KR20110114663A - 융합된 피리미딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 Pi3K/Akt 경로의 효과적인 억제제인 하기 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염, 이들의 제조 방법, 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘, R4, R5, R6, R7, m 및 n은 본 명세서 및 특허청구범위에 주어진 바와 같은 의미를 갖는다.
<화학식 I>
상기 식에서, 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘, R4, R5, R6, R7, m 및 n은 본 명세서 및 특허청구범위에 주어진 바와 같은 의미를 갖는다.
Description
본 발명은 제약 조성물의 제조를 위해 제약 산업에 사용되는 융합된 피리미딘 화합물에 관한 것이다.
암은 미국에서 두 번째로 가장 널리 퍼져 있는 사망 원인으로서, 매년 450,000 건의 사망을 초래한다. 암의 가능한 환경적 및 유전적 원인 중 일부를 확인하는 것이 실질적으로 진행되어 왔지만, 암 및 관련 질환을 표적으로 하는 추가의 치료 방식이 요구된다. 특히, 성장/증식의 조절 이상과 연관된 질환을 치료하기 위한 치료 방법이 요구된다.
암은 아폽토시스에 대해 증진된 생존성/내성 및 무한한 증식 가능성과 같은 후천적인 기능적 소질을 갖는 세포에 대한 선별 과정 이후에 발생하는 복잡한 질환이다. 따라서, 정립된 종양의 구별되는 특징을 다루는 암 요법을 위한 약물을 개발하는 것이 바람직하다.
포유동물 세포에 대한 중요한 생존 신호를 매개하는 것으로 밝혀진 한 경로는 수용체 티로신 키나제, 예컨대 혈소판-유래된 성장 인자 수용체 (PDGF-R), 인간 표피 성장 인자 2/3 수용체 (HER2/3), 또는 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-1R)를 포함한다. 리간드에 의해 이들 각각이 활성화된 후, 이들 수용체는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (Pi3K)/Akt 경로를 활성화시킨다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (Pi3K)/Akt 단백질 키나제 경로는 종양의 진행을 유도하는 세포 성장, 증식 및 생존의 조절에 중추적이다. 따라서, 세린-트레오닌 특이적 신호전달 키나제의 부류 내에서, 동종효소 Akt1 (PKBα), Akt2 (PKBβ) 및 Akt3 (PKBγ)을 포함하는 Akt (단백질 키나제 B; PKB)는 치료적 개입을 위해 매우 흥미로운 것이다. Akt는 주로 Pi3-키나제 의존적 방식으로 활성화되고, 이러한 활성화는 Pi3K의 기능적 길항제로서 본질적으로 작용하는 종양 억제인자 PTEN (포스파타제 및 텐신 상동체)를 통해 조절된다.
Pi3K/Akt 경로는 기본적인 세포 기능 (예를 들어, 전사, 번역, 성장 및 생존)을 조절하며, 당뇨병 및 암을 비롯한 인간 질환과 관련이 있다. 상기 경로는 종종 유방 및 전립선 암종과 같은 광범위한 종양 단위에서 과활성화된다. 상향조절은 수용체 티로신 키나제 (예를 들어, EGFR, HER2/3) (이는 상류에 있으며, 그의 직접적인 활성화와 관련 있음)의 과다발현 또는 구조적인 활성화, 또는 일부 성분의 기능-획득 또는 기능-손실 돌연변이 (예컨대, PTEN의 손실)에 기인할 수 있다. 상기 경로는 인간 암의 다른 어떠한 경로 (p53 및 망막모세포종 경로는 제외 가능)보다도 더욱 빈번한 유전자 변경, 예컨대 돌연변이, 증폭 및 재배열에 의해 표적화된다. Pi3K/Akt 경로의 변경은 종양의 진행, 생존, 혈관신생 및 전이를 유도하는 일련의 생물학적 사건을 촉발시킨다.
Akt 키나제의 활성화는 영양분 섭취의 증가를 촉진시켜, 지질 전구체 및 아미노산이 세포 성장 및 증식을 지지하는 동화 과정으로 전용되도록 하는 글루코스-의존성 대사로 세포를 전환시킨다. 과다발현된 Akt를 갖는 이들 대사 표현형은 호기성 해당작용으로의 대사 전환을 나타내는 악성종양을 유도한다 (바르부르크(Warburg) 효과). 이와 관련하여, Pi3K/Akt 경로는 글루코스 결핍 또는 저산소증과 같은 불리한 성장 조건에도 불구하고 생존을 위해 중추적인 것으로 논의된다.
