mediar a citotoxicidade.
Os anticorpos humanos podem existir em duas formas que estão associadas à heterogeneidade da dobradiça. Numa forma, uma molécula de anticorpo compreende uma construção estável de quatro cadeias com aproximadamente 150-160 kDa, em que os dimeros são mantidos unidos por uma ligação dissulfureto intercadeia entre as cadeias pesadas. Numa segunda forma, os dimeros não estão unidos via ligações dissulfureto intercadeia e forma-se uma molécula de cerca de 75-80 kDa composta por uma cadeia pesada e uma cadeia leve acopladas covalentemente (semianticorpo). Estas formas têm sido extremamente dificeis de separar, mesmo após a purificação por afinidade. A frequência de aparecimento da segunda forma em diferentes isotipos de IgG intactas deve-se, embora não esteja limitada, a diferenças estruturais associadas ao isotipo do anticorpo ao nivel da região de dobradiça. Uma única substituição de aminoácido na região de dobradiça da dobradiça de IgG4 humana pode reduzir significativamente o aparecimento da segunda forma (Angal et ai. (1993) Molecular Immunology 30:105) para os niveis normalmente observados usando uma dobradiça de IgGl humana. O presente invento engloba os anticorpos que possuem uma ou mais mutações nas regiões de dobradiça, CH2 ou CH3, que poderão ser desejáveis, por exemplo, em termos de produção, para melhorar o rendimento da forma do anticorpo desejada.
Geralmente, um ratinho VELOCIMMUNE™ é provocado com o antigénio de interesse e recolhem-se as células linfáticas (como sejam as células B) dos ratinhos que expressam os anticorpos. As células linfáticas poderão ser fundidas com uma linha celular de mieloma para preparar linhas celulares imortais de hibridoma, e estas linhas celulares de hibridoma são rastreadas e selecionadas para identificar as linhas celulares de hibridoma que produzem anticorpos específicos para o antigénio de interesse. 0 ADN que codifica as regiões variáveis da cadeia pesada e da cadeia leve pode ser isolado e ligado às regiões constantes isotipicas desejáveis da cadeia pesada e da cadeia leve. Esta proteina anticorpo poderá ser produzida numa célula, tal como uma célula CHO. Em alternativa, o ADN que codifica os anticorpos quiméricos específicos para o antigénio ou os domínios variáveis das cadeias leve e pesada poderá ser isolado diretamente a partir dos linfócitos específicos para o antigénio.
Inicialmente, isolam-se anticorpos quiméricos de alta afinidade possuindo uma região variável humana e uma região constante de ratinho. Como descrito abaixo, os anticorpos são caracterizados e selecionados em termos de características desejáveis, incluindo a afinidade, a seletividade, o epitopo, etc. As regiões constantes de ratinho são substituídas por uma região constante humana desejada para gerar o anticorpo totalmente humano do invento, por exemplo, IgGl ou IgG4 de tipo selvagem ou modificado (por exemplo, SEQ ID NO:751, 752, 753) . Embora a região constante selecionada possa variar de acordo com a utilização específica, as características de especificidade para o alvo e de ligação ao antigénio de alta afinidade residem na região variável.
Mapeamento de epitopos e tecnologias relacionadas
Para rastrear os anticorpos que se ligam a um epitopo particular (por exemplo, aqueles que bloqueiam a ligação da IgE ao seu recetor de alta afinidade), é possível efetuar um ensaio de bloqueio cruzado de rotina como aquele descrito em "Antibodies", Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY) . Outros métodos incluem os mutantes de varrimento de alanina, os blots de péptidos (Reineke (2004) Methods Mol Biol 248:443-63) ou a clivagem de péptidos. Além disso, podem utilizar-se métodos como a excisão de epitopos, a extração de epitopos e a modificação quimica de antigénios (Tomer (2000) Protein Science 9: 487-496). O termo "epitopo" refere-se a um sitio num antigénio ao qual as células B e/ou T respondem. Os epitopos de células B podem ser formados tanto a partir de aminoácidos contíguos como de aminoácidos não contíguos justapostos devido ao enrolamento terciário de uma proteina. Os epitopos formados a partir de aminoácidos contíguos são normalmente conservados após a exposição a solventes desnaturantes, ao passo que os epitopos formados por enrolamento terciário são tipicamente perdidos após o tratamento com solventes desnaturantes. Um epitopo inclui normalmente pelo menos 3, e mais habitualmente, pelo menos 5 ou 8-10 aminoácidos numa conformação espacial única. A técnica de profiling auxiliado por modificações (Modification-Assisted Profiling (MAP)) , também conhecida como profiling de anticorpos baseado na estrutura dos antigénios (Antigen Structure-based Antibody Profiling (ASAP)), é um método que classifica grandes números de anticorpos monoclonais (AcM) dirigidos contra o mesmo antigénio de acordo com as similaridades do perfil de ligação de cada anticorpo a superficies contendo antigénios modificados quimica ou enzimaticamente (US 2004/0101920). Cada categoria poderá refletir um epitopo único, que é distintamente diferente ou se sobrepõe parcialmente ao epitopo representado por outra categoria. Esta tecnologia permite uma filtração rápida dos AcM geneticamente idênticos, de modo que a caracterização se possa centrar nos AcM geneticamente distintos. Quando é aplicada ao rastreio de hibridomas, a técnica MAP poderá facilitar a identificação de clones de hibridoma raros que produzem AcM possuindo as caracteristicas desejadas. A técnica MAP poderá ser usada para distribuir os AcM anti-PCSK9 do invento por grupos de AcM que se ligam a epitopos diferentes.
Encontram-se aqui descritos anticorpos anti-hPCSK9 ou fragmentos de ligação ao antigénio que se ligam a um epitopo presente no dominio catalítico, o qual se situa entre cerca de 153 e 425 da SEQ ID NO:755; mars especificamente, um epitopo que se situa entre cerca de 153 e cerca de 250 ou entre cerca de 250 e cerca de 425; mais especif icamente, o anticorpo ou fragmento de anticorpo liga-se a um epitopo presente no fragmento entre cerca de 153 e cerca de 208, entre cerca de 200 e cerca de 260, entre cerca de 250 e cerca de 300, entre cerca de 275 e cerca de 325, entre cerca de 300 e cerca de 360, entre cerca de 350 e cerca de 400 e/ou entre cerca de 375 e cerca de 425. O anticorpo anti-hPCSK9 ou o fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo aqui descrito poderá ligar-se a um epitopo presente no dominio do pró-péptido (residuos 31 a 152 da SEQ ID NO:755); mais especif icamente, um epitopo que se situa entre cerca do residuo 31 e cerca do residuo 90 ou entre cerca do residuo 90 e cerca do residuo 152; mais especificamente, o anticorpo ou fragmento de anticorpo liga-se a um epitopo presente no fragmento entre cerca do residuo 31 e cerca do residuo 60, entre cerca do residuo 60 e cerca do residuo 90, entre cerca do residuo 85 e cerca do residuo 110, entre cerca do residuo 100 e cerca do residuo 130, entre cerca do residuo 125 e cerca do residuo 150, entre cerca do residuo 135 e cerca do residuo 152 e/ou entre cerca do residuo 140 e cerca do residuo 152. O anticorpo anti-hPCSK9 ou o fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo poderá ligar-se a um epitopo presente no dominio C-terminal (residuos 426 a 692 da SEQ ID NO:755); mais especificamente, um epitopo que se situa entre cerca do residuo 426 e cerca do residuo 570 ou entre cerca do residuo 570 e cerca do residuo 692; mais especificamente, o anticorpo ou fragmento de anticorpo poderá ligar-se a um epitopo presente no fragmento entre cerca do residuo 450 e cerca do residuo 500, entre cerca do residuo 500 e cerca do residuo 550, entre cerca do residuo 550 e cerca do residuo 600 e/ou entre cerca do residuo 600 e cerca do residuo 692. O anticorpo ou fragmento de anticorpo poderá ligar-se a um epitopo que inclui mais de um dos epitopos enumerados no domínio catalítico, pró-péptido ou C-terminal e/ou em dois ou três domínios diferentes (por exemplo, epitopos nos domínios catalítico e C-terminal ou nos domínios pró-péptido e catalítico ou nos domínios pró-péptido, catalítico e C-terminal).
Em algumas concretizações, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio liga-se a um epitopo presente na hPCSK9 compreendendo o resíduo de aminoácido 238 da hPCSK9 (SEQ ID NO:755). Os resultados experimentais (Tabela 27) mostram que quando o resíduo D238 foi mutado, a Kd do AcM 316P revelou uma redução da afinidade de ligação >400x (de ~1 x IO-9 M para ~410 xlO-9 M) e o T1/2 diminuiu >30x (de ~37 para ~1 min) . Numa concretização específica, a mutação foi D238R. Em concretizações específicas, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio do invento liga-se a um epitopo da hPCSK9 compreendendo dois ou mais dos resíduos de aminoácidos nas posições 153, 159, 238 e 343.
Como ilustrado abaixo, uma mutação no resíduo de aminoácido 153, 159 ou 343 resultou numa diminuição da afinidade de cerca de 5x a lOx ou num encurtamento similar do Ti/2. Em concretizações específicas, a mutação foi S153R, E159R e/ou D343R. 0 anticorpo ou fragmentos de ligação ao antigénio aqui descritos poderão ligar-se a um epitopo presente na hPCSK9 compreendendo o resíduo de aminoácido 366 da hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). Os resultados experimentais (Tabela 27) mostram que quando o resíduo E366 foi mutado, a afinidade do AcM 300N apresentou uma diminuição de cerca de 50x (de -0,7 x IO-9 M para ~36 x IO-9 M) e um encurtamento similar do T1/2 (de -120 para -2 min). Numa concretização específica, a mutação é E366K.
Encontram-se aqui descritos anticorpos anti-PCSK9 que se ligam ao mesmo epitopo que qualquer um dos anticorpos exemplificativos específicos aqui descritos. Encontram-se igualmente aqui descritos anticorpos anti-PCSK9 que competem pela ligação à PCSK9 ou a um fragmento da PCSK9 com qualquer um dos anticorpos exemplificativos específicos aqui descritos. É possível determinar facilmente se um anticorpo se liga ao mesmo epitopo que um anticorpo anti-PCSK9 de referência, ou compete pela ligação com um anticorpo anti-PCSK9 de referência, utilizando métodos de rotina conhecidos na técnica. Por exemplo, para determinar se um anticorpo de teste se liga ao mesmo epitopo que um anticorpo anti-PCSK9 de referência do invento, permite-se que o anticorpo de referência se ligue a uma proteína ou péptido PCSK9 em condições saturantes. Em seguida, avalia-se a capacidade de um anticorpo de teste para se ligar à molécula PCSK9. Caso o anticorpo de teste consiga ligar-se à PCSK9 após a ligação saturante com o anticorpo anti-PCSK9 de referência, é possível concluir que o anticorpo de teste se liga a um epitopo diferente do anticorpo anti-PCSK9 de referência. Por outro lado, se o anticorpo de teste não se conseguir ligar à molécula PCSK9 após a ligação saturante com o anticorpo anti-PCSK9 de referência, então o anticorpo de teste poderá ligar-se ao mesmo epitopo que o epitopo ligado pelo anticorpo anti-PCSK9 de referência do invento.
Para determinar se um anticorpo compete pela ligação com um anticorpo anti-PCSK9 de referência, a metodologia de ligação descrita acima é efetuada em duas orientações. Numa primeira orientação, permite-se que o anticorpo de referência se ligue a uma molécula PCSK9 em condições saturantes, seguido de avaliação da ligação do anticorpo de teste à molécula PCSK9. Numa segunda orientação, permite-se que o anticorpo de teste se ligue a uma molécula PCSK9 em condições saturantes, seguido de avaliação da ligação do anticorpo de referência à molécula PCSK9. Se, em ambas as orientações, apenas o primeiro anticorpo (saturante) for capaz de se ligar à molécula PCSK9, então conclui-se que o anticorpo de teste e o anticorpo de referência competem pela ligação à PCSK9. Como um perito na especialidade compreenderá, um anticorpo que compete pela ligação com um anticorpo de referência poderá não se ligar necessariamente ao mesmo epitopo que o anticorpo de referência, mas poderá bloquear estereamente a ligação do anticorpo de referência ao ligar-se a um epitopo sobreponível ou adjacente.
Dois anticorpos ligam-se ao mesmo epitopo ou a epitopos sobreponíveis se cada um deles inibir competitivamente (bloquear) a ligação do outro ao antigénio. Isto é, um excesso de lx, 5x, lOx, 20x ou lOOx de um anticorpo inibe a ligação do outro em pelo menos 50%, mas preferencialmente em 75%, 90% ou mesmo 99%, conforme medida num ensaio de ligação competitiva (ver, por exemplo, Junghans et ai., Cancer Res. 1990 50: 1495-1502). Em alternativa, dois anticorpos possuem o mesmo epitopo se essencialmente todas as mutações de aminoácidos no antigénio que reduzem ou eliminam a ligação de um anticorpo reduzirem ou eliminarem a ligação do outro. Dois anticorpos possuem epitopos sobreponíveis se algumas das mutações de aminoácidos que reduzem ou eliminam a ligação de um anticorpo reduzirem ou eliminarem a ligação do outro.
Em seguida, pode efetuar-se experimentação de rotina adicional (por exemplo, mutação de péptidos e análises de ligação) para confirmar se a ausência de ligação observada do anticorpo de teste se deve de facto a ligação ao mesmo epitopo que o anticorpo de referência ou se o bloqueio estéreo (ou outro fenómeno) é responsável pela ausência de ligação observada. As experiências deste tipo podem ser efetuadas utilizando ELISA, RIA, ressonância de plasma de superfície, citometria de fluxo ou qualquer outro ensaio quantitativo ou qualitativo de ligação de anticorpos disponível na técnica.
Numa concretização específica, o invento compreende um anticorpo anti-PCSK9 ou fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo que se liga a uma proteína PCSK9 de SEQ ID NO: 755, em que a ligação entre o anticorpo ou seu fragmento e uma proteína PCSK9 variante é menos de 50% da ligação entre o anticorpo ou fragmento e a proteína PCSK9 de SEQ ID NO: 755. Numa concretização específica, a proteína PCSK9 variante compreende pelo menos uma mutação de um resíduo numa posição selecionada entre o grupo que consiste em 153, 159, 238 e 343. Numa concretização mais específica, a pelo menos uma mutação é S153R, E159R, D238R e D343R. A proteína PCSK9 variante poderá compreender pelo menos uma mutação de um resíduo numa posição selecionada entre o grupo que consiste em 366. A proteína PCSK9 variante poderá compreender pelo menos uma mutação de um resíduo numa posição selecionada entre o grupo que consiste em 147, 366 e 380. A mutação poderá ser S147F, E366K e/ou V380M.
Imunoconjugados 0 invento engloba um anticorpo monoclonal anti-PCSK9 humano conjugado com um grupo terapêutico ("imunoconjugado"), tal como uma citotoxina, um fármaco quimioterapêutico, um imunossupressor ou um radioisótopo. Os agentes citotóxicos incluem qualquer agente que é prejudicial para as células. Os exemplos de agentes citotóxicos e agentes quimioterapêuticos adequados para formar imunoconjugados são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, WO 05/103081.
Biespecificos
Os anticorpos do presente invento poderão ser monoespecificos, biespecificos ou multiespecificos. Os AcM multiespecificos poderão ser específicos para diferentes epitopos de um polipéptido-alvo ou poderão conter dominios de ligação ao antigénio específicos para mais de um polipéptido-alvo. Ver, por exemplo, Tutt et ai. (1991) J. Immunol. 147:60-69. Os AcM anti-PCSK9 humanos podem ser ligados ou coexpressos com outra molécula funcional, por exemplo, outro péptido ou proteína. Por exemplo, um anticorpo ou seu fragmento pode ser ligado funcionalmente (por exemplo, por acoplamento químico, fusão genética, associação não covalente ou outra forma) a uma ou mais outras entidades moleculares, tal como outro anticorpo ou fragmento de anticorpo, para produzir um anticorpo biespecifico ou multiespecifico com uma segunda especificidade de ligação.
Um formato de anticorpo biespecifico exemplificativo que pode ser usado no contexto do presente invento envolve a utilização de um primeiro dominio CH3 de imunoglobulina (Ig) e de um segundo dominio CH3 de Ig, em que o primeiro e o segundo dominios CH3 de Ig diferem um do outro em pelo menos um aminoácido e em que pelo menos uma diferença de aminoácidos reduz a ligação do anticorpo biespecifico à Proteina A, comparativamente com um anticorpo biespecifico desprovido da diferença de aminoácidos. Numa concretização, o primeiro dominio CH3 de Ig liga-se à Proteina A e o segundo dominio CH3 de Ig contém uma mutação que reduz ou anula a ligação à Proteina A, tal como uma modificação H95R (segundo a numeração de exões do IMGT; H435R segundo a numeração EU) . O segundo CH3 poderá ainda compreender uma modificação Y96F (segundo IMGT; Y436F segundo EU) . Modificações adicionais que poderão ser encontradas no segundo CH3 incluem: D16E, L18M, N44S, K52N, V57M e V82I (segundo IMGT; D356E, L358M, N384S, K392N, V397M e V422I segundo EU) no caso de anticorpos IgGl; N44S, K52N e V821 (IMGT; N384S, K392N e V422I segundo EU) no caso de anticorpos IgG2; e Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q e V82I (segundo IMGT; Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q e V422I segundo EU) no caso de anticorpos IgG4. Variações do formato de anticorpo biespecifico descrito acima estão contempladas no âmbito do presente invento.
Bioequivalentes
Os anticorpos e fragmentos de anticorpos anti-PCSK9 do presente invento englobam proteínas possuindo sequências de aminoácidos que variam em relação às sequências dos AcM descritos, mas que conservam a capacidade de ligação à PCSK9 humana. Estes AcM e fragmentos de anticorpos variantes compreendem uma ou mais adições, eliminações ou substituições de aminoácidos comparativamente à sequência parental, mas exibem uma atividade biológica que é essencialmente equivalente à dos AcM descritos. De modo idêntico, as sequências de ADN que codificam anticorpos anti-PCSK9 do presente invento englobam sequências que compreendem uma ou mais adições, eliminações ou substituições de nucleótidos comparativamente à sequência divulgada, mas que codificam um anticorpo ou fragmento de anticorpo anti-PCSK9 que é essencialmente bioequivalente a um anticorpo ou fragmento de anticorpo anti-PCSK9 do invento. Exemplos destas sequências de ADN e de aminoácidos variantes estão discutidos acima.
Duas proteínas de ligação ao antigénio, ou anticorpos, são consideradas bioequivalentes se, por exemplo, forem equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas cuja velocidade e extensão de absorção não apresentam uma diferença significativa quando são administradas na mesma dose molar e sob condições experimentais similares, seja numa dose única ou numa dose múltipla. Alguns anticorpos serão considerados equivalentes ou alternativas farmacêuticas se forem equivalentes em termos da extensão da sua absorção, mas não da sua velocidade de absorção, podendo ainda assim ser considerados bioequivalentes porque tais diferenças na velocidade de absorção são intencionais e estão refletidas na rotulagem, não são essenciais para a obtenção de concentrações efetivas do fármaco no corpo, por exemplo, na utilização crónica e são consideradas clinicamente insignificantes para o fármaco particular estudado. Numa concretização, duas proteínas de ligação ao antigénio são bioequivalentes se não existirem diferenças clinicamente significativas ao nivel da sua segurança, pureza e potência.
Numa concretização, duas proteínas de ligação ao antigénio são bioequivalentes se um doente puder ser permutado, uma ou mais vezes, entre o produto de referência e o produto biológico, sem a expetativa de um aumento do risco de efeitos adversos, incluindo uma alteração clinicamente significativa da imunogenicidade, ou de uma eficácia reduzida, comparativamente à terapêutica ininterrupta sem esta permutação.
Numa concretização, duas proteínas de ligação ao antigénio são bioequivalentes se ambas atuarem por meio de um mecanismo ou mecanismos de ação comuns para a condição ou condições de utilização, na medida em que esses mecanismos sejam conhecidos. A bioequivalência poderá ser demonstrada por métodos in vivo e in vitro. As medidas de bioequivalência incluem, por exemplo, (a) um teste in vivo em seres humanos ou outros mamíferos, em que a concentração do anticorpo ou dos seus metabolitos é medida no sangue, no plasma, no soro ou noutro fluido biológico em função do tempo; (b) um teste in vitro que foi correlacionado com e é razoavelmente preditivo dos dados de biodisponibilidade in vivo nos seres humanos; (c) um teste in vivo em seres humanos ou outros mamíferos, em que o efeito farmacológico agudo adequado do anticorpo (ou do seu alvo) é medido em função do tempo; e (d) num ensaio clínico bem controlado que estabelece a segurança, a eficácia ou a biodisponibilidade ou bioequivalência de um anticorpo.
As variantes bioequivalentes dos anticorpos anti-PCSK9 do invento poderão ser construídas, por exemplo, fazendo várias substituições de resíduos ou de sequências ou eliminando resíduos ou sequências terminais ou internos desnecessários para a atividade biológica. Por exemplo, os resíduos de cisterna não essenciais para a atividade biológica podem ser eliminados ou substituídos por outros aminoácidos, para impedir a formação de pontes de dissulfureto intramoleculares desnecessárias ou incorretas ao dar-se a renaturação.
População para tratamento 0 invento refere-se a métodos terapêuticos para tratar um doente humano necessitado de uma composição do invento. Embora as modificações do estilo de vida e o tratamento com fármacos convencionais sejam muitas vezes bem-sucedidos na redução dos níveis de colesterol, nem todos os doentes são capazes de atingir os níveis de colesterol recomendados com estas abordagens. Várias perturbações, como a hipercolesterolemia familiar (FH), parecem ser resistentes ao abaixamento dos níveis de LDL-C apesar do uso agressivo de terapia convencional. A hipercolesterolemia familiar homozigótica e heterozigótica (hoFH, heFH) é uma perturbação associada à doença vascular aterosclerótica prematura. Contudo, os doentes diagnosticados com hoFH são em larga medida insensíveis à terapêutica com fármacos convencionais e têm opções de tratamento limitadas. Especificamente, o tratamento com estatinas, que reduz o LDL-C mediante inibição da síntese de colesterol e regulação positiva do recetor LDL hepático, poderá ter pouco efeito nos doentes cujos recetores LDL são inexistentes ou defeituosos. Uma redução média do LDL-C somente de menos de cerca de 20% foi recentemente referida em doentes com hoFH confirmada através do genótipo, que foram tratados com a dose máxima de estatinas. A adição de ezetimiba 10 mg/dia a este regime resultou numa redução total dos níveis de LDL-C de 27%, que ainda está longe de ser ótima. De modo idêntico, muitos doentes são insensíveis às estatinas, fracamente controlados através da terapêutica com estatinas ou não conseguem tolerar a terapêutica com estatinas. Em geral, estes doentes não são capazes de obter um controlo do colesterol com tratamentos alternativos. Existe uma grande necessidade clínica ainda por satisfazer no que diz respeito a novos tratamentos que consigam abordar as lacunas das atuais opções de tratamento.
As populações específicas que podem ser tratadas pelos métodos terapêuticos incluem os doentes indicados para aférese de LDL, os sujeitos com mutações que ativam a PCSK9 (mutações de qanho de função, GOF) , os sujeitos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (heFH), os sujeitos com hipercolesterolemia primária que são intolerantes às estatinas ou cuja perturbação não é controlada pelas estatinas e os sujeitos em risco de desenvolver hipercolesterolemia que poderão ser tratados de forma preventiva.
Formulações e administração terapêutica 0 invento disponibiliza composições terapêuticas compreendendo os anticorpos anti-PCSK9 ou seus fragmentos de ligação ao antigénio do presente invento. A administração das composições terapêuticas de acordo com o invento será efetuada com veículos, excipientes e outros agentes adequados, que são incorporados em formulações para proporcionar uma transferência, entrega, tolerância e aspetos similares melhorados. É possível encontrar um sem-número de formulações apropriadas no formulário conhecido por todos os químicos farmacêuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Estas formulações incluem, por exemplo, pós, pastas, unguentos, gelatinas, ceras, óleos, lípidos, vesículas contendo lípidos (catiónicos ou aniónicos) (como LIPOFECTIN™) , conjugados de ADN, pastas de absorção anidras, emulsões óleo em água e água em óleo, emulsões carbowax (polietilenoglicóis de vários pesos moleculares), géis semissólidos e misturas semissólidas contendo carbowax. Ver também Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA, 1998, J Pharm Sci Technol 52:238-311. A dose poderá variar dependendo da idade e do tamanho de um sujeito ao qual será administrada, da doença visada, das condições, da via de administração e de fatores similares. Quando o anticorpo do presente invento é usado para tratar várias perturbações e doenças associadas à PCSK9, incluindo a hipercolesterolemia, disfunções associadas às LDL e à apolipoproteína B, disfunções do metabolismo lipídico e perturbações similares, num doente adulto, é vantajoso administrar intravenosamente o anticorpo do presente invento, normalmente numa dose única de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente cerca de 0,02 a cerca de 7, cerca de 0,03 a cerca de 5 ou cerca de 0,05 a cerca de 3 mg/kg de peso corporal. Dependendo da gravidade da perturbação, a frequência e a duração do tratamento podem ser ajustadas. São conhecidos e podem ser usados vários sistemas de entrega para administrar a composição farmacêutica do invento, por exemplo, a encapsulação em lipossomas, micropartícuias, microcápsulas, as células recombinantes capazes de expressar os vírus mutantes, a endocitose mediada por recetores (ver, por exemplo, Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 2 62:442 9-4432). Os métodos de introdução incluem, embora não estejam limitados a estes exemplos, as vias intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural e oral. A composição poderá ser administrada por qualquer via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção em bolus, por absorção através dos revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, a mucosa oral, a mucosa retal e intestinal, etc.) e poderá ser administrada juntamente com outros agentes biologicamente ativos. A administração pode ser sistémica ou local. A composição farmacêutica também pode ser administrada numa vesícula, em particular um lipossoma (ver Langer (1990) Science 249:1527-1533; Treat et al. (1989) in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365; Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; ver de uma forma geral ibid.).
