PT2220076E - Inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana - Google Patents

Inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana Download PDF

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PT2220076E
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alkylene
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het
haloalkyl
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Murray D Bailey
Teddy Halmos
Youla S Tsantrizos
Francois Bilodeau
Rebekah J Carson
Lee Fader
Stephen Kawai
Serge Landry
Steven Laplante
Bruno Simoneau
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Gilead Sciences Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO
"INIBIDORES DA REPLICAÇÃO DO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA"
PEDIDOS DE PATENTES ASSOCIADOS
Este pedido de patente reivindica benefícios da patente de invenção norte-americana n° série 60/988327, depositada a 15 de Novembro de 2007, a qual é aqui incorporada por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a compostos, a composições e a métodos para o tratamento de infecção com o vírus da imunodeficiência humana (VIH). Em particular, a presente invenção proporciona novos inibidores da replicação do VIH, composições farmacêuticas que contêm tais compostos e métodos para a utilização destes compostos para o tratamento de infecção com VIH. Mais particularmente, a presente invenção proporciona novos inibidores da enzima integrase do VIH, composições farmacêuticas que contêm tais compostos e diz respeito a métodos de utilização destes compostos para reduzir a replicação do VIH e no tratamento de infecção com VIH.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A síndrome de imunodeficiência humana adquirida (SIDA) é provocada pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) e em particular pela estirpe VIH-1. As terapêuticas aprovadas recentemente para a infecção com VIH são dirigidas às enzimas transcriptase reversa e protease. Existe ainda um 2 outro fármaco aprovado dirigido a gp41 que inibe a entrada virai e um fármaco aprovado dirigido à enzima integrase. Nas classes de inibidores da transcriptase reversa e de inibidores de protease, a resistência do VIH aos fármacos existentes constitui um problema. Assim sendo, é importante descobrir e desenvolver novos compostos anti-retrovirais.
DESCRIÇÃO ABREVIADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um novo conjunto de compostos que possuem uma actividade inibitória contra a replicação do VIH. Além disso, os compostos representativos da invenção apresentaram actividade enquanto inibidores em ensaios com base em células de replicação do VIH. Os compostos da presente invenção possuem uma afinidade para a enzima integrase do VIH. Assim sendo, os compostos da invenção podem ser utilizados para inibir a actividade da integrase do VIH e podem ser utilizados para reduzir a replicação do VIH.
De acordo com um aspecto, a invenção proporciona um isómero, racemato, enantiómero ou diastereómero de um composto de fórmula estrutural (I):
em que: o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre: 3 a) alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, Het, halo, nitro ou ciano; b) -C (=0) -R11, -C (=0)-0-R11, -S-R11, -SO-R11, -S02-Rn, - alquileno (Ci-C6)-R11, -alquileno (Ci-C6)-C (=0)-R11, -alquileno-(Ci-C6) -C (=0) -O-R11, -alquileno (Ci-C6)-0-R11, -alquileno(Ci-C6)-S-Rn, -alquileno (Ci-C6)-SO-R11 ou -alquileno (Ci-C6)-S02-R11; em que o símbolo R11 representa um grupo seleccionado independentemente, em cada caso, entre H, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het; e em que cada um dos grupos arilo e Het representa um grupo facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, alcenilo(C2-C6>, haloalquilo(Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquilo (Ci-C6) , -OH, -ο-alquilo (C1-C6) , -O-haloalquilo (C1-C6) , -SH, -S-alquilo (Ci-C6) , -SO-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo(Ci-C6) , C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo(C1-C4) , -C(=0)-N(alquilo(Ci-C4) )2, -C (=0)-arilo, -C(=0)-Het, NH2, -NH-alquilo (Ci-C6) e -N(alquilo (Ci-Cõ) ) 2} ii) alquilo (Ci-Cô) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo(Ci-C6) ou -0-alquilo(Ci-C6) e iii) arilo ou Het, em que cada um destes grupos arilo ou Het é facultativamente substituído com halo, alquilo(Ci— C6) ou COOH e c) -0-R8a em que o símbolo R8a representa um grupo seleccionado entre H, alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het; 4 d) -N(R9)R10, -C (=0)-N(R9)R10, -0-C(=0) -N(R9)R10, -so2- N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-C(=0)-N(R9)R10, -alquileno (Ci-Ce)-0-C (=0)-N (R9) R10 ou -alquileno(Οι-Οε )-S02-N (R9) R10; em que o símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo (Ci_6) e cicloalquilo(C3-C7) e o símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre o radical R11, alquileno (Ci-Cg)-R11, -S02-Rn, -C(=0)-Rn, -C(=0)0R11 e - C (=0) N (R9) R11; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes ou o símbolo R2 também pode representar H, alquilo (Οι-Οε) ou -0-alquilo (Οι-Οε) , no caso de um dos símbolos R5 ou R8 representa um grupo diferente de H ou no caso de um dos símbolos R6 ou R7 representa um grupo diferente de H, halo, alquilo (C1-C6) ou haloalquilo (Οι-Οε) , cada um dos símbolos R5 e R8 representa independentemente um grupo seleccionado entre: a) halo, nitro ou ciano; b) R11, -C (=0) -R11, -C(=0) -0-R11, -0-R11, -S-R11, -SO-R11, -S02-R11, -alquileno (Ci-C6)-R11, -alquileno (Οχ-Οε) -C (=0) -R11, -alquileno (Ci-Cg)-C (=0)-0-R11, -alquileno (C1-C6) -0-R11, alquileno (Οι-Οε)-S-R11, -alquileno (Οι-Οε)-SO-R11 ou alquileno (Οι-Οε)-SO2-R11; em que o símbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , haloalquilo (Οι-Οε) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het e 5 em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, alcenilo(C2-C6) , haloalquilo(C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquilo (Ci-C6) , -OH, -O-alquilo (Ci-C6) , -O-haloalquilo (Ci-C6) , -SH, -S-alquilo (Ci-C6) , -SO-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo (Ci-C6) , C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo(C1-C4) , -C(=0)-N(alquilo(Ci~ C4))2, -C (=0)-arilo, -C(=0)-Het, NH2, -NH-alquilo (Cq-Cg) e -N (alquilo (Ci-C6) ) 2; ii) alquilo (Ci-C6) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo(Ci-C6) ou -O-alquilo(Ci-C6) e iii) arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com halo, alquilo(Ci-Cê) ou COOH e c) -N(R9)R10, -C(=0) -N(R9)R10, -O-C (=0)-N(R9)R10, -SO2- N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6) -C (=0) -N(R9)R10, -alquileno (Ci-Cê)-O-C (=0)-N (R9) R10 ou -alquileno (Ci-C6)-S02-N(R9)R10 em que o símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(Ci-Cô) e cicloalquilo (C3-C7) e e o símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno(Ci-Cõ) -R11, -S02-Rn, -C (=0) -R11, -C (=0) OR11 e -C (=0) N (R9) R11; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes; o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre: a) alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo(C3-C7), nitro, ciano, arilo e Het; 6 b) -C (=0) -R11, -C (=0) -0-R11, -0-R11, -S-R11, -S0-R11, - S02-Rn, -alquileno (Ci-C6)-R11, -alquileno (Ci-C6) -C (=0) -R11, - alquileno (Ci-C6)-C (=0)-0-R11, -alquileno (Ci-C6) -0-R11, alquileno (Οχ-Οε)-S-R11, -alquileno (0χ-0ε)-SO-R11 ou alquileno (0χ-06)-SO2-R11; em que o símbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo (Cx-C6) , alcenilo (C2-C6), alcinilo (C2-C6), haloalquilo (Οχ-Οε) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het e c) -N(R9)R10, -C(=0)-N(R9)R10, -0-C (=0)-N(R9)R10, -S02- N (R9) R10, -alquileno (0χ-06)-N (R9) R10, -alquileno (0χ-06)-C (=0)-N(R9)R10, -alquileno (0χ-06) -0-0(=0) -N(R9)R10 ou -alquileno(Οχ-C6)-SO2-N (R9) R10; em que o símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(0χ-0ε) e cicloalquilo(C3-C7) e o símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno(Ci-Οε) -R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) OR11 e -C (=0) N (R9) R11; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes; em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, alcenilo(02-0ε)^ haloalquilo(C2-Οε), cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquilo (0χ-0ε) , -OH, -ο-alquilo (Cx-C6) , -O-haloalquilo (0χ-06) , -SH, -S-alquilo (Cx-C6) , -SO-alquilo (Cx-C6) , -S02-alquilo (Cx-C6) , NH2, -NH-alquilo (Cx-C6) e -N (alquilo (Cx-C6) ) 2) ii) alquilo (0χ-06) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo(0χ-0ε) ou -0-alquilo(0χ-0ε) e 7 iii) arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo ou Het é facultativamente substituído com halo, alquilo(Ci-C6) ou COOH; e o símbolo R6 também pode representar H, halo, alquilo (C1-C6) ou haloalquilo (Ci-Cê) , no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso de o símbolo R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (Ci-C6) ou haloalquilo(Ci-C6) ou no caso de o símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo (C1-C6) ou -O-alquilo (Ci-C6) ; o símbolo R7 representa um grupo seleccionado entre: a) alcenilo (C2-C6) , alcinilo {C2-Ce) , cicloalquilo(C3-C7), nitro, ciano, arilo e Het; b) -C(=0) -R11, -C(=0) -0-R11, -0-R11, -S-R11, -SO-R11, - SO2-R11, -alquileno (C1-C6)-R11, -alquileno (Ci-Cô) -C (=0) -R11, -alquileno (Ci-Cô)-C (=0)-0-R11, -alquileno (Ci-Cê) -0-R11, alquileno (Ci-C6)-S-R11, -alquileno (0ι-0ε)-SO-R11 ou alquileno (Ci-Cê)-SO2-R11; em que o símbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado entre H, alquilo (C1-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (Ci-Cõ) , haloalquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het e c) -N(R9)R10, —C (=0) -N(R9)R10, -0-C(=0)-N(R9)R10, -SO2- N (R9) R10, -alquileno (C1-C6)-N (R9) R10, -alquileno (Ci-C6) -C (=0) -N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-0-C(=0)-N(R9)R10 ou -alquileno (Ci-C6)-S02-N(R9)R10, em que o símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(Ci-Cê) e cicloalquilo(C3-C7) e o símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno(Ci-Cê ) - 8 R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0)01111 e -C (=0) N (R9) —R11; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes; em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, alcenilo(C2-C6), haloalquilo(C1 — C6), cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquilo (Ci-C6) , -OH, -0-alquilo (Ci-C6) , -O-haloalquilo (Ci-C6) , -SH, -S-alquilo (Ci-C6) , -SO-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo(Ci-C6) , NH2, -NH-alquilo (Ci-C6) e -N (alquilo (Οχ-Οε)) 2; ii) alquilo (Ci-C6) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo(Ci-C6) ou -0-alquilo(Ci-C6) e iii) arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo ou Het é facultativamente substituído com halo, alquilo(Ci-Cõ) ou COOH e o símbolo R7 também pode representar H, halo, alquilo (Ci-Cê) ou haloalquilo (Οχ-Οβ) , no caso de pelo menos um dos símbolos R6 ou R8 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (Ci-Cê) ou haloalquilo (Ci-C6) , ou no caso de o símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo (Ci-Cô) ou -0-alquilo (Ci-C6) ; ou os símbolos R5 e R6, em conjunto com o átomo de C ao qual se encontram ligados, os símbolos R6 e R7, em conjunto com o átomo de C ao qual se encontram ligados, ou os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de C ao qual se encontram ligados; podem ser ligados para formar um carbociclo com 5 ou 6 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros o qual contém facultativamente 1 a 3 heteroátomos, cada um dos quais seleccionado independentemente entre N, 0 e S, em que cada heteroátomo S pode, de um modo independente e quando possível, estar presente sob um 9 estado oxidado de um modo tal que esteja ainda ligado a um ou dois átomos de oxigénio para formar os grupos SO ou SO2; em que o carbociclo ou o heterociclo é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre halo, alquilo(Οι-Οε)> alcenilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , OH, -O-alquilo (Ci-C6) , -SH, -S-alquilo (Οι-Οε) , -NH2, -NH- alquilo (Ci-C6) e -N (alquilo (Ci-C6) ) 2; o simbolo R3 representa alquilo(Οι-Οε), haloalquilo(Ci-C6), alcenilo(C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C7) -alquilo (Ci-C6)-, aril-alquilo (Οι-Οε)-, Het-alquilo (Οι-Οε) - ou -Y-R31, e a ligação c representa uma ligação simples ou o simbolo R3 representa alquilideno(Οι-Οε) e a ligação c representa uma ligação simples; em que o simbolo Y representa 0 ou S e o simbolo R31 representa alquilo (Οι-Οε) , haloalquilo (Οι-Οε) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (02-0ε) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, cicloalquil (C3-C7) -alquilo(Οχ-C6) —, aril-alquilo (C1-C6) - ou Het-alquilo (Οι-Οε)em que cada um dos grupos alquilideno (Οχ-Οε) , alquilo (Οχ-Οε) , haloalquilo (Ci-Ce) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Οχ-Οε)-, aril-alquilo (Οχ-Οε) , Het-alquilo (C1-C6) - e -Y-R31 é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais seleccionado independentemente entre alquilo (Οχ-Οε) , halo, ciano, oxo e -O-alquilo(Οχ-Οε) ; o símbolo R4 representa arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente entre halo, alquilo (0χ-06) , alcenilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , -OH, -O-alquilo (Ci-C6) , -SH, -S-alquilo (Οχ-Οε) , -NH2, -NH-alquilo (Οι-Οε) e -N (alquilo (Ci- 10 C6) ) 2; em que o grupo alquilo (Cp-Ce) é facultativamente substituído com hidroxi, -O-alquilo(Ci-C6) , ciano ou oxo; em que o símbolo Het representa um heterociclo com 4 a 7 membros, saturado, insaturado ou aromático que possui entre 1 e 4 heteroátomos seleccionados independentemente entre O, N e S, ou um heteropoliciclo com 7 a 14 membros, saturado, insaturado ou aromático que possui, quando possível, entre 1 e 5 heteroátomos seleccionados independentemente entre O, N e S; em que cada heteroátomo N pode, de um modo independente e quando possível, estar presente num estado oxidado de um modo tal que esteja ainda ligado a um átomo de oxigénio para formar um grupo N-óxido e em que cada heteroátomo S pode, de um modo independente e quando possível, estar presente num estado oxidado de um modo tal que esteja ainda ligado a um ou dois átomos de oxigénio para formar os grupos SO ou SO2; ou um seu sal ou éster.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula estrutural (I), ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, enquanto medicamento.
Ainda de acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural (I), ou de um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável; e um ou vários veículos farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com uma variante deste aspecto, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende ainda pelo menos um outro agente antiviral. 11 A invenção também proporciona a utilização de uma composição farmacêutica conforme aqui descrita antes para o tratamento de uma infecção com VIH num mamifero que possui a infecção ou em risco de a possuir. A invenção também diz respeito a um método para o tratamento de uma infecção com VIH num mamífero que possui a infecção ou em risco de a possuir, em que o método compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural (I), de um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, ou de uma sua composição conforme aqui descrita antes. A invenção também diz respeito a um método para o tratamento de uma infecção com VIH num mamífero que possui a infecção ou em risco de a possuir, método esse que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um composto de fórmula estrutural (I), ou de um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um outro agente antiviral; ou uma sua composição.
Também é abrangido pelo âmbito da presente invenção, um composto de fórmula estrutural (I), conforme aqui descrito, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de infecção com VIH num mamífero que possui a infecção ou em risco de a possuir.
De acordo com um outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula estrutural (I), conforme aqui descrito, ou um seu sal ou éster f armaceuticamente aceitável, para utilização na produção de um medicamento 12 para o tratamento de uma infecção com VIH num mamífero que possui a infecção ou em risco de a possuir.
De acordo com um outro aspecto suplementar, a invenção diz respeito a um artigo de produção que compreende uma composição eficaz para o tratamento de infecção com VIH; em que a composição compreende um composto de fórmula estrutural (I) em conformidade com a presente invenção ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável. A invenção diz ainda respeito a um método para inibir a replicação do VIH, o qual compreende expor o vírus a uma quantidade eficaz do composto de fórmula estrutural (I), ou de um seu sal ou éster f armaceut icamente aceitável, sob condições para as quais a replicação do VIH seja inibida. A invenção diz ainda respeito à utilização de compostos de fórmula estrutural (I) para inibir a actividade da enzima integrase do VIH. A invenção diz ainda respeito à utilização de um composto de fórmula estrutural (I), ou de um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, para inibir a replicação do VIH. DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO Definições
Tal como aqui utilizadas, salvo quando indicado de outro modo, são utilizadas as definições sequintes. 0 termo "substituinte", tal como aqui utilizado e salvo quando indicado de outro modo, pretende designar um átomo, radical ou grupo que pode estar ligado a um átomo de carbono, a um heteroátomo ou a qualquer outro átomo que possa fazer parte de uma molécula ou de um seu fragmento, o 13 qual de outro modo estaria ligado pelo menos a um átomo de hidrogénio.
Como substituintes contemplados no contexto de uma molécula especifica ou de um seu fragmento refere-se aquelas que permitem obter compostos estáveis sob o ponto de vista químico, tal como são do conhecimento dos especialistas na matéria. 0 termo "alquilo (Ci-Cn)", tal como aqui utilizado, em que o símbolo n representa um número inteiro, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar radicais alquilo de cadeia acíclica, linear ou ramificada, que contêm entre 1 e n átomos de carbono. 0 termo "alquilo(Ci— C6)" compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metilo, etilo, propilo (n-propilo), butilo (n-butilo), 1-metiletilo (iso-propilo), 1-metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo (iso-butilo), 1,1-dimetiletilo (terc-butilo), pentilo e hexilo. A abreviatura Me designa um grupo metilo; Et designa um grupo etilo; Pr designa um grupo propilo, iPr designa um grupo 1-metiletilo, Bu designa um grupo butilo e tBu designa um grupo 1,1-dimetiletilo. 0 termo "alquilideno(Ci-Cn)", tal como aqui utilizado, em que o símbolo n representa um número inteiro, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar radicais alquilo acíclicos, lineares ou ramificados, que possuem entre 1 e n átomos de carbono que estão ligados a uma molécula ou a um seu fragmento, como um seu substituinte, por meio de uma ligação dupla. 0 termo "alquilideno(Ci-Cê)" compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os grupos CH2=, CH3CH=, CH3CH2CH=, 14 H,C nac s \ * V C H*c N^c_x Salvo quando especificado de outro modo, 0 termo "alquilideno(C2-Cn)" pretende abranger estereoisómeros individuais, quando possível, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os isómeros (E) e (Z) e suas misturas. No caso de um grupo alquilideno(C2-Cn) ser substituído, então este é substituído em qualquer seu átomo de carbono que pudesse de outro modo suportar um átomo de hidrogénio, salvo quando especificado de outro modo, de um modo tal que a substituição dê origem a um composto estável sob o ponto de vista químico, tal como é do conhecimento dos especialistas na matéria. 0 termo "alquileno (Ci-Cn) ", tal como aqui utilizado, em que o símbolo n representa um número inteiro, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar radicais alquilo divalentes de cadeia acíclica, linear ou ramificada que contêm entre 1 e n átomos de carbono. 0 termo "alquideno(Ci-Cn)" compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os grupos -CH2-, -CH2CH2-,
$ e 15
0 termo "alcenilo(C2-Cn)", tal como aqui utilizado, em que o símbolo n representa um número inteiro, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar um radical insaturado de cadeia acíclica, linear ou ramificada, que contém entre dois e n átomos de carbono, em que pelo menos dois desses átomos estão ligados entre si por uma ligação dupla. Como exemplos de tais radicais refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, etenilo (vinilo) , 1-propenilo, 2-propenilo e 1-butenilo. Salvo quando especificado de outro modo, o termo "alcenilo (C2-Cn)" abrange os estereoisómeros individuais, quando possíveis, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os isómero (E) e (Z) e suas misturas. No caso de um grupo alcenilo (C2-Cn) ser substituído, então este é substituído em qualquer seu átomo de carbono que de outro modo suportasse um átomo de hidrogénio, salvo quando especificado de outro modo, de um modo tal que a substituição dê origem a um composto estável sob o ponto de vista químico, conforme é do conhecimento dos especialistas na matéria. 0 termo "alcinilo(C2-Cn)", tal como aqui utilizado, em que o símbolo n representa um número inteiro, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar um radical insaturado de cadeia acíclica, linear ou ramificada que contém entre dois e n átomos de carbono, pelo menos dois dos quais estão ligados entre si por meio de uma 16 ligação tripla. Como exemplos de tais radicais refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo e 1-butinilo. No caso de um grupo alcinilo (C2-Cn) ser substituído, então este é substituído em qualquer seu átomo de carbono que de outro modo suportaria um átomo de hidrogénio, salvo quando especificado de outro modo, de um modo tal que a substituição dê origem a um composto estável sob o ponto de vista químico, conforme é do conhecimento dos especialistas na matéria. 0 termo "cicloalquilo (C3-Cm)", tal como aqui utilizado, em que o símbolo m representa um número inteiro, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar um substituinte cicloalquilo que possui entre 3 e m átomos de carbono e compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 0 termo "cicloalquil (C3-Cm) -alquilo (Ci-Cn) ", tal como aqui utilizado, em que os símbolos nem representam números inteiros, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar um radical alquilo que possui entre 1 e n átomos de carbono, conforme definido antes, o qual é ele próprio substituído com um radical cicloalquilo que contém entre 3 e m átomos de carbono, conforme definido antes. Como exemplos de radicais cicloalquil (C3-C7-aiquii (Ci-C6) refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclobutiletilo, 1-ciclopentiletilo, 2-ciclopentiletilo, 1-ciclo-hexiletilo e 2-ciclo-hexiletilo. No caso de um grupo cicloalquil(C3- 17
Cm)-alquilo (Ci-Cn) - ser substituído, então tal designa que os substituintes podem estar ligados à sua porção cicloalquilo ou alquilo ou a ambas, salvo quando especificado de outro modo, de um modo que essa substituição dê origem a um composto estável sob o ponto de vista químico, tal como é do conhecimento dos especialistas na matéria. 0 termo "arilo, tal como aqui utilizado, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar um grupo monocíclico aromático carbocíclico que contém 6 átomos de carbono, o qual pode ainda ser fundido a um segundo grupo carbocíclico com 5 ou 6 membros que pode ser aromático, saturado ou insaturado. 0 grupo arilo compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, fenilo, indanilo, indenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, tetra-hidronaftilo e di-hidronaftilo. 0 termo "aril-alquil(Ci-Cn)tal como aqui utilizado, em que o símbolo n representa um número inteiro, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar um radical alquilo que possui entre 1 e n átomos de carbono, conforme definido antes, o qual é ele próprio substituído com um radical arilo, conforme definido antes. Como exemplos de grupos aril-alquil(Ci-Cn) - refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, fenilmetilo (benzilo), 1-feniletilo, 2-feniletilo e fenilpropilo. No caso de um grupo aril-alquil(Ci-Cn)- ser substituído, então os substituintes podem estar ligados à sua porção arilo ou alquilo ou a ambas, salvo quando especificado de outro modo, de um modo tal que essa substituição dê origem a uma composto estável sob o ponto de vista químico, tal como é do conhecimento dos especialistas na matéria. 18 0 termo "carbociclo", tal como aqui utilizado, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar um composto ciclico, aromático ou não aromático, saturado ou insaturado, em que todos os membros do anel são átomos de carbono. 0 grupo carbociclo pode conter 5 ou 6 átomos de carbono e pode ainda ser fundido a um segundo grupo carbociclico com 5 ou 6 membros, o qual pode ser aromático, saturado ou insaturado. 0 termo "Het", tal como aqui utilizado, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar um heterociclo com 4 a 7 membros, saturado, insaturado ou aromático que possui entre 1 e 4 heteroátomos seleccionados independentemente entre 0, N e S, ou um heteropoliciclo com 7 a 14 membros, saturado, insaturado ou aromático que possui, quando possível, entre 1 e 5 heteroátomos seleccionados independentemente entre 0, N e S, salvo quando especificado de outro modo; em que cada heteroátomo N pode, de um modo independente e quando possível, estar presente num estado oxidado, de um modo tal que esteja ainda ligado a um átomo de oxigénio para formar um grupo N-óxido e em que cada heteroátomo S pode, de um modo independente e quando possível, estar presente num estado oxidado, de um modo tal que esteja ainda ligado a um ou dois átomos de oxigénio para formar os grupos SO ou SO2. No caso de o grupo Het ser substituído, então faz-se observar que os substituintes podem estar ligados a qualquer seu átomo de carbono ou heteroátomo, que de outro modo suportaria um átomo de hidrogénio, salvo quando especificado de outro modo, de um modo tal que essa substituição dê origem a uma composto estável sob o ponto 19 de vista químico, tal como é do conhecimento dos especialistas na matéria. 0 termo "Het-alquil (Ci-Cn)tal como aqui utilizado e salvo quando especificado de outro modo, em que o símbolo n representa um número inteiro, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar um radical alquilo que possui entre 1 e n átomos de carbono, conforme definido antes, o qual é ele próprio substituído com um substituinte Het, conforme definido antes. Como exemplos de qrupos Het-alquil (Ci-Cn) - refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, tienilmetilo, furilmetilo, piperidinil-etilo, 2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo, 4-piridinil-metilo, quinolinilpropilo e semelhantes. No caso de um grupo Het-alquilo(Ci-Cn) - ser substituído, então faz-se observar que os substituintes pode estar ligados à sua porção Het ou alquilo ou a ambas, salvo quando especificado de outro modo, de um modo tal que essa substituição dê origem a uma composto estável sob o ponto de vista químico, tal como é do conhecimento dos especialistas na matéria. 0 termo "heteroátomo", tal como aqui utilizado, pretende designar 0, S ou N. 0 termo "heterociclo", tal como aqui utilizado e salvo quando especificado de outro modo, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar um heterociclo com 3 a 7 membros saturado, insaturado ou aromático que contém entre 1 e 4 heteroátomos seleccionados independentemente entre 0, N e S; ou um radical monovalente obtido por remoção de um átomo de hidrogénio deste grupo. Como exemplos de tais heterociclos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, azetidina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, tiazolidina, 20 oxazolidina, pirrole, tiofeno, furano, pirazole, imidazole, isoxazole, oxazole, isotiazole, tiazole, triazole, tetrazole, piperidina, piperazina, azepina, diazepina, pirano, 1,4-dioxano, 4-morfolina, 4-tiomorfolina, piridina, N-óxido de piridina, piridazina, pirazina e pirimidina, e seus derivados saturados, insaturados e aromáticos. O termo "heteropoliciclo", tal como aqui utilizado e salvo quando especificado de outro modo, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar um heterociclo tal como definido antes fundido a um ou mais outros ciclos, incluindo um carbociclo, um heterociclo ou qualquer outro ciclo; ou um radical monovalente obtido por remoção de um átomo de hidrogénio deste grupo. Como exemplos de tais heteropoliciclos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, indole, isoindole, benzimidazole, benzotiofeno, benzofurano, benzopirano, benzodioxole, benzodioxano, benzotiazole, quinolina, isoquinolina e naftiridina, e seus derivados saturados, insaturados ou aromáticos. O termo "halo", tal como aqui utilizado, pretende designar um substituinte halogéneo seleccionado entre flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "haloalquilo(Ci-Cn)", tal como aqui utilizado, em que o simbolo n representa um número inteiro, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar um radical alquilo que possui entre 1 e n átomos de carbono, conforme definido antes, em que um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por um substituinte halo. Como exemplos de grupos haloalquilo (Ci—Cn) refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, clorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, bromometilo, bromoetilo, 21 dibromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo e difluoroetilo.
Os termos "-O-alquilo (Ci-Cn) " ou "alcoxi (Ci-Cn) ", tal como aqui utilizados de um modo interpermutável, em que o símbolo n representa um número inteiro, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar um átomo de oxigénio ligado ainda a um radical alquilo que possui entre 1 e n átomos de carbono, conforme definido antes. Como exemplos de grupos -O-alquilo (Ci-Cn) refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metoxi (CH3O-) , etoxi (CH3CH2O-) , propoxi (CH3CH2CH20-) , 1-metiletoxi (iso-propoxi; (CH3)2CH-0-) e 1,1-dimetiletoxi (terc-butoxi; (CH3) 3C-O-) . No caso de um radical -O-alquilo (Ci-Cn) ser substituído, então faz-se observar que este é substituído na sua porção alquilo (Ci-Cn) , de um modo tal que essa substituição dê origem a uma composto estável sob o ponto de vista químico, tal como é do conhecimento dos especialistas na matéria. 0 termo "-O-haloalquilo (Ci-Cn)", em que o símbolo n representa um número inteiro, por si só ou em combinação com outro radical, pretende designar um átomo de oxigénio o qual está ainda ligado a um radical haloalquilo que possui entre 1 e n átomos de carbono, conforme definido antes, no caso de um radical -O-haloalquilo (Ci-Cn) ser substituído, então faz-se observar que este é substituído na sua porção alquilo (Ci-Cn) .
Os termos "-S-alquilo (Ci-Cn)" ou "alquil (Ci-Cn)-tio", tal como aqui utilizados de um modo interpermutável, em que o símbolo n representa um número inteiro, por si só ou em combinação com outro radical, pretendem designar um átomo de enxofre que está ainda ligado a um radical alquilo que 22 possui entre 1 e n átomos de carbono, conforme definido antes. Como exemplos de grupos -S-alquilo(Ci-Cn) refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metiltio (CH3S-), etiltio (CH3CH2S-), propiltio (CH3CH2CH2S-) , 1-metiletiltio (isopropiltio; (CH3)2CH-S-) e 1,1-dimetil-etiltio (terc-butiltio; (CH3)3C-S-). No caso de o radical -S-alquilo (Ci-Cn), ou um seu derivado oxidado, tal como um radical -SO-alquilo(Ci-Cn) ou um radical -S02-alquilo(C3-Cn) , ser substituído, então faz-se observar que este é substituído na sua porção alquilo (Ci-Cn) , de um modo tal que essa substituição dê origem a uma composto estável sob o ponto de vista químico, tal como é do conhecimento dos especialistas na matéria. 0 termo "oxo", tal como aqui utilizado, pretende designar um átomo de oxigénio ligado a um átomo de carbono, enquanto substituinte, por meio de uma ligação dupla (=0). 0 termo "tioxo", tal como aqui utilizado, pretende designar um átomo de enxofre ligado a um átomo de carbono, enquanto substituinte, por meio de uma ligação dupla (=S). 0 termo "ciano", tal como aqui utilizado, pretende designar um átomo de carbono ligado a um átomo de azoto, enquanto substituinte, por meio de uma ligação tripla. ácidos fosfónicos, 0 termo "COOH", tal como aqui utilizado, pretende designar um grupo carboxilo (-C(=0)-0H). É do conhecimento dos especialistas na matéria que os grupos carboxilo podem ser substituídos por grupos funcionais equivalentes. Como exemplos de tais grupos funcionais equivalentes contemplados na presente invenção refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ésteres, amidas, imidas, ácidos borónicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, 23 tetrazoles, triazoles, N-acilsulfamidas (RCONHSO2NR2) e N-acilsulfonamidas (RC0NHS02R) . A expressão "grupo funcional equivalente", tal como aqui utilizada, pretende designar um átomo ou grupo que pode substituir outro átomo ou grupo que possui propriedades electrónicas, de hibridação ou de ligação semelhantes. A expressão "grupo protector", tal como aqui utilizada, pretende designar grupos protectores que podem ser utilizados durante a transformação sintética, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, exemplos tais como os apresentados na obra de Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981), e nas suas edições mais recentes. A designação seguinte é utilizada em sub-fórmulas para indicar a ligação que está ligada à parte restante da molécula, conforme definida. 0 termo "seu sal", tal como aqui utilizado, pretende designar qualquer sal de adição de ácido e/ou base de um composto de acordo com a invenção, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, um seu sal farmaceuticamente aceitável. A expressão "sal farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizada, pretende designar um sal de um composto de acordo com a invenção que é, no âmbito da especialidade médica, adequado para utilização em contacto com tecidos de seres humanos e de animais inferiores, sem provocar toxicidade, irritação, uma resposta alérgica e semelhantes, e que apresente uma razão beneficio/risco aceitável, geralmente solúvel em água ou em óleo ou dispersável, e que apresente eficácia para a utilização 24 pretendida. A expressão compreende sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. É possível encontrar listas de sais adequados, por exemplo, na obra de S. M. Birge et al., J. Pharm. Sei., 1977, 66, págs. 1-19. A expressão "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizada, pretende designar os sais que mantêm a eficácia e propriedades biológicas das bases livres, as quais não são biologicamente indesejáveis ou de outro modo indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzeno-sulfónico, ácido benzóico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etano-sulfónico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido semi-sulfídrico, ácido hexanóico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietano-sulfónico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitileno-sulfónico, ácido metano-sulfónico, ácido naftaleno-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido oxálico, ácido pamóico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenil-propiónico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido 25 succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido undecanóico e semelhantes. A expressão "sal de adição de base farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizada, pretende designar os sais que mantêm a eficácia e as propriedades biológicas dos ácidos livres e que não são biologicamente indesejáveis ou de outro modo indesejáveis, formados com bases inorgânicas incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, amónia ou hidróxido, carbonato ou bicarbonato de amónio ou de um catião metálico, tal como sódio, potássio, litio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. São mais particularmente preferidos os sais de amónio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Os sais obtidos a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, compostos de amina quaternária, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de permuta iónica básicas, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetil-aminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etil-piperidina, compostos de tetrametil-amónio, compostos de tetraetilamónio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metil-piperidina, N-metilmorfolina, diciclo-hexilamina, dibenzil-amina, N,N-dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'- dibenziletilenodiamina, resinas de poliamina e semelhantes. 26
Como bases orgânicas não tóxicas particularmente preferidas refere-se isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeina. A expressão "seu éster", tal como aqui utilizada, pretende designar qualquer éster de um composto de acordo com a invenção em que qualquer um dos substituintes -COOH da molécula é substituído por um substituinte -COOR, em que o radical R do éster é um qualquer grupo que contém carbono que forme um radical éster estável, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, em que cada um destes é ainda facultativamente substituído. A expressão "seu éster" compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis. A expressão "éster farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado, pretende designar os ésteres do composto de acordo com a invenção, em que os substituintes COOH da molécula são substituídos por um substituinte -COOR, em que o radical R do éster é seleccionado entre alquilo (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, 1, 1-dimetiletilo, butilo); alcoxialquilo (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metoximetilo); aciloxialquilo (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, acetoximetilo); arilalquilo (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, benzilo); ariloxialquilo (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, fenoximetilo); e arilo (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, fenilo) 27 facultativamente substituídos com halogéneo, alquilo(Ci-C4) ou alcoxi(Ci-C4) . Como outros ésteres adequados refere-se os apresentados na obra Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985), aqui incorporada por referência. Tais ésteres farmaceuticamente aceitáveis são normalmente hidrolisados in vivo, quando são injectados a um mamífero e transformados na forma ácido do composto de acordo com a invenção. No que diz respeito aos ésteres descritos antes, salvo quando especificado de outro modo, qualquer radical alquilo presente contém preferencialmente entre 1 e 16 átomos de carbono e mais preferencialmente entre 1 e 6 átomos de carbono. Qualquer radical arilo presente em tais ésteres contém preferencialmente um grupo fenilo. Em particular, os ésteres podem ser um éster alquílico(C1-C16), um éster benzílico não substituído ou um éster benzílico substituído pelo menos com um halogéneo, alquilo (Ci-Cô) , alcoxi(Ci-Cõ) , nitro ou trifluorometilo. 0 termo "mamífero", tal como aqui utilizado, pretende abranger os seres humanos, bem como mamíferos não humanos que sejam susceptíveis a infecção com o VIH. Como mamíferos não humanos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, animais domésticos, tais como vacas, porcos, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos e murganhos, e animais não domésticos. 0 termo "tratamento", tal como aqui utilizado, pretende designar a administração de um composto ou de uma composição de acordo com a presente invenção para aliviar ou eliminar os sintomas da infecção com VIH e/ou para reduzir a carga virai num paciente. 0 termo "tratamento" também abrange a administração de um composto ou de uma composição de acordo com a presente invenção após exposição 28 do indivíduo ao vírus, mas antes do aparecimento de sintomas da doença, e/ou antes da detecção do vírus no sangue, para prevenir o aparecimento de sintomas da doença e/ou para prevenir que o vírus atinja níveis detectáveis no sangue, e a administração de um composto ou de uma composição de acordo com a presente invenção para prevenir a transmissão perinatal do VIH de mãe para bebé, por meio da administração à mãe antes do nascimento e à criança nos primeiros dias de vida. 0 termo "agente antiviral", tal como aqui utilizado, pretende designar um agente que é eficaz para inibir a formação e/ou a replicação de um vírus num mamífero, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, agentes que interferem com o hospedeiro ou com os mecanismos virais necessários para a formação e/ou a replicação de um vírus num mamífero. A expressão "inibidor da replicação do VIH", tal como aqui utilizada, pretende designar um agente que seja capaz de reduzir ou de eliminar a aptidão do VIH de se replicar numa célula hospedeira, quer seja in vitro, ex vivo ou in vivo. 0 termo "integrase de VIH" ou "integrase", tal como aqui utilizado, designa a enzima integrase codificada pelo vírus da imunodeficiência humana de tipo 1. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" designa uma quantidade de um composto de acordo com a invenção, a qual quando administrada a um paciente que de tal necessite, é suficiente para o tratamento de estados de doença, patologias ou distúrbios para os quais os compostos possuem utilidade. Uma tal quantidade deverá ser suficiente para provocar uma resposta biológica ou médica de um 29 sistema de tecidos ou de um paciente pretendida pelo investigador ou médico assistente. A quantidade de um composto de acordo com a invenção que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz irá variar em função de factores, tais como o composto e a sua actividade biológica, a composição utilizada para a administração, do tempo de administração, da via de administração, da taxa de excreção do composto, da duração do tratamento, do tipo de doença ou distúrbio em tratamento e da sua gravidade, dos fármacos utilizados em combinação com os compostos da invenção ou em simultâneo e da idade, do peso corporal, do estado geral de saúde, do sexo e da dieta do paciente. Uma tal quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada por meio de técnicas de rotina por um especialista na matéria com base nos seus conhecimentos, no estado da técnica e na presente memória descritiva.