활성화된 Pi3K/Akt 경로의 추가의 측면은 프로그래밍된 세포 사멸 ("아폽토시스")로부터 세포를 보호하는 것이며, 따라서 생존 신호를 변환시키는 것으로 고려된다. 종양 세포에서 항아폽토시스성 신호전달의 조절제로서 작용함으로써, Pi3K/Akt 경로, 특히 Akt 자체는 암 요법의 표적이 된다. 활성화된 Akt는 인산화되어 몇몇 표적, 예를 들어 BAD, GSK3 또는 FKHRL1를 조절하며, 이는 상이한 신호전달 경로, 예컨대 세포 생존, 단백질 합성 또는 세포 이동에 영향을 미친다. 이 Pi3K/Akt 경로는 또한 통상의 항암 요법에 대한 종양 세포의 내성에서 큰 부분을 담당한다. 따라서, Pi3K/Akt 경로의 차단은 종양 세포의 증식을 억제함과 동시에 (예를 들어, 대사 효과의 억제를 통해), 아폽토시스 유발성 작용제에 대해 감작화시킬 수 있다.
Akt 억제는 트레일(Trail), 캄프토테신(Campthothecin) 및 독소루비신(Doxorubicin)과 같은 아폽토시스 자극에 대해 종양 세포를 선택적으로 감작시킨다. 종양의 유전적 배경/분자 외형에 따라, Akt 억제제는 단일요법에서도 아폽토시스 세포 사멸을 유도할 수 있다.
국제 특허 출원 WO2004096131, WO2005100344, WO2006036395, WO2006065601, WO2006091395 및 WO2006135627에는 Akt 억제제가 기재되어 있다. 최근의 발표에서, Y. Li et al. (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 834-836] 및 이에 인용된 참고문헌)은 최적의 Akt 억제제를 발견하는 데 있어서의 어려움을 상술하고 있다. 다발성 질환 셋팅, 예컨대 예를 들어, 암에서의 Akt 억제제의 잠재적 응용은, 현재 이용가능하고 고도로 바람직한 Akt 억제제에 대해 새로운, 대안적 Akt 억제제를 제공하게 한다.
상기 문제에 대한 해답은 대안적 Akt 억제제의 제공이다. 본 발명에 이르러, 하기에 상세하게 기재된 새로운 융합된 피리미딘 화합물이 Akt 억제제로서의 활성을 갖는 것으로 확인되었다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘은
*는 부착 지점을 표시하고,
R1은 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨), 할로겐, 아미노, -SR2, -SO-R2, SO2-R2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시 (할로겐에 의해 임의로 치환됨), 3-7C-시클로알콕시, NR10R11, -C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, -C(O)OR2, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐, 1-4C-알콕시이고,
R4는 페닐, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 여기서 R4는 독립적으로 R5A에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환되고,
R5A는 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시 또는 NR10R11이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, NR10R11 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R6은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R7은 -W-Y이고,
W는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌 및 비시클릭 헤테로아릴렌은 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 1-4C-알콕시, 시아노, 할로겐 또는 히드록시이고,
Y는 수소, 아릴, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 R9에 의해 1회 이상 임의로 치환되고, R9A에 의해 임의로 추가 치환되고,
R9는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2이고,
R9A는 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 1 또는 2이되,
단,
- n이 2이고, m이 2이고,
- W가 모노시클릭 5-원 헤테로아릴렌이고,
- R4가 페닐 또는 티에닐인
경우,
A: R1은 SR2, SOR2 또는 SO2R2여야 하거나, 또는
B: R4는 R5A에 의해 치환되어야 하거나, 또는
C: R5는 할로겐이어야 하거나, 또는
D: R9는 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2여야 하고,
동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11은 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R12, R13은 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이다.
