PT2188291E

PT2188291E - Pirimidinas bicíclicas fundidas

Info

Publication number: PT2188291E
Application number: PT87872248T
Authority: PT
Inventors: Volker Gekeler; Hoelder Swen; Matthias Vennemann; Gerrit Beneke; Armin Zuelch; Thomas Beckers; Astrid Zimmermann; Hemant Joshi
Original assignee: Bayer Ip Gmbh
Priority date: 2007-08-14
Filing date: 2008-08-14
Publication date: 2012-12-20
Also published as: EP2188291A2; BRPI0815207A2; AU2008288392B2; MA31608B1; PA8793201A1; CY1113486T1; CA2694058C; US7776864B2; US20100184782A1; AU2008288392A1; PE20090944A1; HN2010000313A; EP2188291B1; EA201000298A1; TW200922592A; SV2010003483A; US8614218B2; EA020996B1; JP5344637B2; DK2188291T3

Description

1 DESCRIÇÃO "PIRIMIDINAS BICÍCLICAS FUNDIDAS"

Campo de aplicação da invenção A invenção diz respeito a compostos de pirimidina fundidos, os quais são utilizadosna indústria farmacêutica para preparar composições farmacêuticas.

Antecedentes técnicos conhecidos 0 cancro constitui a segunda causa mais prevalente de morte nos Estados Unidos, causando 4500000 mortes por ano. Embora tenham sido efectuados progressos substanciais na identificação de algumas das causas ambientais e hereditárias do cancro, mantém-se ainda a necessidade de modalidades terapêuticas adicionais dirigidas ao cancro e a doenças associadas a este. Em particular, existe uma necessidade para métodos terapêuticos para o tratamento de doenças associadas ao crescimento desregulado/proliferação. 0 cancro é uma doença complexa que surge após um processo de selecção de células com capacidades funcionais adquiridas, tais como sobrevivência/resistência aumentada para apoptose e um potencial ilimitado de proliferação. Assim, é preferível desenvolver fármacos para terapia de cancro dirigidos a características distintas de tumores estabelecidos.

Uma via que tem mostrado mediar sinais de sobrevivência importantes para células de mamíferos compreende receptores de tirosina-cinases do tipo do receptor 1 de factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF-R), do receptor 2/3 de factor de crescimento 2 epidermal humano (HER2/3) ou do receptor 1 do factor de crescimento de tipo insulina (IGF-1R). Após a activação pelo ligando dos respectivos receptores, estes receptores activam a via de fosfatidilinositol 3-cinase (Pi3K)/Akt. A via de proteína cinase fosfatidilinositol 3-cinase (Pi3K)/Akt é central para o controlo do crescimento, proliferação e sobrevivência celular, dirigindo a progressão de tumores. Assim sendo, dentro da classe de cinases de sinalização específica de serina-treonina, a Akt (proteína cinase B; PKB) com as isoenzimas Aktl (PKBa) , Akt2 (PKB β) e Akt3 (PKB γ) é extremamente interessante para intervenção terapêutica. A Akt e principalmente activada de um modo dependente de Pi3-cinase e a activação é regulada pelo PTEN (homólogo de fosfatase e tensina) supressor de tumor, o qual actua essencialmente como antagonista funcional de Pi3K. A via Pi3K/Akt regula as funções celulares fundamentais (v.g., transcrição, tradução, crescimento e sobrevivência) e está implicada em doenças de seres humanos, tais como diabetes e cancro. Esta via é frequentemente sobreactivada em vários tumores, tais como carcinomas da mama e da próstata. A regulação por externalização pode ser devida à sobreexpressão ou activação constitutiva de receptores de tirosina cinases (v.g., EGFR, HER2/3), os quais se encontram localizados a montante e estão implicados na sua activação directa, ou mutantes de ganho ou de perda de função de alguns dos componentes, tal como perda de PTEN. A via é dirigida por alterações genómicas, incluindo a mutação, amplificação e rearranjo mais frequentemente do que em qualquer outra via em cancros humanos, com a possível excepção das vias de p53 3 e de retinoblastoma. As alterações da via de Pi3K/Akt desencadeiam uma cascata de eventos biológicos, que regulam a progressão, sobrevivência, angiogénese e metástase do tumor. A activação de cinases Akt promove uma absorção aumentada de nutriente, convertendo as células num metabolismo dependente de glicose que redirecciona os precursores de lipidos e aminoácidos para processos anabólicos que suportam o crescimento e a proliferação celulares. Este fenótipo metabólico com Akt sobreactivada dá origem a malignidades que apresentam uma conversão metabólica para glicólise aeróbica (o efeito Warburg). A este respeito, a via Pi3K/Akt é discutida como sendo central para a sobrevivência apesar das condições de crescimento desfavoráveis, tais como supressão de glicose e hipóxia.

Um outro aspecto da via de Pi3K/Akt activada é a protecção de células de morte celular programada ("apoptose"), pelo que esta é considerada para transportar um sinal de sobrevivência. Uma vez que actua como moduladora da sinalização anti-apoptótica em células tumorais, a via de Pi3K/Akt, em particular a própria Akt, constitui um alvo para terapia de cancro. A Akt activada fosforila e regula diversos alvos, v.g., BAD, GSK3 ou FKHRL1, que afectam vias de sinalização diferentes, tais como a sobrevivência de células, a síntese de proteínas ou o movimento das células. Esta via de Pi3K/Akt também desempenha uma parte principal na resistência de células tumorais a terapias anti-cancro convencionais. 0 bloqueio da via de Pi3K/Akt pode assim inibir simultaneamente a proliferação de células tumorais (v.g., por meio da 4 inibição do efeito metabólico) e sensibilizar face a agentes pró-apoptóticos. A Akt inibe células tumorais sensibilizadas selectivamente a estímulos apoptóticos, tais como Trail, camptotecina e doxorubicina. Em função de operações genéticas de referência/moleculares de tumores, os inibidores de Akt também podem induzir a morte celular apoptótica em monoterapia.

No pedido de patente de invenção internacional n° W0200202563, encontram-se descritas triazolopirimidinas substituídas para o tratamento de cancro. No documento W02006/071819 encontram-se descritos compostos de [1H-pirazolo[3,4-D]pirimidina-4-il]-piperidina ou -piperazina como moduladores de serina-treonina cinase. Nos pedidos de patentes de invenção internacionais nos W02004096131, W02005100344, W02006036395, W02006065601, W02006091395 e W02006135627 encontram-se descritos inibidores de Akt.

Descrição da invenção

Concluiu-se agora que compostos de pirimidina fundidos, os quais são a seguir descritos minuciosamente, possuem propriedades surpreendentes e vantajosas.

De acordo com um primeiro aspecto, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I)

em que 5 o anel Β e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre 5

R4

R4 em que o simbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalcoxi(C3-C7), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, -C(0)NH2, - C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o simbolo R2 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o simbolo R3 representa hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou halogéneo, o simbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o simbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o simbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o simbolo R7 representa -W-Y, o simbolo W representa um heteroarileno monociclico com 5 membros que compreende 1 átomo de azoto e, facultativamente, 1 ou 2 outros heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, azoto e enxofre, e em que o heteroarileno é facultativamente substituido com o simbolo R8, o simbolo R8 representa alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7) , o simbolo Y representa fenilo ou um heteroarilo monociclico com 5 ou 6 membros que compreende 1 átomo de 6 azoto e, facultativamente, 1 ou 2 outros heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, azoto e enxofre, e em que o heteroarilo é facultativamente substituído com o símbolo R9, o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) ou halogéneo, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com um segundo aspecto, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I)

em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre

R4

R4 em que o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo (C3- C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalcoxi(C3-C7), 7 mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, -C(0)NH2, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou halogéneo, o símbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa um heteroarileno monocíclico com 5 membros que compreende 1 átomo de azoto e, facultativamente, 1 ou 2 outros heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, azoto e enxofre, e em que o heteroarileno é facultativamente substituído com o símbolo R8, o símbolo R8 representa alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo Y representa um heteroarilo monocíclico com 5 ou 6 membros que compreende 1 átomo de azoto e, facultativamente, 1 ou 2 outros heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, azoto e enxofre, e em que o heteroarilo é facultativamente substituído com o símbolo R9, o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4) , alcoxi(C1-C4) ou halogéneo, ou um sal, em particular um sal f armaceut icamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero. 0 termo alquilo(C1-C4) designa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos refere-se metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e terc-butilo.

Os radicais mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino compreendem para além do átomo de azoto, um ou dois dos radicais alquilo(C1-C4) supramencionados. Como exemplos refere-se os radicais metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino e diisopropilamino.

Os radicais mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo compreendem para além do grupo carbonilo um dos radicais mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino supramencionados. Como exemplos refere-se N-metilaminocarbonilo, N,N- dimetilaminocarbonilo, N-etilaminocarbonilo, N-propil-aminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo e N-isopropil-aminocarbonilo. 0 termo halogéneo, no sentido da presente invenção, designa iodo ou, em particular, bromo, cloro e flúor. 0 termo alcoxi(C1-C4) representa radicais, os quais para além do átomo de oxigénio compreendem um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos que é possível mencionar refere-se os radicais butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi, etoxi e metoxi. 0 termo cicloalquilo(C3-C7) designa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo. 9 0 termo cicloalcoxi(C3-C7) designa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclo-hexiloxi ou ciclo-heptiloxi. 0 termo alcenilo(C2-C4) designa um radical alcenilo de cadeia linear ou ramificada que possui 2 a 4 átomos de carbono. Como exemplos refere-se os radicais but-2-enilo, but-3-enilo (homoalilo), prop-l-enilo, prop-2-enilo (alilo) e etenilo (vinilo). 0 termo alcinilo(C2-C4) designa um radical alcinilo de cadeia linear ou ramificada que possui 2 a 4 átomos de carbono. Como exemplos refere-se os radicais but-2-inilo, but-3-inilo (homopropargilo) , prop-l-inilo, l-metilprop-2-inilo (1-metilpropargilo) , prop-2-inilo (propargilo) e etinilo. 0 termo "heteroarilo monociclico com 5 ou 6 membros" compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os radicais heteroarilo com 5 membros furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo (1,2,4-triazolilo, 1.3.4- triazolilo ou 1,2,3-triazolilo), tiadiazolilo (1,3,4— tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo ou 1.2.4- tiadiazolilo) e oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo, 1.2.5- oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo ou 1,2,4-oxadiazolilo), bem como os radicais heteroarilo com 6 membros piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo. Como radicais heteroarilo com 5 ou 6 membros preferidos refere-se furanilo, tiofenilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo. Como radicais heteroarilo com 5 ou 6 membros mais preferidos refere-se furano-2-ilo, tiofeno-2-ilo, 10 pirrol-2-ilo, tieno-2-ilo, tiazolilo, oxazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, piridina-2-ilo, piridina-4-ilo, pirimidina-2-ilo, pirimidina-4-ilo, pirazina-2-ilo ou piridazina-3-ilo. O termo "heteroarileno monocíclico com 5 membros" designa um radical divalente em que arbitrariamente um átomo de hidrogénio é eliminado do "heteroarilo" descrito antes e pode compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os radicais heteroarilo com 5 membros furileno, tienileno, pirrolileno, oxazolileno, isoxazolileno, tiazolileno, isotiazolileno, imidazolileno, pirazolileno, triazolileno (1,2,4-triazolileno, 1,3,4-triazolileno ou 1,2,3-triazolileno), tiadiazolileno (1,3,4-tiadiazolileno, 1,2,5-tiadiazolileno, 1,2,3-tiadiazolileno ou 1,2,4-tiadiazolileno) e oxadiazolileno (1,3,4-oxadiazolileno, 1,2,5-oxadiazolileno, 1,2,3-oxadiazolileno ou 1,2,4-oxadiazolileno) . Como radicais heteroarilo com 5 membros preferidos refere-se triazolileno, pirazolileno, oxadiazolileno ou imidazolileno. Como radicais heteroarilo com 5 membros mais preferidos refere-se 1,2,4-triazolileno, pirazolileno, 1,2,4-oxadiazolileno ou imidazolileno.

De um modo geral e salvo quando indicado de outro modo, todos os radicais heteroarilicos ou heteroarilénicos compreendem as suas formas isoméricas possíveis, v.g., os seus isómeros posicionais. Assim, a título exemplificativo não restritivo, o termo piridinilo ou piridinileno compreende piridina-2-ilo, piridina-2-ileno, piridina-3-ilo, piridina-3-ileno, piridina-4-ilo e piridina-4-ileno; ou o termo tienilo ou tienileno compreende tieno-2-ilo, tieno-2-ileno, tieno-3-ilo e tieno-3-ileno. 11

Os constituintes que são facultativamente substituídos, conforme aqui referido, podem ser substituídos, salvo quando indicado de outro modo, em qualquer posição possível.

Os grupos heteroarílico ou heteroarilénico aqui referidos podem ser substituídos pelos seus substituintes indicados ou por grupos moleculares parentes, salvo quando indicado de outro modo, em qualquer posição possível, tal como, v.g., em qualquer átomo de carbono do anel ou átomo de azoto do anel substituível.

Salvo quando indicado de outro modo, os anéis que contêm átomos de azoto num anel de tipo amino ou imino quaternizáveis (-N=) podem ser preferencialmente não quaternizados nestes átomos de azoto num anel de tipo amino ou imino pelos substituintes referidos ou por grupos moleculares parentes.

Salvo quando indicado de outro modo, qualquer heteroátomo de um anel heteroarílico ou heteroarilénico com valência não satisfeita aqui referido é assumido como tendo átomo(s) de hidrogénio para satisfazer as valências.

Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, então cada definição é independente.

De acordo com uma variante preferida do primeiro ou segundo aspectos supramencionados, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre

R4

R4 12 em que o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4) , cicloalcoxi(C3-C7) , mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, -C(0)NH2, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou halogéneo, o símbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa um heteroarileno monocíclico com 5 membros que compreende 1 átomo de azoto e, facultativamente, 1 ou 2 outros heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, azoto e enxofre, e em que o heteroarileno é facultativamente substituído com o símbolo R8, o símbolo R8 representa alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo Y representa um heteroarilo monocíclico com 5 ou 6 membros que compreende 1 átomo de azoto e, facultativamente, 1 ou 2 outros heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, azoto e enxofre, e em que o heteroarilo é facultativamente substituído com o símbolo R9, o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4) ou halogéneo, 13 e os sais, bem como os estereoisómeros e sais dos seus estereoisómeros.

De acordo com outra variante, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre

R4

R4 em que o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7) , alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalcoxi(C3-C7), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, -C(0)NH2, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o simbolo R3 representa hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou halogéneo, o simbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o simbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W um heteroarileno monocíclico com 5 membros que compreende 1 átomo de azoto e, facultativamente, 1 ou 2 outros heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, azoto e enxofre, e em que o heteroarileno é facultativamente substituído com o símbolo R8, 14 o símbolo R8 representa alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo Y representa um heteroarilo monocíclico com 5 ou 6 membros que compreende 1 átomo de azoto e, facultativamente, 1 ou 2 outros heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, azoto e enxofre, e em que o heteroarilo é facultativamente substituído com o símbolo R9, o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4) ou halogéneo, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante do primeiro ou segundo aspectos supramencionados, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre

R4

R4 em que o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo (C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalcoxi(C3-C7), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, -C(0)NH2, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, 15 o símbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa triazolileno, pirazolileno ou imidazolileno, cada um dos quais é facultativamente substituído com o símbolo R8, o símbolo R8 representa alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo Y representa tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo, cada um dos quais é facultativamente substituído com o símbolo R9, o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4) ou halogéneo, e os sais, bem como os estereoisómeros e sais dos seus estereoisómeros.

De acordo com uma outra variante preferida do primeiro ou segundo aspecto supramencionados, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre

R4

R4 em que o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo (C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalcoxi(C3-C7), 16 mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, -C(0)NH2, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa hidroqénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidroqénio, o símbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o símbolo R5 representa hidroqénio, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa triazolileno, pirazolileno ou imidazolileno, cada um dos quais é facultativamente substituído com o símbolo R8, o símbolo R8 representa alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo Y representa tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo, cada um dos quais é facultativamente substituído com o símbolo R9, o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4) ou halogéneo, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com outra variante, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre 17

R4

R4 em que o símbolo Rl representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalcoxi(C3-C7), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, -C(0)NH2, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4) , amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo R6 representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, pirazolileno ou imidazolileno, o símbolo Y representa tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, piridina-2-ilo, pirimidina-2-ilo, pirimidina-4-ilo, pirazina-2-ilo ou piridazina-3-ilo, e os sais, bem como os estereoisómeros e sais dos seus estereoisómeros.

De acordo com outra variante, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre 18

R4

R4 em que o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalcoxi(C3-C7), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, -C(0)NH2, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo R6 representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, pirazolileno ou imidazolileno, o símbolo Y representa tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, piridina-2-ilo, pirimidina-2-ilo, pirimidina-4-ilo, pirazina-2-ilo ou piridazina-3-ilo, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com outra variante preferida do primeiro ou do segundo aspectos supramencionados, a invenção diz 19 respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre 19

R5 R5 R5 em que o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, ciano, cicloalquilo(C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino ou alquilo(C1-C4), o símbolo R6 representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, pirazolileno ou imidazolileno, o símbolo Y representa piridina-2-ilo, pirimidina-2-ilo, pirazina-2-ilo, pirimidina-4-ilo ou piridazina-3-ilo, e os sais, bem como os estereoisómeros e sais dos seus estereoisómeros.

De acordo com outra variante preferida do primeiro ou segundo aspectos supramencionados, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre 20

R4

R4 em que o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, ciano, cicloalquilo(C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4) , -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino ou alquilo(C1-C4), o símbolo R6 representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, pirazolileno ou imidazolileno, o símbolo Y representa piridina-2-ilo, pirimidina-2-ilo, pirazina-2-ilo, pirimidina-4-ilo ou piridazina-3-ilo, ou um sal, em particular um sal f armaceut icamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante preferida do primeiro ou segundo aspectos supramencionados, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre 21 21

»' xvs R4 R4 R3^N- R5 em que o símbolo RI representa hidrogénio, metilo, etilo, halogéneo, ciclopropilo, ciclobutilo, -C=CH ou - CH=CH2, o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo, o símbolo R5 representa hidrogénio ou -NHMe, o símbolo R6 representa hidrogénio, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, o símbolo Y representa piridina-2-ilo ou pirimidina-2-ilo, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante preferida do primeiro ou segundo aspectos supramencionados, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre

R4

R4 em que o símbolo RI representa hidrogénio, metilo, etilo, halogéneo, ciclopropilo, ciclobutilo, -C^CH ou -CH=CH2, 22 22 símbolo símbolo símbolo símbolo símbolo símbolo símbolo ο ο ο ο ο ο ο R3 representa hidrogénio, R4 representa fenilo, R5 representa hidrogénio ou -NHMe, R6 representa hidrogénio, R7 representa -W-Y, W representa 1,2,4-triazolileno, Y representa piridina-2-ilo ou pirimidina-2-ilo, e os sais, bem como os estereoisómeros e sais dos seus estereoisómeros.

De acordo com uma outra variante preferida do primeiro aspecto supramencionado, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre

R4

R4 o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7) , alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalcoxi(C3-C7), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, -C(0)NH2, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), 23 o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa triazolileno, pirazolileno ou imidazolileno, cada um dos quais é facultativamente substituído com o símbolo R8, o símbolo R8 representa alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo Y representa pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo, cada um dos quais é facultativamente substituído com o símbolo R9, o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4) , alcoxi(C1-C4) ou halogéneo, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

R4

R4 em que o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo (C3- 24

Cl), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalcoxi(C3-C7), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, -C(0)NH2, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo R6 representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, pirazolileno ou imidazolileno, o símbolo Y representa furano-2-ilo, pirrol-2-ilo, tieno-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, piridina-2-ilo, piridina-4-ilo, pirimidina-2-ilo, pirimidina-4-ilo, pirazina-2-ilo ou piridazina-3-ilo, cada um dos quais é facultativamente substituído com o símbolo R9, o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4) , alcoxi(C1-C4) ou halogéneo, ou um sal, em particular um sal f armaceut icamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante preferida do primeiro aspecto supramencionado, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a 25 pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre 25

R5 R5 R5 em que o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, - C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino ou alquilo(C1-C4), o símbolo R6 representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, pirazolileno ou imidazolileno, o símbolo Y representa furano-2-ilo, pirrol-2-ilo, piridina-4-ilo, tiazol-2-ilo, tieno-2-ilo, piridina-2-ilo, pirimidina-2-ilo, pirazina-2-ilo, pirimidina-4-ilo ou piridazina-3-ilo, cada um dos quais é facultativamente substituído com o símbolo R9, o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) ou halogéneo, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente 26 aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante preferida do segundo aspecto supramencionado, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre mR3^N- R5

R4

R4 em que o simbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7) , alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalcoxi(C3-C7), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, -C(0)NH2, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o simbolo R2 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o simbolo R3 representa hidrogénio, o simbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o simbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o simbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o simbolo R7 representa -W-Y, o simbolo W representa triazolileno, pirazolileno ou imidazolileno, cada um dos quais é facultativamente substituído com o simbolo R8, o simbolo R8 representa alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), 27 o símbolo Υ representa fenilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo, cada um dos quais é facultativamente substituído com o símbolo R9, o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4) , alcoxi(C1-C4) ou halogéneo, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante preferida do segundo aspecto supramencionado, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre

R5 R5 R5 em que o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalcoxi(C3-C7) , mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, - C(0)NH2, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo ou tienilo, 28 o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo R6 representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, pirazolileno ou imidazolileno, o símbolo Y representa fenilo, furano-2-ilo, pirrol-2-ilo, tieno-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, piridina-2-ilo, piridina-4-ilo, pirimidina-2-ilo, pirimidina-4-ilo, pirazina-2-ilo ou piridazina-3-ilo, cada um dos quais é facultativamente substituído com o símbolo R9, o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4) , alcoxi(C1-C4) ou halogéneo, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

R5 R5 R5 em que 29 o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino ou alquilo(C1-C4), o símbolo R6 representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno ou pirazolileno, o símbolo Y representa fenilo, furano-2-ilo, pirrol-2-ilo, piridina-4-ilo, tiazol-2-ilo, piridina-2-ilo, pirimidina-2-ilo, pirazina-2-ilo, pirimidina-4-ilo ou piridazina-3-ilo, cada um dos quais é facultativamente substituído com o símbolo R9, o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4) , alcoxi(C1-C4) ou halogéneo, ou um sal, em particular um sal f armaceut icamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante preferida do primeiro aspecto supramencionado, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre 30

R4

R4 em que o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), mono- ou di- alquil(C1-C4)-amino, - C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino ou alquilo(C1-C4), o símbolo R6 representa hidrogénio, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno ou pirazolileno, o símbolo Y representa fenilo, furano-2-ilo, pirrol-2-ilo, tiazol-2-ilo, piridina-4-ilo, piridina-2-ilo, pirimidina-2-ilo, pirazina-2-ilo, pirimidina-4-ilo ou piridazina-3-ilo, ou um sal, em particular um sal f armaceut icamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante preferida do segundo aspecto supramencionado, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a 31 pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre 31

R4

R4 em que o símbolo Rl representa hidroqénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino ou alquilo(C1-C4), o símbolo R6 representa hidrogénio, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno ou pirazolileno, o símbolo Y representa furano-2-ilo, pirrol-2-ilo, tiazol-2-ilo, piridina-4-ilo, piridina-2-ilo, pirimidina-2-ilo, pirazina-2-ilo, pirimidina-4-ilo ou piridazina-3-ilo, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante preferida do primeiro ou segundo aspectos supramencionados, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o 32 anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre 32R3^Nk R5 em que o símbolo RI representa hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, halogéneo, amino, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, -C^CH ou -CH=CH2, trifluoroometilo, -C(0)0Et ou metoxi, o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, metilo, metoxi, dimetilamino ou -NHMe, o símbolo R6 representa hidrogénio, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, o símbolo Y representa piridina-2-ilo ou pirimidina-2- R4

R4

R4 ilo, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante preferida do primeiro ou segundo aspectos supramencionados, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam o sistema de anel seguinte 33R1 R3

R5 em que o símbolo R3 representa hidrogénio e os símbolos Rl, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, W e Y possuem os significados descritos antes, ou um sal, em particular um sal f armaceut icamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante preferida do primeiro ou segundo aspectos supramencionados, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam o sistema de anel seguinte

R5 em que os símbolos Rl, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, W e Y possuem os significados descritos antes, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante preferida do primeiro ou segundo aspectos supramencionados, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o 34 anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam o sistema de anel seguinte

R5 em que o símbolo R3 representa hidrogénio e os símbolos Rl, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, W e Y possuem os significados descritos antes, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

R5 em que o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R6 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo e os símbolos Rl, R2, R7, R8, R9, W e Y possuem os significados descritos antes, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente 35 aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

R5 em que o símbolo R6 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo e os símbolos Rl, R2, R7, R8, R9, W e Y possuem os significados descritos antes, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

R5 em que o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R6 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo e os 36 símbolos Rl, R2, R7, R8, R9, W e Y possuem os significados descritos antes, ou um sal, em particular um sal f armaceut icamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

R5 em que o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R6 representa metilo, o símbolo R4 representa fenilo e os símbolos Rl, R2, R7, R8, R9, W e Y possuem os significados descritos antes, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante preferida do primeiro ou segundo aspectos supramencionados, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam o sistema de anel seguinte 37 37

R4 em que o símbolo R6 representa metilo, o símbolo R4 representa fenilo e os símbolos Rl, R2, R7, R8, R9, W e Y possuem os significados descritos antes, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante preferida do primeiro ou segundo aspectos supramencionados, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam o sistema de anel seguinte Rk γΛ R3^ Ν-Νγ^Β4 R5 em que o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R6 representa metilo, o símbolo R4 representa fenilo e os símbolos Rl, R2, R7, R8, R9, W e Y possuem os significados descritos antes, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero. 38

De acordo com uma outra variante preferida do primeiro ou segundo aspectos supramencionados, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, é

R5 em que o simbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R6 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, o símbolo Y representa piridina-2-ilo e os símbolos RI e R2 possuem os significados descritos antes, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

R5 em que o símbolo R6 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, o símbolo Y representa piridina-2-ilo e os símbolos RI e R2 possuem os significados descritos antes, 39 ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante preferida do primeiro ou segundo aspectos supramencionados, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, é RU R3' ^ N i\rN T ^R4 R5 em que o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R6 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, o símbolo Y representa piridina-2-ilo e os símbolos RI e R2 possuem os significados descritos antes, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

40 em que o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R6 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, o símbolo Y representa pirimidina-2-ilo e os símbolos RI e R2 possuem os significados descritos antes, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

R5 em que o símbolo R6 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo, o símbolo R7 representa W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, o símbolo Y representa pirimidina-2-ilo e os símbolos RI e R2 possuem os significados descritos antes, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

De acordo com uma outra variante preferida do primeiro ou segundo aspectos supramencionados, a invenção diz 41 respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, é

R5 em que o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R6 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, o símbolo Y representa pirimidina-2-ilo e os símbolos RI e R2 possuem os significados descritos antes, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

Os sais dos compostos de acordo com a invenção compreendem todos os sais de adição de ácidos e sais com bases, em especial todos os sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos os sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos e sais com bases farmaceuticamente aceitáveis e sais com bases e em particular todos os sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e sais com bases utilizados habitualmente em farmácia.

Um aspecto da invenção diz respeito a sais dos compostos de acordo com a invenção, incluindo todos os sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos, em especial todos os sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e em particular todos os sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos utilizados 42 habitualmente em farmácia. Um outro aspecto da invenção diz respeito aos sais com ácidos di- e tri-carboxílicos.

Como exemplos de sais de adição de ácido refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, cloridratos, bromidratos, fosfatos, nitratos, sulfatos, sais de ácido sulfâmico, formatos, acetatos, propionatos, citratos, D-gluconatos, benzoatos, 2-(4-hidroxibenzoí1)-benzoatos, butiratos, salicilatos, sulfo-salicilatos, lactatos, maleatos, lauratos, malatos, fumaratos, succinatos, oxalatos, malonatos, piruvatos, acetoacetatos, tartaratos, estearatos, benzeno-sulfonatos, tolueno-sulfonatos, metano-sulfonatos, trifluoroometano-sulfonatos, 3-hidroxi-2-naftoatos, benzeno-sulfonatos, naftalinodissulfonatos e trifluorooacetatos.

Como exemplos de sais com bases refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, sais de litio, sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio, titânio, meglumina, amónio, sais facultativamente obtidos a partir de NH3 ou de aminas orgânicas que possuem entre 1 e 16 átomos de carbono, tais como, v.g., etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N- metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina, N-metilpiperidina e sais de guanidínio.

Os sais incluem sais insolúveis em água e, em particular, sais solúveis em água.

De acordo com os especialistas na matéria, os compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção, bem como os seus sais, podem conter, v.g., quando isolados numa forma cristalina, quantidades variáveis de 43 solventes. Também estão assim abrangidos pelo âmbito da invenção todos os solvatos e, em particular, todos os hidratos dos compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção, bem como todos os solvatos e, me particular, todos os hidratos dos sais dos compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a presente invenção.

Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais podem existir sob a forma de tautómeros. Em particular, aqueles compostos da invenção que contêm um radical pirazole podem existir, por exemplo, como um tautómero 1H ou um tautómero 2H ou mesmo como uma mistura em qualquer quantidade dos dois tautómeros, ou um radical triazole pode existir, por exemplo, como um tautómero 1H, um tautómero 2H ou um tautómero 4H ou mesmo como uma mistura em qualquer quantidade dos referidos tautómeros 1H, 2H e 4H:

Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais incluem estereoisómeros. Cada um dos centros estereogénicos presentes nos referidos estereoisómeros pode apresentar a configuração absoluta R ou a configuração absoluta S (de acordo com as regras de Cahn, Ingold e Prelog). Assim sendo, os estereoisómeros (IS) e (IR), no caso do composto de fórmula estrutural (Ia*) 44 R6

e os seus sais fazem parte da invenção. A invenção compreende ainda todas as misturas dos estereoisómeros referidos antes independentemente da proporção, incluindo os racematos.