Variantes preferidas
Nas variantes preferidas seguintes, os grupos e substituintes dos compostos de fórmula estrutural (I):
sao descritos mais de acordo com a presente invenção minuciosamente. 30 Núcleo Núcleo A: de acordo com uma variante, os compostos da invenção são representados pela fórmula estrutural (Ia):
em que os símbolos c, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 possuem as significações aqui definidas.
Será evidente para um especialista na matéria que no caso da ligação c representar uma ligação simples, então o átomo de carbono ligado ao grupo -COOH e os substituintes R3 podem existir sob duas configurações esteroquímicas possíveis, conforme ilustrado pelas fórmulas estruturais (Ib) e (Ic) seguintes:
(M í&) em qUe os símbolos R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 possuem as significações aqui definidas.
Concluiu-se que os compostos de fórmula estrutural (Ib) possuem uma actividade melhorada em relação aos compostos de fórmula estrutural (Ic). 31 Núcleo B: de acordo c°m uma variante, os compostos da invenção são representados Pe^a fórmula estrutural (Ib):
em que os símbolos R2, R3/- R > R > r6/- r? e r8 possuem as significações aqui definidas. Núcleo C: de acordo com uma variante alternativa, os compostos da invenção são representados pela fórmula estrutural (Ic):
em que os símbolos R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 possuem as significações aqui definidas.
Qualquer uma e cada uma das definições individuais do núcleo, conforme aqui apresentadas, podem ser combinadas com qualquer e com cada definição individual dos símbolos R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8, conforme aqui apresentado. 32 R2-A: de acordo com uma variante, o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre: a) alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , haloalquilo (Οχ-Οε) , cicloalquilo(C3-C7) , arilo, Het, halo, nitro ou ciano; b) -C (=0) -R11, -C(=0)-0-R11, -S-R11, -SO-R11, -SO2-R11, -alquileno (Ci-C6)-R11, -alquileno (Ci-C6) -C (=0) -R11, alquileno (Ci-C6)-C (=0)-0-R11, -alquileno (Ci-C6) -0-R11, alquileno (Ci-C6)-S-R11, -alquileno (Οχ-Οε)-SO-R11 ou alquileno (Ci-C6)-SO2-R11; em que o símbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo (Οχ-Οε), alcenilo(02-0ε), alcinilo (C2-C6), haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het; e em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 to 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, alcenilo (C2-C6) , haloalquilo(Οχ-Οε), cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquil (Cx-C6)-, -OH, -0-alquilo (Οχ-Οε) , -O-haloalquilo(Οχ-Οε) , -SH, -S-alquilo (Cx-C6) , -SO-alquilo (0χ-06) , -S02-alquilo (0χ-06) , C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo(Cx-C4) , -C(=0)-N(alquilo(Οχ-C4) )2, -C (=0) -arilo, -C(=0)-Het, NH2, -NH-alquilo (Cx-C6) e -N(alquilo (Οχ-Οε) ) 2} ii) alquilo(Οχ-Οε) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo(Cx-C6) ou -0-alquilo(0χ-06) e iii) arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com halo, alquilo(0χ-0ε) ou COOH; e c) -0-R8a, em que o símbolo R8a representa um grupo seleccionado entre H, alcenilo(02-0ε) , alcinilo (02-0ε) , haloalquilo (0χ-0ε) f cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het; 33 d) -N(R9)R10, -C(=0) -N(R9)R10, -0-C(=0) -N(R9)R10, -so2- N(R9)R10, -alquileno (Ci-Ce)-N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-C(=0)-N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-0-C (=0)-N (R9) R10 ou -alquileno(Ci-C6)-S02-N(R9)R10 em que o símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(Ci-C6) e cicloalquilo (C3-C7) e o símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno(C1-C6)-R11, -SC^-R11, -C (=0)-Rn-C (=0) OR11 e -C (=0) N (R9) R11; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes ou o símbolo R2 também pode representar H, alquilo (Ci-C6) ou -0-alquilo (C1-C6) no caso de um dos simbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso de um dos símbolos R6 ou R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo(Ci-Cê) ou haloalquilo(C1-C6). R2-B: de acordo com uma variante alternativa, o símbolo R2 representa alquilo(Ci-Cô) ou -0-alquilo(Ci-Cê) no caso de um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso de um dos símbolos R6 ou R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (C1-C6) ou haloalquilo(Ci-Cô) . R2-C: de acordo com outra variante, o símbolo R2 representa alquilo (Ci-Cê) no caso de um dos símbolos R5 e R8 representar um grupo diferente de H ou no caso de um dos símbolos R6 ou R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo(Ci-C6) ou haloalquilo(Ci-C6) . 34 R1 2-D: de acordo com outra variante, o símbolo R1 representa -CH3 ou -CH2CH3 no caso de um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso de um dos símbolos R6 ou R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo(Ci-C6) ou haloalquilo(Ci-C6) · R1-E: de acordo com outra variante, o símbolo R1 representa -CH3 no caso de um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso de um dos símbolos R6 ou R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo(Ci-C6) ou haloalquilo(Ci-Ce). R1-F: de acordo com outra variante, o símbolo R1 representa -alquileno (Ci-Cô)-Het, -alquileno (Ci-Cô) -arilo, -alquileno-(Ci-C6) -O-Het, -alquileno (Ci-C6)-O-arilo, Het ou arilo, os quais podem ser facultativamente substituídos com alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) ou -O-alquilo (Ci-C6) . R1-G: de acordo com outra variante, o símbolo R1 representa -alquileno(C1-C6)-Het, -alquileno(Ci-Cõ)-arilo, -alquileno-(C1-C6)-O-Het ou -alquileno (Οχ-Οε) -O-arilo. 2 p R-H: de acordo com outra variante, o símbolo R representa -alquileno(Οχ-Οε)-Het, -alquileno(Οχ-Οε)-arilo, -alquileno-(Οι-Οε)-O-Het ou -alquileno (Ci-Cõ)-O-arilo; ou alquilo (Ci-Οε) , no caso de um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso de um dos símbolos R6 ou R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo(Οι-Οε) ou haloalquilo(Ci-C6) . 1 p 2 R -I: de acordo com outra variante, o símbolo R representa 35 ,.ο, h V J Η· X,‘ /.-N # % f XJ Çs r ii f o""% k/ k··' k. + * r , no caso de um dos símbolos R5 Ίΐ Γ J 0' v v> fí "N,/ grupo diferente de H ou no caso de um dos símbolos R6 ou R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo(Ci-Cõ) ou haloalquilo(Ci-C6) .
Qualquer um e cada uma das definições individuais do símbolo R2conforme aqui apresentadas pode ser combinada com qualquer e com cada uma das definições individuais do núcleo, c, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 conforme aqui apresentadas.
Rf: R3-A: de acordo com uma variante, o símbolo R3 representa alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C7) -alquil (Ci-C6)-, aril-alquilo (Ci-C6) , Het-alquilo(Ci-C6) ou Y-R31, e a ligação c representa uma ligação simples; ou o símbolo R3 representa alquilideno(Ci-C6) e a ligação c representa uma ligação dupla; em que o símbolo Y representa 0 ou S e o símbolo R31 representa alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , alcenilo-(C2-C6), alcinilo (C2-C6) , (C3_7) cicloalquilo, arilo, ciclo alquil (C3-C7) -alquil (Ci-C6)-, aril-alquil (Ci-Cõ) ou Het-alquilo (Ci-Cõ) ; em que cada um dos grupos alquilideno (C2-Ce) , alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C7) -alquil (C1-C6)-, aril-alquilo (Ci-Cõ) , Het-alquilo (Ci-Cõ) e -Y-R31 é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados 36 independentemente entre alquilo(Ci-C6) , halo, ciano, oxo e -O-alquilo(C1-C6) . R3-B: de acordo com uma variante, o símbolo R3 representa alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C7)-alquil (Ci-C6)-, aril-alquilo (Ci-C6) ou Het-alquilo (Ci-C6) ; em que cada um dos grupos alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C7)-alquil (Οχ-Οε)-, aril-alquilo (Ci-C6) e Het-alquilo (Οχ-Οε) é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre alquilo(Cx-C6) , halo, ciano, oxo e -O-alquilo(Οχ-Οε) ; e a ligação representa uma ligação simples. R3-C: de acordo com outra variante, o símbolo R3 representa alquilo (Οχ-Οε) ou alcenilo (02-0β) e a ligação c representa uma ligação simples. R3-D: de acordo com uma variante alternativa, o símbolo R3 representa -Y-alquilo (Οχ-Οε) , -Y-haloalquilo (Οχ-Οε) , -Y- alcenilo (C2-C6) , -Y-alcinilo (02-0ε) , -Y-cicloalquilo (C3-C7) , -Y-arilo, cicloalquil (C3-C7)-alquil (Οχ-Cê)-Y-, aril- (alquil (Οχ-Οε) )-Y- ou Het-alquil (Οχ-Οε)-Y-; em que o símbolo Y representa 0 ou S; e em que cada um dos grupos -Y-alquilo (Cx-C6) , -Y-alcenilo (02-0ε) , -Y-alcinilo (C2-C6) , -Y- cicloalquilo (C3-C7) , -Y-arilo, cicloalquil (C3-C7) -alquil (Cx-Οε)-Υ-, aril-alquil (Cx-Οε)-Y- e Het-alquil (Οχ-Οε)-Y- é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre alquilo(Οχ-Οε), halo, 37 ciano, oxo e -O-alquilo(C^Ce) e a ligaçao c representa uma ligação simples. R3-E: de acordo com outra variante, o símbolo R3 representa -O-alquilo (Ci-C6) , -O-haloalquilo (Ci-C6) , -O-alcenilo (C2-C6) , -O-alcinilo(C2-C6) , -O-cicloalquilo(C3-C7) , -O-arilo, cicloalquil (C3-C7)-alquil (Ci-C6)-0-, aril-alquil (Ci-C6) -0- ou Het-alquil (Ci-C6)-0-; em que cada um dos grupos -0-alquilo (Ci-C6) , -O-alcenilo (C2-C6) , -O-alcinilo (C2-C6) , -0- cicloalquilo (C3-C7) , -O-arilo, cicloalquil (C3-C7) -alquil(Ci-C6)-0-, aril-alquil (Ci-C6)-0- e Het-alquil (Ci-C6)-0- é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre alquilo (Οι-Οε) , halo, ciano, oxo e -O-alquilo(Οι-Οε) e a ligação c representa uma ligação simples. R3-F: de acordo com outra variante, o símbolo R3 representa -O-alquilo (C1-C6), -O-haloalquilo (Οι-Οβ), -O-alcenilo (C2-C6), -O-alcinilo(C2-C6) , -O-cicloalquilo(C3-C7) , -O-arilo, cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C3)-0- ou Het-alquil (C1-C3)-0-; em que o símbolo Het representa um heterociclo com 5 ou 6 membros que possui entre 1 e 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre N, 0 e S; e em que cada um dos grupos -O-alquilo (Ci-C6) , -O-cicloalquilo (C3-C7) e Het-alquil (C1-C3) -0- é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre alquilo (C1-C3) , ciano, oxo e -O-alquilo(Ci-Cê) e a ligação c representa uma ligação simples. R3—G: de acordo com outra variante, o símbolo R3 representa -O-alquilo(Ci-C6) , -O-haloalquilo(Ci-C6) , -O-alcenilo (C2-C6) , 38 -O-alcinilo(C2-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C7); em que cada um dos qrupos -O-alquilo (Ci-C6) e -O-cicloalquilo (C3-C7) é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre alquilo(C1-C3) , ciano, oxo e -O-alquilo(Ci-C6) e a liqação c representa uma ligação simples. R3-H: de acordo com outra variante, o símbolo R3 representa -O-alquilo (C1-C4) ; em que o grupo -O-alquilo (C1-C4) é facultativamente substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre ciano, oxo e -0-alquilo (Ci-C6) e a ligação c representa uma ligação simples. R3-I: de acordo com outra variante, o símbolo R3 representa -0C(CH3) 3 e a ligação c representa uma ligação simples. R3-J: de acordo com outra variante, o símbolo R3 representa um grupo seleccionado entre: -OCH3, -OCH2CH3, 3
J -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, o 0" 39 -OCH2CH2CH2CH3, -OCH(CH3)CH2CH3,
Qualquer uma e cada uma das definições individuais dos simbolos c e R3 conforme aqui apresentadas podem ser combinadas com qualquer e com cada definição individual dos simbolos núcleo, R2, R4, R5, R6, R7 e R8 conforme aqui apresentada. R4: R4-A: de acordo com uma variante, o símbolo R4 representa arilo facultativamente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente entre halo, alquilo(C1-C6) , alcenilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , 40 -OH, -O-alquilo (Ci-Cê) , -SH, -S-alquilo(Ci-Cê) , -NH2, -NH-alquilo (Ci-C6) e -N (alquilo (Ci-C6) ) 2; em que os grupo alquilo (Ci-Cê) é facultativamente substituído com hidroxi, -O-alquilo (Ci-C6) , ciano ou oxo. R4-B: de acordo com outra variante, o símbolo R4 representa naftilo ou fenilo, em que o grupo fenilo é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre halo, alquilo(C1-C4) , alcenilo(C2-C4), haloalquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , -OH, -0-alquilo (C1-C4) , -SH, -S-alquilo (C1-C4) , -NH2, -NH-alquilo (Ci — C4) e -N (alquilo (C1-C4) ) 2; em que o grupo alquilo (C1-C4) é facultativamente substituído com hidroxi, -O-alquilo(Ci-Οε) , ciano ou oxo. R4-C: de acordo com outra variante, o símbolo R4 representa fenilo facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre halo, alquilo (C1-C4) e haloalquilo (C1-C4) . R4-D: de acordo com outra variante, o símbolo R4 representa fenilo facultativamente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, —CH (CH3) 2 e -C(CH3)3. R4—E: de acordo com outra variante, o símbolo R4 representa um grupo de fórmula estrutural: 41
em que o símbolo R41 representa um grupo seleccionado entre halo, alquilo (C1-C4) e haloalquilo (C1-C4) · R4—F: de acordo com uma variante alternativa, o símbolo R4 representa Het facultativamente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente entre halo, alquilo (Ci-Cô) , alcenilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) , -OH, -O-alquilo (Ci-Cô) , -SH, -S-alquilo (Ci-Cõ) , -NH2, -NH-alquilo (Ci-Cê) e -N(alquilo(Ci- Οβ) ) 2r em que o grupo alquilo (Ci-Cô) é facultativamente substituído com hidroxi, ciano ou oxo. R4-G: de acordo com outra variante alternativa, o símbolo R4 representa Het facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre halo e alquilo (C1-C6) ; em que o grupo Het é um heterociclo com 5 ou 6 membros que possui entre 1 e 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre N, 0 e S; ou o grupo Het é um heteropoliciclo com 9 ou 10 membros que possui entre 1 e 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre N, O e S. R4—H: de acordo com outra variante alternativa, o símbolo R4 representa Het facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre halo, 42 alquilo (Ci-C6) e -O-alquilo (Ci-C6) ; em que o grupo Het é seleccionado entre:
R4—I: de acordo com outra variante alternativa, o símbolo R4 representa Het facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre halo, alquilo (Ci-C6) e -O-alquilo (Ci-C6) ; em que o grupo Het é seleccionado entre:
R4-J: de acordo com outra variante alternativa, o símbolo R4 representa um grupo seleccionado entre:
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R4-K: de acordo R4 representa um com outra variante alternativa, o grupo seleccionado entre: símbolo 45
Será evidente para um especialista na matéria que no caso de o substituinte R4 não ser simetricamente substituído em torno do eixo de rotação da ligação que liga R4 ao núcleo, é possível existirem isómeros rotacionais ou atropisómeros. Os compostos da invenção em que o substituinte R4 não é simetricamente substituído em torno do eixo de rotação da ligação entre R4 e o núcleo e em que o átomo de carbono ligado aos substituintes -COOH e R3 é quiral, conforme descrito antes, irão possuir dois centros quirais, um átomo de carbono quiral e um eixo de rotação de assimetria, pelo que irão existir atropisómeros sob a forma de diastereómeros. No entanto, os atropisómeros diastereoméricos individuais podem, ou não, ser detectáveis e/ou separáveis, dependendo das quantidades relativas de cada atropisómero formado durante a síntese, presente em equilíbrio e do grau de impedimento estérico de rotação em torno do eixo quiral C-4, e, por tais motivos, da taxa de interconversão que ocorre entre estes atropisómeros. Uma vez separados, os atropisómeros individuais podem ser muito estáveis ou serem interconvertidos, rápida ou lentamente, 46 entre si para formar uma mistura de atropisómeros em equilíbrio. R4-L: de acordo com outra variante alternativa, o símbolo R4 representa um grupo seleccionado entre:
Qualquer uma e cada definição individual do símbolo R4 conforme aqui apresentada pode ser combinada com qualquer e com cada definição individual dos símbolos núcleo, c, R2, R3, R5, R6, R7 e R8, conforme aqui apresentadas. 47 R5-A: de acordo com outra variante, o símbolo R5 representa um grupo seleccionado entre a) halo, nitro ou ciano; b) -SO-R11, R11, -C (=0) -R11, -C (=0)-0-R11, -0-R11, -S-R11, -SO-R11, -SO2-R11, -alquileno (Ci-C6)-R11, -alquileno (0χ-0ε) - C(=0)-Rn, -alquileno (Ci-Ce)-C (=0)-0-R11, -alquileno (C1-C6) -0-R11, -alquileno (Ci-C6)-S-R11, -alquileno (Ci-C6)-SO-R11 ou -alquileno (0ι-0ε)-SO2-R11; em que o símbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , haloalquilo (Οχ-Οε) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het; e em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 to 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, alcenilo(C2-C6), haloalquilo(C1 — C6), cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquil (Ci-C6)-, -OH, -0-alquilo (Ci-C6) , -O-haloalquilo (Ci-C6) , -SH, -S-alquilo (Ci-C6) , -SO-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo (Ci-C6) , -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo (C1-C4) , -C(=0)-N(alquilo(Ci— C4))2r -C(=0)-arilo, -C(=0)-Het, NH2, -NH-alquilo(Οχ-Οε) e -N (alquilo (Cx-Οε) ) 2', ii) alquilo(Οχ-Οβ) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo(Cx-C6) ou -0-alquilo (Cx-C6) e iii) arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com halo, alquilo(Οχ-Οε) ou COOH e c) -N(R9)R10, -C(=0)-N(R9)R10, -0-C(=0)-N(R9)R10, -SO2- N(R9)R10, -alquileno (Cx-C6)-N (R9) R10, -alquileno (0χ-06)-C (=0)-N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-0-C(=0)-N(R9)R10 ou -alquileno (Οχ-Cg) -S02-N (R9) R10, em que o símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, 48 alquilo (Ci-Cô) e cicloalquilo (C3-C7) ; e o símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno (Ci-Ce)-R11^ -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) OR11 e -C (=0) N (R9) R11; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes ou ou os símbolos R5 e R6, em conjunto com o átomo de C ao qual se encontram ligados, podem estar ligados para formar um carbociclo com 5 ou 6 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros o qual contém ainda facultativamente 1 a 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre N, 0 e S, em que cada heteroátomo S pode, de um modo independente e quando possível, estar presente num estado oxidado de um modo tal que esteja ainda ligado a um ou dois átomos de oxigénio para formar os grupos SO ou SO2; em que o carbociclo ou heterociclo é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre halo, alquilo(Ci-Cõ) , alcenilo(C2-C6), haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , -OH, -0-alquilo (Ci-Cô) , -SH, -S-alquilo (Ci-Cê) , -NH2, -NH-alquilo(Ci-C6) e -N(alquilo (Ci-C6) ) 2. R5—B: de acordo com uma variante, o símbolo R5 representa H, halo, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) ou -0-alquilo (C1-C6) · R5-C: de acordo com uma variante, o símbolo R5 representa H, halo, alquilo(C1-C4) ou haloalquilo(C1-C4) . representa R5-D: de acordo com uma variante, o símbolo R5 H, halo ou alquilo (C1-C4) . 49 R E: de acordo com uma variante, o símbolo R6 representa F ou H. R —F: de acordo com uma variante, o símbolo R5 representa H, F ou CH3. R6-G: de acordo com uma variante, o símbolo R5 representa H.
Qualquer uma e cada definição individual de R5 conforme aqui apresentada podem ser combinada com qualquer e com cada uma das definições individuais de núcleo, c, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 conforme aqui apresentadas. £Íi 6 f, R -A: de acordo com uma variante, o símbolo R representa um grupo seleccionado entre: a) alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C7), nitro, ciano, arilo e Het; b) -C (=0) -R11, -C (=0) -0-R11, -0-R11, -S-R11, -SO-R11, -SO2-R11, -alquileno (Οι-Οε)-R11, -alquileno (Ci-C6) -C (=0) -R11, -alquileno (Οι-Οε) -C (=0) -0-R11, -alquileno (Οι-Οε) -0-R11, -alquileno-(Ci-C6)-S-R11, -alquileno (Ci-C6)-SO-R11 ou -alquileno (Οι-Οε)-SO2-R11; em que o símbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het e C) -N(R9)R10, -C (=0)-N(R9)R10, -0-C(=0)-N(R9)R10, -so2- N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6) -C (=0) -N(R9)R10, -alquileno(Ci-C6)-0-C(=0)-N(R9)R10 ou -alquileno(Ci-C6) -S02-N(R9)R10 50 em que o símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo (Οι-Οε) e cicloalquilo(C3-C7) e o símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno (Ci-Cê) -R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) 0R11 e -C (=0) N (R9) R11; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes; em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 to 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, alcenilo(C2-C6) , haloalquilo(Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7)-alquil (Ci-Cô)-, -OH, -0-alquilo (Ci-C6) , -O-haloalquilo (Ci-C6) , -SH, -S-alquilo (Ci-Cô) , -SO-alquilo (Ci-Cô) , -S02-alquilo (C1-C6) , -NH2, -NH-alquilo (Ci-Cê) e -N (alquilo (Ci-Cê) ) 2} ii) alquilo(C1-C6) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo(0ι-0ε) ou -0-alquilo(Ci-Cô) e iii) arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com halo, alquilo(Ci-Cô) ou C00H e o símbolo R6 também pode representar H, halo, alquilo(Ci-Cô) ou haloalquilo(Ci-Cõ) no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso de o símbolo R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (Ci-Cê) ou haloalquilo (Ci-Cê) ou no caso de o símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo (Ci-Cê) ou -0-alquilo (Ci-Cê) ; ou os símbolos R5 e R6, em conjunto com o átomo de c ao qual se encontram ligados, ou os símbolos R6 e R7, em conjunto com o átomo de C ao 51 qual se encontram ligados, estarem ligados para formar um carbociclo com 5 ou 6 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros que contém ainda facultativamente entre 1 e 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre N, 0 e S, em que cada heteroátomo S pode, de um modo independente e quando possível, estar presente num estado oxidado de um modo tal que esteja ainda ligado a um ou dois átomos de oxigénio para formar os grupos SO ou S02; em que o carbociclo ou heterociclo é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre halo, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , haloalquilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , -OH, -O-alquilo (Ci-C6) , -SH, -S-alquilo (Οι-Οε) , -NH2, -NH-alquilo (Οχ-Οε) e -N (alquilo (Ci- C6))2 - R6-B: de acordo com uma variante, o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre: a) alcenilo(02-0ε) , arilo e Het e b) -O-alquilo (Οχ-Οε) ou o símbolo R6 também pode representar halo no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso do símbolo R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (Οχ-Οε) ou haloalquilo (Οι-Οε) ou no caso do símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo (C1-C6) ou -O-alquilo (Ci-Cõ) . R6—C: de acordo com uma variante, o símbolo R6 representa H, halo, alquilo (Ci-C6) ou haloalquilo (Ci-C6) , no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso do símbolo R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (Ci-Cô) ou halo- 52 alquilo (Ci-Cõ) ou no caso do símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo (Ci-C6) ou -O-alquilo (Ci-C6) . R6-D: de acordo com outra variante, o símbolo R6 representa CH=CH2, fenilo, OCH3; ou CH3, CH2CH3, H, F, Cl ou Br no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso do símbolo R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (Ci-C6) ou halo-alquilo (C2-C6) ou no caso do símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo (Ci-C6) ou -O-alquilo (Ci-C6) . R6-E: de acordo com outra variante, o símbolo R6 representa CH=CH2, fenilo ou OCH3; ou H, Br, CH3 ou CH2CH3 no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso do símbolo R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (Ci-C6) ou halo-alquilo (Ci-Cõ) ou no caso do símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo (Ci-C6) ou -O-alquilo (Ci-Cô) . R6-F: de acordo com outra variante, o símbolo R6 representa H no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso do símbolo R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo(Ci-C6) ou haloalquilo (Ci-Cg) ou no caso do símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo (Ci-Cô) ou -O-alquilo(Ci-C6) · R —G: de acordo com outra variante, o símbolo R representa C=CH, CH=CH2, fenilo ou OCH3; ou H, Br no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso do símbolo R7 representar um 53 grupo diferente de H, halo, alquilo (Ci-C6) ou halo-alquilo (Ci-Cê) ou no caso do simbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo (Ci-C6) ou -O-alquilo (Ci-C6) .
Qualquer uma e cada uma das definições individuais do símbolo R6, conforme aqui apresentadas, podem ser combinadas com qualquer e com cada uma das definições individuais de núcleo, c, R2, R3, R4, R5, R7 e R8, conforme aqui apresentadas. R7: R7-A: de acordo com uma variante, o símbolo R7 representa um grupo seleccionado entre: a) alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C7), nitro, ciano, arilo e Het; b) -C (=0) -R11, -C (=0)-0-R11, -0-R11, -S-R11, -SO-R11, -SO2-R11, -alquileno (C1-C6)-R11, -alquileno (C1-C6) -C (=0) -R11, -alquileno (Οι-Οε)-C (=0)-0-R11, -alquileno (Ci-C6) -0-R11, alquileno (C1-C6)-S-R11, -alquileno (Οι-Οε)-SO-R11 ou alquileno (Οι-Οε)-SO2-R11; em que o simbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo (Οι-Οε) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , halo-alquilo (Οι-Οε) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het e c) -N(R9)R10, -C(=0) -N(R9)R10, -0-C(=0) -N(R9)R10, -SO2- N (R9) R10, -alquileno (Ci-Cõ)-N (R9) R10, -alquileno (Οι-Οε) -C (=0) -N(R9)R10, -alquileno(Ci-C6)-0-C(=0)-N(R9)R10 ou -alquileno(Ci-C6)-S02-N(R9)R10, em que o símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(Ci-C6) e cicloalquilo (C3-C7) e o símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno(C1-C6) - 54 R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) 0R11 e -C (=0) N (R9) R11; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes; em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 to 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, alcenilo(C2-C6), haloalquilo(Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquil (Cq-Ce) -OH, -0-alquilo (Ci-Cê) , -O-haloalquilo (Ci-C6) , -SH, -S-alquilo (Ci-Cô) , -SO-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo (Ci-C6) , -NH2, -NH-alquilo (Ci-Cõ) e -N (alquilo (Ci-Cô) ) 2; ii) alquilo(Ci-Cê) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo(C1-C6) ou -0-alquilo(Ci-Cô) e iii) arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com halo, alquilo(Ci-Cõ) ou COOH e o símbolo R7 também pode representar H, halo, alquilo (Ci-Cê) ou haloalquilo (Ci-Cê) no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso do simbolo R6 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (Ci-Cõ) ou haloalquilo (C1-C6) ou no caso do símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo (C1-C6) ou -0-alquilo (Ci-Cõ) ; ou os símbolos R6 e R7, em conjunto com o átomo de C ao qual se encontram ligados, ou os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de C ao qual se encontram ligados; estarem ligados para formar um carbociclo com 5 ou 6 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros que contém ainda facultativamente entre 1 e 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre N, 0 e S, em que cada heteroátomo S pode, de um modo independente e quando possível, estar presente num estado oxidado de um 55 modo tal que esteja ainda ligado a um ou dois átomos de oxigénio para formar os grupos SO ou S02; em que o carbociclo ou o heterociclo é facultativamente substituido com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre halo, alquilo(Ci-C6), alcenilo(C2-C6), haloalquilo (C!-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , -OH, -0-alquilo (Ci-C6) , -SH, -S-alquilo (Ci-C6) , -NH2, -NH-alquilo(Ci-C6) e -N (alquilo (Ci-C6) ) 2. R7-B: de acordo com uma variante, o símbolo R7 representa um grupo seleccionado entre: a) alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C7), nitro, ciano, arilo e Het; b) -alquileno (Οι-Οε)-R11, -alquileno (Οι-Οε) -0-R11, em que o símbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo (Ci-Cô) , alcenilo (02-0ε) , alcinilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-Cê) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het e c) -N(R9)R10, -C (=0)-N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-N (R9) R10, -alquileno (0ι-0β)-C (=0)-N (R9) R10, em que o símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(Ci-Cê) e cicloalquilo(C3-C7) e o símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno(C1-C6)-R11, -S02-Rn, -C (=0) -R11, -C (=0) OR11 e -C (=0) N (R9) R11; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes; em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 to 3 substituintes seleccionados independentemente entre: 56 i) halo, oxo, tioxo, alcenilo(C2-C6), haloalquilo(Ci— C6), cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7)-alquil (Ci-C6)-, -OH, -O-alquilo (Ci-C6) , -O-haloalquilo (Ci-C6) , -SH, -S-alquilo (Ci-C6) , -SO-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo (Cx-C6) , NH2, -NH-alquilo (Ci-C6) e -N (alquilo (Ci-C6) ) 2; ii) alquilo(Ci-C6) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo(Ci-C6) ou -O-alquilo(Ci-C6) e iii) arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com halo, alquilo(Ci-C6) ou COOH ou o símbolo R7 pode representar H, halo, alquilo (Οχ-Οε) ou haloalquilo (Ci-C6) no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso do símbolo R6 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (Ci-C6) ou haloalquilo (Ci-C6) ou no caso do símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo(C1-C6) ou -O-alquilo (Οχ-Οε) . R7-C: de acordo com uma variante, o símbolo R7 representa um grupo seleccionado entre: a) alcenilo (C2-Ce) , cicloalquilo (C3-C7) , nitro, ciano, arilo e Het; b) -alquileno (C1-C6)-R11, em que o símbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo (Cx-Οε) , alcenilo(C2-C6), alcinilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het e c) -N(R9)R10, -C (=0)-N (R9) R10, em que o símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(Ci-C6) e cicloalquilo (C3-C7) e 57 o símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno (Ci-Cõ) -R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) 0R11 e -C (=0) N (R9) R11; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes; em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, alcenilo (C2-C6) , haloalquilo (Cq- C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7)-alquil (Ci-C6)-, -OH, -0-alquilo (C1-C6) , -O-haloalquilo (C1-C6) , -SH, -S-alquilo (Ci-Cê) , -SO-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo (Ci-Cê) , —NH2, -NH-alquilo (C1-C6) e -N (alquilo (C1-C6) ) 2) ii) alquilo(Οχ-Οβ) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo(Ci-Cõ) ou -0-alquilo(C1-C6) e iii) arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com halo, alquilo(C1-C6) ou COOH; o símbolo R7 também pode representar H, halo, alquilo (Οι-Οε) ou haloalquilo(Ci-Cõ) no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso do símbolo R6 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (C1-C6) ou haloalquilo (Ci-Cõ) ou no caso do símbolo R2 representa um grupo diferente de H, alquilo (Cq-Ce) ou -0-alquilo (Ci-Cõ) . R7-D: de acordo com uma variante, o símbolo R7 representa um grupo seleccionado entre: a) arilo ou Het e 58 b) -alquileno (Ci-C6)-R11, em que o símbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre arilo e Het; em que os referidos grupos arilo e Het são facultativamente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, haloalquilo(Ci-C6) , -OH, -0-alquilo(Ci-C6) , -O-haloalquilo(Ci-C6) , -SH, -S-alquilo(Ci-C6) , -SO-alquilo (Ch-Cg) , -S02-alquilo (Ch-Cg) , -NH2, -NH-alquil° (0ι-06) e -N (alquilo (Ch-Cg) ) 2 e ii) alquilo (Ci-C6) . r7-E : de acordo com uma variante, o símbolo R7 representa Ch2oH/- CN, OCH3, CH=CH2, ciclopropilo, NH2, N02, C0NH2, NHC (=0) CH3'
. de acordo com uma variante, o símbolo R7 representa CH20H/ CN' 0CH3' CH=CH2, ciclopropilo, NH2, N02, NHC(=0)CH3, 59
ou H, no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso do símbolo R6 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (Ci-Cê) ou haloalquilo (Ci-Ce) ou no caso do símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo (Ci-C6) ou -O-alquilo (Cq-C6) · R7-G: de acordo com uma variante, o símbolo R7 representa H, no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso do símbolo R6 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo(Ci-C6) ou haloalquilo (Ci-Cê) ou no caso do símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo(Ci-C6) ou -O-alquilo(Ci-C6) ·
Qualquer uma e cada uma das definições do símbolo R7, conforme aqui apresentadas, podem ser combinadas com qualquer e com cada definições individuais dos símbolos núcleo, c, R2, R3, R4, R5, R6 e R8, conforme aqui apresentadas. 60
Rli R8-A: de acordo com outra variante, o símbolo R8 representa um grupo seleccionado entre: a) halo, nitro ou ciano; b) R11, -C (=0) -R11, -C(=0) -0-R11, -0-R11, -S-R11, -SO-R11, -SO2-R11, -alquileno (Ci-C6)-R11, -alquileno (Ci-Cê) -C (=0) -R11, -alquileno (Ci-C6) -C (=0) -0-R11, -alquileno (Ci-C6) -0-R11, -alquileno (Ci-C6)-S-R11, -alquileno (Οι-Οε)-SO-R11 ou alquileno (Οι-Οε) -SO2-R11; em que o símbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(Ci-C6), alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het e em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, alcenilo(C2-C6) , haloalquilo(Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquil (Ci-C6)-, -OH, -0-alquilo (Ci-Cê) , -O-haloalquilo (Οι-Οε) , -SH, -S-alquilo (Ci-C6) , -SO-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo (Ci-C6) , -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo(C1-C4) , -C(=0)-N(alquilo(C1 — C4) ) 2, -C (=0)-arilo, -C(=0)-Het, NH2, -NH-alquilo (Ci-C6) e -N(alquilo (Οι-Οε) ) 2; ii) alquilo(Ci-Cê) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo(Ci-C6) ou -0-alquilo(Ci-C6) e iii) arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com halo, alquilo (Ci-C6) ou COOH e c) -N(R9)R10, -C(=0)-N(R9)R10, -0-0(=0) -N(R9)R10, -so2- N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-N (R9) R10, -alquileno (Ci-C6)-C (=0) - 61 N(R9)R10, -alquileno(Ci-C6)-0-C(=0)-N(R9)R10 ou -alquileno (Ci-C6)-S02-N(R9)R10, em que o símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo (Cp-Ce) e cicloalquilo (C3-C7) e o símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno (Ci-C6) -R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) OR11 e -C (=0) N (R9) R11; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes; ou os símbolo R7 e R8, em conjunto com o átomo de C ao qual se encontram ligados, podem estar ligados para formar um carbociclo com 5 ou 6 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros que contém ainda facultativamente entre 1 e 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre N, 0 e S, em que cada heteroátomo S pode, de um modo independente e quando possível, estar presente num estado oxidado de um modo tal que esteja ainda ligado a um ou dois átomos de oxigénio para formar os grupos SO ou SO2; em que o carbociclo ou o heterociclo é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre halo, alquilo(C1-C6) , alcenilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-Cê) , cicloalquilo (C3-C7) , -OH, -0-alquilo (Ci-C6) , -SH, -S-alquilo (Ci-C6) , -NH2, -NH- alquilo (Ci-Cõ) e -N (alquilo (Ci-Cõ) ) 2 · R8-B: de acordo com outra variante, o símbolo R8 representa um grupo seleccionado entre: a) halo; b) R11, -0-R11 ou -alquileno (Ci-C6)-R11, em que o símbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado 62 independentemente entre H, alquilo (Cq-Cg) , alcenilo (C2-C6) , haloalquilo (Cq-Cg) , arilo e Het; e em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, haloalquilo(Ci-C6) , -OH, -0- alquilo (Cq-Cg) , -O-haloalquilo (Cq-Cg) , -C(=0)-NH2, -C(=0)- NH-alquilo(Ci-C4) , -C(=0)-N(alquilo(C1-C4) ) 2, -C(=0)-arilo, -C (=0) -Het, -NH2, -NH-alquilo (Cq-Cg) e -N (alquilo (Ci-C6) ) 2; ii) alquilo(Ci-Cg) e iii) arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com halo, alquilo(Ci-Cg) ou COOH e c) -N(R9)R10, -C(=0) -N(R9)R10, -0-C(=0)-N(R9)R10, -SO2- N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6) -C (=0) -N (R9) R10, -alquileno (Ci-Cg)-0-C (=0)-N (R9) R10 ou -alquileno (Cq- C6)-S02-N(R9)R10, em que o simbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(Ci-Cg) e cicloalquilo (C3-C7) ; e o simbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno (Ci-Cg)-R11, -S02-Rn, -C(=0)-Rn, -C(=0)0Rn e -C (=0) N (R9) R11; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes. R8-C: de acordo com outra variante, o símbolo R8 representa um grupo seleccionado entre: a) halo e b) H, alquilo (C1-C6) , haloalquilo (Cq-C6) , -O-halo-alquilo (Ci-C6) , arilo e Het, -alquileno (Ci-C6)-arilo, alquileno(Ci-C6)-Het; em que cada um dos grupos arilo e Het 63 é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, -O-alquilo(Ci-Cê) , -O-halo- alquilo (Ci-C6) , -C(=0)-NH2, -C (=0) -NH-alquilo (Ci-C4) , -C(=0)-N(alquilo(Ci-C4) ) 2, -C(=0)-arilo, -C(=0)-Het e ii) alquilo (Ci-C6) . R8-D: de acordo com outra variante, o símbolo R8 representa um grupo seleccionado entre: a) F, Cl, Br e b) H, alquilo (C1-C3) , , -O-haloalquilo (C1-C3) , fenilo e Het, -alquileno (C1-C3)-fenilo, -alquileno (C1-C3) -Het; em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre: i) oxo, tioxo, -O-alquilo (Ci-Cê) , -C(=0)-NH2, -C(=0)- NH-alquilo(C1-C4) , -c(=0)-N(alquilo(C1-C4) ) 2, -C(=0)-arilo, -C(=0)-Het e ii) alquilo (Ci-C6) . R8-E: de acordo com outra variante, o símbolo R8 representa um grupo seleccionado entre: H, Br, F, CH3, CH2CH3, 0CF3, 64 O"— f \ i Γ1 < ^ %ssJ / /r\ u R8-F: de acordo com outra variante, o símbolo R8 representa H, Br, F, CH3, CH2CH3 ou OCF3. R8-G: de acordo com outra variante, o símbolo R8 representa um grupo seleccionado entre:
Qualquer uma e cada uma das definições do símbolo R8, conforme aqui apresentadas, podem ser combinadas com qualquer ou com cada uma das definições individuais dos símbolos núcleo, c, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 , conforme aqui apresentadas. /r~~N(/ % w
65
Como exemplos de variantes subgenéricas preferidas da presente invenção refere-se as apresentadas no quadro seguinte, em que cada grupo de substituintes de cada grupo de variantes é definido de acordo com as definições apresentadas antes.