본 발명의 또다른 측면은,
R1이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨), 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시 (할로겐에 의해 임의로 치환됨), 3-7C-시클로알콕시, NR10R11, -C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, -C(O)OR2, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R4가 페닐, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 여기서 R4가 R5A에 의해 임의로 치환되고,
R5A가 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시 또는 NR10R11이고,
R5가 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, NR10R11 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R6이 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴렌이 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8이 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 1-4C-알콕시, 시아노, 할로겐 또는 히드록시이고,
Y가 수소, 아릴, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴이 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2이고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이되, 단 n이 2이고 m이 2인 경우, W가 모노시클릭 5-원 헤테로아릴렌이 아니고,
동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R12, R13이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬인,
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은,
R1이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨), 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시 (할로겐에 의해 임의로 치환됨), 3-7C-시클로알콕시, NR10R11, -C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, -C(O)OR2, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R4가 페닐, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 여기서 페닐 및 티에닐이 R5A에 의해 치환되고, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이 R5A에 의해 임의로 치환되고,
R5A가 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시 또는 NR10R11이고,
R5가 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, NR10R11 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R6이 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴렌이 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8이 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 1-4C-알콕시, 시아노, 할로겐 또는 히드록시이고,
Y가 수소, 아릴, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴이 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2이고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R12, R13이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬인,
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염이다.
하기 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘은
*는 부착 지점을 표시하고,
R1은 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨), 할로겐, 아미노, -SR2, -SO-R2, SO2-R2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시, NR10R11, -C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, -C(O)OR2, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐, 1-4C-알콕시이고,
R4는 페닐이고, 여기서 R4는 독립적으로 R5A에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환되고,
R5A는 할로겐이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, NR10R11이고,
R6은 할로겐이고,
R7은 -W-Y이고,
W는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴렌은 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 1-4C-알콕시, 시아노, 할로겐 또는 히드록시이고,
Y는 수소, 아릴, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 R9에 의해 임의로 치환되고, R9A에 의해 임의로 추가 치환되고,
R9는 1-4C-알킬, 할로겐이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 1 또는 2이되,
단,
- n이 2이고, m이 2이고,
- W가 모노시클릭 5-원 헤테로아릴렌이고,
- R4가 페닐 또는 티에닐인
경우,
A: R1은 SR2, SOR2 또는 SO2R2여야 하거나, 또는
B: R4는 R5A에 의해 치환되어야 하거나, 또는
C: R5는 할로겐이어야 하거나, 또는
D: R9는 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2여야 하고,
동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11은 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R12, R13은 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이다.
본 발명의 또 다른 측면은,
고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이
R1이 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 (히드록시에 의해 임의로 치환됨), NR10R11, -SR2, 3-7C-시클로알킬, COOR2, 또는 1개의 질소 원자를 포함하는 모노시클릭 6-원 헤테로아릴렌, 1-4C-알콕시이고,
R2가 1-4C-알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬, 할로겐이고,
R4가 페닐이고, 여기서 R4가 R5A에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환되고,
R5A가 할로겐이고,
R5가 수소, NR10R11, 1-4C-알킬이고,
R6이 수소이고,
R7이 W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 또는
R8이 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬이고,
Y가 수소, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-피라지닐, 2-피리미디닐이고,
R9가 1-4C-알킬, 할로겐이고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이되,
단,
- n이 2이고, m이 2이고,
- W가 모노시클릭 5-원 헤테로아릴렌이고,
- R4가 페닐 또는 티에닐인
경우,
A: R1이 SR2, SOR2 또는 SO2R2여야 하거나, 또는
B: R4가 R5A에 의해 치환되어야 하거나, 또는
C: R5가 할로겐이어야 하거나, 또는
D: R9가 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2여야 하고,
R10/R11이 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬인,
제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은,
고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이
R1이 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 (히드록시에 의해 임의로 치환됨), NR10R11, -SR2, 3-7C-시클로알킬, COOR2, 또는 1개의 질소 원자를 포함하는 모노시클릭 6-원 헤테로아릴렌, 1-4C-알콕시이고,
R2가 1-4C-알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬, 할로겐이고,
R4가 페닐이고, 여기서 R4가 R5A에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환되고,
R5A가 할로겐이고,
R5가 수소, NR10R11, 1-4C-알킬이고,
R6이 수소이고,
R7이 W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 또는 
로부터 선택된 융합된 고리계이고, 여기서 A가 -N= 또는 -CH=이고, Z가 -N= 또는 -CR8=이고, 이들 각각이 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8이 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬이고,
Y가 수소, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-피라지닐, 2-피리미디닐이고,
