PT2243772E - Novos antagonistas de p2x7r e sua utilização - Google Patents

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PT2243772E
PT2243772E PT10156190T PT10156190T PT2243772E PT 2243772 E PT2243772 E PT 2243772E PT 10156190 T PT10156190 T PT 10156190T PT 10156190 T PT10156190 T PT 10156190T PT 2243772 E PT2243772 E PT 2243772E
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Michael Boes
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Affectis Pharmaceuticals Ag
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Description

1
DESCRIÇÃO "NOVOS ANTAGONISTAS DE P2X7R E SUA UTILIZAÇÃO" O presente requerimento refere-se a novos antagonistas do P2X7R que são compostos N-indol-3-il-acetamida e N-azaindol-3-il-acetamida, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e à sua utilização no tratamento profilático e terapêutico de doenças e perturbações mediadas pelo P2X7R.
ANTECEDENTES 0 P2X7R é um canal iónico dependente de ATP pertencente à família de canais ionotrópicos P2X. 0 gene foi primeiramente isolado de cérebro de rato (Surprenant et ai. (1996) 272: 735-738) e subsequentemente de uma biblioteca de monócitos humanos (Rassendren et ai. (1997) J. Biol. Chem. 272: 5482-5486; números de acesso da Genbank NM_002562, Y09561) em virtude da sua homologia de sequências com os outros membros da família P2X.
Posteriormente verificou-se que o P2X7R correspondia ao recetor P2Z não identificado que medeia a ação de permeabilização do ATP em mastócitos e macrófagos (Dahlqvist e Diamant (1974) Acta Physiol. Scand. 3_4: 368- 384; Steinberg e Silverstein (1987) J. Biol. Chem. 262: 3118-3122; Gordon (1986) Biochem. J. 233: 309-319). O P2X7R tem dois domínios hidrófobos abrangendo membranas, uma alça extracelular, e forma canais iónicos transmembranares. 0 P2X7R tem um perfil farmacológico acentuadamente diferente de outros homo- ou heterómeros P2X (North e Surprenant
(2000) Annual Rev. Pharmacology Toxicology 40_: 563-580) . A ativação do P2X7R requer níveis de ATP superiores a 1 mM, ao passo que outros recetores P2X são ativados a 2 concentrações de ATP < 100 μΜ (Steinberg et ai. (1987) J. Biol. Chem. 262: 8884-8888; Greenberg et ai. (1988) J. Biol. Chem. 263: 10337-10343). Não obstante todos os recetores P2X demonstrarem propriedades do tipo canais são seletivos após a ligação, os canais formados pelo P2X7R podem rapidamente transformar-se em poros que podem permitir a passagem de moléculas até 900 Dalton (Virginio et ai. (1999) J. Physiol. 519: 335-346). O P2X7R é expresso em células hematopoiéticas, mastócitos, linfócitos, eritrócitos, fibroblastos, células de Langerhans e macrófagos (Surprenant et ai., 1996, Science 272: 3118-3122) . No sistema nervoso central foi relatada expressão do P2X7R em células gliais, células de Schwann, astrócitos, bem como em neurónios (Ferrari et ai. (1996) J. Immunol 156: 1531-1539; Collo et ai. (1997) Neuropharmacology 3_6: 1277-1283; Anderson e Nedergaard (2006) Trends Neuroscien 2_9: 257-262) . O P2X7R está envolvido na regulação da função imunológica e resposta inflamatória. A ativação do P2X7R por ATP em macrófagos está associada a estimulação mitogénica de células T (Baricordi et ai. (1996) Blood 8_7: 682-690), a libertação de citoquinas (Griffiths et ai. (1995) J. lmmol. 154: 2821-2828) e formação de macrófagos policariontes (Falzoni et ai. (1995) J. Clin. Invest. 95: 1207-1216) . 0 P2X7R está envolvido no processamento e libertação de interleuquina-lbeta (IL— 1 (3) ativa a partir de células pró-inflamatórias (Perregaux e Gabei (1998) J Biol Chem 2 69: 15195-15203; Ferrari et ai., (2006) J Immunol 17 6: 3877- 3883). A estimulação do P2X7R por ATP também pode conduzir a apoptose e morte celular ao desencadear a formação de 3 poros em membranas plasmáticas sem seletividade (Di Virgílio et ai. (1998) Cell Death Differ. 5g 191-199).
Foi observada regulação positiva do P2X7R durante danos isquémicos e necrose induzidos por oclusão da artéria cerebral média no cérebro de ratos (Collo et ai. (1997) Neuropharmacol 36: 1277-1283). Estudos recentes indicam um papel do P2X7R na geração de superóxido na microglia, e foi detetada regulação positiva do P2X7R em redor de placas amiloides em modelos de ratinhos transgénicos para doença de Alzheimer (Parvathenani et ai. (2003) J Biol Chem 27 8: 13300-13317) e em lesões de esclerose múltipla de secções cerebrais de autópsia (Narcisse et ai. (2005) Glia, 49: 245-258).
Estudos de ratinhos sem P2X7R resultaram em ausência de hipersensibilidade inflamatória e neuropática a estímulos mecânicos e térmicos, indicando uma ligação entre o P2X7R e dor inflamatória e neuropática (Chessell et al. (2005) Pain 114: 386-396) . Antagonistas do P2X7R melhoraram significativamente a recuperação funcional e diminuíram a morte celular em lesão da espinal medula em modelos animais (Wang et al. (2004) Nature Med 1_0: B21-B27) .
Foram relatados compostos que modulam o P2X7R. Por exemplo, Brilliant Blue (Jiang et al. , Mol. Phamacol. 5_8 (2000), 82-88), as isoquinolinas 1-[N,O-Bis(5-isoquinolinossulfonil)-N-metil-L-tirosil]-4-fenilpiperazina e N-[1-[N-metil-p-(5 isoquinolinossulfonil)benzil]-2-(4-fenilpiperazino)etil]-5-isoquinolinossulfonamida (Humphreys et al., Mol. Pharmacol., 5_4 (1998), 22-32), derivados adamantano (WO 99/29660, WO 99/29661, WO 00/61569, WO 01/42194, WO 01/44170, WO 01/44213, WO 01/94338, WO 03/041707, WO 4 03/042190, WO 03/080579, WO 04/074224, WO 05/014529, WO 06/025783, WO 06/059945), compostos piperidina e piperazina (WO 01/44213, WO 01/46200, WO 08/005368), compostos benzamida e heteroarilamida (WO 03/042191, WO 04/058731, WO 04/058270, WO 04/099146, WO 05/019182, WO 06/003500, WO 06/003513, WO 06/067444), derivados tirosina substituídos (WO 00/71529, WO 03/047515, WO 03/059353), compostos imidazolo (WO 05/014555), compostos amino-tetrazolos (WO 05/111003), cianoamidina (WO 06/017406), derivados biciclo-heteroarilo (WO 05/009968, WO 06/102588, WO 06/102610, WO 07/028022, WO 07/109154, WO 07/109160, WO 07/109172, WO 07/109182, WO 07/109192, WO 07/109201), acil-hidrazida (WO 06/110516), e outros exemplos (WO 99/29686, WO 04/106305, WO 05/039590, WO 06/080884, WO 06/086229, WO 06/136004, WO 07/025366, WO 07/056046, WO 07/056091, WO 07/141267, WO 07/141269, WO 08/003697) são antagonistas do P2X7R enquanto ATP Oxidado (oATP) atuar como inibidor irreversível do recetor (Chen et ai., J. Biol. Chem., 2 68 (1993), 8199-8203). Outros moduladores do recetor P2X7 bicíclicos fundidos são divulgados em WO 09/023623.
Consequentemente, há fortes evidências de compostos que atuam no P2X7R poderem ser utilizados no tratamento de dor, processos inflamatórios e estados degenerativos associados a estados de doenças tais como artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, dermatite alérgica, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, hiperreatividade das vias aéreas, choque sético, glomerulonefrite, doença do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, aterosclerose, crescimento e metástases de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, glaucoma, degenerescência 5 macular relacionada com a idade, uveite, dor neuropática, depressão, perturbações afetivas bipolares, ansiedade, meningite, lesão cerebral traumática, lesão aguda da espinal medula, dor neuropática, osteoporose, lesão por queimadura, doença cardíaca isquémica, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e veias varicosas.
Assim, o objetivo da presente invenção consiste em proporcionar uma nova série de compostos que consigam inibir a atividade do P2X7R e que possam ser utilizados no tratamento das doenças acima mencionadas.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos antagonistas do P2X7R que são compostos N-indol-3-il-acetamida e N-azaindol-3-il-acetamida representados pela fórmula geral (I):
em que: - Ri é um grupo mono- ou bicicloalquilalquilo ou grupo mono- ou bicicloalquilo; - R2 é selecionado de C1-C5 alquilo linear ou ramificado que pode estar opcionalmente substituído com -OH, -CH2-OH, C1-C5 alcoxi, NH2-, N(Ra)2-, NHRa-, CN-, CF3, halogéneo (isto é,
Cl, F, Br ou I), piperidino, morfolino, pirrolidino, 5H-tetrazolilpropilo, metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo ou etilmetilcarbamoílo, em que Ra é C1-C5 alquilo; 6 - R3, R4, R5/ R-6, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de hidrogénio, halogéneo (isto é, Cl, F, Br ou I), metilo, metoxi, ciano ou trifluorometilo; - a, b, c, d, x, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de carbono ou azoto, ou um respetivo sal ou solvato farmaceuticamente aceitável (em que, se x for carbono, deverá ter um substituinte hidrogénio). São preferidos compostos de Fórmula (I) em que Ri é um grupo selecionado de ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo-heptilo, ciclo-heptilmetilo, biciclo[2.2.2]octan-l-ilo e biciclo [2.2.2] octan-l-ilmetilo.
Também são preferidos compostos em que R2 está substituído com um ou dois substituintes selecionados de -OH, -CH2-OH, C1-C5 alcoxi, -NH2, NHRa, -CN, -CF3, halogéneo, piperidino, morfolino, pirrolidino ou 5H-tetrazolilpropilo.
Também são preferidos compostos como divulgados acima em que R2 é C1-C5 alquilo ou C2-C5 hidroxialquilo.
Adicionalmente, é preferido que pelo menos dois de R3, R4, R5 e Rô sejam hidrogénio. Se necessário pela valência, R3-R6 também podem estar ausentes.
Adicionalmente, é preferido que a, b, c e d sejam C, ou um de a, b, c e d seja N.