Alguns dos compostos e sais de acordo com a invenção podem existir sob formas cristalinas diferentes (polimorfos), as quais estão abrangidas pelo âmbito da invenção.

Além do mais, os derivados dos compostos de fórmula estrutural (I), e os seus sais, que são convertidos num composto de fórmula estrutural (I), ou um seu sal, num sistema biológico (bioprecursores ou pró-fármacos) são abrangidos pela invenção. 0 referido sistema biológico é, v.g., um organismo mamífero, em particular um ser humano. 0 bioprecursor é, por exemplo, convertido no composto de fórmula estrutural (I), ou num seu sal, por processos metabólicos.

Os intermediários utilizados para a síntese dos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 5, conforme a seguir descrito, bem como a sua utilização para a síntese dos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 5, constituem um outro aspecto da presente invenção.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados do modo seguinte. 45

Conforme apresentado no esquema 1 de reacção, os compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual se encontra fundido, os símbolos R4, R5 e R7 possuem os significados definidos antes e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), podem ser obtidos através de uma reacção de aminação redutiva de um correspondente composto de fórmula estrutural (III), em que o símbolo R representa -C(0)R6, com um derivado de piperidina de fórmula estrutural (II), em que o símbolo R7 possui os significados definidos antes. A reacção de aminação redutiva pode ser efectuada de acordo com procedimentos convencionais, por exemplo, através da utilização de NaBH(0Ac)3 ou de NaBH3CN num solvente adequado, tal com o dimetilformamida (DMF) ou metanol ou misturas de metanol e DMF.

Os derivados de piperidina de fórmula estrutural (II), em que o símbolo R7 possui os significados definidos antes, são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos (em alguns casos, podem conter grupos protectores para proteger outras funcionalidades, tais como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, funções NH). A utilização dos compostos de fórmula estrutural (II) para a síntese dos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 5 constitui um aspecto da presente invenção.

Os compostos de fórmula estrutural (III), em que o símbolo R representa -C(0)H, podem ser obtidos a partir dos correspondente compostos de fórmula estrutural (III), em que o símbolo R representa - C(0)0(alquilo(C1-C4)) , num procedimento com um ou dois passos. 0 grupo éster é 46 reduzido selectivamente para um grupo aldeído por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, por exemplo, através da utilização de hidreto de diisobutil-alumínio (DIBALH), sob temperaturas baixas, por exemplo, -80°C a -60°C, no procedimento de um passo. Em alternativa, o grupo éster é reduzido para o grupo álcool (-CH20H) de acordo com procedimentos conhecidos, por exemplo, através da utilização de LÍA1H4 ou NaBH4, sendo depois o álcool resultante oxidado selectivamente para o grupo -C(0)H através de métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, por exemplo, com complexo de S03-piridina ou periodinano Dess-Martin, no procedimento de dois passos.

Em alternativa ao esquema de reacção descrito antes, os compostos de fórmula estrutural (I), em que o anel B e a pirimidina, à qual se encontra fundido, e os símbolos R4, R5 e R7 possuem os significados definidos antes e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), podem ser obtidos por reacção de um correspondente composto de fórmula estrutural (Illa), em que o símbolo X representa um grupo removível adequado, tal como, por exemplo, um átomo de halogéneo ou um sulfono-éster, com derivados de piperidina de fórmula estrutural (II), em que o símbolo R7 possui os significados definidos antes. De preferência, a reacção é efectuada num solvente inerte, tal como, por exemplo, DMF, a uma temperatura compreendida entre 60°C e 100°C, na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina. O composto de fórmula estrutural (Illa), em que o símbolo X representa um grupo removível adequado, por exemplo, um átomo de halogéneo, pode ser obtido a partir dos correspondentes compostos de fórmula estrutural (III), 47 em que o símbolo R representa -CH(R6)0H e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), através de uma reacção de halogenação. Uma tal reacção de halogenação pode ser efectuada, por exemplo, através da utilização de PBr3 em diclorometano.

Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (111a), em que o símbolo X representa um grupo removível adequado, por exemplo, um átomo de halogéneo, podem ser obtidos por halogenação benzílica a partir dos correspondentes compostos de fórmula estrutural (III), em que o símbolo R representa -CH2R6 e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4). A reacção de halogenação benzílica pode, por exemplo, ser alcançada por meio da utilização de N-bromossuccinimida (NBS).

Os compostos de fórmula estrutural (III), em que o símbolo R representa -CH(R6)0H e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), podem, por exemplo, ser obtidos a partir dos correspondentes compostos de fórmula estrutural (III), em que o símbolo R representa -C(0)R6, através de métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, por exemplo, por redução com NaBH4 ou LÍA1H4.

Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (III), em que o símbolo R representa -CH(R6)0H e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), podem ser obtidos a partir dos correspondente compostos de fórmula estrutural (III), em que o símbolo R representa -CH2R6, através de oxidação benzílica, a qual pode ser efectuada, por exemplo, através da utilização de quantidades catalíticas ou equimolares de Se02.

De acordo com uma outra alternativa, os compostos de fórmula estrutural (III), em que o símbolo R representa 48 -CH(alquilo(C1-C4))OH, podem ser obtidos a partir dos correspondentes compostos de fórmula estrutural (III), em que o simbolo R representa -C(0)H, através da adição de um reagente orgânico metálico adequado, tal como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, reagentes de Gringnard ou de litio.

Se necessário para as reacções no esquema 1 de reacção, para a síntese dos compostos de fórmula estrutural (III), em que o anel B e a pirimidina, à qual se encontra fundi, e os símbolos R4 e R5 possuem os significados definidos antes e o símbolo R representa -C(0)R6 ou -CH(R6)OH, estes grupos podem ser protegidos em alguns ou em todos os precursores por grupos protectores adequados conhecidos pelos especialistas na matéria. Os compostos de fórmula estrutural (III), em que o anel B e a pirimidina, à qual se encontra fundido, e os símbolos R4 e R5 possuem os significados definidos antes e o símbolo R representa um grupo cetona, aldeído ou álcool protegido, podem ser desprotegidos por remoção dos grupos protectores, conhecida na especialidade, para gerar os correspondentes grupos desprotegidos.

Os compostos de fórmula estrutural (III), em que o anel B e a pirimidina, à qual se encontra fundido, e os símbolos R4 e R5 possuem os significados definidos antes e o símbolo R representa -C(0)0(alquilo(C1-C4)), -C(0)R6, -CH(R6)0H ou -CH2R6 e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), podem ser obtidos por reacção de formação de uma ligação C-C catalisada por um metal de transição de um correspondente composto de fórmula estrutural (V) , em que o símbolo XI representa Cl, Br, I ou -0S(0)2CF3, com o correspondente composto de fórmula estrutural (IV), em que 49 o símbolo A representa, por exemplo, -B(0H)2, -B0CH(CH3)-CH(CH3)Q, -Sn(alquil(C1-C4))3, -ZnCl, -ZnBr, -Znl. Esta reacção de formação de ligação C-C catalisada por um metal de transição pode, por exemplo, ser efectuada no caso do símbolo A representar -B(0H)2 numa mistura de 1,2-dimetoxietano e de solução de Na2C03, a uma temperatura compreendida entre 60°C-100°C, utilizando um catalisador de Pd, tal como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio ou Pd(PPh3)4.

Os compostos de fórmula estrutural (IV) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de compostos comercialmente disponíveis através de métodos conhecidos pelos especialistas na matéria. 50

Esquema 1 de reacção

Os compostos de fórmula estrutural (V), em que o anel B e a pirimidina, à qual se encontra fundido, e o símbolo R4 possuem os siqnificados definidos antes e o símbolo XI representa um halogéneo ou -0S(0)2CF3 e o símbolo R5 representa hidrogénio, podem ser obtidos por reacção de um correspondente composto de fórmula estrutural (VI) . Esta reacção pode, por exemplo, ser efectuada por reacção com uma par zinco/cobre numa mistura de ácido acético glacial, metanol e tetra-hidrofurano (THF), a temperaturas elevadas compreendidas entre 70°C e 130°C. Em alternativa, esta reacção pode, por exemplo, ser efectuada por reacção com 51 zinco numa mistura de solução de amónia, diclorometano e salmoura, a temperaturas elevadas compreendidas entre 0°C e 80°C. Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (V) , em que o símbolo R5 representa amino ou mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, podem ser obtidos por reacção de um correspondente composto de fórmula estrutural (VI) com o respectivo correspondente composto amino, por exemplo, NHCH3.

Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (V) , em que o símbolo R5 representa alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), podem ser obtidos por reacção de um correspondente composto de fórmula estrutural (VI) com reagentes adequados para a reacção de formação de uma ligação C-C catalisada ou não catalisada, tais como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ácidos borónicos, reagentes de zinco, reagentes de estanho, sais de cianeto e reagentes de Gringnard. Como catalisadores adequados para estas conversões refere-se, por exemplo, determinados complexos de Pd ou de Cu, tais como Pd(PPh3)4.

Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (V), em que o símbolo R5 representa um alcoxi(C1-C4), podem ser obtidos por reacção de um correspondente composto de fórmula estrutural (VI) com os respectivos compostos de fórmula geral NaO(alquil(C1-C4)), nos respectivos solventes de fórmula geral HO(alquil(C1C4)).

De acordo com uma outra alternativa, o composto de fórmula estrutural (V) , em que o anel B e a pirimidina, à qual se encontra fundido, e o símbolo R4 possuem os significados definidos antes e o símbolo XI representa um halogéneo ou -0S(0)2CF3 e o símbolo R5 representa alquilo(C1-C4) ou 3-7-cicloalkilo, pode, por exemplo, ser 52 preparado a partir dos correspondentes compostos de fórmula estrutural (Xa) , por meio de tratamento com P0C13 no caso do simbolo X representar Cl, com PBr3 ou POBr no caso do símbolo XI representar Br e/ou tratamento com anidrido do ácido trifluoroo-sulfónico no caso do símbolo XI representar -0S(0)2CF3.

Os compostos de fórmula estrutural (VI), em que o anel B e a pirimidina, à qual se encontra fundido, e o símbolo R4 possuem os significados definidos antes e o símbolo XI representa halogéneo ou -0S(0)2CF3, podem ser sintetizados a partir dos correspondentes compostos de fórmula estrutural (VII), por exemplo, com P0C13, PBr3, POBr ou anidrido do ácido trifluoroo-sulfónico.

Os compostos de fórmula estrutural (VII), em que o anel B e a pirimidina, à qual se encontra fundido, e o símbolo R4 possuem os significados definidos antes, podem ser preparados por uma reacção de condensação com os correspondentes heteroaromatos de amino de fórmula estrutural (IX) e os ésteres malonato de fórmula estrutural (VIII), em que o símbolo R' representa alquilo(C1-C4). Esta reacção pode, por exemplo, ser efectuada em DMF a temperatura elevadas compreendidas entre 80°C e 200°C, utilizando uma base, tal como diaza(1,3)-biciclo[5.4.0] -undecano (DBU) ou tributilamina.

Os compostos de fórmula estrutural (Xa), em que o anel B e a pirimidina, à qual se encontra fundido, e o símbolo R4 possuem os significados definidos antes e o símbolo R5 representa alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), podem, por exemplo, ser preparados a partir dos correspondentes compostos de fórmula estrutural (XI) com os correspondentes compostos de fórmula estrutural (IX). Esta reacção pode, 53 por exemplo, ser efectuada em DMF a temperaturas elevadas compreendidas entre 80°C e 200°C, utilizando uma base, tal como DBU ou tributilamina.

Os compostos de fórmulas estruturais (VIII), (IX) e (XI) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de compostos comercialmente disponíveis através de métodos conhecidos pelos especialistas na matéria.

Esquema 2 de reacção

Os compostos de fórmulas estruturais (XII) e (XIII) no esquema 2 de reacção, em que os símbolos Rl, R3, R4, R5, R6 e R7 possuem os significados definidos antes, podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos de fórmulas estruturais (XIV) e (XV), em que o símbolo R representa -C(0)0(alquil(C1-C4), -C(0)R6, -CH(R6)0H ou -CH2R6 e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(Cl-C4) , por reacção de aminação redutiva, de um modo análogo ao descrito antes para a conversão dos compostos de fórmula estrutural (III) nos compostos de fórmula estrutural (I), no esquema 1 de reacção. 54

Os compostos de fórmulas estruturais (XIV) e (XV), em que os símbolos R3, R4 e R5 possuem os significados definidos antes e o símbolo R representa -C(0)0(alquil(Cl-C4), -C(0)R6, -CH(R6)0H ou -CH2R6 e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) e o símbolo RI representa halogéneo, podem ser sintetizados directamente por meio de reacção de halogenação dos correspondentes compostos de fórmulas estruturais (XVI) e (XVII). Por exemplo, por tratamento com N-bromossuccinimida no caso do símbolo RI representar Br ou com N-clorossuccinimida no caso do símbolo RI representar Cl ou com N-iodossuccinimida no caso do símbolo RI representar I. No caso do símbolo RI representa F nos compostos de fórmulas estruturais (XIV) e (XV) , esta conversão pode, por exemplo, ser efectuada por tratamento dos compostos de fórmulas estruturais (XVI) e (XVI) respectivamente com bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, por exemplo, em clorofórmio a temperaturas compreendida entre 80 °C-130 °C. alcenil(C2-C4)-ZnBr,

Os compostos de fórmulas estruturais (XIV) e (XV), em que o símbolo RI representa alquilo(C1-C3), ciclo-alquilo(C3-C7), -CN, alcenilo(C2-C4) e alcinilo(C2-C4), podem ser obtidos a partir dos correspondentes compostos de fórmulas estruturais (XIV) e (XV) , em que o símbolo RI representa um halogéneo, por reacção com um reagente orgânico metálico, tal como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, alquil(C1-C3)-B(OH)2, alquil(C1-C3)-ZnCl, alquil(C1-C3)-ZnBr, alquil(C1-C3)-Znl, ciclo-alquil(C3-C7)-B(OH)2, cicloalquil(C3-C7)-ZnCl, ciclo-alquil(C3-C7)-ZnBr, cicloalquil(C3-C7)-Znl, alcenil(C2-C4)-B(OH)2, alcenil(C2-C4)-ZnCl, 55 alcenil(C2-C4)-Znl, alcinilo(C2-C4)-B (OH)2, alcinilo(C2-C4)-ZnCl, alcinilo(C2-C4)-ZnBr, alcinilo(C2-C4)-Znl, Zn(CN)2 e alcinilos(C2-C4) com uma ligação tripla terminal, por exemplo, utilizando catalisadores de Pd conhecidos pelos especialistas na matéria, por exemplo, Pd(PPh3)4 ou 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio.

Os compostos de fórmulas estruturais (XIV) e (XV), em que o símbolo RI representa alquilo(C1-C4) , podem ser sintetizados a partir dos respectivos compostos de fórmulas estruturais (XIV) e (XV) , em que o símbolo RI representa alcenilo(C1-C4) ou alcinilo(C1-C4), por exemplo, por meio de hidrogenação.

Os compostos de fórmulas estruturais (XVI) e (XVII) no esquema 2 de reacção, em que os símbolos R3, R4 e R5 possuem os significados definidos antes e o símbolo representa -C(0)0(alquil(C1-C4)), -C(0)R6, - CH(R6)0H ou -CH2R6 e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(Cl-C4), podem ser preparados conforme descrito no esquema 1 de reacção para os compostos de fórmula estrutural (III).

Se necessários para as reacções no esquema 2 de reacção para a síntese dos compostos de fórmulas estruturais (XII) e (XIII), em que o símbolo R representa -C(0)R6 ou -CH(R6)0H e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), estes grupos podem ser protegidos em alguns ou em todos os precursores por meio de grupos protectores adequados, conhecidos pelos especialistas na matéria. Os compostos de fórmulas estruturais (XII) e (XIII), em que o símbolo R representa um grupo cetona, aldeído ou álcool protegido, podem ser desprotegidos por técnicas de remoção de grupos protectores conhecidas na 56 especialidade para gerar os correspondentes compostos desprotegidos.

Esquema 3 de reacção

(XIX)

Conforme ilustrado no esquema 3 de reacção, os compostos de fórmula estrutural (XVIII), em que um dos símbolos Ra e Rb possui os significados definidos para o símbolo RI e o outro possui os significados definidos para o símbolo R3 e em que os símbolos Rl, R3, R4, R6 e R7 possuem os significados definidos antes, podem ser preparados por meio de uma reacção de aminação redutiva a partir dos correspondentes compostos de fórmula estrutural (XIX), em que o símbolo R representa -C(0)0(alquil(C1-C4)), -C(0)R6, —CH(R6)OH ou -CH2R6 e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), com um composto de fórmula estrutural (II). Esta reacção de aminação redutiva pode ser efectuada de um modo análogo ao descrito antes no esquema 1 de reacção para a conversão dos compostos de fórmula estrutural (III) em compostos de fórmula estrutural (I). 57

Os compostos de fórmula estrutural (XIX), em que um dos símbolos Ra e Rb possui os significados definidos para o símbolo RI e o outro possui os significados definidos para o símbolo R3 e em que os símbolos Rl, R3 e R4 possuem os significados definidos antes e em que o símbolo R representa -C(0)0(alquil(C1-C4)), -C(0)R6, -CH(R6)0H ou -CH2R6 e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(Cl-C4), podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula estrutural (XX), em que o símbolo X2 representa halogéneo ou um sulfono-éster, com um correspondente composto de fórmula estrutural (XXI). Esta reacção pode, por exemplo, ser efectuada em etanol ao refluxo.

Os compostos de fórmula estrutural (XX) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de compostos comercialmente disponíveis por meio de métodos conhecidos pelos especialistas na matéria.

Os compostos de fórmula estrutural (XXI), em que o símbolo R4 possui os significados definidos antes e o símbolo R representa -C(0)0(alquil(C1-C4)), -C(0)R6, -CH(R6)0H ou -CH2R6 e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), podem, por exemplo, ser preparados a partir dos correspondente compostos de fórmula estrutural (XXII) por reacção com cloridrato de guanidina e NaOCH3 em metanol.

Os compostos de fórmula estrutural (XXII), em que o símbolo R4 possui os significados definidos antes e o símbolo R representa -C(0)0(alquil(C1-C4)), -C(0)R6, -CH(R6)0H ou -CH2R6 e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos de fórmula estrutural (XXIII). Tal pode, por exemplo, ser efectuado por reacção com 58 dimetilacetal de N,N-dimetilformamida em DMF a temperatura elevadas compreendidas entre 80°C e 120°C.

Os compostos de fórmula estrutural (XXIII) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de compostos comercialmente disponíveis por meio de métodos conhecidos pelos especialistas na matéria.

Se necessário para as reacções no esquema 3 de reacção para a síntese dos compostos de fórmula estrutural (XIX), em que o símbolo R representa -C(0)0(alquil(C1-C4)), -C(0)R6 ou - CH(R6)OH e o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), estes grupos podem ser protegidos em alguns ou em todos os precursores através de grupos protectores adequados conhecidos pelos especialistas na matéria. Os compostos de fórmula estrutural (XIX), em que o símbolo R representa um grupo cetona, aldeído ou álcool protegido, podem ser desprotegidos por técnicas de remoção de grupos protectores conhecidas na especialidade para gerar os correspondentes compostos desprotegidos.

Um aspecto preferido da invenção consiste no processo para a preparação dos compostos das reivindicações 1 a 5 de acordo com os exemplos.

Facultativamente, os compostos de fórmula estrutural (I) podem ser convertidos nos seus sais ou, facultativamente, os sais dos compostos de fórmula estrutural (I) podem ser convertidos nos compostos livres. Os processos correspondentes são do conhecimento de um especialista na matéria. É do conhecimento dos especialistas na matéria que no caso de existirem diversos centros reactivos num composto de partida ou intermediário, então poderá ser necessário bloquear um ou mais centros reactivos temporariamente por 59 meio de grupos protectores para permitir que a reacção proceda especificamente no centro de reacção desejado. Uma descrição minuciosa da utilização de diversos grupos protectores comprovados pode ser encontrada, por exemplo, por T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3a Ed., ou por P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medicai Publishers, 2000.

Os compostos de acordo com a invenção são isolados e purificados de um modo conhecido per se, v.g., por remoção por destilação do solvente sob uma pressão hipobárica e recristalização do resíduo obtido a partir de um solvente adequado ou submetendo-o a um dos métodos de purificação convencionais, tais como, cromatografia em coluna num material de suporte adequado.

Os sais dos compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a presente invenção podem ser obtidos por dissolução do composto livre num solvente adequado (por exemplo, uma cetona, tal como acetona, metiletilcetona ou metilisobutilcetona, um éter, tal como éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano, um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou um álcool alifático de baixo peso molecular, tal com metanol, etanol ou isopropanol) que contenha o ácido ou base desejado, ou ao qual o ácido ou base desejado é depois adicionado. O ácido ou base pode ser utilizado na preparação do sal, dependendo do facto de ser um ácido ou base mono- ou poli-básico e dependendo de que sal é desejado, numa proporção quantitativa equimolar ou numa proporção diferente desta. Os sais são obtidos por filtração, re-precipitação, precipitação com um não solvente para o sal ou por evaporação do solvente. Os sais obtidos podem ser 60 convertidos nos compostos livres, os quais, por sua vez, podem ser convertidos em sais. Deste modo, sais farmaceuticamente inaceitáveis, os quais podem ser obtidos, por exemplo, como produtos do processo na produção à escala industrial, podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis através de processos conhecidos pelos especialistas na matéria.

Os diastereómeros puros e enantiómeros puros dos compostos e sais de acordo com a invenção podem ser obtidos, e.g., por síntese assimétrica, utilizando compostos de partida quirais e por separação das misturas enantioméricas e diastereoméricas obtidas na síntese.

As misturas enantioméricas e diastereoméricas podem ser separadas em enantiómeros puros e diastereómeros puros através de métodos conhecidos pelos especialistas na matéria. De preferência, as misturas diastereoméricas são separadas por cristalização, em particular cristalização fraccional, ou por cromatografia. As misturas enantioméricas podem ser separadas, v.g., por meio da formação de diastereómeros com um agente quiral auxiliar, resolução dos diasterómeros obtidos e remoção do agente quiral auxiliar. Agentes quirais auxiliares, por exemplo, ácidos quirais, tais como, v.g., ácido mandélico, podem ser utilizados para separar bases enantioméricas e bases quirais podem ser utilizada para separar ácido enantioméricos por meio da formação de sais diastereoméricos. Além disso, podem ser formados derivados diastereoméricos, tais como ésteres diastereoméricos, a partir de misturas enantioméricas de álcoois ou de mistura anantioméricas de ácidos, respectivamente, utilizando ácido quirais ou álcoois quirais, respectivamente, como agentes 61 quirais auxiliares. Além do mais, é possível utilizar complexos diastereoméricos ou clatratos diastereoméricos para separar misturas enantioméricas. Em alternativa, as misturas enantiómericas podem ser divididas utilizando colunas quirais de separação em cromatografia. Um outro método adequado para o isolamento de enantiómeros consiste na separação enzimática.

Conforme será evidente para os especialistas na matéria, a invenção não é limitada pelas variantes particulares aqui descritas, abrangendo todas as modificações das referidas variantes que pertençam ao espírito e ao âmbito da invenção, conforme definido pelas reivindicações anexas.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção mais minuciosamente, sem no entanto a restringir. De um modo análogo, é possível preparar outros compostos de acordo com a invenção, cuja preparação não é descrita explicitamente.

Os compostos que são mencionados nos exemplos e os seus sais representam variantes preferidas da invenção, bem como uma reivindicação que abrange todas as subcombinações de resíduos dos compostos de fórmula estrutural (I), conforme descritos pelos exemplos específicos. 0 termo "de acordo com" é utilizado na secção experimental com o sentido de que o procedimento referido será utilizado "de um modo análogo a".

Exemplos

São utilizadas as abreviaturas seguintes: nos exemplos, p.f. designa ponto de fusão, h ou horas designa hora(s), min designa minutos, conc. designa concentrado, calc. designa calculado, enc. designa encontrado, FE 62 designa fórmula elementar, MS designa espectrometria de massa, M designa ião molecular na espectrometria de massa, TLC: cromatografia em camada fina, HPLC designa cromatografia líquida de elevado rendimento, 1H-NMR designa espectroscopia de ressonância magnética de 1H (os desvios químicos são apresentados como p.p.m. contra tetrametil-silano como padrão interno, as constantes de acoplamento J são apresentadas em Hz), p/p designa peso por peso, TA designa temperatura ambiente (20°C-25°C), DCM designa diclorometano, THF designa tetra-hidrofurano, DMSO designa dimetilsulfóxido, DBU designa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, EtOAc designa acetato de etilo, DIBAL designa hidreto de diisobutil-alumínio, DCM designa diclorometano, ACN designa acetonitrilo e outras abreviaturas possuem as suos significados habituais conhecidos pelos especialistas na matéria.

Exemplo 1: 6-fenil-7-(4-{[4-(3-piridina-2-il-l,2,4-triazol-5-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina

Passo 1: 6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-5,7-diol

Dissolve-se 18,3 g (0,0776 ml) de dietilfenilmalonato e 20,5 g (0,0776 mol) de sulfato de 2-aminoimidazole em 93 mL de DMF e 35 mL de DBU e aquece-se a mistura a 100 °C durante 15 horas. Remove-se o solvente, dissolve-se o resíduo em água e deixa-se precipitar novamente por ajuste do pH para 1 com HC1 2 mol/L. Recolhe-se o precipitado por filtração para se obter o produto desejado. MS (M+l): 228 63

Passo 2: 5,7-dicloro-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina

Dissolve-se 8 g de 6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina- 5,7-diol em 40 mL de P0C13 e 6,7 mL (52,8 mmol) de dimetilanilina. Aquece-se a mistura a 100°C durante 2 horas. Remove-se o solvente, dissolve-se o resíduo numa mistura de diclorometano, água e gelo, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Lava-se a fase de diclorometano combinada com uma solução de cloreto de sódio, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/acetato de etilo) para se obter o produto desejado. MS (M+l) 264.

Sinais de 1H NMR característicos (200 MHz, dDMSO): 8,1 (d, 1H); 7,9 (d, 1H)

Passo 3: 7-cloro-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina

Coloca-se em suspensão 10 g de 5,7-dicloro-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina e 7,3 g do par zinco/cobre em 5 mL de ácido acético glacial, 10 mL de metanol e 60 mL de THF e aquece-se a mistura a 50°C durante 1 hora. Filtra-se a mistura através de celite, dilui-se com diclorometano e lava-se com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se para se obter o produto impuro, uma mistura do produto desejado e de 6-fenilimidazo[1,2-a] -pirimidina. Utiliza-se esta mistura na reacção subsequente sem mais purificação. MS (M+l): 230/232

Sinais de 1H NMR caraterísticos (200 MHz, dDMSO): 9,1 p.p.m. (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,9 (d, 1H) 64

Passo 4: 4-(6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-il)-benzaldeído A uma mistura de 6 g do produto impuro obtido no passo 3 e 5,1 g de ácido 4-formilfenilborónico em 210 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 0,96 g de aduto diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II) e 42 mL de uma solução a 10% p/p de carbonato de sódio. Aquece-se a mistura resultante a 80°C sob uma atmosfera de gás inerte durante 15 horas. Efectua-se o processamento por diluição da mistura de reacção com água e diclorometano, separação das fases e extracção da fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evapora-se. Coloca-se em suspensão o resíduo em acetato de etilo e agita-se a mistura resultante durante 2 horas à temperatura ambiente. Recolhe-se o produto por filtração e utiliza-se sem mais purificação. MS (M+l): 300 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10 p.p.m. (s, 1H), 9,1 p.p.m. (s, 1H), 8,0 p.p.m. (d, 1H)

Passo 5: 6-fenil-7-(4-{ [4-(3-piridina-2-il-l,2,4-triazol-5-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidina

Adiciona-se 0,55 mL de trietilamina a uma solução de 0,5 g de 4-(6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-il)-benzaldeído em 15 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 0,6 g de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina*2HCl (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 15 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,25 mL de ácido acético glacial e 700 65 mg de NaBH(0Ac)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se três porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 2, 4 e 20 horas.

Decorridas 24 horas, remove-se os solventes por evaporação e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol) para se obter o produto desejado. MS (M+l): 513 1H NMR característico (400 MHz, dDMSO), sinais: 9 p.p.m. (s, 1H); 8,2 p.p.m. (1H), 3,5 p.p.m. (s, 2H)

Exemplo 2: 6-fenil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina

Passo 1: 6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diol

Prepara-se uma solução de 10 g de 1,2,4-triazol-3-amina e 33,7 g de fenilmalonato de dietilo em N,N-dibutilbutano-l-amina e agita-se a 185°C de um dia para o outro. Dilui-se a solução com uma solução a 10% p/p de NaOH, agita-se a mistura resultante durante 30 minutos e separa-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa com éter dietílico, acidifica-se com HC1 concentrado até a precipitação do produto ser completa e recolhe-se o precipitado por filtração para se obter o produto, o qual é utilizado sem mais purificação. MS (M+l): 229 1H NMR característico (200 MHz, dDMSO), sinais: 8,7 p.p.m. (s, 1H) 66

Passo 2: 5,7-dicloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina

Coloca-se em suspensão 2,45 g de 6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diol em 4,1 ml de P0C13 e agita-se a mistura durante 4 horas a 100°C durante 2 horas. Remove-se o solvente, dissolve-se o resíduo numa mistura de diclorometano, água e gelo, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se a fase combinada de diclorometano sobre Na2S04 e evapora-se. Utiliza-se o produto impuro sem mais purificação. MS (M+l): 265 1H NMR característico (200 MHz, dDMSO), sinais: 8,8 p.p.m. (s, 1H)

Passo 3: 5-cloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina

Prepara-se uma mistura de 0,5 g de 5,7-dicloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 0,22 mL de ácido acético glacial, 0,5 mL de metanol, 3 mL de THF e 366 mg do par Zn/Cu e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Filtra-se a mistura através de celite, evapora-se até à secura e purifica-se o resíduo através de gel de sílica (diclorometano/acetato de etilo) para se obter o produto desejado. MS (M+l): 231/233 1H NMR característico (400 MHz, dDMSO), sinais: 9,6 p.p.m. (s, 1H); 8,8 p.p.m. (s, 1H)

Passo 4: 4-(6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído A uma mistura de 130 mg de 5-cloro-6-fenil[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina e 94 mg de ácido 4- 67 formilfenilborónico em 5 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 1,2 mL de uma solução a 10% p/p de carbonato de sódio e 65 mg de tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) e aquece-se a mistura resultante a 90°C sob uma atmosfera de gás inerte durante 18 horas. O processamento é efectuado por diluição da mistura de reacção com água e diclorometano, separação das fases e extracção da fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, evapora-se e coloca-se em suspensão o resíduo em metanol. Isola-se por filtração o produto cristalino para se obter o produto desejado. Evapora-se o filtrado até à secura, dissolve-se em acetato de etilo e deixa-se precipitar produto adicional por adição de éter de petróleo. MS (M+l): 301 1H NMR característico (400 MHz, dDMSO), sinais: 10 p.p.m. (s, 1H), 9,6 p.p.m. (s, 1H); 8,8 p.p.m. (d, 1H)

Passo 5: 6-fenil-5-(4-{ [ 4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pirimidina

Adiciona-se 0,09 ml de trietilamina a uma solução de 80 mg de 4-(6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído em 3 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 97 mg de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina*2HCl (preparada a partir de 4- (hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 3 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,04 mL de ácido acético glacial e 114 mg de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à 68 temperatura ambiente. Adiciona-se três porções de 2 equivalentes de NaBH(0Ac)3 decorridas 2, 4 e 5 horas.