Em determinadas situações, a composição farmacêutica pode ser entregue num sistema de libertação controlada. Numa concretização, é possível utilizar uma bomba (ver Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). Noutra concretização, é possível usar materiais poliméricos; ver Medicai Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974). Ainda noutra concretização, um sistema de libertação controlada pode ser colocado na proximidade do alvo da composição, requerendo assim apenas uma fração da dose sistémica (ver, por exemplo, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138, 1984) .
As preparações injetáveis poderão incluir formas farmacêuticas para injeções intravenosas, subcutâneas, intracutâneas e intramusculares, infusões gota a gota, etc. Estas preparações injetáveis poderão ser preparadas por métodos conhecidos pelo público. Por exemplo, as preparações injetáveis poderão ser preparadas, por exemplo, dissolvendo, suspendendo ou emulsionando o anticorpo ou o seu sal descrito acima num meio aguoso ou num meio oleoso estéril convencionalmente usado para injeções. Como meio aguoso para injeções, usa-se, por exemplo, o soro fisiológico, uma solução isotónica contendo glucose e outros agentes auxiliares, etc., que poderão ser usados em combinação com um agente solubilizante apropriado como um álcool (por exemplo, etanol), um poliálcool (por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol), um tensioativo não iónico [por exemplo, polissorbato 80, HCO-50 (aduto de polioxietileno (50 mol) de óleo de ricino hidrogenado)], etc. Como meio oleoso, utiliza-se, por exemplo, o óleo de sésamo, o óleo de soja, etc., que poderão ser usados em combinação com um agente solubilizante como o benzoato de benzilo, o álcool benzilico, etc. A injeção preparada desta forma é preferencialmente introduzida numa ampola apropriada. Uma composição farmacêutica do presente invento pode ser entregue subcutânea ou intravenosamente com uma agulha e uma seringa convencionais. Além disso, no que diz respeito à entrega subcutânea, um dispositivo de entrega do tipo caneta tem aplicações na entrega de uma composição farmacêutica do presente invento. Esse dispositivo de entrega do tipo caneta pode ser reutilizável ou descartável. Um dispositivo de entrega do tipo caneta reutilizável usa geralmente um cartucho substituível que contém uma composição farmacêutica. Uma vez administrada toda a composição farmacêutica contida no cartucho e o cartucho vazio, o cartucho vazio pode ser facilmente eliminado e substituído por um cartucho novo que contém a composição farmacêutica. O dispositivo de entrega do tipo caneta pode depois ser reutilizado. Num dispositivo de entrega do tipo caneta descartável, não existe cartucho substituível. Em vez disso, o dispositivo de entrega do tipo caneta descartável é fornecido com a composição farmacêutica previamente contida num reservatório no interior do dispositivo. Um vez o reservatório vazio da composição farmacêutica, todo o dispositivo é eliminado.
Numerosos dispositivos de entrega do tipo caneta e com autoinjetor reutilizáveis têm aplicações na entrega subcutânea de uma composição farmacêutica do presente invento. Os exemplos incluem, mas não estão certamente limitados a, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, Reino Unido), caneta DISETRONIC™ (Disetronic Medicai Systems, Burghdorf, Suiça), caneta HUMALOG MIX 75/25™, caneta HUMALOG™, caneta HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianápolis, Indiana), NOVOPEN™ I, II e III (Novo Nordisk, Copenhaga, Dinamarca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhaga, Dinamarca), caneta BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, Nova Jérsia), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ e OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Alemanha), para nomear apenas alguns. Os exemplos de dispositivos de entrega do tipo caneta descartáveis gue possuem aplicações na entrega subcutânea de uma composição farmacêutica do presente invento incluem, mas não estão certamente limitados a, caneta SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) e KWIKPEN™ (Eli Lilly).
Vantajosamente, as composições farmacêuticas para utilização oral ou parentérica descritas acima são preparadas em formas farmacêuticas de dose unitária adaptadas para compreender uma dose dos ingredientes ativos. Estas formas farmacêuticas de dose unitária incluem, por exemplo, comprimidos, pilulas, cápsulas, injeções (ampolas), supositórios, etc. A guantidade do anticorpo supracitado incluida é geralmente de cerca de 5 a cerca de 500 mg por forma farmacêutica de dose unitária; especialmente na forma de injeção, é preferido que o anticorpo supracitado esteja incluido numa quantidade de cerca de 5 a cerca de 100 mg, e numa quantidade de cerca de 10 a cerca de 250 mg para as outras formas farmacêuticas. O invento refere-se a métodos terapêuticos em que o anticorpo ou fragmento de anticorpo do invento é útil para tratar a hipercolesterolemia associada a uma variedade de perturbações que envolvem a hPCSK9. Os anticorpos ou fragmentos de anticorpos anti-PCSK9 do invento são particularmente úteis para o tratamento da hipercolesterolemia e de situações similares. As terapias de combinação poderão incluir o anticorpo anti-PCSK9 do invento juntamente com, por exemplo, um ou mais de algum agente que (1) induz uma depleção celular da sintese de colesterol através da inibição da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase como, por exemplo, a cerivastatina, a atorvastatina, a sinvastatina, a pitavastatina, a rosuvastatina, a fluvastatina, a lovastatina e a pravastatina; (2) inibe a captação do colesterol e/ou a reabsorção dos ácidos biliares; (3) aumenta o catabolismo das lipoproteinas (como a niacina); e ativadores do fator de transcrição LXR que desempenha um papel na eliminação do colesterol, como o 22-hidroxicolesterol ou combinações fixas como ezetimiba mais sinvastatina; uma estatina com uma resina biliar (por exemplo, colestiramina, colestipol, colesevelam), uma combinação fixa de niacina mais uma estatina (por exemplo, niacina com lovastatina); ou com outros agentes de redução de lipidos, como os ésteres etilicos de ácidos gordos ómega-3 (por exemplo, omacor).
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes são apresentados para proporcionar aos peritos na especialidade uma divulgação e uma descrição completas de como preparar e utilizar os métodos e as composições do invento, e não se destinam a limitar o âmbito daquilo que os inventores consideram o seu invento. Fizeram-se esforços para garantir a exatidão dos números usados mas devem considerar-se alguns erros experimentais e desvios. Salvo indicação em contrário, o peso molecular é o peso molecular médio, a temperatura é em graus Celsius e a pressão é a pressão atmosférica ou está próxima dela.
Exemplo 1. Geração de anticorpos humanos para a PCSK9 humana
Imunizaram-se ratinhos VELOCIMMUNE™ com PCSK9 humana e a resposta imunitária de anticorpos foi monitorizada por meio de um imunoensaio especifico para o antigénio, utilizando o soro obtido destes ratinhos. As células B expressando anticorpos anti-hPCSK9 foram colhidas dos baços de ratinhos imunizados que revelaram possuir titulos elevados de anticorpos anti-hPCSK9 e fundidas com células de mieloma de ratinho para formar hibridomas. Os hibridomas foram rastreados e selecionados para identificar as linhas celulares que expressam anticorpos específicos para a hPCSK9, utilizando ensaios tal como descritos abaixo. Os ensaios identificaram várias linhas celulares que produziram anticorpos quiméricos anti-hPCSK9, os quais foram designados por H1M300, H1M504, H1M505, H1M500, H1M497, H1M498, H1M494, H1M309, H1M312, H1M499, H1M493, H1M496, H1M503, H1M502, H1M508, H1M495 e H1M492.
Também se isolaram anticorpos específicos para a PCSK9 humana diretamente a partir de células B imunizadas com o antigénio, sem fusão com células de mieloma, conforme descrito em U.S. 2007/0280945A1. As regiões variáveis de cadeia leve e cadeia pesada foram clonadas para gerar anticorpos anti-hPCSK9 totalmente humanos, que foram designados por H1H313, H1H314, H1H315, H1H316, H1H317, H1H318, H1H320, H1H321 e H1H334.
Estabeleceram-se linhas de células CHO estáveis expressando anticorpos recombinantes, que expressam estes anticorpos.
Exemplo 2. Análise da utilização dos genes
Para analisar a estrutura dos AcM produzidos, os ácidos nucleicos que codificam as regiões variáveis dos anticorpos foram clonados e sequenciados. As sequências de aminoácidos previstas das regiões variáveis foram confirmadas por sequenciação dos aminoácidos N-terminais. A partir da sequência de ácidos nucleicos e da sequência de aminoácidos prevista dos AcM, identificou-se a utilização de genes para cada cadeia do anticorpo.
Tabela 1
Exemplo 3. Determinação da afinidade de ligação ao antigénio
As constantes de dissociação no equilíbrio (Kd) para a ligação da hPCSK9 aos AcM gerados pelas linhas celulares de hibridoma descritas acima foram determinadas por cinética de superfície, recorrendo a um ensaio de ressonância de plasma de superfície num biossensor em tempo real (BIACORE™ T100) . Cada anticorpo foi capturado, utilizando um débito de 4 μΐ/min durante 90 s, numa superfície de anticorpo policlonal de cabra anti-IgG de ratinho criada através de acoplamento químico direto a um chip BIACORE™, para formar uma superfície contendo o anticorpo capturado. Utilizando um débito de 50 μΐ/min durante 300 s, injetou-se hPCSK9-myc-myc-his (hPCSK9-mmh) numa concentração de 50 nM ou de 12,5 nM sobre as superficies com o anticorpo capturado, e a dissociação antigénio-anticorpo foi monitorizada durante 15 min a 25 °C ou a 37 °C (Kd = pM; T1/2 = min) .
Tabela 2
As constantes de dissociação no equilíbrio (Kd) para a ligação da hPCSK9 aos AcM gerados via isolamento direto a partir dos esplenócitos foram determinadas por cinética de superfície, recorrendo a um ensaio de ressonância de plasma de superfície num biossensor em tempo real (BIACORE™ T100) . Cada anticorpo selecionado foi capturado, utilizando um débito de 2 μΐ/min durante 6 min, numa superfície de anticorpo policlonal de cabra anti-IgG humana criada através de acoplamento quimico direto a um chip BIACORE™, para formar uma superfície contendo o anticorpo capturado. Utilizando um débito de 70 μΐ/min durante 5 min, injetou-se PCSK9-mmh humana numa concentração de 50 nM ou de 12,5 nM sobre a superfície com o anticorpo capturado, e a dissociação antigénio-anticorpo foi monitorizada durante 15 min a 25 °C ou a 37 °C (Kd = pM; T1/2 = min) .
Tabela 3
A velocidade de dissociação (kd) de AcM selecionados relativamente à PCSK9 de macaco rhesus (Macaca mulata) (mmPCSK9; SEQ ID NO: 756) marcada (mmPCSK9-mmh) a 25 °C foi determinada da forma descrita acima.
Tabela 4
Exemplo 4. Efeito do pH na afinidade de ligação ao antigénio
0 efeito do pH na afinidade de ligação ao antigénio dos AcM anti-hPCSK9 totalmente humanos produzidos pelas células CHO foi avaliado da forma descrita acima. Os AcM testados são as versões totalmente humanas de H1H316P ("316P") (HCVR/LCVR SEQ ID NO: 90/92; sequências CDR SEQ ID NO: 76/78/80 e 84/86/88) e H1M300N ("300N") (HCVR/LCVR SEQ ID NO: 218/226; sequências CDR SEQ ID NO:220/222/224 e 228/230/232). A hPCSK9-mmh foi capturada numa superfície de AcM anti-myc em alta densidade (cerca de 35 a 45 unidades de ressonância) (RU de Resonance Units) ou em baixa densidade (cerca de 5 a 14 RU). Utilizando um débito de 100 μΐ/min durante 1,5 min a 25°C, injetou-se cada anticorpo numa concentração de 50 nM em HBST (pH 7,4 ou pH 5,5) sobre a superfície com a hPCSK9 capturada, e a dissociação antigénio-anticorpo foi monitorizada durante 10 min. Controlo I: AcM anti-hPCSK9 SEQ ID NO:79/101 (WO 2008/063382) (KD = pM; T1/2 = min) .
Tabela 5
As propriedades de ligação ao antigénio de 316P e 300N a pH 7,4 ou pH 5,5 foram determinadas por meio de um ensaio BIACORE™ modificado como descrito acima. Resumidamente, os AcM foram imobilizados em chips sensores CM5 BIACORE™ via acoplamento de aminas. Utilizando um débito de 100 μΐ/min durante 1,5 min, injetaram-se concentrações variáveis das proteínas hPCSK9, PCSK9 de ratinho (mPCSK9, SEQ ID NO:757), hPCSK9 com uma mutação pontual de ganho de função (GOF) D374Y (hPCSK9(D374Y)), PCSK9 de macaco cinomolgo (Macaca fascicularis) (mfPCSK9, SEQ ID NO: 761) (mfPCSK9), PCSK9 de rato (Rattus norvegicus) (rPCSK9, SEQ ID NO:763), todas com a marca myc-myc-his, e PCSK9 de hamster sírio dourado com a marca his (Mesocricetus auratus) (maPCSK9, SEQ ID NO:762) (maPCSK9), no intervalo de 11 a 100 nM, sobre a superfície com o anticorpo, e a dissociação antigénio-anticorpo foi monitorizada em tempo real durante 5 min a 25 °C (Tabela 6) ou a 37 °C (Tabela 7). Controlo II: AcM anti-hPCSK9 SEQ ID NO:67/12 (WO 2009/026558). NB: não foi observada ligação nas condições experimentais (Kd = pM; Ti/2 = min) .
Tabela 6. Efeito do pH a 25 °C
Tabela 7. Efeito do pH a 37 °C
Exemplo 5. Ligação de AcM anti-hPCSK9 a hPCSK9 com a mutação pontual D374Y A afinidade de ligação de AcM anti-hPCSK9 selecionados à hPCSK9 com uma mutação pontual de ganho de função D374Y (hPCSK9(D374Y)-mmh) foi determinada da forma descrita acima. Cada anticorpo foi capturado, utilizando um débito de 40 μΐ/min durante 8-30 s, numa superfície de anticorpo policlonal de cabra anti-IgG humana criada através de acoplamento quimico direto a um chip BIACORE™, para formar uma superfície contendo o anticorpo capturado. Utilizando um débito de 50 μΐ/min durante 5 min, injetou-se hPCSK9(D374Y)-mmh em concentrações variáveis de 1,78 nM a 100 nM sobre a superfície com o anticorpo capturado, e a dissociação da hPCSK9(D374Y)-mmh do anticorpo foi monitorizada durante 15 min a 25 °C. Controlo III: AcM anti-hPCSK9 SEQ ID NO:49/23 (WO 2009/026558) (KD = pM; Ti/2 = min) .
Tabela 8
Exemplo 6. Especificidade de ligação dos AcM anti-hPCSK9
Os AcM anti-hPCSK9 316P, 300N e Controlo I foram capturados num chip CM5 contendo anticorpo anti-Fc acoplado via aminas, utilizando BIACORE™ 2000. A PCSK9 humana, a PCSK1 humana (hPCSKl) (SEQ ID NO:759), a PCSK7 humana (hPCSK7) (SEQ ID NO:760) ou a PCSK9 de ratinho marcadas (myc-myc-his) foram injetadas (100 nM) sobre a superfície com o AcM capturado, permitindo-se a sua ligação a 25 °C durante 5 min. Registaram-se as alterações nas RU. Resultados: os anticorpos 300N e Controlo I ligaram-se apenas à hPCSK9 e o anticorpo 316P ligou-se tanto à hPCSK9 como à mPCSK9.
As especificidades de ligação dos AcM anti-hPCSK9 foram determinadas por ELISA. Resumidamente, o anticorpo anti-hPCSK9 foi aplicado como camada numa placa de 96 poços. As proteínas PCSK9-mmh humana, mPCSK9-mmh, maPCSK9-h, hPCSKl-mmh ou hPCSK7-mmh, numa concentração de 1,2 nM, foram adicionadas às placas revestidas com o anticorpo e incubadas à temperatura ambiente durante 1 h. A proteina PCSK presa à placa foi depois detetada por meio de um anticorpo anti-His conjugado com HRP. Os resultados mostram que o anticorpo 316P se liga à PCSK9 humana, de ratinho e de hamster, ao passo que os anticorpos 300N e Controlo I ligaram-se apenas à hPCSK9. Nenhum dos AcM anti-hPCSK9 exibiu qualquer ligação significativa à hPCSKl ou à hPCSK7.
Exemplo 7. Reatividade cruzada dos AcM anti-hPCSK9 A reatividade cruzada dos AcM anti-hPCSK9 com as proteínas mmPCSK9, mfPCSK9, mPCSK9, maPCSK9 ou rPCSK9 foi determinada usando BIACORET™ 3000. Os AcM anti-hPCSK9 foram capturados numa superfície de anticorpo anti-hFc criada através de acoplamento quimico direto a um chip BIACORE™. Cada uma das proteínas purificadas e marcadas hPCSK9, hPCSK9(D374Y), mmPCSK9, mfPCSK9, mPCSK9, maPCSK9 ou rPCSK9, numa concentração de 1,56 nM a 50 nM, foi injetada sobre a superfície com o anticorpo a 25 °C ou a 37 °C. A ligação entre os anticorpos 316P, 300N, Controlo I, Controlo II ou Controlo III e as proteínas PCSK9 foi determinada (Kd = pM; T1/2 = min) .
Tabela 9. AcM 316P
Tabela 10. AcM 300N
Tabela 11. AcM Controlo I
Tabela 12. AcM Controlo II
Tabela 13. AcM Controlo III
Exemplo 8. Inibição da ligação entre a hPCSK9 e os dominios de hLDLR A capacidade de AcM anti-hPCSK9 selecionados para bloquearem a ligação da hPCSK9 ao domínio extracelular completo do LDLR humano (hLDLR-ecto SEQ ID NO:758), ao domínio EGF-A do hLDLR (aminoácidos 313-355 da SED ID NO:758) ou aos dominios EGF-AB do hLDLR (aminoácidos 314-393 da SEQ ID NO:758) (LDLR; número no Genbank NM_000527) foi avaliada utilizando BIACORE™ 3000. Resumidamente, a proteina hLDLR-ecto, EGF-A-hFc ou EGF-AB-hFc foi acoplada via aminas a um chip CM5 para criar uma superfície de recetor ou de fragmento do recetor. Os AcM anti-hPCSK9 selecionados, numa concentração de 62,5 nM (excesso de 2,5x face ao antigénio), foram pré-misturados com hPCSK9-mmh 25 nM, seguindo-se uma incubação de 40 min a 25 °C para permitir que a ligação anticorpo-antigénio atingisse o equilíbrio de modo a formar soluções equilibradas. As soluções equilibradas foram injetadas sobre as superficies com o recetor ou o fragmento do recetor usando um débito de 2 μΐ/min durante 40 min a 25 °C. Determinaram-se as alterações nas RU devido à ligação dos AcM anti-hPCSK9 às proteínas hLDLR-ecto, EGF-A-hFc ou EGF-AB-hFc. Os resultados mostram que os anticorpos H1H316P e H1M300N bloquearam a ligação da hPCSK9-mmh a hLDLR-ecto, ao domínio EGF-A do hLDLR e aos domínios EGF-AB do hLDLR; o anticorpo H1H320P bloqueou a ligação da hPCSK9-mmh a hLDLR-ecto e ao domínio EGF-A do hLDLR; e o anticorpo H1H321P bloqueou a ligação da hPCSK9-mmh ao domínio EGF-A do hLDLR. A capacidade dos AcM para bloquearem a ligação da hPCSK9 a hLDLR-ecto, ao domínio EGF-A do hLDLR ou aos domínios EGF-AB do hLDLR também foi avaliada com um imunoensaio baseado em ELISA. Resumidamente, cada uma das espécies hLDLR-ecto, EGF-A-hFc do hLDLR ou EGF-AB-hFc do hLDLR, numa concentração de 2 yg/ml, foi aplicada como camada numa placa de 96 poços em tampão PBS (tampão fosfato salino), durante a noite a 4 °C, e os locais de ligação não especifica foram bloqueados com BSA (albumina sérica de bovino). Esta placa foi usada para medir a proteína hPCSK9-mmh livre numa solução de PCSK9-mmh pré-equilibrada com concentrações variáveis de AcM anti-hPCSK9. Uma quantidade constante de hPCSK9-mmh (500 pM) foi pré-misturada com quantidades variáveis de anticorpo, variando entre 0 e ~50 nM em diluições em série, seguindo-se uma incubação de 1 h à temperatura ambiente para permitir que a ligação anticorpo-antigénio atingisse o equilíbrio. As soluções de amostra equilibradas foram transferidas para as placas revestidas com o recetor ou o fragmento do recetor. Após 1 hora de ligação, as placas foram lavadas e a proteína hPCSK9-mmh presa foi detetada utilizando um anticorpo anti-myc conjugado com HRP. Determinaram-se os valores de CI50 (em pM) como a quantidade de anticorpo necessária para obter uma redução de 50% da quantidade de proteína hPCSK9-mmh presa ao recetor ou fragmento do recetor que reveste a placa. Os resultados mostram que AcM específicos bloqueiam funcionalmente a PCSK9 de ligar-se aos três recetores tanto a pH neutro (7,2) como a pH ácido (5,5) .
Tabela 14
A capacidade dos AcM para bloquearem a ligação do mutante GOF de hPCSK9 (hPCSK9(D374Y)-mmh) ao domínio EGF-A do hLDLR ou ao domínio EGF-AB do hLDLR (valores de CI50 em pM) também foi avaliada com o imunoensaio baseado em ELISA descrito acima, utilizando uma quantidade constante de 0,05 nM de hPCSK9(D374Y)-mmh.
Tabela 15
A capacidade dos AcM para bloquearem a ligação da mmPCSK9 ou mPCSK9 ao dominio hLDLR-ecto, ao dominio EGF-A do hLDLR ou ao dominio EGF-AB do hLDLR (valores de CI50 em pM) foi avaliada a pH neutro (7,2) com o imunoensaio baseado em ELISA descrito acima, utilizando uma quantidade constante de 1 nM de mmPCSK9 marcada com mmh ou 1 nM de mPCSK9 marcada com mmh.
Tabela 16
A capacidade dos AcM para bloquearem a ligação da hPCSK9, mmPCSK9, rPCSK9, maPCSK9, mfPCSK9 ou mPCSK9 ao domínio EGF-A do hLDLR (valores de CI50 em pM) foi avaliada a pH neutro (7,2) (Tabela 17) ou a pH ácido (5,5; Tabela 18) com o imunoensaio baseado em ELISA descrito acima, usando uma quantidade constante de 0,5 nM de hPCSK9-mmh, 1 nM de mmPCSK9-mmh, 1 nM de rPCSK9-mmh, 1 nM de maPCSK9-h, 0,3 nM de mfPCSK9-mmh ou 1 nM de mPCSK9-mmh.
Tabela 17
Tabela 18
A capacidade dos anticorpos 316P e Controlo I para bloquearem a ligação da hPCSK9 ao hLDLR também foi determinada. Resumidamente, imobilizou-se hLDLR ou hLDLR-EGFA-mFc recombinantes em chips CM5 BIACORE™ via acoplamento de aminas. Incubou-se uma mistura de antigénio-anticorpo contendo hPCSK9-mmh 100 nM e 316P, o AcM Controlo I ou um AcM não especifico para hPCSK9 (cada um deles numa concentração de 250 nM) à temperatura ambiente durante lhe, em seguida, injetou-se sobre a superficie de hLDLR ou hLDLR-EGFA usando um débito de 10 μΐ/min durante 15 min a 25 °C. As alterações nas RU devido à ligação entre a hPCSK9-mmh livre presente na mistura e o hLDLR ou o hLDLR-EGFA foram registadas. A ligação da hPCSK9 quer ao hLDLR quer ao hLDLR-EGFA foi completamente bloqueada pelos anticorpos 316P e 300N, mas não pelo AcM Controlo I.
Exemplo 9. Mapeamento de epitopos
De forma a determinar a especificidade de ligação aos epitopos, produziram-se três proteínas PCSK9-mmh quiméricas nas quais dominios específicos da PCSK9 humana foram substituídos por dominios da PCSK9 de ratinho. A proteina quimérica n.° 1 consiste num pró-dominio da PCSK9 de ratinho (residuos de aminoácidos 1-155 da SEQ ID NO:757), seguido de um dominio catalítico da PCSK9 humana (residuos 153-425 da SEQ ID NO:755) e de um dominio C-terminal da PCSK9 de ratinho (residuos 429-694 da SEQ ID NO:757) (mPro-hCat-mC-term-mmh) . A proteina quimérica n.° 2 consiste num pró-dominio da PCSK9 humana (residuos 1-152 da SEQ ID NO:755), seguido de um dominio catalítico da PCSK9 de ratinho (residuos 156-428 da SEQ ID NO:757) e de um dominio C-terminal da PCSK9 de ratinho (hPro-mCat-mC-term-mmh). A proteina quimérica n.° 3 consiste num pró-dominio da PCSK9 de ratinho e num dominio catalítico da PCSK9 de ratinho, seguidos de um dominio C-terminal da PCSK9 humana (residuos 426-692 da SEQ ID NO:755) (mPro-mCat-hC-term-mmh). Adicionalmente, produziu-se uma proteina hPCSK9 com uma mutação pontual D374Y (hPCSK9(D374Y)-mmh). A especificidade de ligação dos AcM às proteínas de teste hPCSK9-mmh, PCSK9-mmh de ratinho, proteínas quiméricas n.° 1, 2 e 3 e proteina hPCSK9(D374Y)-mmh foi testada da seguinte forma: os AcM foram aplicados como camada numa placa de 96 poços durante a noite a 4 °C e, em seguida, adicionou-se cada uma das proteínas de teste (1,2 nM) à placa. Após 1 h de ligação à temperatura ambiente, a placa foi lavada e a proteina de teste presa foi detetada usando um anticorpo policlonal anti-myc conjugado com HRP (++ = DO > 1,0; += DO 0,4 - 1,0; - = DO < 0,4).