Exemplos de novos compostos N-indol-3-il-acetamida e N-azaindol-3-il-acetamida são divulgados nos exemplos 1-3. A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou respetivo sal ou solvato farmaceuticamente aceitável que é: N- (4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N- (4-bromo-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N- (4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-il) -2-ciclo-hexilacetamida, N- (4-bromo-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N- (4-cloro-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N- (4-bromo-1-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N- (4-cloro-l-(hidroximetil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida, N- (4-bromo-1-(hidroximetil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida, N- (4-cloro-l-(hidroximetil)-lH-indol-3-il) -3-ciclo-heptilpropanamida, N- (4-bromo-1-(hidroximetil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptilpropanamida, N- (4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lb-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N- (4-bromo-1-(2-hidroxietil)-lb-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N- (4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lb-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N- (4-bromo-1-(2-hidroxietil)-lb-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N-(4-cloro-l-(2-hidroxipropil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3 il)-2-ciclo-heptilacetamida, N- (4 -bromo-1- (2-hidroxipropil) -1 Jí-pirrolo [2,3 -b] piridin-3 il)-2-ciclo-heptilacetamida, N- (4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida, e N- (4-bromo-1-(2-hidroxietil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida. N-(4-cloro-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N-(4-bromo-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, 2- (biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-cloro-l-(2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il)acetamida, 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-bromo-l-(2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il)acetamida, N-(4-cloro-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida, N-(4-bromo-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida, N-(4-cloro-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptilpropanamida, N-(4-bromo-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptilpropanamida, N-(4-cloro-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-2 ciclo-hexilacetamida, N-(4-bromo-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-2 ciclo-hexilacetamida, N-(4-cloro-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-2 ciclo-heptilacetamida, N-(4-bromo-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-2 ciclo-heptilacetamida, 2- (biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-cloro-l-(1,3-di-hidroxi propan-2-il)-lH-indol-3-il)acetamida 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-bromo-1-(1,3-di-hidroxi propan-2-il)-lH-indol-3-il)acetamida, N-(4-cloro-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il) -3 ciclo-hexilpropanamida, N-(4-bromo-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-3 ciclo-hexilpropanamida, N-(4-cloro-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-3 ciclo-heptilpropanamida, N-(4-bromo-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-3 ciclo-heptilpropanamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-cloro-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-bromo-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-cloro-lH-indol-3-il) -2-ciclo-heptilacetamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-bromo-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-cloro-lH-indol-3-il)-2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)acetamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-bromo-lH-indol-3-il)-2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)acetamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-cloro-lH-indol-3-il) -3-ciclo-hexilpropanamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-bromo-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-cloro-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptilpropanamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-bromo-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptilpropanamida, N-(4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, 10 N-(4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N-(4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N-(4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il)acetamida, 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il)acetamida, N-(4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida, N-(4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida, N-(4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptil-propanamida, N-(4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptil-propanamida, N-(4-cloro-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N-(4-bromo-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N-(4-cloro-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N-(4-bromo-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-cloro-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-lH-indol-3-il)acetamida, e 2- (biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-bromo-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-lH-indol-3-il)acetamida. A presente invenção também inclui compostos etiquetados de modo isotópico, que são idênticos aos recitados na Fórmula (I) excetuando o facto de um ou mais átomos estarem substituídos por um átomo que tem uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa 25 habitualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da 11 invenção incluem isótopos do hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor e cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F e 35C1, respetivamente. Compostos da presente invenção, respetivos pró-fármacos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou dos referidos pró-fármacos que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos pertencem ao âmbito desta invenção. Certos compostos etiquetados de modo isotópico da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais são incorporados isótopos radioativos, como 3H e 14C, são úteis em ensaios de distribuição de fármaco e/ou substrato em tecidos. Os isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e aptidão para deteção. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, semivida in vivo aumentada ou requisitos reduzidos de dosagem, e, assim, podem ser preferidos nalgumas circunstâncias.
Compostos de Fórmula (I) desta invenção etiquetados de modo isotópico e respetivos pró-fármacos podem ser geralmente preparados realizando os procedimentos divulgados nos Exemplos em baixo, substituindo um reagente não etiquetado de modo isotópico por um reagente etiquetado de modo isotópico facilmente disponível.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os formados com aniões, como os derivados dos ácidos clorídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc., e os formados com catiões, como os derivados de sódio, potássio, amónio, 12 cálcio, hidróxidos férricos, isopropilamina, trietilamina, 2-etilaminoetanol, histidina e procaina.
Outros sais farmaceuticamente aceitáveis
Noutra forma de realização, o presente requerimento é dirigido a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) da presente invenção. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção também pode compreender um composto ativo adicional numa forma galénica separada ou unitária para administração simultânea ou sequencial.
Os compostos de Fórmula (I), ou respetivo sal farmaceuticamente aceitável, podem ser utilizados na preparação de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de qualquer estado de doença num humano, ou outro mamífero, que é exacerbado ou causado por produção excessiva ou desregulada de citoquinas pelas células desse mamífero, tais como mas não se limitando a monócitos e/ou macrófagos. A presente invenção também se refere ao tratamento de um estado mediado por IL-1 ou citoquinas.
Como definido aqui, um "estado mediado por IL-1" e "estado mediado por citoquinas" inclui mas não se limita a uma doença ou perturbação selecionada do grupo que consiste em artrite (incluindo artrite psoriática, síndroma de Reiter, artrite reumatoide, gota, artrite traumática, artrite associada a rubéola, espondilite reumatoide, osteoartrite, artrite gotosa e sinovite aguda), doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, enfisema, síndroma da 13 dificuldade respiratória aguda, síndroma da dificuldade respiratória do adulto, asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, reações alérgicas, hipersensibilidade de contacto alérgica, eczema, dermatite de contacto, psoríase, queimaduras solares, cancro, ulceração tecidual, restenose, doença periodontal, epidermólise bolhosa, osteoporose, doença de reabsorção óssea, perda de implantes articulares artificiais, aterosclerose, aneurisma aórtico, falha cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craniano, neurotrauma, lesão na espinal-medula, perturbações neurodegenerativas, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, glaucoma, degenerescência macular relacionada com a idade, uveíte, dor neuropática, enxaqueca, depressão, neuropatia periférica, dor, angiopatia amiloide cerebral, potenciação nootrópica ou da cognição, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, angiogénese ocular, lesão corneana, degenerescência macular, cicatrização da córnea, esclerite, cicatrização anormal de feridas, queimaduras, perturbações autoimunes, doença de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, sepsia, choque sético, choque endotóxico, choque associado a conjuntivite, sepsia gram negativa, síndroma do choque tóxico, malária cerebral, lesão de reperfusão cardíaca e renal, trombose, glomerulonefrite, reação enxerto versus hospedeiro, rejeição de homotransplante, toxicidade associada a transplante de órgãos, colite ulcerativa ou degenerescência muscular num mamífero, incluindo um humano, que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade de um composto de Fórmula (I) eficaz no tratamento desse estado. 14 A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento de um estado mediado pela IL-1 num mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade de um composto de Fórmula (I), eficaz no tratamento desse estado, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, dermatite alérgica, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), hiperreatividade das vias aéreas, choque sético, glomerulonefrite, doença do intestino irritável, doença de Crohn, colite ulcerativa, aterosclerose, crescimento e metástases de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, doença de Alzheimer, meningite, osteoporose, lesão por queimadura, doença cardíaca isquémica, acidente vascular cerebral e veias varicosas.
Noutro aspeto, a invenção também proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento de osteoartrite, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um respetivo sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente. A invenção também proporciona uma composição farmacêutica para efetuar imunossupressão (por exemplo, no tratamento de artrite reumatoide, doença do intestino irritável, aterosclerose ou psoríase) que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um respetivo sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente. 15 A invenção também proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença obstrutiva das vias aéreas (por exemplo, asma ou COPD), que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um respetivo sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente.
Adicionalmente, a presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento de um mamífero suscetível de contrair ou afetado com estados que estão relacionados de modo causativo com atividade anormal do recetor P2X7, como doenças neurodegenerativas e perturbações incluindo, por exemplo, doença de Parkinson, esclerose múltipla, glaucoma, degenerescência macular relacionada com a idade, uveíte, dor neuropática, doenças e perturbações que são mediadas ou originam neuroinflamação, tais como, por exemplo, lesão cerebral traumática e encefalite; doenças e perturbações neuropsiquiátricas mediadas centralmente, tais como, por exemplo, depressão, mania, doença bipolar, ansiedade, esquizofrenia, perturbações de alimentação, perturbações do sono e perturbações cognitivas, epilepsia e perturbações de crises convulsivas, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um respetivo sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente.
Numa forma de realização particular, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser utilizada para o tratamento de perturbações afetivas. Numa forma de realização preferida, a perturbação afetiva é selecionada de depressão, ansiedade, perturbação bipolar e esquizofrenia. 16
Numa forma de realização alternativa, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é útil para o tratamento de doenças e perturbações neurodegenerativas, doenças e perturbações que são mediadas ou originam neuroinflamação e doenças e perturbações neuropsiquiátricas mediadas centralmente.
Adicionalmente, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser particularmente útil para o tratamento de dor, processos inflamatórios e estados degenerativos. Numa forma de realização mais preferida, o processo inflamatório é selecionado de artrite reumatoide, osteoporose e doença pulmonar obstrutiva crónica.
Além disso, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser utilizada para o tratamento de dor neuropática. A dosagem, preparação farmacêutica e distribuição de um composto de Fórmula (I) para utilização de acordo com a presente invenção podem ser formuladas de modo convencional de acordo com métodos encontrados na área, utilizando um ou mais transportadores ou excipientes fisiológicos; ver, por exemplo, Angel et al., "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems", 7a edição, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 1999. Assim, o agente modulador do P2X7R e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis podem ser formulados para administração por inalação, insuflação (através da boca ou do nariz), administração oral, bucal, parentérica ou retal. 17
Para administração oral, a composição farmacêutica de um composto de Fórmula (I) pode tomar a forma, por exemplo, de comprimidos ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmacêuticos aceitáveis, como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose) , agentes de enchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, sílica), desintegrantes (por exemplo, amido de batata, glicolato de amido sódico) ou agentes humedecedores (por exemplo, laurilsulfato de sódio). A composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente com um transportador fisiologicamente aceitável, como descrito aqui. Numa forma de realização específica, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência regulamentadora ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para utilização em animais, e mais particularmente em humanos. 0 termo "transportador" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual é administrado o agente terapêutico. Esses transportadores farmacêuticos podem ser líquidos esterilizados, como água e óleos, incluindo os de origem petrolífera, animal, vegetal ou sintética, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e afins. Água é um transportador preferido quando a composição farmacêutica é administrada intravenosamente. Como transportadores líquidos também podem ser empregues soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol, particularmente para soluções injetáveis. Excipientes farmacêuticos adequados incluem amido, glucose, lactose, sucrose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, ião sódio, leite em pó desnatado, 18 glicerol, propileno, glicol, água, etanol e afins. Se desejado, a composição também pode conter quantidades muito pequenas de agentes humedecedores ou emulsionantes, ou agentes de tamponamento do pH. Estas composições podem estar na forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, formulações de libertação prolongada e afins. A composição pode ser formulada na forma de um supositório, com aglutinantes e transportadores tradicionais, como triglicéridos. Uma formulação oral pode incluir transportadores comuns, como qualidades farmacêuticas de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio, etc. Exemplos de transportadores farmacêuticos adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin. Essas composições conterão uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos acima mencionados, preferivelmente em forma purificada, em conjunto com uma quantidade adequada de transportador de modo a proporcionar a forma para administração apropriada ao paciente. A formulação deve adequar-se ao modo de administração.
Preparações líquidas para administração oral podem estar na forma, por exemplo, de soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas na forma de um produto seco para constituição com água, ou outro veículo adequado, antes da utilização. Essas preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, xarope, derivados de celulose, gorduras comestíveis hidrogenadas), agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina, acácia) , veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos, álcool etílico, 19 óleos vegetais fracionados), conservantes (por exemplo, p-hidroxicarbonatos de metilo ou propilo, ácidos sóricos). As preparações também podem conter sais de tamponamento, agentes aromatizantes, corantes e edulcorantes, como considerado apropriado. Preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas de modo a proporcionarem libertação controlada de um composto de Fórmula (I).