Variante Núcleo R2 R4 Ra Rv r5 E-l Núcleo-A R2-I Rb-I r4-h Rb-D Rb-D r'-e Ra-D E-2 Núcleo-A R2-H Rb-I r4-i Rb-E Rb-E r'-d Ra-B E-3 Núcleo-A R2-E Rb-I r4-j Rb-F Rb-F r'-f Ra-G E-4 Núcleo-A R2-I Rb-J r4-k Rb-G Rb-G r'-f Ra-E E-5 Núcleo-A r2-h r7-b r4-l r5-d Rb-A r7-d Ra-F E-6 Núcleo-A r2-e RJ-C r4-h Rb-D Rb-G r7-d Ra-G E-7 Núcleo-A r2-h RJ-I r4-l Rb-F Rb-F r7-f Ra-E E-8 Núcleo-A Ra-A RJ-A r4-k Rb-E Rb-G r7-b Ra-A E-9 Núcleo-A Rz-B RJ-D r4-h Rb-F Rb-D r7-c Ra-C E—10 Núcleo-A Ra-C RJ-E r4-l Rb-G Rb-D r'-a Ra-C E—11 Núcleo-A R2-D RJ-A r4-b Rb-A Rb-E r'-d Ra-D E—12 Núcleo-A Ra-B RJ-F r4-k Rb-F Rb-D r'-f Ra-G E—13 Núcleo-A Ra-C RJ-E r4-l Rb-G Rb-E r'-g Ra-E E—14 Núcleo-A Ra-D RJ-B r4-j Rb-C Rb-F r'-b Ra-G E—15 Núcleo-A R2-E RJ-G r4-a Rb-E Rb-G r'-g Ra-D E—16 Núcleo-A Ra-G RJ-A r4-b Rb-A Rb-D r'-g Ra-E E—17 Núcleo-A Ra-F RJ-H r4-e Rb-D Rb-E r7-a Ra-F E—18 Núcleo-A Ra-H RJ-C R 4-D r5-b Rb-F r7-g Ra-B E—19 Núcleo-A R2-I RJ-D r4-f Rb-D Rb-A r7-c Ra-C E—20 Núcleo-A R2 —I RJ —I r4-c r5-e Rb-B r7-g Ra-A E—21 Núcleo-A r2-i RJ —I r4-h Rb-D Rb-D r7-e Ra-G E—22 Núcleo-A r2-h RJ —I r4-h Rb-D Rb-D r7-e Ra-G E—23 Núcleo-A r2-e RJ-I r4-h Rb-D Rb-D r7-e Ra-G 66
Variante Núcleo R3 R4 Rb R5 Rv R8 E—24 Núcleo-B r2-i r3-i r4-h r5-d r6-d r7-e r8-d E—25 Núcleo-B r2-h r3-i r4-i r5-e Rb-E r7-d Rb-B E-26 Núcleo-B r2-e r3-i r4-j r3-f Rb-F r7-f Ry-G E—27 Núcleo-B r2-i r3-j r4-k r3-g Rb-G r7-f Ry-E E-28 Núcleo-B r2-i r3-i r4-k r3-g Rb-G r7-f Ry-E E-29 Núcleo-B r2-i r3-i r4-k Rb-G Rb-G r7-g Ry-E E-30 Núcleo-B r2-h r3-b r4-l Rb-D Rb-A r7-d Ry-F E-31 Núcleo-B r2-e r3-c r4-h Rb-D Rb-G r7-d Ry-G E-32 Núcleo-B r2-h r3-i r4-l r5-f R6-F r7-f Ry-E E-33 Núcleo-B r2-i r3-i r4-j Rb-F Rb-B r7-e Ry-B E—34 Núcleo-B r2-e r3-b r4-k Rb-G Rb-D r7-e Ry-D E-35 Núcleo-B r2-e r3-c r4-j R5- Rb-E r7-d Ry-E E-36 Núcleo-B r2-h r3-e r4-j Rb-C Rb-C r7-f Ry-D E-37 Núcleo-B r2-h r3-f r4-i Rb-D Rb-F r7-f Ry-B E-38 Núcleo-B r2-a r3-a r4-k Rb-E Rb-G r7-b Ry-A E-39 Núcleo-B r2-b r3-d r4-h r5-f Rb-D r7-c Ry-C E—40 Núcleo-B r2-c r3-e r4-l Rb-G Rb-D r7-a Ry-C E-41 Núcleo-B r2-d r3-a r4-b Rb-A Rb-E r7-d Ry-D E—42 Núcleo-B r2-e r3-j r4-c Rb-B Rb-A r7-f Ry-B E—43 Núcleo-B r2-f r3-i r4-d r5-d Rb-B r7-e Ry-B E—44 Núcleo-B r2-g r3-c r4-e r5-e Rb-C r7-d Ry-C E-45 Núcleo-B r2-a r3-d r4-a r5-f Rb-C r7-e Ry-D E—46 Núcleo-B r2-b r3-f r4-k r5-f Rb-D r7-f Ry-G E—47 Núcleo-B r2-c r3-e r4-l Rb-G Rb-E r7-g Ry-E E—48 Núcleo-B r2-d r3-b r4-j Rb-C Rb-F r7-b Ry-G E-49 Núcleo-B r2-e r3-g r4-a Rb-E Rb-G r7-g Ry-D E—50 Núcleo-B r2-g r3-a r4-b Rb-A Rb-D r7-g Ry-E E—51 Núcleo-B r2-f r3-h r4-e r5-d Rb-E r7-a Ry-F E-52 Núcleo-B r2-h r3-c r4-d Rb-B Rb-F r7-g Ry-B 67
Variante Núcleo R* Rq Rs r5 Rv “r5 E—53 Núcleo-B r2-i r2-d r4-f Rb-D Rb-A r7-c Ra-C E-54 Núcleo-B r2-i r3-i r4-c Rb-E Rb-B r7-g Ra-A E-55 Núcleo-B r2-i r2-i r4-h Rb-D Rb-D r7-e Ra-G E-56 Núcleo-B R2-H r2-i r4-h Rb-D Rb-D r7-e Ra-G E-57 Núcleo-B R2-E r2-i r4-h Rb-D Rb-D r7-e Ra-G E-58 Núcleo-C r2-i r3-i r4-h Rb-D Rb-D r7-e Ra-D E-59 Núcleo-C R2-H r2-i r4-i Rb-E Rb-E r7-d Ra-B E-60 Núcleo-C r2-e r2-i r4-j Rb-F Rb-F r7-f Ra-G E-61 Núcleo-C r2-h r2-i r4-h Rb-D Rb-D r7-e Ra-G E-62 Núcleo-C r2-e r2-i r4-h Rb-D Rb-D r'-e Ra-G
Os exemplos dos compostos mais preferidos de acordo com a presente invenção são cada um dos compostos individuais apresentados nos quadros 1 a 4 seguintes.
De um modo geral, são pretendidas todas as formas tautoméricas e isoméricas e suas misturas, por exemplo, tautómeros individuais, isómeros geométricos, estereoisómeros, atropisómeros, enantiómeros, diastereómeros, racematos, misturas racémicas e não racémicas de estereoisómeros, misturas de diastereómeros ou misturas de quaisquer umas das formas referidas, de uma estrutura química ou composto, salvo quando a esteroquímica ou forma isomérica específica seja especificamente indicada no nome do composto ou da estrutura.
Sabe-se na especialidade que a actividade biológica e farmacológica de um composto é sensível à estereoquímica do composto. Assim, por exemplo, os enantiómeros exibem frequentemente uma actividade biológica bastante diferente, incluindo diferenças nas propriedades farmacocinéticas, 68 incluindo metabolismo, ligação a proteínas e semelhantes, e nas propriedades farmacológicas, incluindo o tipo de actividade apresentada, o grau de actividade, toxicidade e semelhantes. Assim, será evidente para um especialista na matéria que um enantiómero pode ser mais activo ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecido em comparação com outro enantiómero ou quando separado do outro enantiómero. Além disso, é do conhecimento de um especialista na matéria como separar, enriquecer ou preparar de um modo selectivo os enantiómeros dos compostos da presente invenção a partir da presente memória descritiva e dos conhecimentos na especialidade. A preparação de estereoisómeros puros, v.g., enantiómeros e diastereómeros, ou misturas com o excesso enantiomérico (ee) ou pureza enantiomérica desejado, pode ser efectuada por meio de um ou de vários métodos (a) de separação ou resolução de enantiómeros ou (b)de síntese enantiosselectiva do conhecimento dos especialistas na matéria, ou por meio de uma sua combinação. De um modo geral, estes métodos de resolução têm por base o reconhecimento quiral e compreendem, por exemplo, cromatografia utilizando fases estacionárias quirais, complexação hospedeiro-convidado enantiosselectiva, resolução ou síntese utilizando auxiliares quirais, síntese enantiosselectiva, resolução cinética enzimática e não enzimática ou cristalização enantiosselectiva espontânea. De um modo geral, tais métodos encontram-se descritos na obra Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2a Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley e R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; e Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, 69
Am. Chem. Soc., 2000, aqui incorporadas por referência. Além do mais, existem ainda métodos bem conhecidos para a quantificação do excesso ou pureza enatiomérico, por exemplo, GC, HPLC, CE ou NMR, e atribuição da confiquração e conformação absoluta, por exemplo, CD, ORD, cristalografia por raio-X ou NMR.
Composição farmacêutica
Os compostos da presente invenção podem ser administrados a um mamífero que necessite de tratamento para uma infecção com VIH sob a forma de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável; e um ou vários veículos, adjuvantes ou cargas não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. A formulação especifica da composição é determinada pela solubilidade e pela natureza química do composto, da via seleccionada de administração e de práticas farmacêuticas convencionais. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada por via oral ou sistémica.
No caso de um enantiómero de um ingrediente quiral activo possuir uma actividade biológica diferente de outro, então é contemplado que a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode compreender uma mistura racémica do ingrediente activo, uma mistura enriquecida num enantiómero do ingrediente activo ou um enantiómero puro do ingrediente activo. Está contemplado que a mistura enriquecida num enantiómero do ingrediente activo contenha entre mais de 50% e cerca de 100% de um enantiómero do ingrediente activo e entre cerca de 0% e menos de 50% do outro enantiómero do 70 ingrediente activo. De preferência, no caso da composição compreender uma mistura enriquecida num enantiómero do ingrediente activo ou um enantiómero puro do ingrediente activo, então a composição compreende entre mais de 50% e cerca de 100% do enantiómero mais fisiologicamente activo, ou apenas este, e/ou do enantiómero menos tóxico. Sabe-se que um enantiómero de um ingrediente activo pode ser mais fisiologicamente activo para uma indicação terapêutica ao passo que o outro enantiómero do ingrediente activo pode ser mais fisiologicamente activo para uma indicação terapêutica diferente; pelo que a preparação enantiomérica preferida da composição farmacêutica pode ser diferente para utilização da composição no tratamento de indicações terapêuticas diferentes.
Para a administração por via oral, o composto, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, pode ser formulado numa forma de dosagem oralmente aceitável, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, suspensões e soluções aquosas, cápsulas ou comprimidos. Para a administração por via sistémica, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, administração por via subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intrasternal, intratecal e injecção intralesão ou técnicas de infusão, é preferível utilizar uma solução do composto, ou de um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, num veículo aquoso estéril farmaceuticamente aceitável.
Os veículos, adjuvantes, cargas, excipientes e aditivos, bem como os métodos de formulação das composições farmacêuticas para as várias vias de administração são bem conhecidos pelos especialistas na matéria e encontram-se 71 descritos em textos farmacêuticos, tais como Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição, Lippincott Williams & Wilkins, 2005; e L.V. Allen, N.G. Popovish e H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004, aqui incorporadas por referência. A dosagem administrada irá variar em função de factores conhecidos, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, a actividade e as caracteristicas farmacodinâmicas do composto especifico utilizado e do seu modo, tempo e via de administração; da idade, dieta, género, peso corporal e estado geral de saúde do recipiente; da natureza e da extensão dos sintomas; da gravidade e do percurso da infecção; do tipo de tratamentos em simultâneo; da frequência de tratamento; do efeito pretendido; e do julgamento do médico assistente. De um modo geral, o composto é preferencialmente administrado num nivel de dosagem que proporcione normalmente resultados anti-virais eficazes sem provoca efeitos secundários prejudiciais e nocivos. É expectável uma dosagem diária de ingrediente activo compreendida entre cerca de 0,001 e cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal, estando a dose preferida compreendida entre cerca de 0,01 e cerca de 50 mg/kg. Tipicamente, a composição farmacêutica da presente invenção irá ser administrada entre cerca de 1 a cerca de 5 vezes por dia ou, em alternativa, sob a forma de uma infusão continua. Uma tal administração pode ser utilizada como terapia crónica ou aguda. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os veículos para produzir uma forma de dosagem individual irá variar em função do 72 hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Uma preparação típica irá conter entre cerca de 5% e cerca de 95% de composto activo (p/p). de preferência, tais preparações contêm entre cerca de 20% e cerca de 80% de composto activo.
Assim sendo, de acordo com uma variante, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende uma mistura racémica do composto de fórmula estrutural (I), ou de um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
De acordo com uma variante alternativa, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma mistura enriquecida num enantiómero do composto de fórmula estrutural (I), ou de um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
De acordo com uma outra variante, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um enantiómero puro do composto de fórmula estrutural (I), ou de um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
Terapia de combinação A terapia de combinação é contemplada no caso de um composto de acordo com a invenção, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, ser co-administrado pelo menos com um agente antiviral suplementar. Os agentes suplementares podem ser combinados com os compostos da presente invenção para criar uma forma de dosagem individual. Em alternativa, estes agentes suplementares podem ser administrados em separado, em simultâneo ou sequencialmente, como parte de uma forma múltipla de dosagem. 73
No caso da composição farmacêutica da presente invenção compreender uma combinação de um composto de acordo com a invenção, ou de um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, e um ou vários agentes antivirais suplementares, então tanto o composto como o agente suplementar deverão estar presentes em níveis de dosagem compreendidos entre cerca de 10% e 80% da dosagem normalmente administrada no regime de monoterapia. No caso de uma interacção sinérgica entre o composto da invenção e o agente ou agentes antivirais suplementares, então a dosagem de qualquer um ou de todos os agente activos na combinação pode ser reduzida, em comparação com a dosagem normalmente administrada num regime de monoterapia.
Como agentes antivirais contemplados para utilização numa tal terapia de combinação refere-se agentes (compostos ou materiais biológicos) que sejam eficazes na inibição da formação e/ou replicação de um vírus num mamífero, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, agentes que interfiram com o hospedeiro ou com os mecanismos virais necessários para a formação e/ou replicação de um vírus num mamífero. Tais agentes podem ser seleccionados entre: • NRTI (inibidores da transcriptase inversa de nucleósidos ou nucleótidos), incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T) , lamivudina (3TC), emtricitabina, succinato de abacavir, elvucitabina, adefovir-dipivoxilo, lobucavir (BMS-180194) , lodenosina (FddA) e tenofovir, incluindo tenofovir-disoproxilo e sal fumarato de tenofovir-disoproxilo, COMBIVIR™ (contém 3TC e AZT), TRIZIVIR™ (contém abacavir, 3TC e AZT), TRUVADA™ 74 (contém tenofovir e emtricitabina), EPZICOM™ (contém abacavir e 3TC); • NNRTI (inibidores de transcriptase inversa não nucleosídica), incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, nevirapina, delaviradina, efavirenz, etravirina e rilpivirina; • inibidores de protease, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ritonavir, tipranavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, fosamprenavir, atazanavir, lopinavir, darunavir (TMC-114), lasinavir e brecanavir (VX-385); • inibidores da entrada, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, • antagonistas de CCR5 (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, maraviroc, vicriviroc, INCB9471 e TAK-652), • antagonistas de CXCR4 (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, AMD-11070), • inibidores de fusão (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, enfuvirtida (T-20), TRl-1144 e TR1-999) e • outros (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, BMS-488043); • inibidores de integrase (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, raltegravir (MK-0518), BMS-707035 e elvitegravir (GS 9137)); • inibidores de TAT; • inibidores de maturação (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, berivimat (PA-457)); • agentes imunomoduladores (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, levamisole) e 75 • outros agentes antivirais, incluindo hidroxiureia, ribavirina, IL-2, IL-12 e pensafusida.
Além do mais, um composto de acordo com a invenção pode ser utilizado pelo menos com um outro composto de acordo com a invenção ou com um ou vários agentes antifúngicos ou antibacterianos (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, fluconazole).
Assim sendo, de acordo com uma variante, a composição farmacêutica da presente invenção compreende ainda um ou vários agentes antivirais.
De acordo com outra variante, a invenção proporciona a composição farmacêutica da presente invenção em que um ou vários agentes antivirais compreendem pelo menos um NNRTI.
De acordo com outra variante da composição farmacêutica da presente invenção, o agente antiviral ou os agentes antivirais compreendem pelo menos um NRTI.
Ainda de acordo com outra variante da composição farmacêutica da presente invenção, o agente antiviral ou os agentes antivirais compreendem pelo menos um inibidor de protease.
Ainda de acordo com uma outra variante da composição farmacêutica da presente invenção, o agente antiviral ou os agentes antivirais compreendem pelo menos um inibidor da entrada.
De acordo com outra variante da composição farmacêutica da presente invenção, o agente antiviral ou os agentes antivirais compreendem pelo menos um inibidor de integrase.
Um composto de acordo com a presente invenção também podem ser utilizado como reagente de laboratório ou como reagente de pesquisa. Por exemplo, um composto da presente 76 invenção pode ser utilizado como controlo positivo para a validação de ensaios, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ensaios de substituição com base em células e em ensaios de replicação virai in vitro ou in vivo.
Além disso, um composto de acordo com a presente invenção pode ser utilizar para tratar ou para prevenir a contaminação virai de materiais, reduzindo assim o risco de infecção virai do pessoal de laboratório e médico ou de pacientes que contactem com tais materiais (v.g., sangue, tecidos, instrumentos e roupa cirúrgicos, instrumentos e roupa de laboratório e dispositivos e materiais de recolha de sangue).
Derivados que compreendem um marcador detectável
Um outro aspecto da invenção proporciona um derivado de um composto de fórmula estrutural (I), derivado esse que compreende um marcador detectável. Um tal marcador permite o reconhecimento directo ou indirecto do derivado de um modo tal que este possa ser detectado, medido ou quantificado. 0 marcador detectável pode ser ele próprio detectável, mensurável ou quantificável, ou pode interagir com um ou vários radicais, os quais podem eles próprios compreender um ou vários marcadores detectáveis, de modo que a sua interacção permita que o derivado seja detectado, medido ou quantificado.
Tais derivados podem ser utilizados como sondas para estudar a replicação do VIH, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, no estudo do mecanismo de acção das proteínas virais e do hospedeiro implicadas na replicação do VIH, no estudo das alterações conformacionais 77 causadas por tais proteínas virais e do hospedeiro sob diversas condições e no estudo de interacções entre entidades que se ligam, ou que interactuam, com estas proteínas virais e do hospedeiro. Os derivados de acordo com este aspecto da invenção podem ser utilizados em ensaios para identificar compostos que interajam com as proteínas virais e do hospedeiro, ensaios esses que compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os ensaios de deslocamento que medem a extensão para a qual o derivado é deslocado da interacção com as proteínas virais e do hospedeiro. Uma utilização preferida dos derivados de acordo com este aspecto da invenção é em ensaios para a identificação de inibidores de integrase do VIH. Tais derivados também podem ser utilizados para formar interacções covalentes ou não covalentes com as proteínas virais e do hospedeiro ou para identificar resíduos das proteínas virais e do hospedeiro que interagem com os compostos da invenção.
Os marcadores detectáveis contemplados para utilização com os derivados dos compostos da invenção compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, marcadores fluorescentes, marcadores quimioluminescentes, cromóforos, anticorpos, marcadores enzimáticos, isótopos radioactivos, marcadores de afinidade e grupos fotorreactivos.
Um marcador fluorescente é um marcador que fluoresce, emitindo luz num comprimento de onda durante a absorção de luz a uma comprimento de onda diferente. Como marcadores fluorescentes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, fluoresceína; vermelho Texas; aminometilcoumarina; corantes de rodamina, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, 78 tetrametilrodamina (TAMRA); corantes Alexa, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, Alexa Fluor® 555; corantes de cianina, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, Cy3; conjuntos de európio ou lantanida com base em moléculas fluorescentes e semelhantes.
Um marcador quimioluminescente é um marcador que quando submetido a uma reacção química produz luz. Como marcadores quimioluminescentes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, luminol, luciferina, lucigenina e semelhantes.
Um cromóforo é um marcador que absorve selectivamente determinados comprimentos de onda da luz visível transmitindo ou reflectindo outros, fazendo assim com que os compostos que possuem o cromóforo pareçam coloridos. Como cromóforos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, corantes naturais e sintéticos.
Um anticorpo é uma proteína produzida por um sistema imune de mamífero em resposta a um antigénio específico, o qual se liga especif icamente a esse antigénio. Os anticorpos contemplados para utilização como marcadores detectáveis de acordo com a invenção compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, anticorpos contra os seguintes: marcadores de poli-histidina, glutationa-S-transferase (GST), hemaglutinina (HA), marcadores de epítopo FLAG® , marcador Myc, proteína de ligação a maltose (MBP), proteína fluorescente verde (GFP) e semelhantes.
Um marcador enzimático é uma enzima cuja presença pode ser detectada por meio de um ensaio específico para a actividade catalítica da enzima. Os marcadores enzimáticos contemplados para utilização como marcadores detectáveis de acordo com a invenção compreendem, mas sem que isso 79 constitua qualquer limitação, luciferase, peroxidase de rábano (HRP), β-galactosidase e semelhantes.
Um isótopo radioactivo é um isótopo de um átomo que produz radiação após desintegração radioactiva. Como isótopos radioactivos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, 14C, 3H, 31P, 121I, 125I e semelhantes.
Um marcador de afinidade é um marcador que possui uma forte afinidade para um outro radical, aqui designado como parceiro de ligação. Um tal marcador de afinidade pode ser utilizado para formar um complexo com o parceiro de ligação de modo que o complexo possa ser detectado ou separado selectivamente a partir da mistura. Como marcadores de afinidade refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, um seu derivado, um polipeptido de histidina, uma poliarginina, um radical de açúcar amilose ou um epitopo definido que seja reconhecível por um anticorpo específico; como epítopos adequados refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, glutationa-S-transferase (GST), hemaglutinina (HA), marcadores de epitopo FLAG® , marcador Myc, proteína de ligação a maltose (MBP), proteína fluorescente verde (GFP) e semelhantes.
Além disso, os compostos da invenção utilizados como sondas podem ser marcados com um grupo fotorreactivo, que é transformado, após activação com luz, de um grupo inerte para uma espécie reactiva, tal como um radical livre. Um tal grupo pode ser utilizado para activar o derivado de modo que possa formar uma ligação covalente com um ou vários resíduos de uma proteína virai ou de hospedeiro. Como grupos fotorreactivos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, marcadores de fotoafinidade, tais como benzofenona e grupos azida. 80
Metodologia e síntese A síntese dos compostos de fórmula estrutural (i) de acordo com a presente invenção é efectuada de um modo conveniente de acordo com o procedimento geral descrito nos esquemas seguintes, em que os símbolos R2, R3, R4, r5, r6^ R7 e R8 possuem as significações aqui definidas. São apresentadas outras informações aos especialistas na matéria através dos exemplos específicos aqui apresentados.
Esquema 1: montagem de inibidores r
R I γ xv R'1' 'yf k
Ϊ Q t f ! ¥ ”——- £ γ V R* O ,43 44 45
J3H em que os símbolos R42, R^,
R
R e R46 podem representar ,43 ,
substituintes no radical fenilo ou os símbolos (R42 e R (R43 e R44) (R44 e R45) ou (R45 e R46) podem estar ligados para formar um carbociclo ou heterociclo, o símbolo
W representa iodo, bromo, cloro ou OTf, o símbolo Y
representa B(OH)2 ou ésteres boronato, tais como 13(00¾) 2 e B(OC(CH3)2C(CH3)20) , iodo, SnR3 em que o símbolo R
representa alquilo (C\-Ce) r ZnX em que o símbolo X representa halo, e o sifl^oolo P representa um grupo protector, tal como os grupos protectores habitualmente utilizados para ácidos carboxílicos, incluindo, mas sem que 81 isso constitua qualquer limitação, um éster metilico ou etilico. Há diversos métodos de acoplamento entre o intermediário (I) (isto é, suporte de quinolina) e o intermediário II (isto é, substituinte R4 ) que podem ser contemplados pelos especialistas na matéria. Por exemplo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, o inter-acoplamento entre o derivado ácido borónico ou éster boronato do intermediário II e o derivado halo ou triflato do intermediário I, o inter-acoplamento de Ullmann catalisado com cobre entre os derivados iodo dos intermediários I e II, o inter-acoplamento de Negishi entre o reagente aril-zinco do intermediário II e o derivado de iodo ou triflato do intermediário I e o acoplamento de Stille entre o reagente aril-estanho do intermediário II e o derivado de bromo ou iodo do intermediário I conforme ilustrado antes podem dar origem, após saponificação, aos compostos de fórmula estrutural (I).
Em alternativa, é possível utilizar os mesmos métodos de inter-acoplamento alterando os parceiros de acoplamento conforme a seguir ilustrado. Por exemplo, os inter-acoplamentos de tipo Suzuki, Negishi e Stille entre o derivado ácido borónico ou éster boronato, o reagente aril-zinco ou o reagente aril-estanho do intermediário quinolina III e o derivado de iodo, bromo, cloro ou triflato necessário do intermediário IV também podem dar origem, após saponificação, aos compostos da invenção de fórmula estrutural (I). 82
OH R* I»fc»5Emtndíàr.iíi IV
em que °s símbolos R42, R43, R44, R45, R46 e P possuem as significações definidas antes e o símbolo W representa iodo, bromo, cloro ou OTf, o símbolo Y representa B(OH)2 ou ésteres boronato, tais como B(OCH3)2 e B (OC (CH3) 2C (CH3) 20) , SnR3 em que 0 símbolo R representa alquilo (Ci-C6) e ZnX em que o símbolo X representa halo.
Além do mais, as modificações a jusante do produto podem ser contempladas, tais como a conversão de uma amina tipo anilina num substituinte cloro ou bromo por meio de uma reacção de Sandmeyer ou alquilação, ou desalogenação por meio de redução.
Além disso, o intermediário III pode ser utilizado para reacções de inter-acoplamento de biarilo descarboxilativas semelhantes às descritas por Forgione, Bilodeau e colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 11350-11351, aqui incorporadas por referência, conforme s seguir ilustrado: 83
83 £Í& 6<£*&1&ϋΧ i. iA tiVÇji W·^ „ 5 2) ,S-Íg;^ilÍ_fÍ!SâÇ:S.Ô A 0' OH
X&texucKiiÀrio 11$ Ο w
W*0»N,S ¥ -CH , n líst^íTíRedi ãs i a V em que o símbolo W representa iodo, bromo, cloro ou OTf, o símbolo R pode representar um substituinte no anel e o símbolo P possui as significações aqui definidas.
Esquema IA
* 2J ÍISS. WeCN, v h y- ' 9 A * í-BaOAc, HC!04
KHMD$ WP. 7» *C
R* tf 'Rjtatffi&YkV* &*
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Existem diversas transformações conhecidas para se obter suportes de quinolina. Conforme ilustrado no esquema IA, é possível utilizar uma abordagem de Friedlander, na qual uma anilina adequadamente substituída é condensada com uma cetona funcionalizada sob condições de desidratação. 84
Este intermediário é então submetido a ciclização sob condições térmicas e subsequente halogenação do álcool resultante. A cadeia lateral éster do ácido acético pode ser oxidada e protegida para proporcionar o radical éster do ácido t-butoxi-acético alfa, conforme ilustrado. a separação dos enantiómeros pode ser efectuada por meio da formação de diastereómeros por adição de um auxiliar quiral, tal como uma oxazolidinona, seguindo-se a conversão no correspondente éster por métodos conhecidos.
Em alternativa, também é possível utilizar uma modificação desta abordagem para a preparação do suporte de quinolina, conforme ilustrado no esquema 2. Neste método, é possível efectuar a condensação de um derivado de ácido antranílico adequadamente substituído sob condições de desidratação com uma cetona adequada e efectuar subsequentemente a ciclização sob condições de DMAP/POCI3 para se obter a 4-cloroquinolina. É possível efectuar então novo processamento conforme indicado no esquema IA.
Esquema 2
k 0 85 g possível obter o
Além do mais, numa via alternativa, . ggelectivo conforme suporte de quinolina de um modo enantio ilustrado no esquema 3.
Esquema 3 OH(\ l 1
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Nâ0H t 0' <5-^. v^Sr ; )R uCt:;, 2) &iSi£*Saitiiíl* i ..Λ'·,. . .Ά·. h Ó.. CH, I 1 i ô c«j É possível efectuar a bromação selectiva de um precursor de quinolina na posição 3 e depois processar para se obter o diol quiral, utilizando métodos conhecidos na literatura. 0 diol quiral pode ser diferencialmente protegido para o éter t-butílico e subsequente libertação do álcool primário. Este álcool pode então ser oxidado no correspondente ácido carboxílico e depois protegido como éster metilico para se obter o intermediário chave 4-iodo-quinolina quiral. 86
Esquema 4: síntese alternativa do suporte de ^ 86 0' íXVfi ÓMs S?Asa*. 1
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De acordo com uma via alternativa para os compostos de fórmula estrutural I, em que o símbolo R2 representa alquilo(Ci-Cg) ou -0-alquilo(Cg-Cg), o aldeído Via conhecido é transformado para o alcino terminal VIb. Será evidente para os especialistas na matéria que há diversos métodos para efectuar esta transformação, tais como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, a reacção de Bestmann-Ohira ou a reacção de Corey-Fuchs. 0 grupo R4 é então ligado ao alcino utilizando condições bem conhecidas pelos especialistas na matéria, de preferência por meio de um acoplamento de Sonogashira entre o alcino e o derivado de iodeto de arilo do grupo R4, para se obter o alcino interno VIc. Outros métodos podem incluir a reacção de Castro-Stevens ou o acoplamento catalisado com paládio e mediado com prata do alcino VIb e do derivado de ácido borónico ou
Rs ?' f f ψ'Κ^I J J r!''Sí; N 'Píí ot X >t .'V-.QH Ί! R* f 87 éster do fragmento R4, conforme descrito por Zou e colaboradores (Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8709-8711).
Submete-se então o alcino interno VIc a ciclocondensação com a amida VId para se obter a quinolina VIe. Será evidente para os especialistas na matéria que este passo pode implicar a activação da amida VId para facilitar a condensação global. Tal é preferencialmente efectuado por meio da acção de anidrido tríflico e na presença de 2-cloropiridina, conforme descrito por Movassaghi (J. Am. Chem. Soc., 129 (33), 10096 - 10097, 2007), embora também possa ser alcançada por outros métodos. Tipicamente, as amidas VId encontram-se comercialmente disponíveis, embora seja evidente para os especialistas na matéria que também podem ser facilmente obtidas a partir de precursores de anilina ou nitro-areno comercialmente disponíveis. O dicetal cíclico é então hidrolisado para se obter o diol Vlf sob condições acídicas. O álcool terminal é então protegido para se obter o composto VIg, em que o símbolo P pode representar diversos grupos protectores diferentes, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, um grupo trimetilacetilo. 0 álcool secundário é então transformado com um grupo terc-butilo para se obter o composto Vlh. Será evidente para os especialistas na matéria que este passo pode ser efectuado de diversos modos, incluindo uma reacção SNi ou uma adição catalisada com ácido a isobutilieno. O grupo protector é então removido para se obter o álcool primário VIj, o qual é por sua vez oxidado no ácido carboxílico Vlk. É evidente que a oxidação de VIj para Vlk pode ser efectuada num ou em dois passos sintéticos. De acordo com um método preferido, é utilizada uma oxidação de Dess-Martin para se obter um aldeído intermediário, Lindgren. seguindo-se uma oxidação de
Esquema 5: síntese alternativa do suporte de quinolina %5ϊ _ ϊ·Λϋ SÔ 2 Υ*ΟΗ --
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Ainda de acordo com uma outra via para os compostos de fórmula estrutural I, em que o símbolo R2 representa alquilo (Ci-Cõ) ou -O-alquilo (Ci-Cõ) , a síntese do intermediário Vlh pode ser efectuada seguindo um método que tem início com a hidrólise catalisada com ácido do dicetal cíclico do alcino terminal VIb para se obter o diol Vila. 0 terminal álcool é então protegido para se obter o composto Vllb, em que o símbolo P pode representar diversos grupos protectores diferentes, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, um grupo trimetilacetilo. 0 álcool secundário é então transformado com o grupo terc-butilo para se obter o composto VIIc. Será evidente para os especialistas na matéria que este passo pode ser efectuado de diversos modos, incluindo uma reacção SNi ou adição catalisada por ácido a isobutileno. 0 grupo R4 é então ligado ao alcino, utilizando condições bem conhecidas pelos 89 especialistas na matéria, de preferência por meio de um acoplamento de Sonogashira entre o alcino e o derivado de iodeto de arilo do grupo R4 para se obter o alcino interno Vlld. Submete-se então o alcino interno Vlld a ciclocondensação com a amida VId para se obter a quinolina Vlh, sendo tal preferencialmente efectuado pela acção de anidrido triflico e na presença de 2-cloropiridina, conforme descrito no passo 3 do esquema 4. A partir do intermediário Vlh, a síntese dos compostos de fórmula estrutural I é então efectuada seguindo os passos 7 e 8 do esquema 4.
EXEMPLOS Há outras características da presente invenção que irão ser evidentes a partir dos seguintes exemplos não limitativos que ilustram, a título exemplificativo, os princípios da invenção. Será evidente para um especialista na matéria que os procedimentos a seguir exemplificados podem ser utilizados, com modificações adequadas, para preparar outros compostos da invenção, conforme aqui descritos.