Tabela 19
A especificidade de ligação dos AcM anti-hPCSK9 316P, 300N e de controlo às proteínas hPCSK9-mmh, mPCSK9-mmh, mmPCSK9-mmh, mfPCSK9-mmh, rPCSK9-mmh, proteínas quiméricas n.° 1, 2 e 3 e hPCSK9 (D374Y) -mmh foi testada da forma descrita acima, com exceção da concentração de proteina ser 1,7 nM (-= DO < 0,7; + = DO 0,7 - 1,5; ++ = DO > 1,5).
Tabela 20
Obtiveram-se resultados similares para AcM selecionados por meio de um ensaio de ligação BIACORE™. Resumidamente, o AcM 316P, 300N ou Controlo I foi capturado num chip CM5 de anticorpo anti-hFc acoplado via aminas e injetaram-se 100 nM de cada uma das proteínas sobre a superfície com o AcM capturado. As alterações nas RU devido à ligação de cada proteina à superfície com o AcM foram determinadas.
Tabela 21
Para avaliar adicionalmente a especificidade de ligação do anticorpo 316P, que reage de forma cruzada com a mPCSK9-mmh, desenvolveu-se um ensaio ELISA de competição cruzada para determinar a especificidade do dominio de ligação. Resumidamente, aplicaram-se inicialmente AcM específicos para a proteína quimérica n.° 1, n.° 2 ou n.° 3 como camada numa placa de 96 poços durante a noite, numa concentração de 1 yg/ml. Em seguida, adicionou-se a proteína PCSK9-mmh humana (2 yg/ml) a cada poço, seguindo-se uma incubação de 1 h à temperatura ambiente. 0 anticorpo 316P (1 pg/ml) foi adicionado e incubado durante outra hora à temperatura ambiente. 0 anticorpo 316P preso à placa foi detetado utilizando anticorpo policlonal anti-hFc conjugado com HRP. Embora a ligação de 316P à proteína hPCSK9-mmh não tenha sido afetada pela presença dos AcM específicos para a proteína quimérica n.° 2 ou a proteína quimérica n.° 3, a ligação de 316P à proteína hPCSK9-mmh foi grandemente reduzida pela presença do anticorpo específico para a proteína quimérica n.° 1.
Exemplo 10. Avaliação dos perfis de ligação ao antigénio via BIACORE™
Os perfis de ligação dos anticorpos também foram estabelecidos para os AcM 316P, 300N, Controlo I, II e III utilizando BIACORE™ 1000. Resumidamente, a proteína hPCSK9-mmh foi capturada numa superfície anti-myc. Injetou-se um primeiro AcM anti-hPCSK9 (50 yg/ml) sobre a superfície com a PCSK9 presa durante 10 min, usando um débito de 10 μΐ/min a 25 °C. Em seguida, injetou-se um segundo AcM anti-hPCSK9 (50 yg/ml) sobre a superfície com o primeiro AcM preso durante 10 min, utilizando um débito de 10 μΐ/min a 25 °C. A capacidade do primeiro AcM para bloquear a ligação do segundo AcM foi medida e encontra-se expressa em percentagem de inibição.
Tabela 22
Exemplo 11. Aumento da captação das LDL por anticorpos anti-hPCSK9 A capacidade de AcM anti-hPCSK9 para aumentarem a captação das LDL in vitro foi determinada utilizando uma linha celular de carcinoma hepático hepatocelular humano (HepG2). As células HepG2 foram semeadas em placas de 96 poços, numa densidade de 9 x 104 células/poço, em meio completo DMEM e incubadas a 37 °C, 5% CO2, durante 6 h para formar monocamadas de HepG2.
Adicionou-se a proteina PCSK9-mmh humana, numa concentração de 50 nM em meio deficiente em lipoproteinas (LPDS), e um AcM de teste em várias concentrações compreendidas entre 500 nM e 0,98 nM, em meio LPDS. Os resultados estão expressos em valores de CI50 para cada experiência (CI50 = concentração de anticorpo que aumenta a captação das LDL em 50%) . Adicionalmente, a experiência também mostrou que ambos os anticorpos 316P e 300N foram capazes de reverter totalmente o efeito inibidor da hPCSK9 na captação das LDL, ao passo que o AcM Controlo I ou 0 AcM anti-hPCSK9 H1M508 reverteram o efeito inibidor em cerca de 50%.
Tabela 23
A capacidade de AcM anti-hPCSK9 para reverterem o efeito inibidor sobre a captação das LDL da proteina PCSK9 de diferentes espécies de mamíferos também foi testada numa linha celular HepG2 como descrito acima. Resumidamente, as células HepG2 foram incubadas durante a noite com diluições em série do anticorpo em meio LPDS (partindo de 500 nM) e 50 nM de hPCSK9-mmh, mfPCSK9-mmh, mPCSK9-mmh, rPCSK9-mmh ou maPCSK9-h. As células HepG2 também foram incubadas durante a noite com diluições em série do anticorpo em LPDS (partindo de 50 nM) e 1 nM de hPCSK9(D374Y). Como ilustrado na Tabela 24, enquanto o anticorpo 316P foi capaz de reverter totalmente o efeito inibidor de todas as proteínas PCSK9 testadas sobre as LDL, o anticorpo 300N só foi capaz de reverter o efeito inibidor sobre a captação das LDL das proteínas hPCSK9, hPCSK9(D374Y) e mfPCSK9. Os valores estão expressos em CI50 (nM).
Tabela 24
Exemplo 12. Neutralização do efeito biológico da hPCSK9 in vivo
Para avaliar o efeito biológico de neutralizar a proteína PCSK9, a hPCSK9 foi sobreexpressa em ratinhos C57BL/6 através da entrega hidrodinâmica (EHD) de construções de ADN que codificam a proteína hPCSK9-mmh completa. 4 ratinhos (C57BL/6) foram injetados na veia da cauda com vetor vazio/soro fisiológico (controlo) e 16 ratinhos foram injetados na mesma veia com uma mistura de 50 pg de hPCSK9-mmh-ADN/soro fisiológico, igual a 10% do seu peso corporal. No dia 7 após a EHD, a entrega de hPCSK9 resultou numa elevação de 1,6x do colesterol total, numa elevação de 3,4x do colesterol LDL (LDL-C) e numa elevação de l,9x do colesterol não-HDL (relativamente ao controlo) . Os níveis séricos de hPCSK9 no dia 7 foram todos superiores a 1 pg/ml, conforme determinado por ELISA quantitativo. A administração do anticorpo H1M300N, no dia 6 após a EHD, a 3 grupos experimentais (1, 5 ou 10 mg/kg) (n = 4 por grupo) via injeção intraperitoneal (i.p.) resultou numa atenuação significativa dos níveis de colesterol séricos. Às 18 horas após a administração, o colesterol total foi reduzido em 9,8%, 26,3% e 26,8%, o LDL-C foi reduzido em 5,1%, 52,3% e 56,7% e o colesterol não-HDL foi reduzido em 7,4%, 33,8% e 28,6% nos grupos tratados com 1, 5 ou 10 mg/kg de H1M300N, respetivamente.
Exemplo 13. Estudo farmacocinético e da quimica sérica em macacos
Efetuou-se um estudo farmacocinético (PK) em macacos cinomolgos machos naive (Macaca fascicularis) com um intervalo de peso corporal entre 5-7 kg e uma idade compreendida entre 3-5 anos.
Atribuição a grupos. Os macacos foram atribuídos a 5 grupos de tratamento. 0 grupo de tratamento 1 (n = 3) recebeu tampão de controlo (fosfato de sódio 10 mM, pH 6, 1 ml/kg); o grupo de tratamento 2 (n = 3) recebeu 1 ml/kg de 316P (5 mg/ml) ; o grupo de tratamento 3 (n = 3) recebeu 1 ml/kg de 300N (5 mg/ml); o grupo de tratamento 4 (n = 3) recebeu 1 ml/kg de 316P (15 mg/ml); e o grupo de tratamento 5 (n = 3) recebeu 1 ml/kg de 300N (15 mg/ml) . Todos os tratamentos foram administrados por bolus IV, seguido de uma irrigação com 1 ml de soro fisiológico. O volume de dose total (ml) foi calculado com base no peso corporal mais recente (cada animal foi pesado duas vezes durante a aclimatação e uma vez por semana ao longo do estudo). Uma dose única do AcM de teste ou do controlo de tampão foi administrada no Dia 1.
Tratamento dos animais. Os animais foram alojados num ambiente com temperatura e humidade controladas. O intervalo de temperatura e humidade relativa visado centrou-se entre 18 - 29 °C e 30 - 70%, respetivamente. Um sistema de iluminação automático forneceu um ciclo diurno de 12 horas. O ciclo escuro podia ser interrompido para atividades relacionadas com o estudo ou a instalação. Os animais foram alojados individualmente em jaulas que estão em conformidade com o Animal Welfare Act e as recomendações definidas no Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (National Research Council 1996).
Dieta e alimentação. Os animais foram alimentados duas vezes por dia de acordo com os procedimentos operacionais normalizados da SNBL USA. Os animais foram mantidos em jejum quando tal era necessário para procedimentos específicos (por exemplo, antes de colheitas de sangue para análise da quimica sérica, colheita de urina ou quando são realizados procedimentos que envolvem sedação). A dieta foi analisada rotineiramente para deteção de contaminantes e considerada dentro das especificações do fabricante.
Desenho experimental. Selecionou-se um número apropriado de animais a partir do stock da SNBL USA. Os animais foram examinados pela equipa veterinária quanto à respetiva saúde e submetidos a um rastreio de quimica sérica, hematologia e coagulação. Atribuiram-se 16 machos, comprovadamente saudáveis, ao estudo. Atribuiram-se 15 machos a grupos de estudo específicos e o animal remanescente ficou disponível como suplente. Utilizou-se um esquema de randomização estratificada incorporando o nivel de colesterol sérico (com base na média de duas colheitas efetuadas no periodo de aclimatação) para atribuir os animais aos grupos de estudo.
Periodo de aclimatação. Os animais previamente submetidos a quarentena foram aclimatados à sala do estudo durante um periodo minimo de 14 dias antes de dar inicio à administração da dose. Os dados na fase de aclimatação foram recolhidos de todos os animais, incluindo o suplente. Todos os animais foram avaliados em termos de anomalias comportamentais que pudessem afetar o seu desempenho no estudo. 0 animal suplente foi devolvido ao stock após o dia 1.
Colheita de sangue. 0 sangue foi colhido por venepunção de uma veia periférica dos animais conscientes, mas presos. Sempre que possivel, o sangue foi recolhido através de uma colheita única e depois dividido de forma apropriada.
Estudo PK. As amostras de sangue (1,5 ml) foram colhidas pré-dose, aos 2 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h, 24 h e subsequentemente uma vez a cada 24 h, em tubos separadores de soro (SST) . O soro para armazenamento das amostras é transferido para 2 frascos e armazenado a -60 °C ou temperatura inferior.
As amostras de soro foram analisadas utilizando um procedimento de ELISA (ensaio imunossorvente ligado a enzima) otimizado. Resumidamente, uma placa de microtitulação foi inicialmente revestida com hPCSK9-mmh. O AcM de teste 316P ou 300N foi depois capturado na placa com hPCSK9-mmh. O anticorpo 316P ou 300N capturado foi detetado utilizando um anticorpo de ratinho anti-hIgG4 biotinilado, seguido de ligação a neutravidina-HRP. Utilizaram-se diferentes concentrações de 316P ou 300N, variando entre 100 e 1,56 ng/ml, como padrões. O soro de macaco a 1% (matriz de ensaio) na ausência de 316P ou 300N foi utilizado como o padrão zero (0 ng/ml) . Os resultados, apresentados na Fig. 2, indicam um aumento dose-dependente dos niveis séricos de 316P e 300N. Os parâmetros PK foram analisados utilizando o software WinNonlin (análise não compartimentai, Modelo 201, administração em bolus IV) .
Tabela 25
Química sérica. As amostras de sangue foram colhidas pré-dose, às 12 h, às 48 h e, subsequentemente, de 48 h em 48 h, para análise quimica clinica, em particular dos perfis de lipidos (isto é, colesterol, LDL-C, HDL-C, triglicéridos). Com exceção da amostra colhida às 12 h pós-dose, todos os animais foram sujeitos a jejum durante a noite antes da colheita das amostras. O volume da amostra foi de aproximadamente 1 ml. Os parâmetros quimicos foram determinados utilizando um analisador automático Olympus. Parâmetros medidos (código Xybion): Albumina (ALB); Fosfatase Alcalina (ALP); Alanina-Aminotransferase (ALT); Aspartato-Transaminase (AST); Bilirrubina Total (TBIL); Cálcio (Ca); Colesterol Total (TCho); Creatina-Cinase (CK); Creatinina (CRN); Gama-Glutamil-Transaminase (GGT); Glucose (GLU); Fósforo Inorgânico (IP); Proteina Total (TP); Triglicéridos (TRIG); Azoto Ureico Sanguíneo (BUN); Globulina (GLOB); Razão Albumina/Globulina (A/G); Cloreto (Cl); Potássio (K); Sódio (Na); Colesterol LDL e HDL. O soro residual foi armazenado a -20 °C ou temperatura inferior e nunca eliminado antes de uma semana após a análise.
Os resultados das amostras até ao ponto temporal referente ao Dia 105 pós-dose estão apresentados nas Figs. 3-7. Verificou-se uma redução do colesterol total e do LDL-C nos animais que receberam os anticorpos 316P e 300N, independentemente da dose, no espaço de 24 horas da primeira dose. 0 colesterol total sérico diminuiu rapidamente e de forma robusta (-35%, Fig. 3). Observou-se uma diminuição robusta de -80% do LDL-C (Figs. 4-5) ao dia 6. Nos animais que receberam uma dose de 15 mg/kg de 300N, a redução do colesterol total (redução -10-15%) e do LDL-C (redução -40%) continuou até pelo menos ao dia 80 do estudo. Adicionalmente, o HDL-C foi elevado nos animais que receberam 316P a 15 mg/kg (Fig. 6). Os animais que receberam uma dose mais elevada (15 mg/kg) de 316P ou de 300N também apresentaram uma redução dos triglicéridos no decorrer do estudo (Fig. 7). O anticorpo 316P apresentou uma supressão máxima dos niveis de LDL-C de até 80% relativamente à linha de base. A duração desta supressão foi dose-dependente, com uma supressão de pelo menos 60% (relativamente aos niveis de LDL-C da linha de base) a durar aproximadamente 18 dias (dose de 5 mg/kg) e aproximadamente 45 dias (dose de 15 mg/kg) . O anticorpo 300N apresenta um perfil farmacodinâmico distinto do perfil de 316P. A supressão do LDL-C por 300N manteve-se durante um periodo de tempo muito mais longo com doses comparáveis (supressão do LDL-C de 50% durante 28 dias após uma dose de 5 mg/kg e supressão do LDL-C de 50% durante aproximadamente 90 dias após uma dose de 15 mg/kg). Verificou-se pouca ou nenhuma alteração mensurável da função hepática, conforme determinado por medições de ALT e AST. Todos os animais que receberam um anticorpo anti-PCSK9 no estudo apresentaram uma supressão rápida do LDL-C e do colesterol total.
Observou-se um efeito de abaixamento do LDL-C similar dos anticorpos 316P e 300N em macacos cinomolgos que receberam uma administração subcutânea (SC) única de 5 mg/kg de 316P ou 5 mg/kg de 300N (Fig. 8) . Ambos os anticorpos 316P e 300N suprimiram drasticamente os niveis de LDL-C e mantiveram um efeito de redução do LDL-C durante aproximadamente 15 e 30 dias, respetivamente (Fig. 8). O efeito farmacodinâmico (supressão do LDL-C de aproximadamente 40%) parece correlacionar-se de forma aproximada com os niveis de anticorpo funcional no soro de macaco (Fig. 9) . À medida que os niveis do anticorpo diminuem abaixo de 10 yg/ml, a supressão do LDL-C também pareceu diminuir. Adicionalmente, o anticorpo 300N demonstrou possuir uma semivida em circulação substancialmente mais longa do que o anticorpo 316Ρ, daí a supressão mars prolongada do LDL-C que foi observada.
Tabela 26
Exemplo 14. Atenuação da degradação do recetor LDL por anticorpos anti-hPCSK9
Para avaliar o efeito biológico da PCSK9 sobre os níveis de recetor LDL hepático e os subsequentes efeitos sobre os níveis séricos de LDL-C, a proteína hPCSK9 foi administrada a ratinhos que expressam hPCSK9, mas não mPCSK9 (ratinhos PCSK9hu/hu) , por injeção intravenosa. Especificamente, os ratinhos PCSK9hu/hu foram injetados com PBS (controlo) ou 1,2 mg/kg de hPCSK9-mmh via a veia da cauda. Seis horas após a entrega de hPCSK9, observou-se uma elevação de l,4x (relativamente ao nível da linha de base) do colesterol total e uma elevação de 2,3x do LDL-C no soro. A análise dos níveis de recetor LDL hepático num grupo (n = 3) separado de animais, 4 horas após a administração de hPCSK9, revelou uma redução significativa de recetor LDL detetável nos homogenatos de fígado.
Para avaliar o efeito biológico de anticorpos anti-hPCSK9 sobre os níveis de recetor LDL hepático e os subsequentes efeitos sobre os níveis séricos de LDL-C, administrou-se 316P e um AcM não específico para hPCSK9, numa dose equivalente (5 mg/kg i.p.), a ratinhos PCSK9hu/hu 20 horas antes da injeção da proteína hPCSK9-mmh descrita acima. Quatro horas após a administração de hPCSK9, os ratinhos foram sacrificados, recolheu-se um total de oito tecidos (fígado, cérebro, pulmão, rim, coração, íleo, glândula suprarrenal e pâncreas) e os níveis de recetor LDL foram determinados por transferência de Western. Observaram-se alterações nos níveis de recetor LDL apenas no fígado. Em comparação com o controlo de PBS, a administração de 316P bloqueou significativamente os aumentos do colesterol total e do colesterol LDL mediados por PCSK9 (LDL-C = 2,49 mg/dl na linha de base e 3,1 mg/dl 6 horas após PCSK9; um aumento de 25% em comparação com o aumento de 135% verificado com o veículo). A administração prévia do AcM não específico para hPCSK9 bloqueou os aumentos do LDL-C em cerca de 27% comparativamente ao PBS sozinho (LDL-C =4,1 mg/dl em comparação com 5,6 mg/dl com PBS) . A análise dos níveis de recetor LDL num grupo separado de ratinhos (n = 3 por grupo) revelou uma redução significativa dos níveis de recetor LDL com a administração de PCSK9, que foi bloqueada por 316P, mas não pelo AcM não específico para hPCSK9 (Fig. 10). O efeito de diferentes doses de 316P também foi avaliado em ratinhos PCSK9hu/hu com níveis elevados de LDL-C e de hPCSK9. Os ratinhos PCSK9hu/hu foram primeiro colocados numa dieta rica em hidratos de carbono durante 8 semanas, o que resultou numa elevação de ~2x dos níveis de LDL-C e de hPCSK9. Administrou-se 316P ou um AcM não específico para hPCSK9, cada um deles numa dose de 1 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg, aos ratinhos. Recolheram-se os soros 24 horas mais tarde e analisaram-se os níveis de LDL-C. O anticorpo 316P foi eficaz na diminuição dos níveis de LDL-C de uma forma dose-dependente (Fig. 11). Além disso, o anticorpo 316P administrado numa dose de 10 mg/kg reduziu rapidamente os níveis de LDL-C para os valores originais (pré-dieta) no espaço de 24 horas (resultados não apresentados).
Exemplo 15. Estudos PK em ratinhos
Realizou-se um estudo farmacocinético em ratinhos C57BL/6 com 6 semanas de idade e em ratinhos heterozigóticos para hPCSK9 com 11-15 semanas de idade. Administrou-se subcutaneamente uma injeção única dos anticorpos Controlo I, 316P ou 300N, numa dose de 10 mg/kg. As colheitas de soro foram medidas quanto aos níveis de hlgG às 0 h (pré-colheita), às 6 h e nos dias 1, 3, 6, 10, 14, 21, 28, 35, 42 e 56, num total de 12 pontos temporais, utilizando um ensaio ELISA tipo sanduiche com captura anti-hFc e deteção anti-hFc (Figs. 12 e 13). Todos os AcM atingiram os respetivos Tmax aproximadamente aos 3 dias, com valores Cmax correspondentes de cerca de 47-115 yg/ml para os ratinhos C57BL/6 e 55-196 yg/ml para os ratinhos heterozigóticos para hPCSK9. No dia 56, os níveis do AcM
Controlo I foram de cerca de 12 yg/ml e os níveis de 300N foram de cerca de 11 yg/ml, enquanto os níveis de 316P foram aproximadamente inferiores a 0,02 yg/ml nos ratinhos C57BL/6. No dia 56, nos ratinhos heterozigóticos para hPCSK9, os níveis do AcM Controlo I foram de cerca de 29 yg/ml, enquanto os níveis de ambos os anticorpos 300N e 316P estavam abaixo do limite quantificável de 0,02 yg/ml.
Exemplo 16. Ligação de anticorpos anti-hPCSK9 a hPCSK9 mutante/variante
Para avaliar adicionalmente a ligação entre a proteína hPCSK9 e AcM anti-hPCSK9, geraram-se 21 proteínas hPCSK9 variantes em que cada variante continha uma única mutação pontual e duas proteínas hPCSK9 variantes em que cada uma delas continha uma mutação dupla. Cada anticorpo selecionado foi capturado numa superfície de F(ab')2 anti-hlgG, criada através de acoplamento químico direto a um chip BIACORE™, para formar uma superfície contendo o anticorpo capturado. Cada uma das proteínas hPCSK9 variantes contendo a marca mmh, em concentrações variáveis entre 100 nM e 25 nM, foi depois injetada sobre a superfície com o anticorpo capturado usando um débito de 60 μΐ/min durante 240 s, e a dissociação da hPCSK9 variante e do anticorpo foi monitorizada em tempo real durante 20 min a 25 °C; nb: não foi observada ligação nestas condições experimentais (Kd = Μ x 10“9; T1/2 = min; WT = tipo selvagem) .
Tabela 27
Os resultados mostram que quando o resíduo D238 foi mutado, a afinidade de ligação do anticorpo 316P para hPCSK9 foi reduzida >400x, de uma Kd de 1 x IO-9 M para 410 x IO-9 M, e o Ti/2 diminuiu cerca de 30x, de 37 para 1 min, indicando que 316P se liga a um epitopo na hPCSK9 compreendendo o resíduo D238 de hPCSK9 (SEQ ID NO: 755) . Adicionalmente, os ensaios BIACORE™ mostram que a afinidade de ligação e ο T1/2 de 316P sofreram uma redução de cerca de 5 a lOx quando um resíduo nas posições 153, 159 ou 343 foi mutado. Especificamente, a Kd foi reduzida de cerca de 1 x IO-9 M para entre cerca de 5-8 x IO-9 M quando qualquer um dos resíduos S153, E159 ou D343 foi mutado, ao passo que ο T1/2 diminuiu de cerca de 37 min para entre cerca de 4-6 min. A ligação de 300N a hPCSK9 sofreu uma redução de cerca de 50x quando o resíduo na posição 366 foi mutado, resultando numa diminuição da KD de cerca de 0,7 x IO-9 M para cerca de 36 x 10“9 M e num encurtamento do T1/2 de cerca de 120 para 2 min. Estes resultados indicam que o anticorpo 300N se liga a um epitopo na hPCSK9 compreendendo o residuo E366 de hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). Adicionalmente, os ensaios BIACORE™ mostram que a afinidade de ligação e ο T1/2 de 300N sofreram uma redução entre 2 e >10x quando um residuo nas posições 147 ou 380 foi mutado. Especificamente, a Kd foi reduzida de cerca de 0,69 x 10“9 M para entre cerca de 2-9 x 10“9 M quando qualquer um dos residuos S147 ou V380 foi mutado, ao passo que ο T1/2 diminuiu de cerca de 120 min para entre cerca de 24-66 min. Em comparação com o anticorpo 316P, a ligação de 300N a hPCSK9 não foi reduzida por uma mutação no residuo 238.
Em contrapartida, o anticorpo Controlo I não apresentou uma afinidade de ligação nem um T1/2 alterados em resposta a qualquer uma das mutações posicionais testadas; o anticorpo Controlo II exibiu uma afinidade 40x menor quando o residuo 215 foi mutado (R215E) (de -0,1 x IO-9 para ~4,5 x IO-9) e um T1 /2 cerca de 27x mais curto (de -333 para 12 min); ao passo que o anticorpo Controlo III apresentou uma afinidade reduzida quando o residuo 237 foi mutado (Kd diminuiu de ~0,6 x IO-9 para -5, 9 x IO-9 e T1 /2 diminuiu de -481 para -43 min) . A especificidade de ligação dos AcM anti-hPCSK9 316P, 300N e de controlo para as variantes de hPCSK9 foi testada utilizando um imunoensaio baseado em ELISA. Os AcM anti-PCSK9 foram aplicados como camada numa placa de 96 poços durante a noite a 4 °C. Cada hPCSK9 variante contendo a marca mmh, nos sobrenadantes de lisados da transfeção transitória de células CHO-kl, foi adicionada à placa revestida com os anticorpos em concentrações variáveis compreendidas entre 0 e 5 nM. Após 1 h de ligação à temperatura ambiente, a placa foi lavada e a hPCSK9 variante presa foi detetada utilizando um anticorpo policlonal anti-myc conjugado com HRP (- = DO < 0,7; + = DO 0,7 — 1,5; ++ = DO > 1,5).