Para administração por inalação, um composto de Fórmula (I) da presente invenção é convenientemente distribuído na forma de uma apresentação de pulverização de aerossol a partir de uma embalagem pressurizada ou de um nebulizador, utilizando um agente impulsor adequado (por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado). No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para distribuir uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina, para utilização num inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura em pó de um composto de Fórmula (I) e uma base em pó adequada, como lactose ou amido.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser formulado para administração parentérica por injeção, por exemplo, por injeção de bolus ou infusão contínua. 0 sítio das injeções inclui intravenoso, intraperitoneal ou subcutâneo. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma galénica unitária (por exemplo, em frasco, em recipiente de múltiplas doses) e com um conservante adicionado. Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e pode conter 20 agentes de formulação, como agentes de suspensão, estabilizadores ou dispersantes. Alternativamente, o agente pode estar em forma de pó para constituição com um veiculo adequado (por exemplo, água esterilizada sem pirogénios) antes da utilização. Tipicamente, composições para administração intravenosa são soluções em tampão aquoso isotónico esterilizado. Quando necessário, a composição também pode incluir um agente solubilizador e um anestésico local, como lignocaina, para atenuar a dor no sitio da injeção. Em geral, os ingredientes são fornecidos separadamente ou misturados em conjunto em forma galénica unitária, por exemplo, na forma de um pó seco liofilizado ou concentrado sem água, num recipiente hermeticamente fechado, como uma ampola ou saqueta, indicando a quantidade de agente ativo. Quando a composição se destinar a ser administrada por infusão, pode ser distribuída com uma garrafa de infusão contendo água ou solução salina de qualidade farmacêutica esterilizada. Quando a composição for administrada por injeção, pode ser proporcionada uma ampola de água esterilizada para injeção ou solução salina de modo que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser formulado para administração transdérmica. Composições transdérmicas são tipicamente formuladas na forma de um unguento ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s), geralmente numa quantidade que varia desde cerca de 0,01 até cerca de 20% por peso, preferivelmente desde cerca de 0,1 até cerca de 20% por peso, preferivelmente desde cerca de 0,1 até cerca de 10% por peso e mais preferivelmente desde cerca de 0,5 até cerca de 15% por peso. Quando formulados na forma de um unguento, os 21 ingredientes ativos serão tipicamente combinados com uma base de unguento parafinica ou miscível com água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme, por exemplo, com uma base de creme óleo-em-água. Essas formulações transdérmicas são bem conhecidas na área e geralmente incluem ingredientes adicionais para aumentar a penetração dérmica da estabilidade dos ingredientes ativos ou da formulação. Todas essas formulações transdérmicas e ingredientes conhecidos estão incluídos no âmbito desta invenção. Os compostos desta invenção também podem ser administrados com um dispositivo transdérmico. Em conformidade, pode realizar-se administração transdérmica utilizando um emplastro do tipo reservatório ou membrana porosa, ou de uma variedade de matriz sólida. A composição farmacêutica da invenção pode ser formulada em formas neutras ou de sais. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os formados com aniões, como os derivados dos ácidos clorídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc., e os formados com catiões, como os derivados de sódio, potássio, amónio, cálcio, hidróxidos férricos, isopropilamina, trietilamina, 2-etilaminoetanol, histidina, procaína, etc.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção também pode, se desejado, ser apresentado numa embalagem ou dispositivo distribuidor que pode conter uma ou mais formas galénicas unitárias contendo o referido agente. A embalagem pode compreender, por exemplo, uma folha metálica ou de plástico, como uma embalagem alveolar. A embalagem ou dispositivo distribuidor pode ser acompanhado de instruções para administração. 22
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado como único agente ativo ou pode ser administrado em combinação com outros agentes. Estes agentes incluem fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs), como celecoxib, rofecoxib, cimicoxib, etoricoxib, lumiracoxib, valdecoxib, deracoxib, N-(2-ciclo-hexiloxinitrofenil)metanossulfonamida, COX189, ABT963, JTE-522, GW-406381, LAS-34475, CS-706, PAC-10649, SVT-2016, GW-644784, tenidap, ácido acetilsalicilico (aspirina), amoxiprina, benorilato, colina salicilato de magnésio, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnésio, salicilato de salicilo (salsalatee) , diclofenac, aceclofenac, acemetacina, bromfenac, etodolac, indometacina, nabumetona, sulindaco, tolmetina, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolac, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinpirazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, nimesulida, licofelona, paracetamol.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser combinado com agentes tais como inibidores do TNF-α, como anticorpos monoclonais anti-TNF (como Remicade, CDP-870 e D2E7) e moléculas de imunoglobulinas recetoras de TNF (como Enbrel), metotrexato em dose baixa, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina ou ouro parentérico ou oral.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção também pode ser administrado em combinação com um inibidor da enzima convertase de pró-TNFalfa (TACE) , como 3-Amino-N-hidroxi-o(- 23 (2-metilpropil)-3-[4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil]-2-oxo-l-pirrolidinoacetamida, N3-hidroxi-l-metil-N-2-[4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil]-2(S),3(S)-Piperidino-dicarboxamida, 4- [ [4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil]-N- hidroxi-2,2-dimetil-3-Tiomorfolinocarboxamida, 2-(2-metilpropil ) -2- (metilsulfonil ) -hidrazida do ácido (2R,3S,5E)-3-[(hidroxiamino)carbonil]-2-(2-metilpropil)-6-fenil-5-Hexenoico, N,5-di-hidroxi-l-[[4-(1-naftalenilmetoxi)fenil] sulfonil]-(2R,5R)-2-Piperidinocarboxamida, 3-(formil- hidroxiamino)-4-metil-2-(2-metilpropil)-N-[(IS,2S)-2-metil-1-[(2-piridinilamino)carbonil]butil]-(2R,3S)-Pentanamida, N-hidroxi-3-[3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](1-metiletil) amino]fenil]3-(3-piridinil)-(2E)-2-Propenamida, N-(2,4- dioxo-1,3,7-triazaspiro[4.4]ηοη-9-il)-4-[(2-meti1-4-quinolinil)metoxi]Benzamida, N-[(l-acetil-4-piperidinil) (2, 5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-[(2-meti1-4-quinolinil)metoxi]Benzamida, ou 5-metil-5-[[[4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil]sulfonil]metil]-2,4-Imidazolidino-
diona. Outros exemplos de inibidores da TACE são descritos em WO 99/18074 , WO 99/65867, Patente U.S . N° 6, 225, 311, WO 00/00465, WO 00/09485, WO 98/38179, WO 02/18326, WO 02/096426, WO 03/079986, WO 03/055856, WO 03/053941, WO 03/040103, WO 03/031431, WO 03/024899, WO 03/016248, WO 04/096206, WO 04/033632, WO 04/108086, WO 04/043349, WO 04/032846, WO 04/012663, WO 04/006925, WO 07/016597.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção também pode ser administrado em combinação com um corticosteroide, como budesonida, corticosterona, cortisol, acetato de cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triancinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona (doca), aldosterona. 24
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser adicionalmente administrado em combinação com um agonista de recetores β2-3άΓθη0Γρίοο3, como formoterol, salbutamol (albuterol), levalbuterol, terbutalina, pirbuterol, procaterol, metaproterenol, fenoterol, mesilato de bitolterol, salmeterol, bambuterol, clembuterol.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser adicionalmente administrado em combinação com um fármaco antidepressivo, como sertralina, escitalopram, fluoxetina, bupropiona, paroxetina, venlafaxina, trazodona, amitriptilina, citalopram, duloxetina, mirtazapina, nortriptilina, imipramina, litio.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser adicionalmente administrado em combinação com um fármaco antipsicótico, como clorpromazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, tioridazina, trifluoperazina, mesoridazina, promazina, trifluopromazina, levomepromazina, prometazina, clorprotixeno, flupentixol, tiotixeno, zuclopentixol, haloperidol, droperidol, pimozida, melperona, benperidol, triperidol, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, paliperidona, bifeprunox, aripiprazol.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção também pode ser administrado em combinação com um inibidor da biossintese de leucotrienos, inibidor da 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista da proteína ativadora da 5-lipoxigenase (FLAP), por exemplo, zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; nicaraven; VIA-2291; etalocib; cetoprofeno, Abt-79175; Abt-85761; N-(5-substituído)tiofeno-2- 25 alquilsulfonamidas; TDT-070; licofelona; PEP-03; tenoxicam; 2,6-di-tert-butilfenol-hidrazonas; metoxitetra-hidro-piranos, como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; compostos 2-cianonaftaleno substituídos com piridinilo, tais como L-739-010; compostos 2-cianoquinolina, tais como L-746-530; compostos indolo e quinolina, tais como MK-591, MK-886 e BAY x 1005.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com antagonistas de recetores para leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 e LTE, por exemplo, fenotiazin-3-onas, tais como L-651,392; compostos amidino, tais como CGS-25019c; benzoxalaminas, tais como ontezolaste; benzenocarboximidamidas, tais como BIIL 284/260; e compostos tais como zafirlucaste, ablucaste, montelucaste, pranlucaste, verlucaste (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralucaste (CGP 45715A) e BAY x 7195; masilucaste.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção também pode ser administrado em combinação com um inibidor de PDE4, incluindo inibidores da isoforma PDE4D.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção também pode ser administrado em combinação com antagonistas de recetores anti-histamínicos Hi, incluindo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizole, azelastina e clorfeniramina.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser adicionalmente administrado em combinação com um antagonista de recetores gastroprotetores H2. 26
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ainda ser adicionalmente administrado em combinação com um agente simpatomimético vasoconstritor agonista de ai- e oí2-adrenocetores, incluindo propil-hexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetra-hidrozolina, cloridrato de xilometazolina e cloridrato de etilnorepinefrina.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com agentes anticolinérgicos, incluindo brometo de ipratrópio; brometo de tiotrópio; brometo de oxitrópio; pirenzepina, e telenzepina. A presente invenção ainda se refere adicionalmente à combinação de um composto da invenção juntamente com agonistas de βΐ- até β4-3άηεηοοβ^ηβ3, incluindo metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol e pirbuterol; ou metilxantaninas incluindo teofilina e aminofilina; cromoglicato de sódio; ou antagonista de recetores muscarinicos (Ml, M2 e M3).
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com um mimético do fator de crescimento do tipo insulina do tipo 1 (IGF-1).
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com um glucocorticoide inalado com efeitos secundários sistémicos reduzidos, incluindo prednisona, prednisolona, flunisolida, triancinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona e furoato de mometasona. 27
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com (a) inibidores de triptases; (b) antagonistas do fator ativador de plaquetas (PAF); (c) inibidores da enzima conversora de interleuquinas (ICE); (d) inibidores de IMPDH; (e) inibidores de moléculas de adesão, incluindo antagonistas de VLA-4; (f) catepsinas; (g) inibidores da MAP quinase; (h) inibidores da glucose-6 fosfato desidrogenase; (i) antagonistas de recetores Bi e B2 de quinina; j) agentes antigotosos, por exemplo, colchicina; (k) inibidores da xantina oxidase, por exemplo, alopurinol; (1) agentes uricosúricos, por exemplo, probenecida, sulfinpirazona, e benzbromarona; (m) secretagogos da hormona de crescimento; (n) fator de transformação do crescimento (ΤΰΓβ); (o) fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF); (p) fator de crescimento de fibroblastos, por exemplo, fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF); (q) fator estimulador de colónias de granulócitos macrófagos (GM-CSF) ; (r) creme de capsaicina; (s) Antagonistas de recetores de taquiquininas NKi e NK3, tais como NKP-608C; SB-233412 (talnetant), e D-4418; e (t) inibidores de elastases, tais como UT-77 e ZD-0892.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com um inibidor de metaloproteases de matriz (MMPs), isto é, as estromelisinas, as colagenases e as gelatinases, bem como agrecanase; especialmente colagenase-1 (MMP-1), colagenase-2 (MMP-8), colagenase-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) e estromelisina-3 (MMP-11). 28
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com agentes anticancerigenos, como endostatina e angiostatina, ou fármacos citotóxicos, como adriamicina, daunomicina, cis-platina, etoposido, taxol, taxotere, e inibidores da farnesil-transferase, inibidores do VEGF, inibidores da COX-2 e antimetabolitos, como agentes antineoplásticos de metotrexato, especialmente fármacos antimitóticos, incluindo os alcaloides de vinca, como vimblastina e vincristina. 28 Um composto de Fórmula (I) administrado em combinação Viracept, AZT, aciclovir antissepsia, como Valant. da presente invenção pode ser com agentes antivirais, como e fanciclovir, e compostos
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com agentes cardiovasculares, como bloqueadores de canais de cálcio, agentes de diminuição do nivel de lipidos, como estatinas, bloqueadores beta, inibidores da ACE, antagonistas de recetores da Angiotensina-2 e inibidores da agregação de plaquetas.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com agentes que atuam ao nivel do SNC, como antidepressivos (como sertralina), fármacos antiParkinsonianos (como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores da MAOB, como selegina e rasagilina, inibidores de comP, como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores da recaptação de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas da Nicotina, agonistas da Dopamina e inibidores da óxido nítrico sintase neuronal), e fármacos anti-Alzheimer, como 29 donepezilo, tacrina, inibidores da COX-2, propentofilina ou metrifonato.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com agentes contra a osteoporose, como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno ou fosomax, e agentes imunossupressores, tais como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina e metotrexato.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Procedimento Geral de Sintese I
Procedimento Geral para a preparação de XIntOl: A uma solução do derivado indolo X (1 eq) em TEA e DMAP em DCM à temperatura ambiente adicionou-se (Boc)20 e a mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente. 30
Após 1 hora, a mistura reacional foi diluída com água e extraída 3 vezes com DCM. As camadas de DCM combinadas foram lavadas com solução 1 N HC1, foram secas em Na2SC>4 e concentradas sob pressão reduzida, dando origem a XIntOl na forma de um líquido.