Tal como é do conhecimento de um especialista na matéria, as reacções são efectuadas numa atmosfera inerte (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, azoto ou árgon) quando necessário para proteger os componentes de reacção do ar ou de humidade. As temperaturas são apresentadas em graus Celsius (°C). As percentagens e as proporções de solução expressam uma relação volume/volume, salvo quando indicado de outro modo. A cromatografia flash foi efectuada em gel de sílica (SÍO2) de acordo com o procedimento descrito por W. C. Still et 90 al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923. As análises de espectroscopia de massa foram registadas utilizando espectrometia de massa por electropulverização. Foram purificados diversos intermediários e produtos finais utilizando aparelhos CombiFlash® Companion, adquiridos à empresa Teledyne Isco Inc, utilizando cartuchos de gel de sílica pré-embalados e EtOAc e hexano como solventes. Estes cartuchos encontram-se disponíveis a partir das empresas Silicycle Inc (SiliaFlash, sílica 40-63 mícron) ou Teledyne Isco (RediSep, sílica 40-63 mícron). A HPLC preparativa é efectuada sob condições padrão, utilizando uma coluna de fase inversa SunFire™ 'Prep C18 OBD' 5 μΜ, 19 x 50 mm e um gradiente linear com 0,1% de TFA/acetonitrilo e 0,1% de TFA/água como solventes. Os compostos são isolados como sais de TFA quando tal é aplicável. A HPLC analítica é efectuada sob condições padrão, utilizando uma coluna de fase inversa Combiscreen 'ODS-AQ C18', YMC, 50 x 4,6 mm d.i., 5 μΜ, 120 A a 220 nM, eluição com um gradiente linear tal como descrito na tabela seguinte (o solvente A é 0,06% de TFA em H20; o solvente B é 0,06% de TFA em CH3CN):
Tempo (minuto) Caudal (mL/minuto) Solvente A (%) Solvente B (%) 0 3,0 95 5 0,5 3,0 95 5 6,0 3,0 50 50 10,5 3,5 0 100
As abreviaturas ou os símbolos aqui utilizados compreendem:
Ac: acetilo; 91
AcOH: ácido acético; AC2O: anidrido acético; BOC ou Boc: terc-butiloxicarbonilo;
Bu: butilo; DABCO: 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano; DBU: 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno; DCE: dicloroetano; DEAD: azodicarboxilato de dietilo DCM: diclorometano; DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo; DIBAL: hidreto de diisobutil-aluminio; DIPEA: diisopropiletilamina; DMAP: N,N-dimetil-4-aminopiridina; DME: 1,2-dimetoxietano; DMF: N,N—dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido;
Dppf: 1,1 '-Bis(difenilfosfino)-ferroceno; CE50: concentração com eficácia de 50%;
Et: etilo;
Et3N : trietilamina;
Et20: éter dietilico;
EtOAc: acetato de etilo;
EtOH: etanol; HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazole-l il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-urónio; HBTU: hexafluorofosfato de O-benzotriazole-N,N,N',N' tetrametil-urónio; HPLC: cromatografia liquida de elevado rendimento; CI50: concentração de inibição de 50%; 2Pr ou i-Pr: 1-metiletilo (iso-propilo); KHMDS: hexametildissilazano de potássio; 92
LiHMDS: hexametildissilazano de lítio;
Me: metilo;
MeCN: acetonitrilo;
MeOH: metanol; MOI: multiplicidade de infecção; MS: espectrometria de massa (ES: electropulverização); n-BuONa: n-butóxido de sódio; n-BuOH: n-butanol; n-BuLl: n-butil-litio; NMO: N-óxido de N-metilmorfolina; NMR: espectroscopia de ressonância magnética nuclear; Ph: fenilo;
PhMe: tolueno; PG: grupo protector; PPh3: trifenilfosfina;
Pr: propilo; RPMI: Roswell Park Memorial Institute (meio de cultura de células); TA: temperatura ambiente (aproximadamente 18°C a 25 °C); MP: material de partida; terc-butilo ou t-butilo: 1,1-dimetilletilo;
Tf: trifluorometano-sulfonilo;
Tf20: anidrido trifluorometano-sulfónico; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetra-hidrofurano e TLC: cromatografia em camada fina.
Exemplo 1: síntese do suporte de quinolina 1 i 93 ο C. ,-.0 V A m, — fAs I PSiS tSO t γ m F&843& 2
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Passo 1:
Num frasco de fundo redondo de 500 mL e 4 entradas, equipado com uma barra de agitação magnética, um condensador e um sifão, adiciona-se acetil-succinato de dietilo (6 g, 0, 026 mol), anilina la (2,5 mL, 0, 028 mol), Amberlyst® 15 (0,08 g) e tolueno (30 mL) . Aquece-se a mistura resultante à temperatura de refluxo aproximadamente durante 3 dias, período esse ao fim do qual a análise por TLC indicou apenas vestígios do MP. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e remove-se o Amberlyst® 15 por filtração. Concentra-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter uma suspensão de um sólido num líquido castanho. Dilui-se o filtrado com éter dietílico e arrefece-se. Filtra-se o sólido e concentra-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo castanho (-1,8 g) , o qual contém o composto 1 b e algum 94 intermediário ciclizado. Utiliza-se este intermediário impuro no passo subsequente sem mais purificação.
Passo 2:
Num frasco de fundo redondo de 100 mL e com 3 entradas, aquece-se rapidamente uma mistura do intermediário impuro 1 b (7,8 g) e éter difenílico (50 mL) numa manta de aquecimento pré-aquecida (250°C) durante 6 minutos (a temperatura interna atingiu ~250°C), período esse ao fim do qual se remove o frasco da manta de aquecimento e se agita até a temperatura interna atingir um valor inferior a 100°C. Mistura-se então a mistura de reacção com hexano (15 mL) , durante o qual se forma um sólido castanho claro. Filtra-se o sólido e lava-se com hexano (3 x 10 mL) para se obter aproximadamente 2,4 g do produto intermediário ciclizado. Dissolve-se uma porção desta amostra (1,4 g, 5,87 mmol) em oxicloreto de fósforo (5 mL) e aquece-se ao refluxo durante 2,5 horas. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Trata-se o resíduo com pó de bicarbonato de sódio e depois reparte-se entre EtOAc e água. Lava-se a camada orgânica combinada com salmoura, seca-se sobre Na2S04 anidro, filtra-se, faz-se passar através de uma camada de gel de sílica e concentra-se para se obter o composto lc com o aspecto de um sólido castanho claro impuro (2,35 g).
Passo 3:
Dissolve-se cloro-quinolina impura lc (1,36 g, 5,17 mmol) em THF (20 mL) e adiciona-se lentamente a esta solução HC1 em dioxano (4 M, 5,4 mL, 0, 022 mol) . Agita-se a 95 mistura de reacção resultante à temperatura ambiente durante 40 minutos. Remove-se então o solvente sob uma pressão hipobárica e seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica. Coloca-se em suspensão o sólido resultante e Nal (3,87 g) em MeCN (20 mL) e aquece-se a mistura de reacção resultante ao refluxo durante 16 horas. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e trata-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (20 mL) . Extrai-se a camada aquosa com DCM, seca-se a camada orgânica combinada sobre MgS04 anidro, filtra-se e concentra-se para se obter um xarope castanho. Purifica-se por cromatografia através de gel de sílica (30% de EtOAc/hexano) para se obter iodo-quinolina ld com o aspecto de um sólido esbranquiçado (1,72 g, 94% de rendimento).
Passo 4: A uma solução de KHMDS (0,5 M em tolueno, 3 mL, 1,5 mmol) em THF (8 mL) a -78°C adiciona-se uma solução do composto ld (0,35 g, 0,99 mmol) em THF (8 mL) . Durante a adição do éster, a solução assume uma coloração vermelho escarlate. Deixa-se a solução sob agitação a -78°C durante 30 minutos e depois trata-se com reagente de Davis (0,39 g, 1,5 mmol) . Depois de se adicionar o agente de oxidação, a solução assume uma coloração amarelo pálido e agita-se durante mais 30 minutos a -78°C. Extingue-se a reacção com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (8 mL), aquece-se até à temperatura ambiente e dilui-se com EtOAc. Lava-se a mistura com salmoura, seca-se a fase orgânica (Na2S04) , filtra-se e concentra-se para se obter um sólido. Purifica-se por cromatografia através de gel de sílica (hexano/EtOAc: 96 6/4) para se obter o composto le com o aspecto de um sólido bege (0,50 g, >98% de rendimento).
Passo 5: A uma suspensão do iodo-álcool le (0,53 g, 1,4 mmol) em acetato de terc-butilo (12 mL), à temperatura ambiente, adiciona-se ácido perclórico (0,66 mL, 4,6 mmol). Mantém-se a reacção sob agitação durante 2 horas à temperatura ambiente (a suspensão transforma-se numa solução límpida). Extingue-se a reacção com água (12 mL) e alcaliniza-se com NaHCCh sólido até um valor de pH ~ 6. Extrai-se o produto impuro com EtOAc (3 x 10 mL), lava-se com salmoura (1 x 10 mL), seca-se sobre MgS04, filtra-se e concentra-se para se obter o produto impuro. Purifica-se por cromatografia através de gel de sílica (hexano/EtOAc: 85/15) para se obter o composto lf com o aspecto de um óleo amarelo pálido (0,56 g, 91% de rendimento).
Passo 6:
Dissolve-se o intermediário lf (0,59 g, 1,4 mmol) numa solução aquosa de NaOH 2 M (7 mL, 0,014 mol) com etanol (10 mL) e agita-se durante 4 horas à temperatura ambiente. Remove-se então o etanol sob uma pressão hipobárica. Dilui-se o resíduo resultante com água (3 mL) e acidifica-se com uma solução de HC1 2 M HC1 até um valor de pH ~ 3-4.
Extrai-se então o resíduo com CH2CI2 (3 x 10 mL) , seca-se sobre Na2S04, filtra-se, concentra-se e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada para se obter o composto lg com o aspecto de um sólido espumoso (0,56 g, >98% de rendimento). 97
Passo 7: A uma solução do ácido lg (0,39 g, 0,97 mmol) e HBTU (0,48 g, ~1,3 mmol) em THF anidro (5 mL) adiciona-se diisopropiletilamina (0,5 mL, 2,9 mmol). Agita-se a mistura durante 5,5 horas a 30°C-35°C (temperatura interna), periodo esse ao fim do qual se adiciona o sal de sódio de R-(+)-benziloxazolidinona (o qual é preparado por adição de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 78 mg, 1,95 mmol) a uma solução de R-(+)-benziloxazolidinona (0,35 g, 1,9 mmol)) em THF anidro (5 mL) . Agita-se então a solução resultante à temperatura ambiente durante 16 horas. Remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica e reparte-se entre água e EtOAc. Extrai-se então a fase aquosa com EtOAc, seca-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2SC>4 anidro, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido amarelo pálido. Purifica-se o produto impuro por cromatografia através de gel de silica (10%—>30% de EtOAc:hexano), para se obter o diastereómero desejado lh (190 mg, 35% de rendimento, produto mais polar, >99% ee por coluna quiral).
Passo 8: A uma solução de oxazolidinona lh (190 mg, 0,34 mmol) em THF/H2O (2 mL/Ι mL) , a 0°C, adiciona-se H2O2 (a 30%, 0,36 mL, 10,5 eq.) e depois mono-hidrato de LiOH (17 mg, 0,41 mmol, 1,2 eq.) dissolvido em água (1 mL). Agita-se a mistura de reacção a 0°C durante 30 minutos e depois adiciona-se Na2SC>3 a 10% (0,26 mL) . Agita-se a mistura resultante durante ~10 minutos e depois acidifica-se com HC1 2 N até pH ~4-5. Extrai-se então o produto com DCM (3 x 10 mL) . Seca-se os extractos orgânicos combinados sobre 98 sulfato de sódio e concentra-se sob uma pressão hipobárica para se obter o intermediário ácido impuro com o aspecto de uma espuma branca (0,13 g, 96% de rendimento), o qual é utilizado no passo subsequente sem mais purificação. Coloca-se em suspensão o ácido (130 mg) em éter dietilico (3 mL) e trata-se com diazometano em éter dietilico até se ter consumido todo o ácido MP (conforme indicado por TLC). Extingue-se a reacção com uma quantidade muito pequena de AcOH glacial e depois concentra-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido esbranquiçado. Purifica-se o produto éster impuro por cromatografia através de gel de sílica (10%-15% de EtOAc/hexano) para se obter o fragmento de quinolina li (120 mg, 89% de rendimento) com uma elevada pureza enantiomérica (>99% ee por HPLC quiral).
Exemplo 2: síntese do fragmento 2f
O Ô •il+ ΜβΟ'Γν*'
I 2 21 Τ'
OH
OH
OH
Passo 1:
Combina-se o alédído 2a (5,85 g, 28*6 mmol, para a preparação veja-se: Michel, P. e Ley, S. V. Synthesis 2003, 10, 1598-1602), fosfonato 2b (6,6 g, 34 mmol) e K2CO3 (8,8 99 g, 64 mmol) em MeOH (125 mL) e agita-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente.
Evapora-se a mistura de reacção praticamente até à secura e reparte-se o resíduo entre H2O (250 mL) e EtOAc (500 mL) . Lava-se a camada de água com EtOAc (2 x 250 mL), seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 anidro e concentra-se para se obter o alcino 2c (5,55 g, 97% de rendimento).
Passo 2:
Dissolve-se o alcino 2c (5,0 g, 25 mmol) em TFA (35 mL) e água (3,6 mL) e agita-se a solução à temperatura ambiente. Decorridos 40 minutos, concentra-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por CombiFlash® Companion para se obter o diol 2d (1,8 g, 84% de rendimento).
Passo 3:
Arrefece-se uma solução do diol 2d (1,2 g, 14 mmol) e trietilamina (1,7 mL, 12 mmol) em DCM (80 mL) até 0°C, sob uma atmosfera de N2. Adiciona-se, gota a gota, cloreto de trimetilacetilo, deixa-se aquecer a mistura resultante até à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro. Extingue-se então a reacção com MeOH (100 mL) e mantém-se sob agitação durante 20 minutos. Concentra-se então a mistura sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por CombiFlash® Companion para se obter o mono-éster desejado 2e (550 mg, 40% de rendimento) em conjunto com o mono-éster regioisomérico não desejado (378 mg, 27% de rendimento).
Passo 4: 100
Num frasco de reacção fechado estanquemente, arrefece-se uma solução do álcool propargílico 2e (375 mg, 2,20 mmol) e resina Amberlyst® H-15 (150 mg) em hexano (3 mL) até -78°C. Faz-se então borbulhar isobuteno através da solução até o volume dobrar, aproximadamente. Fecha-se então estanquemente o tubo, aquece-se até à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro. Arrefece-se então o tubo até -78°C, abre-se e deixa-se aquecer até à temperatura ambiente. Filtra-se então a mistura através de uma camada de Si02 (lavagem com EtOAc) e concentra-se sob pressão reduzida para se obter éter terc-butilico puro 2f (390 mg, 78% de rendimento).
Exemplo 3: síntese do alcino 3a
Passo 1:
Adiciona-se sucessivamente Pd(PPh3)4 sólido (444 mg, 0,385 mmol) e Cul (146 mg, 0, 769 mmol) a uma solução do composto 11c (lOg, 34 mmol) e alcino 2c (llg, 55 mmol), dissolvido em DMF (23 mL) e dietilamina (115 mL) . Agita-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois concentra-se, dilui-se com EtOAc (300 mL) e lava-se sucessivamente com salmoura, com uma solução aquosa de HC1 1 N e com água (300 mL de cada) . Seca-se a 101 camada orgânica sobre Na2S04 e purifica-se o resíduo por CombiFlash® Companion para se obter o alcino 3a (10,8 g, 84% de rendimento).
Exemplo 4: síntese do fragmento boronato 4f íTVw Jk, „.Si8 Cr -v Va i ,0= rA rV° 5 O íl í T d 1 °\ s ÒM 4b 4}j 4t m 5?»iSi5» 4 \ ΓΛ •4 γ' Ay- .0 Vk Na •0, A % p s Cf, 4* 4*
Passo 1: A uma solução do composto 4a (6 g, 37 mmol) em nitrobenzeno (12 mL), adiciona-se cloreto de cloroacetilo (4,6 mL, 57,5 mmol) e depois acrescenta-se AICI3 (20,4 g, 152 mmol). Durante a adição de A1C13 , a mistura torna-se viscosa e observa-se libertação de gás. Mantém-se a mistura pastosa castanha resultante sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. (Referência: Y. Takeuchi et. ai., Chem. Pharm. Buli. 1997, 45(12), 2011-2015). Arrefece-se a mistura de reacção espessa e adiciona-se, muito cuidadosamente, gelo fundente (muito exotérmica), algumas gotas de cada vez. Após cessar a libertação de gás e o 102 borbulhar, adiciona-se mais gelo fundente e depois EtOAc. Agita-se a mistura durante 5 minutos e extrai-se o produto com EtOAc (3x). Lava-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura (lx), seca-se sobre Na2S04, filtra-se e concentra-se para se obter a clorocetona não ciclizada (24 g do composto impuro; contaminado com algum nitrobenzeno) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. Retoma-se este intermediário em EtOH (100 mL), adiciona-se NaOAc (20,4 g, 248 mmol) e leva-se a mistura de reacção ao refluxo durante 40 minutos. Evapora-se o EtOH, retoma-se o resíduo em EtOAc (300 mL), lava-se com K2C03 a 5% (2 x 200 mL) e acidifica- se a camada aquosa com HC1 aquoso (1 N; pH = ~5). Extrai-se esta camada acídica com EtOAc (2 x 250 mL) , lava-se com salmoura (lx), seca-se sobre Na2S04, filtra-se e concentra-se para se obter o produto impuro. Purifica-se este material por CombiFlash® Companion (120 g) para se obter o intermediário 4b com o aspecto de um sólido amarelo (4,7 g) ·
Passo 2:
Dissolve-se a cetona 4b (127 mg, 0,64 mmol) em EtOH (2 mL) e trata-se com hidrato de hidrazina (500 pL, 16 mmol). Aquece-se a mistura ao refluxo durante 45 minutos e depois deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente. Remove-se o solvente por evaporação, dissolve-se o resíduo em dietileno-glicol (1 mL) , depois trata-se com KOH (108 mg, 1,92 mmol) e aquece-se até 110°C-120°C durante 2,5 horas. Dilui-se a mistura de reacção com EtOAc e ajusta-se o valor de pH com HC1 1 N até pH < 4. Separa-se a fase orgânica, lava-se com salmoura saturada, seca-se sobre MgS04 anidro, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material impuro por 103
CombiFlash® Companion (eluente: 0%-50% de EtOAc/hexano) para se obter o intermediário 4c com o aspecto de um óleo amarelo (62 mg).
Passo 3:
Arrefece-se uma solução do composto 4c (61 mg, 0,33 mmol) até -78°C em DCM (2 mL) e depois trata-se com BBr3 (1 M em DCM, 825 pL, 0,82 mmol) . Decorridos ~15 minutos, remove-se o banho e deixa-se que a mistura de reacção atinja a temperatura ambiente. Agita-se então a mistura de reacção durante 1,5 horas. Arrefece-se a mistura de reacção até 0°C e depois extingue-se por adição cuidadosa e gota a gota de água. Trata-se a mistura com uma solução saturada de NaHCCb (até cerca de pH = 8) e separa-se as fases. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de salmoura, seca-se sobre MgS04, filtra-se e concentra-se até à secura. Purifica-se o produto por CombiFlash® Companion (0-50% EtOAc/hexano) para se obter o intermediário 4d com o aspecto de um óleo incolor, o qual solidifica em repouso (40 mg, 71% de rendimento).
Passo 4: anidro, filtra-se,
Dissolve-se o fenol 4d (40 mg, 0,23 mmol) em DCM (2 mL) , arrefece-se até 0°C e trata-se com piridina (95 pL, 1,17 mmol) e depois com Tf20 (44 pL, 0,26 mmol). Mantém-se a mistura de reacção sob agitação a esta temperatura durante 10 minutos e depois deixa-se aquecer até à temperatura ambiente ao longo de um período de 1 hora. Dilui-se a mistura de reacção com DCM e lava-se a fase orgânica com ácido cítrico a 10% e depois com salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04 104 concentra-se e purifica-se por CombiFlash® Companion (0%-50% de EtOAc/hexano) para se obter o composto 4e com o aspecto de um óleo amarelo (67 mg, 94% de rendimento).
Passo 5: A uma solução do triflato 4e (66 mg, 0,22 mmol) em DMF (2 mL), adiciona-se bis-(pinacolato)-diborano (72 mg, 0,28 mmol) e acetato de potássio (64 mg, 0,65 mmol) . Desgaseifica-se esta solução (com borbulhamento de Ar) durante 10 minutos e depois adiciona-se PdCl2 (dppf)-CH2C12 (27 mg, 0,03 mmol, 0,15 eq.)· Desgaseifica-se a mistura durante mais 5 minutos e depois aquece-se até 90°C durante 16 horas. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente e dilui-se com EtOAc/água. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de salmoura (3x), seca-se sobre MgS04 anidro, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material impuro por CombiFlash® Companion (0%-70% de EtOAc em hexano) para se obter o boronato 4f com o aspecto de um sólido branco (41 mg, 67% de rendimento).
Exemplo 5: síntese do fragmento boronato 5f 105
Passo 1:
Dissolve-se o nitrofenol 5a (5,23 g, 34,1 inmol) em ácido acético (20 mL) e arrefece-se a solução num banho de gelo. Adiciona-se, gota a gota, bromo (1,75 mL, 34,15 mmol), dissolvido em 5 mL de ácido acético, sob agitação. Agita-se a mistura durante 1 hora a 0°C e depois verte-se sobre gelo fundente (250 mL). Extrai-se a mistura com EtOAc (2 X 100 mL) , depois lava-se com NaHC03 a 5% (2 X 50 mL) , seca-se sobre MgS04 anidro, filtra-se e concentra-se para se obter o produto impuro desejado 5b com o aspecto de um sólido cor-de-laranja (8,2 g, rendimento quantitativo). Utiliza-se este material no passo subsequente sem mais purificação.
Passo 2: 106 A uma solução de etanol bem agitada (75 mL) do composto 5b (8,1 g, 3 4,9 mmol) , adiciona-se SnCl2 (20 g, 105 iranol). Agita-se a mistura de reacção ao refluxo durante 2,5 horas. Decorrido esse periodo, a transformação é incompleta, pelo que se adiciona mais SnCl2 (2 g, 10 mmol), se aquece a mistura de reacção ao refluxo durante 1 hora e depois se arrefece até à temperatura ambiente. Verte-se a mistura sobre 250 g de gelo e ajusta-se o pH aproximadamente até 7,5 com uma solução aquosa de NaHC03 a 5%. Extrai-se o produto com EtOAc (3 X 100 mL) e depois lava-se com uma solução saturada de salmoura (2 X 100 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre MgS04 anidro, filtra-se e concentra-se até à secura para se obter o intermediário anilina 5c com o aspecto de um sólido cinzento (8,25 g, ~100% de rendimento; este material contém alguns residuos de estanho, sendo, mesmo assim, utilizado como tal no passo subsequente) .
Passo 3: A uma suspensão, sob agitação e arrefecida com gelo, em DMF (5 mL) de carbonato de potássio (2,05 g, 14,8 mmol) e anilina 5c (750 mg, 3,71 mmol), sob uma atmosfera de azoto, adiciona-se, gota a gota, cloreto de cloroacetilo (355 pL, 4,45 mmol) . Deixa-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente ao longo de um periodo de 15 minutos e depois aquece-se até 60 °C durante 1 hora. Deixa-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente, verte-se sobre uma mistura de gelo/água (250 mL) e agitou-se aproximadamente durante 15 minutos. Centrifuga-se a suspensão e deita-se fora o sobrenadante. Mantém-se o 107 material sólido sob sucção de um dia para o outro para se obter o intermediário 5d (280 mg, 31% de rendimento).
Passo 4: A uma solução arrefecida com gelo em THF (6 mL) da amida cíclica 5d (280 mg, 1,16 mmol), sob uma atmosfera de azoto, adiciona-se lentamente uma solução de borano-THF (1 M em THF, 1, 74 mL, 1, 74 mmol) . Deixa-se aquecer lentamente a mistura de reacção até à temperatura ambiente, depois agita-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois aquece-se suavemente até ao refluxo durante 1 hora pata completar a conversão. Arrefece-se a mistura num banho de gelo e extingue-se cuidadosamente com uma solução aquosa de NaOH 1 M (4 mL) ao longo de 10 minutos. Reparte-se a mistura de reacção entre EtOAc (150 mL) e água (25 mL) . Lava-se a camada orgânica com uma solução aquosa NaOH 1 N (20 mL), com uma solução aquosa saturada de NaCl e por fim seca-se sobre MgS04 anidro, filtra-se e concentra-se para se obter o composto impuro 5e com o aspecto de um óleo âmbar (212 mg, 81% de rendimento). Utiliza-se este produto tal qual na transformação subsequente.
Passo 5:
Desgaseifica-se uma solução bem agitada em DMF (15 mL) do brometo de arilo 5e (0,50 g, 2,19 mmol), acetato de potássio (0,728 g, 7,67 mmol) e bis(pinacolato)-diborano (0,83 g, 3,3 mmol) por meio de borbuulhamento de Ar através da solução durante 20 minutos. Adiciona-se PdCl2 (dppf)-DCM (320 mg, 0,44 mmol) e mantém-se a desgaseificação durante 15 minutos. Fecha-se estanquemente o sistema (vaso fechado com uma tampa roscada de teflon) sob Ar e aquece-se a 90°C 108 durante 5 horas. Deixa-se a mistura de reacção arrefecer até à temperatura ambiente, dilui-se com EtOAc (150 mL) , lava-se com salmoura (3 x 100 mL) e com água (2 x 100 mL) , seca-se sobre MgS04 anidro, filtra-se e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo por CombiFlash® Companion (EtOAc/hexano) para se obter o boronato desejado 5f (389 mg, 65% de rendimento) com o aspecto de um sólido ceroso amarelo.
Exemplo 6: síntese do fragmento boronato 6i m
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Passo 1:
Adiciona-se hidreto de sódio (a 60%, 7,78 g, 194 mmol) a uma suspensão bem agitada do composto 6a (12,5 g, 97,2 mmol) em THF (100 mL) . Depois de se agitar a mistura de reacção durante 1 hora, adiciona-se cloreto de N,N-dietilcarbamoílo (24,64 mL, 194 mmol) à temperatura ambiente. Depois de se agitar a mistura de reacção de um dia para o outro, extingue-se a mistura de reacção com água (100 mL) , extrai-se com EtOAc (3 x 50 mL) , seca-se sobre MgS04 anidro, filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida para se obter o composto 6b (33 g, 75% de rendimento) com uma elevada pureza.
Passo 2:
Trata-se diisopropilamina (21,0 mL, 121 mmol) em THF (330 mL) com uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexano, 48,2 mL, 121 mmol) a 0°C. Após 30 minutos a esta temperatura, arrefece-se a solução até -78°C e adiciona-se o carbamto 6b (33,29 g, 109,7 mmol, pureza de 75%). Agita-se a mistura de reacção a esta temperatura durante 30 minutos e depois adiciona-se iodo (33,4 g, 132 mmol). Agita-se a solução durante 30 minutos a 0°C e depois aquece-se até à temperatura ambiente. Decorridas 2 horas, extingue-se a mistura de reacção com água (250 mL) e remove-se os solventes orgânicos voláteis sob pressão reduzida. Extrai-se então a fase aquosa com EtOAc (3 x 100 mL), lava-se com HC1 1 N (1 x 200 mL) , seca-se sobre MgS04, filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida para se obter o composto 6c (18,6 g, 39% de rendimento). 110
Passo 3:
Combina-se o composto de iodo 6c (10 g, 28 mmol), álcool propargilico (3,3 mL, 56 mmol), Pd(PPh3)4 (3,27 g, 2,83 mmol) e iodeto de cobre (1,08 g, 5,66 mmol) em diisopropilamina (39 mL, 39 mmol) , num tubo selado sob Ar, e aguece-se a 100°C. Decorrida 1 hora, arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, verte-se em EtOAc (lOOmL) e extrai-se esta mistura com HC1 a 10% (2 x 100 mL). Seca-se a camada orgânica -se sobre MgSCg e concentra-se até à secura. Purifica-se o produto impuro por CombiFlash® Companion para se obter o composto 6d (3,65 g, 46% de rendimento).
Passo 4:
Dissolve-se o composto 6d (3,63 g, 12,9 mmol) em EtOAc (81 mL) e trata-se com Rh-Al203 (5% p/p, 3,45 g, 1,68 mmol) . Evacua-se o frasco, carrega-se com 1 atmosfera de H2 (balão) e agita-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente. Filtra-se a mistura através de Celite® (lavagem com EtOAc) e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se então o resíduo por
CombiFlash® Companion para se obter o composto 6e (3,7 g, 71% de rendimento).
Passo 5:
Adiciona-se NaOH sólido (920 mg, 23 mmol) a uma solução do composto 6e (2,63 g, 9,20 mmoL) em EtOH (93 mL), aguece-se a mistura ao refluxo e agita-se de um dia para o outro. Arrefece-se então a mistura até à temperatura ambiente e remove-se o solvente orgânico sob pressão reduzida. Adiciona-se água (100 mL), extrai-se a mistura 111 com Et2<0 (3 x 100 mL) , seca-se sobre MgS04, filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida para se obter o fenol 6f (869 mg, 51% de rendimento).
Passo 6:
Adiciona-se, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (953 pL, 6,05 mmol) a uma solução do fenol 6f (869 mg, 4,66 mmol) e PPh3 (1,59 g, 6,05 mmol) em THF (65 mL) e agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente. Decorridas 4 horas, evapora-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Purifica-se então o resíduo por CombiFlash® Companion para se obter o intermediário cromano 6g (387 mg, 49% de rendimento).
Passo 7:
Adiciona-se iodo (583 mg, 2,29 mmol) a uma solução de cromano 6g (387 mg, 2,29 mmol) e AgNCd (429 mg, 2,52 mmol) em MeOH (23 mL) . Decorridos 20 minutos, adiciona-se uma solução 0,5 M de tiossulfato de sódio (10 mL) e extrai-se a fase aquosa com EtOAc (3 x 25 mL). Lava-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, depois seca-se (MgS04) , filtra-se e evapora-se para se obter iodeto de arilo 6h (647 mg, 96% de rendimento).
Passo 8:
Desgaseifica-se uma solução do intermediário de iodo 6h (647 mg, 2,20 mmol), bis (pinocolato)-diborano (0, 725 g, 2,86 mmol) e acetato de potássio (0,626 g, 6,59 mmol) em DMF (17 mL) com Ar durante 10 minutos. Adiciona-se então o complexo PdCl2 (dppf) -DCM (179 mg, 0,22 mmol) e desgaseifica-se a mistura com Ar aproximadamente durante 112 mais 5 minutos. Aquece-se então a mistura de reacção até 95°C num tubo selado e agita-se de um dia para o outro. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e adiciona-se EtOAc (100 mL). Lava-se a solução com salmoura (3 x 150 mL) e com água (1 x 150 mL) , seca-se sobre MgS04, filtra-se e remove-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por CombiFlash® Companion para se obter o éster boronato 6i (260 mg, 40% de rendimento).
Exemplo 7: síntese do fragmento boronato 7d
Passo 1:
Adiciona-se, gota a gota, uma solução do fenol 7a (0,91 g, 5,74 mmol) em DMF anidra (1 mL) a uma massa de NaH (60% em óleo, 0,60 g, 15 mmol) em DMF anidra (1 mL) , arrefecida até 10°C-15°C (banho de gelo fundente) e agita-se a mistura durante 20 minutos. Obtém-se uma mistura branca espessa. Adiciona-se então uma solução de ácido 3-bromopropiónico (1,1 g, 6,9 mmol) em DMF anidra (0,5 mL) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. Decorridas 16 horas, adiciona-se metanol (1,2 mL) para ajudar a quebrar a mistura de reacção pastosa 113 espessa, à qual se adiciona então HC1 diluído (12 mL, HC1 1 N em 100 mL de água) e se extrai com EtOAc (80 mL; o valor de pH da fase aquosa é ajustado para pH <3) . Seca-se a camada orgânica sobre Na2S04 anidro e evapora-se para se obter o composto 7b com o aspecto de um material sólido branco, contaminado com algum MP não reagido (1,29 g de material impuro). Utiliza-se este material no passo subsequente sem mais purificação.
Passo 2:
Combina-se o composto impuro 7b (1,53 g, 6,63 mmol) com ácido polifosfórico (aproximadamente 7 g) e aquece-se até 75°C topara se obter uma solução com uma coloração vermelho cereja. Durante o período de reacção, a mistura de reacção torna-se viscosa, fazendo com a agitação seja difícil. Decorridas 4 horas, arrefece-se a mistura de reacção; adiciona-se lentamente gelo e água sob agitação rápida para se obter uma suspensão espessa. Transfere-se esta mistura para um funil de separação, onde se extrai o produto com EtOAc (100 mL) e se lava com água (100 mL), com uma solução saturada de NaHC03 (2 x 100 mL) e com salmoura (75 mL). Seca-se a fase orgânica sobre MgS04 anidro e evapora-se para se obter um sólido violeta pegajoso 7c, o qual é utilizado tal qual (1,29 g impuro).
Passo 3: O intermediário 7c é análogo ao intermediário 4b no exemplo 4; será evidente para os especialistas na matéria que as mesmas metodologias utilizadas para converter o composto 4b no boronato 4f podem ser aplicadas para a conversão do composto 7c no correspondente boronato 7d. 114
Exemplo 8: sintese do fragmento boronato 8h
Passo 1
Dissolve-se 2-amino-m-cresol 8a (5,7 g, 46,3 iranol) em H20 (30 mL) e 1,4-dioxano (15 mL) . Aquece-se a mistura ao refluxo e depois adiciona-se, gota a gota e ao longo de um período de 20 minutos, HBr (48%, 17 mL, 0,31 mol). Mantém- se ao refluxo durante mais 15 minutos depois de se completar a adição. Arrefece-se a mistura de reacção até 0°C e adiciona-se NaN02 em H20 (20 mL) ao longo de um período de 30 minutos. Mantém-se sob agitação durante 15 minutos a 0°C, transfere-se então a mistura de uma só vez para uma mistura agitada de Cu(I)Br (7,64 g, 53,2 mmol) em H20 (20 mL) e HBr (48%, 17 mL, 0,31 mol) a 0°C (protegida de luz). Agita-se a mistura de reacção durante 15 minutos a 0°C, aquece-se até 60°C, agita-se durante mais 15 minutos, arrefece-se até à temperatura ambiente e depois agita-se de um dia para o outro. Transfere-se então a mistura de 115 reacção para um funil de separação e extrai-se com EtOAc (3x) . Combina-se as camadas orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre MgS04 anidro, filtra-se e concentra-se sobre sílica para se obter uma mistura que é purificada utilizando a CombiFlash® Companion (20% de EtOAc/hexano) para se obter o brometo desejado 8b (1,46 g, 17% de rendimento) com o aspecto de um óleo vermelho-castanho .
Passo 2: A uma solução do brometo 8b (1,36 g, 7,27 mmol) e (PPh3)2PdCl2 (766 mg, 1,09 mmol) em DMF (12 mL) adiciona-se 1-etoxivinil-tri-n-butil-estanho (2,7 mL, 8,0 mmol). Fecha-se a mistura com rolha e aquece-se num microondas a 160°C durante 15 minutos. As análises por HPLC e LC-MS indicam uma conversão de aproximadamente 70%. Adiciona-se mais 1-etoxivinil-tri-n-butil-estanho (2,7 mL; 8,0 mmol) e catalisador (PPh3)2PdCl2 (380 mg) e submete-se novamente a solução às mesmas condições de microondas. Extingue-se a mistura de reacção com HC1 6 N (1,5 mL) e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora para ter lugar a hidrólise do intermediário. Verte-se a mistura em EtOAc (150 mL) , lava-se com salmoura (3x), seca-se sobre MgS04, filtra-se e concentra-se sobre sílica para se obter uma mistura, que é purificada utilizando CombiFlash® Companion (20% de EtOAc/hexano) para se obter a cetona desejada 8c (947 mg, 87% de rendimento) com o aspecto de um óleo cor-de-laranj a.
Passo 3: 116
Dissolve-se a metil-cetona 8c (1,02 g, 6,8 mmol) em EtOAc (15 mL) e CHCI3 (15 mL) e depois trata-se com Cu(II)Br2 (3,03 g, 13,6 mmol). Aquece-se a mistura ao refluxo durante 16 horas. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente, filtra-se o produto e lava-se com EtOAc (lx). Concentra-se a solução sobre sílica para se obter uma mistura, que é purificada utilizando CombiFlash® Companion (10% de EtOAc/hexano) para se obter a a-bromocetona 8d (710 mg, 46% de rendimento), com o aspecto de um óleo cor-de-laranja. Utiliza-se este material tal qual no passo subsequente sem purificação.