R9가 1-4C-알킬, 할로겐이고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이되,
단,
- n이 2이고, m이 2이고,
- W가 모노시클릭 5-원 헤테로아릴렌이고,
- R4가 페닐 또는 티에닐인
경우,
A: R1이 SR2, SOR2 또는 SO2R2여야 하거나, 또는
B: R4가 R5A에 의해 치환되어야 하거나, 또는
C: R5가 할로겐이어야 하거나, 또는
D: R9가 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2여야 하고,
R10/R11이 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬인,
제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은,
고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이
R1이 수소, 브롬, 염소, 불소, 1-3C-알킬, 히드록시메틸, 메톡시, NR10R11, -S-R2, -SOR2, SO2R2, 3-4C-시클로알킬, COOR2, 또는 1개의 질소 원자를 포함하는 모노시클릭 6-원 헤테로아릴렌이고,
R2가 메틸이고,
R3이 수소, 브롬, 메톡시이고,
R4가 페닐이고, 여기서 R4가 R5A에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환되고,
R5A가 불소이고,
R5가 수소, NR10R11, 메틸이고,
R6이 수소이고,
R7이 W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 또는 
로부터 선택된 융합된 고리계이고, 여기서 A가 -N= 또는 -CH=이고, Z가 -N= 또는 -CR8=이고, 이들 각각이 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8이 시아노, 불소, 트리플루오로메틸, 아미노이고,
Y가 수소, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-피라지닐, 2-피리미디닐이고,
R9가 메틸, 염소이고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이되,
단,
- n이 2이고, m이 2이고,
- W가 모노시클릭 5-원 헤테로아릴렌이고,
- R4가 페닐 또는 티에닐인
경우,
A: R1이 SR2여야 하거나, 또는
B: R4가 R5A에 의해 치환되어야 하고,
R10/R11이 독립적으로 수소, 1-3C-알킬, 시클로부틸인,
제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염이다.
본 발명의 한 바람직한 측면은 실시예의 모든 명확히 개시된 잔기의 하위조합으로부터 유도된 화합물 군이다.
US 목적을 위해 본원에 참조로 포함된 우선권 문헌 EP 09075072.0 및 EP 09152914.9에 언급된 바와 같이, 본 발명의 몇몇 추가 측면은 다음과 같다.
· A:
하기 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘은
*는 부착 지점을 표시하고,
R1은 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨), 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시 (할로겐에 의해 임의로 치환됨), 3-7C-시클로알콕시, NR10R11, -C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, -C(O)OR2, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R4는 페닐, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 여기서 R4는 R5A에 의해 임의로 치환되고,
R5A는 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시 또는 NR10R11이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, NR10R11 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R6은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R7은 -W-Y이고,
W는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴렌은 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 1-4C-알콕시, 시아노, 할로겐 또는 히드록시이고,
Y는 수소, 아릴, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 1 또는 2이고, 단 n이 2이고 m이 2인 경우, W는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이 아니고,
동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11은 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R12, R13은 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이다.
·B:
R4가 페닐, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 여기서 페닐 및 티에닐이 R5A에 의해 치환되고, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이 R5A에 의해 임의로 치환되고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고,
Y가 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴이 R9에 의해 치환되고, R9A에 의해 임의로 추가 치환되고,
R9A가 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
n이 2이고,
m이 2이고,
다른 모든 잔기가 상기 측면 A에 정의된 바와 같은,
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
·C:
R1이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨), 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시 (할로겐에 의해 임의로 치환됨), NR10R11, -C(O)NR12R13 또는 -C(O)OR2이고,
R2가 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R4가 페닐, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 여기서 R4가 R5A에 의해 임의로 치환되고,
R5A가 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시 또는 NR10R11이고,
R5가 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, NR10R11 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R6이 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴렌이 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8이 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 1-4C-알콕시, 시아노, 할로겐 또는 히드록시이고,
Y가 수소, 아릴, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴이 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2이고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이되, 단 n이 2이고 m이 2인 경우, W가 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이 아니고,
동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11이 수소 또는 1-4C-알킬이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R12, R13이 수소 또는 1-4C-알킬인,
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염.
·D:
R1이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨), 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시 (할로겐에 의해 임의로 치환됨), NR10R11, -C(O)NR12R13 또는 -C(O)OR2이고,
R2가 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R4가 페닐, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 여기서 페닐 및 티에닐이 R5A에 의해 치환되고, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이 R5A에 의해 임의로 치환되고,
R5A가 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시 또는 NR10R11이고,
R5가 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, NR10R11 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R6이 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고,
Y가 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴이 R9에 의해 치환되고, R9A에 의해 임의로 추가 치환되고,
R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2이고,
R9A가 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
n이 2이고,
m이 2이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11이 수소 또는 1-4C-알킬이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R12, R13이 수소 또는 1-4C-알킬인,
화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염.