Procedimento Geral para a preparação de XInt02: A uma solução com agitação de XIntOl em Ac20 a -78°C adicionou-se uma solução gelada de HNO3 fumante em Ac20 num período de 15 minutos. A mistura reacional foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e foi adicionalmente agitada. Após 16 horas, foi diluída com água gelada e extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia "flash" (Si02, 100-200 de malha, 1% EtOAc em éter de Petróleo) deu origem a XInt02 na forma de um líquido.
Procedimento Geral para a preparação de XInt03: A uma solução com agitação de XInt02 em DCM adicionou-se TFA a 0°C e a mistura reacional resultante foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e foi adicionalmente agitada. Após 2 horas, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, dando origem a XInt03.
Procedimento Geral para a preparação de XInt04: A uma solução com agitação de XInt03 em DMF seco adicionaram-se benzoato de 2-cloroetilo (Y05-OBz) e K2CC>3 e a mistura reacional resultante foi aquecida para 60°C. Após 16 horas, a mistura reacional foi diluída com água gelada e extraída 3 vezes com DCM. As camadas de DCM combinadas foram secas em Na2SC>4 e concentradas sob pressão reduzida. 31
Purificação por trituração deu origem a XInt04 na forma de um sólido.
Procedimento Geral para a preparação de XInt05: A uma solução com agitação de XInt04 em MeOH adicionaram-se índio, (Boc)20 e NH4C1. A mistura reacional foi aquecida para o refluxo. Após 30 minutos foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água e extraído 3 vezes com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia "flash" (Si02, 100-200 de malha, 5% EtOAc em éter de Petróleo) deu origem a Xint05 na forma de um sólido.
Procedimento Geral para a preparação de XInt06: A uma solução com agitação de XInt05 em DCM adicionou-se TFA a 0°C e a mistura reacional resultante foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, dando origem a XInt06.
Procedimento Geral para a preparação de XZInt07: A uma solução com agitação de XInt06 em THF (3,0 mL) adicionaram-se TFA (296 mg, 2,93 mmol) e um cloreto de ácido Z (por exemplo, ácido ciclo-hexilacético, ácido ciclo-heptilacético, ácido ciclo-hexilpropiónico ou ácido ciclo-heptilpropiónico) a 0°C e a mistura reacional resultante foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com água e extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em 32
Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por trituração deu origem a XZInt07 na forma de um sólido.
Procedimento Geral para a preparação de XZ: A uma solução com agitação de XZInt07 em MeOH adicionou-se K2CO3 e a mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia "flash" (SÍO2, 100-200 de malha, 50% EtOAc em éter de Petróleo) deu origem a XZ na forma de um sólido.
Exemplo 2 N- (4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptil-acetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 1 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de ciclo-heptilacetilo. Fórmula: C19H25CIN2O2; Peso Molecular: 348,9; Razão massa/carga: 348,2 (100,0%), 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); Análise elementar: C, 65,41; H, 7,22; Cl, 10,16; N, 8,03; O, 9,17.
Exemplo 3 N-(4-bromo-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptil-acetamida 33
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 1 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de ciclo-heptilacetilo. Fórmula: Ci9H25BrN202; Peso Molecular: 393, 3/ Razão massa/carga: 392,1 (100,0%), 394,1 (99,9%), 393,1 (21,7%), 395,1 (21,3%), 396,1 (2,6%); Análise elementar: C, 58, 02; H, 6,41; Br, 20, 32; N, 7,12; O, 8,14.
Exemplo 4 N-(4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexil-acetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 1 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de ciclo-hexilacetilo. Fórmula: Ci8H23ClN202; Peso Molecular: 334,8; Razão massa/carga: 334,1 (100,0%), 336,1 (32,5%), 335,1 (20,3%), 337,1 (6,6%), 336,2 (1,9%); Análise elementar: C, 64,57; H, 6,92; Cl, 10,59; N, 8,37; O, 9,56. 34
Exemplo 5 N- (4-bromo-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexil-acetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 1 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de ciclo-hexilacetilo. Fórmula: Ci8H23BrN202; Peso Molecular: 379, 3/ Razão massa/carga: 378,1 (100,0%), 380,1 (99,7%), 379,1 (20,5%), 381,1 (20,2%), 382,1 (2,4%); Análise elementar: C, 57,00; H, 6,11; Br, 21,07; N, 7,39; O, 8,44.
Exemplo 6 N-(4-cloro-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de ciclo-heptilacetilo. Fórmula: C20H27ClN2O2; Peso Molecular: 362,9; Razão massa/carga: 362,2 (100,0%), 364,2 (34,8%), 363,2 35 (22,8%), 365,2 (7,5%); Análise elementar: C, 66,19; H, 7,50; Cl, 9,77; N, 7,72; O, 8,82.
Exemplo 7 N-(4-bromo-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de ciclo-heptilacetilo. Fórmula: C2oH27BrN202; Peso Molecular: 407,3; Razão massa/carga: 408,1 (100,0%), 406,1 (99,8%), 407,1 (22,7%), 409,1 (22,4%), 410,1 (2,8%); Análise elementar: C, 58,97; H, 6,68; Br, 19,62; N, 6,88; O, 7,86.
Exemplo 8 N-(4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexil-propanamida
36
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 1 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de ciclo-hexilpropionilo. Fórmula: C19H25CIN2O2; Peso Molecular: 348,9; Razão massa/carga: 348,2 (100,0%), 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); Análise elementar: C, 65,41; H, 7,22; Cl, 10,16; N, 8,03; O, 9,17.
Exemplo 9 N-(4-bromo-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexil-propanamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 1 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de ciclo-hexilpropionilo. Fórmula: CigH25BrN202; Peso Molecular: 393,3; Razão massa/carga: 392,1 (100,0%), 394,1 (99,9%), 393, 1 (21,7%), 395, 1 (21,3%), 396, 1 (2, 6%); Análise elementar: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; O, 8,14.
Exemplo 10 N-(4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptil-propanamida 37
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 1 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de ciclo-heptilpropionilo. Fórmula: C20H27CIN2O2; Peso Molecular: 362,9; Razão massa/carga: 362,2 (100,0%), 364,2 (34,8%), 363,2 (22,8%), 365,2 (7,5%); Análise elementar: C, 66,19; H, 7,50; Cl, 9,77; N, 7,72; O, 8,82.
Exemplo 11 N-(4-bromo-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptil-propanamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 1 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de ciclo-heptilpropionilo. Fórmula: C2oH27BrN202; Peso Molecular: 407,3; Razão massa/carga: 408,1 (100,0%), 406,1 (99,8%), 38 407,1 (22,7%), 409,1 (22,4%), 410,1 (2,8%); Análise elementar: C, 58,97; H, 6,68; Br, 19,62; N, 6,88; O, 7,86.
Exemplo 12 N-(4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 1 em que X é 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, Z é cloreto de ciclo-hexilacetilo. Fórmula: C17H22CIN3O2; Peso Molecular: 335,8; Razão massa/carga: 335,1 (100,0%), 337,1 (34,2%), 336,1 (19,8%), 338,1 (6,4%); Análise elementar: C, 60,80; H, 6,60; Cl, 10,56; N, 12,51; O, 9,53.
Exemplo 13 N-(4-bromo-l-(2-hidroxietil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida
39
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 1 em que X é 4-bromo-lH-pirrolo[2,3—b]piridina, Z é cloreto de ciclo-hexilacetilo. Fórmula: Ci7H22BrN302; Peso Molecular: 380,3; Razão massa/carga: 379,1 (100,0%), 381,1 (99,6%), 380, 1 (19, 8%), 382,1 (19, 5%), 383, 1 (2,2%);
Análise elementar: C, 53,69; H, 5,83; Br, 21,01; N, 11,05; O, 8,41.
Exemplo 14 N-(4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 1 em que X é 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, Z é cloreto de ciclo-heptilacetilo. Fórmula: C18H24CIN3O2; Peso Molecular: 349,9; Razão massa/carga 349,2 (100,0%), 351,2 (34,5%), 350,2 (20,9%), 352,2 (6,6%); Análise elementar: C, 61,79; H, 6,91; Cl, 10,13; N, 12,01; 0, 9,15.
Exemplo 15 N-(4-bromo-l-(2-hidroxietil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida 40
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 1 em que X é 4-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, Z é cloreto de ciclo-heptilacetilo. Fórmula: Ci8H24BrN302; Peso Molecular: 394,3; Razão massa/carga: 393,1 (100,0%), 395,1 (99,8%), 394,1 (20, 9%), 396, 1 (20, 6%), 397, 1 (2,4%);
Análise elementar: C, 54,83; H, 6,13; Br, 20,26; N, 10,66; O, 8,12.
Exemplo 16 N-(4-cloro-l-(2-hidroxipropil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, Z é cloreto de ciclo-heptilacetilo. Fórmula: C19H26CIN3O2; Peso Molecular: 363,9; Razão massa/carga: 363,2 (100,0%), 365,2 (34,7%), 364,2 (22,0%), 366,2 (7,3%); Análise elementar: C, 62,71; H, 7,20; Cl, 9,74; N, 11,55; O, 8,79. 41
Exemplo 17 N- (4-bromo-l- (2-hidroxipropil) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, Z é cloreto de ciclo-heptilacetilo. Fórmula: Ci9H26BrN302; Peso Molecular: 408,3; Razão massa/carga: 409,1 (100,0%), 407,1 (100,0%), 408, 1 (22,0%), 410,1 (21,7%), 411,1 (2,7%);
Análise elementar: C, 55,89; H, 6,42; Br, 19,57; N, 10,29; O, 7,84.
Exemplo 18 N-(4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida
42
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 1 em que X é 4-cloro-lH-pirrolo[2,3—b]piridina, Z é cloreto de ciclo-hexilpropionilo. Fórmula: C18H24CIN3O2; Peso Molecular: 349,9; Razão massa/carga: 349,2 (100,0%), 351,2 (34,5%), 350,2 (20,9%), 352,2 (6,6%); Análise elementar: C, 61,79; H, 6,91; Cl, 10,13; N, 12,01; O, 9,15.
Exemplo 19 N-(4-bromo-l-(2-hidroxietil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 1 em que X é 4-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, Z é cloreto de ciclo-hexilpropionilo. Fórmula: Ci8H24BrN302; Peso Molecular: 394,3; Razão massa/carga: 393,1 (100,0%), 395,1 (99,8%), 394, 1 (20, 9%), 396, 1 (20, 6%), 397,1 (2,4%);
Análise elementar: C, 54,83; H, 6,13; Br, 20,26; N, 10,66; O, 8,12.