Remove-se o solvente por evaporação decorridas 6 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol) para se obter o produto impuro, o qual é novamente purificado por RP HPLC (Water, NH4COOH 10 mM, pH 3,7/ACN). MS (M+l): 514 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,5 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (s, 1H), 3,5 p.p.m. (s, 2H)

Exemplo 3: 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il—1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2,4]— triazolo[1,5-a]pirimidina

Este composto é preparado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 2 ou com o exemplo 37, utilizando 5-metil-l,2,4-triazol-3-amina no primeiro passo. MS (M+l): 528 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H) ; 8,7 p.p.m. (d, 1H), 3,5 p.p.m. (s, 2H); 2,6 p.p.m. (s, 3H)

Exemplo 4: 2-ciclopropil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina

Este composto é preparado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 2 ou com o exemplo 37, utilizando 5-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-amina no primeiro passo. MS (M+l): 554 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (s, largo, 1H) 69

Exemplo 5: 6-fenil-7-(4-{[4-(3-piridina-2-il-pyrazol-5-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidina 0 composto do exemplo 5 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 1, utilizando 2-(5-piperidina-4-il-pirazol-3-il)piridina*HCl em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina no último passo, o qual foi preparado tal como descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 12; 3; 2002; 383-386. MS (M+l): 512 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 9,0 p.p.m. (s, 1H); 6,6 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H)

Exemplo 6: 6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-4-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina O composto do exemplo 6 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 1, utilizando 4—(5— piperidina-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-il)-piridina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de piridina-4-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. MS (M+l): 513 1H NMR característico (400 MHz, dDMSO), sinais: 9,0 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H).

Exemplo 7: 2—ciclobutil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il- 1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina 70

Este composto é preparado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 2 ou com o exemplo 37, utilizando 5-ciclobutil-1,2,4-triazol-3-amina no primeiro passo. MS (M+l): 568 1H NMR caracteristico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 3,8 p.p.m. (quint., 1 H)

Exemplo 8: 6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina-3-carbonitrilo

Passo 1: 7-(4-formilfenil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-3-carbonitrilo

Coloca-se em suspensão 350 mg de 4-(3-bromo-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-il)-benzaldeído (preparado conforme descrito no exemplo 11), 5,6 mg de Zn, 63,7 mg de

Zn(CN)2 e aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II) em dimetilacetamida e aquece-se a mistura durante 45 minutos sob radiação de microondas a 160°C. O processamento é efectuado por diluição da mistura com água e diclorometano, extracção da camada aquosa duas vezes e secagem das camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04. Isola-se o composto por evaporação do solvente e cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol). MS (M+l): 325 1H NMR caracterist ico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10,0 p.p.m. (s, 1H), 9,1 p.p.m. (s, 1H), 8,7 p.p.m. (s, 1H);

Passo 2: 6-fenil-7-(4-{ [ 4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidina-3-carbonitrilo 71

Adiciona-se 0,2 mL de trietilamina a uma solução de 260 mg do produto do passo 1 em 5 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 219 mg de 2 —(5 — piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina*2HCl (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 5 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,091 mL de ácido acético glacial e 127 mg de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se porções suplementares de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 1,5, 3 e 4 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 6 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 538 1H NMR característico (400 MHz, dDMSO), sinais: 9,0 p.p.m. (s, 1H), 3,5 p.p.m. (s, 2H).

Exemplo 9: 3—fluoro—6—fenil—7—(4—{[4—(5—piridina—2—il—1H— 1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo-[1,2-a]pirimidina

Passo 1: 4-(3-fluoro-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-il)-benzaldeído

Dissolve-se 500 mg de 4-(6-fenilimidazo[1,2-a]-pirimidina-7-il)-benzaldeído (preparado conforme descrito no exemplo 1) e 880 mg de bis (tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano em 25 mL de clorofórmio e aquece-se sob radiação de microondas a 120°C. Decorridos 45 minutos e 4 horas, adiciona-se porções suplementares de 200 mg de bis(tetrafluoroborato) de 1- 72 clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano e mantém-se sob aquecimento a 120°C. Decorridas 5 horas, processa-se a reacção por diluição com água e extracção com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 e evapora-se os solventes. Purifica-se o material impuro através de gel de silica (diclorometano/ /acetato de etilo). MS (M+l): 318 1H NMR caracteristico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10,0 p.p.m. (s, 1H); 8,9 p.p.m. (s, 1H); 7,6 p.p.m. (d, 1H).

Passo 2: 3-fluoro-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2— a]pirimidina

Adiciona-se 0,25 mL de trietilamina a uma solução de 391 mg do produto do passo 1 em 5 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 269 mg de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina*2HCl em 5 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,11 mL de ácido acético glacial e 314 mg de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se poções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 5 horas e remove-se os solventes por evaporação decorridas 22 horas. Purifica-se o residuo por cromatografia através de gel de silica (diclorometano/metanol) e subsequente RP HPLC (Water, NH4COOH 10 mM, pH 3,7/ACN) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 531 1H NMR caracteristico (400 MHz, dDMSO), sinais: 8,8 p.p.m. (s, 1H); 7,6 p.p.m. (d, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H). 73

Exemplo 10: N-metil-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il- 1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo-[1,2-a]pirimidina-5-amina

Passo 1: 7-cloro-N-metil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-5-amina

Dissolve-se 850 mg de 5,7-dicloro-6-fenilimidazo[1,2-ajpirimidina (preparada conforme descrito no exemplo 1) em 18 mL de uma solução 8 M de MeNH2 em metanol e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Dá-se a precipitação do produto por meio de diluição com água e arrefecimento até 0°C. Recolhe-se o material sólido por filtração e lava-se duas vezes com água para se obter o material desejado. MS (M+l): 259 1H NMR caracteristico (300 MHz, dDMSO), sinais: 8,0 p.p.m. (d, 1H); 2,3 p.p.m. (d, 3H)

Passo 2: 4-[5-(metilamino)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-7 — i1]-benzaldeido A uma mistura de 550 mg do produto do passo 1 e 350 mg de ácido 4-f ormilf enilborónico em 10 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 55 mg de tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio (0) e 4 mL de uma solução a 10% p/p de carbonato de sódio e aquece-se a mistura resultante por microondas durante 2 horas. O processamento é efectuado por diluição da mistura de reacção com água e diclorometano, separação das fases e extracção da fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evapora-se. Coloca-se em suspensão o resíduo em acetato de etilo e agita-se a mistura resultante durante 2 horas à temperatura ambiente. Recolhe- 74 se por filtraçao o produto e utiliza-se sem mais purificação. MS (M+l): 329 1H NMR caracteristico (300 MHz, dDMSO) , sinais: 9,9, p.p.m. (s, 1H), 2,4 p.p.m. (d, 3H)

Passo 3: N-metil-6-fenil-7-(4—{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2— a]pirimidina-5-amina

Adiciona-se 0,15 mL de trietilamina a uma solução de 150 mg do produto da reacção 2 em 5 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 166 mg de 2—(5— piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina*2HCl em 5 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,07 mL de ácido acético glacial e 195 mg de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 4 e 6 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 24 h e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/[diclorometano + NH3 8 M em metanol]) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 329 1H NMR caracteristico (400 MHz, dDMSO), sinais: 3,4 p.p.m. (s, 2H), 2,4 p.p.m. (d, 3H)

Exemplo 11: 3-bromo-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il- 1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-imidazo-[1,2-a]pirimidina 75

Passo 1: 4-(3-bromo-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-il)-benzaldeído

Mantém-se ao refluxo 1,5 g de 4-(β-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-il)-benzaldeído (preparado conforme descrito no exemplo 1) e 0,9 g de NBS em 30 mL de clorofórmio durante 1 hora. Remove-se o solvente por destilação e purifica-se o produto impuro por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol). MS (M+l): 378/380 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10 p.p.m. (s, 1H), 9,7 p.p.m. (s, 1H); 8,0 (s, 1H)

Passo 2: 3-bromo-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2— a]pirimidina

Adiciona-se 0,177 mL de trietilamina a uma solução de 200 mg de 4-(3-bromo-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-il)-benzaldeído em 3 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 199 mg de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina*2HCl em 5 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,081 mL de ácido acético glacial e 225 mg de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se três porções de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 2, 5 e 22 horas.

Remove-se os solventes por evaporação decorridas 24 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol) para se obter o produto desejado. MS (M+l): 591/593 76

Exemplo 12: 3-cloro-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il- 1.2.4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-imidazo-[1,2-a]pirimidina 0 composto do exemplo 12 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 11, utilizando NCS em vez de NBS no passo 1. MS (M+l): 547 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 8,7 p.p.m. (s, 1H), 7,9 p.p.m. (s, 1H)

Exemplo 13: 3-etinil-6-fenil-7-(4—{[4-(5-piridina-2-il- 1.2.4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo-[1,2-a]pirimidina

Passo 1: 4-{6-fenil-3-[(trimetilsilil)-etinil]-imidazo[1,2-a]pirimidina-7-il}-benzaldeído

Coloca-se em suspensão 400 mg de 4-(3-bromo-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-il)-benzaldeído (preparado conforme descrito no exemplo 11), 820 mg de trimetil[(tributilestanil)-etinil]-silano e 60 mg de Pd(PPh3)4 em 8 mL de tolueno sob uma atmosfera de azoto. Aquece-se a mistura (microondas) até 130°C durante 1 hora. Evapora-se o solvente e purifica-se o produto impuro por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol). MS (M+l): 396 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10 p.p.m. (s, 1H) , 8,7 p.p.m. (s, 1H); 8,2 p.p.m. (s, 1H) ; 0,3 p.p.m. (s, 9H)

Passo 2: 6-fenil-7-(4—{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-3-[(trimetilsilil)-etinil]-imidazo[1,2-a]pirimidina 77

Adiciona-se 0,34 mL de trietilamina a uma solução de 400 mg do produto do passo 1 em 5 ml metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 367 mg de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina*2HCl em 5 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,15 mL de ácido acético glacial e 428 mg de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 5 horas.

Remove-se o solvente por evaporação decorridas 22 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol) para se obter uma mistura do composto desejado e do composto sem o grupo trimetilsililo. Utiliza-se esta mistura na reacção subsequente. MS (M+l): 609

Passo 3: 3-etinil-6-fenil-7-(4—{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2— a]pirimidina

Agita-se 350 mg da mistura obtida no passo anterior e 79 mg de K2CO3 em 5 mL de metanol durante 3 horas. Recolhe-se por filtração o produto precipitado. MS (M+l): 537 1H NMR característico (400 MHz, dDMSO) , sinais: 8,2 p.p.m. (s, 1H), 5,0 p.p.m. (s, 1H)

Exemplo 14: 3-metil-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il- 1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo-[1,2-a]pirimidina 78 0 composto do exemplo 14 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 8, utilizando MeZnCl em vez de Zn e ZnCN2 no passo 1. MS (M+l): 527 1H NMR caracteristico (400 MHz, dDMSO), sinais: 8,7 p.p.m. (s, 1H) , 8,2 p.p.m. (s, 1H), 2,6 p.p.m. (s, 3H)

Exemplo 15: 6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-3-vinil-imidazo[1,2-a]pirimidina

Passo 1: 4-(6-fenil-3-vinilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-il)- benzaldeído

Coloca-se em suspensão 500 mg de 4-(3-bromo-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-il)-benzaldeído (preparado conforme descrito no exemplo 11), 180 mg de K2CO3, 215 mg de Et4NCl, 25 mg de PdC12(PPh3)2 e 620 mg de tributil(vinil)-estanano em 10 mL de THF. Aquece-se a mistura a 110°C durante 45 minutos. Processa-se esta mistura por diluição com água e extracção com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas sobre Na2S04 e concentra-se para se obter o produto impuro, o qual é purificado por cromatografia através de gel de sílica (acetato de etilo/diclorometano). MS (M+l): 326 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10,0 p.p.m. (s, 1H); 9,1 p.p.m. (s, 1H); 8,2 p.p.m. (s, 1H), 6,0 p.p.m. (d, 1H) 5,4 p.p.m. (d, 1H).

Passo 2: 6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-3-vinil-imidazo[1,2-a]pirimidina 79

Adiciona-se 0,12 mL de trietilamina a uma solução de 120 mg do produto da reacção 1 em 3 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 134 mg de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina*2HCl em 5 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,055 mL de ácido acético glacial e 157 mg de NaBH(0Ac)3, Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 1, 2, 3,5, 5 e 20 horas.

Remove-se o solvente por evaporação decorridas 24 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol) para se obter o composto desejado. 1H NMR característico (400 MHz, dDMSO), sinais: 9,0 p.p.m. (s, \—1 8,1 p.p.m. (s, 1H); 5,9 p.p.m. (d, 1H); 5,3 p.p.m. (d, \—1 3,5 p . p . m. (s, 2H) . MS (M+l): 539.

Exemplo 16: 6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo Passo 1: 1-[4-(dimetoximetil)-fenil]-2-feniletanol

Prepara-se uma mistura de 2,4 g de aparas de Mg (0,1 mol) e 2 mL de l-bromo-4-(dimetoximetil)-benzo (0,012 mL) em THF (10 mL) e aquece-se sob uma atmosfera de azoto até a reacção iniciar. Subsequentemente, adiciona-se lentamente l-bromo-4-(dimetoximetil)-benzo, 14,71 ml (0,088 mol) adicionais, dissolvido em 30 mL de THF, e mantém-se a mistura de reacção ao refluxo durante 1 hora para se completar a formação do reagente de Gringnard. Adiciona-se uma solução de 11,70 mL de fenilacetaldeído (0,1 mol) em 80 100 mL de THF a 0°C e mantém-se a mistura de reacção ao refluxo durante 2 horas depois de se completar a adição. Processa-se a mistura vertendo-a numa solução aquosa saturada de NH4C1 e extracção com acetato de etilo. Lava-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, seca-se sobre MgS04 e evapora-se os solventes sob pressão reduzida. Utiliza-se o produto oleoso castanho-preto no passo subsequente sem purificação.

Passo 2: 1-[4-(dimetoximetil)-fenil]-2-feniletanona

Adiciona-se progressivamente 29,16 g (0,183 mol) de complexo de trióxido de enxofre-piridina a uma solução de 33g de 1-[4-(dimetoximetil)-fenil]-2-feniletanol em diclorometano (540 mL) , DMSO (140 mL) e trietilamina (25,5 mL) , a 10°C. Aquece-se lentamente a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Adiciona-se água, separa-se a fase orgânica, lava-se com 1 mol/L de HC1, 3 vezes com uma solução a 5% p/p de tiossulfato de sódio e com uma solução saturada de NaCl. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evapora-se os solventes. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (n-hexano/EtOAc) para se obter o produto desejado. MS (M+l): 271 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 8,1 p.p.m. (d, 2H) ; 7,6 p.p.m. (d, 2H); 5,4 p.p.m. (s, 1H), 4,3 p.p.m. (s, 2H)

Passo 3: 1-[4-(dimetoximetil)-fenil]-3-(dimetilamino)-2-fenil-prop-2-eno-l-ona 81

Agita-se 5 g de 1-[4-(dimetoximetil)-fenil]-2-fenil-etanona e 4,43 g de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida durante 18 horas a 100°C em DMF. Remove-se o solvente e utiliza-se o produto impuro sem mais purificação. MS (M+l): 326.

Passo 4: 4-[4-(dimetoximetil)-fenil]-5-fenilpirimidina-2-amina

Dissolve-se 5 g do produto do passo 1 e 3 g de cloridrato de guanidina em 100 mL de metanol e adiciona-se 2,7 g de NaOMe. Aquece-se a mistura ao refluxo durante 17 horas. Precipita-se o produto por diluição da mistura com água, recolhe-se por filtração e lava-se duas fezes com água. MS (M+l): 322

Passo 5: 7-(4-formilfenil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina- 2-carboxilato de etilo

Coloca-se em suspensão 200 mg do produto do passo 2 em 5 mL de EtOH, adiciona-se 184 mg de 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo e agita-se a solução sob refluxo durante 5 horas. Evapora-se os solventes, coloca-se o resíduo em suspensão numa mistura de água e isopropanol, agita-se durante 24 horas e, por último, recolhe-se por filtração. Este material (118mg) é utilizado no passo subsequente sem mais purificação. MS (M+l): 372

Passo 6: 6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo 82

Adiciona-se 0,1 mL de trietilamina a uma solução de 110 mg do produto do passo 3 em 5 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 108 mg de 2 —(5 — piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina*2HCl em 5 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,045 mL de ácido acético glacial e 127 mg de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 1,5 e 4 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 5 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 585 1H NMR característico (400 MHz, dDMSO), sinais: 9 p.p.m. (s, 1H), 8,4 p.p.m. (s, 1H), 1,4 p.p.m. (t, 3H)

Exemplo 17: 2-etil-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-imidazo[l,2-a]-pirimidina

Este composto é preparado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 16, utilizando l-bromobutano-2-ona em vez de 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo no passo 5. MS (M+l): 541 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,0 p.p.m. (s, 1H); 7,7 p.p.m. (s, 1H), 1,2 p.p.m. (t, 3H)

Exemplo 18: 6-fenil-7-(4-{[4-(5-pirimidina-2-il—1,2,4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-imidazo[1, 2-a]-pirimidina O composto do exemplo 18 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 1, utilizando 2-(3- 83 piperidina-4-il-lH-l,2,4-triazol-5-il)-pirimidina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de pirimidina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. MS (M+l): 514 1H NMR caracteristico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,0 p.p.m. (s, 1H); 7,9 p.p.m. (d, 1H); 7,7 p.p.m. (d, 1H), 3,5 p.p.m. (s, 2H)

Exemplo 19: 6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il—1,2,4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina

Passo 1: 6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diol

Prepara-se uma solução de 9 g de 3-amino-pirazole e 25,6 g de fenilmalonato de dietilo em N,N-dibutilbutano-1-amina e agita-se a 185°C de um dia para o outro. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é constituída por duas camadas. Remove-se a camada superior e dilui-se a camada inferior com diclorometano e metanol. Concentra-se a solução resultante e extrai-se com uma mistura de éter dietílico e uma solução a 10% p/p de NaOH. Deita-se fora a camada orgânica e acidifica-se a camada aquosa com HC1 concentrado. Recolhe-se por filtração o produto precipitado. MS (M+l): 228 1H NMR caracteristico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 7,9 p.p.m. (d, 1H). 84

Passo 2: 5,7-dicloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina

Coloca-se em suspensão 3 g de 6-fenilpirazolo[1,5-a]-pirimidina-5, 7-diol em 6 mL de P0C13 e agita-se a mistura durante 20 horas a 100°C durante 2 horas. Remove-se o solvente, dissolve-se o resíduo numa mistura de diclorometano, água e gelo, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se a fase combinada de diclorometano sobre Na2S04 e evapora-se para se obter o produto impuro, o qual é purificado por cromatografia em coluna através de gel de sílica (diclorometano/metanol). MS (M+l): 264 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 8,4 p.p.m. (d, 1H), 6,9 p.p.m. (d, 1H).

Passo 3: 5-cloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina

Prepara-se uma mistura de 1 g de 5,7-dicloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina, 0,5 mL de ácido acético glacial, 1 mL de metanol, 6 mL de THF e 730 mg do par Zn/Cu e agita-se durante 3 horas a 50°C. Filtra-se a mistura através de celite, evapora-se até à secura e purifica-se o resíduo através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo) para se obter 550 mg de uma mistura a 1:1 do produto desejado e de material de partida, a qual é utilizada sem mais purificação. MS (M+l): 230

Passo 4: 4-(6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)- benzaldeído A uma mistura de 300 mg da mistura do passo 3 e 360 mg de ácido 4-formilfenilborónico em 9 mL de 1,2-dimetoxietano 85 adiciona-se 1,8 mL de uma solução a 10% p/p de carbonato de sódio e 36 mg de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II)e aquece-se a mistura resultante a 80 °C sob uma atmosfera de gás inerte durante 18 horas. Efectua-se o processamento por diluição da mistura de reacção com água e diclorometano, separação das fases e extracção da fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, evapora-se e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol). Deixa-se cristalizar o produto a partir de acetato de etilo. MS (M+l): 300 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10 p.p.m. (s, 1H), 9,2 p.p.m. (s, 1H); 8,3 p.p.m. (m, 1H)

Passo 5: 6-fenil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidina

Adiciona-se 0,2 mL de trietilamina a uma solução de 140 mg de 4-(6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)- benzaldeído em 7 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 170 mg de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina*2HCl em 7 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,25 mL de ácido acético glacial e 200 mg de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se três porções de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 2, 4 e 20 horas.

Remove-se os solventes por evaporação decorridas 24 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol) e por HPLC de fase 86 inversa (Water, NH4COOH lOmM, pH 3,7/ACN) para se obter o produto desejado. MS (M+l): 513 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,2 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (d, 1H),); 6,8 p.p.m. (d, 1H), 3,5 p.p.m. (s, 2H).

Passo 6: cloridrato de 6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina O cloridrato pode ser obtido por meio da adição de uma solução de ácido clorídrico (5,84N em metanol) a uma solução metanólica de 6-fenil-5-(4-{ [ 4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina, agitação à temperatura ambiente pelo menos durante 1 hora e remoção do solvente a partir do produto sólido.

Exemplo 20: 6-fenil-7-(4-{[4-(4-piridina-2-il-imidazol-l-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidina

Este composto é preparado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 1. MS (M+l): 512 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,0 p.p.m. (s, 1H); 8,5 p.p.m. (d, 1H); 7,9 p.p.m. (d, 1H); 4,1 p.p.m. (m, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H)

Exemplo 21: 6-fenil-7-(4-{[4-(5-pirazina-2-il—1,2,4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina 87 0 composto do exemplo 21 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 1, utilizando 2—(3— piperidina-4-il-lH-l,2,4-triazol-5-il)-pirazina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e pirazina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. MS (M+l): 514 1H NMR caracteristico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,2 p.p.m. (s, 1H); 9,0 p.p.m. (s, 1H); 7,9 p.p.m. (d, 1H) ; 7,7 p.p.m. (d, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H) .

Exemplo 22: 3-etil-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-imidazo[l,2-a]-pirimidina

Passo 1: 4-(3-etil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-il)- benzaldeido

Dissolve-se 100 mg de 4-(6-fenil-3-vinilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-il)-benzaldeido (preparado conforme descrito no exemplo 15) numa mistura de 5 mL de THF e 5 mL de EtOH. Adiciona-se 10 mg de Pd a 10%/C e agita-se a mistura em ambiente de hidrogénio durante 2 horas. Filtra-se a mistura através de celite, evapora-se o solvente e purifica-se o produto por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol). MS (M+l): 328 1H NMR caracteristico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 10,0 p.p.m. (s, 1H); 8,8 p.p.m. (s, 1H); 7,7 p.p.m. (s, 1H); 3,0 p.p.m. (qu, 2H); 1,3 p.p.m. (t, 3H) . 88

Passo 2: 3-etil-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina

Adiciona-se 0,15 mL de trietilamina a uma solução de 150 mg de 4-(3-etil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-il)-benzaldeído em 3 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 160 mg de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina*2HCl em 3 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,07 mL de ácido acético glacial e 195 mg de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se três porções de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 6 horas.

Remove-se os solventes por evaporação decorridas 20 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/ metanol). MS (M+l): 541 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 8,7 p.p.m. (s, 1H) ; 7,6 p. .p .m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H); 3,0 p.p.m. (q, 2H) ; 1,3 p. ,p .m. (t, 3H) .

Exemplo 23: 6-fenil-7-(4-{l-[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-etilj-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina (mistura racémica)

Passo 1: 1-[4-(6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-il)-fenil]-etanol (mistura racémica)

Dissolve-se 100 mg de 4-(6-fenilimidazo[1,2-a]-pirimidina-7-il)-benzaldeído (preparado conforme descrito no exemplo 1) em 2 mL de THF e adiciona-se 1 mL de uma solução 2 M de MeZnCl. Aquece-se a mistura (100°C, microondas) durante 2 horas, arrefece-se até à temperatura ambiente e extrai-se com uma mistura de diclorometano e 89 água. Seca-se as camadas orgânicas sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente.

Purifica-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/acetato de etilo). MS (M+l): 316 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,0 p.p.m. (s, 1H); 7,9 p.p.m. (d, 1H); 7,8 p.p.m. (d, 1H); 4,7 p.p.m. (m, 1H), 1,2 p.p.m. (d, 3H).

Passo 2: 7-[4-(1-bromoetil)-fenil]-β-fenilimidazo[1,2-a]-pirimidina (mistura racémica)

Dissolve-se 100 mg do produto do passo 1 em diclorometano, arrefece-se até 0°C e adiciona-se 86 mg de PBr3. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Adiciona-se gelo, extrai-se a mistura com diclorometano e água, seca-se a camada orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente.

Utiliza-se o produto impuro sem mais purificação. MS (M+l): 378 / 380

Passo 3: 6-fenil-7-(4-{1-[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-etil}-fenil)-imidazo[1,2—a]— pirimidina (mistura racémica) A uma solução de 0,2 g de 2-(5-piperidina- [ 1,2,4]triazol-3-il)-piridina*2HCl (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou WO2005100344) em 7 mL de DMF adiciona-se 120 mg do produto obtido no passo 2, dissolvido em 1 mL de metanol, e agita-se a mistura durante 20 horas. Concentra-se a mistura e 90 purifica-se o produto impuro por HPLC de fase inversa (Water, NH4COOH 10 mM, pH 3,7/ACN). MS (M+l): 527 1H NMR caracteristico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 7,8 p.p.m. (d, 1H); 8,0 p.p.m. (d, 1H); 3,5 p.p.m. (m, 1H) ; 1,3 p.p.m. (d, 3H)

Passo 4: 6-fenil-7-(4-{1-[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-etil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina com ácido (E)-butenodióico O butenoato pode ser obtido por meio da adição a uma solução de 6-fenil-7-(4-{1-[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-etil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina em acetona de uma quantidade adequada de ácido (E)-butenodióico sob a forma de um sólido. Depois de se aqitar a mistura à temperatura ambiente durante 5 a 24 horas, o produto pode ser isolado por filtração e seco.

Exemplo 24: 3-fluoro-6-fenil-7-(4-{[4-(5-pirazina-2-il- 1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-imidazo-[ 1,2-a]pirimidina O composto do exemplo 24 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 9, utilizando 2—(3— piperidina-4-il-lH-l,2,4-triazol-5-il)-pirazina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de pirazina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou WO2005100344. MS (M+l): 532 91 1Η NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,2 p.p.m. (s, 1H) ; 8,8 p.p.m. (s, 1H), 7,6 p.p.m. (d, 1H), 3,5 p.p.m. (s, 2H).

Exemplo 25: 3-fluoro-6-fenil-7-(4—{(4-(5-pirimidina-2-il- 1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo-[1,2-a]pirimidina O composto do exemplo 25 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 9, utilizando 2-(3-piperidina-4-il-lH-l,2,4-triazol-5-il)-pirimidina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de pirimidina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. MS (M+l): 532 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 8,8 p.p.m. (s, 1H), 7,6 p.p.m. (d, 1H), 3,5 p.p.m. (s, 2H).

Exemplo 26: 6-fenil-7-(4-{(4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-2-(trifluoroo-metil)-imidazo[1,2-a]pirimidina

Este composto é preparado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 16, utilizando 3-bromo-l,1,1- trifluoroo-acetona em vez de 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo no passo 5. MS (M+l): 581 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,0 p.p.m. (s, 1H); 8,4 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H). 92

Exemplo 27: 5-metil-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo-[1,2-a]pirimidina

Passo 1: 5-metil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-ol

Coloca-se em suspensão uma solução de 3,8 g de 1,2,4-triazol-3-amina e 6 g de 3-oxo-2-fenilbutanoato de etilo e numa mistura de 32 mL de DMF e 32 mL de N,N-dibutilbutano-1-amina e aquece-se por irradiação em microondas até 180°C durante 10 horas. Dilui-se a mistura de reacção com água e diclorometano, separa-se as fases, extrai-se a camada aquosa duas vezes com diclorometano, seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 e concentra-se para se obter o produto impuro. Purifica-se o produto impuro por cromatografia em coluna (gel de sílica, diclorometano/ /metanol). MS (M+l): 226 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 7,1 p.p.m. (d, 1H); 2,3 p.p.m. (s, 3H) .