Passo 4: A uma solução da bromocetona 8d (710 mg, 3,1 mmol) em DMF anidra (12 mL) , adiciona-se KF (400 mg, 6,95 mmol). Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 16 horas. Retoma-se a mistura em EtOAc (150 mL) , lava-se com salmoura (3 x), seca-se sobre MgS04 anidro, filtra-se e concentra-se sobre sílica para se obter uma mistura que é purificada utilizando CombiFlash® Companion (20% de EtOAc/hexano) para se obter a cetona cíclica 8e (280 mg, 61% de rendimento) com o aspecto de um sólido cor-de-laranja pálido.
Passo 5:
Procedimento de pré-activação de poeira de Zn: coloca-se poeira de zinco (20 g, crivo 350) num frasco de fundo redondo e adiciona-se HC1 1 N (50 mL) . Submete-se esta suspensão a ultra-sons durante 1 minuto e depois remove-se o líquido por decantação. Repete-se este procedimento uma segunda vez e depois lava-se o sólido com EtOH (2x), com 117
Et20 (2x) e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. A uma solução da cetona 8e (280 mg, 1,89 mmol) em AcOH (10 mL) adiciona-se a poeira de Zn pré-activada (1,24 g, 18,9 mmol). Aquece-se então a mistura de reacção a 75°C durante 2 horas. Filtra-se a mistura de reacção (com lavagem com EtOAc dos sólidos). Evapora-se o solvente sobre sílica e purifica-se directamente a mistura utiizando CombiFlash® Companion (10% de EtOAc/hexano) para se obter o di-hidrobenzofurano desejado 8f (174 mg, 69% de rendimento) com o aspecto de um óleo incolor.
Passo 6: A uma solução do di-hidrobenzofurano 8f (240 mg, 1,8 mmol) em MeOH (5 mL), adiciona-se AgN03 (304 mg, 1,79 mmol) e depois iodo (453 mg, 1,79 mmol) . Agita-se a mistura amarela à temperatura ambiente durante 1 hora. Adiciona-se à mistura de reacção uma solução de Na2S2C>3 a 10% e agita-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura com EtOAc (100 mL) e lava-se a camada orgânica com salmoura (3x) e com Na2S203 a 10% (2x) . Seca-se a fase orgânica sobre MgS04 anidro, filtra-se e concentra-se sobre sílica para se obter uma mistura. Purifica-se esta mistura utilizando CombiFlash® Companion (10% de EtOAc/hexano) para se obter o derivado de iodo 8g (400 mg, 86% de rendimento) com o aspecto de um sólido amorfo branco.
Passo 7:
Prepara-se uma mistura do derivado de iodo 8g (400 mg, 1,54 mmol), bis(pinocolato)-diborano (585 mg, 2,31 mmol) e acetato de potássio (511 mg, 5,4 mmol) em DMF (20 mL) e desgaseifica-se (balão de Ar e ultra-sons durante 5 118 minutos); depois adiciona-se o catalisador (PdCl2dppf, 188 mg, 0,23 mmol) com desgaseificação suplementar (balão de Ar e ultra-sons durante 2 minutos). Aquece-se então a mistura aproximadamente até 95°C durante 4 horas. Arrefece-se a mistura, adiciona-se EtOAc (200 mL) , lava-se com salmoura (3x) e com água (2x), seca-se sobre MgS04 anidro, filtra-se e evapora-se o solvente sobre sílica para se obter uma mistura que é purificada utilizando CombiFlash® Companion (10% de EtOAc/hexano) para se obter o boronato desejado 8h (315 mg, 79% de rendimento) com o aspecto de um óleo amarelo.
Exemplo 9: síntese do fragmento boronato 9b NH»
Adiciona-se DMF anidra (60 mL) a um frasco carregado com brometo 9a (5,00 g, 22,2 mmol), bis-(pinacolato)-diborano (8,48 g, 33,4 mmol) e acetato de potássio (6,35 g, 66,8 mmol) e efectua-se a desoxigenação da suspensão resultante fazendo borbulhar uma corrente de N2 gasoso através da mistura durante 45 minutos. Adiciona-se então 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (2,73 g, 3,34 mmol), efectua-se a desoxigenação da mistura aproximadamente durante mais 5 minutos e aquece-se até 95°C. Decorridas 16 horas, arrefece-se a mistura de reacção escura, extrai-se com EtOAc (500 mL e 300 mL) e lava-se com uma mistura a 1:1 119 de água/salmoura (600 mL) e com salmoura (600 mL) . Seca-se os extractos combinados sobre MgSCq anidro, filtra-se e evapora-se até se obter um xarope preto, o qual é purificado por cromatografia em coluna rápida (EtOAc/hexano) para se obter o boronato 9b com o aspecto de um sólido branco contaminado com < 25% do reagente diboro (4,24 g, 62% de rendimento).
Exemplo 10: síntese do fragmento boronato lOg
120
Passo 1:
Dissolve-se 2-cloro-6-fluoronitrobenzeno 10a (6,62 g, 37,7 mmol) e mono-hidrato de LiOH (6,33 g, 151 mmol) em THF (45 mL) e água (65 mL) e adiciona-se uma solução aquosa de H2O2 (30%, 8,60 mL, 80,0 mmol). Fecha-se estanquemente a solução turva e aquece-se até 60 °C sob agitação rápida. Decorridos 3 dias, arrefece-se a mistura cor-de-laranja escura, adiciona-se a uma solução aquosa semi-saturada de tiossulfato de sódio (200 mL) e agita-se vigorosamente num funil de separação. Acidifica-se então a mistura até pH < 3 com HC1 1 N, extrai-se com EtOAc (500 mL) e lava-se com salmoura (400 mL) . Seca-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se até se obter um óleo amarelo profundo (aminofenol 10b) que contém algumas partículas (material de partida residual), o qual é utilizado tal qual (6,37 g, 97% de rendimento).
Passo 2:
Dissolve-se o aminofenol impuro 10b (6,37 g, 36,7 mmol) em THF (100 mL) e adiciona-se pó de estanho (17,4 g, 147 mmol) e depois HC1 1 N (220 mL, 220 mmol) . Agita-se vigorosamente a mistura resultante à temperatura ambiente. Decorridas 16 horas, arrefece-se a mistura de reacção para 0°C, neutraliza-se o ácido com NaOH 10 N (22 mL) e agita-se vigorosamente a suspensão leitosa resultante durante 15 minutos. Filtra-se então a mistura através de uma camada de Celite® e lava-se minuciosamente os sólidos com EtOAc (4 x 200 mL) . Transfere-se o filtrado para um funil de separação, acidifica-se a fase aquosa com HC1 1 N (4 mL) , dilui-se com salmoura (400 mL) e lava-se a fase orgânica com salmoura (400 mL). Seca-se então o extracto sobre 121 sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se para se obter aminofenol 10c com o aspecto de um sólido castanho pálido ceroso (2,91 g, 55% de rendimento).
Passo 3:
Adiciona-se cloreto de cloroacetilo (1,94 mL, 24,3 mmol) a uma mistura arrefecida em gelo de aminofenol 10c (2,91 g, 20,3 mmol) e carbonato de potássio (8,40 g, 60,8 mmol) em DMF anidra (200 mL) , sob uma atmosfera de N2 . Decorridos 5 minutos, deixa-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e, após mais 45 minutos, aquece-se até 50°C. Decorridas 15 horas, arrefece-se a mistura de reacção, extrai-se com EtOAc (600 mL) e lava-se com água/salmoura (1 L) , com uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio (1 L) e com salmoura (600 mL). Seca-se então a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e evapora-se para se obter a lactama lOd com o aspecto de um sólido cor de azeite pálido fibroso (3,15 g, 85% de rendimento).
Passo 4:
Adiciona-se lentamente, goto a gota, bromo (1,8 mL; 35 mmol) a uma solução agitada de lactama lOd (3,15 g; 17,1 mmol) em DCM anidro (40 mL) à temperatura ambiente. Decorridas 3 horas, adiciona-se lentamente a suspensão resultante a uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (200 mL) e extrai-se com DCM (4 x 100 mL) . Lava-se então os extractos combinados com salmoura (200 mL), seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se para se obter o brometo lOe com o aspecto de um pó bege pálido (4,00 g, 89% de rendimento). 122
Passo 5:
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de borano em THF (1,0 M, 18,5 mL, 18,5 mmol) a uma solução arrefecida em gelo de lactama lOe (4,00 g, 15,2 mmol) em THF anidro (75 mL) e deixa-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente. Decorridos 30 minutos, aquece-se a solução até refluxo suave sob uma atmosfera de N2. Decorridas 2 horas, arrefece-se a mistura de reacção para 0°C, extingue-se cuidadosamente com NaOH 1 N (19 mL) e agita-se durante 15 minutos. Dilui-se então a mistura com água (30 mL) e evapora-se o THF. Extrai-se então o resíduo aquoso EtOAc (400 mL + 50 mL) e lava-se com água/salmoura (200 mL) , com NaOH 0,5 N (200 mL) e com salmoura (100 mL) . Seca-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se para se obter o derivado morfolina lOf com o aspecto de um xarope amarelo (3,90 g, rendimento quantitativo).
Passo 6:
Adiciona-se DMF anidra (30 mL) a um frasco carregado com brometo de arilo lOf (1,84 g, 7,42 mmol), bis-(pinacolato)-diborano (2,83 g, 11,1 mmol) e acetato de potássio (2,47 g, 26,0 mmol) e submete-se então a suspensão resultante a desoxigenação fazendo borbulhar uma corrente de N2 gasoso através da mistura durante 15 minutos. Adiciona-se então 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (909 mg, 1,11 mmol), submete-se a mistura a desoxigenação durante mais 5 minutos e depois aquece-se até 95°C. Decorridas 16 horas, arrefece-se a mistura de reacção escura, dilui-se com EtOAc (300 mL) e lava-se com uma mistura a 1:1 de água/salmoura (500 mL) e com salmoura (200 123 mL) . Seca-se então o extracto sobre MgSCq, filtra-se e evapora-se até se obter um xarope castanho que é submetido a cromatografia através de gel de sílica (EtOAc/hexano) para se obter o boronato lOg com o aspecto de um sólido branco contaminado com 0,8 eq. do reagente diboro (1,52 g, 69% de rendimento).
Exemplo 11: síntese do fragmento boronato lld
Passo 1:
Adiciona-se cromanona 11a (9,78 g, 66,0 mmol) , comercialmente disponível, dissolvida em AcOH (20 mL) a uma suspensão de poeira de zinco (108 g, 1,65 mol) em AcOH (150 mL). Aquece-se a mistura até 100°C e agita-se mecanicamente de um dia para o outro. Filtra-se então a mistura através de Celite® (lavagem com EtOAc, lOOmL), dilui-se com PhMe (300 mL) e evapora-se a solução para se obter o intermediário cromano 11b (8,45 g, 95% de rendimento).
Passo 2:
Adiciona-se sequencialmente AgN03 (12,0 g, 70,6 mmol) e I2 (15,8 g, 62,3 mmol) a uma solução do composto 11b (8,45 g, 63,0 mmol), dissolvido em MeOH (225 mL) . Mantém-se a mistura de reacção sob agitação durante 1 hora, 124 filtra-se através de Celite® e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Dilui-se a mistura impura com EtOAc (250 mL) e lava-se com uma solução saturada de tiossulfato de sódio (250 mL) . Lava-se a camada orgânica com água (200 mL), depois seca-se sobre Na2S04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se ainda a mistura impura por CombiFlash® Companion para se obter 6-iodocromano 11c (12,1 g, 74% de rendimento) .
Passo 3:
Prepara-se uma solução de 6-iodocromano 11c (1,0 g, 3,85 mmol), bis(pinocolato)-diborano (1,22 g, 4,81 mmol) e acetato de potássio (1,10 g, 11,5 mmol) em DMF (36 mL) , desgaseifica-se com Ar durante 5 minutos e depois adiciona-se o complexo PdCl2dppf-DCM (314 mg, 0,38 mmol). Desgaseifica-se então a mistura de reacção durante mais 5 minutos e depois aquece-se até 95°C durante 5 horas. Arrefece-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura de reacção impura com água e extrai-se o produto com EtOAc (3 x 100 mL) . Lava-se os materiais orgânicos combinados com água (100 mL) e com salmoura (100 mL) . Seca-se então a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se ainda a mistura impura por CombiFlash® Companion, utilizando um gradiente de EtOAc/hexano, para se obter o fragmento borano lld (840 mg, 84% de rendimento).
Exemplo 12: síntese do fragmento boronato 12g 125
Passo 1:
Dissolve-se o fenol 12a (6,75 g, 47,3 mmol) em DMF (270 mL) e trata-se com brometo de alilo (6,55 mL, 75,7 mmol). A esta solução adiciona-se progressivamente NaH (60%, 4 g, 99,4 mmol) e mantém-se sob agitação de um dia para o outro. Dilui-se a mistura de reacção com EtOAc (500 mL) e lava-se com H2O (3 x 500 mL) . Seca-se a camada orgânica sobre MgS04, filtra-se e concentra-se até à secura para se obter o produto desejado 12b, o qual é utilizado tal qual no passo subsequente.
Passo 2:
Coloca-se o éter 12b (9,67 g) num frasco para microondas limpo com uma barra de agitação e aquece-se até 240°C durante 20 minutos, período esse ao fim do qual a reacção de rearranjo de Claisen se considera completa. Utiliza-se o produto impuro 12c (9,3 g) no passo subsequente sem mais purificação. 126
Passo 3: A uma solução do intermediário alilo 12c (9,3 g, 45,8 mmol) em THF anidro (300 mL) , a 0°C, adiciona-se borano (1 M em THF, 96 mL, 96 mmol, 2,1 eq.) . Deixa-se aquecer a solução até à temperatura ambiente e depois agita-se durante 2,5 horas. Arrefece-se então a solução para 0°C, trata-se, gota a gota, com NaOH 10 N e depois adiciona-se lentamente H202 a 30% (104 mL, 916 mmol) . Deixa-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente e depois agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Dilui-se a mistura de reacção com HC1 (10%, 100 mL) e extrai-se com EtOAc (3 x 200mL). Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentra-se. Purifica-se o produto impuro por CombiFlash® Companion para se obter o composto 12d (7,1 g, 77% de rendimento).
Passo 4: A uma solução do diol 12d (7,1 g, 35,3 mmol) em THF (500 mL), adiciona-se PPh3 (12 g, 45,9 mmol) e depois DEAD (7,2 mL, 45,9 mmol). Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 4 horas. Evapora-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e purifica-se por CombiFlash® Companion para se obter o produto desejado 12e (5,26 g, 82% de rendimento).
Passo 5:
Dissolve-se o derivado cromano 12e (5,26 g, 28,8 mmol) em AcOH (70 mL) e depois trata-se com Br2 em AcOH (40 mL) . Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 15 minutos, depois dilui-se com tolueno e 127 concentra-se até à secura. Retoma-se o resíduo em EtOAc (25 mL) e lava-se com uma solução saturada de Na2S203 (25 mL) e com uma solução saturada de NaHC03 (25 mL). Seca-se a camada orgânica sobre MgS04, concentra-se e purifica-se por CombiFlash® Companion para se obter o produto desejado 12f (2,7 g, 36% de rendimento).
Passo 6:
Dissolve-se o brometo 12f (2,71 g, 10,4 mmol) em DMF (120 mL) e trata-se com bis-pinocolato-borano (4 g, 15,5 mmol) e acetato de potássio (3,45 g, 36,3 mmol). Desgaseifica-se a mistura (utilizando um balão de Ar) e depois introduz-se o catalisador (PdCl2dppf, 845 mg, 1,04 mmol). Desgaseifica-se novamente a mistura (utilizando um balão de Ar) e aquece-se até 95°C durante 16 horas. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente, dilui-se com H20 (300 mL) e extrai-se com EtOAc (2 x 300 mL). Lava-se as camadas orgânicas combinadas com água (3 x 300 mL) seca-se sobre MgS04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se então o produto por CombiFlash® Companion. Tritura-se então o produto semi-purifiçado com hexano (3 x 50 mL) para se remover o excesso de disborano e para se obter um composto limpo 12g (1,74 g, 54% de rendimento).
Exemplo 13: síntese do fragmento boronato 13a 128
Passo 1:
Adiciona-se paládio sobre carvão activado (Pd a 10% em peso, 0,63 mg, 0,59 mmol) a uma solução de cloreto de arilo 12g (0,91 g, 2,95 mmol) e formato de amónio (1,92 g, 30,4 mmol), dissolvida em MeOH, e aquece-se a mistura ao refluxo. Decorridos 15 minutos, arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e filtra-se através de Celite® (enxaguamento com MeOH). Evapora-se o filtrado até à secura e reparte-se o resíduo entre água e EtOAc (10 mL cada). Seca-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro e concentra-se para se obter o éster borónico 13a (0,78 g, 97% de rendimento).
Exemplo 14: síntese do fragmento boronato 14g 129 OH 0^^ i Ipeõ 1 ! 14a 141? D'"'''!: Βωβό 2 | f®ssô 3 i 3 r^y··' li 14& f«ÍíÊ4 / / / f 1*3
Passo ir
Adiciona-se brometo de alilo (9,3 mL, 110 mmol) e depois carbonato de potássio (20 g, 150 mmol) a uma solução do composto 14a (10 g, 73 mmol), dissolvido em DMF (110 mL) . Deixa-se a mistura de reacção sob agitação sob uma atmosfera de Ar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Dilui-se a mistura de reacção com água (400 mL) e extrai-se com EtOAc (400 mL). Lava-se a camada orgânica com água (2 x 400 mL) , seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. Purifica-se então o produto por CombiFlash® Companion em dois lotes para se obter o éter alilico 14b (12g, 92% de rendimento).
Passo 2:
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de n-BuLi em hexano (2,5 M, 6,4 mL, 16 mmol) a uma suspensão pré-arrefecida (-78°C) de brometo de metiltrifenil-fosfónio (6,6 g, 19 mmol) em THF (90 mL). Agita-se a mistura amarela brilhante resultante durante 5 minutos a -78°C, aquece-se até à temperatura ambiente aproximadamente durante 5 130 minutos e depois arrefece-se novamente para -78°C. Adiciona-se, gota a gota, o aldeído 14b (2,4 g, 14 mmol) dissolvido em THF (10 mL), deixa-se proceder a reacção durante 10 minutos a -78°C, depois deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro. Extingue-se a mistura de reacção com salmoura (100 mL), dilui-se com água (100 mL) e extrai-se com EtOAc (100 mL) . Lava-se então a camada orgânica com água (2 x 100 mL) , seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. Retoma-se o líquido amarelo impuro em EtOAc (1 mL), dilui-se com hexano (20 mL) e depois precipita-se com Ph3PO com o aspecto de um sólido branco. Remove-se 0 sólido por filtraçao, lava-se com uma mistura a 1:9 de EtOAc: hexano (50 mL) e evapora-se os filtrados até à secura. Purifica-se 0 produto por CombiFlash® Companion para se obter dieno 14c (1,3 g, 54% de rendimento).
Passo 3:
Adiciona-se o catalisador de Grubb de segunda geração (50 mg, 0,075 mmol) a uma solução desgaseifiçada do dieno 14c (1,3 g, 7,5 mmol). Depois de se agitar sob uma atmosfera de Ar durante 2,5 horas, concentra-se a mistura de reacção em S1O2 (cerca de 2 g) e purifica-se o produto por CombiFlash® Companion para se obter benzopirano 14d (940 mg, 86% de rendimento) com o aspecto de um óleo límpido.
Passo 4:
Adiciona-se Pd-C sólido (10% p/p, 680 mg, 0,64 mmol) a uma solução de benzopirano 14d (940 mg, 6,4 mmol) em EtOH (8,5 mL) , evacua-se o frasco e carrega-se novamente com 131 Η2 gasoso (balão) . Depois de se agitar a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2,5 horas, filtra-se a mistura através de Celite® (lavagem com EtOAc) e depois concentra-se o filtrado até à secura. Purifica-se o produto por CombiFlash® Companion para se obter o cromano 14e (800 mg, 84% de rendimento).
Passo 5:
Adiciona-se , gota a gota, Br2 puro (275 pL, 5,4 mmol) a uma solução de cromano 14e (800 mg, 5,4 mmol), dissolvido em AcOH (25 mL) . Dilui-se então a mistura de reacção com água (50 mL) e EtOAc (50 mL). Lava-se a camada orgânica com água (2 x 50 mL) e com uma solução saturada de NaHC03 (2 x 50 mL). Seca-se a camada orgânica sobre Na2S04 e concentra- se até à secura. Purifica-se o produto por CombiFlash®
Companion para se obter o brometo 14f como uma mistura com o dibrometo (1,3 g, 68% em massa de 14f, 51% de rendimento).
Passo 6:
Prepara-se uma solução do brometo 14f (950 mg, 2,8 mmol), bis[pinocolato]-diborano (840 mg, 3,3 mmol) e acetato de potássio (920 g, 9,6 mmol) em DMF (30 mL) , desgaseifica-se com Ar durante 5 minutos e depois adiciona-se o complexo PdCl2dppf-DCM (290 mg, 0,36 mmol).
Desgaseifica-se então a mistura de reacção durante mais 5 minutos e depois aquece-se até 95°C durante 3 horas. Arrefece-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura de reacção impura com água e extrai-se o produto 3 vezes com EtOAc (3 x 20 mL). Lava-se os materiais orgânicos combinados com água (2 x 2 0 mL) . Seca-se então a fase orgânica sobre Na2S04, filtra-se e 132 132 mistura impura por o éster borónico 14g aspecto de um sólido concentra-se. Purifica-se ainda a CombiFlash® Companion para se obter (403 mg, 53% de rendimento) com o amarelo pálido.
Exemplo 15: síntese do fragmento boronato 151 OMS :Y;iv'''CCbH í-aess· 1 Αγ0** iSfe ψΜ Y lie qm a
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Passo 1:
Adiciona-se uma solução etérea de diazometano (0,7 M, 100 mL) a uma solução do composto 15a (5,0 g, 30 mmol) em éter (20 mL). Após o consumo do MP (monitorização por TLC), concentra-se a mistura de reacção em SiCç (cerca de 10 g) e 133 purifica-se o produto por CombiFlash® Companion para se obter o éster 15b (5,2 g, 95% de rendimento).
Passo 2:
Adiciona-se lentamente uma solução de NaN02 (2,1 g, 30 mmol) em água (10 mL) a uma solução de anilina 15b (5,0 g, 28 mmol), dissolvida em AcOH (50 mL) e HC1 2 M (75 mL), a 0°C. Agita-se a mistura resultante a esta temperatura durante 1 hora. Adiciona-se progressivamente CuCl sólido (8,4 g, 85 mmol) (ao longo de 2 minutos). Deixa-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, agita-se durante 30 minutos e depois aquece-se até 60°C durante 40 minutos. Verte-se a mistura em água (200 mL) e extrai-se com EtOAc (2 x 200 mL) . Seca-se a camada orgânica sobre MgS04, filtra-se e evapora-se até à secura. Purifica-se o produto por CombiFlash® Companion para se obter o cloreto de arilo 15c (3,8 g, 68% de rendimento).
Passo 3:
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de DIBAL em DCM (1 M, 42 mL, 42 mmol), ao longo e um período de 25 minutos, a uma solução pré-arrefecida (-78°C) do éster 15c (3,8 g, 19 mmol) em CH2C12 anidro (100 mL). Mantém-se a mistura de reacção sob agitação durante 2 horas a -78°C. Extingue-se a mistura de reacção a -78°C por adição, gota a gota, de HC1 1 N (8 mL) . Deixa-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, lava-se a fase orgânica com uma solução a 5% de sal de Rochelle (100 mL) , seca-se sobre MgS04, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida para se obter o álcool benzílico impuro 15d (3,2 g, 99% de 134 rendimento), o qual é utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Passo 4:
Adiciona-se reagente Dess Martin sólido (8,7 g, 20 mmol) a uma solução pré-arrefecida (0°C) do álcool 15d em CH2C12 anidro (100 mL) . Mantém-se a mistura de reacção sob agitação durante 2 horas, aquecendo-a lentamente até à temperatura ambiente. Decorrido este período, adiciona-se mais 0,5 g de periodinano Dess Martin e mantém-se a reacção durante mais 1 hora. Adiciona-se uma mistura a 1:1 de uma solução saturada de NaHC03 e Na2S203 0,5 M (100 mL) e agita-se vigorosamente esta mistura até as fases ficarem límpidas (aproximadamente 30 minutos). Separa-se a fase orgânica e lava-se com uma solução saturada de NaHC03 (100 mL) . Seca-se então as fases orgânicas combinadas sobre MgSCq e evapora-se. Purifica-se o produto por CombiFlash® Companion para se obter o aldeído 15e (2,9 g, 90% de rendimento).
Passo 5:
Adiciona-se lentamente uma solução de éter metílico 15e ( 720 mg, 4,2 mmol) em CH2C12 anidro (20 mL) a uma solução pré-arref ecida (-30°C) de BBr3 (1 M, 8,4 mL, 8,4 mmol). Aquece-se a solução até 0°C e agita-se durante 3 horas. Extingue-se cuidadosamente a mistura de reacção com metanol (1 mL) e lava-se com uma solução saturada de NaHC03 e depois com salmoura (25 mL cada). Seca-se a camada orgânica sobre MgS04, filtra-se, concentra-se e purifica-se o produto por CombiFlash® Companion para se obter o fenol 15f (530 mg, 80% de rendimento). 135
Passo 6:
Prepara-se uma mistura do aldeído 15f (1,1 g, 7,2 mmol), acrilonitrilo (2,4 mL, 36 mmol) e DABCO (190 mg, 1,7 mmol) e mantém-se ao refluxo durante 5 horas. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, dilui-se com EtOAc (50 mL) e lava-se com NaOH 1 N (20 mL) e depois com HC1 1 N (20 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e concentra-se até à secura. Purifica-se o produto por CombiFlash® Companion para se obter o nitrilo 15g (650 mg, 47% de rendimento).
Passo 7:
Prepara-se uma mistura de nitrilo 15g (650 mg, 3,4 mmol), NaOH a 10% (10 mL, 25 mmol) e EtOH (95%, 0,5 mL) e aquece-se ao refluxo durante 5 dias. Arrefece-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente e adiciona-se HC1 1 N até se obter um pH 4. Recolhe-se então por filtração o precipitado, lava-se com água e seca-se sob uma pressão hipobárica para se obter o ácido 15h (740 mg, >99% de rendimento).
Passo 8:
Adiciona-se sucessivamente trietilamina (0,56 mL, 4,0 mmol) e azida de difenilfosforilo (0,75 mL, 3,5 mmol) a uma solução do ácido 15h (714 mg, 3,4 mmol) em tolueno anidro (40 mL) . Aquece-se esta mistura a 85°C durante 2 horas, depois arrefece-se até à temperatura ambiente e trata-se com HC1 6 N (6 mL). Leva-se a mistura ao refluxo e agita-se a esta temperatura durante 2 horas. Arrefece-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente, dilui-se com EtOAc (100 mL) e lava-se com uma solução saturada de 136
NaHC03 (2 x 100 mL) , com água (2 x 100 mL) e com salmoura (100 mL) . Seca-se a camada orgânica sobre MgS04, filtra-se e evapora-se até à secura. Purifica-se então o produto por CombiFlash® Companion para se obter a cetona 15i (269 mg, 44% de rendimento).
Passo 9:
Adiciona-se Deoxofluor® (0,54 mL, 2,9 mmol) a uma solução de cetona 15i (270 mg, 1,5 mmol) em CH2C12 (0,6 mL) e EtOH (17 pL) , num tubo selado. Aquece-se o tubo selado até 40°C durante 24 horas. Quebra-se então o selo do tubo, arrefece-se a 0°C e extingue-se a mistura de reacção por meio da adição lenta (exotérmica) de uma solução saturada de NaHC03 (1 mL) . Dilui-se a mistura de reacção impura com água (20 mL) e extrai-se com DCM (3 x 20 mL) . Lava-se os materiais orgânicos combinados com água (20 mL), seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o produto por CombiFlash® Companion para se obter difluorocromano 15j (225 mg, 71% de rendimento).
Passo 10:
Adiciona-se sucessivamente nitrato de prata sólido (187 mg, 1,1 mmol) e iodo (279 mg, 1,1 mmol) a uma solução de difluorocromano 15j (225 mg, 1,1 mmol), dissolvido em
MeOH (7,8 mL) . Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 90 minutos e depois filtra-se através de uma camada de Celite®. Trata-se o filtrado com uma gota de Na2S203 0,5 N (dissipa-se a coloração cor-de-laranja) e depois concentra-se sob pressão reduzida. Reparte-se o residuo entre H20, Na2S203 0,5 N e EtOAc (20 mL cada) . Extrai-se a camada de água com EtOAc (3 x 2 0 mL) , lava-se 137 os materiais orgânicos combinados com salmoura (20 mL), seca-se sobre MgS04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o produto por CombiFlash® Companion para se obter iodeto de arilo 15k (158 mg, 44% de rendimento).
Passo 11:
Prepara-se uma solução de iodeto de arilo 15k (150 mg, 0,45 mmol), bis[pinocolato]-diborano (150 mg, 0,59 mmol) e acetato de potássio (130 mg, 1,4 mmol) em DMF (5 mL) , desgaseifica-se com Ar durante 5 minutos e depois adiciona-se o complexo PdCl2dppf-DCM (44 mg, 0,054 mmol).
Desgaseifica-se então a mistura de reacção durante mais 5 minutos e depois aquece-se a 85°C durante 9 horas. Arrefece-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura de reacção impura com água e extrai-se o produto com EtOAc (3 x 10 mL) . Lava-se os materiais orgânicos combinados com água (10 mL) e com salmoura (10 mL) . Seca-se então a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se ainda a mistura impura por CombiFlash® Companion para se obter o éster borónico 151 (123 mg, 70% puro por NMR, 57% de rendimento).
Exemplo 16: síntese do fragmento boronato 16c
138
Passo 1:
Adiciona-se NaBH4 sólido (342 mg, 9,0 mmol) a uma solução de cetona 4b (1,5 g, 7,5 mmol), dissolvida em MeOH (10 mL), e adiciona-se então THF (25 mL) a 0°C. Aquece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e mantém-se sob agitação durante 1 hora. Extingue-se a mistura de reacção com HC1 aquoso (1 N, 5 mL) , remove-se o MeOH por concentração e extrai-se o produto com EtOAc (2 x 50 mL) . Lava-se a camada orgânica com salmoura (50 mL), seca-se sobre Na2S04, filtra-se e concentra-se para se obter o álcool 16a (1,52 g >99% de rendimento). Utiliza-se este material tal qual no passo subsequente.
Passo 2;
Adiciona-se, gota a gota, TFA (2,9 mL) a uma solução do álcool impuro 16a (1,5 g; 7,47 mmol) em DCM (28 mL), a 0°C. Agita-se a solução durante 30 minutos e depois concentra-se até à secura. Retoma-se o resíduo em EtOAc, lava-se com NaHC03 (saturado) e com salmoura, seca-se sobre Na2SC>4, filtra-se e concentra-se até se obter uma goma amarela pálida. Purifica-se o produto por CombiFlash® Companion para se obter benzofurano 16b (0,30 g, 22% de rendimento) com o aspecto de um sólido branco.
Passo 3:
Prepara-se o composto 16c a partir do composto 16b seguindo uma sequência de síntese idêntica à descrita nos passos 3 a 5 do exemplo 4.
Exemplo 17: síntese do fragmento boronato 17g 139 Γ'^\
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Passo 1:
Adiciona-se poeira de Zn (7,89 g, 121 mmol) a uma solução do composto 17a (5,0 g, 24 mmol) em AcOH (100 mL). Aquece-se então a mistura de reacção até 100°C e agita-se de um dia para o outro. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, filtra-se a mistura (lavagem com EtOAc), evapora-se o solvente e purifica-se o resíduo por CombiFlash® Companion (30% de EtOAc/hexano) para se obter a anilina 17b (3,06 g, 72% de rendimento) com o aspecto de um sólido amarelo.
Passo 2:
Adiciona-se lentamente uma solução de NaNCb (640 mg, 9,3 mmol) em água (3 mL) a uma solução de anilina 17b (1,5 g, 8,5 mmol), dissolvida em AcOH (12 mL) e HC1 2 M (25 mL), a 0°C. Agita-se a mistura resultante a esta temperatura durante 1 hora. Adiciona-se progressivamente CuCl sólido (2,6 g, 26 mmol) (ao longo de 2 minutos), deixa-se aquecer 140 a mistura de reacção até à temperatura ambiente, depois agita-se durante 30 minutos e aquece-se até 60°C durante 40 minutos. Verte-se a mistura sobre água (100 mL) e extrai-se com EtOAc (2 x 100 mL) . Seca-se a camada orgânica sobre MgS04, filtra-se e evapora-se até à secura. Purifica-se o produto por CombiFlash® Companion (40% de EtOAc/hexano) para se obter o cloreto de arilo 17c (1,11 g, 99% de rendimento) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Passo 3:
Adiciona-se poeira de Zn pré-activada sólida a uma solução da cetona 17c em AcOH. Aquece-se então a mistura de reacção até 100°C e agita-se a essa temperatura durante 4 horas. Filtra-se a mistura de reacção (lavagem com EtOAc), evapora-se o filtrado até à secura e purifica-se o produto por CombiFlash® Companion (10% de EtOAc/hexano) para se obter indano 17d (902 mg, 88% de rendimento) com o aspecto de um sólido cristalino branco.
Passo 4:
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de BBr3 em DCM (1 M, 9,9 mL, 9,9 mmol) a uma solução pré-arref ecida (-78°C) de éter metálico 17d (902 mg, 4,9 mmol), dissolvido em DCM (20 mL). Agita-se a solução de reacção a esta temperatura durante 10 minutos e deixa-se aquecer até à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 1,5 horas, adiciona-se água (50 mL) (exotérmica) e extrai-se a mistura com DCM (3 x 50 mL) . Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04, filtra-se e evapora-se até à secura. Purifica-se o produto por CombiFlash® Companion 141 para se obter o fenol 17e (700 mg, 84% de rendimento) com o aspecto de um sólido esbranquiçado.
Passo 5:
Adiciona-se Tf20 (1,05 mL, 12 mmol) a uma solução pré-arrefecida (0°C) de fenol 17e ( 700 mg, 4,1 mmol) e Et3N (1,7 mL, 12 mmol) em DCM (20 mL) . Deixa-se aquecer a solução escura resultante até à temperatura ambiente. Decorridos 25 minutos, extingue-se a mistura de reacção com uma solução saturada de NaHC03 (10 mL) , dilui-se com DCM, lava-se a camada orgânica com água e com salmoura, seca-se sobre MgS04 e evapora-se até à secura. Purifica-se o produto por CombiFlash® Companion (10% de EtOAc/hexano) para se obter o triflato 17f (1,21 g, 97% de rendimento) com o aspecto de um óleo amarelo.
Passo 6:
Prepara-se uma solução de triflato 17f (1,2 g, 4,0 mmol), bis[pinocolato]-diborano (1,5 g, 6,0 mmol) e acetato de potássio (1,3 g, 14 mmol) em DMF (20 mL) , desgaseifica-se com Ar durante 5 minutos e depois adiciona-se o complexo PdCl2dppf-DCM (490 mg, 0,60 mmol). Desgaseifica-se então a mistura de reacção durante mais 5 minutos e depois aquece-se a 95°C durante 5 horas. Arrefece-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura de reacção impura com água e extrai-se o produto com EtOAc (3 x 100 mL) . Lava-se os materiais orgânicos combinados com água (100 mL) e com salmoura (100 mL). Seca-se então a fase orgânica sobre MgSCq, filtra-se e concentra-se. Purifica-se ainda a mistura impura por CombiFlash® Companion (10% de EtOAc/hexano) para se obter o éster borónico 17g (593 mg, 142 53% de rendimento) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Exemplo 18: síntese do fragmento boronato 18d
Passo 1:
Adiciona-se, gota a gota, Tf20 puro (0,83 mL, 4,9 mmol) a uma solução arrefecida (0°C) do fenol 18a (0,50 g, 3,1 mmol) e piridina (1,3 mL, 17 mmol) em DCM (15 mL) . Deixa-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro. Extingue-se a mistura de reacção por meio da adição de uma solução de ácido cítrico a 10% (50 mL) e extrai-se a mistura com DCM (3 x 50 mL). Lava-se os materiais orgânicos combinados com água (50 mL) , seca-se sobre MgSC>4, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o produto por CombiFlash® Companion para se obter o triflato 18b (500 mg, 94% de rendimento).
Passo 2:
Adiciona-se Deoxyfluor® (0,83 mL, 4,2 mmol) e depois Et OH (10 uL, 0,2 mmol) a triflato 18b puro (500 mg, 1,7 mmol), num tubo selado. Fecha-se estanquemente o tubo, 143 aquece-se a mistura de reacção num banho de óleo a 85°C e agita-se de um dia para o outro. Arrefece-se então a mistura de reacção até 0°C e extingue-se por meio da adição lenta de NaHCCg (100 pL, exotérmica) . Dilui-se a mistura com água (50 mL) e extrai-se com DCM (3 x 50 mL) . Lava-se as camadas orgânicas combinadas com água (50 mL) e com salmoura (50 mL). Seca-se então a fase orgânica sobre MgSCg, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o produto impuro por CombiFlash® Companion para se obter o triflato de difluorotetra-hidronaftilo 18c (175 mg, 33% de rendimento).
Passo 3: O passo três é efectuado de um modo idêntico ao passo 6 do exemplo 17 para se obter o éster borónico 18d.