Tabela 28
Exemplo 17. Efeito de 316P no hamster normolipémico e hiperlipémico A capacidade do AcM anti-PCSK9 316P para reduzir o LDL-C sérico foi testada em hamsters sirios dourados (Mesocricetus auratus) normolipémicos ou hiperlipémicos. Permitiu-se a aclimatação de hamsters sirios machos, com 6-8 semanas de idade e pesando entre 80-100 gramas, durante um periodo de 7 dias antes da entrada no estudo. Todos os animais foram colocados numa dieta padrão ou numa dieta hiperlipémica de alimento suplementado com 0,1% de colesterol e 10% de óleo de coco. O AcM 316P foi administrado aos hamsters por meio de uma injeção subcutânea única, nas doses de 1, 3 ou 10 mg/kg para os hamsters normolipémicos e nas doses de 3, 10 ou 30 mg/kg para os hamsters hiperlipémicos. As amostras de soro foram colhidas de todos os grupos 24 h e 7, 14 e 22 dias após a injeção, altura em que os niveis de lipidos séricos foram avaliados e comparados com os niveis da linha de base recolhidos 7 dias antes da administração dos AcM. O colesterol total e o LDL-C circulantes nos hamsters normolipémicos foram significativamente reduzidos de uma forma dose-dependente em comparação com a injeção de veiculo. Como ilustrado na Fig. 14, a administração de 316P reduziu eficazmente os niveis de LDL-C em até 60%, sete dias após a injeção à dose mais elevada (10 mg/kg) testada. Não se observou um efeito similar de redução do colesterol por parte de 316P nos hamsters hiperlipémicos. LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. <120> Anticorpos humanos de alta afinidade para PCSK9
<130> 7000A-WO <140> A atribuir <141> Apresentado em anexo <150> 61/261,776 <151> 2009-11-17 <150> 61/249,135 <151> 2009-10-06 <150> 61/218,136 <151> 2009-06-18 <150> 61/168,753 <151> 2009-04-13 <150> 61/210,566 <151> 2009-03-18 <150> 61/122,482 <151> 2008-12-15 <160> 763 <170> FastSEQ para Windows, Versão 4.0
<210> 1 <211> 351 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 1 caggtccagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacago ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt tactctaagt agttacgaca tgcactgggt ccgccaatct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attççttcta ccggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatcacc agagaaaaag ccaagaactc cgtgtatctr 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgtaag agaggggtgç 300 gaggtaccct ttgactactg gggccaggga accctggtca ctgrctcctc a 351
<210> 2 <211> 117 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 2
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr '20 * 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ser Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Glv Arg Phe Thr lie Thr Arg Glu Lys Ala Lys Asn Ser Val Tyr Leu 65* * 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95
Arg Glu Gly Trp Glu Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 3 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 3 ggatttactc taagtagtta cgac
<210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 4
Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr Asp 1 5
<210> 5 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 5 attggttcta ccggtgacac a
<210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 6
He Gly Ser Thr Gly Asp Thr 1 5
<210> 7 <211> 33 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 7 gtaagagagg ggtgggaggt accctttgac tac <210> 8 <211> 11
<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 8
Val Arg Glu Gly Trp Glu Val Pro Phe Asp Tyr 1 5 10
<210> 9 <211> 327 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 9 gacatccaga tgacccagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctocagggga aagagccgcc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgutagc açcaacttag cctggtacca ccsgaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct carctatggr gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcattgggtc tgggacagag utcactctca ttatcagcag cctgcagtct 240 gaagahtttg cattttattt ctgtcagcag uataataact ggcctccatt cactttcggc 300 cctgggacca aggtggagat caaacca 327
<210> 10 <211> 109 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 10
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Va_ Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala AUa Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asr. 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr His Gin. Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu He 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
He Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Phe Tyr Phe Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105
<210> 11 <211> 18 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 11 cagagtgtta gcagcaac
<210> 12 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 12
Gin Ser Vai Ser Ser Asn 1 5
<210> 13 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 13 ggtgcatcc
<210> 14 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 14
Gly Ala Ser 1
<210> 15 <211> 30 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 15 cagcagtata ataactggcc tccattcact
<210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 16
Gin Glr. Tyr Asn As-n Trp Pro Pro ?he Thr 1 5 10
<210> 17 <211> 351 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 17 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt tactctaagt agttacgaca tgcactgggt ccgccaatct 120 acaggaaaag gtctggagcg ggtctcagct aatggatcta ccggtgacsc atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatcacc agagaaaaag ccaagaactc cgtgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgaatt actgtgtaag agaggggtgg 300 gaggtaccct ttgactac-g gggccaggga accctggtca ccgtc.tcctc a 351 <210> 18 <211> 117
<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 18
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ser Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser AUa lie Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Thr Arg Glu Lvs Ala Lys Asn Ser Val Tyr Leu 65 70 ~ 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95
Arg Glu Gly Trp Glu Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 19 <211> 324 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 19 gaaatagtga tgacgcagtc tccagcoacc ctgtctgrgt ctccagqgga aagagccgcc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca ccagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgcr gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggtucagtg gcattgggtc tgggacagag ttcactctca t.tatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cattttattt otgtcagcag tataataact ggcctccatt cactttcggc 300 cctgggacca aagtggatat caaa 324
<210> 20 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 20
Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Ala Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr His Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala A.rg Phe Ser Gly 50 55 60 lie Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Phe Tyr Phe Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 35
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys ICO 105
<210> 21 <211> 351 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 21 gaggtgcagc tggtççagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggart tactctaagt agttacgaca tgcactggqt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttcta ccggtgacac aractatcca 130 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgtaag agaggggtgg 300 gaggtaccct ttgactactc gggccaggga accctggtca ccgrctcctc a 351
<210> 22 <211> 117 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 22
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Va.l Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95
Arg Glu Gly Trp Glu Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 23 <211> 324 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 23 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 otctactgca gggccagtca gagtgttagc agcaactaag cctggtacca gcagaaaact 120 ggccaggctc ccaggctcct ca~ctatggt gcaaccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataac” ggcctccatt cactttcggc 300 cctgggaccsa aagtggstat caaa 324
<210> 24 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 24
Glu He Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser A.sn 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly He Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Ser 65 .70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys 100 105
<210> 25 <211> 342 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 25 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctçgatt caccttcagt agctatççca tgcaotgggt ccgccaggct 120 ecagocaagg ogctggagtg ggrggcgttt ataggatttg atggaagtaa tatacattat 180 ggagactocg tgaggggccg aaicatcata tccagagaca attccgagas cacgttgtat 240 ctggaaatga acagcctgag agccgaggac acggcaatgt actattgtgc gagagagaag 300 ggtttagact ggggccaggg asccacggtc accgtctcct ca 342
<210> 26 <211> 114 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 26
Gin Vai Gin teu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15
Ser Leu Ara Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45
Ala Phe lie Gly Phe Asp Gly Ser Asn lie His Tyr Gly Asp Ser Vai 50 55 60
Arg Gly Arg lie lie lie Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arc Ala Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai 100 105 110
Ser Ser
<210> 27 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 27 ggattcacct tcagtagcta tggc
<210> 28 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 28
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5
<210> 29 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 29 ataggatttg atggaagtaa tata
<210> 30 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 30 lie Gly Phe Asp Gly Ser Asr. lie 1 5
<210> 31 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 31 gcgagagaga agggtttaga c
<210> 32 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 32
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp 1 5
<210> 33 <211> 321 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 33 qccatccaqa tçacccagtc tcctuccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 aucacttgcc gggccagtca gagtateagu agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatcaataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggt.cccat.ca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gargattttg caactt.atta ctgccaacag tataatagtt attacactat tggccagggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg a 321
<210> 34 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 34
Ala lie Gin Met Thr Gin 3er Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gin Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glr, Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Tyr Thr 85 ' 90 95
Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105
<210> 35 <211> 18 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 35 cagagtatta gtagctgg
<210> 36 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 36
Gin Ser lie Ser Ser Trp 1 5
<210> 37 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 37 aaggcgtct
<210> 38 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 38
Lys Ala Ser 1
<210> 39 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 39 caacagtata atagttatta cact <210> 40 <211> 8
<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 40
Glr. Gin Tyr Asn Ser Tyr Tyr Thr 1 5
<210> 41 <211> 342 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 41 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtc.tcgatt caccttcagt agctatggca tccactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcgttt ataggatttg atqgaaguaa Latacattat 180 ggagacrccg tgaggggccg aatcatcata tccagagaca attccgagaa cacgttgtar 240 ctggaaatga acagcctgag agccgaggac acggcaatgt actattgtgc gagagagaag 300 ggtttagact ggggccaggg aaccctggtc aucgtctcct ca 342
<210> 42 <211> 114 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 42
Gin val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly firg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Phe lie Gly Phe Asp Gly Ser Asn lie His Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60
Arg Gly A*rg lie lie lie Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110
Ser Ser
<210> 43 <211> 318 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 43 gacatccaga tgacccagtc 'ccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagcgc ctaagcocct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcacrctca ccatcagcag ccrgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataaragtt attacacttt tggccagggg 300 accaagctgg agatcaaa 318
<210> 44 <211> 106 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 44
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys A.la Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 6G
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Tyr Thr 85 90 9o
Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys ICO 105
<210> 45 <211> 342 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 45 caggtgcagc tggtggagrc -gggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagrt ataggatttg atggaagtaa tatatactar ISO gcagactceg tgaagggocg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtae 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagagaag 300 ggtrtagact ggggccaggg aaccctggtc accgtctcct ca 342
<210> 46 <211> 114 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 46 G.l r Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser lyr 20 25 30
Gly Met Kis Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Val lie Gly Phe Asp Gly Ser Asr. lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 6o 70 75 SO
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val 100 ’ 105 110
Ser Ser
<210> 47 <211> 319 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 47 gacatccaga tgacccaqtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccaglca gagtattagr agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcccct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attacacttt tggccagggg 300 accaagctgg agaicaaac 319 <210> 48 <211> 106
<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 48
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Sen Val Glv 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 " 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Tyr Thr 85 90 95
Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105
<210> 49 <211> 342 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 49 caggtgcagc rgcaggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag ogtctggatt caccrtcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcgttt ataggatttg utggaagtaa tauatattat 180 ggagactccg rgaggggccg aatcatcata tccagagaca attccgagaa cacgttgtat 240 ctggaaatga acagcctgag agccgaggac. acggcagtgt attattgtgc gagagagaag 300 ggtttagact ggggccaggg aaccctggtc actgtctcct ca 342
<210> 50 <211> 114 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 50
Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Phe lie Gly Phe Asp Gly Ser Asn He Tyr Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60
Arg Gly Arg lie He He Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asr, Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110
Ser Ser
<210> 51 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 51 ggattcacct tcagtagcta tggc
<210> 52 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 52
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr C-ly 1 5
<210> 53 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 53 ataggatttg atggaagtaa tata
<210> 54 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 54 lie Gly Phe Asp Gly Ser Asn lie 1 5
<210> 55 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 55 gcgagagaga agggtttaga c
<210> 56 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 56
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp 1 5
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<210> 58 <211> 114 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 58
Ala lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys 3er Ser Gin Ser Val Phe His Thr 20 25 30
Ser Asr. Asn Lys Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Leu Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 lie Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Asr. Tyr Tyr Cys His Gin 85 90 95
Tyr Tyr Ser He Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie 100 105 110
Lys Arg
<210> 59 <211> 36 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 59 cagagtgttt ttcacacctc caacaataag aactac <210> 60 <211> 12
<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 60
Gin Ser Val.Phe His Thr Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 15 10
<210> 61 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 61 tgggcctct
<210> 62 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 62 Trp Ala Ser 1
<210> 63 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 63 caccaatatt acagtattcc gtggacg
<210> 64 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 64
His Gin Tyr Tvr Ser lie Pro Trp Thr 1 5
<210> 65 <211> 342 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 65 aacgtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggrccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcgttt ataggatttg atggaagtaa tatatattat 180 ggagactccg tgaggggccg aatcatcata tccagagaca atrccgagaa cacgttgtat 240 ctggaaatga acagcclgag agccgaggac acggcagtgt atrattgtgc gagagagaag 300 ggtttagact ggggccaggg aaccctgçtc accgtclcct ca 342
<210> 66 <211> 114 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο Ο> 66
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15
Sei Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Phe He Gly Phe Asp Gly Ser Asn lie Tyr Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60
Arg Gly Arg lie lie He Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110
Ser Ser
<210> 67 <211> 339 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 67 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc crggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgttttt cacacctcca acaataagaa ctactvagtt 120 tgctatcagc agaaaccagg acagcctcct aagttgctcc tttactgggc ctctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca aattattact gtcaccaata ttacagtatt 300 cegtggacgt tcggccaagg gacc.aaggtg gaaatcaaa 339
<210> 68 <211> 113 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 68
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1* 5 10 15
Glu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Val Phe His Thr 2 C 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45
Pro Pro Lvs Leu Leu Leu Tyr Tro Ala Ser Thr A*rg Glu Ser Gly Val 50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 lie Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Asn Tyr Tyr Cys His Gin 85 90 95
Tyr Tyr Ser lie Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu He 100 105 110
Lys
<210> 69 <211> 342 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 6 9 caggrgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc ccrgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agcratggca tgcactgggt ccgccaggct 12C
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt ataggatttg atggaagtaa tatatactat 18C
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 24C
ctgcaaatga acagcctgag agct.gaggao acggctgtgt attactgtgc gagagagaag 30C ggfruagacu ggggccaggg aaccctggtc accgtctcc:: ca 342
<210> 70 <211> 114 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 70
Gin Val Gin Leu Val. Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15
Ser leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Men His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Val lie Gly Phe Asp Gly Ser Asn He Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Glu Me; Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110
Ser Ser
<210> 71 <211> 339 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 71 gacarcgtga tgacccaguc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gaaggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgttttr cacacctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcc; aagctgctca tttactgggc ctctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcaccaata ttacagtatt 300 ccgtggEcgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339
<210> 72 <211> 113 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 72
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ale Thr Lie Asn Cys Lys Ser Ser GLn Ser Val Phe His Thr 20 " 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr .Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80
He Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gin 85 90 95
Tyr Tyr Ser lie Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie 100 105 110
Lys
<210> 73 <211> 354 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 73 gaagtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc ctcgggggtc cctgagactc 60 tcctgrgcag cctctggatt cacctttaac aactatgcca tgaactgggr cc.gccaggct 120 ccaggaaagg gaotggactg ggtctcaact atta-gtggta gcggtggtac tacaaactac 180 gcagactccg tgaagggoog tttcartatt tcccgagaca gttccaaaca cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagccigag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagattct 300 aactggggaa atttcgatct ctggggccgt ggcaccacgg tcactgtctc ctca 354
<210> 74 <211> 118 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 74
Glu -.5::.1 Gig Ha HI Gin s-ar Gly Gly Sly Lev Vsi Sir Ho Sly Gly 1 5 ' ly' 111 Gas Arg Lss Gar Cys .Ala Ala Gar Gly Aha :AAr Fite Gar .Asa lyr Π; 25 25
Ala Ate:- Ass fit HI Arg 51s Ms Pro illy Lys Gly 1-:::.. Asp Trp -π: 55 15 45
Sss Hr ILa Gar Gly H >; Gly Gly Iter Iter: Ass tyr Air Asp iter: HI 50 55 60
Lys Gly Arg Phe lie lie Ser Arg Asp Ser Ser Lys His Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 75 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 75 ggattcacct ttaacaacta tgcc
<210> 76 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 76
Gly Phe Thr Phe Asr. Asn Tyr Ala 1 5
<210> 77 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 77 attagtggta gcggtggtac taca <210> 78 <211> 8
<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 78 lie Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr 1 5
<210> 79 <211> 33 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 79 gcgaaagatt ctaactgggg aaatttcgat etc
<210> 80 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 80
Ala Lys Asp Ser Asn. Trp Gly Asn Phe Asp leu 1 ’ 5 10
<210> 81 <211> 342 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 81 gacaoccaga tgacccagtc tccagactcc crgqctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacaggtcca acaataggaa cttcttaggt 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagoctcct aatctactca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagatrt cactctcacc 240 atcaccagcc tgcaggctga agatgtggca gnttattact gtcaacaara ttatactact 300 ccgtacactt ttggccaggg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342
<210> 82 <211> 114 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 82
Asp lie Gin Met. Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Glv 5 10 15
Giu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Val Leu Tyr Arg 2 0 2 5 3 0
Ser Asn Asn Arg Asn Phe Leu Gly Trp Tyr G.ln Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45
Pro Pro Asn Leu Leu lie Tyr Trp A,la Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 lie Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin 85 90 95
Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Va_ Glu lie 100 105 110
Lys Arg
<210> 83 <211> 36 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 83 cagagtgttt tatacaggtc caacaatagg aacttc
<210> 84 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 84
Gin Ser Val Leu Tyr Arg Ser Asn Asn Arg Asn Phe 1 5 10
<210> 85 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 85 tgggcatct
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Trp Ala Ser 1
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Gin Gin Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr 1 5
<210> 89 <211> 354 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 89 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttaac aactatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gactggactg ggtctcaact atragtggta gcggtggtac tacaaactao 180 gcagactccg tgaagggccg tttcattatt tcccgagaca gttccaaaca cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagattct 300 aactggggaa atttcgatct ctggggccgt ggcaccctgg tcactgtcuc ctca 354
<210> 90 <211> 118 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 90
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly G]y 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45
Ser Thr Ire Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe lie lie Ser Arg A^sp Ser Ser Lys His Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
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Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser leu Ala Val Ser Leu Gly 1 '5 10 15
Glu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Val Leu Tyr Arc 20 25 30
Ser Asn Asn Arg Asn The Leu Gly ?rp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45
Pro Pro Asn Leu Leu lie Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Lisp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 lie Ser Ser Leu Gin Ala Gin Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin 85 90 95
Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie 100 105 113
Lys
<210> 93 <211> 354 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 93 çaggtgcagc tggtgçagtc tgggggaggc ttggracagc crggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctrtaac aactatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct aatagtggta gcggtggtac tacatactac 180 gcagectccg tgaagggccg gttcaccatc tccagaçaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccçtat attactgtgc gaaagattct 300 aactggggaa anttcgarct ctggggccgt ggcacccrgg tcactgtctc caca 354
<210> 94 <211> 118 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 94
Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly G.y 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30
Ala Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45
Ser AUa Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110 I.eu Va.l Thr Vai Ser Ser 115
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<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 9 6
Asp lie Val Met Thr Gin Sen Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 15 10 15
Gin Arg Ala Thr He Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Val Leu Tyr Arg 20 25 30
Ser Asn Asn Arg Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 7 0 7 d 80
He Ser Ser Leu Gin A.la Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin 85 90 95
Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie 100 105 HQ
Lys
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Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Syr 20 25 3C
Asp Met His Trp Val Arg Gin Pro Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asr. Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Gly Trp Asp Val Pro Phe Asp Phe Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115
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Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr Asp 1 5
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Ala Arg Glu Gly Trp Asp Val Pro Phe Asp Phe 15 10
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Ala lie Gin Leu Thr Gin Ser Pro 3er Ser J.ieu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Asn Asp 20 '25 ' 3 0"
Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Ayr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Trp 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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Gin Asp lie Arg Asn Asp 1 5
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Ala Ala Ser
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Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Trp Thr 1 5
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tcctgtgcag tctctçgatt caccctcagt agctacgata tgcactgggt ccgccaacct I2C
acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttcta ctggtgacac atactatcca 18C ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt acrgtgcaag agagggatgg 300 gacgtaccct ttgacttctg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
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Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Va 1. Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Pro Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala He Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Glu Asr. Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Gly Trp Asp Val Pro Phe Asp Phe Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115
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Ala lie Gin Met Thr Gin Sen Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val mhr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp He Arg Asn Asp 2 C 2 5 3 0
Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 7 C 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr.Pro Trp 85 30 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
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Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Vai Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45
Ser Ala Ile Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Vai Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Gly Trp Asp Vai Pro Phe Asp Phe Trp Gly Gin Gly Thr leu 100 105 110
Vai Thr Vai Ser Ser 115
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Ala lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Asn Asp 20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Trp 65 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
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Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1' 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Tbr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser lie Asn Thr Tyr 20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tro lie 35 40 45
Gly Tyr lie Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60
Ser Arg Val Thr lie Ser lie Asp "hr Pro Arg Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80
Lys Leu lie Ser Val Thr Ala Ala A.sp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Arg lie Thr Met Ire Arg Gly Val Thr Leu Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Gly Asp Ser lie Asn Thr Tyr Tyr 1 5
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He Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr
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Ala Arg Glu Arg He Thr Met lie Arg Gly Val Thr Leu Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15
Ser Tyr Gly Met Asp Val
2C <210> 129 <211> 324
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Asp lie Gan Met Thr Gin Ser Pro. Ser Phe leu Ser Ala Ser Val Gly f 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Trp Ala Ser Gin Asp lie Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Ays Pro Gly He Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser A.rg Phe Gly Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu He Lys Arc 100 105
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Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Arg Thr 1 5
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<210> 138 <211> 128 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 138
Gin Val Gin leu Gin Gla Ser Gly Pro Sly leu Vai Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15
Thr Leu Ser leu Thr Cys Thr Val Ser G,ly Asp Ser lie Asn Thr Tyr 20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly leu Glu Trp lie 35 40 45
Gly Tyr lie Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60
Ser A.rg Val Thr Tie Ser He Asp Thr Pro Arg Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80
Lys Leu lie Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val myr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Arg Tie Thr Met lie Arg Gly Val Thr Leu Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 139 <211> 321 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 139 gacatccaga tgacccagtc tccatcctrc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 arcacttgct gggccagtca ggacattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggatagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcggcg gcagtggatc tggcacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttarta ctgtcaacag cttaatagtt ac.cctc.ggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 140 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 140
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly l’ 5 10 15
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Trp Ala Ser Gin Asp lie Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly lie Ala Pro Lys Leu Leu He 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Gly Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Tnr Lys Val Glu lie Lys 100 105
<210> 141 <211> 384 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 141 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg rctctgggga ctccatcaar acttactact ggagctggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattggqta" atctattata gtggaaccac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgaget ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagaggatt 300 actatgattc ggggagttac cctctactau eactcctacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg scaccgtctc ctca 304
<210> 142 <211> 128 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 142
Glr. Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 " 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser lie Asn Thr Tyr 20 25 30
Tyr Trp Ser Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp He 35 40 45
Gly Tyr lie Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 " 55 60
Ser Arg Val Thr lie Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80
Lys Leu See Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Arg lie Thr Met lie Arg Gly Val Thr Leu Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 1.20 125
<210> 143 <211> 321 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 143 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca cgacattagc agetatttag gerggoatea gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct catctatgct gcatccagtt tgeaaagtgg ggtcccatca 180 aggtrcagcg gcagtggarc tgggacagaa ttcactctca castcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatra ctgtcaacag ettaatagtt accctcggac gttcggccaa 300 gggaccsagg rggaaatcaa a 321
<210> 144 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 144
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp He Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Gly Trt> Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu lie 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 TO 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
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<210> 146 <211> 126 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 146
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Slu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe T’nr Asn ?yr 2C 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Leu Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gin Glu Leu 50 55 60
Gin Ala Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Arg Val Val Val Ala Ala Ala Asn Tyr Tyr Phe Tyr Ser 10Õ 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 12C 125
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Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly 1 5
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Ala Arg Asp Arg Val Val Val Ala Ala Ala Asn Tyr Tyr Phe Tyr Ser 1 5 10 15
Met Asp Val
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Ala He Gin Met Thr Gin. Ser Pro Leu Sar Let Ser Val Thr Leu Gly 15 10 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30
Asp Gly Asp Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Lys lie 65* 70 75 80
Ser Gly Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin A*Ia 85 90 95
Thr .His Trp Pro Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105 110
Arg
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Glr, Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asp Thr Tyr 15 10
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Met Gin Ala Thr His Trp Pro Arg Thr 1 5
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<210> 162 <211> 126 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 162
Gin Vai Gin Lee Vai Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Gly lie Ser Grp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Leu Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gin Glu Leu 50 55 60