Outros exemplos preferidos incluem os compostos seguintes: Exemplo 20
Procedimento Geral de Síntese II 43
Procedimento Geral para a preparação de XZIntOl A uma solução de um derivado indolo X (6,6 mmol) em benzeno seco (10 mL) adicionou-se um cloreto de ácido Z (por exemplo, cloreto de 2-ciclo-hexilacetilo, cloreto de 2-ciclo-heptilacetilo, cloreto de 2-ciclo-hexilpropionilo, cloreto de 2-ciclo-heptilpropionilo) (13 mmol) em benzeno seco (10 mL) a 0°C. Adicionou-se gota-a-gota uma solução de SnCl4 (26, 49 mM) em benzeno seco (15 mL) a 0°C. A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi mantida durante 3 horas. A mistura foi derramada em 5% HC1 aquoso (50 mL) e acetato de etilo (100 mL) e foi agitada durante 10 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com água (50 mL) , solução saturada de NaHC03 (50 mL) , solução salina (50 mL) , foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O material em bruto foi purificado por coluna de sílica gel utilizando acetato de etilo e clorofórmio, dando origem ao XZIntOl puro.
Procedimento Geral para a preparação de XZInt02 44 A uma solução agitada de XZIntOl (2,25 mmol) em metanol (10 mL) adicionaram-se NH2OH.HCI (4,49 mM) e piridina (6,74 mM) à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura refluiu durante 2 horas. O metanol foi removido por destilação e o resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etilo (75 mL), foi lavado com água (50 mL) e solução salina (50 mL) , foi seco em sulfato de sódio anidro e concentrado. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando acetato de etilo e hexano, dando origem a XZInt02.
Procedimento Geral para a preparação de XZInt03 XZInt02 (1,8 mmol) em TFA (15 mL) refluiu durante 5 horas. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada, dando origem a um resíduo. Este resíduo foi dissolvido em Acetato de etilo (100 mL) e foi lavado com água (50 mL) , solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) , água (50 mL) e solução salina (50 mL) . A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando acetato de etilo e hexano, dando origem a XZInt03.
Procedimento Geral para a preparação de XZ A mistura de XZInt03 (0,33 mmol), óxido de (R)-2-propileno ou iodeto de alquilo (3,3 mmol) e CS2CO3 (1,64 mmol) em DMF seco (2 mL) foi mantida a 120 °C durante 20 minutos num micro-ondas. Em seguida, a mistura reacional foi derramada em água e extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e solução salina (50 mL), foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel, dando origem a XZ.
Exemplo 21 45
Procedimento Geral para a preparação de XZIntOl A uma solução de derivado azaindolo X (6,5 mmol) em benzeno seco adicionou-se um cloreto de ácido Z (por exemplo, cloreto de 2-ciclo-hexilacetilo, cloreto de 2-ciclo-heptilacetilo, cloreto de 2-ciclo-hexilpropionilo, cloreto de 2-ciclo-heptilpropionilo) (13 mmol) a 0°C e o sistema foi agitado durante 10 minutos. A este sistema adicionou-se gota-a-gota SnCl4 (26,2 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi lentamente deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi derramada em 2 N HC1 (50 mL) e foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) , solução saturada de NaHC03 (50m) e solução salina (50 mL) e foi seca em sulfato de sódio anidro, dando origem a XZIntOl.
Procedimento Geral para a preparação de XZInt02 46 A uma solução agitada de XZIntOl (2,8 mmol) em metanol (16 mL) adicionaram-se NH20H.HC1 (5,75 mmol) e piridina (8,6 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida para o refluxo durante 2 horas, foi evaporada e o resíduo foi diluído com água (75 mL) e extraído com acetato de etilo (2x50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (50 mL) , foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando acetato de etilo e hexano, dando origem a XZInt02.
Procedimento Geral para a preparação de XZInt03 XZInt02 (1,7 mmol) em TFA (15 mL) refluiu durante 5 horas. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com acetato de etilo (2x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução saturada de NaHC03 (50 mL) e solução salina (50 mL) , foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando acetato de etilo e hexano, dando origem a XZInt03.
Procedimento Geral para a preparação de XZInt04 A uma solução agitada de XZInt03 (1,2 mmol) em DMF adicionou-se CS2CO3 (3,6 mmol) à temperatura ambiente e o sistema foi agitado durante 15 minutos. Adicionou-se benzoato de cloroetilo (1,8 mmol) e a mistura foi aquecida para 80°C e foi agitada durante 16 horas. A mistura reacional foi derramada em água gelada e extraída com acetato de etilo (2x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (50 mL) , foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando acetato de etilo e hexano, dando origem a XZInt04. 47
Procedimento Geral para a preparação de XZ A uma solução de XZInt04 (0,3 mmol) em metanol (10 mL) adicionou-se K2C03 (1,0 mmol) à temperatura ambiente e o sistema foi agitado durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (10 mL) e extraído com acetato de etilo (2x25 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução salina (20 mL), foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 produto em bruto foi triturado com éter de dietilo, dando origem a XZ.
Exemplo 22
Procedimento Geral de Síntese VI
Passo * | TEA
Ó 0
Preparação de 2-(4-cloro~3(-2-ciclo-heptilacetamido)-indol-l-il)malonato de dietilo 4^ 48 A uma solução de azida de sódio (4,2 g, 64, 6 mmol) em etanol aquoso 70% (150 mL) adicionou-se cloreto de p- toluenossulfonilo OO \—1 \—1 <3r 65,5 mmo1) à temperatura ambiente e o sistema foi agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionaram-se malonato de dietilo (10 g, 62,5 mm) e trietilamina (6,3 g, 65,5 mm) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura reacional foi derramada em água e extraída com hexano (2 x 50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução salina (50 mL) , foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida, dando origem 2-(4-cloro-3(-2-ciclo-heptilacetamido)-indol-1-il)-malonato de dietilo na forma de um óleo amarelo (9 g, 77,5%) .
Procedimento Geral para a preparação de XZInt04 A uma solução de XZInt03 (1,6 mmol; ver Exemplo 20) em DCM (5 mL) adicionou-se Acetato de ródio (0,32 mmol) e 2 —(4 — cloro-3(-2-ciclo-heptilacetamido)-indol-l-il)-malonato de dietilo (4,0 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Adicionou-se água (50 mL), seguido de extração com acetato de etilo (50 mL x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução salina e foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" utilizando sílica gel de 100-200 de malha e o produto XZInt04 eluiu com 7% acetato de etilo/clorofórmio.
Procedimento Geral para a preparação de XZ A uma solução agitada de XZInt04 (0,54 mmol) em metanol adicionou-se boro-hidreto de sódio (2,6 mmol) sob atmosfera de azoto a 0°C e a mistura reacional foi deixada aquecer 49 para a temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em água (25 mL) e extraído com acetato de etilo (2 x 25 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (20 mL) e foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. Purificação por cromatografia em coluna "flash" utilizando sílica gel de 100-200 de malha (3% metanol/clorofórmio) deu origem a XZ.
Exemplo 23
Procedimento Geral de Síntese V
IH
Procedimento Geral para a preparação de XZInt04 A uma solução de XZInt03 (1,9 mmol; ver exemplo 20) em DMF (6 mL) adicionou-se K2CO3 (5,9 mmol) à temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante 10 minutos. Adicionou-se R-(-)Epicloro-hidrina (5,9 mmol) sob atmosfera de azoto e a mistura reacional foi aguecida a 85° durante 12 horas. Em seguida, a mistura reacional foi derramada em água gelada e foi extraída com acetato de etilo (50 mL x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com 50 solução salina (25 mL) e foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel (100-200 de tamanho de malha) utilizando acetato de etilo / hexano como solvente, dando origem a XZInt04.
Procedimento Geral para a preparação de XZ A uma solução de XZInt04 (0,55 mmol) em etanol (5 mL) adicionou-se amoníaco aquoso ou alquilamina (10 mL) e a mistura reacional refluiu durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e foi codestilada com etanol e triturada com pentano e éter de dietilo, dando origem ao produto em bruto na forma de um sólido, seguido de purificação por HPLC. O tratamento com dioxano-HCl deu origem ao sal de HC1 de XZ.
Exemplo 24 N-(4-cloro-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida
EH
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-hexilacetilo. Fórmula: C19H25CIN2O2/ Peso Molecular: 348,9/ Razão massa/carga: 348,2 (100,0%), 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); Análise elementar: C, 65,41; H, 7,22/ Cl, 10,16; N, 8,03; O, 9,17. 51
Exemplo 25 N-(4-bromo-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)—2—ciclo— hexilacetamida VJ, ( \ Λ ? Λ
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-hexilacetilo. Fórmula: CigíbsBr^C^; Peso Molecular: 393,3; Razão massa/carga: 392,1 (100,0%), 394,1 (99,9%), 393, 1 (21,7%), 395, 1 (21,3%), 396, 1 (2, 6%); Análise elementar: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; O, 8,14.
Exemplo 2 6 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-cloro-l-(2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il)acetamida íxf s j? ¢5 iji η \ > xV: com 0 pr
Sintetizado de acordo Exemplo 20 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de biciclo [2.2.2] octan-l-ilacetilo . Fórmula: C21H27CIN2O2; Peso
Molecular: 374,9; Razão massa/carga: 374,2 (100,0%), 376,2 (35,1%), 375,2 (23,8%), 377,2 (7,9%), 378,2 (1,0%); Análise elementar: C, 67,28; H, 7,26; Cl, 9,46; N, 7,47; 0, 8,54. 52
Exemplo 27 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-bromo-l-(2-hidroxi— propil)-lH-indol-3-il)acetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de biciclo [2.2.2 ] octan-l-ilacetilo . Fórmula: C2iH27BrN202/ Peso
Molecular: 419,4; Razão massa/carga: 420,1 (100,0%), 418,1 (99,6%), 419,1 (23,7%), 421, 1 (23, 4%), 422,1 (3, 1%);
Análise elementar: C, 60,15; H, 6,49; Br, 19,05; N, 6,68; 0, 7,63.
Exemplo 28 N-(4-cloro-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida !
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Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-cloroindolo, Z é 2-cloreto de ciclo-hexilpropionilo. Fórmula: C20H27CIN2O2; Peso Molecular: 362,9; Razão massa/carga: 362,2 (100,0%), 364,2 (34,8%), 53 363,2 (22,8%), 365,2 (7,5%); Análise elementar: C, 66,19; H, 7,50; Cl, 9,77; N, 7,72; O, 8,82.
Exemplo 2 9 N-(4-bromo-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida \ ‘ '" s; \ /
Sintetizado de acordo com o procedimento apresentado no Exemplo 20 em que X é 4-bromoindolo, Z é 2-cloreto de ciclo-hexilpropionilo. Fórmula: C2oH27BrN2C>2; Peso Molecular: 407,3; Razão massa/carga: 408,1 (100,0%), 406,1 (99,8%), 407,1 (22,7%), 409,1 (22,4%), 410,1 (2,8%); Análise elementar: C, 58,97; H, 6,68; Br, 19,62; N, 6,88; O, 7,86.
Exemplo 30 N-(4-cloro-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptilpropanamida \
/V I !
V 54
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-cloroindolo, Z é 2-cloreto de ciclo-heptilpropionilo. Fórmula: C21H29CIN2O2; Peso
Molecular: 376,9; Razão massa/carga: 376,2 (100,0%), 378,2 (35,1%), 377,2 (23,9%), 379,2 (7,9%), 380,2 (1,0%); Análise elementar: C, 66,92; H, 7,76; Cl, 9,41; N, 7,43; 0, 8,49.