·E:
R1이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨), 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시 또는 NR10R11이고,
R2가 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R4가 페닐, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고,
R5가 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 NR10R11이고,
R6이 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 또는 
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서
*가 연결 지점을 표시하고,
A가 CH 또는 N이고,
Z가 N 또는 CR8이고,
R8이 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 1-4C-알콕시, 시아노, 할로겐 또는 히드록시이고,
Y가 수소, 아릴, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴이 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2이고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이되, 단 n이 2이고 m이 2인 경우, W가 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이 아니고,
동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11이 수소 또는 1-4C-알킬이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R12, R13이 수소 또는 1-4C-알킬인,
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염.
·F:
R1이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨), 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시 또는 NR10R11이고,
R2가 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R4가 페닐, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고,
R5가 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 NR10R11이고,
R6이 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고,
Y가 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴이 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9가 히드록실, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2이고,
n이 2이고,
m이 2이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11이 수소 또는 1-4C-알킬이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R12, R13이 수소 또는 1-4C-알킬인,
상기 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염.
·G:
R1이 수소, 1-4C-알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 할로겐이고,
R3이 수소이고,
R4가 페닐이고,
R5가 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6이 수소이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 또는 
로부터 선택된 융합된 고리계이고, 여기서
*가 연결 지점을 표시하고,
A가 CH 또는 N이고,
Z가 N 또는 CR8이고,
R8이 수소, 할로겐, 1-4C-할로알킬 또는 시아노이고,
Y가 수소 또는 피리딘-2-일 (R9에 의해 임의로 치환됨)이고,
R9가 1-4C-알킬이고,
m, n이 둘 다 1이거나 둘 다 2이되,
단, n이 2이고 m이 2인 경우, W가 1,2,4-트리아졸릴렌이 아닌,
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염.
·H:
R1이 수소, 1-4C-알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 할로겐이고,
R3이 수소이고,
R4가 페닐이고,
R5가 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6이 수소이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌이고,
Y가 피리디닐이고, 여기서 피리디닐이 R9에 의해 치환되고,
R9가 히드록시 또는 1-4C-할로알킬이고,
n이 2이고,
m이 2인,
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염.
·I:
R1이 수소, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 플루오로 또는 클로로이고,
R3이 수소이고,
R4가 페닐이고,
R5가 수소 또는 메틸이고,
R6이 수소이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 또는 
로부터 선택된 융합된 고리계이고, 여기서
*가 연결 지점을 표시하고,
A가 CH 또는 N이고,
Z가 N 또는 CR8이고,
R8이 수소, 플루오로, 트리클루오로메틸 또는 시아노이고,
Y가 수소 또는 피리딘-2-일 (R9에 의해 임의로 치환됨)이고,
R9가 메틸이고,
m, n이 둘 다 1이거나 둘 다 2이되,
단, n이 2이고 m이 2인 경우, W가 1,2,4-트리아졸릴렌이 아닌,
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염.
·J:
6-페닐-7-(4-{[3-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘,
2-메틸-6-페닐-5-(4-{[3-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-시클로부틸-6-페닐-5-(4-{[3-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
3-플루오로-6-페닐-7-(4-{[3-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘,
3-클로로-6-페닐-7-(4-{[3-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘,
2-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘,
2-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
7-{4-[4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘,
2-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴,
2-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-퀴녹살린,
1-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민,
2-{1-[4-(6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴,
5-{4-[4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
5-{4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-{1-[4-(6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-이미다조(4,5-c]피리딘,
2-{1-[4-(6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-이미다조(4,5-b]피리딘,
6-페닐-5-{4-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
5-{4-[4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
1-{1-[4-(6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민,
2-{1-[4-(2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴,
2-메틸-6-페닐-5-{4-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
1-{1-[4-(2-메틸-6-페닐-{1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민,
5-{4-[4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염,
2-메틸-6-페닐-5-(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-메틸-6-페닐-5-(4-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2,7-디메틸-6-페닐-5-(4-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
5-(5-{1-[4-(2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘-2-올
로 이루어진 군으로부터 선택된 제1항에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염.
본 발명의 또 다른 측면은, 하기 배제항(disclaimer)과 조합된 상기 측면 A 내지 I이다.