Gin Ala Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Asn Leu Arc Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Arg Val Val Val Ala Ala Ana Asn Tyr Tyr Phe Tyr Ser ICC 105 110
Met Asp Val Grp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 12C 125
<210> 163 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 163 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc cngtccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcc.tcgta tacagtgatg gagacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taacogggac 180 tctggggtcc cagaeagatt caçcgçcsgt gggtcaggca ctgctttcac actgaaaatc 240 agcggggtgg aggccgagga tgttggggtt tactactgca tgcaagctac acactggcct 300 cggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336
<210> 164 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 164
Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Leu Gly 15 1C 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30
Asp Gly Asp Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 ” 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Lys lie 6b 70 75 80
Ser Gly Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Thr His Trp Pro Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
<210> 165 <211> 378 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 165 csggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttcrggtta cacctttacc aactatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg attagtggtt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagccrac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggcogtgt attactgtgc gagagataga 300 gtcgttgrag cagctgctaa ttactacttt rattctatgg acgtctgggg ceaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378
<210> 166 <211> 126 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο Ο> 166
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 1.0 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Leu 50* 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Arg Val Val Val Ala Ala Ala Asn Tyr Tyr Phe Tyr Ser 100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 167 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 167 gatgttgtga tgactcagtc tccacnctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gagacaccta cutgaattgg 120 tttc.agcags ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taaccgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttgeggtt tattactgca rgcaagctac acactggcct 300 cggacgttcg gccaagggac caagguggaa atcaaa 336
<210> 168 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 168
Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1* 5 10 15
Gin Pro Ala Ser Lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 ^ 25 30
Asp Gly Asp Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Thr His Trp Pro Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 130 105 110
<210> 169 <211> 375 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 169 caggtccact tgaaggagtc tcgtcctaog ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctc 60 acctgcacct tctczggatt crcactcatc actagtggag tgggtgtggg ctggattcgt 120 cagccccccg gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attggaatgg tgataagcgc. 180 tacagcccat ctcugaagag caggctcacc atraccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacagg 300 ataactgaaa ctagttacta cttctactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctea 375
<210> 170 <211> 125 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 170
Gin Val His Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu lie Thr Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Ire Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Gly Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Tie Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala His Arg Tie Thr Glu Thr Ser Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 ' 125
<210> 171 <211> 30 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 171 ggattctcac tcatcactag tggagtgggt
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Gly Phe Ser Leu lie Thr Ser Gly Val Gly 15 10
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<210> 174 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 174
He Tyr Trp Asn Gly Asp Lys ' It
<210> 175 <211> 51 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 175 gcacacagga taactgaaac tagttactac ttctactacg gtatggacgt c
<210> 176 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 176
Ala His Arg lie Thr Glu Tr.r Ser Tyr Tyr Pne Tyr Tyr Gly Pet Asp 1 5 10 15
Val
<210> 177 <211> 339 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 177 gacatceaga tgacccagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggccrcc 60 atctcctgca. ggtctagtca gagcctcctg catagtcatg gatacgacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc ISO tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggrt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggaa atcaaacga 339
<210> 178 <211> 113 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 178
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser I.eu Leu His Ser 20 25 30
His Gly Tyr Asp Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg ?he Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys He
65 70 75 8G
Ser Arg Val Glu Ala Glu A*sp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 35
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys ICO 105 110
Arg
<210> 179 <211> 33 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 179 cagagcctcc tgcatagtca tggatacgac tat <210> 180 <211> 11
<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 180
Gin Ser Leu Leu His Ser His Gly Gyr Asp T'yr 15 10
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<210> 182 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 182
Leu Gly Ser 1
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<210> 184 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 184
Met Gin Ala Leu Gin Thr Pro Leu Thr : 5
<210> 185 <211> 375 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 185 cagatcacct ugaaggagtc tggtccracg crggtcaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct rctcrggatt otcacecatc actagtggag cggctgrggg crggattcgt 120 cagccccccg gaaaggccct ggagtcgct.t gcactcattt: attggaatgg tgataagcgc 180 taeagcccat. ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240 gtccttacaa agaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacagg 300 ataactgaaa ctagrraeta cttctactac ggtatggacg rctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct act.ca 37 5
<210> 186 <211> 125 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 186
Gin lie Thr Leu Lys Glu Eer Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ph.e Ser Gly Phe Ser Leu lie Thr Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Gly A*sp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val
65 70 75 SO
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala His Arg He Thr Glu Thr Ser Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 187 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 187 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagrcatg gatacgacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggarcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggut tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336
<210> 188 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 188
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Va.l Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Lei: Leu His Ser 20 25 30
His Gly Tyr -Asp Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 ' 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro o3 55 60
Asd Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp ?he Thr Leu Lys lie 6b' 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 9C 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
<210> 189 <211> 375 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 189 cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctggatt crcactcatc aotagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120 cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attggaatgg tgatasgcgc 180 tacagcccat c.tctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catatt.actg tgcacacagg 300 ataactgaaa ctagttacta cttctactac ggtatggacg tctcgggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375
<210> 190 <211> 125 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 190
Gin lie Thr Leu I.ys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gin 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu lie Thr Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Gly Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 ' 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala His Arc lie Thr Glu Thr Ser Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met 100 105 110
Asp Val Tro Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 191 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 191 gatattgtga tgactcagto rccactctcc ctgcccgtca ccccrggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtcatg gatacgacua ttrggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctccrgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaacuccg 300 ctcactttcg goggagggac caaggtggag atcaaa 336
<210> 192 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 192
Asp He Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
His Gly Tyr Asp ?yr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys He 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Glr. Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
<210> 193 <211> 375 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 193 cagatcacct tgaaggagtc tggtcctact ctggtgaaac cctcacagac cctcacgctg 60 acctgoacct tctctgggtr ctcactcagc actagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120 cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcstte attggaattc tgauaagcgc 180 tacagcccat ctctçaagaç caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggta 240 gtccttacaa tgaccaacar ggaccctgtg gacacageca cataotactg tgcacacaga 300 catgacagct cgtcctacta cttcractac ggratggacg tctggggcca agggatcacg 360 gtcaccgtct cctca 375
<210> 194 <211> 125 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 194
Gin lie Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Ser Gin 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Ser Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met; Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala His Arg His Asp Ser Ser Ser Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gin Gly He Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 195 <211> 30 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 195 gggttctcac tcagcactag tggagtgggt
<210> 196 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 196
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly 1 5 10
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<210> 198 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 198
He Tyr Trp Asn Ser Asp Lys 1 5
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<210> 200 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 200
Ala His Arg His Asp Ser Ser Ser Tyr myr Phe Tyr Tyr Gly Mer Asp 1 5 -10 IS
Vai
<210> 201 <211> 339 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 201 gacatccaga tgaccoagtc tccgctctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atcrcctgca ggtctagtca gagcctcctc catagtcatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacaa ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcggt ggatcaggca cagartttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttgggatt tattactgca tgcaagctct acagactcct 300 etcaetttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacga 339
<210> 202 <211> 113 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 202
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
His Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 5C 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr A.sp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Airg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly lie Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 A,rg
<210> 203 <211> 33 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 203 cagagcctcc tccatagtca tggatacaac tat <210> 204 <211> 11
<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 204
Gin Ser Leu Leu His Ser His Gly Tyr ftsn Tyr 1 5 10
<210> 205 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 205 ttgggttct
<210> 206 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 206
Leu Gly Ser
<210> 207 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 207 atgcaagctc tacagactcc tctcact
<210> 208 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 208
Met Gin Ala Leu Gin Thr Pro Leu Thr 1 5
<210> 209 <211> 375 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 209 cagatcacct tgaaggagtc tggtcctact ctggtgaaac cctcacagac cctcacgctg 6C gcctgcacct tctctgggtt ctcactcago actagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120 cagcccccag gaaaggccct ggsgtggctt gcactcattt attggaattc tgataagcgc 180 tacagcccau crctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggta 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacaga 300 catgacagct cgtcctacta ottctactac ggtarggacg tctggggcca agggaceaog 360 gtcaccgtct cctca 375
<210> 210 <211> 125 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 210
Gin lie Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Ser Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Ser Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 50
Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val
65 70 75 SO
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala His Arg His Asp Ser Ser Ser Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 211 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 211 gatatpgtga tgactcagtc tccgctctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctc catagtcatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacaa ctcctgatct arttgggt l_c taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcggt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga rgttgggatt tattactgca tgcaagctct acagactcct 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336
<210> 212 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 212
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Fro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
His Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Grp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ale Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly lie Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
<210> 213 <211> 375 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 213 cagatcaoct tgaaggagtc tggtcctacg stggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgqgtt ctcactcagc actagtggag ugggtctggg ctggatccgt 120 cagcccccag gaaaggccct ggagtggctr gcactcattt attggaattc tgataagcgc 130 tacageccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240 grcettaeaa tgaccaacat ggaccctgrg gacacagcca catattactg tgcacacaga 300 catgacagct cgtcctacta cttctaciac ggtatggacg tctggggcc.a agggaccacg 360 grcaccgtct cctca 375
<210> 214 <211> 125 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 214
Gin lie Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp lie Ary Gin Prc Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 ’40" 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Ser Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr He Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 7 0 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala His Arg His Asp Ser Ser Ser Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 215 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 215 gatattgtga tgactcagtc tccacrctcc ctgcccgrca cccctggaga gccggcctcc 60 auctcctgca ggtctagtca gayccrcctc catagtcatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgarct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttae actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgrtggggtt tattactgca tgcaagctct acagactcct 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336
<210> 216 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 216
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly l" 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
His Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Irp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys He 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Als Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105 110
<210> 217 <211> 381 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 217 gagatgcaac tgguggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agtcactgga tgaagtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaaccaag atggaagtga gaaatactat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcacagttt 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatatt 300 gtactaatgg tctatgatat ggactactac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 218 <211> 127 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 218
Glu Met Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His 20 25 30
Trp Met Lys Trp v'ai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Asn lie Asn Gin Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55^ 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp lie Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 219 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 219 ggattcacct ttagtagtca ctgg
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Trp 1 5
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He Asn Gin Asp Gly Ser Glu Lys 1 5
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<210> 224 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 224
Ala Arg Asp lie Val Lea Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 15 10 15
Gly Met Asp Val 20 <210> 225 <211> 336
<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 225 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gaaacaacta tttggattgg 120 tacctgcaca agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagr ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggrt tattacrgca tgcaaactct acaaactccg 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336
<210> 226 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 226
Asp He Val Diet Thr G] r. Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 ftsn Gly Asn Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Glu Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu GLy Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys He 65 70 75 ’ 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Thr 85 SO 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Va’ Glu He Lys 100 105 11C
<210> 227 <211> 33 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 227 cagagcctcc tgcatagtaa tggaaacaac tat
<210> 228 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 228
Gin Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Asn Tyr 15 10
<210> 229 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 229 ttgggttct
<210> 230 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 230 Leu Gly Ser 1
<210> 231 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 231 atgcaaactc tacaaactcc gctcact
<210> 232 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 232
Met Gin Thr Leu Gin Thr Pro Leu Thr 1 5
<210> 233 <211> 381 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 233 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctrtagt agucactgga tgaagtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaaccaag atggaagtga gaaatactat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaccatc rccagagaca acgccaagaa ctcactgttt 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatatt 300 gtactaatgg tctatgatat ggactactao raotacggta tggacgrcrg gggccaaggg 360 accacggtca ccgtcrcctc a 361
<210> 234 <211> 127 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 234
Glu Vai Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arq Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr ?he Ser Ser Kis 20 25 30
Trp Met Lys Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Asn lie Asn Gin Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 AUa Arg Asp lie Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 110
Gly Met A*sp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 235 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 235 gatattgtga tgactcagtc tccactcrcc ctgcccgtca cccctggaga gccggccncc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg oatagtaatg gaaacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtotccaca-g ctcctgatcr atttgggntc taategggco 180 tccggggtcc ctgacaggut eagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaactct acaaaotcog 300 ctca ctttcg gcggagggac caaggnggag atcaaa 336
<210> 236 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 236
Asp lie Val Met Thr Gin Set Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser He Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Asn Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Glr. Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys He 65" VO 75 80
Ser A.rg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Thr 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
<210> 237 <211> 381 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 237 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggo ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgugcag cctctggatt cacctttagt agtcactgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaaccaag atggaagtga gaaatacrat 180 gtggactcug tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgrat 240 ctgcaaatga acagcctgac agccgaggao acggctgtgt attactgtgc gagagatatt 300 gtactaatgg tctatgatat ggactactac tactacggta tggacgtctg ggggcaaggg 360 accacggtca ccgcctcctc a 381
<210> 238 <211> 127 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 238
Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 1C 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cvs Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His 20 * 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Asn He ftsn Gin Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arc Asp lie Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Glr. Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 239 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 239 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggccucc 60 atctccrgca ggtctaguca gagcctcctg catagtaatg gaaacaacta tttggatrgg 120 tacctccaga agccaggcca gtcuccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagr ggatcaggca cagattrtac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgtrggggtt tattactgca tgcaaactct ac.aaactccg 300 ctcacuttcg gcggagggac caaggtggag ateaaa 336
<210> 240 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 240 Αερ lie Vai Ket Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly l' 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Asn Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tvr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys He 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Va.l Tyr Tyr Cys Met Gin Thr 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 1C5 110
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Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Ala He Ser Tyr ftsp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys Thr Leu Tyr 65 70 75 3C
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arq Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Asn Cys 85 " 90 95
Ala Lys Asn He Val Leu Val Met Tyr Asp lie Asp Tyr His Tyr Tyr 100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5
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Ala Lys Asn lie Val Leu Val Met Tyr Asp lie Asp Tyr His Tyr Tyr 15 10 15
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Asp lie Val Met Thr Gin Set Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 4 0* 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu A.la Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Men Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr ?he Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Arg loo 105 no
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Gin Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr 1 5 10
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Leu Gly Phe
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Met Gin Ala Leu Gin Thr Pro Leu Thr 1 5
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Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tvr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Ala lie Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys Thr Leu Tyr 65 70 75 30
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Asn Cys 85 90 ^ 95
Ala Lys Asn lie Val Leu Val Met Tyr Asp He Asp Ty'h His Tyr Tyr 100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser Lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Diet Gin Ala 85 90 95
Leu C-ln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
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Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lvs Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Val lie Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr A_a Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asn lie Val Leu Val Met Tyr Asp lie Asp Tyr His Tyr Tyr 100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Asp lie Val Met Thr Gin 3er Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Tyr Asr, Tyr Leu Asp T'rp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 " 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 7C 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe GLy Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
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Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Pbe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Ala lie Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 50
Lys Gly Arg ?he Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Asn Cys 85 90 95
Ala Lys Asn lie Val Leu Val Met Tyr Asp lie Asp Tyr His Tyr Tyr 100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5
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He Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys 1 5
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Ala Lys Asn lie Val Leu Val. Met Tyr Asp He Asp Tyr His Tyr Tyr 15 10 15
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Asp He Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 4 0 4 5
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ire 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin ?„ia 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Arg 100 105 110
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Gin Ser Leu Leu His Ser Asn Gly ?yr Asn Tyr 1 5 10
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Leu Gly Phe 1
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Met Gin Ala leu Gin Thr Pro Leu Thr 1 5
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Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr ?he Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Irp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Ala lie Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 GO
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arc Asp Asn Ser Lys Lys Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Asr. Cys 85 90 95
Ala Lys Asn lie Val Leu Val Met Tyr Asp lie Asp Tyr Eis Tyr Tyr 100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 283 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 283
gatattgtga tgactcaguc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccgçcctcc 6G atctcctgca ggtctagtca gagcctccrg catagtaatg gatacaacta tttgoattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacaa cuccrgatct atttgggttt taatcgggcc 180 tccggggrcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagoa tgttggggtt tartactgca tgcaagctct acaaactcct 300 ctcacttucg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336
<210> 284 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 284
Asp He Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Set Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser He Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys He
65 7 0 75 8 C
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Vsl Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105 110
<210> 285 <211> 381 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 285 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagaotc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca rgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atateatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagacrecg tgaagggccg attcaccatc uccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaaaatatt 300 gtactagtga tgtatgatat agactatcac tactatggga tggacgtctg ggggcaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc a 381
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Gin Val Gin Leu Val GIu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 3C
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Grp Val 35 40 45
Ala Val lie Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asn lie Val Leu Val Met Tyr Asp lie A*sp Tyr His Tyr Tyr 100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Asp lie Val Met Thr Sin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Fro Ala Ser lie Ser Cys Arc Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu leu lie Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp ?he Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
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Gin lie Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Asn Ser Leu Thr lie Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr A*sn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala His Arg lie His Leu Trp Ser Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110
Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
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Gly Phe Ser Leu Ser Ala Ser Gly Val Gly 1 5 10
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Ala His Arg lie His Leu Trp Ser Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val 15 10 15
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Asp He Val Met Thr Gin Ser Pro leu Ser Leu Pro Vai Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Thr Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Phe Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp val Gly lie Tyr Tyr Cys Men Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Tnr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Arg 100 105 110
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Met Gin Ala Leu Gin Thr Pro Leu Tar 1 5
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Gin lie Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Asn Ser Leu Thr lie Thr Lys Asp Thr Ser L^ys Asn Gin Val
65 7 0 7 5 8 C
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala His Arg lie His Leu Trp Ser Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110
Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
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Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser He Ser Cys Arg Ser Ser Gin I'hr Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Phe Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser A.sn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 SO
Asr Arq Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie
65* 70 75 SO
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly lie Tyr Tyr Cys Met Gin A*la 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
<210> 309 <211> 372 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 309 cagaucacot tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgcgtt ctcactcagc gctagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120 cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attgçaatga tgataagcgc 180 tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acaccrccaa aaaccaggtg 240 gtcctuacaa tgaceaacat ggaccctgug gacacagcca catattactg tgcacacaga 300 atacatctat cgtcctactt cractacggt atggacgtct gggggcaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372
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Gin lie Thr Leu Lys Glu Sen Gly Pro Thr Leu Vai Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu ?hr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arq Leu Thr lie Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp "hr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Lis Arg lie His Leu Trp Ser Tyr Phe Tyr Tyr Gly Men Asp 100 105 110
Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
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Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1* 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Thr Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp A.rg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys He 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
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Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val Lys Asn Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ehe Thr Thr Tyr 20 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Asp Ala Gin Lys ?he 50 55 60
Gin Asp Arg Val Ala Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Asn Tyr Ser Tyr Tyr 100 105 110
Val Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly 1 5
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He Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr 1 5
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Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Asn Tyr Ser Tyr Tyr 1 ' 5 10 15
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Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 2C ' 25 30
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 7 a 80
Ser A*rg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95
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Gin Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr 15 10
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Lys Val Ser
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Met Gin Giy Tar His Trp Pro Tyr Thr 1 5
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Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val Lys Asn Pro Gly Ala 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Asp Ala Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Asp Arg Val Ala Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Asn Tyr Ser Tyr Tyr 100 105 110
Val Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vsl Thr Leu Gly l 5 10 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arc Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 ’ " 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Ser Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu He Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95
Tor His Trp Pro Tyr Thr Poe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110
<210> 333 <211> 381 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 333 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcotc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc acctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcggrt acaatggtaa aacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 arggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt att.actgttc gagagatcgt 300 taagtagtac cacctgccct taattattcc tactacgtta tggacgtctg ggggcaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 334 <211> 127 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 334
Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys lys Prc Gly Ala 1 5 10 15
Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30
Gly Ile Ser Trp Vai Arc Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Iro Met 35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Leu 50 55 60
Gin Gly Arg Vai Thr Meu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ser Arg Asp Arg Leu Vai Vai Pro Pro Ala Leu Asn Tyr Ser Tyr Tyr 100 105 110
Vai Met Asp Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 125
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<210> 336 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 336
Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 2 0 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Tro Phe Gin Gin Arc Pro Gly Gin Ser 35 40~ '45
Pro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 5C 55 60