Exemplo 31 N-(4-bromo-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptilpropanamida /"'Λ
M
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-bromoindolo, Z é 2-cloreto de ciclo-heptilpropionilo. Fórmula: C2iH29BrN2C>2; Peso
Molecular: 421,4; Razão massa/carga: 422,1 (100,0%), 420,1 (99,7%), 421,1 (23, 8%), 423, 1 (23,2%), 424,1 (3,0%);
Análise elementar: C, 59,86; H, 6,94; Br, 18,96; N, 6,65; O, 7,59.
Exemplo 32 N-(4-cloro-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida 55 -Λ·'—Ψ. f Ν
S vfí
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 22 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-hexilacetilo. Fórmula· C19H25CIN2O3; Peso Molecular: 364,9/ Razão massa/carga: 364,2 (100,0%), 366,2 (34,8%), 365,2 (21,7%), 367,2 (7,0%); Análise elementar: C, 62,54; H, 6,91; Cl, 9,72; N, 7,68; O, 13,16.
Exemplo 33 N-(4-bromo-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 22 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-hexilacetilo. Fórmula: Ci9H25BrN2C>3; Peso Molecular: 409,3/ Razão massa/carga: 410,1 (100,0%), 408,1 (99,9%), 409, 1 (21,7%), 411,1 (21,4%), 412,1 (2,8%); Análise elementar C, 55,75; H, 6,16; Br, 19,52; N, 6,84; O, 11,73.
Exemplo 34 N-(4-cloro-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida 56 ν. ; X. Λ >*-ν. \ S ,/'
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 22 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-heptilacetilo. Fórmula: C20H27CIN2O3/ Peso Molecular: 378,9; Razão massa/carga 378,2 (100,0%), 380,2 (35,1%), 379,2 (22,8%), 381,2 (7,6%), 382,2 (1,0%); Análise elementar: C, 63,40; H, 7,18; Cl, 9,36; N, 7,39; O, 12,67.
Exemplo 35 N-(4-bromo-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida l. Λ
/
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 22 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-heptilacetilo. Fórmula: C2oH27BrN203,· Peso Molecular 423,3; Razão massa/carga: 424,1 (100,0%), 422,1 (99,6%), 423,1 (22,7%), 425,1 (22,4%), 426,1 (3,0%); Análise elementar: C, 56,74; H, 6,43; Br, 18,87; N, 6,62; 0, 11,34.
Exemplo 36 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-cloro-l-(1,3-di-hidroxi-propan-2-il)-lH-indol-3-il)acetamida 57
V J3N
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 22 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de biciclo [2.2.2] octan-l-ilacetilo . Fórmula: C21H27CIN2O3; Peso
Molecular: 390,9; Razão massa/carga: 390,2 (100,0%), 392,2 (35,3%), 391,2 (23,9%), 393,2 (8,0%), 394,2 (1,1%); Análise elementar: C, 64,52; H, 6,96; Cl, 9,07; N, 7,17; O, 12,28.
Exemplo 37 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-bromo-l-(1,3-di-hidroxi-propan-2-il)-lH-indol-3-il)acetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 22 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de biciclo [2.2.2 ] octan-l-ilacetilo . Fórmula: C2iH27BrN203; Peso
Molecular: 435,4; Razão massa/carga: 436,1 (100,0%), 434,1 (99,4%), 435,1 (23,7%), 437,1 (23,4%), 438,1 (3,3%);
Análise elementar: C, 57,94; H, 6,25; Br, 18,35; N, 6,43; O, 11,03.
Exemplo 38 N-(4-cloro-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-3-ciclo—hexilpropanamida 58
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 22 em que X é 4-cloroindolo, Z é 2-cloreto de ciclo-hexilpropionilo. Fórmula: C20H27CIN2O3; Peso Molecular: 378,9; Razão massa/carga: 378,2 (100,0%), 380,2 (35,1%), 379,2 (22,8%), 381,2 (7,6%), 382,2 (1,0%); Análise elementar: C, 63,40; H, 7,18; Cl, 9,36; N, 7,39; O, 12,67.
Exemplo 39 N-(4-bromo-l-(1,3-di—hidroxipropan—2—il)—1H—indol—3—il)—3— ciclo-hexilpropanamida
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Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 22 em que X é 4-bromoindolo, Z é 2-cloreto de ciclo-hexilpropionilo. Fórmula: C2oH27BrN203; Peso Molecular: 423,3; Razão massa/carga: 424,1 (100,0%), 422,1 (99,6%), 423,1 (22,7%), 425,1 (22,4%), 426,1 (3,0%); Análise elementar: C, 56,74; H, 6,43; Br, 18,87; N, 6,62; O, 11,34.
Exemplo 40 59 Ν-(4—cloro—1—(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptilpropanamida 59
Sintetizado de acordo Exemplo 22 em que X é ciclo-heptilpropionilo. Molecular: 392,9; Razão (35,3%), 393,2 (23, 9%), elementar: C, 64,19; H, com o procedimento divulgado no 4-cloroindolo, Z é cloreto de 2-Fórmula: C21H29CIN2O3; Peso massa/carga: 392,2 (100,0%), 394,2 395,2 (8,0%), 396,2 (1,1%); Análise 7,44; Cl, 9,02; N, 7,13; O, 12,22.
Exemplo 41 N-(4-bromo-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-3-ciclo—heptilpropanamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 22 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-heptilpropionilo. Fórmula: C2iH29BrN2C>3; Peso
Molecular: 437,4; Razão massa/carga: 438,1 (100,0%), 436,1 (99,4%), 437,1 (23, 8%), 439, 1 (23, 4%), 440, 1 (3, 3%);
Análise elementar: C, 57,67; H, 6,68; Br, 18,27; N, 6,40; O, 10,97. 60
Exemplo 42 N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-cloro-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida % )
J \ -¾. %
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 23 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-hexilacetilo. Fórmula: C19H26CIN3O2/ Peso Molecular: 363,9; Razão massa/carga: 363,2 (100,0%), 365,2 (34,7%), 364,2 (22,0%), 366,2 (7,3%); Análise elementar: C, 62,71; H, 7,20; Cl, 9,74; N, 11,55; 0, 8,79.
Exemplo 43 N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-bromo-lH-indol-3-il)-2-ciclo—hexilacetamida t—"~'"\ N. k / s-
Λ
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 23 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-hexilacetilo. Fórmula: Ci9H26BrN302; Peso Molecular: 408,3; Razão massa/carga: 409,1 (100,0%), 407,1 (100,0%), 408,1 (22,0%), 410,1 (21,7%), 411,1 (2,7%); Análise elementar: C, 55,89; H, 6,42; Br, 19,57; N, 10,29; 0, 7,84. 61
Exemplo 44 N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-cloro-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida "Λ Λ ,--¼ \
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 23 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-heptilacetilo. Fórmula: C20H28CIN3O2; Peso Molecular: 377,9/ Razão massa/carga: 377,2 (100,0%), 379,2 (34,9%), 378,2 (23,1%), 380,2 (7,7%); Análise elementar: C, 63,56/ H, 7,47/ Cl, 9,38/ N, 11,12/ O, 8,47.
Exemplo 45 N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-bromo-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida \
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 23 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-heptilacetilo. Fórmula: C2oH28BrN302/ Peso Molecular: 422,4/ Razão massa/carga: 423,1 (100,0%), 421,1 (99,8%), 422,1 (23,1%), 424,1 (22,7%), 425,1 (2,9%)/ Análise elementar: C, 56,87/ H, 6,68/ Br, 18,92/ N, 9,95/ O, 7,58. 62
Exemplo 4 6 N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-cloro-lH-indol-3-il)-2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)acetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 23 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de biciclo [2.2.2 ] octan-l-ilacetilo . Fórmula: C21H28CIN3O2; Peso
Molecular: 389,9; Razão massa/carga: 389,2 (100,0%), 391,2 (35,2%), 390,2 (24,2%), 392,2 (8,0%), 393,2 (1,1%); Análise elementar: C, 64,69; H, 7,24; Cl, 9,09; N, 10,78; O, 8,21.
Exemplo 47 N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-bromo-lH-indol-3-il)-2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)acetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 23 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de biciclo [2.2.2] octan-l-ilacetilo . Fórmula: C2iH28BrN302; Peso
Molecular: 434,4; Razão massa/carga: 435,1 (100,0%), 433,1 (99,5%), 434, 1 (24,1%), 436, 1 (23, 7%), 437,1 (3, 1%); 63
Análise elementar: C, 58,07; H, 6,50; Br, 18,40; N, 9,67; O, 7,37.
Exemplo 48 N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-cloro-lH-indol-3-il)-3-ciclo—hexilpropanamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 23 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-hexilpropionilo. Fórmula: C20H28CIN3O2; Peso Molecular: 377,9; Razão massa/carga: 377,2 (100,0%), 379,2 (34,9%), 378,2 (23,1%), 380,2 (7,7%); Análise elementar: C, 63,56; H, 7,47; Cl, 9,38; N, 11,12; O, 8,47.
Exemplo 4 9 N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-bromo-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida / f
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 23 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de 2- 64 ciclo-hexilpropionilo. Fórmula: C2oH2sBrN302; Peso Molecular: 422,4; Razão massa/carga: 423,1 (100,0%), 421,1 (99,8%), 422,1 (23,1%), 424,1 (22,7%), 425,1 (2,9%); Análise elementar: C, 56,87; H, 6,68; Br, 18,92; N, 9,95; O, 7,58.
Exemplo 50 N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-cloro-lH-indol-3-il)-3-ciclo—heptilpropanamida v X-
Sintetizado de acordo Exemplo 2 3 em que X é ciclo-heptilpropionilo. Molecular: 391,9; Razão (35,2%), 392,2 (24,2%), elementar: C, 64,35; H, com o procedimento divulgado no 4-cloroindolo, Z é cloreto de 2-Fórmula: C21H30CIN3O2; Peso massa/carga: 391,2 (100,0%), 393,2 394,2 (8,1%), 395,2 (1,1%); Análise 7,72; Cl, 9,05; N, 10,72; O, 8,16.
Exemplo 51 N-(1-(3-amino—2-hidroxipropil)-4-bromo-lH-indol-3-il)—3— ciclo—heptilpropanamida V·.-/ 1' s í r. 1 / 65
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 23 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-heptilpropionilo. Fórmula: C2iH3oBrN302; Peso
Molecular: 436,4; Razão massa/carga: 437,2 (100,0%), 435,2 (99,5%), 436, 2 (23, 0%), 438,2 (22,7%), 439,2 (3, 1%), 436,1 (1,1%), 438,1 (1,1%); Análise elementar: C, 57,80; H, 6,93;
Br, 18,31; N, 9,63; 0, 7,33.
Exemplo 52 N-(4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-hexilacetilo. Fórmula: C17H21CIN2O; Peso Molecular: 304,8; Razão massa/carga: 304,1 (100,0%), 306,1 (33,9%), 305,1 (19,4%), 307,1 (6,3%); Análise elementar: C, 66,99; H, 6,94; Cl, 11,63; N, 9,19; O, 5,25.
Exemplo 53 N-(4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida Λ \
\
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-hexilacetilo. Fórmula: Ci7H2iBrN20; Peso Molecular: 66 349,3; Razão massa/carga: 348,1 (100,0%), 350,1 (99,3%), 349,1 (19,4%), 351,1 (19,0%), 352,1 (1,9%); Análise elementar: C, 58,46; H, 6,06; Br, 22,88; N, 8,02; 0, 4,58.
Exemplo 54 N-(4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-heptilacetilo. Fórmula: C18H23CIN2O; Peso Molecular: 318,8; Razão massa/carga: 318,1 (100,0%), 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); Análise elementar: C, 67,81; H, 7,27; Cl, 11,12; N, 8,79; O, 5,02.