Exemplo 19: síntese do fragmento boronato 19d
Passo 1:
Adiciona-se progressivamente N-clorossuccinimida sólida (2,2 g, 16 mmol) , ao longo de 5 minutos, a uma solução de naftilamina 19a (2,3 g, 16 mmol), dissolvida em CC14 (150 mL) . Aquece-se então a mistura de reacção até 50°C e agita-se durante 40 minutos. Arrefece-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente, remove-se 144 por filtração os sólidos, lava-se o filtrado com água (100 mL), seca-se sobre MgS04 e evapora-se até à secura para se obter a cloroanilina 19b (2,8 g, 96% de rendimento).
Passo 2:
Adiciona-se lentamente uma solução de NaNC>2 (1,2 g, 17 mmol) em água (5 mL) a uma suspensão pré-arrefecida (0°C) de anilina 19b (2,8 g, 15 mmol) em HC1 12 N (7 mL) e gelo (9,7 g), para manter a temperatura inferior a 5°C. Agita-se a mistura durante 15 minutos, depois transfere-se para uma solução de Kl (8,7 g, 52 mmol) em água (30 mL) e agita-se a mistura resultante durante 2 horas. Extrai-se a mistura com Et2O (3 x 100 mL) e lava-se as camadas orgânicas combinadas sucessivamente com NaOH 3 N (2 x 50 mL) , com NaHSCb a 5% (50 mL) e com salmoura (100 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e concentra-se até à secura.
Purifica-se o produto impuro por cromatografia flash (EtOAc/hexano) para se obter o iodeto de arilo 19c (2,4 g, 54% de rendimento).
Passo 3: O passo três é efectuado de um modo exactamente idêntico ao descrito no passo 11 do exemplo 15 para se obter o éster borónico 19d.
Exemplo 20: síntese do fragmento boronato 20d 145 Ç" ^ -— SA|'·· í· J. Sas so 1 T jii §a a 3 vySjv. qp··. M,. *1 j 0 0 Ή- 2% mu
Adiciona-se brometo de alilo (2,1 mL, 25 mmol) e ^ep°is carbonato de potássio (7,2 g, 52 mmol) a uma solução β-clororesorcinol 20a (10 g, 69 mmol), dissolvido em DMF (1_20 mL) . Agita-se a mistura de reacção de um dia para o oUtr°, dilui-se com EtOAc (500 mL) e lava-se com água (3 x 5OO mL) . Seca-se a camada orgânica sobre MgS04 e concentra-se até à secura. Purifica-se o produto impuro por £0lnbiFlash® Companion para se obter o éter alilico 20b (1,8 qf 40% de rendimento). passo 2:
Adiciona-se iodeto de metilo (1,2 mL, 20 mmol) e depois carbonato de potássio (3,8 g, 27 mmol) a uma solução de fenol 20b (1,8 g, 9,8 mmol), dissolvido em DMF (12 mL) . Agita-se a mistura de reacção durante 2 horas, dilui-se com EtOAc (50 mL) e lava-se com água (3 x 50 mL) . Seca-se a camada orgânica sobre MgS04 e concentra-se até à secura. Purifica-se o produto impuro por CombiFlash® Companion para se obter o éter metilico 20c (l,8g, 40% de rendimento).
Passo 3: 146 0 passo 3 é constituído por uma sequência de passos idêntica aos passos 2 a 6 do exemplo 12, seguindo-se o passo 1 do exemplo 13, para se obter o éster borónico 20d.
Exemplo 21: síntese do fragmento boronato 21 g OH s i; í ^Α. /¾¾ . -- T [ Sàaa* 2 O-- Ç-'\
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Passo 1:
Adiciona-se CuBr2 sólido (7,9 g; 35 mmol) a uma solução de composto 21a (4,0 g, 23 mmol), dissolvido em EtOAc (32 mL) e CHC13 (32 mL) . Aquece-se a mistura ao refluxo e agita-se durante 8 horas. Adiciona-se então CuBr2 (3,9 g) e mantém-se a mistura sob agitação ao refluxo durante mais 15 horas. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente, remove-se por filtração os sólidos (lavagem com EtOAc). Concentra-se o filtrado para se obter a bromocetona impura 21b (6,3 g), a qual é utilizada directamente no passo subsequente.
Passo 2:
Adiciona-se KF sólido (2,5 g, 43 mmol) a uma solução de bromocetona impura 21b (6,3 g, 23 mmol), dissolvida em 147 DMF (21 mL) . Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 horas, depois retoma-se em éter (300 mL) , lava-se com salmoura (3 x 100 mL) , seca-se sobre MgS04, filtra-se e concentra-se até à secura. Purifica-se o produto impuro por CombiFlash® Companion para se obter o éter 21c (2,1 g, 49% de rendimento em dois passos).
Passo 3:
Adiciona-se NaBH4 sólido (270 mg, 7,1 mmol) a uma solução pré-arrefecida (0°C) de cetona 21c (1,0 g, 5,9 mmol), dissolvida em MeOH (20 mL) . Mantém-se a mistura de reacção sob agitação durante 1 hora e depois extingue-se com HC1 aquoso (1 N, 1 mL). Remove-se os materiais voláteis sob uma pressão hipobárica e extrai-se o produto com EtOAc (20 mL) . Lava-se a camada orgânica com salmoura (20 mL) , seca-se (Na2S04), filtra-se e concentra-se para se obter o álcool impuro 21d (1,0 g) , o qual é utilizado directamente no passo subsequente.
Passo 4:
Adiciona-se AgNCb sólido (1,0 g, 6,1 mmol) e depois I2 (1,6 g, 6,2 mmol) a uma solução de álcool 21d (1,0 g, 6,2 mmol), dissolvida em MeOH (58 mL) . Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, depois adiciona-se uma solução de Na2S204 (0,5 M, 10 mL) e agita-se a mistura durante 30 minutos. Remove-se o MeOH sob uma pressão hipobárica, retoma-se o resíduo em EtOAc (50 mL) , lava-se com água (1 x 50 mL) e com salmoura (1 x 50 mL) , seca-se (Na2S04), filtra-se e concentra-se para se obter o iodeto de arilo 21e (1,6 g) , o qual é utilizado directamente no passo subsequente. 148
Passo 5:
Dissolve-se o álcool impuro 21e (1,6 g, 5 mmol) numa mistura de DCM (20 mL) e TFA (2,2 mL) . Agita-se a mistura de reacção for 45 minutos e depois concentra-se até à secura. Retoma-se o resíduo em EtOAc (50 mL) , lava-se com uma solução saturada de NaHC03 (50 mL) e com salmoura (50 mL) . Seca-se a camada orgânica sobre Na2S04, filtra-se e concentra-se até à secura. Purifica-se o produto impuro por CombiFlash® Companion para se obter o benzofurano 21f (978 mg, 65% de rendimento em 3 passos).
Passo 6: 0 passo 6 é efectuado de um modo exactamente idêntico ao descrito para o passo 11 do exemplo 15, para se obter o éster borónico 21g.
Exemplo 22: síntese do fragmento boronato 22d
Passo 1:
Adiciona-se 3-bromo-2-metilpropeno puro (1,7 mL, 16 mmol) a uma suspensão de fenol 22a (3,0 g, 14 mmol) e carbonato de potássio (5,6 g, 41 mmol) em DMF (35 mL) . Agita-se a mistura de reacção durante 2 horas, depois 149 extingue-se com água (100 mL) e extrai-se com hexano (2 x 100 mL) . Lava-se a fase orgânica com salmoura (2 x 100 mL) e concentra-se para se obter o éter 22b (3,3 g, 87% de rendimento).
Passo 2:
Adiciona-se hidreto de tributil-estanho puro (2,3 mL, 8,8 mmol) a uma solução de iodeto de arilo 22b (2,0 g, 7,3 mmol) e AIBN (120 mg, 0,73 mmol) em PhMe (40 mL) e depois agita-se a mistura de reacção ao refluxo, sob uma atmosfera de N2. Decorrida 1 hora, concentra-se a mistura de reacção até à secura e purifica-se o produto impuro por CombiFlash® Companion para se obter o di-hidrobenzofurano 22c (785 mg, 73% de rendimento).
Passo 3: O passo 3 compreende uma sequência de passos de síntese idênticos aos passos 10 e 11 do exemplo 15, Para se obter o éster borónico 22d.
Exemplo 23: síntese do fragmento boronato 23c
150
Passo 1:
Adiciona-se, gota a gota, Tf20 puro (0,56 mL, 3,3 mmol) a uma solução arrefecida (0°C) de fenol 23a (350 mg, 2,1 mmol; preparado de acordo com Doi et al Buli. Chem. Soc. Jpn. 2004 77, 2257-2263) e piridina (0,91 mL, 11 mmol) em DCM (10 mL), sob uma atmosfera de Ar. Deixa-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois agita-se durante 2 horas. Extingue-se a mistura de reacção por adição de uma solução de ácido cítrico a 10% (20 mL) e extrai-se com DCM (3 x 20 mL). Lava-se as camadas orgânicas combinadas com água (20 mL), seca-se sobre MgS04, filtra-se e concentra-se até à secura. Purifica-se o produto impuro por CombiFlash® Companion para se obter o triflato 23b (512 mg, 82% de rendimento).
Passo 2:
Prepara-se uma solução de triflato 23b (510 mg, 1, 7 mmol), bis[pinocolato]-diborano (560 mg, 2,2 mmol) e acetato de potássio (500 mg, 5 , 1 mmol) em DMF (18 mL), desgaseifica-se com Ar durante 5 minutos e depois adiciona-se o complexo PdCl2dppf-DCM (140 mg, 0,17 mmol) . Desgaseifica-se então a mistura de reacção durante mais 5 minutos e depois aquece-se até 100°C por irradiação com microondas durante 10 minutos. Arrefece-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura de reacção impura com EtOAc (60 mL) e lava-se com salmoura (3 x 60 mL). Seca-se a camada orgânica sobre MgS04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se ainda a mistura impura por CombiFlash® Companion para se obter o éster borónico 23c (200 mg, 42% de rendimento). 151
Exemplo 24: sintese do fragmento boronato 24b 151
Passo 1: composto descrita 0 composto 24b é preparado a partir do 24a seguindo uma sequência de sintese idêntica à nos passos 1 a 6 do exemplo 12.
Exemplo 25: sintese do fragmento boronato 25b
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Passo 1: composto descrita 0 composto 25b é preparado a partir do 25a seguindo uma sequência de sintese idêntica à nos passos 1 a 6 do exemplo 12.
Exemplo 26: sintese do fragmento boronato 26b 152
Passo 1: 26a nos 0 composto 26b é preparado a partir do composto seguindo uma sequência de síntese idêntica à descrita passos 1 a 6 do exemplo 12.
Exemplo 27: síntese do fragmento boronato 27b
Passo 1: 27a nos 0 composto 27b é preparado a partir do composto seguindo uma sequência de síntese idêntica à descrita passos 1 a 6 do exemplo 14.
Exemplo 28: síntese do fragmento boronato 28b 153 f o OH *ÍÍ: 1 v.v.v.v.v.-.v.v.v.v.ftpp. À O- " 0 ISfc
Passo 1: 28a nos 0 composto 28b é preparado a partir do composto seguindo uma sequência de síntese idêntica à descrita passos 1 a 8 do exemplo 6.
Exemplo 29: sintese do fragmento boronato 29b
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V ,8,
Passo 1: 29a nos 0 composto 29b é preparado a partir do composto seguindo uma sequência de síntese idêntica à descrita passos 1 a 6 do exemplo 14.
Exemplo 30: sintese do fragmento boronato 30b
154
Passo 1: 30a nos 0 composto 30b é preparado a partir do composto seguindo uma sequência de síntese idêntica à descrita passos 2 e 3 do exemplo 18.
Exemplo 31: sintese do fragmento boronato 31b
311»
Passo 1: 31a nos O composto 31b é preparado a partir do composto seguindo uma sequência de síntese idêntica à descrita passos 9 a 11 do exemplo 15.
Exemplo 32: sintese do fragmento boronato 32b 155
Passo 1: 32a nos 0 composto 32b é preparado a partir do composto seguindo uma sequência de síntese idêntica à descrita passos 5 a 6 do exemplo 17.
Exemplo 33: síntese do fragmento boronato 33b
33b
Passo 1: 33a nos 0 composto 33b é preparado a partir do composto seguindo uma sequência de síntese idêntica à descrita passos 1 e 4 do exemplo 11.
Exemplo 34: síntese do fragmento boronato 34f 156
Passo 1:
Adiciona-se brometo de benzilo (25 mL, 210 mmol) seguido de carbonato de potássio (44 g, 320 mmol) a uma solução de 2-metilresorcinol 34a (38 g, 310 mmol), dissolvida em DMF (1 L) . Agita-se a mistura de reacção de um dia para o outro, dilui-se com EtOAc (2 L) e lava-se com água (3 x 2 L) . Seca-se a camada orgânica sobre Na2S04 e concentra-se até à secura. Purifica-se o produto impuro por CombiFlash® Companion para se obter o éter benzilico 34b (18,6 g, 39% de rendimento).
Passo 2:
Adiciona-se brometo de alilo (3,0 mL, 35 mmol) seguido de carbonato de potássio (6,5 g, 47 mmol) a uma solução de fenol 34b (5 g, 23 mmol), dissolvida em DMF (100 mL) . Agita-se a mistura de reacção agita-se de um dia para o 157 outro, dilui-se com EtOAc (500 mL) e lava-se com água (3 x 500 mL) . Seca-se a camada orgânica sobre Na2S04 e concentra-se até à secura. Purifica-se o produto impuro por CombiFlash® Companion para se obter o éter benzilico 34c (4,4 g, 75% de rendimento).
Passo 3: O composto 34d é preparado a partir do composto 34c seguindo uma sequência de sintese idêntica à descrita nos passos 2 a 4 do exemplo 12.
Passo 4:
Combina-se éter benzilico 34d e Pd-C (10% p/p, 100 mg, 0,094 mmol) em EtOAc (5 mL), evacua-se o frasco e carrega-se novamente com uma atmosfera de H2 (balão). Depois de se agitar durante 3 horas, filtra-se a mistura de reacção através de Celite® (lavagem com EtOAc) e concentra-se o filtrado para se obter o fenol 34e (145 mg, 95% de rendimento).
Passo 5: O composto 34f é preparado a partir do composto 34e seguindo uma sequência de sintese idêntica à descrita nos passos 5 a 6 do exemplo 17.
Exemplo 35: sintese do fragmento boronato 35e 158
Os passos 1 a 4 são efectuados de um modo análogo aos passos 3 a 6 do exemplo 17.
Exemplo 36: síntese do fragmento boronato 36d
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Passo 1:
Dissolve-se 4-bromo-3-nitrotolueno 36a (5,0 g, 22,9 mmol) em 50 mL de acetato de etilo e adiciona-se di-hidrato de cloreto de estanho(II) sólido (20,0 g, 86,9 mmol). Aquece-se a mistura sob uma atmosfera de azoto a 70°C durante 2 horas (nota: observa-se um sobreaquecimento temporário até 100°C! Deverão ser tomadas precauções!). Arrefece-se a mistura e verte-se em 200 mL de gelo 159 fundente. Adiciona-se uma solução aquosa de NaHC03 a 5% (50 mL) (formação rápida de espuma!) e depois acrescenta-se NaOH aquoso 10 N para se obter um valor de pH ~ 7-8. Forma-se um volume qrande de precipitado amarelado gelatinoso. Agita-se esta mistura heterogénea com EtOAc (200 mL) e centrifuga-se a mistura em porções de 50 mL, obtendo-se uma boa separação de um sólido amarelado. Decanta-se o sobrenadante límpido e extrai-se com EtOAc. Lava-se a fase orgânica combinada com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica para se obter um resíduo oleoso cor-de-laranja. Dissolve-se novamente este resíduo em 100 mL de éter e lava-se a solução com Na3C03 a 10% (20 mL) e depois com NaOH aquoso 2,5 M (20 mL) . Agita-se então a solução orgânica castanha escura com MgS04 e carvão activado e filtra-se para se obter uma solução amarela clara, a qual escurece rapidamente em repouso num recipiente aberto. Remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter o composto desejado 36b com o aspecto de um óleo castanho-vermelho, o qual é utilizado no passo subsequente sem mais purificação (3,31 g, 78% de rendimento).
Passo 2:
Prepara-se uma mistura do composto 36b (3,3 g, 17,7 mmol), glicerina (3,3 g, 35,5 mmol), nitrobenzeno (2,2 g, 17,7 mmol) e ácido sulfúrico aquoso a 75% (10 mL, 138 mmol) e agita-se a 150°C durante 3 horas (a mistura fica preta e viscosa). Arrefece-se a mistura de reacção, verte-se em gelo fundente (200 mL) e adiciona-se NaOH aquoso 10 N (30 mL, 300 mmol). Agita-se então a mistura preta com EtOAc (100 mL) e centrifuga-se em porções de 50 mL. Combina-se as 160 camadas superiores de EtOAc, agita-se as camadas aquosas inferiores, que contêm o alcatrão preto, com EtOAc e centrifuga-se novamente. Combina-se todos os extractos de EtOAc, lava-se com salmoura, seca-se sobre Na2S04, filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo castanho-vermelho. Submete-se este material a cromatograf ia numa coluna de 80 grupo de gel de sílica (aparelho CombiFlash® Companion, gradiente de hexano-EtOAc). Concentra-se as fracções que contêm produto sob uma pressão hipobárica para se obter o composto 36c com o aspecto de um sólido branco (3,26 g, 83% de rendimento).
Passo 3: A uma solução arrefecida (-78 °C) do composto 36c (500 mg, 2,25 mmole) em Et20 anidro (20 mL) adicionou-se, ao longo de 5 minutos e sob uma atmosfera de Ar, uma solução 1,6 M de n-BuLi em hexano (3,5 mL, 5,60 mmol). Agita-se a mistura a -78 °C durante 50 minutos, depois adiciona-se, gota a gota, triisopropilborato (2,00 mL, 8,55 mmol) e agita-se a mistura durante 2 horas a essa temperatura. Deixa-se aquecer lentamente a mistura até atingir a temperatura ambiente ao longo de um período de 2 horas e depois verte-se em HC1 aquoso 1 M (30 mL) . Transfere-se a mistura para um funil de separação, separa-se a camada orgânica e lava-se a camada aquosa com Et20. Transfere-se a camada aquosa para um frasco Erlenmeyer de 500 mL e ajusta-se o pH da solução até 6,3 (medido com um medidor de pH) por meio de adição lenta de uma solução saturada de NaHC03 em água ( — 25 mL, cuidado: formação de espuma). Remove-se a suspensão por filtração, lava-se o sólido bege claro separado com água e seca-se sob uma pressão 161 hipobárica elevada. Tritura-se este produto impuro (383 mg) com Et20/hexano para se obter uma primeira colheita do composto desejado 36d como base livre (120 mg, 28% de rendimento). Concentra-se as águas-mãe sob uma pressão hipobárica e purifica-se por HPLC de fase inversa utilizando um gradiente de CH3CN/H2O que contém 0,06% de TF A (ODS-AQ, coluna C-18, 75 x 30 mm, tamanho de partícula 5-μιη) . Após liofilização, obtém-se uma segunda colheita do composto 36d sob a forma de um sal de TFA (102 mg, 15% de rendimento), (rendimento total: 43%).
Exemplo 37: síntese do fragmento boronato 37d
Passo 1:
Transforma-se l-bromo-4-cloro-2-nitrobenzeno 37a no composto 37b, utilizando o procedimento do exemplo 36b, com a excepção de se utilizar Et2<3 para as extracções em vez de EtOAc.
Passo 2:
Funde-se o composto 37b (4,2 g, 20,3 mmol) a 50°C num frasco de fundo redondo com 100 mL, que contém uma barra de agitação e está imerso num banho de óleo. Adiciona-se de uma só vez uma solução de cloreto de zinco ( 700 mg, 5,03 mmol) e cloreto férrico (540 mg, 3,25 mmol) em água (3,3 162 mL) e depois acrescenta-se EtOH absoluto (20 mL). Fecha-se o frasco com uma rolha de borracha e insere-se uma agulha para se evitar que a pressão aumente. Aquece-se a mistura até 80°C e adiciona-se acroleina (1,68 mL, 24,4 mmol) por meio de uma bomba de seringa ao longo de um período de 2 horas. Após a adição, agita-se a mistura a 80°C durante 1 hora e adiciona-se uma quantidade suplementar de cloreto férrico sólido (4,1 g, 25,3 mmol). Agita-se a mistura a 80°C durante mais 24 horas e depois concentra-se sob uma pressão hipobárica para se obter um resíduo semi-sólido. Adiciona-se água (200 mL) e depois uma solução aquosa de NaOH 10 N (20 mL) e DCM (200 mL) . Depois de se agitar a mistura durante alguns minutos, filtra-se o sólido através de uma camada de Celite® e transfere-se o filtrado para um funil de separação. Separa-se a camada orgânica e extrai-se a camada aquosa com DCM. Lava-se os extractos orgânicos combinados com salmoura, seca-se (Na2SC>4) , filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido castanho. Tritura-se este sólido com CH3CN quente e filtra-se. Deita-se fora o sólido e concentra-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter um semi-sólido castanho (2,3 g). Purifica-se este material num aparelho CombiFlash® Companion numa coluna de 40 g de gel de sílica, efectuando a eluição com um gradiente de EtOAc/hexano. Após a evaporação do solvente sob uma pressão hipobárica, isola-se o composto desejado 37c com o aspecto de um sólido amarelo (390 mg, 8% de rendimento).
Passo 3:
Transforma-se o composto 37c no composto 37d, utilizando o procedimento do exemplo 36d. 163
Exemplo 38: síntese do fragmento boronato 38c
Passo 1:
Transforma-se 2-bromoanilina 38a no composto 39b, utilizando o procedimento do exemplo 37c, com a excepção de se utilizar metil-vinil-cetona em vez de acroleína.
Passo 2:
Transforma-se o composto 38b no composto 38c, utilizando o procedimento do exemplo 36d.
Exemplo 39: síntese do fragmento boronato 39k 164
Referência: Feliu, L.; Ajana, W.; Alvarez, M.; Joule, J.A. Tetrahedron 1997, 53, 4511.
Passo 1:
Dissolve-se ácido de Meldrum 39b (47, 04 g, 326 irunol) em ortoformato de trimetilo (360 mL) e mantém-se ao refluxo durante 2 horas. Depois adiciona-se 2,5-dimetoxi-anilina 39a (50 g, 326 mmol) e mantém-se a mistura ao refluxo durante mais 5 horas. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e recolhe-se por filtração o sólido formado durante o arrefecimento. Este é ainda cristalizado a partir de MeOH para se obter o composto 39c com o aspecto de um sólido amarelo (63 g, 63% de rendimento).
Passo 2:
Dissolve-se o composto 39c (62,00 g, 202 mmol) em éter difenilico (310 mL) e mantém-se ao refluxo a 240 °C durante 165 30 minutos. Arrefece-se então a mistura até à temperatura ambiente e adiciona-se n-hexano, provocando a formação de um precipitado castanho. Separa-se este sólido por filtração, lava-se com n-pentano e com n-hexano para remover as impurezas não polares e utiliza-se o sólido castanho escuro restante (composto 39d) tal qual no passo subsequente (27 g, 65% de rendimento).
Passo 3:
Prepara-se uma mistura de composto 39d (30,0 g, 146 mmol), DMAP (3,75 g, 30,7 mmol) e 2,6-lutidina (24,4 mL; 208 mmol) em DCM (1,4 L), arrefece-se até 0°C e adiciona-se lentamente TÍ20 (29,6 mL, 175 mmol) a 0°C. Agita-se a mistura resultante a 0°C durante 2 horas e à temperatura ambiente durante 1 hora. Dilui-se então com DCM, lava-se com H20 e com salmoura e seca-se (Na2S04) . Remove-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia flash através de gel de sílica (20% de EtOAc/éter de petróleo). Isola-se o composto desejado 39e com o aspecto de um sólido amarelo (35 g, 70% de rendimento).
Passo 4:
Prepara-se uma mistura de diisopropiletilamina (46,5 mL, 267 mmol) em DMF anidra (250 mL) , desgaseifica-se com árgon durante 30 minutos e adiciona-se a uma mistura do composto 39e (30,0 g, 89,0 mmol), trifenilfosfina (7,70 g, 29,4 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0)-aducto clorofórmio (9,21 g, 8,9 mmol). Agita-se a mistura resultante durante 5 minutos a 0°C e adiciona-se, gota a gota, TMS-acetileno (13,4 g, 136 mmol). Aumenta-se a temperatura até à temperatura ambiente ande agita-se a mistura durante 4 horas. Adiciona-se éter dietilico e água, separa-se a camada aquosa e lava-se com éter dietilico. Lava-se as camadas orgânicas combinadas com H20 e com salmoura. Depois de se secar sobre Na2S04, remove-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia flash através de gel de sílica (30% de EtOAc/éter de petróleo). Isola-se o composto 39f com o aspecto de um sólido amarelo (18 g, 70% de rendimento).
Passo 5:
Adiciona-se uma solução de nitrato de amónio e cério (42,3 g, 77,2 mmol) em H20 (47 mL) , sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de composto 39f (11,0 g, 38,3 mmol) em acetonitrilo (366 mL). Desgaseifica-se a mistura de reacção com árgon durante 10 minutos e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adiciona-se então água e extrai-se a solução com DCM. Combina-se os extractos orgânicos, lava-se com H20 e com salmoura e seca-se (Na2S04) . Remove-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia flash através de gel de sílica (40% de EtOAc/éter de petróleo). Isola-se o composto desejado 39g com o aspecto de um sólido amarelo (5,0 g, 52% de rendimento).
Passo 6:
Retoma-se o composto 39g (1,80 g, 7,1 mmol) em ácido acético destilado (72 mL), sob uma atmosfera de árgon. Adiciona-se cloreto de amónio (7,55 g, 141 mmol) e mantém-se a mistura de reacção ao refluxo durante 45 minutos. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, adiciona-se H20 e lava-se a solução com EtOAc. 167
Neutraliza-se a camada aquosa com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extrai-se com EtOAc. Lava-se os extractos orgânicos combinados com H20 e com salmoura e seca-se (Na2S04) . Remove-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o composto 39h com o aspecto de um sólido castanho (250 mg, 20% de rendimento).
Passo 7:
Dissolve-se o composto 39h (230 mg, 1,24 mmol) em EtOH absoluto (11 mL) e adiciona-se paládio a 10% sobre carvão (46 mg), sob uma atmosfera de azoto. Agita-se a mistura durante 15 horas em ambiente de hidrogénio. Desgaseifica-se a mistura de reacção com azoto, filtra-se através de Celite® e lava-se a camada de Celite® com uma mistura de EtOH-CHCl3. Remove-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o composto 39i com o aspecto de um sólido castanho pegajoso (200 mg, 86% de rendimento).
Passo 8:
Retoma-se o composto 39i (600 mg, 3,21 mmol) em DCM anidro (30 mL), sob uma atmosfera de azoto. Arrefece-se a solução até 0°C e adiciona-se, gota a gota, trietilamina (0,89 mL, 6,42 mmol) e depois Tf20 (0,65 mL, 3,87 mmol). Aumenta-se a temperatura até à temperatura ambiente e agita-se a mistura de reacção durante 2 horas. Dilui-se a mistura com DCM, lava-se com H20 e com salmoura e seca-se (Na2S04) . Remove-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um residuo que é purificado por cromatografia flash (10% de EtOAc/hexano) . Isola-se o composto 39j com o aspecto de um sólido castanho (630 mg, 61% de rendimento). 168
Passo 9: A um recipiente de vidro para microondas de 5 mL seco (seco numa mufla durante 30 minutos) que contém uma barra de agitação magnética, adiciona-se o composto 39j (250 mg, 0,078 mmol), bis(pinacolato)-diborano (250 mg, 0,098 mmol), acetato de potássio anidro (150 mg, 1,51 mmol), Pd(PCy3)2 (62,0 mg, 0,091 mmol) e 1,4-dioxano anidro e desoxigenado (borbulhamento com árgon durante 30 minutos) (4 mL) . Fecha-se o recipiente firmemente com uma rolha de borracha e faz-se passar árgon. Agita-se a mistura a 95°C (temperatura do banho de óleo), sob uma atmosfera de árgon durante 16 horas. Concentra-se então a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica, dissolve-se o residuo oleoso castanho em AcOH glacial (7 mL) e filtra-se através de um filtro de membrana de 45 pm. Divide-se a solução castanha escura em 5 porções de 1,5 mL e injecta-se num aparelho de HPLC-MS de fase inversa preparativa automático (gradiente de CH3CN/H2O que contém 0,06% de TFA, ODS-AQ, coluna C-18, 50 x 19 mm, tamanho da partícula 5-pm) . Liofiliza-se as fracções recolhidas para se obter o composto desejado 39k com o aspecto de um sólido amorfo amarelo (115 mg, 45% de rendimento para o sal de TFA).
Exemplo 40: síntese do composto 1035 169 NHj
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103S
Passo 1: A 7-bromo-4-iodoquinolina 40a é sintetizada a partir de 3-bromoanilina, utilizando os mesmos protocolos descritos para a preparação do fragmento iodoquinolina li no exemplo 1.
Passo 2:
Combina-se a 7-bromo-4-iodoquinolina 40a (2,9 g, 5,9 mmol) com boronato lOg (2 g, 6,8 mmol), carbonato de potássio (2,4 g, 17,6 mmol) e Pd[PPh3]4 (680 mg, 0,59 mmol) 170 em DMF (24 mL) . Desgaseifica-se a solução (Ar) e depois aquece-se até 105°C durante 5 horas. Dilui-se a solução arrefecida com EtOAc (200 mL) e lava-se com salmoura (3x) . Seca-se a fase orgânica (MgS04) , filtra-se e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo por CombiFlash® Companion para se obter o composto 40b como uma mistura de atropisómeros (670 mg, 21% de rendimento).
Passo 3: A uma solução do brometo 40b (670 mg, 1,26 mmol) em THF (30 mL) adiciona-se viniltributil-estanho (0,42 mL, 1,38 mmol). Após desgaseificação fazendo borbulhar Ar durante 10 minutos sob ultra-sons, adiciona-se PdCl2[PPh3]2 (0) (88 mg, 0,125 mmol) e depois desgaseifica- se durante mais 5 minutos. Agita-se a mistura de reacção a 75°C durante 20 horas e depois concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo por Combiflash® Companion para se obter o composto 40c (400 mg, 66% de rendimento) que é utilizado tal qual no passo subsequente.
Passo 4: A uma solução do composto 40c (339 mg, 0,7 mmol) em THF (8 mL) e água (4 mL), à temperatura ambiente, adiciona-se 0s04 (177 pL, solução a 2,5% em t-butanol, 0,014 mmol) e depois NMO (93 mg, 0,8 mmol). Agita-se a mistura de reacção durante 16 horas, mas a reacção não está completa. Adiciona-se novamente as mesmas quantidades de 0s04 e NMO e mantém-se sob agitação durante mais 1 hora. Adiciona-se periodato de sódio (196 mg, 0,92 mmol) para se obter o aldeído intermediário. Verte-se a mistura de reacção sobre uma solução aquosa saturada de Na2S203, adiciona-se água (50 171 mL) e extrai-se com DCM (3x) . Filtra-se o solvente utilizando um filtro separador de fases e concentra-se.
Dissolve-se o resíduo em MeOH (10 mL) e trata-se com
NaBH4 (80 mg, 2,1 mmol) à temperatura ambiente durante 1 hora para se obter o álcool impuro. Adiciona-se uma solução saturada de NH4C1, acrescenta-se água (50 mL) e extrai-se então a mistura com DCM (3x). Separa-se as fases utilizando um filtro separador de fases e concentra-se a fase orgânica. Purifica-se o resíduo utilizando a CombiFlash® Companion para se obter o álcool 40d (171 mg, 50% de rendimento).
Passo 5: A uma solução do álcool 40d (171 mg, 0,35 mmol) em DCM anidro (5 mL), à temperatura ambiente, adiciona-se DMF anidro (1 gota) e depois cloreto de tionilo (51,5 pL, 0,7 mmol). Agita-se a solução resultante durante 1 hora, depois dilui-se com DCM (5 mL) e lava-se com uma solução saturada de NaHCCb (5 mL) . Depois de se agitar durante 1 minuto, faz-se passar a mistura através de um filtro separador de fases e concentra-se para se obter o cloreto 40e (160 mg, 90% de rendimento) com o aspecto de um sólido amarelo pálido, o qual é utilizado no passo subsequente.
Passo 6:
Num recipiente adequado para microondas, dissolve-se o seguinte em DMF anidra (2 mL) ; cloreto de benzilo 40e (40 mg, 0,08 mmol), ácido 4-piridilborónico (24 mg, 0,2 mmol), K3PO4 (51 mg, 0,2 4 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,018 mmol) e trifenilfosfina (8,5 mg, 0,032 mmol). Fecha-se o recipiente com rolha, desgaseifica-se fazendo borbulhar Ar sob ultra- 172 sons durante 5 minutos e depois aquece-se a 120°C durante 20 minutos num microondas. Dilui-se a mistura impura com EtOAc (200 mL) e lava-se com salmoura (3x) . Filtra-se as fases através de um filtro separador de fases e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo por CombiFlash® Companion para se obter a mistura atropisómerica de ésteres metílicos (33 mg, 76% de rendimento) com o aspecto de um óleo amarelo pálido. Agita-se uma solução desta mistura (33 mg) em THF (2 mL) e MeOH (1 mL) e NaOH 5 N (72 pL, 0,36 mmol) a 45°C durante 3 horas. Adiciona-se ácido acético até a solução se tornar acídica e concentra-se a mistura resultante. A purificação final para se separar os atropisómeros (diastereómeros) é efectuada por HPLC preparativa para se obter, após liofilização, o composto 1035 (1,25 mg, 4% de rendimento) com o aspecto de um sólido amorfo.
Será evidente para os especialistas na matéria que os intermediários 40a, 40b e 40c podem ser utilizados para preparar diversos outros compostos. O intermediário 40a pode ser acoplado a quaisquer fragmentos boronato aqui descritos nos exemplos 4 a 39 por meio de reacção de acoplamento de Suzuki para se obter intermediários análogos ao composto 40b, possuindo substituintes R4 diferentes. Os intermediários 40b e 40e podem então ser modificados de diversos modos evidentes para os especialistas na matéria, incluindo aminas ligadas directamente e derivados de aminas de tipo benzílico por meio de acoplamento do tipo Buchwald ou por alquilação directa, respectivamente, com a amina correspondente; os pormenores da síntese dos dois compostos, 1074 (exemplo 41) e 1071 (exemplo 42) são a seguir descritos. 173
Exemplo 41: síntese do composto 1074 173
A um recipiente adequado para reacções em microondas, adiciona-se brometo 40b (15 mg, 0,028 mmol), brometo de acetiltrimetil-amónio (2,1 mg, 0,006 mmol), Pd[(tBu)3P]2 (2,6 mg, 0,003 mmol), 1-metilpiperazina (4 pL, 0,037 mmol) e uma solução 2 M de carbonato de sódio (21 pL, 0,042 mmol). Dissolve-se os reagentes em tolueno (1,0 mL) antes de serem fechados com rolha e submetidos directamente às seguintes condições de microondas: 20 minutos a 145°C. Concentra-se a mistura até à secura e purifica-se por CombiFlash® Companion para se obter os ésteres metilicos da mistura atropisómerica (8 mg, 52% de rendimento) com o aspecto de um óleo amarelo pálido. Dissolve-se esta mistura em THF (3 mL) e MeOH (1,5 mL) e depois trata-se com NaOH 5 N (17 pL, 0,09 mmol). Aquece-se a solução até 55°C durante 16 horas, depois acidifica-se com AcOH e concentra-se até à secura. Purifica-se a mistura por HPLC preparativa para separar os atropisómeros (diastereómeros) e para se obter, após liofilização, o composto 1074 com o aspecto de um sólido amorfo amarelo (1 mg, 12% de rendimento). 174
Exemplo 42: síntese do composto 1071 H “yS 1 . \ 2 1 f
A uma solução de cloreto 40e (25 mg, 0,05 mmol) em DMF (3 mL) adiciona-se Kl (2,5 mg, 0,015 mmol), 1-metilpiperazina (8,8 pL, 0,08 mmol) e trietilamina (17 pL, 0,12 mmol). Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 24 horas. Dilui-se a mistura de reacção com EtOAc (40 mL) e lava-se com salmoura (3x). Filtra-se a mistura através de um filtro separador de fases e concentra-se até à secura para se obter a mistura atropisomérica de ésteres (28 mg, 100% de rendimento) com o aspecto de um óleo amarelo pálido. Dissolve-se a mistura de ésteres em THF (3 mL) e MeOH (1,5 mL) e adiciona-se NaOH 5 N (59 pL, 0,3 mmol). Aquece-se a solução até 55°C durante 16 horas, depois acidifica-se com AcOH e concentra-se. Separa-se os atropisómeros (diastereómeros) por HPLC preparativa para se obter (após liofilização) o composto 1071 com o aspecto de um sólido cor-de-laranja (8,5 mg, 30% de rendimento).
Exemplo 43: síntese do composto 1057 175
Passo 1:
Sintetiza-se o composto 8-bromo-4-iodoquinoline 43a a partir de 2-bromoanilina, utilizando os mesmos protocolos descritos para a preparação do fragmento de iodoquinolina li no exemplo 1.