Passo 2: 7-cloro-5-metil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina

Aquece-se 250 mg do produto do passo 1 e 10 mL de POCI3 a 100°C durante 1 hora. Remove-se o excesso de POCI3 por destilação, trata-se o resíduo com gelo e dilui-se com diclorometano. Separa-se as fases, extrai-se a camada aquosa duas vezes com diclorometano, seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 e concentra-se para se obter o produto impuro. MS (M+l): 244 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 8,4 p.p.m. (d, 1H); 8,3 p.p.m. (d, 1H); 2,6 p.p.m. (s, 3H). 93

Passo 3: 4-(5-metil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina-7-il)-benzaldeído A uma mistura de 220 mg do produto obtido no passo 2 e 131 mg de ácido 4-f ormilf enilborónico em 10 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 25 mg de aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II) e 7 mL de uma solução a 10% p/p de carbonato de sódio e aquece-se a mistura resultante a 120°C por irradiação com microondas sob uma atmosfera de gás inerte durante 1 hora. Efectua-se o processamento por diluição da mistura de reacção água e diclorometano, separação das fases e extracção da fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evapora-se. Purifica-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol). MS (M+l): 314 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 10,0 p.p.m. (s, 1H); 8,1 p.p.m. (d, 1H); 7,8 p.p.m. (d, 2H); 7,5 p.p.m. (d, 2H); 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Passo 4: 5-metil-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH- 1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo-[ 1,2-a]pirimidina

Adiciona-se 0,11 mL de trietilamina a uma solução de 105 mg do produto do passo 3 em 5 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 0,122 g de 2-(5- piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina*2HCl (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou

W02005100344) em 5 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,05 mL 94 de ácido acético glacial e 144 mg de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se três porções de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 2, 4, 6 e 7 horas.

Remove-se o solvente por evaporação decorridas 9 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol) para se obter o produto desejado. MS (M+l): 527 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 8,1 p.p.m. (d, 1H); 7,8 p.p.m. (d, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H); 2,5 p.p.m. (s, 3H).

Passo 5: 5-metil-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH- 1.2.4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo-[1,2-a]pirimidina com ácido 2,3-di-hidroxibutanodióico 0 produto pode ser obtido por meio da adição a uma solução de 5-metil-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH- 1.2.4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo-[ 1,2-a]pirimidina em metanol de uma quantidade adequada de ácido 2,3-di-hidroxibutanodióico. Depois de se agitar a mistura durante 5 a 24 horas, o produto pode ser obtido por filtração e secagem.

Exemplo 28: 2-isopropil-6-fenil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina

Passo 1: 2-isopropil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina-5, 7-diol

Prepara-se uma solução de 5,00 g de 3-amino-5-isopropil-1,2,4-triazol e 11,24 g de fenilmalonato de 95 dietilo em 18 mL de N,N-dibutilbutano-l-amina e agita-se a 185°C de um dia para o outro. Dilui-se a solução com um solução a 20% p/p de NaOH, agita-se a mistura resultante durante 30 minutos. Lava-se a camada aquosa com éter dietilico e acidifica-se a 0°C com HC1 concentrado até estar completa a precipitação de produto. Recolhe-se o precipitado por filtração para se obter o produto, o qual é utilizado sem mais purificação. MS (M+l): 271 1H NMR caracteristico (300 MHz, dDMSO), sinais: 3,1 (s, 1H); 1,3 (d, 6H).

Passo 2: 5,7-dicloro-2-isopropil-6-fenil[1,2,4]triazolo [1,5- a]pirimidina

Coloca-se em suspensão 6,1 g de 2-isopropil-6-fenil- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diol em 13 mL de POCI3. Adiciona-se 4,20 g de N,N-dimetilanilina e agita-se a mistura a 100°C durante 2 horas. Remove-se o solvente e trata-se o resíduo com gelo e água até se dar a precipitação do produto. Recolhe-se o precipitado por filtração para se obter o produto, o qual é utilizado sem mais purificação. MS (M+l): 307 1H NMR caracteristico (200 MHz, dDMSO), sinais: 7,6 p.p.m. (m, 3H); 7,4 p.p.m. (m, 2H); 1,4 p.p.m. (d, 6H).

Passo 3: 5-cloro-2-isopropil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]- pirimidina

Dissolve-se 6,00 g de 5,7-dicloro-2-isopropil-6-fenil- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidina em 360 mL de diclorometano. Adiciona-se 360 mL de salmoura, 120 mL de uma solução a 25% 96 p/p de amónia e 6,00 g de pó de zinco e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Filtra-se a mistura de reacção através de terra de diatomáceas e lava-se com diclorometano e água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se a fase combinada de diclorometano sobre Na2S04 e evapora-se. O produto impuro contém 5, 7-dicloro-2-isopropil-6-fenil[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina. Dissolve-se novamente o produto impuro em diclorometano. Adiciona-se 360 mL de salmoura, 120 mL de uma solução a 25% p/p de amónia e 6,00 g de zinco em pó e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Filtra-se a mistura de reacção através de terra de diatomáceas e lava-se com diclorometano e água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente. Utiliza-se o produto sem mais purificação. MS (M+l): 273 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 9,5 p.p.m. (s, 1H) ; 1,4 p.p.m. (d, 6H) .

Passo 4: 4-(2-isopropil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina-5-il)-benzaldeído A uma mistura de 5,30 g de 5-cloro-2-isopropil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina e 3,80 g de ácido 4-formilfenilborónico em 160 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 33 mL de uma solução a 10% p/p de carbonato de sódio e 0,71 g de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II) e aquece-se a mistura resultante a 90°C sob uma atmosfera de gás inerte durante 18 horas. Efectua-se o processamento por diluição da mistura de 97 reacção com água e diclorometano, separação das fases e extracção da fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, evapora-se o solvente e coloca-se o resíduo em suspensão em acetato de etilo. Filtra-se o sólido insolúvel e evapora-se o filtrado. Purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/acetato de etilo) para se obter o produto. MS (M+l): 343 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10 p.p.m. (s, 1H); 9,5 p.p.m. (s, 1H); 1,4 p.p.m. (d, 6H).

Passo 5: 2-isopropil-6-fenil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[l,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina

Adiciona-se 2,2 mL de trietilamina a uma solução de 1,90 g de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)- piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 140 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 2,30 g de 4 — (2 — isopropil-6-fenil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído em 140 mL de DMF e depois acrescenta-se 2,4 mL de ácido acético glacial e 3,0 g de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se quatro porções adicionais de 2 equivalentes de

NaBH(OAc)3 decorridas 2, 4, 5 e 8 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 20 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica 98 (diclorometano/[diclorometano + NH3 7 M em metanol]) para se obter o produto. MS (M+l): 556 1H NMR característico (400 MHz, dDMSO), sinais: 9,4 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H); 1,4 p.p.m. (d, 6H).

Passo 6: 2-isopropil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH- 1.2.4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina com ácido 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxilico o produto pode ser obtido por meio da adição a uma solução de 2-isopropil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidina em acetona de uma quantidade adequada de ácido 2-hidroxipropano-l,2,3- tricarboxílico sob a forma de um sólido. Depois de se agitar a mistura durante 5 a 24 horas, obtém-se o produto por filtração e secagem.

Exemplo 29: 7-metoxi-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH- 1.2.4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina

Passo 1: 5-cloro-7-metoxi-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina Dissolve-se 1,00 g de 5,7-dicloro-6-fenilpirazolo[1, 5-a]-pirimidina (preparada conforme descrito no exemplo 19) em 20 mL de metanol e 20 mL de diclorometano. Adiciona-se 1,2 g de metilato de sódio a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Dilui-se a solução com água e diclorometano. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas 99 combinadas sobre Na2S04 e evapora-se o solvente. Utiliza-se o produto impuro sem mais purificação. MS (M+l): 260 1H NMR caracteristico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 8,3 p.p.m. (d, 1H); 6,7 p.p.m. (d, 1H); 4,1 p.p.m. (s, 3H).

Passo 2: 4-(7-metoxi-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)- benzaldeído A uma solução de 1,00 g de 5-cloro-7-metoxi-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina e 0,69 g de ácido 4-formilfenilborónico em 20 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 7,3 mL de uma solução a 10% p/p de carbonato de sódio e 0,14 g de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II) . Aquece-se a mistura durante 45 minutos sob irradiação com microondas até 120°C. Submete-se esta mistura a processamento por diluição com água e extracção com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas sobre Na2S04 e concentra-se para se obter o produto impuro, o qual é purificado por cromatograf ia através de gel de sílica (metanol/diclorometano). MS (M+l): 330 1H NMR caracteristico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10,0 p.p.m. (s, 1H); 8,3 p.p.m. (d, 1H); 6,7 p.p.m. (d, 1H).

Passo 3: 7-metoxi-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina

Adiciona-se 0,32 mL de trietilamina a uma solução de 0,42 g de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)- piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2- 100 carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 10 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 0,37 g de 4— (7 — metoxi-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaIdeido em 10 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,15 mL de ácido acético glacial e 0,43 g de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se quatro porções adicionais de 2 equivalentes de

NaBH(OAc)3 decorridas 1, 2, 3 e 7 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 20 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/[diclorometano + NH3 7 M em metanol]) para se obter o produto. MS (M+l): 543 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 8,3 p.p.m. (d, 1H) ; 6,7 p.p.m. (d, 1H); 4,2 p.p.m. (s, 3H) ; 3,5 p.p.m. (s, 2H).

Exemplo 30: 3-cloro-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina

Passo 1: 4-(3-cloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído

Mantém-se ao refluxo 0,4 g de 6-fenilpirazolo[1,5-a]-pirimidina-5-il)-benzaldeído (preparado conforme descrito no exemplo 19) e 0,19 g de N-clorossuccinimida em 10 mL de clorofórmio durante 5 dias. Remove-se o solvente por destilação e purifica-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/acetato de etilo). MS (M+l): 334 101 1Η NMR característico (400 MHz, dDMSO), sinais: 10,0 (S, t—1 9,3 p.p.m. (s, 1H); 8,5 p.p.m. (s, 1H); 7,9 (m, 2H) ; 7,6 p.p.m. (m, 2H) .

Passo 2: 3-cloro-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH- 1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina

Adiciona-se 0,29 mL de trietilamina a uma solução de 0,33 g de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 10 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 0,30 g de 4— (3 — cloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído em 10 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,14 mL de ácido acético glacial e 0,38 g de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se seis porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 a cada 2 horas.

Remove-se o solvente por evaporação decorridas 24 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol) para se obter o produto. Coloca-se em suspensão o resíduo em metanol. Isola-se por filtração o produto cristalino para se obter o produto desejado. MS (M+l): 547 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,2 p.p.m. (s, 1H); 8,4 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H). 102

Exemplo 31: 3-bromo-6-fenil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina

Passo 1: 4-(3-bromo-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído

Mantém-se ao refluxo 1,0 g de 6-fenilpirazolo[1,5-a]-pirimidina-5-il)-benzaldeído (preparado conforme descrito no exemplo 19) e 0,65 g de N-bromossuccinimida em 30 mL de clorofórmio durante 5 horas. Submete-se esta mistura a processamento por diluição com água e extracção com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas sobre Na2S04 e concentra-se para se obter o produto impuro, o qual é colocado em suspensão em acetato de etilo/éter de petróleo. Isola-se por filtração o produto sólido desejado. MS (M+l) : 378/380 . 1H NMR característico (400 MHz, dDMSO), sinais: 10,0 (s, i—1 9,3 p.p.m. (s, 1H); 8,p.p.m. (s, 1H); 7,9 (m, 2H) ; 7,6 p.p.m. (m, 2H) .

Passo 2: 3-bromo-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo [1,5-a]pirimidina

Adiciona-se 0,29 mL de trietilamina a uma solução de 0,33 g de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 10 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 0,34 g de 4—(3 — Bromo-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído em 10 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,14 mL de ácido 103 acético glacial e 0,38 g de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se cinco porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 a cada 2 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 24 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol]). Coloca-se em suspensão o produto purificado em metanol e recolhe-se por filtração. MS (M+l): 591/593 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,2 p.p.m. (s, 1H); 8,4 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H).

Passo 3: 3-bromo-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidina com ácido 4-metilbenzeno-sulfónico O produto pode ser obtido por meio de adição a uma solução de 3-bromo-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina em acetona, de mono-hidrato do ácido 4-metilbenzeno-sulfónico sob a forma de um sólido. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 5 a 24 horas, isola-se o produto.

Exemplo 32: 6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH—1,2,4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo

Passo 1: 5-(4-formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo

Coloca-se em suspensão 400 mg de 4-(3-bromo-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaIdeido (preparado conforme descrito no exemplo 31), 7,0 mg de pó de zinco, 104 75,0 mg de Zn(CN)2 e 39,0 mg de aduto de diclorometano de dicloreto[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II) em 10 mL de dimetilacetamida e aquece-se a mistura durante 45 minutos sob radiação de microondas a 160°C. Efectua-se o processamento por diluição da mistura com água e diclorometano, extracção da camada aquosa duas vezes e secagem das camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04, Isola-se o composto por evaporação do solvente e submete-se a cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/ /acetato de etilo). MS (M+l): 325 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO) , sinais: 10,0 p.p.m. p.p.m. (s, \—1 9,5 p.p.m. (s, 1H) ; (m, 2H) ; 7,6 p.p.m. (m, 2H) . 1H); 7,9

Passo 2: 6-fenil-7-(4-{ [ 4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidina-3-carbonitrilo

Adiciona-se 0,12 mL de trietilamina a uma solução de 0,12 g de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 5 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 0,13 g de 5— (4— formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo em 5 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,06 mL de ácido acético glacial e 0,16 g de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 1,5, 3, 4, 6 e 8 horas. Remove-se o solvente por evaporação 105 decorridas 9 horas e purifica-se o residuo por cromatografia através de gel de silica (diclorometano/metanol). Coloca-se o residuo em suspensão numa solução de amónia (7 N em metanol). Isola-se por filtração o produto desejado. MS (M+l): 538 1H NMR caracteristico (400 MHz, dDMSO), sinais: 9,4 p.p.m. (s, 1H); 8,9 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H).

Exemplo 33: 3-etinil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina

Passo 1: 4-{6-fenil-3-[(trimetilsilil)-etinil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il}-benzaIdeido

Coloca-se em suspensão 400 mg de 4-(3-bromo-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído (preparado tal como descrito no exemplo 31), 820 mg de trimetil[(tributilestanil)-etinil]-silano e 60 mg de Pd(PPh3)4 em 8 mL de tolueno, sob uma atmosfera de azoto. Aquece-se a mistura (irradiação com microondas) até 130°C durante 1 hora. Submete-se esta mistura a processamento por diluição com agia e extracção com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 e concentra-se para se obter o produto impuro, o qual é purificado por cromatografia através de gel de sílica (acetato de etilo/ /diclorometano). MS (M+l): 396 e 428 [MH+ + 32 (MeOH)] 1H NMR caracteristico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10,0 p.p.m. (s, \—1 9,3 p.p.m. (s, 1H); 8,5 p.p.m. (s, 1H); 7,9 p.p.m. (m, 2H) ; 7,6 p.p.m. (m, 2H); 0,3 p.p.m. (s, 9H) . 106

Passo 2: 6-fenil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-3-[(trimetilsilil)-etinil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina

Adiciona-se 0,26 mL de trietilamina a uma solução de 0,30 g de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 10 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 0,33 g de 4—{6 — fenil-3-[(trimetilsilil)-etinil]pirazolo[l,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído em 10 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,12 mL de ácido acético glacial e 0,35 g de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 1,5, 3, 6 e 8 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 22 h e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 609 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 9,2 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H); 0,3 p.p.m. (s, 9H).

Passo 3: 3-etinil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina

Agita-se 250 mg de 6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-3-[(trimetilsilil)-etinil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina e 114 mg de K2C03 em 5 mL de metanol e 5 mL de diclorometano durante 107 7 horas. Remove-se o solvente por evaporação e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 537 1H NMR característico (400 MHz, dDMSO), sinais: 9,2 p.p.m. (s, 1H) ; 00 p.p.m. (m, 1H); 8,5 p.p.m. (s, 1H); 4,3 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H) .

Exemplo 34: 3-etil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2—il-lH- 1, 2, 4-triazo)-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina

Passo 1: 4-(6-fenil-3-vinilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)- benzaldeído

Coloca-se em suspensão 400 mg de 4-(3-bromo-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído (preparado tal como descrito no exemplo 31), 504 mg de tributil- (vinil)-estanano, 176 mg de cloreto de tetraetil-amónio, 147 mg de K2CO3 e 19 mg de Pd(PPh3)2Cl2 em 10 mL de THF, sob uma atmosfera de azoto. Aquece-se a mistura (irradiação com microondas) até 110°C durante 45 minutos. Submete-se esta mistura a processamento por diluição com água e extracção com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2SC>4 e concentra-se para se obter o produto impuro, o qual é purificado por cromatograf ia através de gel de sílica (acetato de etilo/diclorometano). MS (M+l): 326 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10,0 p.p.m. (s, 1H); 9,2 p.p.m. (s, 1H); 8,5 p.p.m. (s, 1H); 7,8 p.p.m. (m, 2H) ; 7,6 p.p.m. (m, 2H) ; 6,9 p.p.m. (q, 1H); 6,1 p.p.m. (d, 1H), 5, 3 p.p.m. (d, 1H). 108

Passo 2: 4-(3-etil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído

Dissolve-se 275 mg de 4-(6-fenil-3-vinilpirazolo[1,5-a] pirimidina-5-il) -benzaldeído em 10 mL de THF e 10 mL de etanol. Adiciona-se Pd/C (a 10% p/p) e agita-se em ambiente de H2 à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Filtra-se a mistura através de terra de diatomáceas. Concentra-se o filtrado e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/acetato de etilo) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 328 1H NMR característico (400 MHz, dDMSO), sinais: 10,0 (s, 1H) ; 9,1 p.p.m. (s, E t—1 8,2 p.p.m. (s, 1H) ; 7,8 (m, 2H) ; 7,6 p.p.m. (m, 2H) ; 2,8 p.p.m. (q, 2H) ; 1,3 (t, 3H) .

Passo 3: 3-etil-6-fenil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina

Adiciona-se 0,19 mL de trietilamina a uma solução de 0,22 g de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 5 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 0,20 g de 4—(3 — etil-6-fenilpirazolo[l,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído em 5 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,09 mL de ácido acético glacial e 0,26 g de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 1, 2, 109 3, 5 e 8 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 9 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 541 1H NMR característico (400 MHz, dDMSO), sinais: 9,0 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H); 1,3 p.p.m. (t, 3H).

Passo 4: 3-etil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina com ácido (E)-butenodióico O butenoato pode ser obtido por meio da adição a uma solução de 3-etil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina em acetona de uma quantidade adequada de ácido (E)-butenodióico. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 5 a 24 horas, o produto pode ser obtido por filtração e secagem.

Exemplo 35: 7-[4-({4-[5-(4-metilpiridina-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidina-l-ilJmetil)-fenil]-6-fenilimidazo-[1,2-a]pirimidina O composto do exemplo 35 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 1, utilizando 4-metil-2-(3-piperidina-4-il-lH-l,2,4-triazol-5-il)-piridina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de 4-metilpiridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. 110 MS (M+l): 527 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,0 p.p.m. (s, 1H) ; 8,5 p.p.m. (m, 1H); 7,8 p.p.m. (d, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H) ; 2,4 p.p.m. (s, 3H).

Exemplo 36: 7-[4-({4-[5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-1,2,4- triazol-3-il]-piperidina-l-il}metil)-fenil]-6-fenilimidazo-[1,2-a]pirimidina O composto do exemplo 36 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 1, utilizando 2-metil-6-(5-piperidina-4-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piridina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de 6-metilpiridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. MS (M+l): 527 1H NMR caracteristico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,0 p.p.m. (s, 1H); 7,9 p.p.m. (d, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H); 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Exemplo 37: 2—metil—6—fenil—5—(4—{[4—(5—piridina—2—il— 1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina

Passo 1: 2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diol

Prepara-se uma solução de 25,0 g de 3-amino-5-metil-triazole e 66,0 mL de fenilmalonato de dietilo em 100 mL de N,N-dibutilbutano-l-amina e agita-se a 185°C durante 20 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção é constituída por duas camadas. Remove- 111 se a camada superior e dilui-se a camada inferior com uma solução a 10% p/p de NaOH e água. Extrai-se a fase aquosa com éter dietilico e acidifica-se com HC1 concentrado até estar completa a precipitação de produto. Recolhe-se o precipitado por filtração para se obter o produto, o qual é utilizado sem mais purificação. MS (M+l): 243 1H NMR característico (200 MHz, dDMSO), sinais: 7,4 p.p.m. (m, 2H); 7,3 p.p.m. (m, 2H); 7,2 p.p.m. (m, 1H); 2,4 p.p.m. (s, 3H).

Passo 2: 5,7-dicloro-2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]- pirimidina

Coloca-se em suspensão 35,0 g de 2-metil-6-fenil-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diol em 80 mL de POCI3 e adiciona-se 27,47 mL de N,N-dimetilanilina. Agita-se a mistura a 100°C durante 1 hora. Remove-se o excesso de POCI3 e dissolve-se o resíduo numa mistura de diclorometano, água e gelo. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente. Utiliza-se o produto impuro sem mais purificação. MS (M+l): 279

Passo 3: 5-cloro-2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina

Dissolve-se 34,5 g de 5,7-dicloro-2-metil-6-fenil-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina em 500 mL de diclorometano. Adiciona-se 500 mL de salmoura, 250 mL de uma solução a 25% p/p de amónia e 34,0 g de pó de zinco e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. 112

Filtra-se a mistura de reacção através de terra de diatomáceas e lava-se com diclorometano e água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se a fase combinada de diclorometano sobre Na2S04 e evapora-se o solvente. Purifica-se o produto impuro por cromatografia através de gel de silica (diclorometano/acetato de etilo) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 245 1H NMR caracteristico (300 MHz, dDMSO), sinais: 9,45 p.p.m. (s, 1H); 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Passo 4: 4-(2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeido A uma mistura de 6,90 g de 5-cloro-2-metil-6-fenil-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina e 4,65 g de ácido 4-formilfenilborónico em 100 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 55 mL de uma solução a 10% p/p de carbonato de sódio e 1,03 g de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II). Aquece-se a mistura resultante a 90 °C sob uma atmosfera de gás inerte durante 18 horas. Efectua-se o processamento por diluição da mistura de reacção com água e diclorometano, separação das fases e extracção da fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente. Purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/ /metanol) para se obter o produto desejado. MS (M+l): 315 113 1Η NMR característico (300 MHz, dDMSO) , sinais: 10,0 p.p.m. (s, 1H); 9,4 p.p.m. (s, 1H); 7,8 p.p.m. (m, 2H); 7,6 p.p.m. (m, 2H); 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Passo 5: 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[l,2,4]triazolo-[1,5—a]pirimidina

Adiciona-se 8,03 mL de trietilamina a uma solução de 9,13 g de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 150 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 7,90 g de 4 — (2 — meti1-6-fenil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeido em 150 mL de DMF e depois acrescenta-se 4,14 mL de ácido acético glacial e 10,65 g de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se cinco porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 1,5, 2,5, 3,5, 4,5 e 6 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 8 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/[diclorometano + NH3 7 M em metanol]). Coloca-se em suspensão o resíduo sólido em éter dietílico/ /metanol (a 9:1) e agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Recolhe-se por filtração o produto desejado e seca-se. MS (M+l): 528 1H NMR característico (400 MHz, dDMSO), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H) 3,5 p.p.m. (s, 2H); 2,6 p.p.m. (s, 3H). 114

Passo 6: 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[l,2,4]triazolo-[1, 5-a]pirimidina com ácido (E)-butenodióico A 2,0 g de 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidina em 40 mL de acetona adiciona-se 0,484 g de ácido (E)-butenodióico. Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Recolhe-se por filtração o composto desejado e seca-se. 1H NMR caracteristico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,3 ρ.p.m. (s, 1H) ; oo p.p.m. (m, 1H); 6,6 p.p.m. (s, 2H); 3,5 p.p.m. (s, 2H) ; 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Passo 7: de um modo análogo, é possível obter 2-metil-6-fenil-5-(4-{ [4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pirimidina com ácido (Z)-butenodióico.

Passo 8: 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidina com ácido propanodióico A 3,0 g de 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (preparado tal como descrito no exemplo 37) em 50 mL de acetona adiciona-se, gota a gota, uma solução de 0,725 g de ácido propanodióico em 10 mL de acetona. Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Recolhe-se por filtração o composto desejado e seca-se. 115 1Η NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,4 p.p.m. (s, 1H) ; 8,7 p.p.m. (m, 1H); 6,0 p.p.m. (s, 2H) ; 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Exemplo 38: 3-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina

Passo 1: 4-(3-metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído A uma mistura de 0,50 g de 4-(3-bromo-6-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído (preparado tal como descrito no exemplo 31) e 0,12 g de ácido metilborónico em 17 mL de tolueno adiciona-se 0,83 g de fosfato de potássio tribásico, 0,029 g de acetato de paládio e 0,11 g de S-PHOS. Aquece-se a mistura de reacção durante 1 hora sob irradiação com microondas até 120°C. Submete-se esta mistura a processamento por diluição com água e extracção com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas sobre Na2S04 e concentra-se para se obter o produto impuro, o qual é purificado por cromatograf ia através de gel de sílica (acetato de etilo/diclorometano). MS (M+l): 314 1H NMR caracterí st ico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10,0 p.p.m. (s, 1H); 9,1 p.p.m. (s, 1H); 7,8 p.p.m. (m, 2H); 7,6 p.p.m. (m, 2H); 2,4 p.p.m. (s, 3H).

Passo 2: 3-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[1,5- a]pirimidina

Adiciona-se 0,36 mL de trietilamina a uma solução de 0,41 g de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 116 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)- piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 10 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 0,35 g de 4 — (3 — metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído em 10 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,17 mL de ácido acético glacial e 0,48 g de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 1, 2, 4, 5, 8 e 24 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 27 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/ / [diclorometano + NH3 7 M em metanol]) para se obter o composto desejado, o qual se deixa precipitar por adição de metanol. MS (M+l): 527 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO) , sinais: 9,0 p.p.m. (s, \—1 8,6 p.p.m. (m, 1H); 8,1 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (S, 2H) ; 2,4 p.p.m. (s, 3H) .

Exemplo 39: 2,7-dimetil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il- 1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina

Passo 1: 2,7-Dimetil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5-ol

Dissolve-se uma solução de 1,5 g de 3-amino-5-metil-triazole e 3,3 g de 3-oxo-2-fenilbutanoato de etilo numa mistura de 21 mL de DMF e 21 mL de N, N-dibutilbutano-1-amina e aquece-se por irradiação com microondas até 180°C durante 6 horas. A mistura de reacção forma duas fases. 117

Separa-se a fase de DMF e concentra-se. Purifica-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica (diclorometano/metanol). MS (M+l): 241 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 13,0 p.p.m. (m, 1H); 2,3 p.p.m. (m, 6H).

Passo 2: 5-cloro-2,7-dimetil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina

Coloca-se em suspensão 1,34 g do produto do passo 1 em 20 mL de P0C13. Adiciona-se 1,06 mL de N,N-dimetilanilina e aquece-se a mistura a 100°C durante 45 minutos. Remove-se o excesso de POCI3 por destilação e trata-se o resíduo com gelo. O produto desejado precipita e é recolhido por filtração. MS (M+l): 259 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 7,6 p.p.m. (m, 3H); 7,4 p.p.m. (m, 2H); 2,6 p.p.m. (s, 3H); 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Passo 3: 4-(2,7-dimetil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a] -pirimidina-5-il)-benzaldeído A uma mistura de 1,25 g de 5-cloro-2,7-dimetil-6-fenil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidina e 0,87 g de ácido 4-formilfenilborónico em 25 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 0,18 g de aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II) e 9,30 mL de uma solução a 10% p/p de carbonato de sódio. Aquece-se a mistura resultante a 110°C por irradiação com microondas, sob uma atmosfera de gás inerte durante 45 minutos. Efectua-se o processamento por diluição da mistura de 118 reacção com água e diclorometano, separação das fases e extracção da fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente. Purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol). Coloca-se em suspensão o produto desejado em acetato de etilo/éter de petróleo e isola-se por filtração. MS (M+l): 329 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 10,0 p.p.m. p.p.m. (s, (s, t—1 7,8 p.p.m. (m, 2H) ; 3H) ; 2,6 p.p.m. (s, 3H) . 7,5 p.p.m. (m, 2H); 2,6

Passo 4: 2, 7-dimetil-6-fenil-5-(4-{ [4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[1,2,4]— triazolo[1,5-a]pirimidina

Adiciona-se 0,49 mL de trietilamina a uma solução de 0,55 g de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 15 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 0,50 g de 4-(2,7-dimeti1-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído em 15 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,23 mL de ácido acético glacial e 0,64 g de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se porções adicionais de 2 equivalentes de

NaBH(OAc)3 decorridas 1, 2, 3, 5 e 7 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 20 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica 119 (diclorometano/[diclorometano + NH3 7 M em metanol]) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 542 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 8,7 p.p.m. (m,1H); 3,5 p.p.m. (m, 1H); 2,6 p.p.m. (s, 3H); 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Exemplo 40: 2—etil—6—fenil—5—(4—{[4—(5—piridina—2—il—1H— 1.2.4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-met11}-fenil)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina

Passo 1: 2-etil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diol

Agita-se uma solução de 5,00 g de 3-amino-5-etil- 1.2.4- triazole e 15,00 g de fenilmalonato de dietilo em 18 mL de N, N-dibutilbutano-l-amina a 185°C de um dia para o outro. Dilui-se a solução com uma solução de NaOH 5 N, agita-se a mistura resultante durante 30 minutos. Lava-se a camada aquosa com éter dietilico, acidifica-se a 0°C com HC1 concentrado até estar completa a precipitação do produto. Recolhe-se o precipitado por filtração para se obter o produto, o qual é utilizado sem mais purificação. MS (M+l): 257 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 7,4 p.p.m. (m, 2H) ; 7,3 p.p.m. (m, 2H); 7,1 p.p.m. (m, 1H); 2,8 p.p.m. (q, 2H); 1,3 p.p.m. (t, 3H).