Exemplo 55 N-(4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-heptilacetilo. Fórmula: Ci8H23BrN20; Peso Molecular: 363,3; Razão massa/carga: 362,1 (100,0%), 364,1 (99,5%), 363,1 (20,5%), 365,1 (20,1%), 366,1 (2,2%); Análise elementar: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; O, 4,40. 67
Exemplo 5 6 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il)acetamida
v
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de biciclo [2.2.2] octan-l-ilacetilo . Fórmula: C19H23CIN2O; Peso
Molecular: 330,9; Razão massa/carga: 330,1 (100,0%), 332,1 (32,0%), 331,2 (20,9%), 333,2 (6,9%), 332,2 (2,4%); Análise elementar: C, 68,97; H, 7,01; Cl, 10,72; N, 8,47; O, 4,84.
Exemplo 57 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4—bromo—1—metil—1H—indol—3— il)acetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de biciclo [2.2.2 ] octan-l-ilacetilo . Fórmula: CigH23BrN20; Peso Molecular: 375,3; Razão massa/carga: 374,1 (100,0%), 376,1 (99,7%), 375,1 (21,6%), 377,1 (21,2%), 378,1 (2,4%); Análise elementar: C, 60,81; H, 6,18; Br, 21,29; N, 7,46; 0, 4,26. 68
Exemplo 58 N-(4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida r\ % ,.Α-, y \
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-hexilpropionilo. Fórmula: C18H23CIN2O; Peso Molecular: 318,8; Razão massa/carga: 318,1 (100,0%), 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); Análise elementar: C, 67,81; H, 7,27; Cl, 11,12; N, 8,79; 0, 5,02.
Exemplo 59 N-(4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-hexilpropionilo. Fórmula: Ci8H23BrN20; Peso Molecular: 363,3; Razão massa/carga: 362,1 (100,0%), 364,1 (99,5%), 363, 1 (20, 5%), 365, 1 (20, 1%), 366, 1 (2,2%); Análise elementar: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; O, 4,40.
Exemplo 60 N-(4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptilpropanamida 69
V.
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 20 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-heptilpropionilo. Fórmula: C19H25CIN2O; Peso
Molecular: 332,9/ Razão massa/carga: 332,2 (100,0%), 334,2 (34,4%), 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); Análise elementar: C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81.
Exemplo 61 N-(4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptilpropanamida "V\
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 2 0 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-heptilpropionilo. Fórmula: CiglbsBr^O; Peso
Molecular: 377,3; Razão massa/carga: 376,1 (100,0%), 378,1 (99,7%), 377,1 (21, 6%), 379, 1 (21,2%), 380, 1 (2,4%);
Análise elementar: C, 60,48/ H, 6,68/ Br, 21,18/ N, 7,42; 0, 4,24.
Exemplo 62 N-(4-cloro-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida 70
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 23 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-hexilacetilo. Fórmula: C20H28CIN3O2; Peso Molecular: 377,9; Razão massa/carga: 377,2 (100,0%), 379,2 (34,9%), 378,2 (23,1%), 380,2 (7,7%); Análise elementar: C, 63,56; H, 7,47; Cl, 9,38; N, 11,12; 0, 8,47.
Exemplo 63 N-(4-bromo-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida
/
\ s
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 23 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-hexilacetilo. Fórmula: C2oH28BrN302; Peso Molecular: 422,4; Razão massa/carga: 423,1 (100,0%), 421,1 (99,8%), 422,1 (23,1%), 424,1 (22,7%), 425,1 (2,9%); Análise elementar: C, 56, 87; H, 6,68; Br, 18,92; N, 9,95; O, 7,58.
Exemplo 64 71 N-(4-cloro-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida
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Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 23 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-heptilacetilo. Fórmula: C21H30CIN3O2; Peso Molecular: 391,9/ Razão massa/carga: 391,2 (100,0%), 393,2 (35,2%), 392,2 (24,2%), 394,2 (8,1%), 395,2 (1,1%); Análise elementar: C, 64,35; H, 7,72; Cl, 9,05; N, 10,72/ O, 8,16.
Exemplo 65 N— (4-bromo-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 23 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de 2-ciclo-heptilacetilo. Fórmula: C2iH3oBrN302; Peso Molecular: 436,4; Razão massa/carga: 437,2 (100,0%), 435,2 (99,5%), 436, 2 (23, 0%), 438,2 (22,7%), 439, 2 (3, 1%), 436, 1 (1, 1%), 438,1 (1,1%); Análise elementar: C, 57,80; H, 6,93; Br, 18,31; N, 9,63; O, 7,33. 72
Exemplo 66 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-cloro-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-lH-indol-3-il)acetamida *rA. I i >
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 23 em que X é 4-cloroindolo, Z é cloreto de biciclo [2.2.2] octan-l-ilacetilo . Fórmula: C22H30CIN3O2; Peso
Molecular: 403,9; Razão massa/carga: 403,2 (100,0%), 405,2 (35,4%), 404,2 (25,3%), 406,2 (8,4%), 407,2 (1,1%); Análise elementar: C, 65,41; H, 7,49; Cl, 8,78; N, 10,40; 0, 7,92.
Exemplo 67 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-bromo-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-lH-indol-3—il)acetamida \\-Λ í Xl. v\ S “3· W'· V.
Sintetizado de acordo com o procedimento divulgado no Exemplo 23 em que X é 4-bromoindolo, Z é cloreto de biciclo [2.2.2 ] octan-l-ilacetilo . Fórmula: C22H3oBrN302; Peso Molecular: 448,4; Razão massa/carga: 449,2 (100,0%), 447,2 (99,2%), 448,2 (24,0%), 450,2 (23,7%), 451,2 (3,4%), 448,1 73 (1,1%), 450,1 (1,1%); Análise elementar: C, 58,93/ H, 6,74;
Br, 17,82; N, 9,37; O, 7,14.
Exemplo 68
Os compostos N-indol-3-il-acetamida e N-azaindol-3-il-acetamida antagonizam a atividade do P2X7R A inibição da atividade do P2X7R pelos compostos da presente invenção é avaliada medindo o influxo de cálcio em células Hek293 (ECACC N° 85120602) que foram transfetadas de modo estável com um cDNA para o P2X7R humano.
As células Hek293 são células de rim embrionário humano que não expressam o P2X7R endógeno (Surprenant et ai. (1996) Science 272: 735-738) . Células Hek293 que expressam P2X7R foram geradas por transfeção com lipofectamina do cDNA do P2X7R humano (número de acesso da Genbank BC011913), sob o controlo do promotor imediato-inicial do citomegalovirus (CMV) humano, e foram inseridas no vetor pcDNA3.1 (Invitrogen) . As células foram cultivadas a 37°C com 8,5% CO2 em meio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; GibcoBRL/Invitrogen) suplementado com soro fetal de vitelo inativado pelo calor (10% v/v), 2 mM L-glutamina, 100 unidades/mL de penicilina, 0,1 mg/mL de estreptomicina e 750 pg/mL de Geneticina G418 (GibcoBRL/Invitrogen). A inibição do P2X7R, estimulado por Bz-ATP, pelos compostos de teste foi monitorizada medindo alterações no influxo de cálcio utilizando o corante fluorescente Fluo-4-ΑΜ de acordo com as recomendações do fabricante (Molecular Devices Corporation, E.U.A.). Em resumo, células Hek293 que expressam o P2X7R foram cultivadas em placas de 96 cavidades a uma densidade final de aproximadamente 10 000 74 células por cavidade. No dia da experiência, o meio de cultura foi completamente removido das cavidades e as células foram lavadas uma vez em tampão de ensaio (IX Solução Salina Equilibrada de Hank (HBSS) contendo 20 mM tampão Hepes pH 7,4 e 250 mM Probenecida; GibcoBRL/ Invitrogen). As células foram incubadas em 50 pL de tampão de ensaio contendo 100 μΜ corante fluorescente Fluo-4 AM por cavidade durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, o tampão de ensaio contendo o corante fluorescente Fluo-4 AM foi removido, as células foram lavadas uma vez com tampão de ensaio (sem Fluo-4 AM) e depois adicionaram-se, por cavidade, 100 pL de tampão de ensaio (sem Fluo-4 AM) contendo os compostos de teste. Após uma incubação de 15 minutos adicionou-se 100 pM Bz-ATP e mediu-se a fluorescência numa FlexStation II (Molecular Devices, E.U.A.) de acordo com os parâmetros seguintes: Comprimento de Onda de Excitação 485 nm; Comprimento de Onda de Emissão 525 nm; Limite da Emissão 515 nm; Altura da Pipeta 100 pL; Volume de Transferência 25 pL; Concentração de Composto 5 vezes; Velocidade de Adição velocidade 3. Os compostos de teste foram adicionados a concentrações de 0,001 pM até 60 pM. Os dados de fluorescência foram processados utilizando um tempo de retardamento de 15 segundos, registo 45 segundos, zero de referência calibrado usando 2 pontos, e % do multiplicador da referência fixada em 3. Depois calculou-se a área da curva resultante e determinou-se a concentração inibidora semimáxima (IC50) para cada composto de teste utilizando o "software" SoftMax Pro (Molecular Devices, E.U.A.). Os compostos da presente invenção podem inibir a atividade do P2X7R com um IC50 entre 1 pM e 0,001 pM. Por exemplo, o IC50 do composto descrito no Exemplo 2 é aproximadamente 0,0038 pM. 75
Exemplo 69
Os compostos N-indol-3-il-acetamida e N-azaindol-3-il-acetamida reduzem a secreção de interleuquina-1 beta
Os efeitos dos compostos da presente invenção na secreção de IL-1 beta são avaliados utilizando monócitos humanos isolados.
Em resumo, monócitos humanos foram purificados de sangue humano por Ficoll-Paque a partir de Cremes leucocitários do modo seguinte. 0 Creme leucocitário é uma camada branca acinzentada de glóbulos brancos e plaquetas que se acumula na superfície de eritrócitos sedimentados quando sangue é deixado repousar ou é centrifugado. Cada Creme leucocitário (um por dador) foi diluído com PBS e 20 mL foram adicionados sobre 15 mL de Ficoll-Paque. 0 gradiente foi centrifugado a 900 g durante 20 minutos à temperatura ambiente. A interfase branca foi transferida para um tubo novo, foi lavada 3 vezes com PBS com três passos de centrifugação (600, 400, 250 g), 10 minutos cada, à temperatura ambiente. O grânulo celular de Células
Mononucleares do Sangue Periférico (PBMC) foi ressuspenso (lxlO7 células/mL) em RPMI 1640 suplementado com 5% soro humano inativado pelo calor. A suspensão de PBMC resultante contém monócitos e linfócitos. Deixaram-se os monócitos aderir durante 24 horas a 37°C, 5% CO2, e os linfócitos não aderentes foram removidos por lavagem com PBS. As PBMC diferenciaram-se em macrófagos num período de 5 dias de incubação a 37°C, 5 % C02. No dia 5, as células foram contadas, foram ressuspensas em RPMI 1640 suplementado com 5% soro humano a uma concentração de lxl06/mL e foram plaqueadas numa placa de 24 cavidades (5xl05 células/ 76 cavidade) . No dia 6, o meio foi removido e substituído por RPMI 1640 suplementado com 10% soro fetal de bovino inativado pelo calor, para evitar a contaminação por IL-Ιβ do soro humano.