Aso Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Lie 65* 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95
Thr His Tro Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110
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Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Ser F2er Asp Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Ser Ser Ser Ser Ser Tyr He Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Thr Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met. Asn Ser leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ser Ser Arg Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr ICO 105 110 I.eu Val Thr Val Ser Ser 115
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser 1 5
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Ala Arg Glu Gly Ser Ser Arg Leu Phe Asp Tyr 15 10
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Asp He Gin Met Thr Gin Set Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr tys Arg Ala Ser Gin Ser He Ser Ser Trp 20 25 30 leu Ala Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He 35 43 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Trp Tyr 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105
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Gin Ser lie Ser Ser Trp 1 5
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Lys Ala Ser 1
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Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Trp Tyr Thr 1 5
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Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ara Ser Gly Phe Tar Pile Ser Ser Tyr 20 25 30
Ser Mer Asp Trp Val .Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly-Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Ser Ser Ser Ser Ser Tvr He Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 " 60
Lys Gly Arg Phe Thr Tie Ser Arg Asp Thr Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ser Ser Arg Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 lie
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
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Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly f 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser He Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Fhe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Trp Tyr 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105
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ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagt.ta catatactac ISO gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa cucactgtat 240 crgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt. atrsctgtgc gagagagggc 300 agtagcagac tttttgacta ctggggccaa ggaaccctgg tcaccgtctc coca 354
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Glu Val Gin Leu Val C-lu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arq Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Ser Met Asti Tro Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Ser Ser Ser Ser Ser Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser L-eu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ser Ser Arg Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
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Aap lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser He Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He 35 40 45
Tyr Lys A_a Ser Ser Leu Gru Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Trp Tyr 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105
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<210> 362 <211> 128 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 362
Gin Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lya Pro Giy Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys A^a Ala Ser Gly Phe Thr Pne Ser Asp His 20 25 30
Tyr Met Ser Trp lie Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45
Ser Tyr lie Ser Asn Asp Gly Gly Thr Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 ' 60
Glu Gly Arg Phe lie lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gin Gly Tyr He Gly Tyr Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ala Ser 115 120 125
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Gly Phe Thr Phe Ser Asp ’His Tyr 1 5
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Ala Arg Asp Gin Gly Tyr lie Gly Tyr Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser 15 10 15
Tyr Gly Met Asp Val 20'
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Lys lie Val Leu Thr Gin Ser Pro G.ly Thr Leu Pro Leu Phe Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Asn Asn Lys 20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Ser Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 63
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Aap Phe Thr Leu Thr lie Ser Gly Leu Glu
65 70 75 SO
Pro Glu Asp Phe Glu Val Tyr Tyr Cys Gin Val Tyr Gly Asn Ser Leu 85 90 95
Thr Leu Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
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Gin Ser Vai Asn Asn Lys Phe 1 5
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Gly Ala Ser 1
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Gin Val Tyr Gly Asn Ser Leu Thr 1 " 5
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Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Pbe Thr Phe Ser Asp His 20 ' 25 30
Tyr Met Ser Trp lie Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45
Ser Tyr lie Ser Asa Asp Gly Gly Thr Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60
Glu Gly Arg Phe lie lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp ΑλΞΟ Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gin Gly Tyr He Gly Tyr Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 ’ 120 125
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Glu He Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Pro Leu Phe Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ale Ser Gin Ser Val Asn Asn l,ys 20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Ser Gly Gin A.la Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Gly Leu Glu 65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Glu Val Tyr Tyr Cys Gin Val Tyr Gly Asn Ser Leu 85 90 95
Thr Leu 'Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105
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gçatatattg gctacgactc gtattattac tattcctacg gtatggacgt ctgggggcaa 36C gggaccacgc tcaccgtctc ctca 384
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Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gry Phe Thr Phe Ser Asp His 20 25 30
Tyr Met Ser Trp lie Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 4b
Ser Tyr He Ser Asn Asp Gly Gly Thr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys A*sn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 " 90' 95
Ala Arg Asp Gin Gly Tyr He Gly Tyr Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Π 5 120 125
<210> 383 <211> 321 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 383 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctcrcctgca gggccagtca gagtgttaac aacaaattct tagcctggta coagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 ccrgaagatt ttgcagtgta ntactgtcaa gtatatggta actcactcac ttteggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 384 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 384
Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys A.rg Ala Ser Gin Ser Val Asr. Asn Lys 20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly He Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Arg Leu Glu 65 10 15 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Val Tyr Gly Asn Ser Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
<210> 385 <211> 360 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 385 gaggugcaga aggtggagtc tgggggaggc ctggrcaagc cgggggggtc cctgagacuc 60 tcctgtacag cctctggatt caccttcagt acttataaca rgsattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcatoo attaggagta gtagtaarta catatactac 180 gcagactcag tcaagggccg attcaccatc tccagagaca acgecaagaa ttcactgtas 240 ctgcaaatga acagcergag agccgatgac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 agcagttggu acgactacLc tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 386 <211> 120 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 386
Glu Val Gin Lys Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 1C 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser A.rg Asp A*sn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 387 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 387 ggattcacct tcagtactta taac
<210> 388 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 388
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Asn 1 5
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<210> 390 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 390
He Arg Ser Ser Ser Asn Tyr He 1 5
<210> 391 <211> 39 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 391 gcgagagatg gcagcagttg gtacgactac tctgactac
<210> 392 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 392
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr 15 10
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Asp He Glr. Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Va.1. Gly l' 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin lie Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu He He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg 65 " 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
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<210> 396 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 396
Gin Ser lie Ser Ser Trp 1 5
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Lys Ala Ser 1
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Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg Thr 1 5
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<210> 402 <211> 120 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 402
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15~
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Tro Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr Tie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val. 50' 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 ' 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser A.sp Tyr Trp Gly Glr. 100 105 ” 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 403 <211> 321 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 403 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcar ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cotggtatca acagatacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctataag gcgtctagtr tagaaaatgg ggtcccarca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca tcat.cagcag cctgcagcct 240 gatgatrttg caacttatca ctgccaacag tatattagrt artctcggac grtcggccaa 300 gggaccaagg tggaastcaa a 321
<210> 404 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 404
Asp lie Gin Met Thr Glr. Ssr Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser He Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin lie Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 4 C 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arc 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
<210> 405 <211> 360 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 405 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctgctcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcac cctctggatt caccttcagt acttataaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attaggagta gtagtaatta catatacrac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgrat 240 ctgcaaatga. acagcctgag sgccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 agcagttggt acgactactc tgactactgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 406 <211> 120 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 406
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 1C 15
Ser Leu Arç Leu Ser Cvs Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 3 5 4 0- 4 5
Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 8 5 90 9 5-
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 lie
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 407 <211> 321 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 407 gacstccaga tgacceagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagrattagt agctggrtgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatetataag gegteragtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgatttrg caacttatra ctgccaacag tatautagtt atteteggae gtucggccaa 300 gqgaccaagq tggaaatcaa a 321 <210> 408 <211> 107
<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 408
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35* 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser A.rg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gin Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr He Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
<210> 409 <211> 360 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 409 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggrcaagc cgggggggtc cctgagaetc 60 toctgtacag cctctggatt caccttcagt acttataaca tgaattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcatcc attaggagta gtagtaatta c.atatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagacs acgccaagaa ttcacugtat 240 ctgcaaatga acagccrgag agccgatgac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 agcagttggt acgacuactc tgactsctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtcuoctca 360
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Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser He Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Lie Ser A,rg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 ' 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 SO 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
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Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Asn 1* 5
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<210> 416 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 416
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr 1 5 10
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Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin lie Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105
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Gin Ser lie Ser Ser Trp 1 5
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Lys Ala Ser 1
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Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg Thr 1 5
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<210> 426 <211> 120 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 426
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 l(f 15
Ser Leu Arg Leu.Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 2 C 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arc Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys A.sn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 427 <211> 321 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 427 gacatccaça tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggtrgg cctggtatca acagaracca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctataag gcgtctagtt tagaaaatgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa tteactctca tcatcagcag cctgcagcct 240 gatgauuttg caacttatta ctgccaacag tatattagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a. 321
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Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly l' 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 3C
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin lie Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Tr.r Glu Phe Thr Leu lie lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr He Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu He Lys ICO 105
<210> 429 <211> 360 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 429 gaggtgcagc tggt.ggagtc rgggggaggc ctggtcaaçc ctggggggtc ccrgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acttataaca tgaactgggt ccgecaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcarcc attaggagta gtagtaatta catatactac 180 gc.agactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 agcagttggt acgactactc tgactactgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 430 <211> 120 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 430
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser l.eu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Irp Val 35 40 45
Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Giy Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 431 <211> 321 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 431 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtcugoat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacrtgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gugtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca ISC aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tatattagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 432 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 432
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser He Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lvs Pro Gly Lys Ala Pro I.ys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr He Ser Tyr Ser Arg 35 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
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<210> 434 <211> 120 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 434
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly G.ly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu'Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe ?hr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie .Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly C-ln 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
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Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Asn 1 5
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Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr 15 10
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Asp lie Gin Ket Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Val Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu He He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr He Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
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Lys Ala Ser 1
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Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg Thr 1 5
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Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly ?he Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser He Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser A.rg A,sp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr 65 ~ 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asn Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala A.rg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 11C
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
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Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Val Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser A*rg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie lie Ser Ser Leu Gin Pro
65 70 75 SO
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
<210> 453 <211> 360 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 453 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acttataaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagcagta gtagtaatta catatactac 160 gcagactcag tgaagggccg attcaocatc. tccagagaca acgccaagaa cucacugtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 agcagttggt acgactactc tgactactgg ggccagggaa ccotggtcac cgtctcctca 360
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Slu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45
Ser Ser Ile Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 ' 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120
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Asp lie Gin Met Thr Gin Sen Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asu Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 4 0 4 5
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
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Glu Val Gin leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 2C 25 30
Aar. Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 “ 40 45
Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 7b 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
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Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Asn 1 5
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He Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie 1 5
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Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr 1 5 10
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Asd Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin lie Pro Gly lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg ?he Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie lie Ser Ser Leu Gin Pro
65 70 75 SO
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
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Gin Ser lie Ser Ser Trp 1 5
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Lys Ala Ser
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Gin Gin Tyr He Ser Tyr Ser Arc Thr 1 5
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val A.rg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Leu Val Tnr Val Ser Ser 115 120
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Asp He Gin Met Thr C-ln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin lie Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
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Glu Vai Glr. Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asu Trp Vai Arg Gin Ala, Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45
Ser Ser Ile Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Meu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120
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Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35* 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
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<210> 482 <211> 118 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 482
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gry Phe Thr Phe Gly Asp Tyr 20 25 30
Asp Met Hi s Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly A.rg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gly lie Ala Pro Ala Gly Asp Thr Ser Tyr Thr Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu His Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Tar Thr Gly Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 A.rg Glu Asp Tie Ala Val Fro Gly Phe A.sp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr IOC 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
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Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr Asp 1 5
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Ala Arg Glu Asp lie Ala Vai Pro Gly Phe Asp Tyr 15 10
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Glu lie Val Met Thr G.ln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Gly Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Tie 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Phe Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Lys Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe G_y Pro Gly Thr Lys Val Asp Phe Lys 100 105
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Gin Ser Val Ser Ser Asn 1 5
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<210> 496 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 496
Gin Gin Tyr Asn Lys Trp Pro Pro Phe Thr 1 5 10
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Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly ?he Thr Phe Gly Asp Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gly lie Ala Pro Ala Gly Asp Thr Ser Tyr Thr Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu His Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Thr Thr Giy Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Asp lie Ala Val Pro Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
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Glu He Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Gly Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Phe Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Lys Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp He Lys 100 105
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Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glr. Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala A.la Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tvr 20 25 30
Asp Men His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Ala Pro Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asa Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Asp lie Ala Val Pro Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 ' 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
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Glu lie Val Met Tfcr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser .Asn 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly A.la Ser Thr Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 5θ" 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe A.la Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Lys Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe G^y Pro Gly Thr Lys Val Asp He Lys 100 105
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Gin lie Leu Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val Lys Glu Pro Glv Ala 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr T'hr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Ala lie Ser Trp Val Arc Gin Val Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala His Glu Val 50 55 60
Gin Gly Arq Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arc Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Gly Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro His Phe Tyr Asn Gly 1O0 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Ala 1 5
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Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr 1 5
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Ala Arg Glv Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro His Phe Tyr Asn Gly 15 10 15
Met Asp Val
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Asp He Val Met Thr Gin Phe Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His lie 20 25 30
Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Lys Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys He 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 * SO 95
Leu Gin Thr Pro Trp Thr Leu Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
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Gin Êer Leu Leu His lie Asn Glu Tyr Asn Tyr 1 5 10
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Leu Gly Phe
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Met Gin Ale Leu Gin Thr Pro Trp Tnr 1 5
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<210> 522 <211> 126 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 522
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala 1 5'IQ 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Val Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala His Gin Val 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp The Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Gly Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro Bis Phe Tyr Asn Gly 100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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<210> 524 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 524
Asp lie Vai Met Thr Gin Ser Pro Get Ser Leu Prc Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His lie 20 25 30
Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Lys Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 50
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Gin Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Glr. Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Trp Thr Leu Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
<210> 525 <211> 378 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 525 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg crtctggtta cacctttacc aactacgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg gtcagcgctt acaatggtca cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggt 300 gtagtcgtgc cagttgctce ccacttctac aacggtatgg acgtctgggg gcaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378
<210> 526 <211> 126 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 526
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 2.5 30
Ala He Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Leu 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser A.sp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Gly Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro His Phe Tyr Asn Gly 100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 527 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 527 gatatigtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catattaatg aatacaacta tcrggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatcr auttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct tcaaactccg 300 tggacgrtcg gcoaagggac caaggtggaa arcaaa 336
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Asp lie Val Met Thr Gin Ser Fro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala. Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His lie 20 25 30
Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 8 5 90 9 5
Leu Gin Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
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Glu Vai Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly G.I y Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 Iff 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Giy ?he Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His 'l'rp Val Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Thr Gly Ser Val Met 50 55 60
Gly A.rg Phe Thr lie Ser .Arg Asp Ala Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu 65 70 75 80
Glu Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala. Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Gly He Arg Thr Pro Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Ala Arg 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115
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Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr Asp 1 5
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He Gly Ser Thr Gly Asp Thr 1 5
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Ala Arg C-lu Gly lie Arg Thr Pro Tyr Asp Tyr 1 5 10
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Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Lea Ser Val Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly He Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ter Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp He Lys 100 105
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Gin Ser Val Ser Ser Asn 1 5
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Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Phe Thr 1 5 10
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tcctgtgcag cctctggatt caccctaagt açctao.çaca tgcacrgggt ccgccaagca 12C acaggaaaag gtctggagtg ggrctcagct attggcagta ctggtgacac atactataca 180 ggctccgtga tgggccgatt caccatctcc agagacgctg ccaaaaactc cttctatctt 240 gaaatgaaca gcctgagagt cggggacacg gctgtatatt actgtgcaag agagggaata 300 agaacac.cct atgatrartg gggccaggga accctgcrca ccgrctcctc. a 351
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Glu Vai Gin Leu Vai Çlu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 *10 15'
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Gly Ser Thr Guy Asp Thr Tyr Tyr Thr Gly Ser Val Met 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Ala Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu 65 70 75 80
Glu Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Gly Lie Arg Thr Pro Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115
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ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaaugtag cctggracca gcagaaacct 12C
ggccaggctc ccaggcrcct catctatggt gcatccacca gqgccactgg tarcccagcc JSC
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag ccrgcagtct 24C
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataatt ggcctccatt cactttcggc 30C ccugggacca aagtggatat caaa 324
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Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Tnr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Glu Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly He Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp He Lys 100 105
<210> 549 <211> 351 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 549 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagacrc 60 tcctgtgcag cctcrggatt caccctaagt agcxacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggoagta ctggtgacac atactarcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaac'c cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatr acrgtgcaag agagggaata 300 agaacaccct atgatt.attg gggccaagga accctgcrcs ccgtctccrc a 351
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Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Meu His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala He Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Men Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Gly lie Arg Thr Pro Tyr Asp Tyr Trp Gly G_n Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115
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Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr leu Ser Val Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu He 35 10 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys ICO 105
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Glu Val Gin Leu Val Glu Sen Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Gys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Thr Gly Ser Val Met 50 55 50
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Ala Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu
65 70 75 BO
Glu Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 A*rg Glu Gly lie Arg Thr Pro Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Ala Arg 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115
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Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr Asp 1 5
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Ala Arg Glu Gly lie Arg Thr Pro Tyr Asp Tyr 15 1C
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Glu I.l.e Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Ghr Leu Ser Val Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Tnr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 3C
Val Ala Trp Tyr Gin. Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 ” 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val A.sp lie Lys 100 105
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Gly Ala Ser 1
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Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Phe Thr 15 10
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Glu Val Gin Leu Val Glu 3er Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Sen Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val A*rg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Thr Gly Ser Val Met 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Ala Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu 65 70 75 80
Glu Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Gly lie Arg Thr Pro Tyr Asp Tyr Trp Giy Gin Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115
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Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly He Pro Ala Arg Pbe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp He Lys 100 105