Passo 2: 5,7-dicloro-2-etil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina

Coloca-se em suspensão 5,7 g de 2-etil-6-fenil-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diol em 12 mL de P0C13. Adiciona-se 4,30 mL de N,N-dimetilanilina e agita-se 120 a mistura a 100°C durante 20 horas. Remove-se o solvente, trata-se o resíduo com gelo e água, até se dar a precipitação do produto. Recolhe-se o precipitado por filtração para se obter o produto, o qual é utilizado sem mais purificação. MS (M+l): 293 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 2,9 p.p.m. (q, 2H); 1,4 p.p.m. (t, 3H).

Passo 3: 5-cloro-2-etil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]- pirimidina

Dissolve-se 6,00 g de 5,7-dicloro-2-etil-6-fenil-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina em 180 mL de diclorometano. Adiciona-se 180 mL de salmoura saturada, 120 mL de uma solução a 25% p/p de amónia e 6,00 g de pó de zinco e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Filtra-se a mistura de reacção através de terra de diatomáceas e lava-se com diclorometano e água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente. O resíduo contém 2-etil-6-fenil-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina. Utiliza-se esta mistura sem mais purificação na reacção subsequente. MS (M+l): 259 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 9,5 p.p.m. (s, 1H); 2,9 p.p.m. (q, 2H); 1,4 p.p.m. (t, 3H).

Passo 4: 4-(2-etil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído A uma mistura de 3,90 g do produto impuro obtido no passo 3 e 3,00 g de ácido 4-formilfenilborónico em 180 ml 121 de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 0,55 g de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II) e 25 mL de uma solução a 10% p/p de carbonato de sódio. Aquece-se a mistura resultante a 90°C sob uma atmosfera de gás inerte durante 20h. Efectua-se o processamento por diluição da mistura de reacção com água e diclorometano, separação das fases e extracção da fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, evapora-se o solvente e coloca-se o resíduo em suspensão em acetato de etilo. Isola-se o produto por filtração, o qual é purificado através de gel de sílica (diclorometano/ /metanol). MS (M+l): 329 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10,0 p.p.m. (s, 1H); 9,5 p.p.m. (s, 1H); 2,9 p.p.m. (q, 2H); 1,4 p.p.m. (t, 3H).

Passo 5: 2-etil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[1,2,4]-triazolo-[ 1,5-a]pirimidina

Adiciona-se 3,5 mL de trietilamina a uma solução de 3,51 g de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou WO2005100344) em 100 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 2,30 g de 4-(2-etil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrirnidin-5-il)-benzaldeído em 100 mL de DMF e depois acrescenta-se 1,44 mL de ácido acético glacial e 4,1 g de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se quatro 122 porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 2, 4,5 e 8 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 20 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/ / [diclorometano + NH3 7 M em metanol]) para se obter o produto. MS (M+l): 542 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 8,6 p.p.m. (m, 1H); 3,p.p.m. (s, 2H); 1,4 p.p.m. (t, 3H).

Passo 6: 2-etil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidina com ácido (E)-butenodióico O produto pode ser obtido por meio de adição de uma quantidade adequada de ácido (E)-butenodióico a uma solução de 2-etil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2, 4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidina em acetona. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 5 a 24 horas, filtra-se o produto e seca-se.

Exemplo 41: cloridrato de 2-ciclopropil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina A 8,08 g de 2-ciclopropil-6-fenil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina (preparada tal como descrito no exemplo 4) em 77 mL de metanol adiciona-se 2,50 mL de uma solução de cloridrato (5,84 N em metanol). Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 123 1 hora. Remove-se o solvente para se obter o produto desejado. MS (M+l): 554 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H).

Exemplo 42: cloridrato de 2-metil-6-fenil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina A 8,79 g de 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil) [1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina (preparada tal como descrito no exemplo 37) em 88 mL de metanol adiciona-se 2,85 mL de uma solução de ácido clorídrico (5,84 N em metanol). Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Remove-se o solvente para se obter o produto desejado. MS (M+l): 528 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,4 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H); 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Exemplo 43: 2-metil-6-fenil-5-[4-({4-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina Passo 1: 2-trimetilsilanil-tiazole A uma mistura de 40,6 mL de n-butil-lítio (1,6 M em hexano) e 18 mL de éter dietílico adiciona-se, gota a gota e a -70°C, uma solução de 5,03 g de tiazole dissolvido em 59 mL de éter dietílico. Decorridos 30 minutos, adiciona-se 6,41 g de cloreto de trimetilsililo dissolvido em 59 mL de éter dietílico a -70°C. Agita-se a mistura de reacção a -70°C durante 1 hora e depois deixa-se aquecer até à 124 temperatura ambiente. Lava-se a mistura com uma solução saturada de NaHC03, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente. Destila-se o residuo para se obter o produto desejado.

Passo 2: hidrazina de tiazole-2-il-iminocarbonilo

Agita-se 10,0 g de 2-trimetilsilanil-tiazole e 11,5 g de cianeto de tolilsulfonilo a 70°C durante 5 horas. Dilui-se a mistura com THF e adiciona-se 9,83 g de hidrato de hidrazina a 10°C. Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. Remove-se o solvente por evaporação e purifica-se o residuo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/ /metanol) para se obter o produto desejado.

Passo 3: éster terc-butílico do ácido 4-[N'-(imino-tiazol-2-il-metil)-hidrazinocarbonil]-piperidina-l-carboxílico

Dissolve-se 8,65 g de éster mono-terc-butílico do ácido piperidina-1,4-dicarboxílico em diclorometano e adiciona-se progressivamente 6,12 g de 1,1-carbonil-diimidazole. Adiciona-se lentamente 5,45 g de hidrazina de tiazole-2-il-iminocarbonilo e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Remove-se o solvente por evaporação e lava-se o resíduo com água. Seca-se o produto impuro e utiliza-se sem mais purificação.

Passo 4: éster terc-butílico do ácido 4-(5-tiazol-2-il-lH-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidina-l-carboxílico

Aquece-se 8,00 g de éster terc-butílico do ácido 4-[N'-(imino-tiazol-2-il-metil)-hidrazinocarbonil]-piperidina-l-carboxí lico a 220°C. Agita-se o produto de fusão límpido 125 a esta temperatura durante 15 minutos. Arrefece-se o produto de fusão até 80°C e adiciona-se cuidadosamente 42 mL de etanol. Remove-se o solvente para se obter o produto impuro, uma mistura do produto desejado e 4-(5-tiazol-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidina. Utiliza-se esta mistura na reacção subsequente sem mais purificação.

Passo 5: cloridrato de 4-(5-tiazol-2-il-lH-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidina

Dissolve-se a mistura de 7,59 g do produto impuro obtido no passo 4 em dioxano e adiciona-se lentamente 68 mL de uma solução de cloreto de hidrogénio 4 M em dioxano. O produto tem um aspecto de um óleo. Após a adição de 542 mL de metanol o óleo é dissolvido. Agita-se a solução de um dia para o outro até se dar a precipitação do produto cristalino.

Passo 6: 2-metil-6-fenil-5-[4-({4-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-l,2,4-triazol-3-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil][1,2,4]— triazolo[l,5-a]pirimidina

Adiciona-se 0,25 mL de trietilamina a uma solução de 225 mg de cloridrato de 4-(5-tiazol-2-il-lH-[1,2,4]triazol-3-il) -piperidina em 7,6 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 250 mg de 4-(2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeido (preparado tal como descrito no exemplo 37) em 7,6 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,11 mL de ácido acético glacial e 337 mg de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se seis porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 ao longo de três dias. Remove-se o solvente por evaporação e purifica-se o resíduo 126 por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/ / [diclorometano + NH3 7 M em metanol]) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 534 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 7,9 p.p.m. (m, 1H); 7,8 p.p.m. (m, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H); 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Passo 7: cloridrato de 2-metil-6-fenil-5-[4-({4-[5-(1,3-tiazol-2-il)-lH-l,2,4-triazol-3-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina O cloridrato pode ser obtido por meio da adição de uma quantidade adequada de uma solução de ácido clorídrico (5,84 N em metanol) a uma solução de 2-metil-6-fenil-5-[4-({4-[5-(l,3-tiazol-2-il)-lH-l,2,4-triazol-3-il]-piperidina-l-il } -metil)-fenil]-[l,2,4]-triazolo[l,5-a]pirimidina. Depois de se agitar durante 1 hora, filtra-se o cloridrato e seca-se.

Exemplo 44: 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil)-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina

Passo 1: 2-metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5, 7-diol

Prepara-se uma solução de 4,5 g de 5-amino-3-metil-pirazole e 12,2 mL de fenilmalonato de dietilo em N,N-dibutilbutano-l-amina e agita-se a 185°C de um dia para o outro. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura de reacção forma duas camadas. Remove-se a camada superior e dilui-se a camada inferior com diclorometano e metanol. Concentra-se a solução resultante e extrai-se com uma mistura de éter dietílico e uma solução a 10% p/p de 127

NaOH. Deita-se fora a camada orgânica e acidifica-se a camada aquosa com HC1 concentrado. Recolhe-se por filtração o produto precipitado. MS (M-l): 240 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 5,9 p.p.m. (s, 1H) ; 2,3 p.p.m. (s, 3H) .

Passo 2: 5,7-dicloro-2-metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]-pirimidina

Coloca-se em suspensão 6,1 g de 2-metil-6-fenilpirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina-5, 7-diol em 15 mL de POCI3. Adiciona-se 5,00 mL de N,N-dimetilanilina e agita-se a mistura a 100°C durante 3 horas. Remove-se o excesso de POCI3 e trata-se o resíduo com gelo e água até se dar a precipitação do produto. Recolhe-se o precipitado por filtração e purifica-se através de gel de sílica (diclorometano/acetato de etilo) para se obter o produto desejado. MS (M+l): 278 1H NMR caracteristico (300 MHz, dDMSO), sinais: 7,5 p.p.m. (m, 5H); 6,7 p.p.m. (s, 1H).

Passo 3: 5-cloro-2-metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina

Dissolve-se 2,47 g de 5,7-dicloro-2-metil-6-fenilpirazolo [1,5-a]pirimidina em 80 mL de diclorometano. Adiciona-se 80 mL de salmoura, 40 mL de uma solução a 25% p/p de amónia e 2,47 g de pó de zinco e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 dias. Adiciona-se quatro porções adicionais de 4,2 equivalentes de pó de zinco ao longo de 4 dias. 128

Filtra-se a mistura de reacção através de terra de diatomáceas e lava-se com diclorometano e água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se a fase combinada de diclorometano sobre Na2S04 e evapora-se o solvente. Purifica-se o resíduo através de gel de sílica (diclorometano/acetato de etilo) para se obter o produto desejado. MS (M+l): 244 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 9,1 p.p.m. (s, 1H); 6,6 p.p.m. (s, 1H); 2,4 p.p.m. (s, 3H).

Passo 4: 4-(2-metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído A uma mistura de 1,35 g de 5-cloro-2-metil-6-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidina e 1,04 g de ácido 4-formilfenil-borónico em 20 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 10,8 mL de uma solução a 10% p/p de carbonato de sódio e 120 mg de dicloro-[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II). Aquece-se a mistura resultante a 100°C por irradiação com microondas sob uma atmosfera de gás inerte durante 75 minutos. Efectua-se o processamento por diluição da mistura de reacção com água e diclorometano, separação das fases e extracção da fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evapora-se. Purifica-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol) para se obter o produto desejado. MS (M+l): 314 1H NMR caracterí stico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10,0 p.p.m. (s, 1H); 9,1 p.p.m. (s, 1H); 7,8 p.p.m. (m, 2H); 7,5 p.p.m. (m, 2H). 129

Passo 5: 6-fenil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidina

Adiciona-se 0,51 mL de trietilamina a uma solução de 581 mg de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 15 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 500 mg de 4— (2 — metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeido em 15 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,23 mL de ácido acético glacial e 676 mg de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se cinco porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 ao longo de 8 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 24 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/[diclorometano + NH3 7 M em metanol]) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 527 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,0 p.p.m. (s, 1H) ; oo p.p.m. (m, 1H); 6,6 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (S, 2H) ; 2,4 p.p.m. (s, 3H).

Passo 6: cloridrato de 6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidina O cloridrato pode ser obtido por meio da adição de uma solução de ácido clorídrico (5,84 N em metanol) a uma solução de β-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4- 130 triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina em metanol. Depois de se agitar durante 1 hora, filtra-se o cloridrato e seca-se.

Exemplo 45: 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-pirimidina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina O composto do exemplo 45 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 37, utilizando 2—(3— piperidina-4-il-lH-l,2,4-triazol-5-il)-pirimidina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de pirimidina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. MS (M+l): 529 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 8,9 p.p.m. (m, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H); 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Exemplo 46: 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(3-piridina-2-il-lH-pirazol-5-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina O composto do exemplo 45 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 37, utilizando 2 —(3 — piperidina-4-il-pirazol-3-il)-piridina * HC1 em vez de 2-(3-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina no último passo, a qual foi preparada tal como descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 12; 3; 2002; 383-386. MS (M+l): 527 131 1Η NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 8,5 p.p.m. (m, 1H); 6,6 p.p.m. (m, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H); 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Exemplo 47: 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-4-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina 0 composto do exemplo 47 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 37, utilizando 4—(5— piperidina-4-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piridina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de piridina-4-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. MS (M+l): 528 1H NMR caracteristico (300 MHz, dDMSO), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H) ; 8,7 p.p.m. (d, 2H); 7,9 p.p.m. (d, 2H); 3,5 p.p.m. (s, 2H); 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Exemplo 48: 2-ciclopropil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina

Este composto é preparado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 45, utilizando 3-ciclopropil-lH-pirazol-5-amina no primeiro passo. MS (M+l): 553 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz) , sinais: 9,0 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H); 6,5 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H); 1,1 p.p.m. (m, 2H); 0,9 p.p.m. (m, 2H) . 132

Exemplo 49: 2,7-dimetil-6-fenil-5-(4—{[4—(5-piridina-2-il- 1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina

Este composto é preparado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 40, utilizando 3-amino-5-metil-pirazol no primeiro passo. MS (M+l): 541 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 8,7 p.p.m. (m, 1H); 6,6 p.p.m. (s, 1H); 2,6 p.p.m. (s, 3H); 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Exemplo 50: 5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3- il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-6-(3-tienil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina

Passo 1: 5,7-dicloro-6-thiophen-3-il-pirazolo[1,5-a]-pirimidina A 3,80 g de 3-aminopirazol e 8,50 g de ácido 3-tienil-malónico adiciona-se, gota a gota ao longo de 2 minutos, 106 mL de P0C13 e agita-se a 90°C durante 48 horas. Verte-se a mistura sobre gelo e agita-se durante 1 hora. Recolhe-se o precipitado por filtração, lava-se com água e dissolve-se em etanol quente. Adiciona-se às águas-mãe hidróxido de sódio e acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Seca-se as camadas orgânicas sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente.

Passo 2: 5-cloro-6-tiofeno-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina

Dissolve-se 2,450 g de 5,7-dicloro-2-metil-6-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidina em 79 mL de diclorometano. Adiciona-se 79 mL de salmoura, 40 mL de uma solução a 25% 133 p/p de amónia e 2,54 g de pó de zinco e agita-se a mistura a 60°C durante 1,5 horas. Filtra-se a mistura de reacção através de areia e lava-se com diclorometano e água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se a fase combinada de diclorometano sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente. Purifica-se o resíduo através de gel de sílica (diclorometano/acetato de etilo) para se obter o produto desejado.

Passo 3: 4-[6-(3-tienil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il]-benzaldeído A uma mistura de 276 mg de 5-cloro-6-tiofeno-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina e 228 mg de ácido 4-formilfenil-borónico em 13 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 1,8 mL de uma solução a 10% p/p de carbonato de sódio e 48 mg de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II). Aquece-se a mistura resultante a 80°C sob uma atmosfera de gás inerte durante 7 horas. Adiciona-se uma porção adicional de 228 mg de ácido 4-formilfenilborónico e 48 mg de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II) e aquece-se a mistura a 80°C durante 2 horas. Efectua-se o processamento por diluição da mistura de reacção com água e diclorometano, separação das fases e extracção da fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente. Agita-se o resíduo sólido em éter dietílico, filtra-se e seca-se para se obter o produto desejado.

Passo 4: 2,7-dimetil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina 134

Prepara-se 175 mg de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazino-carbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344), 0,19 mL de trietilamina, 148 mg de 4-[ 6-(3-tienil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-il]-benzaldeido e 0,038 mL de isopropilato de titânio(IV) e agita-se em 12 mL de THF absoluto de um dia para o outro. Adiciona-se 62 mg de cianoboro-hidreto de sódio a esta solução e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Evapora-se o solvente e purifica-se o resíduo através de gel de sílica (clorofórmio/metanol) para se obter o produto desejado. MS (M+l): 519 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,1 p.p.m. (s, 1H); 8,6 p.p.m. (m, 1H); 6,8 p.p.m. (m, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H).

Passo 5: 2,7-dimetil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il-metil}-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina com ácido (E)-butenodióico O produto pode ser obtido por meio da adição de uma quantidade adequada de ácido (E)-butenodióico a uma solução de 2,7-dimetil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina em acetona. Depois de se agitar durante 5 a 24 horas, isola-se o produto.

Exemplo 51: 7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3- il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-6-(3-tienil)-imidazo-[1,2-a]pirimidina 135

Este composto é preparado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 50, utilizando 2-aminoimidazol no primeiro passo. MS (M+l): 519 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,2 p.p.m. (s, 1H); 8,6 p.p.m. (m, 1H); 6,8 p.p.m. (m, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H).

Exemplo 52: 2-bromo-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina

Passo 1: 2-Amino-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diol

Prepara-se uma solução de 9,0 g de 3,5-diamino-l,2,4-triazole e 22,4 mL de f enilmalonato de dietilo em N, N-dibutilbutano-l-amina e aquece-se sob radiação de microondas a 180°C durante 8 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção forma duas camadas. Remove-se a camada superior e evapora-se o solvente da camada inferior. Trata-se o resíduo com água e acidifica-se com HC1 5 N. Recolhe-se por filtração o produto precipitado e seca-se. Utiliza-se o produto impuro sem mais purificação. MS (M+l): 244

Passo 2: 5,7-dicloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina-2-amina

Coloca-se em suspensão 29 g de 2-amino-6-fenil-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diol em 150 mL de POCI3. Adiciona-se 17,14 mL de N,N-dimetilanilina e agita-se a mistura a 100°C durante 2 horas. Remove-se o excesso 136 de P0C13 por evaporação e trata-se o resíduo com gelo e com uma mistura de água/etanol (a 9:1) até se dar a precipitação do produto. Recolhe-se o precipitado por filtração e seca-se para se obter o produto desejado. MS (M+l): 280 1H NMR característico (200 MHz, dDMSO), sinais: 7,6 p.p.m. (m, 3H); 7,4 p.p.m. (m, 2H).

Passo 3: 2,7-dibromo-5-cloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina

Coloca-se em suspensão 25,0 g de 5,7-dicloro-6-fenil-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2-amina em 250 mL de ácido bromídrico (48% p/p). Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 18,4 g de nitrito de sódio em 60 mL de água ao longo de 20 minutos. Aquece-se a mistura resultante a 65°C. Decorridas 1 e 2,5 horas, adiciona-se porções adicionais de 3,1 g de nitrito de sódio dissolvido em 10 mL de água. Decorridas 3 horas, dilui-se a mistura de reacção com 500 mL de água e 1 L de acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lava-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução de

NaOH 1 N, com uma solução saturada de Na2C03 e com salmoura Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 e evapora-se 0 solvente. Agita-se 0 resíduo sólido em etanol durante 2 horas. Filtra-se 0 produto impuro, seca-se e utiliza-se sem mais purificação. MS (M+l): 389 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 7,6 p.p.m. (m, 3H); 7,4 p.p.m. (m, 2H). 137

Passo 4: 2-bromo-5-cloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]- pirimidina

Prepara-se uma mistura de 29,4 g de 2,7-dibromo-5-cloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 125 mL de metanol, 500 mL de THF, 12,9 mL de ácido acético glacial e 14,7 g do par Zn/Cu e agita-se a 45°C. Decorridas 3 e 5 horas, adiciona-se porções adicionais de 7,3 g do par Zn/Cu. Filtra-se a mistura através de celite e dilui-se o filtrado com água e com acetato de etilo. Separa-se as fases e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lava-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução saturada de Na2C03, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente. Agita-se o resíduo sólido numa mistura de 2-propanol/etanol (a 3:1) durante 2 horas. Filtra-se o produto impuro, seca-se e utiliza-se sem mais purificação. MS (M+l): 355 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 9,6 p.p.m. (s, 1H); 7,6 p.p.m. (m, 1H).

Passo 5: 4-(2-bromo-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído A uma mistura de 1,0 g de 2-bromo-5-cloro-6-fenil-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina e 0,48 g de ácido 4-formilfenilborónico em 10 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 6,2 mL de uma solução a 10% p/p de carbonato de sódio e 118 mg de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II) e aquece-se a mistura resultante até 100°C por irradiação com microondas, sob uma atmosfera de gás inerte, durante 50 minutos. Efectua-se o processamento por diluição da mistura de reacção com água e diclorometano, separação das fases e extracção da fase aquosa com diclorometano. 138

Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 e evapora-se o solvente. Purifica-se o produto impuro por cromatografia através de gel de silica (diclorometano/ /acetato de etilo) para se obter o produto desejado. MS (M+l): 379/380 1H NMR caracteristico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10,0 p.p.m. (s, 1H); 9,6 p.p.m. (s; 1H); 7,9 p.p.m. (m, 2H); 7,6 p.p.m. (m, 2H) .

Passo 6: 2-bromo-6-fenil-5-(4— { [4-(5-piridina-2-il-lH- 1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[1,2,4]— triazolo[l,5-a]pirimidina

Adiciona-se 0,84 mL de trietilamina a uma solução de 960 mg de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 20 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 1 g de 4-(2-bromo-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaIdeido em 20 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,40 mL de ácido acético glacial e 1,12 g de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se duas porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 1 e 2 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 3 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/ [diclorometano + NH3 7 M em metanol]) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 592/594 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais:9,4 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H). 139

Exemplo 53: 2-etinil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina

Passo 1: 4-{6-fenil-2-[(trimetilsilil)-etinil]-[1,2,4]-triazolo[l,5-a]pirimidina-5-il}-benzaldeído

Coloca-se em suspensão 300 mg de 4-(2-bromo-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5-il)-benzaldeído (preparado tal como descrito no exemplo 53), 614 mg de trimetil[(tributilestanil)-etinil]-silano e 46 mg de Pd(PPh3)4 em 12 mL de tolueno, sob uma atmosfera de azoto. Aquece-se a mistura (irradiação com microondas) até 120°C durante 1 hora. Submete-se esta mistura a processamento por diluição com agia e extracção com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas sobre Na2S04 e concentra-se para se obter o produto impuro, o qual é purificado por cromatografia através de gel de sílica (acetato de etilo/diclorometano). MS (M+l): 397 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO) , sinais: 10,0 (s, i—1 9,5 p.p.m. (s, 1H); 7,9 p.p.m. (m, 2H); 7,6 (m, 2H) ; 0,3 p.p.m. (s, 9H) .

Passo 2: 2-etinil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-[1,2,4]-triazolo[l,5-a]pirimidina

Adiciona-se 0,12 mL de trietilamina a uma solução de 137 mg de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 5 mL de metanol. A 140 esta solução adiciona-se uma solução de 150 mg de 4 — {6 — fenil-2-[(trimetilsilil)-etinil][l,2,4]triazolo[l,5-a]-pirimidina-5-il}-benzaldeido em 5 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,057 mL de ácido acético glacial e 161 mg de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 1, 2, 4 e 6 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 22 horas. Dissolve-se o resíduo em metanol e adiciona-se carbonato de potássio. Agita-se a mistura de um dia para o outro. Evapora-se o solvente e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/[diclorometano + NH3 7 M em metanol]) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 538 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 9,4 p.p.m. (s, 1H) ; 8,7 p.p.m. (m, 1H); 4,7 p.p.m. (s, 1H) ; 3,5 p.p.m. (s, 2H).

Exemplo 54: 2-metil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-6-(3-tienil)-[1,2,4]trlazolo[1,5-a]pirimidina

Este composto é preparado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 51, utilizando 5-metil-l,2,4-triazol-3-amina no primeiro passo. MS (M+l): 534 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,4 p.p.m. (s, 1H); 8,6 p.p.m. (m, 1H); 6,8 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H). 141

Exemplo 55: 2-metil-6-fenil-5-(4-{ [4-(5-pi.ridina-2—il-ΙΗ- 1.2.4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-[1,2,4]-triazolo[l,5-a]pirimidina com ácido 4-metilbenzeno-sulfónico A 0,20 g de 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)—[1,2,4]— triazolo[1,5-a]pirimidina (preparada tal como descrito no exemplo 37) em 4 mL de acetona adiciona-se 0,079 g de mono-hidrato do ácido 4-metilbenzeno-sulfónico. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Recolhe-se por filtração o composto desejado e seca-se. MS (M+l): 528 1H NMR caracteristico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,4 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H); 2,5 p.p.m. (s, 3H); 2,3 p.p.m. (s, 3H). p.f.: 175° C-l85 °C.

Exemplo 56: 2-metil-6-fenil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-lH- 1.2.4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina com ácido 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxílico

Método A A 0,20 g de 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina (preparada tal como descrito no exemplo 37) em 4 mL de acetona adiciona-se 0,080 g de ácido 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxílico. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Recolhe-se por filtraçao o composto desejado e seca-se. MS (M+l): 528 142 1Η NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,4 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H); 2,6 p.p.m. (s, 3H). p.f.: 2 40 0C-250 0C.

Método B A 0,20 g de 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil) [1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina (preparada tal como descrito no exemplo 37) em 8 mL de THF adiciona-se 0,080 g de ácido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico . Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Recolhe-se por filtração o composto desejado e seca-se. MS (M+l): 528 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,4 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H); 2,6 p.p.m. (s, 3H). p.f.: 235°C-240°C.

Exemplo 57: 2-ciclopropil-6-fenil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina com ácido (E)—butenodióico A 0,20 g de 2-ciclopropil-6-fenil-5-(4-{[4-(5- piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina (preparada tal como descrito no exemplo 4) em 4 mL de acetona adiciona-se 0,046 g de ácido (E)-butenodióico. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Recolhe-se por filtração o composto desejado e seca-se. MS (M+l): 554 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H); 6,6 p.p.m. (s, 2H); 3,6 p.p.m. (s, 2H). 143 p.f.: 215°C-225°C.

Exemplo 58: 2-ciclopropil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidina com ácido metano-sulfónico A 0,20 g de 2-ciclopropil-6-fenil-5-(4-{ [4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (preparada tal como descrito no exemplo 4) em 4 mL de acetona adiciona-se 0,038 g de ácido metano-sulfónico. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Recolhe-se por filtração o composto desejado e seca-se. MS (M+l): 554 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H) ; 8,7 p.p.m. (m, 1H); 3,6 p.p.m. (s, 2H) ; 2,3 p.p.m. (s, 3H). p.f.: 180 °C-190 °C.

Exemplo 59: 2-ciclopropil-6-fenil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidina com ácido 2,3-di-hidroxibutanodióico A 0,20 g de 2-ciclopropil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidina (preparada tal como descrito no exemplo 4) em 4 mL de acetona adiciona-se 0,060 g de ácido 2,3-di-hidroxibutanodióico. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Recolhe-se por filtração o composto desejado e seca-se. MS (M+l): 554 144 1Η NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H); 4,2 p.p.m. (s, 2H); 3,6 p.p.m. (s, 2H). p.f.: 180 °C-190 °C.

Exemplo 60: 2-ciclopropil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidina com ácido 4-metilbenzeno-sulfónico A 0,206 g de 2-ciclopropil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (preparada tal como descrito no exemplo 4) em 4,12 mL de acetona adiciona-se 0,078 g de mono-hidrato do ácido 4-metilbenzeno-sulfónico. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Recolhe-se por filtração o composto desejado e seca-se. MS (M+l): 554 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H); 2,3 p.p.m. (s, 3H). p.f.: 170°C-180°C.

Exemplo 61: 2-ciclopropil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidina com ácido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico A 0,206 g de 2-ciclopropil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (preparada tal como descrito no exemplo 4) em 4,12 mL de acetona adiciona-se 0,078 g de ácido cítrico. Agita-se a mistura à temperatura 145 ambiente durante 18 horas. Recolhe-se por filtração o composto desejado e seca-se. MS (M+l): 554 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H). p.f.: 180 °C-190 °C.

Exemplo 62: N, N-dimetil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2-amina

Passo 1: 4-[2-(dimetilamino)-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina-5-il]-benzaldeído A 200 mg de 4-(2-bromo-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina-5-il)-benzaldeído (preparado tal como descrito no exemplo 52) em 6 mL de DMF adiciona-se 0,24 mL de uma solução de dimetilamina (60% em água). Aquece-se a mistura sob radiação de microondas a 100°C durante 2,5 horas. Remove-se o solvente, trata-se o resíduo sólido com acetato de etilo/éter de petróleo (a 1:1) e agita-se durante 2 horas. Filtra-se o produto desejado, seca-se e utiliza-se sem mais purificação. MS (M+l): 344 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 10,0 p.p.m. (s, 1H); 9,2 p.p.m. (s, 1H); 7,8 p.p.m. (m, 2H); 7,5 p.p.m. (m, 2H); 3,1 (s, 6H); 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Passo 2: N,N-dimetil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[1,2,4]— triazolo[l,5-a]pirimidina-2-amina

Adiciona-se 0,138 mL de trietilamina a uma solução de 207 mg de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 146 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)- piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 10 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 196 mg de 4— [ 2 — (dimetilamino)-6-fenil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina-5-il]-benzaldeído em 10 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,09 mL de ácido acético glacial e 242 mg de NaBH(0Ac)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se duas porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(0Ac)3 após 1 e 2 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 3 horas e dissolve-se o resíduo em diclorometano e água. Separa-se as fases e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na3S04 e evapora-se o solvente. Purifica-se o produto impuro por RP HPLC (Water, NH4COOH 10 mM, pH 3,7/ACN) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 557 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,1 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H); 3,1 p.p.m. (s, 6H).