No dia da experiência, os macrófagos foram pré-estimulados durante 2 horas com 1 pg/mL de LPS a 37°C. Depois adicionou-se às células 100 μΜ BzATP e o sistema foi incubado durante 30 minutos a 37°C. Adicionou-se AFC-5128 (quanto às concentrações ver figuras) 5 minutos antes da estimulação com BzATP. As amostras de controlo corresponderam às células sem qualquer tratamento. Após a incubação, os sobrenadantes foram recolhidos por centrifugação (250 g durante 5 minutos) e mediu-se a secreção de IL-Ιβ utilizando o estojo de ELISA Quantikine IL-1 beta/IL-lF2 humana seguindo as instruções do fabricante. Vários dadores foram testados separadamente quanto a AFC-5128. Cada dador foi testado em triplicado para cada tratamento. Mediu-se a O.D. a 450 nm para cada ponto e calculou-se a concentração de IL-Ιβ com base numa curva padrão. A concentração de ΙΕΙβ foi adicionalmente calculada de modo a obter uma concentração em pg/mL/10E+6 células, juntamente com o seu desvio padrão.
Um exemplo de secreção reduzida de IL-lbeta pelos compostos da invenção está ilustrado (neste caso, o composto descrito no Exemplo 2) na Figura 1.
Exemplo 7 0
Efeitos Analgésicos e Anti-inflamatórios
Este exemplo ilustra os benefícios analgésicos e anti-inf lamatórios dos compostos da presente invenção utilizando 77 um modelo de inflamação de edema na pata induzido por carragenano.
Ratos Sprague Dawley machos adultos foram provocados por uma injeção subcutânea de carragenano (suspensão a 1%, 0,1 mL) no lado plantar da pata traseira direita. Administrou-se oralmente uma suspensão do composto em 0,5 % metilcelulose ou um veiculo (0,5% metilcelulose) uma hora após a provocação com carragenano. Em seguida, a pata foi marcada com tinta indelével ao nivel do maléolo lateral de modo que a pata pudesse ser imersa na célula do Pletismómetro até esta marca. Um Pletismómetro permite medir pequenas alterações de volume da pata. Uma hora depois da administração do composto ou veiculo (ou 2 horas da provocação com carragenano) realizou-se o teste plantar, seguido do registo do volume da pata.
Para o teste plantar, cada rato foi colocado numa plataforma de vidro pré-aquecida. Ambas as patas traseiras do animal foram estimuladas com uma fonte de calor radiante. Registou-se a latência da remoção das patas dos estímulos. Um aumento da latência da resposta de remoção da pata é interpretado como uma resposta analgésica. Cada animal foi submetido a três ensaios, para se obter uma latência de remoção média. A Latência de Remoção da Pata (PWL) média do grupo de teste foi comparada com o grupo tratado com veículo.
Para o teste de edema da pata, o aumento do volume das patas para cada animal é calculado subtraindo o volume da pata traseira esquerda do volume da pata traseira direita (Diferença do Volume das Patas = volume da pata Traseira Direita - volume da pata traseira Esquerda). Uma inibição 78 do aumento do volume da pata é interpretada como uma resposta anti-inflamatória. Os resultados observados foram verificados estatisticamente utilizando testes de comparações múltiplas de Tukey por ANOVA. Os resultados estão ilustrados na Figura 2.
Um composto da presente invenção (o composto descrito no Exemplo 2) foi avaliado quanto ao aumento da latência de remoção da pata em resposta ao estimulo térmico, que é indicador de uma resposta analgésica.
Um composto da presente invenção também foi avaliado quanto à inibição do edema da pata induzido por carragenano, que é interpretada como uma resposta anti-inflamatória. DESCRIÇÃO DAS FIGURAS:
Figura 1. Inibição da Secreção de IL-lbeta (* p < 0,01) .
Figura 2. Efeitos Analgésicos e Anti-inflamatórios num Modelo de Inflamação (*** p < 0,001).
Lisboa, 15 de Março de 2012

Claims (19)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral:
em que: - Ri é um grupo mono- ou bicicloalquilalquilo ou grupo mono- ou bicicloalquilo; - R.2 é selecionado de C1-C5 alquilo linear ou ramificado que pode estar opcionalmente substituído com -OH, -CH2-OH, C1-C5 alcoxi, NH2-, N(Ra)2-, NHRa-, CN-, CF3, halogéneo, piperidino, morfolino, pirrolidino, 5H-tetrazolilpropilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo ou etilmetilcarbamoilo, em que Ra é C1-C5 alquilo; R3, R4, R5, R6, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de hidrogénio, halogéneo, metilo, metoxi, ciano ou trifluorometilo; a, b, c, d, x, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de carbono ou azoto, x é CH ou N; ou um respetivo sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. 2
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 está substituído com um ou dois substituintes selecionados de -OH, -CH2-OH, C1-C5 alcoxi, -NH2, NHRa, -CN, -CF3, halogéneo, piperidino, morfolino, pirrolidino ou 5H-tetrazolilpropilo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Ri é um grupo selecionado de ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo-heptilo, ciclo-heptilmetilo, biciclo[2.2.2] octan-l-ilo e biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetilo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R2 é C1-C5 alquilo ou C2-C5 hidroxialquilo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, em que pelo menos dois de R3, R4, R5 e Rê são hidrogénio.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 5, em que x é CH.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 5, em que x é N.
8 . Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7, em que a, b, c e d são C.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7, em que um dos a, b, c e : d é N.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 9 ; selecionado dos seguintes: 3 N- (4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-il) -2-ciclo-heptilacetamida, N- (4-bromo-1-(2-hidroxietil)-1 Jí-indol-3-il) -2-ciclo-heptilacetamida, N- (4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-il) -2-ciclo-hexilacetamida, N- (4-bromo-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-il) -2-ciclo-hexilacetamida, N- (4-cloro-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N- (4-bromo-1-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N- (4-cloro-l-(hidroximetil)-lH-indol-3-il) -3-ciclo-hexilpropanamida, N- (4-bromo-1-(hidroximetil)-lH-indol-3-il) - 3-ciclo-hexilpropanamida, N- (4-cloro-l-(hidroximetil)-lH-indol-3-il) -3-ciclo-heptilpropanamida, N- (4-bromo-1-(hidroximetil)-lH-indol-3-il) - 3-ciclo-heptilpropanamida, N- (4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N- (4-bromo-1-(2-hidroxietil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N- (4-cloro-l - (2-hidroxietil) -lff-pirrolo [2,3 -b] piridin-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N- (4-bromo-1-(2-hidroxietil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N- (4-cloro-l-(2-hidroxipropil)-lH-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N-(4-bromo-1-(2-hidroxipropil)-lH-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, 4 N-(4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida, N- (4 -bromo-1- (2-hidroxietil) -1 Jí-pirrolo [2,3 -b] piridin-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida, N-(4-cloro-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N-(4-bromo-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-cloro-l-(2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il)acetamida, 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-bromo-l-(2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il)acetamida, N- (4-cloro-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida, N-(4-bromo-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida, N-(4-cloro-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptilpropanamida, N-(4-bromo-l-(2-hidroxipropil)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptilpropanamida, N-(4-cloro-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N-(4-bromo-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N-(4-cloro-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N-(4-bromo-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-cloro-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)acetamida 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-bromo-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)acetamida, N-(4-cloro-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida, N-(4-bromo-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexilpropanamida, N-(4-cloro-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptilpropanamida, N-(4-bromo-l-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptilpropanamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-cloro-lH-indol-3-il) 2-ciclo-hexilacetamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-bromo-lH-indol-3-il) 2-ciclo-hexilacetamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-cloro-lH-indol-3-il) 2-ciclo-heptilacetamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-bromo-lH-indol-3-il) 2-ciclo-heptilacetamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-cloro-lH-indol-3-il) 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)acetamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-bromo-lH-indol-3-il) 2- (biciclo[2.2.2]octan-l-il)acetamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-cloro-lH-indol-3-il) 3- ciclo-hexilpropanamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-bromo-lH-indol-3-il) 3-ciclo-hexilpropanamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-cloro-lH-indol-3-il) 3-ciclo-heptilpropanamida, N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-bromo-lH-indol-3-il) 3-ciclo-heptilpropanamida, N-(4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexil-acetamida, N-(4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il)-2-ciclo-hexil-acetamida, 6 N-(4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptil-acetamida, N-(4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il)-2-ciclo-heptil-acetamida, 2- (biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-cloro-1-metil-1H-indol-3-il)acetamida, 2-(biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)acetamida, N-(4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexil-propanamida, N-(4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il)-3-ciclo-hexil-propanamida, N-(4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptil-propanamida, N-(4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il)-3-ciclo-heptil-propanamida, N-(4-cloro-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-1H-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N-(4-bromo-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-1H-indol-3-il)-2-ciclo-hexilacetamida, N-(4-cloro-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-1H-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, N-(4-bromo-l-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-1H-indol-3-il)-2-ciclo-heptilacetamida, 2- (biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-cloro-l-(2-hidroxi- 3- (metilamino)propil)-lH-indol-3-il)acetamida, e 2- (biciclo[2.2.2]octan-l-il)-N-(4-bromo-l-(2-hidroxi- 3- (metilamino)propil)-lH-indol-3-il)acetamida.
11. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10. 7
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, que também compreende um composto ativo adicional, em forma galénica separada ou unitária para administração simultânea ou sequencial, em que o composto ativo adicional é selecionado de NSAIDs, inibidores do TNF-oí, inibidores da TACE, corticosteroides, agonistas de recetores β2-adrenérgicos, fármacos antidepressivos, fármacos antipsicóticos, inibidores da biossintese de leucotrienos, inibidores de 5-LO, antagonistas de FLAP, antagonistas de recetores para leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 e LTE, inibidores de PDE4, antagonistas de recetores anti-histaminicos Ηχ, antagonistas de recetores gastroprotetores H2, agentes simpatomiméticos vasoconstritores agonistas de al- e a2-adrenocetores, agentes anticolinérgicos, agonistas de β 1 - até 34-adrenocetores, metilxantinas, cronoglicato de sódio, antagonistas de recetores muscarinicos, miméticos de IGF-1, inibidores de triptases, antagonistas de PAF, inibidores da ICE, inibidores de IMPDH, inibidores de moléculas de adesão, catepsinas, inibidores da MAP quinase, inibidores da glucose-6 fosfato desidrogenase, antagonistas de recetores de quinina Βχ e B2, agentes antigotosos, inibidores da xantina oxidase, agentes uricosúricos, secretagogos da hormona de crescimento, TGFP, PDGF, fator de crescimento de fibroblastos, GM-CSF, creme de capsaicina, antagonistas de recetores de Taquiquinina ΝΚχ e NK3, inibidores de elastases, inibidores de MMPS, agentes anticancerigenos, agentes antivirais, agentes cardiovasculares, agentes que atuam ao nível do SNC, agentes contra a osteoporose e agentes imunossupressores. 8
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 ou 12 para utilização no tratamento de perturbações afetivas.
14. Composição farmacêutica para utilização no tratamento de perturbações afetivas de acordo com a reivindicação 13, em que a perturbação afetiva é selecionada de depressão, ansiedade, perturbação bipolar e esquizofrenia.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 ou 12 para utilização no tratamento de doenças e perturbações neurodegenerativas, doenças e perturbações que são mediadas ou resultam em neuroinflamação e doenças e perturbações neuropsiquiátricas mediadas centralmente.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 ou 12 para utilização no tratamento de dor, processos inflamatórios e estados degenerativos.
17. Composição farmacêutica para utilização no tratamento de processos inflamatórios e estados degenerativos de acordo com a reivindicação 16, em que o processo inflamatório é selecionado de artrite reumatoide, osteoporose e doença pulmonar obstrutiva crónica.
18. Composição farmacêutica para utilização no tratamento de processos inflamatórios e estados degenerativos de acordo com a reivindicação 16, em que o estado degenerativo é selecionado de glaucoma, degenerescência macular relacionada com a idade, uveite, dor neuropática, esclerose múltipla, esclerose 9 lateral amiotrófica, doença de Parkinson e doença de Alzheimer.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 ou 12 para utilização no tratamento de dor neuropática. Lisboa, 15 de Março de 2012
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