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Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arc Glu Gly He Arg Thr Pro Tyr hsp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115
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Glu lie Val Met Thr G.ln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Sin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu. Thr lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin G.ln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys 100 105
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Glu Val Glr. Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30
Ala Met His Tip Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gly lie Asn Trp Asn Ser Gly Ser lie Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys His Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95
Val Lys Glu Val Thr Thr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110
Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
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Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5
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He ftsn Trp Asn Ser Gly Ser lie 1 5
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Asp lie Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Trp Ala Ser Gin Gly lie Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Lys Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Leu Ser Ser Leu Gin Pro 65 TO 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn lie Tyr Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys 100 105
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Asp Ala Ser
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Gin Gin Leu Asn lie Tyr Pro Phe Thr 1 5
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Glu Val Gin Lea Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Glr. Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Sei Gly lie Asn Trp Asn Ser Gly Ser lie Gly Tyr Ala .Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn A.la Lys His Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95
Val Lys C-lu Val Thr Thr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110
Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
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Asp He Gin Leu Thr Gin Ser Pro' Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1* 5 10 15
Asp _Arg Val Thr He Thr Cys Trp Ala Ser Gin Gly He Ser Ser Tyr 20 25 3C
Leu Ala Trp Tyr Gin Lys Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Leu Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Gys Gin Gin Leu Asn He Tyr Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys 100 105
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Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu 3er Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30
Ala Met Kis Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 10 45
Ser Gly lie Asn Trp Asn Ser Gly Ser lie Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95
Val Lys Glu Val Thr Thr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110
Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
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Asp lie Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala 3er Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly He Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 4 C 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn lie Tyr Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys 100 105
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Glu Vai Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Ala Met Asn Trp Vai Arç Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Vai 35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Asn Gly Gly Ser Tnr Tyr Tyr Ala Asp Ser Vau 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr 7ueu Tyr 65 70 75 80
Vai Gin Met His Ser Leu Arg Vai Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 35 90 95
Ala Lys Ala Arg Tyr Tyr Asp Phe Trp Gly Gly Asn Phe Asp Leu Trp 100 105 110
Gly Arg Gly Thr Gin Vai Thr Vai Ser Ser 115 120
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5
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Ala Lys Ala Arg Tyr Tyr Asp ?he Trp Gly Gly Asn Phe Asp Leu 15 10 15
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Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser lie Arg 20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60
Val Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Thr Arg Leu Glu 65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 10C 105
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Gin Ser Vai Ser lie Arg Tyr 1 5
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Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro leu Thr 1 5
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr ?he Ser Ser Tyr 20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45
Ser Gly lie Ser Gly Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp lie Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75. 80
Val Gin Met; His Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Ala Arg Tyr Tyr Asp Phe Trp Gly Gly Asn Phe Asp Leu Trp 100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
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Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser lie Arg 20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60
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gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 6C tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt agctatgcca tgagct.gggt ccgccaggct 120 ocagggaagg ggctggagtg ggtctcagct atcagtggta atggtggtag cacctactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagcccgt 300 tattacgat~ tttggggggg gaatrtcgat ctctggggcc gtggcaccct ggtcactgtc 360 tcctca 366
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Glv 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Ser Gly Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Ala Arg Tyr Tyr Asp Phe Trp Gly Gly Asn Phe Asp Leu Trp 100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 623 <211> 324
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Glu He Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser lie Arg 20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105
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Gin Val Gin Leu Val Gin. Ser Gly Pro Glu Val Lys Asn Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Asp Ala Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Asp A,rg Val Ala Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Tyr Tyr Ser Tyr Tyr 100 105 110
Val Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Tyr Tyr Ser Tyr Tyr 15 10 15 Υεΐ Met Asp Va_ 20
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Asp Val Var Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 15 10 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30
Asp Gly Asn. Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Sin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50' 55 60
Asp A*rg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95
Thr Kis Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110
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Gin Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr 15 10
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Met Gin Gly Thr His Trp Pro Tyr Thr 1 5
<210> 641 <211> 381 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 641 caggrtcagc tggtgcagtc tggacctgag gtgaagaacc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctrtacc acctatggta tcagttgggt acgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcggtt acaatggtaa aacaaacgat 180 gcacagaagt tccaggacag agtcgccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccattt attactgttc gagagatcgt 300 ttagtagtac cacctgccct ttattattcc tactacgtta tggacgtctg gggccaaggg 360 accscggtca ccgtctcctc a 381
<210> 642 <211> 127 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 642
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val Lys Asr, Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lvs Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Men 35 40 45
Gly Trp I_e Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Asp Ala Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Asp Arg Val Ala Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys 85 9C 95
Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Tyr Tyr Ser Tyr Tyr 100 105 110
Val Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 643 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 643 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc cr.gcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggtca atctccaagg' cgoctaattt ataaggttto taaccgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgattrcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgtrggggtt tattacr.gca tocaaggtac acactggccg 300 tacacttttg gcca.ggggac caagctggag atcaaa 336
<210> 644 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 644
Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leo Pro Val Thr Leu Gly l’ 5 10 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Air Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met GJn Gly 85 90 95
Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 .110
<210> 645 <211> 381 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 645 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta caccrttacc acctatggta tcagctgggt gcgacaggco 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcggtt acaatggtaa aacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcotgag atctgacgac acggccgtgt. at.tactgttc gagagatcgt 300 ttagtagtac cacctgccct tuattatucc tactacgrta tgcacgtctg ggggcaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 646 <211> 127 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética < 4 Ο Ο > 646
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp He Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Leu 50 55 60 C-ln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Tyr Tyr Ser Tyr Tyr 100 105 110
Val Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 647 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 647
gatgttgtga tgactcagtc tccacrctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 6C atctoctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gaaacac.cta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atotccaagg cgcctaatot aoaaggtttc taaccgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt ggctcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggccg 300 tacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
<210> 648 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética < 4 Ο Ο > 648
Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Prc Vai Thr Leu Gly f 5 10 15
Gin Pro Ala Ser Tie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Vai Tyr Ser 20 25 30
Asp Gly Ãsn 'Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Vai Ser Asn Arg Asp Ser Gly Vai Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 " 70 75 80
Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 S0 95
Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110
<210> 649 <211> 381 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 649 caggttcagc tçgtgcagtc tggacctgag gtgaagaacc ctggggcctc agtgaaggrc 60 tcctgcaagg cttcrggtta cacctttacc acctatggta tcagrtgggt acgacaggcc 120 c.ctggacaag gçctrgagtg gatgggatgg atcagcggtt acaatggtaa aacaaacgat 180 gcacagaagt tccaçgacag agtcgccarg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga gçagcctgag atctgacgac acggccattt attactgttc gagagatcgt 300 ttagtagtac caccngcccn taattattac tactacgtta tggacgtctg gggccaaggç 360 accacggtca ccgtcrcctc a 381
<210> 650 <211> 127 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 650
Gin val Gin Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val Lys Asn Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 2C 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Asp Ala Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Asp Arg Val Ala Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr .Ala myr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ser Arg .Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Asn Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 110
Val Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 651 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 651 ggttacacct ttaccaccta tggt
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Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly 1 5
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<210> 656 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 656
Ser Arg Asp Arq Leu Vai Val Pro Pro Ala Leu Asn Tyr Tyr Tyr Tyr 1 ' ' ' 5 1C 15
Val Met Asp Val 20 <210> 657 <211> 336
<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 657 gargttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtoa cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggtca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taaccgggac ISO tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt ggctcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tartactgca tgcaaggtac acactggccg 300 tacacttttg gccaggggac caagetggag atcaaa 336
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Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu G.ly 1 5 10 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95
Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 10C 105 110
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Gin Ser Leu VsL Tyr Ser Asp C-ly Asn Thr Tyr 1 5 10
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Lys Vai Ser 1
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Met Gin Gly Thr His Trp Pro Tyr Thr 1 5
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<210> 666 <211> 127 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο Ο> 666
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Prc Glu Val Lys Asn Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Asp Ala Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Asp Arq Val Ala Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Asn Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 110
Val Met Asp Val Trp Gly Glr. Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly l" 5 10 15
Gin Pro Ala Ser He Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 2 C 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp The Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu He Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95
Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110
<210> 669 <211> 381 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 669 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc acctatggta tcagctgggt gcçacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcggtt acaatggtaa aacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgttc gagagatcgt 300 ttagtagtac cacctgccct taattattac tactacgtta tggacgtctg ggggcaaggg 360 accacggtca ccgtctoctc a 381
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Gin Val Gin leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Ays Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30
Gly He Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Leu 50* * 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ser Arg Asp Arg jea Val Val Pro Pro Ala Leu Asn Tyr Tyr Tyr Tyr LOO 105 110
Val Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly : 5 10 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30
Asp Gly Asa Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Fro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Glv Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 7 C 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95
Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110
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Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Pro Gin Val Lys Asn Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 3C
Gly He Ser Trp Val Arg Sin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Slu Trp Met 35 40 45
Gly Trp He Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Asp Ala Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Άξώ Arg Val Ala Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys 85 ’ 90 35
Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 lie
Val Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly 1 5
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He Ser Gly Tyr ftsn Gly Lys Thr 1 5
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Ser Arg Asp Arg Leu Val VaL Pro Pro Ala Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr 15 10 15
Val Met Asp Val 20 <210> 681 <211> 336
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Asp Vai Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 15 10 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 ' 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asπ Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro .Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val 3er Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 ^ 60 A.sp A.rg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95
Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110
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Gin Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr 15 10
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Met Gin Gly Thr His Trp Pro Tyr Thr 1 5
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<210> 690 <211> 127 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο Ο> 690
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val Lys Asn Pro Giy Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr'Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 3C
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asm Asp Ala Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Aso Arg Val Ala Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 ’ 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser A,sp Asp Thr Aha lie Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr 100 1Q5 110
Val Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 691 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 691 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gcccgcctcc 60 atctcctgca ggtctagrca aagcctcgta tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggtca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taaccgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acaetggccg 300 tacacttttg gccaggggac caagctggag aecaaa 336
<210> 692 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο Ο> 692
Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ly.s lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 ~ 90 95
Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110
<210> 693 <211> 381 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 693 oaggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc acctstggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcggtt acaatggtaa aacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgttc gagagatcgt 300 ttagtagtac cacctgccct ttattattac tactacgtta tggacgtctc ggggcaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 694 <211> 127 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο Ο> 694
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arc Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Tyr Ala Glr. Lys Leu 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 110
Val Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 695 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 695 gatgttgtga cgactcagtc tccacrctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atetcctgca ggtctagtca aagccrcgta tacagtgarg gaaacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaacg cgcctaaaat ataaggtttc taaccgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgattrcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgtaggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcog 300 tacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
<210> 696 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο Ο> 696
Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly l' 5 10 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu He Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe 3er Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95
Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110
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Gin Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Giy Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His 20 25 30
Tyr Met Ser Trp lie Arg' Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45
Ser Tyr lie Ser Asn Asp Gly Gly Thr Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 " 55 60
Glu Gly Arg Phe lie lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 " 75 80
Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gin Gly Tyr lie Gly Tyr Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly C-ln Gly Thr Thr Val Thr Val Ala Ser 115 120 125
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Gly Phe Thr Phe Ser Asp His Tyr 1 5
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He Ser Asn Asp Gly Gly Thr Lys 1 5
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Ala Arg Asp Gin- Gly Tyr lie Gly Tyr Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser 1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
2 G
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Asr, Ãsn Lys 20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Ser Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arc Phe Ser 50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Glu 65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Glu Vai Tyr Tyr Cys Gin Vai Tyr Gly Asn Ser Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105
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Gin Ser Val Asn Asn Lys Phe 1 5
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Gin Val Tyr Gly Asn Ser Leu Thr 1 5
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Gin Val Gin.Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His 20 25 30
Tyr Met Ser Grp lie A»rg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp He 35 40 45
Ser Tyr lie Ser Asn Asp Gly Gly Thr Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60
Glu Gly Arg Phe lie lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gin Gly Tyr lie Gly Tyr Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Asn Asn Lys 20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Ser Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Ala Ser Ser A,rg Ala Thr Gly lie Pro A.sp Arg Phe Ser 50 55 60
Glv Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Gly Leu Glu 65^ 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Glu Val Tyr Tyr Cys Glr. Val Tyr Gly Asn Ser Leu 85 90 35
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
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Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser A.sp His 20 25 30
Tyr Met Ser Trp lie Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Tyr lie Ser Asn Asp Gly Gly Thr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp mhr Ala Val Tyr Tyr Cys 35 90 95
Ala Arg Asp G_n Gly Tyr lie Gly Tyr Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Lieu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Asn Asr. Lys 20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45
Tie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro A.sp Arg Phe 3er 50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Pbe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Val Tyr Gly Asn Ser Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
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Gin lie Leu Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val Lys Glu Fro Gly Ala 15 10 15
Sex Val lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Val Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 4G 45
Gly Trp Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala Kis Glu Val 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Sex Thx Thr Thr Ala Tyr 65 " 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 35
Ala Arg Gly Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro His Phe Tyr Asn Gly 100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
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Met Asp Val
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Asp lie Va_ Met Thr Gin Phe Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His lie 20 25 30
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Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys He 65 50 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
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Met Gin Ala Leu Gin Thr Pro Trp Thr 1 5
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Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val lys Glu Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Val Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala His Glu Val 50 55 60
Gin Gly Arq Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 8 5 90 95-
Ala Arg Gly Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro His Phe Tyr Asn Gly 100 105 lie
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 739 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 739 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 arctcc.tgca ggtetagtea gagcctcctg catattaatg aatacaacra tttggattgg 120 tacctaaaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttt taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgtugggguc tatractgca tgcaagctct tcaaactccg 300 tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336
<210> 740 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 740
Asp Lie Val Me" Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Giy 15 10 15
Glu Pro Ala Ser He Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His lie 20 25 30
Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Lys Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 ' 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105 110
<210> 741 <211> 378 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 741 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc aactacgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctg.gacaag ggcttgagtg gatgggatgg gtcagcgctt acaatggtca cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagccrgag atctgacgac acggccgtct a.ttaotgtgc gagagggggt 300 gtagncgtgc cagttgctcc ccacttctac aacggtatgg acgtctgggg gcaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378
<210> 742 <211> 126 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 742
Gin Vai Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val lys lys Pro Gly Ala 15 1C 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 4 C 45
Gly Grp Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr Asr. Tyr Ala Gin Lys leu 50 55 60
Sir. Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Lea Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 A.la Arg Gly Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro His Phe Tyr Asn Gly 100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 j 20 125
<210> 743 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 743 gatattgtgs tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtcuagtca gagcctcctg catattaatg aatacaacta ttrggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag cccctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtr cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattacigca tgcaagctct tcaaactccg 300 tggacgttcg gccaagcgac caaggtggaa atcaaa 336
<210> 744 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 744
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His'lie 20 25 30
Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn A*rg A.la Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr AxSp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Axis 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 . 105 110
<210> 745 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <22 0> <221> VARIANTE <222> (1) . . . (8) <223> Xaa = Qualquer aminoácido <400> 745
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
<210> 746 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <22 0> <221> VARIANTE <222> (1)...(8) <223> Xaa - Qualquer aminoácido <400> 746
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 x5
<210> 747 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <22 0> <221> VARIANTE <222> (1) ... (20) <223> Xaa = Qualquer aminoácido <400> 747 Xâcl X3.3 Xci3. X3-3 Xââ XâS Xad XSd Xci3. Xââ Xclcl· XgLS Xa.3 XcS.3. Xg.3. XBc. 1 5 1C 15
Xcl3 Xcl3. XcLS 20
<210> 748 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <22 0> <221> VARIANTE <222> (1) . . . (12) <223> Xaa = Qualquer aminoácido <400> 748 XâcÍ XcLd Xdd XdS Xccl Xdd Xdd Xdd Xdd Xdd Xdd Xdd 1 5 10
<210> 749 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <22 0> <221> VARIANTE <222> (1)...(3) <223> Xaa = Qualquer aminoácido <400> 749
Xaa Xaa Xaa 1
<210> 750 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <22 0> <221> VARIANTE <222> (1) ... (9) <223> Xaa = Qualquer aminoácido <400> 750
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa ' c:
<210> 751 <211> 330 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 751
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr 65 70 75 80
Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 lie
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 14 C
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly ’Pal Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175
Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190
His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220
Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255
Pro Ser Asp He Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn 260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 295
Leu Tyr 3er Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser A.rg Trp Gin Gin Gly Asn 290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320
Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330
<210> 752 <211> 327 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 752
Ala Ser Thr Lys G.ly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 15 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lya Thr 65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140
Asp Val Ser Gin Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn A.la Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glr. Pne 165 170 175
Asr. Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Glr. Asp 160 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205
Pro Ser Ser lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 210 215 220
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Fro Pro Ser Gin Glu Glu Piet Thr Lys 225 230 235 240
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asr. Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 .Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Glu Gly Asn Val Phe Ser
2 90 295 3CO
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325
<210> 753 <211> 327 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 753
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 15 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Guy Thr Lys Thr 65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp Kis Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140
Asp Val Ser Gin Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 16C
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe 165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin A,sp 180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys.Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205
Pro Ser Ser lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 210 215 220
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gin Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255
He Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser . 275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 3C5 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325
<210> 754 <211> 2076 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 754 aagggcsccg tcagctccag gcggtcctgg tggccgctgc cactgcagct gctgctgctg 60 ctgctcctgg gtcccgcggg cgcccgtgcg caggaggacg aggacggcga ctacgaggag 120 ctggtgctag ccttgcgttc cgaggaggac ggcctggccg aagcacccga gcacggaacc 180 acagccacct tccaccgctg cgccaaggat ccgtggaggt tgcctggcac ctacgtggtg 240 gtgctgaagg aggagaccca cctctcgcag tcagagcgca ctgcccgccg cctgcaggcc 300 caggotgccc gccggggata cctcaccaag atcctgcatg tcttccaagg ccatcttcct 360 ggcttcctgg tgaagatgag tggcgacctg ctggagctgg ccttgaagtt gccccatgtc 420 gactacatcg aggaggactc cictgtcttt gcccagagca tcccgtggaa cctggagcgg 480 ataacccctc cacggtaccg ggcggatgaa taccagcccc ccgacggagg cagccaggtg 540 gaggtgtatc tcotagacac cagcatacag agtgaccacc gggaaatcga gggcagggtc 6C0 atggtcaccg acttcgagaa tgtgcccçag gaggacgggâ cccgottCca Cagacaggcc 660 agcaagtgtg acagtcatgg caaccaccag gcaggggtgg tcagcggccg ggatgccggc 720 gtggccaagg gagccagcat gcgcagccag cgcgtgctca actgccaagg gaagggcacg 780 gttagcggca ccctcatagg cctggagttt actcggaaaa gccagctggt ccagcctgtg 840 gggccactog tggtgctgct gcccctggcg ggtgggtaca gccgcgtcct caacgccgcc SCO tgccagcgcc tggcgagggc tggggtcgtg ctggtcaccg ctgccggcaa cttccgggac 960 gatgcctgcc tctactcccc agcctcagct cccgaggtca tcacagttgg ggccaccaat 1020 gcccaggacc agccggtgac cctggggacr. ttggggacca actttggccg ctgtgt.ggac 1080 ctcttagccc caggggagga catcaatgca gcctccagcg actgcagcac ctgctttgag 1140 tcacagagtg ggacaacaca ggctgctgcc cacgtggctg gcattgcagc catgatgctg 7200 tctgcccagc cggagctcac cctggccgag atgaggcaga gactgatcca cttctctgcc 1260 aaagaagtca tcaatgaggc ctggtacccr gaggaccagc gggtactgac ccccaacctg '.320 gtggccgccc tgccccccag cacccatggg gcaggttggc agctgttttc caggactgag 1380 tggtcagcac actcggggcc tacacggatg gccacagcca tcgcccgctg cgccceagat 1440 gaggagctgc tgagctgcac cagattctcc aggagtggga agcggcgggg cgagcgcatg 1500 gaggcccaag ggggcaagct ggtctgccgg gcccacaacg cttttggggg tgagggtgtc 1560 tacgccatag ccaggtgctg cctgctaccc caggccaact gcagcgtcca cacagcacca 1620 ccagctgagg ccagcatggg gacocgagtc cactgccacc aacagggcca cgtccacaca 1680 ggctgcagct cccactggga ggtggaagac cttggcaccc acaagccgcc tgtgctgagg 1740 ccacgaggtc agcccaacca gtgcgtçggc cacagggagg ccagcatcca cgcttcctgc 1800 tgccatgccc caggtctgga aagcaaagtc aaggagcatg gaatcccggc ccctcaggag 1860 caggtgacag tggcctgcga ggagggctgg accctgactg gctgcagtgc cctccc.tggg 1920 acctcccacg tcctgggggc caacgccgta gacaacacgt gagtagtcag gagccgggac 1980 gtcagcacta caggcagcac cagcgaagag gccgtgacag ccgttgccat ctgctgccgg 2040 agccggcace tggcgcaggc ctcccaggag ctc.cag 207 6
<210> 755 <211> 692 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 755
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Se-r Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu 1 5 " 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gin Glu 20 25 30
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Gla Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu 35 40 45
Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe 50 55 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val 65 ' 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gin Ser Glu Arg Thr Ala Arg 85 90 95
Arg Leu Gin Ala Gin Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys lie Leu 100 105 110
His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly 115 12 C 125
Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr lie Glu 130 135 140
Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gin Ser lie Pro Trp Asn Leu Glu Arg 145 150 155 160 lie Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gin Pro Pro Asp Gly 165 170 175
Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Lie Gin Ser A.sp 180 185 190
His Arg Glu lie Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Gin Asn Val 195 20C 205
Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gin Ala Ser Lys Cys Asp 210 215 220
Ser His Gly Tar His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly 225 230 2.35 240
Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gin 245 250 255
Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu lie Gly Leu Glu Phe lie Arg 260 265 270
Lys Ser Gin Leu Val Gin Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro 275 280 285
Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gin Arg Leu 290 295 300
Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp 305 310 315 320
Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val He Thr Val 325 330 335