Exemplo 63: 6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH—1,2,4- triazol-3-il)—piperidina-l-il]-metil}-fenil)-2-(trifluoroo-metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina

Este composto é preparado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 2, utilizando 5-trifluorometil-4H-2-aminotriazole no primeiro passo. MS (M+l): 582 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,6 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H). 147

Exemplo 64: N,N,2-trimetil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-7-amina

Passo 1: 5-cloro-N,N,2-trimetil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-7-amina A 500 mg de 5,7-dicloro-2-metil-6-fenil[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina (preparada tal como descrito no exemplo 37) em 25 mL de DMF adiciona-se 0,8 mL de uma solução de dimetilamina (60% em água). Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 45 minutos. Dilui-se a mistura de reacção com água e diclorometano. Separa-se as fases e extrai-se a camada aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 e remove-se o solvente por evaporação. Coloca-se o resíduo em suspensão em éter dietílico e agita-se durante 5 horas. Filtra-se o produto desejado, seca-se e utiliza-se sem mais purificação no passo subsequente. MS (M+l): 288 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 2,8 p.p.m. (s, 6H); 2,4 p.p.m. (s, 3H).

Passo 2: 4-[7-(dimetilamino)-2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidina-5-il]-benzaldeído A uma mistura de 370 mg de 5-cloro-N,N,2-trimetil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-7-amina e 231 mg de ácido 4-formilfenilborónico em 7 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 2,5 mL de uma solução a 10% p/p de carbonato de sódio e 47 mg de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II). Aquece-se a mistura resultante a 130°C por irradiação com microondas, sob uma atmosfera de gás inerte, 148 durante 1 hora. Efectua-se o processamento por diluição da mistura de reacção com água e diclorometano, separação das fases e extracção da fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente. Purifica-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/ /metanol) para se obter o produto desejado. MS (M+l): 358 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO) , sinais: 10,0 p.p.m. (s, 1H); 7,7 p.p.m. (m, 2H); 7,4 p.p.m. (m, 2H); 2,8 p.p.m. (s, 6H).

Passo 3: N,N,2-trimetil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina-7-amina

Adiciona-se 0,28 mL de a uma solução de 317 mg de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 5 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 390 mg de 4—[7— (dimetilamino)-2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina-5-il]-benzaldeído em 5 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,13 mL de ácido acético glacial e 445 mg de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH (OAc) 3 após 1 e 2 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 3 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/ 149 / [diclorometano + NH3 7 M em metanol]) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 571 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 8,7 p.p.m. (m, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H); 2,8 p.p.m. (s, 6H).

Exemplo 65: N-metil-6-fenil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina-2-amina

Dissolve-se 150 mg de 2-bromo-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (preparada tal como descrito no exemplo 52) em 8 mL de uma solução de metilamina (2 M em THF). Aquece-se a mistura de reacção sob radiação de microondas a 110°C durante 8 horas. Evapora-se o solvente e purifica-se o residuo por RP HPLC (Water, NH4COOH 10 mM, pH 3,7/ACN) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 543 1H NMR caracteristico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,0 (s, 1H) ; 8,7 p.p.m. (m, 1H); 6,9 p.p.m. (q, 1H); 3,5 (S, 2H) ; 2,9 p.p.m. (d, 3H) ; .

Exemplo 66: 2-metoxi-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina A 110 mg de 2-bromo-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (preparada tal como descrito no exemplo 53) em 5 mL de metanol adiciona-se 1,11 de uma solução de metóxido de sódio (25% em metanol) . 150

Aquece-se a mistura de reacçao até 55°C durante 3,5 horas e

dilui-se com água e diclorometano. Separa-se as fases e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Νθ-2 SO 4 Θ remove-se 0 solvente por evaporaçao. Purifica-se 0 resíduo por RP HPLC (Water, NH4C00H 10 mM, pH 3,7/ACN) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 544 1H NMR característico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (s, 1H); 4,1 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H).

Exemplo 67: 6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH—1,2,4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[1,2,4]— triazolo[1,5-a]pirimidina-2-amina A 500 mg de 2-bromo-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil) [1,2,4] — triazolo[1,5-a]pirimidina (preparada tal como descrito no exemplo 53) em 3 mL de THF e 5 mL de etanol adiciona-se 8 mL de uma solução de amónia (25% em água) . Aquece-se a mistura de reacção até 140°C durante 22 horas. Evapora-se o solvente e agita-se o resíduo sólido em éter dietílico/ /etanol (a 9:1). Filtra-se o produto, seca-se e purifica-se por RP HPLC (Water, NH4COOH 10 mM, pH 3,7/ACN) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 529 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,1 p.p.m. (s, 1H); 8,7 (m, 1H). 151

Exemplo 68: 6-fenil-7-[4-({4-[3-(lH-pirrol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-imidazo[l,2-a]-pirimidina

Passo 1: lH-pirrole-2-carbo-hidrazonamida

Prepara-se uma solução de 10 g de lH-pirrole-2-carbonitrilo e 1 eq. de metóxido de sódio em 20 mL de etanol e agita-se durante 10 minutos. Adiciona-se então hidrato de hidrazina (3 eq.) e agita-se a mistura de reacção resultante à temperatura ambiente durante 18 horas. Dilui-se então a mistura de reacção com água, extrai-se com acetato de etilo, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto desejado.

Passos 3 a 5: 4-[5-(lH-pirrol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidina A síntese subsequente é semelhante à descrita no exemplo 43, do passo 3 até ao passo 5, utilizando 1H-pirrole-2-carbo-hidrazonamida em vez de hidrazina de tiazole-2-il-iminocarbonilo.

Passo 6: 6-fenil-7-[4-({4-[3-(lH-pirrol-2-il)-1H-1,2,4- triazol-5-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-imidazo[1, 2-a]-pirimidina O composto do exemplo 68 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 2, utilizando 4-[5-(lH-pirrol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidina em vez de 2-(3-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina. MS (M+l): 501 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,0 p.p.m. (s, 1H); 7,9 p.p.m. (d, 1H); 7,8 p.p.m. (d, 1H); 6,1 p.p.m. (m, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H). 152

Exemplo 69: 6-fenil-5-(4-{[4-(3-pirimidina-2-il-lH-l,2,4-triazol-5-il)—piperidina-l-il]-metilj-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina 0 composto do exemplo 69 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 19, utilizando 2—(3— piperidina-4-il-lH-l,2,4-triazol-5-il)-pirimidina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de pirimidina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. MS (M+l): 514 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,1 p.p.m. (s, 1H); 8,9 (m, 2H); 8,3 p.p.m. (d, 1H); 6,8 p.p.m. (d, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H).

Exemplo 70: 6-fenil-5-[4-({4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidina 0 composto do exemplo 70 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 19, utilizando cloridrato de 4-(5-tiazol-2-il-lH- [1,2,4]triazol-3-il)-piperidina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, cuja a síntese é descrita no exemplo 44. MS (M+l): 519 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,1 p.p.m. (s, 1H) ; 8,3 p.p.m. (d, 1H); CO > O p.p.m. (d, 1H); 7,8 p.p.m. (d, 1H) ; 6,8 p.p.m. \—1 d 3,5 p.p.m. (s, 2H). 153

Exemplo 71: 6-fenil-5-(4-{[4-(3-piridina-4-il-lH-l,2,4- triazol-5-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina 0 composto do exemplo 71 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 19, utilizando 4-(5-piperidina-4-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piridina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de piridina-4-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. MS (M+l): 513 1H NMR caracteristico (300 MHz, dDMSO), sinais: 9,1 p.p.m. (s, 1H); 8, 7 p.p.m. (m, 2H); 8,3 p.p.m. (d, 1H); 7,9 p.p.m. (m, 2H); 6, 8 p.p.m. (d, 1H) .

Exemplo 72: 6-fenil-5-[4-({4-[3-(lH-pirrol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina O composto do exemplo 72 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 19, utilizando 4-[5-(lH-pirrol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidina (preparada tal como descrito no exemplo 69) em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina. MS (M+l): 501 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,1 p.p.m. (s, 1H); 8,3 p.p.m. (d, 1H); 7,8 p.p.m. (m, 2H); 6,1 (m, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H). 154

Exemplo 73: 2-metil-6-fenil-5-[4-({4-[3-(lH-pirrol-2-il)- 1H-1,2,4-triazol-5-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil][1,2,4]-trlazolo[1,5-a]pirimidina 0 composto do exemplo 73 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 37, utilizando 4-[5-(lH-pirrol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidina (preparada tal com descrito no exemplo 68) em vez de 2-(5-piperidina- [1.2.4] triazol-3-il)-piridina. MS (M+l): 516 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 6,8 p.p.m. (m, 1H); 6,1 p.p.m. (m, 1H).

Exemplo 74: 2-metil-5-[4-([4-[3-(6-metilpiridina-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-6-fenil- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidina O composto do exemplo 74 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 37, utilizando 2-metil-6-(5-piperidina-4-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piridina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de 6-metilpiridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. MS (M+l): 542 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 7,8 p.p.m. (m, 2H); 3,5 p.p.m. (s, 2H); 2,6 p.p.m. (m, 6H).

Exemplo 75: 5-[4-({4-[3-(6-metilpiridina-2-il)-1H-1,2,4- triazol-5-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-6-fenil-pirazolo[l,5-a]pirimidina 155 0 composto do exemplo 75 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 19, utilizando 2-metil-6-(5-piperidina-4-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piridina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de 6-metilpiridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. MS (M+l): 527 1H NMR caracteristico (dDMSO, 400 MHz), sinais: 9,1 p.p.m. (s, 1H); 8,3 p.p.m. (d, 1H); 6,8 p.p.m. (d, 1H).

Exemplo 76: 6-fenil-5-(4-{[4-(3-piridina-2-il-lH-pirazol-5-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina O composto do exemplo 76 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 19, utilizando 2 —(3 — piperidina-4-il-pirazol-3-il)-piridina * HC1 em vez de 2-(3-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina no último passo, a qual foi preparada tal com descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. ; 2002, 12, 383-386. MS (M+l): 512 1H NMR caracteristico (300 MHz, dDMSO), sinais: 9,1 p.p.m. (s, \—1 oo p.p.m. (m, 1H); 8,3 p.p.m. (d, 1H); 6,8 p.p.m. (d, 1H) ; 6,6 p.p.m. (m, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H) .

Exemplo 77: 6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metilo 156

Passo 1: 3-nitro-lH-pirazole-5-carboxilato de metilo

Dissolve-se 9,0 g de ácido 5-nitro-3-pirazolo-carboxílico em metanol absoluto e adiciona-se, gota a gota, 7,6 mL de cloreto de tionilo a -10°C. Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente e mantém-se ao refluxo durante 4 horas. Evapora-se o solvente e utiliza-se o produto impuro sem mais purificação no passo subsequente. MS (M+l): 171 1H NMR caracteristico (300 MHz, dDMSO), sinais: 7,5 p.p.m. (s, 1H) ; 3,9 p.p.m. (s, 3H) .

Passo 2: 3-amino-lH-pirazole-5-carboxilato de metilo A 14,0 g de 3-nitro-lH-pirazole-5-carboxilato de metilo em 200 mL de metanol adiciona-se 1,2 g de Pd/C (10% p/p) . Agita-se a mistura em ambiente de H2 à temperatura ambiente durante 18 horas. Filtra-se a mistura através de terra de diatomáceas. Concentra-se o filtrado e utiliza-se o produto impuro sem mais purificação. MS (M+l): 141 1H NMR caracteristico (300 MHz, dDMSO), sinais: 5,7 p.p.m. (s, 1H); 3,8 p.p.m. (s, 3H).

Passo 3: 5,7-di-hidroxi-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metilo

Prepara-se uma solução de 5, 0 g de 3-amino-lH- pirazole-5-carboxilato de metilo, 8,3 mL de malonato de dietilfenilo e 50 mL de diisopropiletilamina em 50 mL de DMF e aquece-se a 150°C durante 40 horas. Remove-se o solvente, dissolve-se o resíduo sólido em 2-propanol e agita-se a mistura durante 3 horas. Filtra-se o produto desejado, seca-se e utiliza-se sem mais purificação. 157 MS (M+l): 286 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 6,0 (s, 1H); 3,8 (s, 3H).

Passo 4: 5,7-dicloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metilo

Coloca-se em suspensão 6,4 g de 5,7-di-hidroxi-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metilo em 60 mL de POCI3. Aquece-se a mistura a 100°C durante 30 minutos. Remove-se o solvente, trata-se o resíduo com gelo e água até se dar a precipitação do produto. Recolhe-se o precipitado por filtração, o qual é purificado por recristalização a partir de etanol. MS (M+l) 322

Sinais de 1H NMR característicos (300 MHz, dDMSO): 7,4 p.p.m. (s, 1H); 3,9 p.p.m. (s, 3H).

Passo 5: 5-cloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metilo

Dissolve-se 2,00 g de 5,7-dicloro-6-fenilpirazolo[1,5-a] pirimidina-2-carboxilato de metilo em 40 mL de diclorometano. Adiciona-se 40 mL de salmoura, 20 mL de uma solução a 25% p/p de amónia e 1,22 g de pó de zinco e agita-se a mistura a 60°C durante 3 horas. Filtra-se a mistura de reacção através de terra de diatomáceas e lava-se com diclorometano e água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se a fase combinada de diclorometano sobre Na2S04 e evapora-se. O produto impuro contém 5,7-dicloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]-pirimidina-2-carboxilato de metilo. Dissolve-se novamente o produto impuro em 20 mL de diclorometano. Adiciona-se 20 mL 158 de salmoura, 10 mL de uma solução a 25% p/p de amónia e 0,60 g de pó de zinco e agita-se a mistura a 60°C durante 45 minutos. Filtra-se a mistura de reacção através de terra de diatomáceas e lava-se com diclorometano e água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se a fase combinada de diclorometano sobre Na2S04, Evapora-se o solvente e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/ /acetato de etilo) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 287 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 9,4 p.p.m. (s, 1H); 7,2 p.p.m. (s, 1H); 3,9 p.p.m. (s, 3H).

Passo 6: 5-(4-formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina- 2-carboxilato de metilo e ácido 5-(4-formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico A uma mistura de 1,0 g de 5-cloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metilo e 670 mg de ácido 4-formilfenilborónico em 14 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 6,7 mL de uma solução a 10% p/p de carbonato de sódio e 130 mg de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II) . Aquece-se a mistura resultante a 110°C por irradiação com microondas, sob uma atmosfera de gás inerte, durante 1 hora. Efectua-se o processamento por diluição da mistura de reacção com água e diclorometano, separação das fases e extracção da fase aquosa com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente. Purifica-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/ /acetato de etilo) para se obter o produto desejado (5-(4-formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato 159 de metilo). A fase aquosa contém o ácido livre do produto desejado (ácido 5-(4-formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a] -pirimidina-2-carboxílico) , o qual é isolado por acidificação da camada aquosa e extracção com diclorometano. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 e evapora-se o solvente. Coloca-se em suspensão o resíduo em acetato de etilo e éter e petróleo (a 1:1) durante 2 horas. Recolhe-se por filtração o produto e utiliza-se sem mais purificação. 5- ( 4-Formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metilo: MS (M+l): 358. 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO) , sinais: 10,0 p.p.m. \—1 to 9,4 p.p.m. (s, 1H); 7,9 p.p.m. (m, 2H); 7,6 p.p.m. (m, 2H) ; 3,9 p.p.m. (S, 3H) . Ácido 5-(4-formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a]- pirimidina-2-carboxílico: MS (M+l): 344. 1H NMR característico (300 MHz, dDMSO), sinais: 10,0 p.p.m. (s, 1H); 9,3 p.p.m. (s, 1H); 7,9 p.p.m. (m, 2H); 7,6 p.p.m. (m, 2H).

Passo 7: 6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidina-2-carboxilato de metilo

Adiciona-se 0,36 mL de trietilamina a uma solução de 406 mg de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou WO2005100344) em 15 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 400 mg de 5— (4 — formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metilo em 15 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,17 mL de 160 ácido acético glacial e 474 mg de NaBH(0Ac)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 após 1 e 2 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 3 horas e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/ [diclorometano + NH3 7 M em metanol]) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 571 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H); 3,9 p.p.m. (s, 3H); 3,5 p.p.m. (s, 2H).

Exemplo 78: 6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4- triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidina-2-carboxamida

Dissolve-se 100 mg de 6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metilo (preparado tal como descrito no exemplo 78) em 5 mL de uma solução de amónia 7 N em metanol e aquece-se sob radiação de microondas a 120°C durante 50 minutos. Evapora-se o solvente e purifica-se o resíduo por RP HPLC (Water, NH4COOH lOmM, pH 3,7/ACN) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 556 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,1 p.p.m. (s, 1H); 8,7 p.p.m. (m, 1H); 7,1 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H). 161

Exemplo 79: ácido 6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico

Adiciona-se 0,14 mL de trietilamina a uma solução de 101 mg de 2-(5-piperidina-4H[1,2,4]triazol-3-il)-piridina * 2HC1 (preparada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e de piridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344) em 5 mL de metanol. A esta solução adiciona-se uma solução de 150 mg de ácido 5-(4-formilfenil)-6-fenilpirazolo[l,5-a]pirimidina-2-carboxilico (preparado tal como descrito no exemplo 78) em 15 mL de DMF e depois acrescenta-se 0,07 mL de ácido acético glacial e 186 mg de NaBH(OAc)3. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Adiciona-se porções adicionais de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 decorridas 1, 2 e 3 horas. Remove-se o solvente por evaporação decorridas 20 horas e purifica-se o resíduo por RP HPLC (Water, NH4COOH 10 mM, pH 3,7/ACN) para se obter o composto desejado. MS (M+l): 557 1H NMR característico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,2 p.p.m. (s, 1H) ; 8,7 p.p.m. (m, 1H); 7,1 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H).

Exemplo 80: 5-[4-({4-[3-(2-furil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]- piperidina-l-il}-metil)-fenil]-2-metil-6-fenil[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina O composto do exemplo 80 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 37, utilizando 4—[5— (furano-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidina em vez de 162 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de 2-furonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. MS (M+l): 517 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,3 (S, 1H) ; 7,8 p.p.m. (m, \—1 6,9 p, .p .m. (m, 1H); 6,6 (m, 1H) ; 3,5 p.p.m. (s, 2H) ; 2,6 p. ,p .m. (s, 3H) .

Exemplo 81: 5-[4-({4-[3-(2-furil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]- piperidina-l-il}-metil)-fenil]-6-fenilpirazolo[1,5-a]-pirimidina O composto do exemplo 81 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 19, utilizando 4—[5— (furano-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de 2-furonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. MS (M+l): 502 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,1 p.p.m. (s, 1H) ; 8,3 p.p.m. (d, \—1 7, 8 p.p.m. (m, H \—1 6,9 p.p.m. p.p.m. (m, 1H) ; (s, 2H) . 6, 7 p.p.m. (d, \—1 6, 6 p.p.m. (m, \—1 3,5

Exemplo 82: 7-[4-({4-[3-(2-furil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]- piperidina-l-il}-metil)-fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]-pirimidina 163 0 composto do exemplo 82 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 1, utilizando 4-[5-(furano-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de 2-furonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. MS (M+l): 502 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,0 p.p.m. (s, 1H); 7,9 p.p.m. (m, 1H); 6,9 p.p.m. (m, 1H); 6,6 p.p.m. (m, 1H).

Exemplo 83: 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(3-fenil-lH-l,2,4- triazol-5-il)-piperidina-l-il]-metilj-fenil)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidina 0 composto do exemplo 75 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 37, utilizando 4-(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidina em vez de 2-(5-piperidina-[ 1,2,4]triazol-3-il)-piridina, a qual é preparada de um modo semelhante ao descrito no exemplo 69, passo 1 a passo 5, utilizando benzonitrilo em vez de lH-pirrole-2-carbonitrilo. MS (M+l): 527 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,3 p.p.m. (s, 1H); 3,5 p.p.m. (s, 2H); 2,6 p.p.m. (s, 3H).

Exemplo 84: 7-[4-({4-[5-(4-metoxipiridina-2-il)-1H-1,2,4- triazol-3-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidina 164 0 composto do exemplo 84 é sintetizado de um modo idêntico ao descrito no exemplo 1, utilizando 4-metoxi-2-(3-piperidina-4-il-lH-l,2,4-triazol-5-il)-piridina em vez de 2-(5-piperidina-[1,2, 4]triazol-3-il)-piridina, a qual é sintetizada a partir de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e de 4-metoxipiridina-2-carbonitrilo de acordo com um procedimento descrito no documento US4011218 ou W02005100344. MS (M+l): 543 1H NMR caracteristico (dDMSO, 300 MHz), sinais: 9,0 p.p.m. (s, \—1 co ΟΊ p.p.m. (m, 1H) ; 7,9 p.p.m. (d, 1H); 7,8 p.p.m. (d, 1H) ; 3,9 p.p.m. (s, 3H); 3,5 p.p.m. (s, 2H) .

Exemplo 85: 6-fenil-7-{4-[4-(5-piridina-2-il-lH-[1,2,4]- triazol-3-il)-piperidina-l-ilmetil]-fenilj-imidazo[1,2-a]-pirimidina O composto do exemplo 85 foi preparado de um modo análogo. MS (M+l): 513,1 1H NMR caracteristico (400 MHz, dDMSO), sinais: 9,0 (s, 1H), 8,65 p.p.m. (s, 1H).

Utilidade comercial

Os compostos de fórmula estrutural (I) e os estereoisómeros dos compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção são doravante aqui designados como compostos da invenção. Em particular, os compostos da invenção são farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de acordo com a invenção possuem propriedades farmacêuticas importantes, as quais os tornam comercialmente utilizáveis. Em particular, inibem a via de Pi3K/Akt e exibem actividade 165 celular. É esperado que estes compostos sejam comercialmente aplicáveis na terapia de doenças (v.g., doenças que dependem de Pi3K/Akt sobreactivada). A actividade celular, e termos análogos, na presente invenção é utilizada tal como conhecida pelos especialistas na matéria, tal como, por exemplo, indução de apoptose ou quimio-sensibilização. A quimio-sensibilização, e termos análogos, na presente invenção é utilizada tal como conhecida pelos especialistas na matéria. Estes estímulos compreendem, por exemplo, efectores do receptor de morte e vias de sobrevivência, bem com agentes citotóxicos/quimioterapêuticos e agentes dirigidos, e, por último, terapia com radiação. A indução de apoptose e termos análogos de acordo com a presente invenção são utilizados para identificar um composto que execute a morte celular programada em células que contactem com esse composto ou em combinação com outros compostos utilizados convencionalmente em terapia. 0 termo apoptose, na presente invenção, é utilizado tal como conhecido pelos especialistas na matéria. A indução de apoptose em células que contactem com o composto da presente invenção poderá não ser necessariamente acoplada à inibição da proliferação celular. De preferência, a inibição da proliferação e/ou indução de apoptose são específicas de células com um crescimento celular aberrante.

Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção inibem a actividade de proteína cinase em células e em tecidos, provocando um desvio na direcção de substratos de proteínas desfosforilados e, como consequência funcional, por exemplo, a indução de apoptose, 166 a paragem do ciclo celular e/ou a sensibilização para fármacos quimioterapêuticos ou fármacos dirigidos especificamente para o cancro. De acordo com uma variante preferida, a inibição da via de Pi3K/Akt induz efeitos celulares, tal como aqui referido, por si só ou em combinação com fármacos citotóxicos ou dirigidos ao cancro convencionais.

Os compostos de acordo com a presente invenção exibem propriedades anti-proliferativas e/ou pró-apoptóticas e/ou quimio-sensibilizadoras. Assim sendo, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos e, em particular, cancro. Assim, os compostos da presente invenção são utilizados para a produção de um efeito anti-proliferativo e/ou pró-apoptótico e/ou quimio-sensibilizador em mamíferos, tais como seres humanos que sofrem de distúrbios hiperproliferativos, tais como cancro.

Os compostos de acordo com a presente invenção exibem propriedades anti-proliferativas e/ou pró-apoptóticas em mamíferos, tais como seres humano, devido à inibição da actividade metabólica de células cancerígenas, as quais são capazes de sobreviver apesar de condições de crescimento desfavoráveis, tais como supressão de glicose, hipóxia e outros stresses químicos.

Assim, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento, melhoria ou prevenção de doenças com comportamento benigno ou maligno, aqui descritas, tais como, v.g., para a inibição de neoplasia celular. 0 termo neoplasia na presente invenção é utilizado tal como conhecido pelos especialistas na matéria. Uma 167 neoplasia benigna é descrita pela hiperproliferação de células, incapazes de formar um tumor agressivo que forme metástases in vivo. Pelo contrário, uma neoplasia maligna é descrita por células com anormalidades celulares e bioquímicas, que são capazes de formar uma doença sistémica, por exemplo, formar metástases tumorais em órgãos distantes.

De preferência, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de neoplasia maligna. Como exemplos de neoplasia maligna tratável com os compostos de acordo com a invenção refere-se tumores sólidos e hematológicos. Como exemplos de tumores sólidos refere-se tumores da mama, da bexigam do osso, do cérebro, do sistema nervoso central e periférico, do cólon, das glândulas endócrinas (v.g., tiroide e córtex adrenal), do esófago, do endométrio, de células germinais, da cabeça e pescoço, do rim, do fígado, do pulmão, da laringe e hipofaringe , do mesotelioma, do ovário, do pâncreas, da próstata , do recto, renal, do intestino delgado, dos tecidos moles, do estômago, , da pele, da uretra, da vagina e da vulva. As neoplasias malignas compreendem cancros hereditários, por exemplo, retinoblastoma e tumor de Wilms. Além disso, as neoplasias malignas compreendem tumores primários nos referidos órgãos e correspondentes tumores secundários em órgãos distantes ("metástases tumorais"). Os tumores hematológicos podem ser exemplificados por formas agressivas ou indolentes de leucemia e de linfoma, nomeadamente a doenças não Hodgkins, leucemia mieloide crónica ou aguda (CML / AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), doença de Hodgkins, mieloma múltiplo e linfoma de células T. Também são incluídos a 168 síndrome mielodisplásica, a neoplasia de células do plasma, as síndromes paraneoplásicas e cancros de local primário desconhecido, bem como malignidades associadas a SIDA.

Faz-se observar que uma neoplasia maligna não requer necessariamente a formação de metástases em órgãos distantes. Há determinados tumores que exercem efeitos devastadores no próprio órgão primário através das suas propriedades de crescimento agressivas. Estes podem provocar a destruição do tecido e da estrutura do órgão resultando no fim na falência da função do órgão e na morte. A resistência a fármacos é de particular importância para a falha frequente de terapêuticos convencionais para cancro. Tal resistência a fármacos é provocada por diversos mecanismos celulares e moleculares. Um aspecto da resistência a fármacos é provocado pela activação constitutiva de sinais de sobrevivência anti-apoptóticos, sendo a PKB/Akt a cinase de sinalização chave. A inibição da via de Pi3K/Akt provoca uma re-sensibilização face a quimioterapêuticos convencionais e terapêuticos específicos para o cancro. Assim sendo, a aplicabilidade comercial dos compostos de acordo com a presente invenção não é limitada à primeira linha de tratamento de pacientes com cancro. De acordo com uma variante preferida, os pacientes com cancro que apresentam resistência a quimioterapêuticos para cancro ou fármacos anti-cancro específicos dirigidos também são consideráveis para tratamento com estes compostos, v.g., para ciclos de tratamento de segunda e terceira linhas. Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados em combinação com fármacos 169 quimioterapêuticos ou fármacos dirigidos convencionais para re-sensibilizar tumores face a tais agentes.

No contexto das suas propriedades, funções e utilidades aqui mencionadas, os compostos de acordo com a presente invenção são diferentes devido ao seu valor inesperado e aos efeitos desejáveis a eles associados, tais como, v.g., intervalo terapêutico superior, biodisponibilidade superior (tal como, v.g., boa absorção oral), toxicidade reduzida e/ou outros efeitos benéficos associados às suas qualidades terapêuticas e farmacêuticas.