Passo 2:
Num recipiente adequado para microondas, adiciona-se quinolina 43a (740 mg, 1,5 mmol) a éster borónico lOg (511 mg, 1,73 mmol), Pd[PPh3]4 (347 mg, 0,3 mmol) e K2CO3 (623 mg, 4,5 mmol) em DMF (8 mL) . Fecha-se estanquemente o recipiente e aquece-se durante 25 minutos a 135°C. Filtra-se a mistura de reacção arrefecida através de Celite® e dilui-se o filtrado com EtOAc. Lava-se a fase orgânica com água e com salmoura, seca-se (MgS04) , filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro 176 por CombiFlash® Companion para se obter uma mistura de ésteres 43b (426 mg, 53% de rendimento, mistura de dois atropisómeros).
Passo 3:
Prepara-se uma mistura de brometo 43b (60 mg, 0,011 mmol), ácido fenilborónico (19,2 mg, 0,016), Pd[PPh3]4 (26 mg, 0,02 mmol) e K2C03 (47 mg, 0,03 4 mmol) em DMF (1,5 mL) e água (0,2 mL) e aquece-se a 125°C durante 13 minutos num microondas. Filtra-se a mistura de reacção arrefecida através de Celite® e dilui-se o filtrado com EtOAc. Lava-se a fase orgânica com água e com salmoura, seca-se (MgS04), filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por CombiFlash® Companion para se obter uma mistura de produto impura (32,8 mg, 55% de rendimento). Dissolve-se esta mistura em THF/MeOH (3 mL/1,5 mL) e trata-se com NaOH 1,0 N (1 mL, 1,0 mmol). Agita-se a mistura de reacção a 60°C durante 4 horas e depois acidifica-se até pH 4 com HC1 1,0 N. Extrai-se então a mistura com DCM, seca-se (MgS04) , filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o resíduo por HPLC preparativa para se obter, após liofilização, o composto 1057 com o aspecto de um sólido cor-de-laranja (9,9 mg, 31% de rendimento).
Exemplo 44: síntese de análogos substituídos em C-2 177
Passo 1:
Dissolve-se 4-iodoquinolina li (3 g, 7,2 mmol) em CC14 (30 mL) e, subsequentemente, trata-se com NBS recristalizado (1,4 g, 7,9 mmol) e depois com peróxido de benzoilo (72 mg, 0,3 mmol). Aquece-se a solução a 75°C durante 24 horas. Remove-se o solvente, retoma-se o produto impuro em EtOAc (250 mL) , lava-se com salmoura, depois seca-se (Na2S04) , filtra-se e concentra-se para se obter o produto impuro como uma goma âmbar. Purifica-se este material por CombiFlash® Companion para se obter o brometo 44a (2,5 g, 70% de rendimento). É evidente para um especialista na matéria que é possível preparar diversos análogos a partir do composto 44a, utilizando diversos alcóxidos metálicos adequados (no caso de álcoois) ou aniões adequados para nucleófilos com base em azoto; a título exemplificativo, a síntese do composto 2005 é a seguir apresentada. 178
Passo 1:
Dissolve-se fenol (19 mg, 0,20 mmol) em DMF (1,0 mL) e depois trata-se com K2CO3 (15 mg, 0,10 mmol). Deixa-se pré-formar o sal de potássio ao longo de um período de 1 hora e depois adiciona-se uma solução de brometo 44a (50 mg, 0,10 mmol) . Deixa-se formar o éter arílico de um dia para o outro à temperatura ambiente. Retoma-se a mistura em EtOAc (15 mL) , lava-se com salmoura, seca-se (Na2S04) , filtra-se e concentra-se. Purifica-se o produto impuro por CombiFlash® Companion para se obter o éster arílico 44b com o aspecto de uma goma incolor (36 mg, 70% de rendimento).
Passo 2: A um recipiente para microondas, adiciona-se éter 44b (36 mg, 0,07 mmol), o éster borónico lld (24 mg, 0,09 mmol), K2CC>3(29 mg, 0,21 mmol) e o catalisador Pd(PPh3)4 (8,3 mg, 0,01 mmol), todos eles dissolvidos em DMF/H20 (1 mL/0,1 mL). Fecha-se com rolha o recipiente e submete-se a condições de microondas de 110°C durante 15 minutos. Dilui-se a mistura de reacção com EtOAc e depois lava-se com água. Lava-se ainda a fase orgânica com salmoura, seca-se (MgS04), filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material por CombiFlash® Companion para se obter o éster metilico do produto desejado (23 mg, 63% de rendimento) com o aspecto de um sólido branco. Dissolve-se este material em THF (1 mL) e MeOH (0,6 mL) e adiciona-se NaOH (1 N, 0,33 mL, 0,33 mmol). Agita-se a mistura a 50°C durante 16 horas. Concentra-se a mistura sob uma pressão hipobárica e depois purifica-se por HPLC preparativa de fase inversa para se obter, após liofilização, o composto 2005 com o aspecto de um sólido amorfo amarelo (13,5 mg, 60% de rendimento). É evidente para os especialistas na matéria que o intermediário 44a pode ser utilizado com outros nucleófilos para deslocar o brometo primário (tal como na preparação do composto 44b a partir do composto 44a), seguindo-se o acoplamento de Suzuki com qualquer fragmento de boronato descrito na presente memória descritiva para produzir diversos outros compostos (por exemplo, a produção do composto 2005 a partir do composto 44b)·
Exemplo 45: síntese do composto 1046
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Passo 1:
Adiciona-se anidrido triflico (190 pL, 1,13 mmol), com o auxilio de uma seringa, ao longo de 1 minuto, a uma mistura agitada da amida 45a (250 mg, 1,0 mmol) e 2-cloro-piridina (130 pL, 1,4 mmol) em DCM (2 mL) , a -78°C. Decorridos 5 minutos, coloca-se o recipiente de reacção num banho de gelo fundente e aquece-se até 0°C. Adiciona-se o alcino 2c (232 mg, 0,70 mmol) em DCM (1 mL), com o auxilio de uma seringa. Deixa-se aquecer a solução resultante até à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 30 minutos, adiciona-se Et3N (1 mL) e reparte-se a mistura entre DCM (50 mL) e salmoura (50 mL) . Lava-se a camada orgânica com salmoura (50 mL ) , seca-se sobre Na2S04 e concentra- se. Purifica-se então 0 resíduo por CombiFlash®
Companion para se obter a quinolina 45b (380 mg, 97% de rendimento).
Passo 2:
Dissolve-se a quinolina 45b (380 mg, 0,68 mmol) em TFA/água (a 10:1, 10,5 mL) e agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente. Decorridos 30 minutos, concentra-se a mistura de reacção sob pressão reduzida, dilui-se com uma solução saturada de NaHCCP (5 mL) e extrai-se com DCM (3 x 10 mL) . Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 e concentra-se para se obter o diol 45c (299 mg, >99% de rendimento).
Passo 3:
Adiciona-se cloreto de trimetilacetilo (100 pL, 0,81 mmol) a uma solução a 0°C de diol 45c (299 mg, 0,68 mmol) e Et3N (280 pL, 2,0 mmol) em DCM (3,8 mL) . Deixa-se aquecer a 181 mistura de reacção até à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro. Extingue-se a mistura de reacção com água (10 mL) e lava-se com EtOAc (10 mL) . Seca-se a camada orgânica sobre Na2SC>4 e concentra-se. Purifica-se a mistura por CombiFlash® Companion para se obter o éster 45d (85 mg, 24% de rendimento).
Passo 4:
Adiciona-se uma gota de ácido perclórico a 70% a uma solução agitada de álcool 45d (85 mg, 0,161 mmol), dissolvido em acetato de terc-butilo (1,8 mL), à temperatura ambiente e agita-se a mistura de um dia para o outro. Extingue-se a mistura de reacção por adição de uma solução saturada de NaHC03 (5 mL) e extrai-se a mistura com EtOAc (5 mL). Seca-se a camada orgânica sobre Na2S04, filtra-se e evapora-se o solvente. Purifica-se o resíduo por CombiFlash® Companion para se obter o éter terc-butílico 45e (40 mg, 43% de rendimento).
Passo 5:
Adiciona-se LiBH4 em THF (2 M, 69 pL, 0,14 mmol) a uma solução de éster 45e (40 mg, 0,069 mmol), dissolvida em THF (1 mL) , e agita-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente. Extingue-se o reagente em excesso com HC1 (três gotas, grande efervescência), neutraliza-se a mistura com NaHC03 (10 mL) e extrai-se com EtOAc (3 x 10 mL). Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 e concentra-se para se obter o álcool impuro 45f (27 mg, 79% de rendimento), o qual é utilizado directamente no passo subsequente. 182
Passo 6:
Adiciona-se periodinano Dess-Martin (30 mg, 0,07 mmol) a uma solução de álcool 45f (27 mg, 0,54 mmol), dissolvida em DCM (0,4 mL). Decorridas 2 horas, aplica-se a mistura de reacção a uma camada de Si02 (1,5 x 1 cm) e faz-se eluir o produto com uma mistura a 1:1 de hexano/EtOAc (20 mL) . Evapora-se o filtrado para se obter o aldeído impuro, que se dissolve numa mistura a 1:1 de THF/tBuOH (2 mL) e se adiciona 2,3-dimetil-2-buteno (1M em THF, 0,5 mL, 0,5 mmol) . Adiciona-se uma solução separada de NaC102 (39 mg, 0,44 mmol) e NaH2PC>4 (32 mg, 0,27 mmol) em água (1 mL) à primeira solução e agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente. Decorridos 20 minutos, dilui-se a mistura de reacção com água (5 mL) e extrai-se com EtOAc (3x10 mL) . Seca-se a camada orgânica sobre Na2SC>4 e concentra-se. Purifica-se o resíduo por HPLC preparativa para se obter o ácido carboxílico 1046 (6 mg, 20% de rendimento).
Exemplo 46: síntese alternativa do fragmento boronato 39K
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Passo 1:
Adiciona-se progressivamente ácido 1,3-acetona-dicarboxílico 46a (30 g, 205,3 mmol) a anidrido acético (55 g, 587, 7 mmol) e agita-se a mistura a 35°C durante 23 horas. Filtra-se a mistura, dilui-se o filtrado com benzeno (200 mL) e armazena-se a solução a 5°C durante 3 horas. Filtra-se a suspensão formada e seca-se o sólido sob uma 184 pressão hipobárica para se obter o composto 46b com o aspecto de um sólido amarelo pálido (26,9 g, 70% de rendimento) .
Passo 2: A uma solução agitada de anilina 46c (7,5 g, 44 mmol) em AcOH (50 mL) adiciona-se progressivamente o composto 46b (8,0 g, 40 mmol). Após a adição, aquece-se a mistura de reacção até 35°C. Decorridas 2 horas, arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e verte-se em gelo/água (600 mL) . Isola-se por filtração o precipitado resultante, enxagua-se com água (100 mL) e seca-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto 46d (9,1 g, 61% de rendimento).
Passo 3:
Adiciona-se progressivamente o composto 46d (5,7 g, 15,4 mmol) a ácido sulfúrico concentrado (20 mL), à temperatura ambiente, mantendo-se a temperatura da mistura de reacção inferior a 30°C durante a adição. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois verte-se em gelo/água (400 mL) . Isola-se por filtração o precipitado resultante, enxagua-se com água e seca-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto 46e (3,5 g, 72% de rendimento) com o aspecto de um sólido branco.
Passo 4:
Adiciona-se, gota a gota, a solução de borano (1,0 M em THF, 10,5 ml, 10,5 mmol) a uma solução arrefecida com gelo de quinolona 46e (1,5 g, 4,8 mmol) em THF anidro (40 mL) , sob uma atmosfera de N2. Após a adição, deixa-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e 185 agita-se durante 22 h (reacção não completa conforme indicado por HPLC, 15% de material de partida). Adiciona-se um equivalente extra de BH3 a 0°C e aquece-se a mistura de reacção a 45°C durante 2 horas. Extingue-se cuidadosamente a mistura de reacção com NaOH 1,0 N NaOH (10 mL) e remove-se o THF sob uma pressão hipobárica. Verte-se a mistura em EtOAc (100 mL) e recolhe-se o composto desejado a partir da solução nestas condições. Seca-se sob uma pressão hipobárica o sólido recuperado por filtração para se obter o composto 46f com o aspecto de um sólido cinzento (1,1 g, 79% de rendimento).
Passo 5: A uma solução do composto 46f (1,1 g, 3,8 mmol) em DCM (60 mL), a -78°C, adiciona-se, gota a gota, uma solução 1,0 M de BBr3 (23 mL, 23 mmol). Remove-se o banho de arrefecimento decorrida 1 hora e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas (por HPLC, forma-se -30% de produto ciclizado 46h ) . Verte-se a mistura em gelo/água (100 mL), filtra-se o precipitado branco formado e seca-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto 46g (773 mg , 71% de rendimento).
Passo 6: A uma solução de composto 46g (773 mg, 2,27 mmol) em THF (30 mL) adiciona-se PPh3 ( 928 mg, 3,5 mmol) e depois DIAD (0,69 ml, 3,5 mmol) (gota a gota) e agita-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentra-se a
mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e adiciona-se directa e progressivamente o produto a P0C13 (2 mL) , à temperatura ambiente. Agita-se a mistura de reacção a 100°C 186 durante 45 minutos e depois arrefece-se até à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura sob uma pressão hipobárica (para remover o POCI3) e dilui-se o produto impuro com DCM. Lava-se a fase orgânica com NaOH 1,0 N, com água e com salmoura, seca-se (MgS04) , filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por CombiFlash® Companion (hexano/EtOAc de 9/1 a 1/1) para se obter o composto 46h com o aspecto de um sólido amarelo pálido (445 mg, 91% de rendimento).
Passo 7: A uma solução de cloroquinolina 46h (30 mg, 0,1 mmol) em TFA (1 mL) adiciona-se zinco (34 mg; 0,5 mmol). Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 16 horas. Filtra-se a mistura, concentra-se sob uma pressão hipobárica, depois dilui-se com NaOH 1,0 N (5 mL) e extrai-se com DCM (3x). Lava-se os extractos orgânicos combinados com água e com salmoura, seca-se (MgS04) , filtra-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por cromatografia flash (hexano/EtOAc de 6/4 a 4/6) para se obter o composto 46i com o aspecto de um sólido amarelo pálido (26 mg, rendimento quantitativo).
Passo 8:
Efectua-se a reacção utilizando um procedimento idêntico ao descrito no passo 9 do exemplo, com a excepção de se ter partido do composto 46i e de se ter utilizado Pd(Ph3)4 como catalisador, para se obter o composto 39k com o aspecto de um sólido branco.
Exemplo 47: síntese do composto 1093 187
Passo 1:
Sintetiza-se a iodoquinolina 47a a partir da anilina 46a, utilizando os mesmos protocolos descritos para a preparação do fragmento de iodoquinolina li no exemplo 1.
Passo 2: A reacção é efectuada de um modo exactamente idêntico ao descrito no passo 2 do exemplo 43, utilizando iodo 47b e ácido borónico 39k para se obter o composto 1093.
Exemplo 48: síntese dos compostos 1015 e 1016
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Passo 1:
Adiciona-se uma solução a 1,93 M de fosgénio em tolueno (106,9 mL, 206,3 mmol) a uma suspensão vigorosamente agitada de antranilato 48a (25,6 g, 165 mmol) em tolueno (150 mL), num recipiente de pressão. Fecha-se estanquemente o recipiente de reacção e aquece-se até 189 100°C, com um escudo de protecção, de um dia para o outro. Adiciona-se uma quantidade suplementar de solução de fosgénio (42,7 mL; 82,5 mmol) à mistura arrefecida, aquece-se a mistura de reacção a 100°C durante mais 4 horas e depois deixa-se arrefecer lentamente até 0°C. Filtra-se a suspensão resultante, lava-se o sólido com tolueno frio e seca-se ao ar de um dia para o outro para se obter o composto 48b (28,1 g, 94% de rendimento) com o aspecto de um sólido branco.
Passo 2:
Aquece-se uma solução de composto 48b (28,1 g, 155 mmol) e DMAP (1,89 g, 15,5 mmol) em MeOH (500 mL) ao refluxo durante 24 horas. Concentra-se a mistura de reacção arrefecida sob pressão reduzida e dilui-se com EtOAc (200 mL) . Lava-se a solução resultante duas vezes com tampão fosfato pH 6,0, seca-se (MgS04) , filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida para se obter o composto 48c (26,1 g, 99% de rendimento).
Passo 3:
Prepara-se uma solução de composto 48c (26,0 g, 154 mmol), 3-etoxibut-2-enoato de etilo (25,5 g, 161 mmol) e mono-hidrato de p-TsOH (75,3 mg, 0,40 mmol) em o-xileno (500 mL) e aquece-se (temperatura do banho: 158°C) durante 15 horas, utilizando um sifão para remover o EtOH produzido. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente e adiciona-se lentamente (25 minutos) a uma solução arrefecida em gelo de 21% (p/p) de NaOEt (60,26 mL, 161,5 mmol) em EtOH. Aquece-se a solução acastanhada resultante até 80°C durante 4 horas. Deixa-se arrefecer a solução 190 resultante até à temperatura ambiente e concentra-se sob pressão reduzida. Adiciona-se água (400 mL) ao sólido residual e lava-se a mistura com Et2<3 (2 x 400 mL) .
Arrefece-se a fase aquosa até 0°C e acidifica-se lentamente até pH 4 com HC1 1 N. Filtra-se a suspensão resultante, lava-se o sólido recuperado com HC1 diluído (pH 4, 25 mL), seca-se sob pressão reduzida para se obter o composto 48d (24,1 g, 63% de rendimento) com o aspecto de um sólido amarelado pálido.
Passo 4:
Aquece-se uma mistura do composto 48d (24,1 g, 96,7 mmol) e POCI3 (250 mL) ao refluxo durante 1 hora. Concentra-se a mistura de reacção arrefecida sob pressão reduzida. Verte-se o resíduo sobre gelo fundente (500 mL) e agita-se vigorosamente. Ajusta-se o pH até 6,5 utilizando NaOH aquoso 5 N. Extrai-se a mistura com EtOAc, lava-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, seca-se (MgSCq), filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida para se obter o composto 48e (25,2 g, 97% de rendimento), com o aspecto de alcatrão preto. Utiliza-se o produto impuro no passo subsequente.
Passo 5:
Adiciona-se uma solução de DIBAL-H 1 M em tolueno (200 mL, 200 mmol) (45 minutos) a uma solução arrefecida (-78°C) do composto 48e (25,2 g, 94,1 mmol) em DCM (300 mL). Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois arrefece-se novamente até -78°C. Adiciona-se uma solução aquosa de sal de Rochelle a 20% (200 mL) e deixa-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente. 191
Dilui-se a suspensão resultante com DCM (300 mL) e separa-se as camadas. Extrai-se a camada aquosa duas vezes com DCM. Seca-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) , filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida. Seca-se o sólido resultante a 50°C sob pressão reduzida para se obter o álcool 48f (15,18 g, 71% de rendimento) com o aspecto de um sólido castanho.
Passo 6:
Adiciona-se Et3N (18,5 mL, 133 mmol) a uma solução arrefecida de composto 48f (10,0 g, 44,3 mmol) in DMSO (50 mL). Depois adiciona-se complexo de piridina-S03 (17,6 g, 111 mmol) à mistura, em pequenas porções ao longo de 5 minutos. Agita-se a mistura de reacção durante 1 hora, depois verte-se em gelo fundente (400 mL) e filtra-se a suspensão resultante. Dissolve-se o sólido em DCM (200 mL), seca-se a solução (MgS04) , filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida para se obter o aldeído 48g (9,01 g, 91% de rendimento) com o aspecto de um sólido castanho.
Passo 7:
Adiciona-se sucessivamente Znl2 (6,42 g, 20,1 mmol) e TMSCN (10,7 mL, 80,5 mmol) a uma solução arrefecida com gelo de aldeído 48g (9,00 g, 40,2 mmol) em DCM (300 mL) . Agita-se a mistura a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 4 horas. Lava-se a mistura de reacção com água, seca-se (MgS04) , filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida para se obter ciano-hidrina 48h (12,0 g, 93% de rendimento) com o aspecto de um sólido cristalino brônzeo.
Passo 8: 192
Adiciona-se uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em MeOH (80 mL) a uma suspensão de composto 48h (12,2 g, 37,8 mmol) em MeOH (20 mL). Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. Faz-se borbulhar N2 na mistura durante 30 minutos para remover o excesso de HC1. Concentra-se a mistura sob pressão reduzida para se obter o composto 48i (11,1 g, 92% de rendimento) com o aspecto de um sólido cristalino brônzeo.
Passo 9:
Agita-se uma solução de composto 48i (11,05 g, 34,6 mmol) em HC1 aquoso 1 N (150 mL) durante 1 hora à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura de reacção com água (100 mL) e filtra-se através de celite®. Ajusta-se o pH do filtrado aquoso até 7,5, utilizando uma solução aquosa de NaOH 5 N. Extrai-se a solução duas vezes com EtOAc. Lava-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, seca-se (MgS04) , filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida para se obter o éster metilico 48j (10,2 g, 104% de rendimento) com o aspecto de um sólido brônzeo.
Passo 10:
Dissolve-se cloroquinolina 48 j (10,2 g, 36,0 mmol) numa solução de HC1 4 N em 1,4-dioxano (100 mL). Concentra-se a solução sob pressão reduzida. Aquece-se uma mistura do sal de HC1 resultante e de Nal (27,0 g, 180 mmol) em MeCN (250 mL) ao refluxo durante 1 hora. Dilui-se a mistura de reacção arrefecida com EtOAc (300 mL) e lava-se com uma solução aquosa de NaHC03 a 5% e com uma solução aquosa de Na2S204 a 10%. Seca-se a camada orgânica (MgS04) , filtra-se 193 e concentra-se sob pressão reduzida para se obter a iodoquinolina 48k (11,3 g, 84% de rendimento) com o aspecto de um sólido brônzeo.
Passo 11:
Adiciona-se HC104 (1,17 mL, 13,6 mmol) a uma suspensão de composto 48k (3,40 g, 9,06 mmol) em acetato de t-butilo (100 mL) e DCM (150 mL) . Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois dilui-se com EtOAc (150 mL). Lava-se a solução duas vezes com uma solução aquosa de NaHCC>3 a 5%, seca-se (MgS04), filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia flash (Combi-Flash; EtOAc/hexano) para se obter o éter t-butílico 481 (2,76 g, 71% de rendimento) com o aspecto de um sólido branco.
Passo 12:
Aquece-se uma mistura de éster 481 (5,01 g, 11,6 mmol) e hidrato de LiOH (487 mg, 11,6 mmol) em THF (30 mL), MeOH (15 mL) e água (15 mL) a refluxo durante 11 horas. Concentra-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Retoma-se sucessivamente o resíduo em EtOH (2 x 150 mL) e tolueno (100 mL) e concentra-se sob pressão reduzida para se remover os vestígios de água. Seca-se o sólido sob pressão reduzida para se obter o sal de lítio 48m (5,10 g, 104% de rendimento) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Passo 13:
Adiciona-se cloreto de pivaloílo (1,43 mL, 11,6 mmol) a uma solução arrefecida em gelo de composto 48m (5,08 g, 194 11,6 mmol) em THF (100 mL) . Agita-se a mistura a 0°C durante 30 minutos e depois arrefece-se até -78°C (solução de anidrido misto). Adiciona-se, gota a gota, uma solução de n-BuLi 2,5 M em hexano (4,87 mL, 12,2 mmol) (até uma coloração cor-de-laranja persistir) a uma solução arrefecida (-40°C) de (R)-(+)-4-benzil-2-oxazolidinona (2,16 g, 12,2 mmol) e trifenilmetano (10 mg) em THF (30 mL). Arrefece-se a mistura resultante até -78°C e adiciona-se rapidamente com o auxilio de uma cânula à solução de anidrido misto preparara anteriormente. Agita-se a mistura de reacção a -78°C durante 30 minutos, depois deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e agita-se a esta temperatura durante 30 minutos. Adiciona-se uma solução aquosa de KHCO3 a 5% (4 mL) e concentra-se a mistura sob pressão reduzida. Dilui-se o resíduo com EtOAc (250 mL) e lava-se sucessivamente a solução com uma solução aquosa de KHCO3 a 5% e com salmoura, seca-se (MgS04) , filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia flash (Combi-Flash; EtOAc/hexano) para se obter o diastereoisómero desejado 48n (1,34 g, 20% de rendimento; tempo de retenção superior em HPLC de fase inversa) .
Passo 14:
Adiciona-se sucessivamente DBU (416 pL, 2,78 mmol) e Nal (1,74 g, 11,6 mmol) a uma solução arrefecida (-5°C) de oxazolidinona 48n (1,34 g, 2,32 mmol) em THF (6 mL) e MeOH (12 mL). Decorrida 1 hora, concentra-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e adiciona-se EtOAc (100 mL) . Lava-se a solução com tampão fosfato aquoso pH 6,0 e com salmoura, seca-se (MgS04), filtra-se e concentra-se sob 195 pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia flash (Combi-Flash; EtOAc/hexano) para se obter o éster metílico 48° (718 mg, 72% de rendimento) com o aspecto de um sólido cristalino amarelado.
Passo 15: A reacção é efectuada de um modo exactamente idêntico ao descrito no passo 2 do exemplo 43, utilizando o composto de iodo 48° e o ácido borónico 6i para se obter os compostos 1015 e 1016.
Exemplo 49: ensaio de luciferase VIH-1 C8166 (CE50)
As células C8166 são obtidas a partir de um vírus T-linfotrófico humano de tipo 1 imortalizado mas que não expressa a linhagem de linfócitos do cordão sanguíneo (obtido a partir de J. Sullivan) e são extremamente permissivas a infecção com VIH-1. O plasmídeo pGL3 Basic LTR/TAR é preparado por introdução da sequência HxB2 LTR de VIH-1 a partir do nucleótido -138 a +80 (Scal-HindIII) a montante do gene luciferase no vector pGL3 Basic (um vector de expressão de luciferase não promotor proveniente do catálogo da Promega n°E1751) com o gene para a resistência contra blasticidina nele clonado. As células repórter são preparadas por electroporação das células C8166 com o pGL3 Basic LTR/TAR, seleccionando clones positivos com blasticidina. O clone C8166-LTRIuc #A8-F5-G7 foi seleccionado em três ciclos consecutivos de limitação de diluição na selecção com blasticidina. As culturas são mantidas em meio completo (constituído por: meio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 + 10% de FBS + β-
mercaptoetanol 10“5 M + gentamicina 10 pg/mL) com 5 pg/mL 196 de blasticidina, embora a selecção de blasticidina seja removida a partir das células antes da realização do ensaio de replicação virai.
Protocolo do ensaio de luciferase
Preparação dos compostos São preparadas diluições em série de compostos inibidores de VIH-1 em meio completo a partir de soluções de reserva de DMSO 10 mM. São efectuadas onze diluições em série de 2,5X a 8X concentração final numa placa de titulação com uma profundidade de cavidade de 1 mL (96 cavidades). A 12a cavidade contém meio completo sem inibidor e serve como controlo positivo. Todas as amostras contêm a mesma concentração de DMSO (< 0,1% de DMSO).
Adiciona-se uma aliquota de 25 pL de inibidor, a cavidades em triplicado, de uma placa de microtitulação preta de visão límpida tratada com cultura de tecidos de 96 cavidades (Corning Costar n° catálogo 3904). 0 volume total por cavidade é de 200 pL de meio que contém as células e inibidor. A última fila é reservada para células LTRIuc C8166 não infectadas que servem como controlo branco de fundo e a primeira fila contém apenas meio.
Infecção das células
As células LTRIuc C8166 são contadas e colocadas num volume mínimo de RPMI 1640 completo num frasco de cultura de tecidos (por exemplo, 30 X 106 células em 10 mL de meio/25 cm2 de frasco). As células são infectadas com VIH-1 ou vírus com uma variante integrase gerada conforme descrito antes com um número de moléculas de infecção (moi) 197 de 0,005. As células são mantidas a incubar durante 1,5 horas a 3 7°C num dispositivo rotativo numa incubadora com 5% de CO2 e colocadas novamente em suspensão em RPMI completo para se obter uma concentração final de 25000 células/175 pL. Adiciona-se 175 pL da mistura de células às cavidades de uma placa de microtitulação com 96 cavidades que contém 25 pL inibidores 8X. Adiciona-se 25000 células de C8166-LTRIuc não infectadas/cavidade em 200 pL de RPMI completo à última fila para o controlo de fundo. As células são mantidas a incubar a 37 °C em 5% de C02 numa incubadora durante 3 dias.
Ensaio de luciferase
Adiciona-se 50 pL de 'Steady Glo' (substrato de luciferase Ti/2=5 horas, n° catálogo Promega # E2520) a cada cavidade da placa de 96 cavidades. A unidade de luz relativa (RLU) de luciferase é determinada utilizando o luminómetro LUMIstar Galaxy (BMG LabTechnologies). Efectua-se a leitura das placas a partir do fundo e durante 2 segundos por cavidade com um aumento de 240. O nivel de inibição (% de inibição) de cada cavidade que contém inibidor é calculado do modo seguinte:
*ÍOO
Ris Ú RL O - XJ* bxaacc
Os valores de % de inibição calculados são utilizados para determinar os valores CE50, o factor de declive (n) e a inibição máxima (Imax), através de um procedimento NLIN de rotina de regressão não linear de SAS, utilizando a equação seguinte: 198 198 ^ xn±btl çM& lmx x [.Mâiájr]
1# , í/"S íS 1* /Cw
QUADROS DE COMPOSTOS
Os compostos da invenção apresentados nos quadros 1 a 4 são inibidores de integrase. Os compostos representativos dos quadros 1 a 3 seguintes possuem valores CE5o não superiores a 20 μΜ quando testados no ensaio de luciferase de VIH-1 do exemplo 46.