Gly Ala Thr Asn Ala Gin A.sp Gin Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly 340 345 350
Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp lie 355 360 365 lie Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gin Ser Gly 370 375 380
Thr Ser C-ln Ala Ala Ala His Val Ala Gly He Ala Ala Met Met Leu 385 390 395 400
Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu A.la Glu Leu Arg Gin Arg Leu lie 405 410 415
His Phe Ser Ala Lys Asp Val He Asn Glu A.la Trp Phe Pro Glu Asp 420 425 430
Gin Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr 435 440 445
His Gly Ala Gly Trp Gin Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His 450 455 460
Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala He Ala Arg Cys Ala Pro Asp 465 470 475 480
Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg 485 490 495
Gly Glu Arg Met Glu Ala Gin Gly Gly Lys Leu Val Cys Arg Ala His 500 505 510
Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala lie Ala Arg Cys Cys Leu 515 520 525
Leu Pro Gin Ala Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Glu Ala 530 535 540
Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gin Gin Gly His Val Leu Thr 545 550 555 560
Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro 565 570 575
Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gin Pro Asn Gin Cys Val Gly His Arg 580 585 590
Glu Ala Ser lie His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys 595 600 605
Lys Val Lys Glu His Gly He Pro A.la Pro Gin Glu Gin Val Thr Val 61C 615 620 A.la Cys Glu Giu Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly 625 630 635 640
Thr Ser His Val Leu Gly Asia Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val 645 650 655
Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr mhr Gly Ser Thr Ser Glu Glu Ala Val 660 665 670
Thr Ala Val Ala He Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Ala Gin Ala Ser 675 680 685
Gin G_u Leu Glr. 690
<210> 756 <211> 692 <212> PRT <213> Macaca mulata <400> 756
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Pro 1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gin Glu 20 25 30
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arp Ser C-lu 35 40 45
Glu Asp Gly Leu Ala Asp Ala Fro Glu His Gly Ala Thr Ala Thr Phe 3 0 55 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Prc Trp Arg Leu Pro Gly Par Tyr Val Val 6 5 70 7 5 3 0
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Arq Ser Gin Ser Glu Arq Thr Ala Arq 85 90 95
Arg Leu Gin Ala Gin Ala A" a A'-g Arg Gly Tyr Leu Thr Lys lie T,pn 100 1C 5 110
His Val Phc His His Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Xet Ser Gly 115 120 125
Asp Leu Leu Glu Lsu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr lie Glu 130 135 140
Glu Asp Ser 3e~ Val Fhe Ala G’.n Ser 71.e Fro Trp Asa l.eu Glu Arg 145 150 155 160 lie Thr Fro -Ala A.rg Tyr Arg Ala .Asp Glu Tyr Glu Pro Pro Lys Gly 165 170 175
Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser lie Gin Ser Asp 180 135 190
His Arg Glu IJe Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Giu Ser Vaj 195 200 205
Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gin Ala Ser Lys Cys Asp 210 215 220
Ser His Giv Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly 225 ’ 230 235 240
Val Ala lys Gly Ala Gly Leu Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gin 245 250 255
Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu lie Gly Leu Glu Phe lie A.rg 260 265 270
Lys Ser Gin Leu Val Gin Fro Val Gly Pro Leu Val Va.l Leu Leu Pro 275 230 265
Leu Ala Gly Gly Tyr Ser .Arg Val Pne Asn ALa Ala Cys Gin Arg Leu 290 295 300
Ale Arg Lila Gly Val Val Leu Val Thr ALa Ala Gly Asn Fhe Arg Asp 305 3LC 315 322
Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro A.la Ser Ala Pro G.lu Va.1 lie Thr Val 325 330 335
Gly Ala Thr Asn Ala Gin Asp Gin Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly 34C 345 350
Thr Asr. Phe Gly /Arg Cys VeI lisp Lou Phe Ala Pro Gly Glu Asp lie 355 360 365 lie Gly A.la Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Arg Ser Gly 370 375 330
Thr Ser GJ.n A.la Ala A.la ill s Vs 1 Ala Gly lie Ala Ala Met Men Leu 385 390 395 400
Scr Ala Glu Pro Giu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arq Gin Arg Leu lie 405 410 415 H„s Phe Ser Ala Lys Asp Val lie Asn Glu A.la Trp Phe Pro Glu Asa 420 " 425 ' 430
Glr. Arg Va_ Leu Thr Fro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr 435 440 445
His Arg Ala Gly Trp Gin Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser .Ala His 450 455 460
Ser Gly Fro Thr A.rg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Gin Asp 465 470 475 480
Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg 435 490 495
Gly Glu Arg Tie Glu Ala Gin Gly Gly Lys Arg Val Cys A.rg Ala His 500 505 510
Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala lie Ala Arg Cys Cys l.eu 5Ί5 520 525
Leu Pro Gin Val Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Gly Ala 530 535 540
Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gin Gin Gly His Val Leu Thr 545 550 555 560
Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro 565 570 575
Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gin Pro Asn Gin Cys Val Gly His Arg 580 585 590
Glu Ala Ser lie His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys 595 600 605
Lys Val Lys Glu Els Gly lie Pro Ala Pro Gin Glu Gin Val lie Val 610 615 620
Ala Cys Glu Asp Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Pro Leu Pro Gly 625 630 635 640
Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val 645 ’ 650 655 P*rg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Lys Glu Ala Val 660 665 670
Ala Ala Val Ala lie Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Val Gin Ala Ser 675 680 685
Gin Glu Leu Gin 690
<210> 757 <211> 694 <212> PRT <213> Mus muscular <4Ο0> 757
Met Gly Thr His Cys Ser Ala Trp Leu Arg Trp Pro Leu Leu Pro Leu 15 10 15
Leu Pro Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Cys Pro Thr Gly Ala 20 25 30
Gly Ala Gin Asp Glu Asp Gly. Asp Tyr Glu Glu Leu Met Leu Ala Leu 35 40 45
Pro Ser Gin Glu Asp Gly Leu Ala Asp Glu Ala Ala His Val Ala Thr 50 55 60
Ala Thr Phe Arg Arg Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly Thr 65 70 75 80
Tyr lie Val Val Leu Met Glu Glu Thr Gin Arg Leu Gin lie Glu Gin 85 90 95
Thr Ala His Arg Leu Gin Thr Arg Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val lie 100 105 110
Lys Val Leu His lie Phe Tyr Asp Leu Phe Pro Gly Phe Leu Val Lys 115 120 125
Met Ser Ser Asp Leu Leu Gly Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Glu 130 135 140
Tyr lie Glu Glu Asp Ser Phe Val Phe Ala Gin Ser lie Pro Trp Asn ] 4 5 150 155 160
Leu Glu Arg lie lie Pro Ala Trp His Gin Thr Glu Glu Asp Arg Ser 165 170 175
Pro Asp Gly Ser Ser Gin Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser lie 180 185 190
Gin Gly Ala His Arg Glu He Glu Gly Arg Val Thr He Thr Asp Phe 195 200 205
Asn Ser Val Pro Glu Glu A*sp Gly Thr Arg Phe His Arg Gin Ala Ser 210 215 220
Lys Cys Asp Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg 225 230 235 240
Asp Ala Gly Val Ala Lvs Gly Thr Ser Leu His Ser Leu Arg Val Leu 245 " 250 255
Asn Cys Gin Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu He Gly Leu Glu 260 265 270
Phe lie Arg Lys Ser Gin Leu lie Gin Pro Ser Gly Pro Leu Val Val 275 280 285
Leu Leu Pro Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg He Leu Asn Ala Ala Cys 290 295 300
Arg His Leu Ala Arg Thr Gly Val Val Leu Val Ala Ala Ala Gly Asn 305 310 315 320
Phe Arg Asp Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val 325 330 335 lie Thr Val Gly Ala Thr Asn Ala Gin Asp Gin Pro Val Thr Leu Gly 340 345 350
Thr Leu Gly Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly 355 360 365
Lys Asp lie lie Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Met Ser 370 375 380
Gin Ser Gly Thr Ser Gin Ala Ala Ala His Val Ala Gly He Val Ala 385 390 395 400
Arg Met Leu Ser Arg Glu Pro Thr Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gin 405 410 415
Arg Leu lie His Phe Ser Thr Lys Asp Val He Asn Met Ala Trp Phe 420 425 430
Pro Glu Asp Gin Gin Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Thr Leu Pro 433 440 445
Pro Ser Thr His Glu Thr Gly Gly C-ln Leu Leu Cys Arg Thr Val Trp 450 455 460
Ser Ala His Ser Gly Pro Thr Arg Thr Ala Thr Ala Thr Ala Arg Cys 465 470 475 480
Ala Pro Glu Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly 1S 5 490 495
Arg Arg Arg Gly Asp Trp He Glu Ala lie Gly Gly Gin Gin Val Cys 500 505 510
Lys Ala Leu Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Val Ala Arg 515 520 ' 525
Cys Cys Leu Val Pro Arg Ala Asn Cys Ser lie His Asr. Thr Pro Ala
530 535 54 C
Ala Arg Ala Gly Leu Gin Thr His Val His Cys His Glr. Lys Asp His 545 550 555 560
Val Leu Thr Gly Cys Ser Phe His Trp Glu Val Glu Asp Leu Ser Val 565 570 575
Arg Arg Gin Pro Ala Leu Arg Ser Arg Arg Glr. Pro Gly Gin Cys Val 580 585 590
Gly His Gin Ala Ala Ser Val Tyr Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly 595 600 605
Leu Glu Cys Lys He Lys Glu His Gly He Ser Gly Pro Ser Glu Gin 610 615 620
Val Thr Val Ala Cys Glu Ala Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys A.sn Val 625 630 635 640
Leu Pro Gly Ala Ser Leu Thr Leu Gly Ala Tyr Ser Val Asp Asn Leu 645 650 655
Cys Val Ala Arg Val His Asp Thr Ala Arg Ala Asp Arg Thr Ser Gly 660 665 670
Glu Ala Thr Val Ala Ala Ala He Cys Cys Arg Ser Arg Pro Ser Ala 675 680 685
Lys Ala Ser Trp Val Gin 690
<210> 758 <211> 653 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 758
Glu Phe Arg Cys Pis Asp Gly Lys Cys lie Ser Arg Gin Phe Val Cys '5 10 lb
Asp Ser Asp Arg Asp Cys leu Asp Gly Ser Asp Glu Ala Ser Cys Pro 20" ’ ?5 3C
Val Leu Thr Cys Gly Pro Ala Ser Phe Gin Cys Asr. Ser Ser Thr Cys 33 40 45 lie Pro Gin Leu Trp Ala Cys Asp Asn .Asp Pro Asp Cys Glu Asp Gly 50 35 60
Ser Asp Glu 5rp Pro Gin Arg Cys Arg Gly Leu Tyr Val Phe Gin Gly 65 70 75 30
Asp Ser Ser Pro Cys Ser P.la Phe Glu Phe Ris Cys Leu Ser Gly Glu 85 90 95
Cys lie His Ser Ser Trp Arg Cys Asp Gly Cly Pro Asp Cys Lys Asp 100 105 110 lys Ser Asp Glu Glu Asn Cys Ale Val .Ala Thr Cys Arg Pro Asp Glu 115 120 125
Pise Gin Cys Ser Asp Gly Asn Cys lie His Gly Ser Arg Gin Cys Asp 130 " 135 * 14 j
Arg Glu Tyr Asn Cys Lys Asp Met Ser Asp Glu Val Glv Cys Val Asn 145 " 150 155 " 160
Val Thr Leu Cys Glu G‘y Pro Asn Lys Phe Lys Cys His Ser Gly Glu
165 170 ITS
Cys lie Thr Leu Asp Lys Val Cys Asr Met Ala Arg Asp Cys Arg Asp
180 185 19C
Trp Ser Asp Glu Pro lie Lys Glu Cys Gly Thr Asn Glu Cys I,eu Asp 195 200 205
Asn Asn Gly Gly Cys Ser His Val Cys Asn Asp Leu Lys lie Gly Tyr 210 215 220
Glu Cys Leu Cys Pro Asp Gly Pile Gin Leu Val Ala Gin A.ro Arg Cys 225 230 235 240
Glu Asp lie Asp Glu Cys Gin Asp Pro Asp Thr Cys Ser Gin Leu Cys 245 250 255
Val A.sn Leu Glu Gly.Gly Cyr Lys Cys Gin Cys Glu Glu Gly Phe Gin 260 2tb 210
Leu .Asp Pro His Thr Lys Ala Cys Lys Ala Val Gly Ser lie Ala Tyr 275 280 285
Leu Phe Phe Thr Asn Arq His Glu Val Arg Lys Met Thr Leu Asp Arg 290 295 300
Ser Glu Tyr Thr Ser Leu lie Pro Asn Leu A.rg Asn Val Val Ala Leu 305 310 315 3/0
Asp Thr Glu Val Ala Ser Asn Arg lie Tyr Trp Ser Asp Leu Ser Gin 325 330 335
Arg Met lie Cys Ser Thr Glr. Leu Asp Arg Ala His Gly Val Ser Ser 340 345 350
Tyr Asp Thr Val lie Ser Arg Asp 11c Gin Ala Pro Asp Gly' Lou Ala 355 " 360 365
Va_ Asp Trp He His Ser Asr, He Tyr Trp Thr Asp Ser Val Lou Gly 370 373 380
Thr Val Ser Val Ala A.sp Thr Lys Gly Val Lys Arg Lys Thr Leu Phe
385 390 395 40C
Arg Glu Asn Gly Ser Lys Pro Arg Ala lie Val Val Asp Pro Val His 405 410 415
Gly Phe Met Tyr Trp Thr Asp Trp Gly Thr Pro Ala Lys Hs lys Lys 420 425 430
Gly Gly Leu Asn Gly Val Asp He Tyr Ser Leu Val Thr Glu Asn lie 435 440 445
Gin Trp Pro Asn Gly He Thr Leu Asp Leu Leu Ger Gly Arg Leu Tyr 450 455 4 60
Trpj Val Asp Ser Lys Leu His Her Tie Her .Her lie Asp Val Asn Gly 465 470 47t 480
Gly Asn Arg Lys Thr Tie Leu Glu Asp Glu Lys Arg Leu Ala His Pro 485 490 495
Phe Ser Leu Ala Val Phe Glu Asp Lys Val Phe T-p Ttr Asp Tie Tie 500 505 510
Asn Glu Ala Ile Phe Ser Ala Asn Arg Leu Thr Gly Ser Asp Vai Asn 515 520 525
Leu Leu Ala Glu Asn Leu Leu Ser Pro Glu Asp Met Vai Leu Phe His 530 535 540
Asn Leu Thr Gin Pro Arg Gly Vai Asn Trp Cys Glu Arg Thr Thr Leu 545 550 555 560
Ser Asn Gly Gly Cys Gin Tyr Leu Cys Leu Pro Ala Pro Gin Ile Asn 565 570 575
Pro His Ser Pro Lys Phe Thr Cys Ala Cys Pro Asp Gly Met Leu Leu 580 5S5 590
Ala Arg Asp Met Arg Ser Cys Leu Thr Glu Ala Glu Ala Ala Vai Ala 595 600 605
Thr Gin Glu Thr Ser Thr Vai Arg Leu Lys Vai Ser Ser Thr Ala Vai 610 615 620
Arg Thr Gin His Thr Thr Thr Arg Pro Vai Pro Asp Thr Ser Arg Leu 625 630 635 640
Pro Gly Ala Thr Pro Gly Leu Thr Thr Vai Glu Ile Vai S i 5 65 0
<210> 759 <211> 753 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 759
Met Glu Arg Arg Ala Trp Ser Leu Gin Cys Thr Ala Phe Vai Leu Phe 1 5 10 15
Cys Ala Trp Cys Ala Leu Asn Ser Ala Lys Ala Lys Arg Gin Phe Vai 20 2b 30
Asn Glu Trp Ala Ala Glu lie Pro Gly Gly Pro Glu Ala Ala Ser Ala 35 40 45
Ile Ala Glu Glu Leu Gly Tyr Asp Leu Leu Gly Gin Ile Gly Ser Leu 50 55 60
Glu Asn His Tyr Leu Phe Lys His Lys Asn His Pro Arg Ara Ser Arg 65 70 75 80
Arg Ser Ala Phe His Ile Thr Lys Arg Leu Ser Asp A,sp Asp Arg Vai 85 90 95
Ile Trp Ala Glu Gin Gin Tyr Glu Lys Glu Arg Ser Lys Arg Ser Ala 100 105 110
Leu Arg Asp Ser Ala Leu Asn Leu Phe Asn Asp Pro Met Trp Asn Gin 115 120 125
Gl" Trp Tyr Leu Gin Asp Thr Arg Met Thr Ala Ala Leu Pro Lys Leu 130 135 140
Asp Leu His Vai lie Pro Vai Trp Gin Lys Gly Ile Thr Gly Lys Gly 145 150 155 160
Vai Vai Ile Thr Vai Leu Asp Asp Gly Leu Glu Trp Asn His Thr Asp 165 170 175 lie Tyr Ala Asn Tyr Asp Pro Glu Ala Ser Tyr Asp Phe Asn Asp Asn 130 1S5 190
Asp Hís Asp Pro Phe Pro Arg Tyr Asp Pro Thr Asn Glu Asn Lys His 195 200 205
Gly Thr Arg Cys Ala Gly Glu lie AÃa Met Gin Ala A.sn Asn His Lys 210 215 220
Cys Gly Vai Gly Vai Ala Tyr Asn Ser Lys Vai Gly Gly lie Arg Met 225 230 235 240
Leu Asp Gly lie Vai Thr Asp Ala Ile Glu Ala Ser Ser Ile Gly Phe 245 250 255 A*sn Pro Gly His Vai Asp Ile Tyr Ser Ala Ser Trp Gly Prc A>sn Asp 260 265 270 A*sp Gly Lys Thr Vai Glu Gly Pro Gly Arg Leu Ala Gin Lys Ala Phe 275 280 285
Glu Tyr Gly Vai Lys Gin Gly Arg Gin Gly Lys Gly Ser Ile Phe Vai 290 295 300
Trp Ala Ser Gly Asn Gly Gly Arg Gin Gly Asp Asn Cys Asp Cys Asp 305 310 315 320
Gly Tyr Thr Asp Ser Ile Tyr Thr Ile Ser Ile Ser Ser Ala Ser Gin 325 330 335
Gin Gly Leu Ser Pro Trp Tyr A_a Glu Lys Cys Ser Ser Thr Leu Ala 340 345 350
Thr Ser Tyr Ser Ser Gly Asp Tyr Thr Asp Gin Arg Ile Thr Ser Ala 355 360 365
Asp Leu His Asn Asp Cys Thr Glu Thr His Thr Gly Thr Ser Ala Ser 370 375 380
Ala Pro Leu Ala Ala Gly lie Phe A_.a Leu A*ia Leu Glu Ala Asn Pro 385 390 395 400
Asn Leu Thr Trp Arg Asp Met Gin His Leu Vai Vai Trp Thr Ser Glu 405 410 415
Tyr Asp Pro _,eu Ala Asn Asn Pro Gly Trp Lys Lys Asn Gly Ala Gly 420 425 430
Leu Met Vai Asn Ser Arg Phe Gly Phe Gly Leu Leu Asn Ala Lys Ala 435 440 445
Leu Vai Asp Leu Ala Asp Pro Arg Thr Trp Arg Ser Vai Pro Glu Lys 450 ’ 455 460
Lys Glu Cys Vai Vai Lys Asp Asn Asp Phe Glu Pro Aig Ala Leu Lys 465 470 475 480
Ala Asn Gly Glu Vai lie lie Glu lie Pro Thr Arg Ala Cys Glu Gly 485 490 495
Gin Glu Asn Ala lie Lys Ser Leu Glu His Vai Gin Phe Glu Ala Thr 500 505 510
Ile Glu Tyr 3er Arg Arg Gly Asp Leu His Vai Thr Leu Thr Ser Ala 515 520 525
Ala Gly Thr Ser Thr Vai Leu Leu Ala Glu Arg Glu Arg Asp Thr Ser 530 535 540
Pro Asn Gly Phe Lys Asn Trp A.sp Phe Met Ser Vai His Thr Trp Gly 545 550 555 560
Glu Asn Pro lie Gly Thr Trp Thr Leu Arg lie Thr Asp Met Ser Gly 565 570 575
Arg Ile Gin Asn Clu Gly Arg Ile Vai Asn Trp Lys Leu Ile Leu His 580 585 590 GLy Thr Scr Scr Gin Pro Glu His Met Lys Gin Pro Arg Vai Tyr Thr 595 600 605
Ser Tyr Asn Thr Vai Gin Asr. Asp Arg Arg Gly Vai Glu Lys Met Vai 610 615 620
Asp Pro Gly Glu Glu Gin Pro Thr Gin Glu Asn Pro Lys Glu Asn Thr 625 630 635 640
Leu Vai Ser Lys Ser Pro Ser Ser Ser Ser VaL Gly Gly Arg Arg Asp 645 650 655
Glu Leu Glu Glu Gly Ala Pro Ser Gin Ala Met Leu Arg Leu Leu Gln 660 665 670
Ser Ala Phe Ser lys Asn Ser Pro Pro T.ys G'n Ser Pro Lys Lys Ser 675 680 685
Pro Ser Ala Lys Leu Asn lie Pro Tyr Glu Asn Phe Tyr Glu Ala Leu 690 695 700
Glu Lys Leu Asn Lys Pro Ser Gin Leu Lys Asp Ser Glu Asp Ser Leu 705 710 715 720
Tyr Asn Asp Tyr Vai Asp Vai Phe Tyr Asn Thr Lys Pro Tyr Lys His 725 730 735
Arg Asp Asp Arg Leu Leu Gin Ala Leu Vai Asp Ile Leu Asr Glu Glu 740 745 750
Asn
<210> 760 <211> 785 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 760
Met Pro Lys Gly Arg Gin Lys Val Pro His Leu Asp Ala Pro Leu Gly 1 5 10 15
Leu Pro Tnr Cys Leu Trp Leu Glu Leu Ala Gly Leu Phe Leu Leu Val 20 25 30
Pro Trp Val Met Gly Leu Ala Gly Thr Gly Gly Pro Asp Gly Gin Gly 35 4 C 45
Thr Gly Gly Pro Ser Trp Ala Val His Leu Glu Ser Leu Glu Gly Asp 50 55 60
Gly Glu Glu Glu Thr Leu Glu Gin Gin Ala Asp Ala Leu Ala Gin Ala
65_ 70 75 SO
Ala Gly Leu Val Asn Ala Gly Arg He Gly Glu Leu Gin Gly His Tyr 85 90 95
Leu Phe Val Gin Pro Ala Gly His Arg Pro Ala Leu Glu Val Glu Ala 100 105 110 lie Arg Gin Gin Val Glu Ala Val Leu Ala Gly His Glu Ala Val Arg 115 120 125
Trp His Ser Glu Gin Arg Leu Leu Arg Arg Ala Lys Arg Ser Val His 13 C 135 140
Phe Asn Asp Pro Lys Tyr Pro Gin Gin Trp His Leu Asn Asn Arg Arg 145 150 155 160
Ser Pro Gly Arg Asp lie Asn Val Thr Gly Val Trp G_u Arg Asn Val 165 170 175
Thr Gly Arg Gly Val Thr Val Val Val Val Asp Asp Gly Val Glu His 180 185 190
Thr He Gin Asp lie Ala Pro Asn Tyr Ser Pro Glu Gly Ser Tyr Asp 195 ’ 200 205
Leu Asn Ser Asn Asp Pro Asp Pro Met Pro His Pro Asp Val Glu Asn 210 215 220
Gly Asn His His Gly Thr Arg Cys Ala Gly Glu lie Ala Ala Val Pro 225 230 235 240
Asn Asn Ser Phe Cys Ala Val Gly Val Ala Tyr Gly Ser Arg lie Ala 245 250 255
Gly He Arg Val Leu A^sp Gly Pro Leu Thr Asp Ser Met Glu Ala Val 260 265 270
Ala Phe Asn Lys His Tyr Gin He Asn Aso He Tyr Ser Cys Ser Trp 275 280 ‘ 285
Gly Pro Asp .Asp .Asp Gly Lys Thr Val Asp Gly Pro His Gin Leu Gly 290 295 300
Lys Ala Ala Leu Gin His Gly Val lie Ala Gly Arg Gin Gly Phe Gly 305 310 315 320
Ser lie Phe Val Val Ala Ser Gly Asn Gly Gly Gin His Asn Asp Asn 325 330 335
Cys Asn Tyr Asp Gly Tyr Ala Asn Ser Ire Tyr Thr Val Thr He Gly 340 345 350
Ala Val Asp Glu Glu Gly Arg Met Pro Phe Tyr Ala Glu Glu Cys Ala 355 360 365
Ser Met Leu Ala Val Thr Phe Ser Gly Gly Asp Lys Met Leu Arg Ser 370 375 38C
He Val Thr Thr Asp Trp Asp Leu Gin Lys Gly Thr Gly Cys Thr Glu 385 390 395 400
Gly His Thr Gly Thr Ser Ala Ala Ala Pro Leu Ala Ala Gly Met He 405 410 415
Ala Leu Met Leu Gin Val Arg Pro Cys Leu Thr Trp Arg Asp Val Gin 420 425 43C
His lie He Val Phe Thr Ala Thr Arg Tyr Glu Asp Arg Arg Ala Glu 435 440 445
Trp Val Thr Asn Glu A.la Gly Phe Ser His Ser His Gin His Gly Phe 450 455 460
Gly Leu Leu Asn Ala Trp Arg Leu Val Asn Ala Ala Lys lie Trp Thr 465 470 475 480
Ser Val Pro Tyr Leu Ala Ser Tyr Val Ser Pro Val Leu Lys Glu Asn 485 490 495
Lys Ala lie Pro Gin Ser Pro Arg Ser Leu Glu Val Leu Trp Asn Val 500 505 510
Ser Arg Met Asp Leu Glu Met Ser Gly Leu Lys Thr Leu Glu His Val 515 " 520 525
Ala Val Thr Val Ser Ire Thr His Pro Arg Arg Gly Ser Leu Glu Leu 530 535 540
Lys Leu Phe Cys Pro Ser Gly Met. Met Ser Leu lie Gly Ala Pro Arg 545 550 555 560
Ser Met Asp Ser Asp Pro Asn Gly Phe Asn Asp Trp Thr Phe Ser Thr 565 570 575
Val Arg Cys Trp Gly Glu Arg Ala Arg Gly Thr Tyr Arg Leu Val lie 580 585 590
Arg Asp Val Gly Asp Glu Ser Phe Gin Val Gly lie Leu Arg Gin Trp 595 600 605 C-ln Leu Thr Leu Tyr Gly Ser Val Trp Ser Ala Val Asp lie Arg Asp 610 615 620
Arg Gin Arg Leu Leu Glu Ser Ala Met Ser Gly Lys Tyr Leu His Asp 625 ” 630 635 640
Asp Phe Ala Leu Pro Cys Pro Pro Gly Leu Lys He Pro Glu Glu Asp 645 650 655
Gly Tyr Thr He Thr Pro Asn Thr Leu Lys Thr lieu Val Leu Val Gly 660 665 670
Cys Phe Thr Val Phe Trp Thr Val Tyr Tyr Met Leu Glu Val Tyr Leu 675 ’ 680 685
Ser Gin Arg Asn Val Ala Ser Asn Gin Val Cys Arg Ser Gly Pro Cys 690 695 700
His Trp Pro His Arg Ser Arg Lys Ala Lys Glu Glu Gly Thr Glu. Leu 705 710 -715 720
Glu Ser Val Pro Leu Cys Ser Ser Lys Asp Pro Asp Glu Val Glu Thr 725 730 735
Glu Ser Arg Gly Pro Pro Thr Thr Ser Asp Leu Leu Ala Pro Asp Leu 740 745 750
Leu Glu Gin Gly Asp Trp Ser Leu Ser Gin Asn Lys Ser Ala Leu Asp 755 760 765
Cys Pro His Gin His Leu Asp Val Pro His Gly Lys Glu Glu Gin lie 770 775 780
Cys 785
<210> 761 <211> 692 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <400> 761
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Pro 15 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gin Glu 20 25 30
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu 35 4 C 45
Glu Asp Gly Leu Ala Asp Ala Pro Glu His Gly Ala Thr Ala Thr Phe 50 55 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val 65 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Arg Ser Gin Ser Glu Arg Thr Ala Arg 85 9C 95
Arg Leu Gin Ala Gin Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys He Leu 100 105 110
His Val Phe His His Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly 115 120 125
Asp Lsu Leu Glu Let Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr lie Git 130 13b 140
Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gin Ser lie Pro Trp Asn Leu Glu Arc.
145 150 155 16C
He Thr Pro Ala Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gin Pro Pro Lys Gly 165 170 175
Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser He Gin Ser Asp 180 185 190
His Arg Glu lie Glu Gly Arg Val Met Val Ttir Asp Phe Glu Ser Val 195 203 205
Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg G'n Ala Ser Lys Cys Asp 210 215 220
Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly 225 232 235 240
Val Ala Lys Gly Ala Gly Leu Arc Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Glu 245 250 255
Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu lie Guy Leu Gin Pl;e lie Arg 250 255 270
Lys Ser Gin Leu Val G_r. Pro Val Gly' Pro Let Val Val Leu Leu Pro 275 280 285
Leu Ala Gly Gly' Tyr Ser Arg Val Phe Asn Ala Ala Cys Gin Arg Leu 290 2:95 300
Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp 3C5 310 315 320
Asp ΑΊ a Cys Leu ^y·" Ser Pro Ala Ser A’a Pro Glu Val Tie nh" Val 325 330 335
Gly Ala Thr Asn A.la Glr. Asp Gin Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly 340 345 350
Thr Asn Fhe Gly Arg Cvs Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp He 355 360 365
He Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Tar Cys Phe Val Ser Arg Ser Gly 370 375 330
Thr Ser Gin Ala Ala Ala His Val Ala Gly lie Ala Ala Met Met lieu 385 390 395 400
Ser Ala Clu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gin Arg Leu Tie 405 410 415
His Phe Ser Ala Lys Asp Val Tie Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp 420 425 430
Gin Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala A.la Leu Pro Pro Ser Thr 435 440 445
His Arg .Ala Giv Trp Gin Leu Phe Cys A.rg Thr Val Trp Ser Ala His 450 455 460
Her Gly Pro '['hr .Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Gin Asp 465 470 475 480
Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg 48b . 493 495
Gly Glu Arg Tie Glu Ala Gin Gly Gly Lys Arg Val Cys Arg Ala HH 500 505 ’ 510
Asn Ala Pine Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala He Ala Arg Cys Cys Leu 51 5 520 525
Leu Pro Gin Va_ Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Gly Ala 530 535 540
Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Glu Gin Gly His Val Leu Thr 545 550 555 560
Gly Cys Ger Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr Ills Lys Pro 565 570 575
Pro Val Leu Arg Pro A.rg Gly C-ln Pro Asn Gin Cys Val Gly His Arg 580 585 590
Glu Ala Ser lie His A.la Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys 595 600 505
Lys Val Lys Glu His Gly lie Pro Ala Pro Gin Glu Gin Val lie Val 610 615 620
Ala Cys Glu Asp Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly
625 630 635 64C
Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val 645 650 655
Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Glu Ala Val 660 665 610
Ala Ala Val Ala lie Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Val Gin Ala Ser 675 680 685
Gin Glu Leu Gin 690
<210> 762 <211> 698 <212> PRT <213> Mesocricetus auratus <400> 762
Met Gly Thr Ser Cys Ser Ala Arg Pro Arg Trp Leu Leu Ser Pro Leu 15 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Arg Tyr Met Gly Ala Ser Ala Gin Asp 20 25 30
Glu Asp Ala Glu Tyr Glu Glu Leu Met Leu Thr Leu Gin Ser Gin Asp 35 40 45
Asp Gly Leu Ala Asp Glu Thr Asp Glu Ala Pro Gin Gly Ala Thr Ala 50 55 60
Ala Phe His Arg Cys Pro Glu Glu Ala Trp Arg Val Pro Gly Thr Tyr 65 70 75 80 lie Val Met Leu Ala Glu Glu Ala Gin Trp Val His lie Glu Gin Thr 85 90 95
Met His Arg Leu Gin Thr Gin Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val lie Lys 100 105 110 lie Gin His He Phe Tyr Asp Phe Leu Pro Ala Phe Val Val Lys Met 115 120 125
Ser Ser Asp Leu Leu Asp Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Lys Tyr 130 135 140 lie Glu Glu Asp Ser Leu Val Phe Ala Gin Ser He Pro Trp Asn Leu 145 150 155 160
Aso Arg He lie Pro Ala Gly Arg Gin Ala Gin Glu Tyr Ser Ser Ser 165 170 175
Arg Lys Val Pro Ser Gly Ser Gly Gin Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp 180 185 190
Thr Ser lie Gin Ser Asp His Arg Glu lie Glu Gly Arg Val Thr Val 195 200 205
Thr Asp Phe Asn Ser Val Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg 210 215 220
Gin Ala Ser Lys Cys Asp Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val 225 230 235 240
Ser C-iy Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Thr lie Leu His Gly Leu 245 250 255
Arg Val Leu Asn Cys Gin Gly Lys Gly He Val Ser Gly lie Leu Thr 260 265 270
Gly Leu Glu Phe He Trp Lys Ser Gin Leu Met Gin Pro Ser Gly Pro 275 280 285
Gin Val Val Leu Leu Pro Leu Ala Gly Arg Tyr Ser Arg Val Leu Asn 290 295 300
Thr Ala Cys Gin His Leu Ala Arg Thr Gly Val Val Leu Val Ala Ala 305 310 315 320
Ala Gly Asn Phe Arg Asp Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala 325 330 335
Pro Glu Val lie Thr Val Gly Ala Thr Asp Val Gin Asp Gin Pro Val 340 345 350
Thr Leu Gly Thr Leu Gly Th.r Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe 355 360 365
Ala Pro Gly Lys Asp lie lie Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Ala Cys 370 375 380
Phe Met Ser Gin Ser Gly Thr Ser Gin Ala Ala Ala His Val Ala Gly 385 390 395 400 lie Val Ala Met Met Leu Thr Leu Glu Pro Glu Leu Thr Leu Thr Glu 405 410 415
Leu Arg Gin Arg Leu lie His Phe Ser Thr Lys Asp Ala He Asn Met 420 425 430
Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gin Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala 435 440 445
Thr Leu- Pro Pro Ser Thr His Gly Thr Gly Gly Gin Leu Leu Cys Arg 450 455 460
Thr Val Trp Ser Ala His Ser Gly Pro Thr Arg Ala Ala Thr Ala Thr 465 470 475 480
Ala Arg Cys Ala Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser 485 490 455
Arg Ser Gly Arg .Arg Arg Gly Asp Arg lie Glu Ala Ala Gly Thr Gin 500 505 510
Gin Val Cys Lys Ala Leu Asn Ala Phe Gly Giy Glu Gly Val Tyr Ala 515 520 525
Val Ala Arg Cys Cys Leu Leu Pro Arg Ala Asn Cys Ser lie His Thr 530 " 535 540
Thr Pro Aia Ala Arg Thr Ser Leu Glu Thr His Ala His Cys His Gin 545 550 555 560
Lys Asp His Val Leu Thr Gly Cys Ser Leu His Trp Glu Val Glu Gly 565 570 575
He Gly Val Gin Pro Leu .Ala Val Leu Arg Ser Arg His Glr. Pro Gly 580 585 590
Gin Cys Thr Gly His Arg Glu Ala Ser Val His Ala Ser Cys Cys His 595 600 605
Ala Pro Gly Leu Glu Cys Lys lie Lys Glu His Gly He Ser Gly Pro
610 615 62C
Ala Glu Gin Val Thr Val Ala Cys Glu Ala Gly Trp Thr Leu Thr Gly 625 630 635 640
Cys Asn Val Leu Pro Gly Ala Phe He Thr Leu Gly Ala Tyr Ala Val 645 650 655
Asp Asn Thr Cys Val Aia Arg Ser Arg Val Thr Asp Thr Ala Gly Arg 660 665 670
Thr Gly Glu Glu Ala Thr Val Ala Ala Ala lie Cys Cys Arg Asn Arg 675 680 685
Pro Ser Ala Lys Ala Ser Trp Val His Gin 690 695
<210> 763 <211> 691 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 763
Met Gly lie Arg Cys Ser Thr Trp Leu Arg Trp Pro Leu Ser Pro Gln 15 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Cys Pro Thr Gly Ser Arg Ala Gin Asp 20 25 30
Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Met Leu Ala Leu Pro Ser Gin Glu 35 40 45
Asp Ser Leu Val Asp Glu Ala Ser His Val Ala Thr Ala Thr Phe Arg 50 55 60
Arc Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val Val 65 70 75 80
Leu Met Glu Glu Thr Gin Arg Leu Gin Val Glu Gin Thr Ala His Arg 85 90 95
Leu Gin Thr Trp Ala Ala Arg Arc Gly Tyr Val He Lys Val leu His 100 105 110
Val Pile Tyr Asp Leu Phe Pro Gly Pile Leu Val Lys Met Eer Ser Asp 115 12C 125
Leu leu Gly Leu Ala Leu lys Leu Pro Kis Val Glu Tyr lie Glu Glu 130 135 140
Asp Ser leu Val Phe Ala Gin Ser lie Pro Trp Asn Leu Glu Arg lie 145 150 155 160
He Pro Ala Trp Gin Gin Thr Glu Gin Asp Ser Ser Pro Asp Gly Ser 165 170 175
Ser Gin Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser He Gin Ser Gly His 180 185 190
Arg Glu lie Glu Gly Arg Val Thr lie Thr Asp Pbe Asn Ser Val Pro 195 200 205
Glu Glu Asp Gly Tlr Arg Phe His Arg Gin Ala Ser Lys Cys Asp Ser 210 215 220
His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val 225 230 235 240
Ala Lys Gly Thr Ser Leu His Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gin. Gly 245 250 255
Lye Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu He Gly Leu Glu ?he lie Arg Lys 260 265 270
Ser Gin Leu lie Gin Pro Ser Gly Pro Lev Val Val Leu Leu Pro Leu 275 200 285
Ala Gly Gly Tyr Ser Arg lie Leu Asn Thr Ala Cys Gin Arg Leu Ala 290 295 300
Arg Thr Gly Val Val Leu Val Ala Ala Ala Gly Asa Phe Arg Asp Asp 305 310 -315 320
Ala Cys Leu Tyr Ser Pro A.la Ser Ale. Pro Glu Val He Thr Val G.ly 325 33C 335
Ala Thr .Asn Ala Gin Asp Gin Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly Thr 340 345 350
Asn Phe G.ly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Lys Asp lie He 355 ' 360 365
Gly A.la Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Tyr Met Ser Gin Ser Gly Thr 370 " 375 330
Ser Gin Ala Ala Ala His Val Ala Gly He Val Ala Met Met Leu Asn 38 5 39 0 395 4 00
Arg Asp Pro Ala Hu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gin Arg Leu He Leu 405 410 415
Phe Ser Thr Lys Asp Val. He Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gin 420 425 430
Arc Val Leu Thr Pro Asn Arg Val Ala Thr Leu Pro Pro Ser Thr Gin 435 440 445
Glu Thr Gly Gly Glr: Leu Leu Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His Ser 450 455 460
Gly Pro Thr Arg Thr Ala Thr Ala Thr Ala Arg Cys Ala Pro Glu Glu
463 470 475 48C
Glu Leu lieu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Arg Arg Arg Gly 485 490 495
Asp Arg Ire Glu Ala He Gly Gly Gin Gin Val Cys Lys .Ala Leu Asn 500 505 510
Ala Phe Gly Gly G_u G_y Val Tyr A.la Val Alt Arg Cys Cys Leu Leu 515 520 525
Pro Arg Val Asn Cys Ser lie His Asr. Thr Pro Ala Ala Arg Ala Gly 530 535 . 540
Pro Gin Thr Pro Val His Cys His Gin Lys Asp His Val Leu Thr Gly 545 550 555 560
Cys Ser Phe His Trp Glu Val Glu Asn Leu Ary Ala Gin Gin Gin Pro 565 570 575
Leu Leu Aig Ser Arg His Gin Pro Gly G1.n Cys Val Gly His Gin Glu 580 585 590
Ala Ser Val His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly reu Glu Cys Lys 595 600 605 lie Lys Glu His Gly lie Ala Gly Pro Ala Glu Gin Val Thr Val Ala 610 615 620
Cys Glu Ala Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Asn Val Leu Pro Gly Ala
625 630 635 64Q
Ser leu Pro Leu Gly Ala Tyr Ser Val Asp Asn Val Cys Val Ala Arg 64 5 650 655
Lie Arg A*sp Ala Gly Arg Ala Asp Arg Thr Ser Glu Glu Ala Thr Val 660 665 670
Ala Ala Ala He Cys Cys Arg Ser Arg Pro Ser Ala Lys Ala Ser Trp 675 680 685
Val His Gin 69C

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Anticorpo humano ou fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo humano que se liga especificamente à pró-proteina convertase subtilisina/quexina tipo 9 humana (hPCSK9), compreendendo uma HCVR de SEQ ID NO: 90 e uma LCVR de SEQ ID NO: 92.
  2. 2. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de acordo com a reivindicação 1, em que a ligação do anticorpo ou seu fragmento a uma proteina PCSK9 variante é inferior a 50% da ligação entre o anticorpo ou seu fragmento e a proteina PCSK9 de SEQ ID NO: 755; opcionalmente, em que a proteina PCSK9 variante compreende pelo menos uma mutação de um residuo numa posição selecionada entre o grupo que consiste em S153, E159, D238 e D343.
  3. 3. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é uma IgGl ou IgG4.
  4. 4. Molécula de ácido nucleico isolada que codifica o anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.
  5. 5. Vetor de expressão compreendendo a molécula de ácido nucleico de acordo com a reivindicação 4.
  6. 6. Método de produção de um anticorpo anti-PCSK9 humana ou de um fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo, compreendendo as etapas de introdução de um vetor de expressão de acordo com a reivindicação 5 numa célula hospedeira isolada, crescimento da célula em condições que permitam a produção do anticorpo ou seu fragmento e recuperação do anticorpo ou fragmento assim produzido.
  7. 7. Composição farmacêutica compreendendo o anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, compreendendo adicionalmente um segundo agente terapêutico, em que o segundo agente terapêutico é selecionado entre um inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, uma estatina, um inibidor da captação do colesterol e/ou da reabsorção dos ácidos biliares, um agente que aumenta o catabolismo das lipoproteinas ou um ativador do fator de transcrição LXR.
  9. 9. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 para utilizar na atenuação ou inibição de uma doença ou perturbação mediada pela PCSK9 num sujeito, em que a doença ou perturbação mediada pela PCSK9 é a hipercolesterolemia, a hiperlipidemia, a hipercolesterolemia familiar, uma perturbação não controlada por estatinas, a dislipidemia, a doença hepática colestática, a sindrome nefrótica, o hipotiroidismo, a obesidade, a aterosclerose ou uma doença cardiovascular, ou o sujeito é intolerante às estatinas, indicado para a aférese de LDL ou está em risco de desenvolver hipercolesterolemia.
  10. 10. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 para utilizar na atenuação ou inibição de uma doença ou perturbação mediada pela PCSK9 num sujeito, em combinação com um segundo agente terapêutico selecionado entre um inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, um inibidor da captação do colesterol e/ou da reabsorção dos ácidos biliares, um agente que aumenta o catabolismo das lipoproteinas ou um ativador do fator de transcrição LXR, em que a doença ou perturbação mediada pela PCSK9 é a hipercolesterolemia, a hiperlipidemia, a hipercolesterolemia familiar, uma perturbação não controlada por estatinas, a dislipidemia, a doença hepática colestática, a sindrome nefrótica, o hipotiroidismo, a obesidade, a aterosclerose ou uma doença cardiovascular, ou o sujeito é intolerante às estatinas, indicado para a aférese de LDL ou está em risco de desenvolver hipercolesterolemia.
  11. 11. Utilização de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 no fabrico de um medicamento destinado a atenuar ou inibir uma doença ou perturbação mediada pela PCSK9 num sujeito, em que a doença ou perturbação mediada pela PCSK9 é a hipercolesterolemia, a hiperlipidemia, a hipercolesterolemia familiar, uma perturbação não controlada por estatinas, a dislipidemia, a doença hepática colestática, a síndrome nefrótica, o hipotiroidismo, a obesidade, a aterosclerose ou uma doença cardiovascular, ou o sujeito é intolerante às estatinas, indicado para a aférese de LDL ou está em risco de desenvolver hipercolesterolemia.
  12. 12. Utilização de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 no fabrico de um medicamento destinado a atenuar ou inibir uma doença ou perturbação mediada pela PCSK9 num sujeito, em combinação com um segundo agente terapêutico selecionado entre um inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, um inibidor da captação do colesterol e/ou da reabsorção dos ácidos biliares, um agente que aumenta o catabolismo das lipoproteinas ou um ativador do fator de transcrição LXR, em que a doença ou perturbação mediada pela PCSK9 é a hipercolesterolemia, a hiperlipidemia, a hipercolesterolemia familiar, uma perturbação não controlada por estatinas, a dislipidemia, a doença hepática colestática, a sindrome nefrótica, o hipotiroidismo, a obesidade, a aterosclerose ou uma doença cardiovascular, ou o sujeito é intolerante às estatinas, indicado para a aférese de LDL ou está em risco de desenvolver hipercolesterolemia.
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