Os compostos de acordo com a presente invenção são adequados para tratamento, prevenção ou melhoria das doenças com comportamento benigno ou maligno, conforme descritas antes, tais como, v.g., neoplasia benigna ou maligna, em particular cancro e, em especial, um cancro que é sensível à inibição da via de Pi3K/Akt. A presente invenção compreende ainda um método para o tratamento, prevenção ou melhoria de mamíferos, incluindo seres humano, que padecem de uma das patologias, malignidades, distúrbios ou doenças supramencionadas. 0 método é caracterizados pelo facto de uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerável e farmacologicamente activa de um ou de vários compostos de acordo com a presente invenção ser administrada ao sujeito que necessita de um tal tratamento. A presente invenção compreende ainda um método para o tratamento, prevenção ou melhoria de doenças que respondam à inibição da via de Pi3K/Akt num mamífero, incluindo seres humanos, o qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerável e 170 farmacologicamente activa de um ou de vários compostos de acordo com a presente invenção ao referido mamifero. A presente invenção compreende ainda um método para o tratamento de doenças hiperproliferativas com comportamento benigno ou maligno e/ou de distúrbios que respondam à indução de apoptose, tais como, v.g., cancro e, em particular, qualquer um dos cancros descritos antes, num mamífero, o qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerável e farmacologicamente activa de um ou de vários compostos de acordo com a presente invenção ao referido mamífero. A presente invenção compreende ainda um método para a inibição da hiperproliferação celular ou impedir o crescimento celular aberrante num mamífero, o qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerável e farmacologicamente activa de um ou de vários compostos de acordo com a presente invenção ao referido mamífero. A presente invenção compreende ainda um método para induzir apoptose na terapia de neoplasia benigna ou maligna, em particular de cancro, o qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerável e farmacologicamente activa de um ou de vários compostos de acordo com a presente invenção a um sujeito que necessite de um tal tratamento. A presente invenção compreende ainda um método para a inibição da actividade de proteína cinase em células, o qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerável e farmacologicamente activa de um ou de vários compostos de acordo com a 171 presente invenção a um paciente que necessite de uma tal terapia. A presente invenção compreende ainda um método para a sensibilização face a agentes quimioterapêuticos ou agentes anti-cancro específicos para o alvo num mamífero, o qual compreende a administração de quantidade terapeuticamente eficaz e tolerável e farmacologicamente activa de um ou de vários compostos de acordo com a presente invenção ao referido mamífero. A presente invenção compreende ainda um método para o tratamento de neoplasia benigna e/ou maligna, em particular cancro, num mamífero, incluindo um ser humano, o qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerável e farmacologicamente activa de um ou de vários compostos de acordo com a presente invenção ao referido mamífero. A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos para a preparação de composições farmacêuticas, as quais são utilizadas para o tratamento, profilaxia e/ou melhoria de qualquer uma das doenças referidas. A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento, prevenção ou melhoria de doenças e/ou distúrbios hiperproliferativos que respondam à indução de apoptose, tais como, v.g., neoplasia benigna ou maligna e, em particular, cancro. A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos de acordo com a presente invenção para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento, prevenção ou melhoria de neoplasia benigna ou maligna e, em 172 particular, cancro, tal como, v.g., qualquer um dos cancros descritos antes. A invenção diz ainda respeito a um composto de acordo com a invenção, ou a um seu sal f armaceut icamente aceitável, para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou distúrbios (hiper)proliferativos que respondam à indução de apoptose, os quais compreendem neoplasia benigna e maligna, incluindo cancro. A invenção diz ainda respeito a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou distúrbios (hiper)proliferativos que respondam à indução de apoptose, os quais compreendem neoplasia benigna e maligna, incluindo cancro. A presente invenção diz ainda respeito à utilização de compostos e de sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção para a preparação de composições farmacêuticas, as quais podem ser utilizadas para a sensibilização face a agentes quimioterapêuticos e/ou agentes anti-cancro específicos para o alvo. A presente invenção diz ainda respeito à utilização de compostos de acordo com a presente invenção para a preparação de composições farmacêuticas, as quais podem ser utilizadas para a sensibilização face a terapia com radiação das doenças aqui referidas e, em particular, cancro. A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos de acordo com a presente invenção para a preparação de composições farmacêuticas, as quais podem ser utilizadas no tratamento de doenças sensíveis a terapia 173 inibitória de proteína cinase e para diversas neoplasias celulares. Estas doenças não malignas compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, hiperplasia benigna da próstata, neurofibromatose, dermatose e síndromes mielodisplásicas. A presente invenção diz ainda respeito a composições farmacêuticas que compreende um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção diz ainda respeito a composição farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos de acordo com a presente invenção e auxiliares e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

As composições de acordo com a presente invenção são preparadas por processos conhecidos per se, os quais são familiares aos especialistas na matéria. Como composições farmacêuticas, os compostos da invenção (= compostos activos) são utilizados tal qual ou, de preferência, em combinação com auxiliares e7ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, v.g., sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, pílulas, pastilhas, grânulos, cápsulas, trociscos, supositórios, adesivos (v.g., tal como TTS), emulsões (tais como, v.g., micro-emulsões ou emulsões líquidas), suspensões (tais como, v.g., nano-suspensões) , geles, solubilizados ou soluções (v.g., soluções estéreis) ou lipossomas encapsulados ou como complexos de inclusão derivados de beta-ciclodextrina ou betaciclodextrina ou semelhantes, em que o teor em composto activo está vantajosamente compreendido entre 0,1% e 95% e em que, por meio da 174 selecção adequada de auxiliares e/ou excipientes, se pode alcançar uma forma de administração farmacêutica (v.g., uma forma de libertação retardada ou uma forma entérica) adequada ao composto activo e/ou para o desejado inicio de acção.

Um especialista na matéria está familiarizado com auxiliares, veículos, excipientes, diluentes, cargas ou adjuvantes que são adequados para as formulações, preparações ou composições farmacêuticas desejadas com base na sua experiência. Para além dos solventes, também é possível utilizar formadores de gel, bases para unguentos e outros excipientes para o composto activo, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizadores (tais como, v.g., triricinoleato de polioxietilenoglicerol 35, PEG 400, Tween 80, captisol, Solutol HS15 ou semelhantes), corantes, agentes de complexação, promotores de permeabilidade, estabilizadores, cargas, aglutinantes, espessantes, agentes desintegrantes, tampões, reguladores do pH (v.g., para se obter formulações neutras, alcalinas ou acídicas), polímeros, lubrificantes, agentes de revestimento, propulsores, agentes para ajustar a tonicidade, tensioactivos, edulcorantes, adoçantes ou pigmentos.

Em particular, são utilizados auxiliares e/ou excipientes de um tipo adequado para a formulação desejadas e para a via de administração desejada. A administração dos compostos, composições ou combinações farmacêuticas de acordo com a invenção pode ser efectuada através de uma qualquer das vias de administração normalmente aceites na especialidade. Como exemplos ilustrativos de vias de administração adequadas refere-se 175 as vias intravenosa, oral, nasal, parentérica, tópica, transdérmica e rectal. As vias de administração oral e intravenosa são preferidas.

De um modo geral, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser administradas de um modo tal que a dose de composto activo está compreendida no intervalo habitual para os inibidores da via de Pi3K/Akt. Em particular, é preferida uma dose compreendida entre 0,01 e 4000 mg de composto activo por dia para um paciente adulto médio com um peso corporal de 70 kg. A este respeito, faz-se observar que a dose é dependente, por exemplo, do composto especifico utilizado, da espécie que se pretende tratar, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta do sujeito que se pretende tratar, da via e do tempo de administração, da taxa de excreção, da gravidade da doença que se pretende tratar e da combinação de fármaco. A composição farmacêutica pode ser administrada numa dose individual por dia ou em múltiplas subdoses, por exemplo, 2 a 4 doses por dia. Uma unidade de dose individual da composição farmacêutica pode conter, v.g., entre 0,01 mg e 4000 mg, de preferência entre 0,1 mg e 2000 mg, mais preferencialmente entre 0,5 mg e 1000 mg e ainda mais preferencialmente entre 1 mg e 500 mg de composto activo. Além do mais, a composição farmacêutica pode ser adaptada para administrações semanais, mensais ou administrações ainda menos frequentes, por exemplo, através da utilização de um implante, v.g., um implante subcutâneo ou intramuscular, utilizando o composto activo sob a forma de um sal muito pouco solúvel ou utilizando o composto activo acoplado a um polímero. 176 A escolha do regime óptimo de dosagem e de duração da medicação, em particular da dose óptima e da via de administração dos compostos activos necessários para cada caso podem ser determinados pelos especialistas na matéria. A presente invenção diz ainda respeito a combinações que compreendem um ou mais primeiros ingredientes activos seleccionados entre os compostos da invenção e um ou vários segundos ingredientes activos seleccionados entre agentes anti-cancro quimioterapêuticos e agentes anti-cancro específicos para o alvo, v.g., para o tratamento, prevenção e melhoria de doenças que respondam ou que sejam sensíveis à inibição da via de Pi3K/Akt, tais como doenças hiperproliferativas com comportamento benigno ou maligno e/ou distúrbios que respondam à indução de apoptose, em particular cancro, tal como, v.g., qualquer um dos cancros descritos antes. A invenção diz ainda respeito à utilização de uma composição farmacêutica que compreende um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção como ingrediente(s) activo(s) individual(ais) e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável para a preparação de produtos farmacêuticos para o tratamento e/ou profilaxia das doenças referidas antes.

Em função da doença particular que se pretende tratar ou prevenir, agentes activos terapêuticos suplementares, os quais são normalmente administrados para tratar ou prevenir essa doença, podem ser facultativamente co-administrados com os compostos de acordo com a presente invenção. Tal como aqui utilizado, os agentes terapêuticos suplementares que são normalmente administrados para tratar ou prevenir 177 uma doença particular são conhecidos como sendo adequados para a doença que se pretende tratar. 0 segundo ingrediente activo referido antes, o qual é um agente anti-cancro quimioterapêutico, compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, (i) agentes de alquilação/carbamilação, tais como ciclofosfamida (Endoxan®), ifosfamida (Holoxan®), tiotepa (Thiotepa Lederle®), melfalano (Alkeran®) ou cloroetilnitroso-ureia (BCNU); (ii) derivados de platina, tais como cis-platina (Platinex® BMS), oxaliplatina (Eloxatin®), satraplatina ou carboplatina (Cabroplat® BMS); (iii) agentes antimitóticos / inibidores de tubulina, tais como alcaloides vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina), taxanos, tais como paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®) e seus análogos e também suas novas formulações e conjugados (tal como a formulação de nanoparticulas Abraxane® com ligação de paclitaxel a albumina), epotilonas, tais como epotilona B (Patupilone®), azaepotilona (Ixabepilone®) ou ZK-EPO, um análogo de epotilona B totalmente sintético; (iv) inibidores de topoisomerase, tais como antraciclinas (exemplificadas por doxorubicina/Adriblastin®), epipodofilotoxinas (exemplificadas por etopósido/ /Etopophos®) e camptotecina e análogos de camptotecina (exemplificados por irinotecano/Camptosar® ou topotecano/ /Hycamtin®); (v) antagonistas de pirimidina, tais como 5- fluorouracilo (5-FU), capecitabina (Xeloda®), arabinosilcitosina / citarabina (Alexan®) ou gemcitabina (Gemzar®); (vi) antagonistas de purina, tais como 6-mercaptopurina (Puri-Nethol®), 6-tioguanina ou fludarabina (Fludara®) e (vii) antagonistas de ácido fólico, tais como metotrexato (Farmitrexat®) ou premetrexed (Alimta®). 178 0 segundo ingrediente activo supramencionado, o qual é um agente anti-cancro especifico para o alvo, compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, (i) inibidores de cinase, tais como, v.g., imatinib (Glivec®), ZD-1839 / gefitinib (Iressa®), Bay43-9006 (Sorafenib, Nexavar®), SU11248 / sunitinib (Sutent®), OSI-774 / erlotinib (Tarceva®), dasatinib (Sprycel®), lapatinib (Tykerb®), ou, ver também adiante, vatalanib, vandetanib (Zactima®) ou pazopanib; (i i) inibidores de proteassoma, tais como PS-341 / bortezumib (Velcade®); (iii) inibidores de histona desacetilase, tais como SAHA (Zolinza®), PXD101, MS275, MGCD0103, depsipéptido / FK228, NVP-LBH5 8 9, ácido valpróico (VPA), CRA / PCI 24781, ITF2357, SB939 e butiratos, (iv) inibidores de proteína 90 de choque térmico, tais como 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG) ou 17-dimetilaminogeldanamicina (17-DMAG); (v) agentes dirigidos vasculares (VTA), tais como fosfato de combretastina A4 ou AVE8062 / AC7700 e fármacos anti-angiogénicos, tais como anticorpos VEGF, tais como Bevacizumab (Avastin®), ou inibidores de KDR tirosina cinase, tais como PTK787 / ZK222584 (Vatalanib®) ou Vandetanib (Zactima®) ou Pazopanib; (vi) anticorpos monoclonais, tais como trastuzumab (Herceptin®), rituximab (MabThera / Rituxan®), alemtuzumab (Campath®), tositumomab (Bexxar@), C225 / cetuximab (Erbitux®), avastina (ver antes) ou Panitumumab (Vectibix®), bem como mutantes e conjugados de anticorpos monoclonais, v.g., gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®) ou ibritumomab tiuxetano (Zevalin®), e fragmentos de anticorpo; (vii) terapêuticos com base em oligonucleótidos, tais como G-3139 / oblimersen (Genasense®) ou o inibidor de DNMT1, MG98; (viii) 179 receptores de tipo portageiro / agonistas de TLR 9, tais como Promune®, agonistas de TLR 7, tais como imiquimod (Aldara®) ou isatoribina e seus análogos, ou agonistas de TLR 7/8, tais como resiquimod, bem como ARN imunoestimulador enquanto agonista de TLR 7/8; (ix) inibidores de protease; (x) terapêuticos hormonais, tais como anti-estrogénios (v.g., tamoxifeno ou raloxifeno), anti-androgénios (v.g., flutamida ou casodex), análogos de LHRH (v.g., leuprolide, goserelina ou triptorelina) e inibidores de aromatase (v.g., femara, arimedex ou aromasina).

Como outros agentes anti-cancro específicos para o alvo refere-se bleomicina, retinóides, tais como ácido retinóico totalmente trans (ATRA) , inibidores de metiltransferase de ADN, tais como 5-aza-2'-desoxicitidina (decitabina, Dacogen®) e 5-azacitidina (Vidaza®) , alanosina, citoquinas, tais como interleucina-2, interferões, tais como interferão a2 ou inteferão-γ, antagonistas de bcl2 (v.g., ABT-737 ou análogos), agonistas do receptor de morte, tais como TRAIL, anticorpos agonísticos DR4/5, agonistas FasL e TNF-R (v.g., agonistas do receptor TRAIL, tais como mapatumumab ou lexatumumab).

Como exemplos específicos do segundo ingrediente activo refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, 5 FU, actinomicina D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLARUBICINA, ADAPALENO, ALEMTUZUMAB, ALTRETAMINA, AMINOGLUTETÍMIDA, AMIPRILOSE, AMRUBICINA, ANASTROZOLE, ANCITABINA, ARTEMISININA, AZATIOPRINA, BASILIXIMAB, BENDAMUSTINA, BEVACIZUMAB, BEXXAR, BICALUTAMIDA, BLEOMICINA, BORTEZOMIB, BROXURIDINA, BUSULFANO, CAMPATH, CAPECITABINA, CARBOPLATINA, CARBOQUONA, CARMUSTINA, CETRORELIX, 180 CLORAMBUCILO, CLORMETINA, CISPLATINA, CLADRIBINA, CLOMIFENO, CICLOFOSFAMIDA, DACARBAZINA, DACLIZUMAB, DACTINOMICINA , DASATINIB, DAUNORUBICINA, DECITABINA, DESLORELINA, DEXRAZOXANO, DOCETAXEL, DOXIFLURIDINA, DOXORUBICINA, DROLOXIFENO, DROSTANOLONA, EDELFOSINA, EFLORNITINA, EMITEFUR, EPIRUBICINA, EPITIOSTANOL, EPTAPLATINA, ERBITUX, ERLOTINIB, ESTRAMUSTINA, ETOPOSIDO, EXEMESTANO, FADROZOLE, FINASTERIDA, FLOXURIDINA, FLUCITOSINA, FLUDARABINA, FLUOROURACILO, FLUTAMIDA, FORMESTANO, FOSCARNET, FOSFESTROL, FOTEMUSTINA, FULVESTRANT, GEFITINIB, GENASENSE, GEMCITABINA, GLIVEC, GOSERELINA, GUSPERIMUS, HERCEPTINA, IDARUBICINA, IDOXURIDINA, IFOSFAMIDA, IMATINIB, IMPROSULFANO, INFLIXIMAB, IRINOTECANO, IXABEPILONA, LANREOTIDO, LAPATINIB, LETROZOLE, LEUPRORELINA, LOBAPLATINA, LOMUSTINA, LUPROLIDE, MELPHALAN, MERCAPTOPURINE, METHOTREXATE, METUREDEPA, MI-BOPLATIN, MIFEPRISTONE, MILTEFOSINE, MIRIMOSTIM, MITOGUAZONA, MITOLACTOL, MITOMICINA, MITOXANTRONA, MIZORIBINA, MOTEXAFINA, MILOTARG, NARTOGRASTIM, NEBAZUMAB, NEDAPLATINA, NILUTAMIDA, NIMUSTINA, OCTREOTIDO, ORMELOXIFENO, OXALIPLATINA, PACLITAXEL, PALIVIZUMAB, PANITUMUMAB, PATUPILONA, PAZOPANIB, PEGASPARGASE, PEGFILGRASTIM, PEMETREXED, PENTETREOTIDO, PENTOSTATINA, PERFOSFAMIDA, PIPOSULFANO, PIRARUBICINA, PLICAMICINA, PREDNIMUSTINA, PROCARBAZINA, PROPAGERMÂNIO, CLORETO DE PROSPÍDIO, RALOXIFENO, RALTITREXED, RANIMUSTINA, RANPIRNASE, RASBURICASE, RAZOXANO, RITUXIMAB, RIFAMPICINA, RITROSULFANO, ROMURTIDO, RUBOXISTAURINA, S ARGRAMO S TIM, SATRAPLATINA, SIROLIMUS, SOBUZOXANO, SORAFENIB, SPIROMUSTINA, STREPTOZOCINA, SUNITINIB, TAMOXIFENO, TASONERMIN, TEGAFUR, TEMOPORFINA, TEMOZOLOMIDO, TENIPOSIDO, 181 TESTOLACTONA, TIOTEPA, TIMALFASINA, TIAMIPRINA, TOPOTECANO, TOREMIFENO, TRAIL, TRASTUZUMAB, TREOSULFANO, TRIAZIQUONA, TRIMETREXATO, TRIPTORELINA, TROFOSFAMIDA, UREDEPA, VALRUBICINA, VATALANIB, VANDETANIB, VERTEPORFINA, VINBLASTINA, VINCRISTINA, VINDESINA, VINORELBINA, VOROZOLE, ZEVALINA E ZOLINZA.

Os agentes anti-cancro aqui mencionados antes como parceiros de combinação dos compostos de acordo com a presente invenção pretendem incluir os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como, v.g., os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Será evidente para um especialista na matéria a(s) dosagem(ens) diária(s) total(ais) e a(s) forma(s) de administração do(s) agente(s) suplementar(es) co-administrados. A(s) referida(s) dosagem(ens) total(ais) podem variar num intervalo amplo.

Na prática da presente invenção, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados em terapia de combinação de um modo separado, sequencial, simultâneo, concorrentemente ou intervalado cronologicamente (tal como, v.g., sob formas de dosagem unitárias combinadas, sob formas de dosagem unitárias separadas, sob formas de dosagem unitárias discretas adjacentes, sob a forma de combinações fixas ou não fixas, como um estojo em partes ou como misturas) , com um ou vários terapêuticos convencionais (agentes anti-cancro quimioterapêuticos e/ou agentes anti-cancro específicos para o alvo), em particular com agentes anti-cancro conhecidos na especialidade, tais como qualquer um dos agentes referidos antes.

Neste contexto, a presente invenção diz ainda respeito a uma combinação que compreende um primeiro ingrediente 182 activo, o qual é pelo menos um composto de acordo com a presente invenção, e um segundo ingrediente activo, o qual é pelo menos um agente anti-cancro conhecido na especialidade, tal como, v.g., um ou vários dos agentes aqui referidos antes, para utilização em terapia de um modo separado, sequencial, simultâneo, concorrente ou intervalado cronologicamente, tal como, v.g., em terapia de qualquer uma das doenças aqui referidas antes. 0 termo "combinação" na presente invenção é utilizado conforme conhecido pelos especialistas na matéria e pode estar presente sob a forma de uma combinação fixa, uma combinação não fixa ou como um estojo em partes. 0 termo "combinação fixa" na presente invenção é utilizado conforme conhecido pelos especialistas na matéria e é definido como uma combinação em que o referido primeiro ingrediente activo e o referido segundo ingrediente activo estão presentes em conjunto numa dosagem unitária ou numa entidade individual. Como exemplo de uma "combinação fixa" refere-se uma composição farmacêutica em que o referido primeiro ingrediente activo e o referido segundo ingrediente activo estão presentes sob a forma de uma mistura para administração em simultâneo, tal como numa formulação. Um outro exemplo de uma "combinação fixa" é uma combinação farmacêutica em que o referido primeiro ingrediente activo e o referido segundo ingrediente activo estão presentes sob a forma de uma unidade, sem ser sob a forma de uma mistura.

Uma combinação não fixa ou um "estojo em partes" na presente invenção é utilizada conforme conhecido pelos especialistas na matéria e é definida como uma combinação em que o referido primeiro ingrediente activo e o referido 183 segundo ingrediente activo estão presentes em mais do que uma unidade. Um exemplo de uma combinação não fixa ou de estojo em partes é uma combinação em que o referido primeiro ingrediente activo e o referido segundo ingrediente activo estão presentes em separado. Os componentes de uma combinação não fixa ou de estojo em partes pode ser administrada em separado, sequencialmente, em simultâneo, concorrentemente ou intervalada cronologicamente. A presente invenção diz ainda respeito a uma composição farmacêutica que compreende um primeiro ingrediente activo, o qual é pelo menos um composto de acordo com a presente invenção, e um segundo ingrediente activo, o qual é pelo menos um agente anti-cancro conhecido na especialidade, tal como, v.g., um ou vários dos agentes aqui referidos antes, e, facultativamente, um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável, para utilização em terapia de um modo separado, sequencial, simultâneo, concorrente ou intervalado cronologicamente. A presente invenção diz ainda respeito a uma combinação de produto que compreende a. ) pelo menos um composto de acordo com a presente invenção formulado com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável e b. ) pelo menos um agente anti-cancro conhecido na especialidade, tal como, v.g., um ou vários dos agentes aqui referidos antes, formulado com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção diz ainda respeito a um estojo em partes que compreende uma preparação de um primeiro ingrediente activo, que é um composto de acordo com a 184 presente invenção, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; uma preparação de um segundo ingrediente activo, que é um agente anti-cancro conhecido na especialidade, tal como um dos agentes referidos antes, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; para utilização em terapia de um modo simultâneo, concorrente, sequencial, separado ou intervalado cronologicamente. Facultativamente, o referido estojo compreende instruções para a sua utilização em terapia, v.g., para tratar doenças hiperproliferativas e doenças que respondam ou que sejam sensíveis à inibição da via de Pi3K/Akt, tais como, v.g., neoplasia benigna ou maligna, em particular cancro, e mais especificamente qualquer um dos cancros descritos antes. A presente invenção diz ainda respeito a uma preparação combinada que compreende pelo menos um composto de acordo com a presente invenção e pelo menos um agente anti-cancro conhecido na especialidade para administração em simultâneo, concorrente, sequencial ou em separado. A presente invenção diz ainda respeito a combinações, composições, formulações, preparações ou estojos de acordo com a presente invenção que apresentem uma actividade inibitória da via de Pi3K/Akt.

Além disso, a presente invenção diz ainda respeito a um método para o tratamento, em terapia de combinação, de doenças hiperproliferativas e/ou distúrbios que respondam a indução de apoptose, tais como, v.g., cancro, num paciente, o qual compreende a administração de uma combinação, composição, formulação, preparação ou estojo conforme aqui descrito ao referido paciente que de tal necessite.

Além disso, a presente invenção diz ainda respeito a um método para o tratamento de doenças proliferativas com 185 um comportamento benigno ou maligno e/ou distúrbios que respondam à indução de apoptose, tais como, v.g., cancro, num paciente, o qual compreende a administração, em terapia de combinação, e em separado, simultâneo, concorrente, sequencial ou intervalada cronologicamente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerável e farmaceuticamente activa de uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto de acordo com a presente invenção e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerável e farmaceuticamente activa de um ou vários agentes anti-cancro conhecidos na especialidade, tais como, v.g., um ou vários dos agentes aqui referidos antes, ao referido paciente que de tal necessite.

Além do mais, a presente invenção diz respeito a um método para o tratamento, prevenir ou melhorar doenças hiperproliferativas e/ou distúrbios que respondam à indução de apoptose, tais como, v.g., neoplasia benigna ou maligna, v.g., cancro, e em particular qualquer um dos cancros aqui referidos, num paciente, o qual compreende a administração em separado, simultâneo, concorrente, sequencial ou intervalada cronologicamente ao referido paciente que de tal necessite, de uma quantidade de um primeiro composto activo, que é um composto de acordo com a presente invenção, e uma quantidade de pelo menos um segundo composto activo, em que o referido segundo composto activo é um agente terapêutico convencional, em particular pelo menos um agente anti-cancro conhecido na especialidade, tal como, v.g., um ou vários dos agentes anti-cancro quimioterapêuticos e agentes anti-cancro específicos para o alvo aqui referidos, em que as quantidades do primeiro 186 composto activo e do referido segundo composto activo proporcionam um efeito terapêutico.

Além do mais, a presente invenção diz respeito a um método para o tratamento, prevenção ou melhoria de doenças hiperproliferativas e/ou distúrbios que respondam à indução de apoptose, tais como, v.g., neoplasia benigna ou maligna, v.g., cancro, em particular qualquer um dos cancros aqui referidos, num paciente, o qual compreende a administração de uma combinação de acordo com a presente invenção.

Além disso, a presente invenção diz ainda respeito à utilização de uma composição, combinação, formulação, preparação ou estojo de acordo com a presente invenção para a produção de um produto farmacêutico, tal como, v.g., uma embalagem comercial ou medicamento para o tratamento, prevenção ou melhoria de doenças hiperproliferativas, tais como, v.g., cancro, e/ou de distúrbios que respondam à indução de apoptose, em particular as doenças aqui mencionadas, tais como, v.g., neoplasia maligna ou benigna. A presente invenção diz ainda respeito a uma embalagem comercial que compreende um ou mais compostos da presente invenção em conjunto com instruções para a utilização em simultâneo, concorrente, sequencial ou em separado com um ou vários agentes anti-cancro quimioterapêuticos e/ou agentes anti-cancro específicos para o alvo, tais como, v.g., qualquer um dos agentes aqui mencionados. A presente invenção diz ainda respeito a uma embalagem comercial constituída essencialmente por um ou mais compostos da presente invenção como ingrediente activo único em conjunto com instruções para a utilização em simultâneo, concorrente, sequencial ou em separado com um ou vários agentes anti-cancro quimioterapêuticos e/ou 187 agentes anti-cancro específicos para o alvo, tais como, v.g., qualquer um dos agentes aqui mencionados. A presente invenção diz ainda respeito a uma embalagem comercial que compreende um ou vários agentes anti-cancro quimioterapêuticos e/ou agentes anti-cancro específicos para o alvo, tais como, v.g., qualquer um dos agentes aqui mencionados, em conjunto com instruções para a utilização em simultâneo, concorrente, sequencial ou em separado com um ou vários compostos de acordo com a presente invenção.

As composições, combinações, preparações, formulações, estojos e embalagens mencionadas no contexto de terapia de combinação de acordo com a presente invenção também podem compreender mais do que um dos compostos de acordo com a presente invenção e/ou mais do que um dos agentes anti-cancro conhecidos na especialidade mencionados. 0 primeiro e segundo ingredientes activos de uma combinação ou de um estojo em partes da presente invenção podem ser apresentados como formulações em separado (isto é, independentes entre si), as quais são subsequentemente misturadas para utilização em simultâneo, concorrente, sequencial, em separado ou intervalada cronologicamente em terapia de combinação; ou podem ser embaladas e apresentadas em conjunto como componentes separados de uma embalagem de combinação para utilização em simultâneo, em separado ou intervalada cronologicamente em terapia de combinação. 0 tipo de formulação farmacêutica do primeiro e segundo ingredientes activos de uma combinação ou de um estojo em partes da presente invenção pode ser igual, isto é, ambos os ingredientes são formulados em comprimidos ou 188 cápsulas em separado, ou pode ser diferente, isto é, adequada para formas de administração diferentes, tais como, v.g., um ingrediente activo é formulado como comprimido ou cápsula e o outro é formulado para, v.g., administração por via intravenosa.

As quantidades de primeiro e segundo ingredientes activos das combinações, composições ou estojos de acordo com a presente invenção pode constituir em conjunto uma quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento, profilaxia ou melhoria de uma doença hiperproliferativa e/ou de um distúrbio que responda à indução de apoptose, em particular uma das doenças aqui mencionadas, tais como, v.g., neoplasia maligna ou benigna, em particular cancro, tal como qualquer um dos cancros aqui mencionados.

Além do mais, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados como tratamento pré-cirúrgico ou pós-cirúrgico de cancro.

Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com terapia com radiação.

Uma combinação de acordo com a presente invenção pode designar uma composição que compreende ambos os compostos de acordo com a presente invenção e o outro(s) agente(s) anti-cancro activo(s) numa combinação fixa (forma de dosagem unitária fixa) ou uma embalagem de medicamento que compreende dois ou mais ingredientes activos como formas de dosagem em separado discretas (combinação não fixa) . No caso de uma embalagem de medicamento que compreende dois ou mais ingredientes activos, os ingredientes activos são preferencialmente embalados em recipientes, as quais são adequadas para melhorar a aceitação. 189

De preferência, cada recipiente contém os medicamentos que irão ser administrados no tratamento de um dia. No caso dos medicamentos serem administrados em momentos diferentes do dia, os medicamentos podem ser colocados em secções diferentes do recipiente, de acordo com os intervalos de tempo diferentes do dia para os quais os medicamentos deverão ser administrados (por exemplo, manhã e noite ou manhã, meio dia e noite) . As cavidades do recipiente para os medicamentos que se pretende administrar em conjunto para um instante particular do dia são acomodados nos intervalos de tempo respectivos do dia. Os vários momentos do dia são, evidentemente, também colocados no recipiente de um modo claramente visível. Como é evidente, também é possível, por exemplo, indicar um período para o qual os medicamentos deverão ser tomados, indicando os tempos.

As secções diárias podem representar uma linha do recipiente, sendo então identificados os momentos do dia numa sequência cronológica nesta coluna.

Os medicamentos que deverão ser tomados em conjunto num momento particular do dia são colocados em conjunto no tempo particular do recipiente, de preferência com uma curta distância de separação, permitindo que estes sejam empurrados facilmente para fora do recipiente e fazendo com que a remoção da forma de dosagem a partir do recipiente não seja esquecida.