Os tempos de retenção (tR) para cada composto são determinados utilizando as condições de HPLC analíticas padrão descritas nos exemplos. Tal como é do conhecimento de um especialista na matéria, os valores do tempo de retenção são sensíveis às condições de medição específicas. Assim sendo, mesmo no caso de se utilizar condições idênticas de solvente, caudal, gradiente linear e semelhantes, os valores do tempo de retenção podem variar quando medidos, por exemplo, em diferentes aparelhos de HPLC. Mesmo quando medidos no mesmo aparelho, os valores podem variar quando medidos, por exemplo, utilizando colunas de HPLC individuais diferentes, ou, quando medidos no mesmo aparelho e na mesma coluna individual, os valores podem mudar, por exemplo, entre medições individuais retiradas em ocasiões diferentes. 199 QUADRO 1 ; ! $ 4 R§ R 0 - { j p /""‘"x >f COON 7 *Í?í^nsh, RY Ni CHÍ$ k Comp R4 R5 R6 R7 R8 t-R (min) MS (M+H) + 1001 D F H H H 4, 7 402, 1 / 404, 1 1002 u„ ,r._. 1 pi JK .. H -och3 H H 4,6 414, 1 / 416, 1 1003 .•th M’F -v/— H H -och3 H 4, 7 414,2 / 416, 1 1004 cr * .í / % '·/ H H H F 5, 1 402, 1 / 404, 1 200
Comp R4 R5 R6 R7 R8 t-R (min) MS (M+H) + 1005 JC8 // \S- jf F H H H 5, 7 420, 1 / 422, 1 1006 Cl __/ / \ \ / \'-/ *y H -ch=ch2 H H 5,4 410, 1 / 412, 1 1007 O—V fO V-/ . r~\ ^ í ^ h F H H H 4, 9 442,2 1008 0—\ r0 ) 'Ns f F H H H 5, 1 442, 1 1009 p—\ f-J %..... - / F H H H 4, 9 442, 1 1010 ,.....<Γ0 */ ' F H H H 5,2 442, 1 1011 Ci ri / K N / H -CN H H 5,4 409.2 / 411.2 1012 / // \ // λ * X H -C(=0)H H H 4, 9 412,2 / 201
Comp R4 R5 R6 R7 R8 t-R (min) MS (M+H) + 1013 α > / OV € s \......... / \.......... H -ch2oh H H 4,2 414.2 / 416.2 1014 Cl / // \ H -ΟξΟΗ H H 5,2 408.2 / 410.2 1015 p—v F 'V-—/ \_____/ ,/n 'C α F H H H 5, 0 458, 1 / 460, 1 1016 U”- fiJ / ' v'í, α F H H H 5,2 458, 1 / 460, 1 1017 D—, / -v / w ,y \ F H H H 4, 9 438,2 1018 o / /¾ \ / / -/ H H H Br 8, 8 462, 1 / 464, 1 / 466, 1 1019 /'"Λ HN O \ / w F H H H 3, 9 459.2 / 461.2 202
Comp R4 R5 R6 R7 R8 t-R (min) MS (M+H) + 1020 r~\ »1 p F H H H 4,2 459.2 / 461.2 1021 P H H /' ™ \ O—i A 1 // V H 4,5 499,3 1022 fiJ H H cí H H X>* Y H 5,4 531.2 / 533.2 1023 .rv....... y \ fw Cf H H > H 5,4 531.2 / 533.2 1024 W/ H " / α H H vk\\\W>?Kt // Sk \=J H 5,4 517.3 / 519.3 1025 0· u“\ Cp H H y._/ H 5,6 517.3 / 519.3 1026 4=7 H H LI F,· >> H 3, 7 532,3 / 534,2 203
Comp R4 R5 R6 R7 R8 t-R (min) MS (M+H) + 1027 /'"Λ HN 0 \ / : H H / V-Λ / \ \—/ H 5,5 547.3 / 549.3 1028 O H H / 0 V\ \ > H 5, 7 547.3 / 549.3 1029 /,K‘\ HN D w α-C x) W/ H H p \....._ / \wwv.v.\^ H 5,4 547.3 / 549.3 1030 /"Λ HM p yi Çt—(' 7 \S2SJ' .í H H /r-W. í % / ··.. / H 3, 7 518.3 / 520.3 1031 f~\ HM p // & d·—# ^ \^-j H H f—N íf % w/ / H 3, 8 518.3 / 520.3 1032 /""\ HM 0 \^ / H H f\ \ / *y λ\\\\\\ί ^ H 3, 7 518.3 / 520.3 204
205
Comp R4 R5 R6 R7 R8 t-R (min) MS (M+H) + 1039 \ \SJ / H H /T\ \ r H 4,2 497,3 1040 / Λ.. \ t // % f / Ϊ wwwv ,i / H X X A m,^,o K- < i H H 4,5 519,3 1041 \ / ..X H H /X. v N \»—/ v/ H 4, 1 517.2 / 519.2 1042 \ ) % / / V-Íí H H # % Ç Ni \ / γ s\\«sw jí / H 4,2 517.2 / 519.2 1043 /“Λ \ 7 H H / Λ \ ...../ H 4, 1 517.2 / 519.2 1044 d X) \ / 5í~"'d. a—7 x) - ** • N i H H /T“N H 4,2 517.2 / 519.2 206
Comp R4 R5 R6 R7 R8 t-R (min) MS (M+H) + 1045 ^ P w / \ W/ H H H -ch2ch3 5,4 434,3 1046 ΓΛ < 0 \ / v '·:. >' H Br H -ch2ch3 7, 1 512.2 / 514.2 1047 /“\ \ / /f % y iVCiW -í / V, , kí' H H N—r< ff % f H \ $ V aCCO^i f H 4, 8 518.2 / 520.2 1048 /""λ O ) o \-/ / / H H P.....-¾ t p H 4, 8 518.2 / 520.2 1049 J~\ Οι / pT^Í. li C'^_/ ...... H H kwwVftVft* / H 5, 9 516.2 / 518.2 1050 0 \ α·.....f~S \ / \ «NTOK <T”* / %. / H H (~Λ \_J? y H 6, 0 516.2 / 518.2 207
Comp R4 R5 R6 R7 R8 t-R (min) MS (M+H) + 1051 / \ KJ // Vv (/ Nx w '/ H Br H -ocf3 8,2 568, 1 / 570,1 1052 < 0 W (/ \ \ / H H H -ch3 5, 0 420,3 1053 ,.i H ! f »v D ) - ... jt /J? rl·-# π V / H H S^| *,/ H 5,5 523.2 / 525.2 1054 /~\ V/ Qf/mJ H H y·' % B-S H 5, 0 523.2 / 525.2 1055 6 > V_/ // ss H H / \ -, / ·· H 5,5 519.2 / 521.2 1056 HN 0 ά-·# Ww«í k / ,s ·£. H H H // \ r y v—/ / 5,3 517.2 / 519.2 208
Comp R4 R5 R6 R7 R8 t-R (min) MS (M+H) + 1057 0 %—,/ / H H H o / / ' í 5,5 517.2 / 519.2 1058 /Hi......\ HM G ty / /5.......5, ...... // w ΓίΐΜί.ίί '4 ^ \ / V £ ' -l· H H H Jf X <( V“Q W/ \ / J. i 5,3 547.2 / 549.2 1059 /r\ n/‘ •í: H H H JT\ \JhA / x x/ 5,6 547.2 / 549.2 1060 /,ΚΛ HN 0 \ / Jw.vftv?.'·! // \\ fÍPí.# \\ \ / \ .\\\\\\V í W.ww^* / / H H H / f Λ W / s Λ / 5,3 547.2 / 549.2 1061 a—"% V=/ H H H 0,aww / / // \ \—/ iwwww*1 5,5 547.2 / 549.2 1062 /"Λ MM. p JF~\ / H H H // % \__/ ^\\\\\\\ L L [“ 4,3 518.2 / 520.2 209
Comp R4 R5 R6 R7 R8 t-R (min) MS (M+H) + 1063 ΓΛ. HM p H H H <' N ..iF 4,6 518.2 / 520.2 1064 /"Λ w fi \ / V / H H H .,--4¾... ν> ^-0¾ I J 5, 9 531.2 / 533.2 1065 ΓΛ Ηϊί P —d // \\ γ "^ινννν·''^' H H H n —-ψ V./ 6,1 531.2 / 533.2 1066 /"Λ HN 0 *W // \ ct--f y H H H /Γ''Η // % \ ^ / >. ,í V .► 4,3 518.2 / 520.2 1067 r~\ HNÍ <0 / H H H «—H \-) 4,5 518.2 / 520.2 1068 Ól^f J / / Λ. ^ H H i 7 \ H 5,4 523.2 / 525.2 210
Comp R4 R5 R6 R7 R8 t-R (min) MS (M+H) + 1069 < ) \_/ JvNVVW.^ / „ / x/ H H / % % 1 H 5,1 523.2 / 525.2 1070 /"Λ Λ J k \\ fi \\ H H V-4 · H 5, 7 519,3 / 521,2 1071 r*\ m q \ / V/ "* X H H 0 í, ·► H 3,5 5 5 3,3 / 555,3 1072 /"‘Λ 1« o ·, / ff \ Çl —f V=/ / H H H Br 5,6 519, 1 / 521, 1 1073 r~\ Mfí p C!_/ "4 \ / . / H H H Br 6, 0 519, 1 / 521, 1 1074 /"""X HH O :W \ .«O^w / H H j i Ú /Λ\ f 1 J M' H 3,5 539.3 / 541.3 211
Comp R4 R5 R6 R7 R8 t-R (min) MS (M+H) + 1075 MN p a—? ) Vw.vw) / / H H H P H is N-S — / a /'sssl 0 i / 4,8 610, 1 / 612, 1 1076 r~\ p Cl—^ > / H H H ©ssafesO 1 í 5, 1 610, 1 / 612, 1 1077 /""λ HM O t_/ jr\ Cl·-# y H H H 0 ^—MH.. / V, // Vi // 4,5 560.2 / 562.2 1078 _\ Hlt p /Γ\ a—f 7 H H H É <víL~ *·λ 4, 7 560.2 / 562.2 1079 /""λ m p \ / a - f | #_/ H H H 0 %-N / \ / \ \\ // v // «CCÍvvAW \ ,, 4, 8 588.2 / 590.2 212
Comp R4 R5 R6 R7 R8 t-R (min) MS (M+H) + 1080 \ HM 0 / * ^ / H H H cx sx f—H M x l Λ Y< ff SLjf V 5, 1 588.2 / 590.2 1081 /.....\ HN, 0 «.......? ) ,/ ·* H H H /......0 < J )^\ \ # \ .. 4, 8 630.2 / 632.2 1082 \\\\\\\\<>/ rw/ \ 'X A H H H ,·—O < > _N — / Q 5, 0 630.2 / 632.2 1083 /,ΜΛ HM 0 5_/ jr\ / ·. ,í Λ + H H H jiMWWWÍ, HM 0 w CP^J \ • yj i 5,3 608,2 / 610,2 / 612,2 1084 r~\ p ch~-/ ~^) \ w.v.w. / /-"" . / H H H / \ HM O \-----( ff \s Ç-i —V·, \-...../ 'KwXCvVrf 5,5 608,2 / 610,2 / 612,2 213
Comp R4 R5 R6 R7 R8 t-R (min) MS (M+H) + 1085 / λ \ / (% <, / H H H ocf3 6,3 490,2 1086 ΓΛ { p \ / H H \ i i ^ 'Λ V ' ff Ϊ F,v^í- 6, 0 456,2 1087 ΓΛ Hrf O Clm—f \ X=J $ v/ H H H /.......... 5, 0 467.2 / 469.2 1088 r~\ 0 H H H 4, 8 469.2 / 471.2 fi \ ϋ!*****3' AWW / / . * ^ /. 1089 f~~\ NM 0 α-f ^ * i./ H H H ,NV NH p / ·%/ 4,6 507,2 / 509, 1 1090 f*-| ^1 / J F~o , / F H H H 5, 7 420, 1 / 422, 1 214
Comp R4 R5 R6 R7 R8 t-R (min) MS (M+H) + 1091 p—v AIIUIi .ví 1 // vj - 3 *í, N—* F H H H 3, 8 461,2 1092 H H Me Cl 5, 0 491.2 / 493.2 1093 0 -NNNNV S- ' \ .'.WWW 'M-/ H F Me H 2, 9 475, 1 1094 ^______γ XjAWN·»^ ^ Jl ' ' / H H CN H 4,3 468, 0 1095 { \í \_/ / Xx \ y .../’ ’ iv H H CN H 5,5 431, 1 1096 Q_ -/ N^/ H H -C(=0)-NH-t-Bu H 4,3 542, 1 215 QUADRO 2
Comp R2 R4 tR (min) MS (M+H)+ 2001 Sr'J ji α < / // %, \ / '( 5,1 469,3 / 471,3 2002 r ^ p ^VvV^vV./ V // V<v / // \v—/ 5, 0 491,4 S- >“ %./ 2003 jr% k.· G···^ (\J ,,/~y 5, 0 472, 4 2004 rf 0 m P”™y // \_/ 5, 2 569,3 216
Comp R2 R4 tR (min) MS (M+H)+ 2005 ! | O k. o ···—-^ _.../ \ / \ / / * '„ / 6,6 498,3 2006 X L | 0'^" 1 X 0~-\ / % / ,·£,·£ \k \' {* ')· . < \ _ / / 'V *,/ % 6, 8 512,3 2007 X, 1 0 X I j k, >> /X_) 6, 8 512,3 2008 N Ϊ $ ^Νλ,> HN O '' $ / /ki CP-f *) k / *N5«.*IWO* J" / .,/ 6,5 533,2 / 535,2 2009 g*V 7¾ k· > ΓΛ HK p \\o.\w>/ />' V* X) S ······ / Γ * , / * νς, í 6,7 533,2 / 535,2 2010 .,X r | X./ / \ \ ? f\ \ / ‘Ímsuwnv - / 5, 0 499, 4 217
Comp R2 R4 tR (min) MS (M+H)+ 2011 5#;% 1 « o v· jf / \ i 0 Vi if } \—/ / 6, 0 500,3 2012 : ! $ 5: k. / Λ \ P fV V v / 6,7 569,3 2013 f;íí" ]1 θ' "Ν' ^•ooooooooo^ / \ C p \ / tt 4 l.J> TiWWWW." 5, 5 500,3 2014 ^ Λ\Ν\νν\ US""^ // !} \< ’/ Jk / 0' S k.. f \ <° < > / 8,3 555,2 2015 -CH2OCH3 ( X \ / jKwwvwi! // \ \ / / s / 4,8 436,2 218
QUADRO 3
219
Comp R4 Rs R° r' R® tR (min) MS (M+H)+ 3002 Cf Λ / H H H F 5, 2 402,1 3003 α / JT Vv /> s\ W och3 H H H 4, 5 414,2 / 416,2 3004 Cl H och3 H H 4, 6 414,1 / 416,1 3005 Q // i X / y /' H H -och3 H 4, 6 414,1 / 416,1 3006 a / f \ \ / / H H H -och3 4, 5 414,1 / 416,1 3007 C\ ri x......../ ,y H H H -ch3 4, 7 398,1 / 400, 1 220
Comp R4 Rs R° r' R® tR (min) MS (M+H)+ 3008 Cl .../ 0 H H 1 O II o H 4, 9 410,2 / 412,2 3009 o W V 4 >·. x / K H H t> / v^/ H 5, 2 424,2 / 426,2 3010 o*—\ \ s / %-/ F H H H 5, 0 424,2 3011 C! ^.7' (/ \ w vy H H -no2 H 7, 5 429,1 / 431,1 3012 α f ·* o W/ / H H -nh2 H 5, 2 399,1 / 401,1 3013 Cl J // \v f x) y-· %/ H H -ch2oh H 4, 9 414,1 / 416,1 3014 Cl £ \ x—x / x/ H H -C(=0)nh2 H 4, 7 427,1/ 429,1 221
Comp R4 Rs R° r' R® tR (min) MS (M+H)+ 3015 O í% H H -CN H 6, 5 409,1 / 411,1 3016 a 0 / / H H NHC(=0)CH3 H 5, 0 441,1 / 443,1 3017 α 0 .»/ -ch3 H H H 4, 0 398,3 3018 0—i r{ > // \ V V Χν.ν.νΛ1’ -ch3 H H H 4, 0 420, 4 3019 fl /A w :/ H H H 0Y'° O* 5, 3 477, 2 / 479,2 222 QUADRO 4
Comp R4 R® Rv R3 R^ 4001 / \ q > / α°"'f / / % Λ / H H H (f -:MH v......- / / ch3 4002 4 ) C|t.J ^ / V. / H H Nk # \ ... V ?M x .í H ch3 4003 /“\ 0 > *; / // \ / / H H H H / r-wfl: / V ·; ** 4004 \ P H H H :NL C >M ch3 223
Comp R4 R5 R6 R7 R8 R2 4005 ζ \ / , / 'i· _'f H H JNk C/nh H ch3 4006 F 8r \ / issNW.VWÍ ff \ Cl-% \ ·λ\ν.\\ν. # / / H H H :N, & HH X—/ ch3 4007 \ P %/ H H H H /· v»»»· :f J / U 224
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • US 60988327 B [0001]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Greene. Protective Groups in Organic Chemistry. John Wiley & Sons, 1981 [0044] • S.M. Birge et al. J. Pharm. Sei., 1977, vol. 66, 1-19 [0047] • Design of Prodrugs. Elsevier, 1985 [0051] • Chiral Separation Techniques: A Practical Approach. Wiley-VCH, 2000 [0083] • T.E. Beesley; R.P.W. Scott. Chiral Chromatography. John Wiley & Sons, 1999 [0083] • Satinder Ahuja. Chiral Separations by Chromatography. Am. Chem. Soc, 2000 [0083] • Remington. The Science and Practice of Pharmacy.
Lippincott Williams & Wilkins, 2005 [0087] • L.V. Allen; N.G. Popovish; H.C. Ansel. Pharmaceutical
Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Lippincott Williams & Wilkins, 2004 [0087] 225 • Forgione; Bilodeau. J. Am. Chem. Soc.r 11350-11351 [0120] • Zou. Tetrahedron Lett., 2003, vol. 44, 87 • Movassaghi. J. Am. Chem. Soc., 2007, 10096-10097 [0125] • W.C. Still et al. J. Org. Chem. , 19 78 [0129] • Michel, P.; Ley, S. V. Synthesis, 2 0 03, 1602 [0141] • Y. Takeuchi. Chem. Pharm. Buli., 1997, 2011-2015 [0148] • Doi et al. Buli. Chem. Soc. Jpn., 2004, 2263 [0256] • Feliu, L.; Ajana, W.; Alvarez, M.
Tetrahedron, 1997, vol. 53, 4511 [0297] 2006, vol. 128, 09-8711 [0125] vol. 129 (33), , vol. 43, 2923 vol. 10, 1598- , vol. 45 (12), vol. 77, 2257- .; Joule, J.A.

Claims (13)

1 reivindicações 1. Composto de fórmula estrutural (I) e um seu isómero, racemato, enantiómero ou diastereómero:
* £ *
em que: o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre: a) alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-Cê) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, Het, halo, nitro ou ciano; b) -C (=0) -R11, -C (=0)-0-R11, -S-R11, -SO-R11, -S02-Rn, -alquileno (Ci-C6)-R11, -alquileno (Ci-C6) -C (=0) -R11, -alquileno-(Ci-C6)-C (=0)-0-R11, -alquileno (Ci-C6)-0-R11, -alquileno (C1 — Cê) — S—R11, -alquileno (Ci-Ce)-SO-R11 ou -alquileno (Ci-Cê)-S02-R11; em que o símbolo R11 representa um grupo seleccionado independentemente, em cada caso, entre H, alquilo (Ci-Cê) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het; e em que cada um dos grupos arilo e Het representa um grupo facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, alcenilo(C2-Cg), haloalquilo(C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquilo (Ci-C6) , -OH, -0-alquilo (Ci-C6) , -O-haloalquilo (Ci-C6) , -SH, -s-alquilo (Ci-C6) , -SO-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo (Ci-C6) , 2 C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo(C1-C4) , -C(=0)-N(alquilo(C2-C4) ) 2, -C (=0)-arilo, -C(=0)-Het, NH2, -NH-alquilo (Ci-C6) e -N (alquilo (Ci-C6) ) 2; ii) alquilo (Ci-C6) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo(0ι-0ε) ou -0-alquilo(Ci-C6) e iii) arilo ou Het, em que cada um destes grupos arilo e Het é facultativamente substituído com halo, alquilo(Ci— C6) ou COOH e c) -0-R8a em que o símbolo R8a representa um grupo seleccionado entre H, alcenilo(C2-C6) , alcinilo(C2-C6) , haloalquilo (Ci-Ce), cicloalquilo (C3-C7), arilo e Het; d) -N(R9)R10, -C(=0)-N(R9)R10, -0-C(=0)-N(R9)R1q, -SO2- N(R9)R10, -alquileno(Ci-C6)-N(R9)R10, -alquileno (Ci-Ce) -C (=0) -N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-0-C(=0)-N(R9)R10 ou -alquileno(Ci-C6)-S02-N(R9)R10; em que 0 símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(Ci -e) e cicloalquilo(C3-C7) e 0 símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno (Ci-C6) -R11, -S02-Rn, -C (=0) -R11, -C (=0) OR11 e -C (=0) N (R9) R11; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes ou o símbolo R2 também pode representar H, alquilo(C1-C6) ou -0-alquilo (C1-C6) , no caso de um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso de um dos símbolos R6 ou R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (Ci-C6) ou haloalquilo (Ci-C6) , cada um dos símbolos R5 e R8 representa independentemente um grupo seleccionado entre: a) halo, nitro ou ciano; 3 b) R11, -C (=0) -R11, -C (=0)-0-11^, -0-R11, -S-R11, -S0-R11, -SO2-R11, -alquileno (Ci-C6)-R11, -alquileno (Ci-C6) -C (=0) -R11, -alquileno (Ci-C6)-C (=0)-0-R11, -alquileno (Ci-C6) -0-R11, alquileno (Ci-C6)-S-R11, -alquileno (Ci—C6)-SO-R11 ou alquileno (Οι-Οε)-SO2-R11; em que o simbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het e em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, alcenilo(C2-C6) , haloalquilo(Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquilo (Ci-C6) , -OH, -0-alquilo (Ci-C6) , -O-haloalquilo (Ci-C6) , -SH, -S-alquilo (Ci-C6) , -SO-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo (Ci-C6) , C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo(C1-C4) , -C(=0)-N(alquilo(Ci— C4) ) 2/ -C (=0)-arilo, -C(=0)-Het, NH2, -NH-alquilo (Ci-C6) e -N (alquilo (Ci-Cõ) ) 2} ii) alquilo (Οι-Οε) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo (Ci-C6) ou -0-alquilo (Ci-C6) e iii) arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com halo, alquilo(Ci-C6) ou COOH e c) -N(R9)R10, -C(=0)-N(R9)R10, -0-C(=0)-N(R9)R10, -SO2- N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-C (=0)-N(R9)R10, -alquileno(Ci-C6)-0-C(=0)-N(R9)R10 ou -alquileno(Ci- Ce)-S02-N (R9)R10 em que o símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo (Οι-Οε) e cicloalquilo(C3-C7) e 4 o símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno (Ci-Cõ) -R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) 0R11 e -C (=0) N (R9) R11; em que os símbolos R11 e R3 possuem as significações definidas antes; o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre: a) alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C7), nitro, ciano, arilo e Het; b) -C(=0)-R1:l, -C(=0) -0-R11, -0-R11, -S-R11, -SO-R11, - S02-R1:L, -alquileno (Ci-C6)-R11, -alquileno (Ci-C6) -C (=0) -R11, -alquileno (C1-C6)-C (=0)-0-R11, -alquileno (Οι-Οε) -0-R11, alquileno (Ci-C6)-S-R11, -alquileno (Οι-Οε)-SO-R11 ou alquileno (Ci-C6)-S02-R1:l; em que o símbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (02-0ε) , alcinilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het e C) -N(R9)R10, -C(=0)-N(R9)R10, -0-C(=0)-N(R9)R10, -S02- N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6) -C (=0) -N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-0-C (=0)-N (R9) R10 ou -alquileno(Ci-C6)-S02-N(R9)R10; em que o símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(Ci-Cê ) e cicloalquilo(C3-C7) e o símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno(Ci-Cô) -R11, -S02-R11, -C(=0)-R1:l, -C(=0)0R1:l e -C (=0) N (R9) R11; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes; em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: 5 i) halo, oxo, tioxo, alcenilo(C2-Ce), haloalquilo(Ci— C6), cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquilo (Ci-C6) , -OH, -O-alquilo (Ci-C6) , -O-haloalquilo (Ci-C6) , -SH, -S-alquilo (Ci-C6) , -SO-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo (Ci-C6) , NH2, -NH-alquilo (Ci-C6) e -N (alquilo (Ci-C6) ) 2; ii) alquilo (Οι-Οδ) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo(Ci-C6) ou -O-alquilo(Ci-C6) e iii) arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo ou Het é facultativamente substituído com halo, alquilo (Οχ-Οε) ou COOH; e o símbolo R6 também pode representar H, halo, alquilo (Ci-C6) ou haloalquilo (Ci-C6) , no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso de o símbolo R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (Ci-C6) ou haloalquilo (Ci-Οε) ou no caso de o símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo (Ci-Cê) ou -O-alquilo (Ci-Οε) ; o símbolo R7 representa um grupo seleccionado entre: a) alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C7), nitro, ciano, arilo e Het; b) -C (=0) -R11, -C (=0) -0-R11, -0-R11, -S-R11, -SO-R11, - S02-Rn, -alquileno (Ci-C6)-R11, -alquileno (Ci-C6) -C (=0) -R11, - alquileno (Ci-C6)-C (=0)-0-R11, -alquileno (Ci-C6) -0-R11, alquileno (Ci-C6)-S-R11, -alquileno (Ci-C6)-SO-R11 ou alquileno (Οι-Οε)-S02-R1:l; em que o símbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado entre H, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het e c) -N(R9)R10, -C(=0) -N(R9)R10, -0-0(=0)-N(R9)R10, -so2- N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-N (R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-C (=0) - 6 N(R9)R10, -alquileno (Ci-C6)-Ο-c (=0)-N(R9)R10 ou -alquileno(Ci-C6)-S02-N(R9)R10, em que o símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(Ci-Cê) e cicloalquilo(C3-C7) e o símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno (Οι-Οε) -R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) OR11 e -C (=0) N (R9)Rn; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes; em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, alcenilo(C2-C6), haloalquilo(Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-Ce) , -OH, -0-alquilo (Οι-Οε) , -O-haloalquilo (Ci-C6) , -SH, -S-alquilo (0ι-0ε) , -SO-alquilo (Ci-Cê) , -S02-alquilo(Ci-Cô) , NH2, -NH-alquilo (Ci-C6) e -N (alquilo (Ci-C6)) 2; ii) alquilo(Ci-Cê) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo(C1-C6) ou -0-alquilo(Οχ-Οβ) e iii) arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo ou Het é facultativamente substituído com halo, alquilo(Ci-Cê) ou COOH e o símbolo R7 também pode representar H, halo, alquilo (Οχ-Οε) ou haloalquilo (Ci-Cê) , no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso de R6 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (Ci-C6) ou haloalquilo (Ci-C6) , ou no caso de o símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo(Ci-C6) ou -0-alquilo (Cq-Ce) ; ou os símbolos R5 e R6, em conjunto com o átomo de C ao qual se encontram ligados, e o símbolo R7, em conjunto 7 com o átomo de C ao qual se encontram ligados, ou os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de C ao qual se encontram ligados; podem ser ligados para formar um carbociclo com 5 ou 6 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros o qual contém facultativamente 1 a 3 heteroátomos, cada um dos quais seleccionado independentemente entre N, 0 e S, em que cada heteroátomo S pode, de um modo independente e quando possível, estar presente sob um estado oxidado de um modo tal que esteja ainda ligado a um ou dois átomos de oxigénio para formar os grupos SO ou S02; em que o carbociclo ou o heterociclo é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre halo, alquilo(Ci-Ce) , alcenilo (C2-C6) , haloalquilo (Οχ-Οε) , cicloalquilo (C3-C7) , OH, -O-alquilo (C1-C6) , -SH, -S-alquilo (Οχ-Οε) , -NH2, -NH- alquilo (Ci-Cõ) e -N (alquilo (Ci-C6) ) 2; o símbolo R3 representa alquilo (Οχ-Οε) , haloalquilo(Ci-Ce), alcenilo (C2-C6), alcinilo(02-0ε), cicloalquil (C3-C7) -alquilo (Ci-C6)-, aril-alquilo (Ci-C6)-, Het-alquilo (Ci-C6) - ou —Y—R31, e a ligação c representa uma ligação simples ou o símbolo R3 representa alquilideno (Οχ-Οε) e a ligação c representa uma ligação simples; em que o símbolo Y representa 0 ou S e o símbolo R31 representa alquilo(Οχ-Οβ) , haloalquilo(Cx-C6) , alcenilo(C2-Cô), alcinilo (C2-C6> , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Cx-C6)-, aril-alquilo (Cx-C6) - ou Het-alquilo (Cx-C6) -; em que cada um dos grupos alquilideno (Οχ-Οε) , alquilo (Οχ-C6), haloalquilo (Cx-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Οχ-Οε)-, aril-alquilo (Cx-C6) , Het-alquilo (Cx-C6) - e -Y-R31 é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais seleccionado independentemente entre alquilo (Ci-Ce) , halo, ciano, oxo e -O-alquilo(Ci-C6) ; o símbolo R4 representa arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente entre halo, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , -OH, -O-alquilo(Ci-Ce) , -SH, -S-alquilo (Ci-C6) , -NH2, -NH-alquilo (Ci-CO) e -N (alquilo (Ci- 0ε))2; em que o grupo alquilo (Ci-C6) é facultativamente substituído com hidroxi, -O-alquilo(Ci-C6) , ciano ou oxo; em que o símbolo Het representa um heterociclo com 4 a 7 membros, saturado, insaturado ou aromático que possui entre 1 e 4 heteroátomos seleccionados independentemente entre 0, N e S, ou um heteropoliciclo com 7 a 14 membros, saturado, insaturado ou aromático que possui, quando possível, entre 1 e 5 heteroátomos seleccionados independentemente entre 0, N e S; em que cada heteroátomo N pode, de um modo independente e quando possível, estar presente num estado oxidado de um modo tal que esteja ainda ligado a um átomo de oxigénio para formar um grupo N-óxido e em que cada heteroátomo S pode, de um modo independente e quando possível, estar presente num estado oxidado de um modo tal que esteja ainda ligado a um ou dois átomos de oxigénio para formar os grupos SO ou SO2; ou um seu sal.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula estrutural (Ib), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: 9
em que os símbolos R2, R3, R4, R1, R2, R7 e R8 possuem as significações definidas na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre H, alquilo(Ci-Cô) ou -O-alquilo (Ci-Cê) no caso de um dos símbolos R1 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso de um dos símbolos R2 ou R7 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo(Ci-C6) ou haloalquilo(Ci-C6) .
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R3 representa um grupo seleccionado entre -0-alquilo (Ci-C6) , -0-haloalquilo (Ci-Cê) , -0-alcenilo (C2-C6) , 0-alcinilo (C2-C6) ou -0-cicloalquilo(C3-C7) ; em que cada um dos grupos -0-alquilo (Ci-C6) e -0-cicloalquilo(C3-C7) é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre alquilo (C1-C3) , ciano, oxo e -0-alquilo (Ci-Cê) e a ligação c representa uma ligação simples. 1 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o 10 símbolo R4 representa um grupo seleccionado entre fenilo facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados cada um independentemente entre halo, alquilo(Ci-C4) e haloalquilo(C1-C4) .
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R4 representa Het facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados cada um independentemente entre halo e alquilo (Ci-Cô) ; em que o grupo Het é um heterociclo com 5 ou 6 membros que possui entre 1 e 3 heteroátomos seleccionados cada um independentemente entre N, 0 e S; ou o grupo Het é um heteropoliciclo com 9 ou 10 membros que possui entre 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada um independentemente entre N, O e S.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o simbolo R5 representa H, halo, alquilo(C1-C6), haloalquilo (C1-C6) ou -O-alquilo (Ci-Cê) . 11
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R7 representa um grupo seleccionado entre: a) alcenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , nitro, ciano, arilo e Het; b) -alquileno (Ci-Cg)-R11, em que o símbolo R11 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(Ci-Ce) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-Cô) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo e Het e c) -N(R9)R10, -C(=0) -N(R9)R10, em que o símbolo R9 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(Ci-Cõ) e cicloalquilo (C3-C7) e o símbolo R10 representa, em cada caso, um grupo seleccionado independentemente entre R11, -alquileno (Οχ-Οε) -R11, -SOz-R11, -C (=0) -R11, -C(=0)0R1:l e -C (=0) N (R9) R11; em que os símbolos R11 e R9 possuem as significações definidas antes; em que cada grupo arilo e Het é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: i) halo, oxo, tioxo, alcenilo(C2-C6) , haloalquilo(Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquil (Ci-Cê)-, -OH, -0-alquilo (Ci-Cô) , -O-haloalquilo (Ci-Cô) , -SH, -S-alquilo (Ci-C6) , -SO-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo(Ci-C6) , NH2, -NH-alquilo (Ci-Cê) e -N (alquilo (Ci-Cê) ) 2; ii) alquilo (Ci-Cô) facultativamente substituído com -OH, -O-haloalquilo(Ci-C6) ou -0-alquilo(Ci-Cô) e 12 iii) arilo ou Het, em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com halo, alquilo(Ci-Cõ) ou COOH; o símbolo R7 também pode representar H, halo, alquilo (Ci-C6) ou haloalquilo (Ci-C6) no caso de pelo menos um dos símbolos R5 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso do símbolo R6 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (Ci-C6) ou haloalquilo (Ci-C6) ou no caso do símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo (Ci-C6> ou -O-alquilo (Ci-Cê) .
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R7 representa H, no caso de pelo menos um dos símbolos R8 ou R8 representar um grupo diferente de H ou no caso do símbolo R6 representar um grupo diferente de H, halo, alquilo (Ci-Cê) ou haloalquilo (Ci-Cê) ou no caso do símbolo R2 representar um grupo diferente de H, alquilo(Ci-Ce) ou -O-alquilo (Ci-Cê) .
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R8 representa um grupo seleccionado entre: a) F, Cl, Br e b) H, alquilo (C1-C3) , -O-haloalquilo (C1-C3), fenilo e Het, -alquileno (C1-C3)-fenilo, -alquileno (C1-C3) -Het; em que cada um dos grupos arilo e Het é facultativamente substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre: 13 i) oxo, tioxo, -O-alquilo (Ci-Ce) , -C(=0)-NH2, -C(=0)- NH-alquilo(C1-C4) , -C(=0)-N(alquilo(C1-C4) ) 2t -C(=0)-arilo, -C(=0)-Het e ii) alquilo (Ci-C6) .
12. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, enquanto medicamento.
13. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável; e um ou vários veículos farmaceuticamente aceitáveis.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, a qual compreende pelo menos um outro agente antiviral.
15. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de infecção com VIH num mamífero que possui a infecção ou em risco de a contrair.
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2705318C (en) 2007-11-15 2013-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP5285709B2 (ja) 2007-11-16 2013-09-11 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
TW201116212A (en) 2009-10-29 2011-05-16 Du Pont Heterobicycle-substituted azolyl benzene fungicides
EP2588450B1 (en) * 2010-07-02 2017-05-24 Gilead Sciences, Inc. Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat aids
MX2012015293A (es) * 2010-07-02 2013-05-30 Gilead Sciences Inc Derivados de acido 2-quinolinil-acetico como compuestos antivirales.
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9132129B2 (en) * 2010-11-15 2015-09-15 Katholieke Universiteit Leuven Antiviral compounds
ES2589557T3 (es) 2011-01-07 2016-11-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevos derivados de indol o indazol y sales de los mismos
WO2012093708A1 (ja) * 2011-01-07 2012-07-12 大鵬薬品工業株式会社 新規二環式化合物又はその塩
TW201302760A (zh) * 2011-04-04 2013-01-16 Gilead Sciences Inc 製備ｈｉｖ整合酶抑制劑之方法
EP2508511A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
ES2742261T3 (es) 2011-04-15 2020-02-13 Hivih Inhibidores de la replicación viral, su proceso de preparación y sus usos terapéuticos
EP3181555B1 (en) 2011-04-21 2018-11-28 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
US8791108B2 (en) 2011-08-18 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9199959B2 (en) 2011-10-25 2015-12-01 Shionogi & Co., Ltd. HIV replication inhibitor
WO2013103724A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. 2- (tert - butoxy) -2- (7 -methylquinolin- 6 - yl) acetic acid derivatives for treating aids
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
US8629276B2 (en) 2012-02-15 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9096586B2 (en) 2012-04-20 2015-08-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
US8906929B2 (en) 2012-08-16 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2716632A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2716639A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2719685A1 (en) 2012-10-11 2014-04-16 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
TW201441197A (zh) 2013-01-31 2014-11-01 Shionogi & Co Ｈｉｖ複製抑制劑
US9580431B2 (en) 2013-03-13 2017-02-28 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2014164409A1 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2970301B1 (en) 2013-03-13 2017-01-11 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN105008369B (zh) 2013-03-14 2017-07-11 百时美施贵宝公司 人类免疫缺陷病毒复制抑制剂
CN105189503B (zh) 2013-03-14 2017-03-22 百时美施贵宝公司 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
EP2821082A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Method of producing an inactivated lentivirus, especially HIV, vaccine, kit and method of use
EP2821104A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
US9897981B2 (en) * 2013-10-01 2018-02-20 Linear Technology Corporation Detection and classification scheme for power over ethernet system
CN103788020B (zh) * 2014-01-22 2015-11-04 苏州明锐医药科技有限公司 沃替西汀的制备方法
WO2015123230A1 (en) 2014-02-12 2015-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9834566B2 (en) 2014-02-18 2017-12-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9409922B2 (en) 2014-02-18 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9932353B2 (en) 2014-02-18 2018-04-03 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Imidazopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015126765A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9273067B2 (en) 2014-02-19 2016-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
PT3116880T (pt) 2014-02-20 2018-05-10 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Macrociclos de ácido piridin-3-il acético como inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana
US9193720B2 (en) 2014-02-20 2015-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015147247A1 (ja) * 2014-03-28 2015-10-01 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する３環性誘導体
JP6579549B2 (ja) 2014-05-16 2019-09-25 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する３環性複素環誘導体
TWI700284B (zh) 2015-05-29 2020-08-01 日商塩野義製藥股份有限公司 具有ｈｉｖ複製抑制作用之含氮３環性衍生物
EP3319958A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN107835808A (zh) 2015-07-08 2018-03-23 Viiv保健英国第五有限公司 作为人类免疫缺陷性病毒复制的抑制剂的吡啶‑3‑基乙酸衍生物
JP2018519349A (ja) 2015-07-09 2018-07-19 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体
AU2016290986A1 (en) 2015-07-09 2018-01-18 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2017025864A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3334741A1 (en) 2015-08-10 2018-06-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Imidazopyridine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TWI657086B (zh) * 2015-08-11 2019-04-21 英商Viiv醫療保健英國(No.5)有限公司 做為人類免疫缺陷病毒複製抑制劑之５－（ｎ－苯甲基四氫異喹啉－６－基）吡啶－３－基乙酸衍生物
TW201718537A (zh) 2015-08-12 2017-06-01 Ｖｉｉｖ醫療保健英國（Ｎｏ．５）有限公司 做為人類免疫缺陷病毒複製抑制劑之吡啶－３－基乙酸衍生物
CA2995042A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited 5-(n-[6,5]-fused bicyclic aryl tetrahydroisoquinolin-6-yl) pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR20180035916A (ko) 2015-08-12 2018-04-06 비브 헬스케어 유케이 (넘버5) 리미티드 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서 5-(n-융합된 트리사이클릭 아릴 테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 피리딘-3-일 아세트산 유도체
RU2018107928A (ru) 2015-08-20 2019-09-20 ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (N5) ЛИМИТЕД Производные пиридин-3-ил уксусной кислоты в качестве ингибиторов репликации вируса иммунодефицита человека
EP3455214A1 (en) 2016-05-11 2019-03-20 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2019515000A (ja) 2016-05-11 2019-06-06 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体
EP3455215A1 (en) 2016-05-11 2019-03-20 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN106316998B (zh) * 2016-08-23 2019-01-29 阜新峰成化工科技发展有限公司 一种普卡必利中间体的制备方法
WO2018127801A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2018127800A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2019244066A2 (en) 2018-06-19 2019-12-26 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2020003093A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN110498739A (zh) * 2019-09-12 2019-11-26 南华大学 一种合成6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮的方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6463518A (en) 1987-09-02 1989-03-09 Otsuka Pharma Co Ltd Antiarrhythmic agent
EP0403535A1 (en) 1988-03-01 1990-12-27 The Upjohn Company Coumarins to inhibit reverse transcriptase in humans
JPH03227923A (ja) 1990-01-30 1991-10-08 Sawai Seiyaku Kk ひと免疫不全ウイルス疾患処置剤
GB9005518D0 (en) 1990-03-12 1990-05-09 Wellcome Found Heterocyclic compounds
AU2436792A (en) * 1991-08-16 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase
DE69315920T2 (de) 1992-09-04 1998-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
IL108459A0 (en) 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses
DE19528418A1 (de) 1995-08-02 1997-02-06 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US6069151A (en) * 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
ATE261944T1 (de) 1996-12-26 2004-04-15 Shionogi & Co Verfahren zur herstellung von carbamoylsubstituierten imidazolderivaten
FR2761687B1 (fr) 1997-04-08 2000-09-15 Centre Nat Rech Scient Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques
FR2772761B1 (fr) 1997-12-23 2000-05-26 Lipha Nouveaux derives de n-phenylamide et n-pyridylamide, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001057021A2 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. 2-[1H]-QUINOLONE AND 2-[1H]-QUINOXALONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
FR2819507B1 (fr) * 2001-01-17 2007-09-28 Inst Rech Developpement Ird Quinoleines substituees pour le traitement de co-infections a protozoaires et a retrovirus
WO2002094789A1 (en) * 2001-05-21 2002-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives as ligands for the neuropeptide y receptor
CA2462272A1 (en) 2001-10-11 2003-04-17 Alcon, Inc. Methods for treating dry eye by a combination of an antiinflammatory steroid and a muc-1 secretagogue
DE10155076A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
FR2839646B1 (fr) 2002-05-17 2008-04-11 Bioalliance Pharma Utilisation de derives de quinoleine a effet anti-integrase et ses applications
US7358249B2 (en) 2002-08-13 2008-04-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase
MY136173A (en) 2002-11-20 2008-08-29 Japan Tobacco Inc 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AR047329A1 (es) 2003-12-12 2006-01-18 Wyeth Corp Derivados de quinolinas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. composiciones farmaceuticas
US20060094755A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Bioflexis, Llc Novel quinoline-based metal chelators as antiviral agents
AU2006228278C1 (en) 2005-03-31 2011-06-23 Msd Italia S.R.L. HIV integrase inhibitors
LT3372281T (lt) 2005-04-28 2021-12-10 Viiv Healthcare Company Policiklinis karbamoilpiridono darinys, turintis živ integrazės inhibitorinį aktyvumą
JP2008542352A (ja) 2005-06-01 2008-11-27 ビオアリアンス ファルマ キノリン化合物及び他のｈｉｖ感染治療薬を含む相乗作用のコンビネーション
US7939537B2 (en) 2005-10-04 2011-05-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HIV integrase inhibitors
TW200800988A (en) 2005-10-27 2008-01-01 Shionogi & Amp Co Ltd Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
US7939545B2 (en) 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2225111A4 (en) 2007-11-13 2012-11-21 Artex Picture Frames Ltd EXTENSION SYSTEM OF CANVAS WITH ANGLE FASTENERS
CA2705318C (en) 2007-11-15 2013-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP5285709B2 (ja) 2007-11-16 2013-09-11 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬

Also Published As

Publication number Publication date
EP2220076A1 (en) 2010-08-25
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JP5269086B2 (ja) 2013-08-21
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JP2011503118A (ja) 2011-01-27
CA2705318A1 (en) 2009-05-22
HRP20120328T2 (hr) 2012-09-30
US20110028464A1 (en) 2011-02-03
HRP20120328T1 (en) 2012-05-31
ATE541841T1 (de) 2012-02-15
DK2220076T5 (da) 2012-09-17

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