Investigações biológicas

Ensaio da via Pi3K/Akt celular

Para se estudar a actividade celular dos compostos de acordo com a presente invenção, utiliza-se um ensaio com 190 base no ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA) especifico para fosfo-AKT. O ensaio é baseado num estojo ELISA de sanduíche (PathScan™, Phospho-Aktl (Ser473); Cell Signaling, USA; n° 7160). O estojo ELISA detecta níveis endógenos de proteína Akt fosforilada. Um anticorpo fosfo-Akt (Ser473) (Cell Signaling, USA; n° 9271) foi revestido sobre as cavidades. Após incubação com lisados de células, o anticorpo revestido captura a proteína Akt fosforilada. Após lavagem extensiva, adiciona-se o anticorpo monoclonal de Aktl (Cell Signaling, USA; n° 2967) para detectar a proteína fosfo-Akt 1 capturada. O anticorpo anti-murganho ligado a HRP (HRP: peroxidase de rábano; Cell Signaling, USA; n° 7076) é então utilizado para reconhecer a ligação do anticorpo de detecção. O substrato de HRP (= 3,3',5,5'-tetrametil-benzidina (TMB); Cell Signaling, USA; n° 7160) é adicionado para desenvolver a coloração. A magnitude da densidade óptica para esta coloração desenvolvida é proporcional à quantidade de proteína Akt fosforilada.

As células MCF7 (ATCC HTB-22) são semeadas em placas de fundo plano com 96 cavidades a uma densidade de 10000 células/cavidade. Decorridas 24 horas após se ter semeado, as células são privadas de alimento em soro, utilizando meio com soro reduzido (meio IMEM incluindo 0,1% de carvão tratado com FCS (FCS: soro fetal de bovino)). Decorridas 24 horas, adiciona-se 1 pL de cada uma das diluições de composto (os compostos de testa são dissolvidos como soluções 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e subsequentemente diluídas) a cada uma das cavidades das placas com 96 cavidades e mantém-se a incubar durante 48 horas a 37°C numa atmosfera humidificada que contém 5% de 191 C02. Para se estimular a fosforilação de Akt, adiciona-se β-heregulina (20 ng/mL de β-HRG) em paralelo aos compostos. As cavidades que contêm células de controlo não estimuladas (sem estimulação com β-heregulina) são mantidas a incubar na presença ou na ausência de composto diluído. As cavidades que contêm células de controlo não tratadas (sem composto) são preenchidas com meio que contém 0,5% v:v de DMSO e são ou não estimuladas com β-heregulina.

As células são colhidas e submetidas a lise com ultrassons durante breves instantes em 1 x tampão de lise celular (Tris 20 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, diaminatetraacetato de etileno 1 mM (EDTA), ácido etileno-glicol-bis(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetraacético 1 mM (EGTA), 1% vol. de Triton X-100, pirofosfato de sódio, fosfato de β-glicerol 1 mM, Na3V04 1 mM, 1 pg/mL de leupeptina) . O lisado é centrifugado durante 10 minutos a 4°C e o sobrenadante é transferido para um tubo novo. Adiciona-se 100 pL de diluente de amostra (0,1% vol. de Tween-20, 0,1% vol. de azida de sódio em soluto salino tamponado com fosfato (PBS)) a um tubo de microcentrifugação, transfere-se 100 pL de lisado de células para o tubo e centrifuga-se. Adiciona-se 100 pL de cada lisado de célula diluído à cavidade adequada de ELISA e mantém-se a incubar de um dia para o outro a 4°C. Lava-se as placas 4 vezes com 1 x tampão de lavagem (1% vol. de tween-20, 0,33% vol. de timol, em PBS). Depois, adiciona-se 100 pL de anticorpo de detecção (anticorpo monoclonal de detecção de Aktl (2H10); Cell Signaling, USA; n° 2967) a cada cavidade e mantém-se a incubar durante 1 hora a 37°C. Repete-se o procedimento de lavagem entre cada passo. Adiciona-se 100 pl de anticorpo secundário (anticorpo ligado a HRP de IgG anti-murganho; 192

Cell Signaling, USA; n° 7076) a cada cavidade e mantém-se a incubar durante 30 minutos a 37°C. Depois, adiciona-se 100 pl de substrato de TMB (0,05% de 3,3',5,5'-tetrametil-benzidina, 0, 1% de peróxido de hidrogénio, complexo de polipéptidos numa solução tamponada; Cell Signaling, USA; n° 7160) a cada cavidade e mantém-se a incubar durante 30 minutos a 25°C. Por último, adiciona-se 100 pL de uma solução de interrupção (0,05% vol. de composto carbonilo α e β insaturado) a cada cavidade e agita-se a placa suavemente. Mede-se a absorvância a λ =450 nm (Wallac Victor2; Perkin Elmer, USA) decorridos 30 minutos após a adição da solução de interrupção. Efectua-se a análise dos dados utilizando um programa estatístico (Excel; Microsoft, USA) . Os compostos preferidos apresentam uma actividade inibitória para a fosforilação de Akt inferior a 10 μΜ.

Ensaio de pGSK3 celular

Para se estudar a actividade celular dos compostos de acordo com a presente invenção, estabelece-se um ensaio com base em ELISA para a proteína fosforilada de glicogénio sintetase cinase 3 (GSK3). 0 ensaio é baseado num ensaio ELISA em sanduíche em fase sólida que detecta os níveis endógenos de GSK3 fosforilada utilizando um anticorpo específico para fosfo-GSK3 (Ser9) (BioSource International, Inc.; n° de catálogo: KHO0461). Após a incubação com lisados de células, o anticorpo revestido captura a proteína GSK3 fosforilada. Após lavagem profunda, o anticorpo policlonal de GSK3 é adicionado para detectar a proteína fosfo-GSK3 capturada. O anticorpo secundário (IgG-HRP anti-coelho) é então utilizado para reconhecer a ligação ao anticorpo de detecção. Após a segunda incubação 193 e lavagem para remover a totalidade do excesso de IgG-HRP anti-coelho, uma solução de substrato é adicionada, a qual é actuada pela enzima ligada para produzir uma coloração. A intensidade deste produto com coloração é directamente proporcional à concentração de Θ3Κ-3β [pS 9] presente na espécie original.

As células MCF7 (ATCC HTB-22) foram semeadas em placas de fundo plano com 96 cavidades numa densidade de 10000 células/cavidade. Decorridas 24 horas, adicionou-se 1 pL de cada uma das diluições do composto (os compostos de teste foram dissolvidos como soluções 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e subsequentemente diluídos) a cada cavidade das placas com 96 cavidades e manteve-se a incubar durante 48 horas a 37°C, numa atmosfera humidificada que contém 5% de C02.

Colheu-se as células e submeteu-se a lise em tampão de extracção de células (Tris 10 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, NaF 1 mM, Na4P207 20 mM, Na3V04 2 mM, 1% de Triton X-100, 10% vol. de glicerol, 0,1% vol. de SDS, 0,5% vol. de desoxicolato, fenilmetilsulfonilfluoreto 1 mM (PMSF)). Centrifugou-se o lisado durante 10 minutos a 4°C e transferiu-se o sobrenadante para um tubo novo. Adicionou-se 50 pL de diluente de amostra (tampão diluente padrão, Biosource), transferiu-se 100 pL de lisado de células para o tubo e centrifugou-se. Adicionou-se 100 pl de cada lisado de células diluído à placa com cavidades adequada ELISA e manteve-se a incubar durante 3 horas à temperatura ambiente. Lavou-se as placas 4 vezes com 1 x tampão de lavagem (Biosource). Adicionou-se 50 pL de anticorpo de detecção (anticorpo de detecção de GSK3 (Ser9); BioSource) a cada cavidade e manteve-se a incubar durante 30 minutos à 194 temperatura ambiente. Repetiu-se o procedimento de lavagem entre cada passo. Adicionou-se 100 pL de anticorpo secundário ligado a HRP (anticorpo ligado a HRP IgG anti-murganho) a cada cavidade e manteve-se a incubar durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se 100 pL de substrato de TMB (0,05% vol. de 3,3', 5,5'-tetrametil-benzidina, 0,1% vol. de peróxido de hidrogénio, complexo de polipéptidos numa solução tamponada; Biosource) a cada cavidade e manteve-se a incubar durante 30 minutos à temperatura ambiente. Por último, adicionou-se 100 pL de solução de interrupção (0,05% vol. de composto carbonilo oí e β insaturado) a cada cavidade e agitou-se a placa suavemente durante alguns segundos. Mediu-se a absorvância a λ = 450 nm (Wallac Victor2; Perkin Elmer, USA) decorridos 30 minutos após a adição da solução de interrupção.

Efectuou-se a análise dos dados utilizando um programa estatístico (Excel; Microsoft, USA) e determinou-se o valor CI50 da inibição de pGSK3. 195

Quadro: inibição da via Pi3K/Atk celular - ensaio de pGSK3 celular 195 Exemplo n2 . Ensaio da via de PI3K/Akt celular Ensaio da via de pGSK3 celular 1 + + + + + + 2 + + + + + 3 + + + + + 4 + + + + + 5 + + + + + 6 + + + + + 7 + + + + + + 8 + + + + + 9 + + + + + 10 + + + + + 11 + + + + + + 12 + + + + + 13 + + + + + 14 + + + + + 15 + + + + + 16 + + + + + + 17 + + + + + 18 + + + + 19 + + + + + 20 + + + + + 21 + + + + + 22 + + + + + 23 + + + + 24 + + + + + 25 + + + + 26 + + + 27 + + + 28 + + 29 ++

Exemplo n2 . Ensaio da via de PI3K/Akt celular Ensaio da via de pGSK3 celular 30 + + + + + + 31 + + + + + + 32 + + + + + + 33 + + + + + 34 + + + + + 35 + + + + + 36 + + + + + + 37 38 39 + + + 40 + + + + + + 41 42 43 44 45 + + + 46 47 48 49 + + + 50 + + + 51 52 53 54 55 56 57

Exemplo n2 . Ensaio da via de PI3K/Akt celular Ensaio da via de pGSK3 celular 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 CI50 > 10 μΜ + 10 μΜ > Cl50 > 1 μΜ + + 1 μΜ > Cl 5 0 + + + 196

Ensaio de proliferagão/citotoxicidade celular A actividade anti-proliferativa dos compostos aqui descritos é avaliada utilizando as linhagens de células 0vCAR3, HCT116 e A549 e o ensaio de viabilidade de células Alamar Blue (Resazurin) (0'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000). A resazurina é reduzida na resorufina fluorescente por meio da actividade de desidrogenase celular, estando correlacionada com a proliferação de células viáveis. Dissolve-se os compostos de teste como soluções 10 raM em DMSO e dilui-se subsequentemente. As células de tipo HCT116 ou A549 são semeadas em placas de fundo plano com 96 cavidades numa densidade de 10000 células/cavidade (células OvCAR3), 1000 células/cavidade (células HCT116) ou 2000 células/cavidade (células A549) num volume de 200 pL/cavidade. Decorridas 24 horas após serem semeadas, adiciona-se 1 pL de cada uma das diluições de composto a cada cavidade das placas com 96 cavidades. Testa-se cada diluição de composto pelo menos em duplicado. Preenche-se as cavidades que contêm células de controlo não tratadas com 200 pL de DMEM (meio de Eagle modificado por Dulbecco) que contém 0,5% vol. de DMSO. Mantém-se então as células a incubar com as substâncias durante 72 horas a 37°C, numa atmosfera humidificada que contém 5% vol. de CO2. Para se determinar a viabilidade das células, adiciona-se 20 pL de uma solução de resazurina (90 mg/L). Decorridas 4 horas de incubação a 37°C, mede-se a fluorescência por extinção a λ= 544 nm e uma emissão de λ= 590 nm (Wallac Victor2; Perkin Elmer, USA). Para o calcula da viabilidade das células, o valor de emissão proveniente das células não tratadas é definido com o 100% e a intensidade de fluorescência das células tratadas é 197 definida em relação aos valores das células não tratadas. As viabilidades são expressas como valores percentuais (%). Os valores de CI50 correspondentes dos compostos para a actividade citotóxica são determinados a partir das curvas concentração-efeito através de regressão não linear. A análise dos dados é efectuada utilizando um programa bio-estatístico (GraphPad Prism, USA).

No quadro seguinte são apresentados os valores CI50 representativos para a potência anti-proliferativa/ /citotóxica determinados no ensaio supramencionado, em que os números dos compostos correspondem aos números dos exemplos. 198

Quadro: actividade anti-proliferativa/citotóxica (células 0vCAR3 e células A549)

Actividade Actividade anti- anti- prolifera- prolifera- tiva/ tiva/ citotóxica citotóxica Exenplo (células (células ns. A549) OvCAR3) 1 + ++ 2 + ++ 3 ++ ++ 4 ++ ++ 5 ++ ++ 6 ++ ++ 7 + ++ 8 + ++ 9 + ++ 10 + ++ 11 + ++ 12 ++ ++ 13 ++ ++ 14 ++ ++ 15 + ++ 16 + ++ 17 ++ ++ 18 + ++ 19 + ++ 20 + ++ 21 + ++ 22 + ++ 23 + 24 + 25 + 26 ++ 27 28 ++ 29 + CI50 > 10 μΜ + 10 μΜ > CI50 ++

Exemplo η*. Actividade anti- prolifera- tiva/ citotóxica (células A549) Actividade anti- prolifera— tiva/ citotóxica (células OvCAR3) Exemplo η*. Actividade anti- prolifera- tiva/ citotóxica (células A549) Actividade anti— prolifera— tiva/ citotóxica (células OvGAR3) 30 ++ 58 ++ 31 ++ 59 ++ 32 + 60 ++ 33 ++ 61 ++ 34 ++ 62 ++ 35 ++ 63 + 36 ++ 64 ++ 37 ++ 65 ++ 38 66 ++ 39 ++ 67 ++ 40 ++ 68 ++ 41 ++ 69 + 42 ++ 70 + 43 ++ 71 + 44 + 72 ++ 45 + 73 ++ 46 + 74 ++ 47 ++ 75 ++ 48 ++ 76 + 49 ++ 77 ++ 50 ++ 78 + 51 ++ 79 ++ 52 ++ 80 + 53 ++ 81 ++ 54 ++ 82 + 55 ++ 83 + 56 ++ 84 ++ 57 ++ 85 +

Ensaio de quimio-sensibilização

Os compostos aqui descritos são avaliados quanto à aptidão para sensibilizarem células cancerígenas face a 199 estímulos apoptóticos. Os inibidores de Akt são testados por si sós e em combinação com agentes quimioterapêuticos e agente terapêuticos dirigidos ao cancro para se determinar o efeito da indução de apoptose.

As células cancerígenas são semeadas em placas com 96 cavidades a concentrações compreendidas entre 2 x 103 e 1 x 104 células por cavidade, no seu meio de crescimento respectivo. Decorridas 48 a 72 horas, é utilizado o seguinte ensaio de apoptose.

Para ensaios de combinação com um agente quimioterapêutico particularmente preferido, inibidores de topoisomerase (tais como doxorubicina, etoposido, camptotecina ou mitoxantrona) ou agentes antimitóticos/ /inibidores de tubulina (tais como vincristina), adiciona-se os compostos nas suas concentrações respectivas indicadas e mantém-se as placas a incubar a 37°C numa incubadora de CO2 durante 18 horas. Para os ensaios de combinação padrão, utilizando o tratamento com o agente quimioterapêutico, os compostos são adicionados ao mesmo tempo nas respectivas concentrações indicadas.

Para ensaios de combinação que envolvem a adição de agentes pró-apoptóticos dirigidos, tais como o ligando do receptor de morte TRAIL/Apo2L (Research Diagnostics), os compostos são adicionados 1,5 horas antes da adição de TRAIL e as placas são mantidas a incubar durante mais 3 a 4 horas após a adição de TRAIL. Em termos de intervalo de tempo, as placas são mantidas a incubar durante 2, 3, 4 e 6 horas com ligando TRAIL, antes de se terminar o ensaio.

Para ambos os procedimentos, os volumes finais totais não excedem 250 pL. No final do período de incubação, as células são granuladas por centrifugação (200 x g; 10 200 minutos à temperatura ambiente) e deita-se fora o sobrenadante. As células são novamente colocadas em suspensão e são mantidas a incubar utilizando tampão de lise durante 30 minutos à temperatura ambiente ('Cell Death Detection ELISAplus', Roche, n° de catálogo: 117 74425001). Após a repetição da centrifugação (200 x g; 10 minutos à temperatura ambiente) , transfere-se uma aliquota de sobrenadante para uma cavidade revestida com estreptavidina de uma microplaca. Depois submete-se a incubação (2 horas, temperatura ambiente) e a ligação de nucleossomas no sobrenadante com anticorpo anti-histona (marcado com biotina) e anticorpo anti-ADN (conjugado com peroxidase; Cell Death Detection ELISAplus, Roche, n° de catálogo: 11774425 001). Efectua-se a ligação dos complexos de anticorpo-nucleossoma à microplaca. Lava-se os complexos de anticorpo-histoma imobilizados três vezes à temperatura ambiente para se remover os componentes celulares que não são imuno-reactivos. Adiciona-se a solução de substrato (ácido 2,2'-AZINO-bis[3-etilbenziazolina-6-sulfónico (ABTS); Cell Death Detection ELISAplus, Roche, n° de catálogo: 11 774 425 001) e mantém-se as amostras a incubar durante 15 minutos à temperatura ambiente. Determina-se a quantidade de produto com coloração espectrofotometricamente (absorvância a λ= 405 nm) . Os dados são expressos como percentagem de actividade do controlo com cisplatina, utilizada como controlo positivo. A indução de apoptose por cisplatina 50 μΜ é arbitrariamente definida como 100 unidades de cisplatina (100 CPU). 201

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • WO 200202563 A [0009] • WO 2006071819 A [0009] • WO 2004096131 A [0009] • WO 2005100344 A [0009] [0128] [0134] [0139] [0142] [0165] [0173] [0178] [0180] [0181] [0186] [0192] [0196] [0198] [0200] [0203] [0205] [0209] [0211] [0212] [0217] [0221] [0225] [0230] [0246] [0248] [0250] [0256] [0264] [0266] [0277] [0281] [0288] [0290] [0293] [0294] [0302] [0304] [0305] [0306] [0307] [0309] • WO 2006036395 A [0009] • WO 200202563 A [0009] • WO 2006071819 A [0009] • WO 2004096131 A [0009] • WO 2005100344 A [0009] [0128] [0134] [0139] [0142] [0165] [0173] [0178] [0180] [0181] [0186] [0192] [0196] [0198] [0200] [0203] [0205] [0209] [0211] [0212] [0217] [0221] [0225] [0230] [0246] [0248] [0250] [0256] [0264] [0266] [0277] [0281] [0288] [0290] [0293] [0294] [0302] [0304] [0305] [0306] [0307] [0309] • WO 2006036395 A [0009] 202

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • T. W. Greene. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999 [0113] • P. Kocienski. Protecting Groups. Thieme Medicai Publishers, 2000 [0113] • Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, vol. 12 (3), 383-386 [0138] [0249] • Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, vol. 12, 383-386 [0295] • 0'Brien et al. Eur J Biochem, 2000, vol. 267, 5421-5426 [0396]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1

R4

em que o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalcoxi(C3-C7), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, -C(0)NH2, - C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou halogéneo, o símbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R7 representa -W-Y, 2 o símbolo W representa um heteroarileno monocíclico com 5 membros que compreende 1 átomo de azoto e, facultativamente, 1 ou 2 outros heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, azoto e enxofre, e em que o heteroarileno é facultativamente substituído com o símbolo R8, o símbolo R8 representa alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo Y representa fenilo ou um heteroarilo monocíclico com 5 ou 6 membros que compreende 1 átomo de azoto e, facultativamente, 1 ou 2 outros heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, azoto e enxofre, e em que o heteroarilo é facultativamente substituído com o símbolo R9, o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) ou halogéneo, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre

R5 R5 R5 em que 3 o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7) , alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalcoxi(C3-C7), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, -C(0)NH2, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo R6 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa triazolileno, pirazolileno ou imidazolileno, cada um dos quais é facultativamente substituído com o símbolo R8, o símbolo R8 representa alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo Y representa fenilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo, cada um dos quais é facultativamente substituído com o símbolo R9, o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4) , alcoxi(C1-C4) ou halogéneo, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre R1 R3

R4 R5 R5 R5 em que o símbolo RI representa hidroqénio, alquilo(C1-C4), haloqéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalcoxi(C3-C7), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo, -C(0)NH2, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-C7), o símbolo R6 representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno, pirazolileno ou imidazolileno, o símbolo Y representa fenilo, furano-2-ilo, pirrol-2-ilo, tieno-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, piridina-2-ilo, piridina-4-ilo, pirimidina-2-ilo, pirimidina-4-ilo, pirazina-2-ilo ou piridazina-3-ilo, cada um dos quais é facultativamente substituído com o símbolo 5 o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4) , alcoxi(C1-C4) ou halogéneo, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que o anel B e a pirimidina, à qual está fundido, formam um sistema de anel seleccionado entre

R4

R4 em que o símbolo RI representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), halogéneo, amino, alcoxi(C1-C4), ciano, cicloalquilo(C3-C7), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, -C(0)0R2 ou trifluoroometilo, o símbolo R2 representa alquilo(C1-C4), o símbolo R3 representa hidrogénio, o símbolo R4 representa fenilo ou tienilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alcoxi(C1-C4), mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino ou alquilo(C1-C4, o símbolo R6 representa hidrogénio ou metilo, o símbolo R7 representa -W-Y, o símbolo W representa 1,2,4-triazolileno ou pirazolileno, piridina-2-ilo, o símbolo Y representa fenilo, furano-2-ilo, pirrol-2-ilo, piridina-4-ilo, tiazol-2-ilo, 6 pirimidina-2-ilo, pirazina-2-ilo, pirimidina-4-ilo ou piridazina-3-ilo, cada um dos quais é facultativamente substituído com o símbolo R9, o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4) , alcoxi(C1-C4) ou haloqéneo, ou um sal, em particular um sal f armaceuticamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, o qual é seleccionado entre o conjunto constituído por 6-fenil-7-(4-{[4-(3-piridina-2-il-l,2,4-triazol-5-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2a]-pirimidina; 6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil) [l,2,4]triazolo[l,5-a]-pirimidina; 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]-pirimidina; 2-ciclopropi1-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil) [1,2,4] — triazolo[1,5-a]-pirimidina; 6-fenil-7-(4-{[4-(3-piridina-2-il-pirazol-5-il)-piperidina- 1- il] -metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina; 6-fenil-7-(4-{ [4-(5-piridina-4-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina; 2- ciclobuti1-6-fenil-5-(4-{ [4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[1,2,4]— triazolo[1,5-a]-pirimidina; 7 6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina-3 carbonitrilo; 3-fluoro-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina; N-meti1-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina-5-amino; 3-bromo-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina; 3-cloro-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]- pirimidina; 3-etinil-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3 il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina; 3-meti1-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina; 6-fenil-7-(4—{[4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-3-vinilimidazo[1,2-a]-pirimidina; etil-6-fenil-7-(4-{ [4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il) piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina-2 carboxilato; 2-etil-6-fenil-7-(4-{ [4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina; 6-fenil-7-(4-{[4-(5-pirimidina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina; 6-fenil-5-(4-{ [4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina; 6-fenil-7-(4-{[4-(4-piridina-2-il-imidazol-l-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina; 6-fenil-7-(4—{[4-(5-pirazina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina; 3-etil-6-fenil-7-(4-{ [4-(5-piridina-2-il-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina; 6-fenil-7-(4-{1-[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il) piperidina-l-il]-etil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina; 3-fluoro-6-fenil-7-(4-{[4-(5-pirazina-2-il-l,2,4-triazol-3 il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina; 3-fluoro-6-fenil-7-(4-{[4-(5-pirimidina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2— a]-pirimidina; 6- fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-2-(trifluoroometil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina; 5-meti1-6-fenil-7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol 3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidina; 2-isopropil-6-fenil-5-(4-{ [4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7- metoxi-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina; 9 3-cloro-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol 3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidina; 3-bromo-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol 3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidina; 6- fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidina-3-carbonitrilo; 3-etini1-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidina; 3-eti1-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidina; 7— [4—({4—[5—(4-metilpiridina-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]-pirimidina; 7—[4—({4—[5—(6-metilpiridina-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-β-fenilimidazo[1,2-a]-pirimidina; 3-meti1-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol 3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina; 2,7-dimeti1-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina; 2- etil-6-fenil-5-(4-{ [4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol- 3- il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-a] pirimidina; 10 2-metil-6-fenil-5-[4-({4-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil]- [1.2.4] triazolo[l,5-a]-pirimidina; 2- meti1-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol 3- il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidina; 2-metil-6-fenil-5-(4—{[4-(5-pirimidina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)- [1.2.4] triazolo[l,5-a]-pirimidina; 2-meti1-6-fenil-5-(4-{[4-(3-piridina-2-il-lH-pirazol-5-il) piperidina-l-il]-metil}-fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pirimidina; 2- meti1-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-4-il-lH-l,2,4-triazol 3- il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-a] pirimidina; 2-ciclopropil-6-fenil-5-(4—{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidina; 2,7-dimeti1-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidina; 5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-6-(3-tienil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidina; 7-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-6-(3-tienil)-imidazo[1,2-a] pirimidina; 2- bromo-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol 3- il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-a] pirimidina; 11 2-etinil-6-fenil-5-(4-{ [4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)- [1.2.4] triazolo[1,5-a]-pirimidina; 2- metil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-6-(3-tienil)- [1.2.4] tiazolo[1,5-a]-pirimidina; N,N-dimetil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)- [1.2.4] triazolo[1,5-a]-pirimidina-2-amino; 6-fenil-5-(4-{ [4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-2-(trifluoroometil)- [1.2.4] triazolo[1,5-a]-pirimidina; N,N,2-trimeti1-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)- [1.2.4] triazolo[1,5-a]-pirimidina-7-amino; N-meti1-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol 3- il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-a] pirimidina-2-amino; 2-metoxi-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)- [1.2.4] triazolo[l,5-a]-pirimidina; 6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pirimidina-2-amino; 6-fenil-7-[4-({4-[3-(lH-pirrol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-imidazo[1,2-a]-pirimidina; β-fenil-5-(4-{[4-(3-pirimidina-2-il-lH-l,2,4-triazol-5-il) piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidina; 12 6-fenil-5-[4-({4-[3-(1,3-thiazol-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a]-pirimidina; 6-fenil-5-(4-{ [4-(3-piridina-4-il-lH-l,2,4-triazol-5-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[15 — a]-pirimidina; 6-fenil-5-[4-({4-[3-(lH-pirrol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a]-pirimidina; 2-meti1-6-fenil-5-[4-({4-[3-(lH-pirrol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-piperidina-l-il}-metil)-fenil]- [1.2.4] triazolo[l,5-a]-pirimidina; 2-meti1-5-[4-({4-[3-(6-metilpiridina-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-6-fenil- [1.2.4] triazolo[1,5-a]-pirimidina; 5— [4—({4—[3—(6-metilpiridina-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-6-fenilpirazolo[l,5-a]-pirimidina; 6- fenil-5-(4-{[4-(3-piridina-2-il-lH-pirazol-5-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidina; metil-6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3 il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[l,5-a]- pirimidina-2-carboxilato; 6-fenil-5-(4-{[4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina-2-carboxamida; ácido 6-fenil-5-(4-{ [ 4-(5-piridina-2-il-lH-l,2,4-triazol-3 il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina-2-carboxilico; 5- [4-({4-[3-(2-furil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-piperidina-l-il }-metil)-fenil]-2-meti1-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina; 13 5- [4-({4-[3-(2-furil)-lH-l,2,4-triazol-5-il)-piperidina-1-il}-metil)-fenil]-6-fenilpirazolo[1,5-a]-pirimidina; 7-[4-({4-[3-(2-furil)-lH-1,2,4-triazol-5-il]-piperidina-1-il}-metil)-fenil]-β-fenilimidazo[1,2-a]-pirimidina; 2-metil-6-fenil-5-(4-{[4-(3-fenil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-piperidina-l-il]-metil}-fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7—[4—({4—[5—(4-metoxipiridina-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidina-l-il}-metil)-fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]-pirimidina; e 6- fenil-7-{4-[4-(5-piridina-2-il-lH-[l,2,4]triazol-3-il)-piperidina-l-ilmetil]-fenil}-imidazo[1,2-a]-pirimidina; ou um sal, em particular um sal f armaceut icamente aceitável, um tautómero ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, do referido tautómero ou do referido estereoisómero.

6. Composto, um seu tautómero ou um seu estereoisómero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, tautómero ou estereoisómero, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para utilização no tratamento ou profilaxia de doenças.

7. Composto, um seu tautómero ou um seu estereoisómero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, tautómero ou estereoisómero, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto, um tautómero do referido composto ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal 14 farmaceuticamente aceitável do referido composto, tautómero ou estereoisómero de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou distúrbios hiperproliferativos que respondam à indução de apoptose.

8. Composto, um seu tautómero ou um seu estereoisómero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, tautómero ou estereoisómero, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto, um tautómero do referido composto ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, tautómero ou estereoisómero de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para o tratamento do cancro.

9. Composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto, um tautómero do referido composto ou um estereoisómero do referido composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, tautómero ou estereoisómero de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, em conjunto pelo menos com um auxiliar farmaceuticamente aceitável.

10. Combinação que compreende um ou mais primeiros ingredientes activos seleccionados entre compostos, tautómeros dos referidos compostos ou estereoisómeros dos referidos compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, tautómeros ou estereoisómeros de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, e um ou vários segundos ingredientes activos seleccionados entre 15 agentes anti-cancro quimioterapêuticos e agentes anti-cancro específicos para o alvo.

11. Utilização de um composto, ou um tautómero do referido composto ou um estereoisómero do referido composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, tautómero ou estereoisómero de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção ou melhoria de uma doença mediada por uma função desregulada de uma proteína cinase individual ou múltiplas proteínas cinases e/ou distúrbios que respondam à indução de apoptose.

12. Utilização de um composto, ou um tautómero do referido composto ou um estereoisómero do referido composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, tautómero ou estereoisómero de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de neoplasia benigna e/ou maligna.

13. Utilização de um composto, ou um tautómero do referido composto ou um estereoisómero do referido composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, tautómero ou estereoisómero de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de cancro.