"- n이 2이고, m이 2이고,
- W가 모노시클릭 5-원 헤테로아릴렌이고,
- R4가 페닐 또는 티에닐인
경우,
A: R1은 SR2, SOR2 또는 SO2R2여야 하거나, 또는
B: R4는 R5A에 의해 치환되어야 하거나, 또는
C: R5는 할로겐이어야 하거나, 또는
D: R9는 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2여야 함".
본 발명의 또 다른 측면은, n이 2이고 m이 2인 경우에 W는 모노시클릭 5-원 헤테로아릴렌이 아니라는 단서와 조합된 측면 A, C 및 E이다.
2008년 8월 14일에 출원되고 2009년 2월 19일에 공개된 출원 PCT/EP2008/060690 (WO2009/021992)이 본원에 사용된 배제항을 이끌어내었다.
본 발명의 한 측면은 실시예에 개시된 화합물 뿐만 아니라 그의 합성에 사용되는 중간체이다.
가장 바람직한 한 측면은 하기 나열된 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염이다.
6-페닐-7-(4-{[3-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘,
2-메틸-6-페닐-5-(4-{[3-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-시클로부틸-6-페닐-5-(4-{[3-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
3-플루오로-6-페닐-7-(4-{[3-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘,
3-클로로-6-페닐-7-(4-{[3-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘,
2-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘,
2-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
7-{4-[4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘,
2-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴,
2-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-퀴녹살린,
1-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민,
2-{1-[4-(6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴,
5-{4-[4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
5-{4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-{1-[4-(6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-이미다조(4,5-c]피리딘,
2-{1-[4-(6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-이미다조(4,5-b]피리딘,
6-페닐-5-{4-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
5-{4-[4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
1-{1-[4-(6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민,
2-{1-[4-(2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴,
2-메틸-6-페닐-5-{4-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
1-{1-[4-(2-메틸-6-페닐-{1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민,
5-{4-[4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
(±)-2-메틸-6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-{1-[4-(2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-퀴녹살린,
3-메틸-7-(4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘,
3-브로모-2-메틸-6-페닐-7-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘,
6-(2,6-디플루오로페닐)-5-(4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르,
6-(2,6-디플루오로페닐)-5-(4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르,
2-이소프로필-6-페닐-5-{4-[3-[5-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-{1-[4-(2-이소프로필-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤질]-피페리딘-4-일}-퀴녹살린,
2-이소프로필-5-(4-{3-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸로-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
6-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르,
6-(4-플루오로페닐)-7-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘,
2-(1-{4-[6-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-벤질}-피페리딘-4-일)-퀴녹살린,
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-{3-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-퀴녹살린,
2-{1-[4-(2-메틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-퀴녹살린,
2-메틸-7-(4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘,
2-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-{3-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-{1-[4-(2-시클로프로필-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-퀴녹살린,
2-시클로프로필-5-(4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
3-에틸-5-(4-{3-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
2-{1-[4-(3-에틸-6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-퀴녹살린,
메틸-(6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-아민,
이소프로필-(6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-아민,
2,7-디메틸-6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2,7-디메틸-5-(4-{3-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
시클로부틸-(2-메틸-6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-아민,
메틸-[2-메틸-5-(4-{3-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민,
이소프로필-(2-메틸-6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-아민,
(2-시클로프로필-6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-메틸-아민,
2-메틸-6-페닐-5-(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-메틸-6-페닐-5-(4-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2,7-디메틸-6-페닐-5-(4-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
5-(5-{1-[4-(2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘-2-올,
6-(2,6-디플루오로페닐)-5-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르,
6-(2,6-디플루오로페닐)-5-(4-{4-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르,
6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-5-{4-[4-(5-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 포르미에이트,
5-(4-{4-[5-(4-클로로피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐) 6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-[4-{4-(5-피라진-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-{4-[4-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
5-(4-{4-[5-(4-클로로피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-2-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
6-(4-플루오로페닐)-7-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘 포르미에이트,
6-(4-플루오로페닐)-7-{4-[4-(5-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘 포르미에이트,
6-(4-플루오로페닐)-7-{4-[4-(5-피라진-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘,
3-브로모-6-(4-플루오로페닐)-7-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘,
3-클로로-6-(4-플루오로페닐)-7-{4-[4-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘,
6-(2-플루오로페닐)-7-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘,
3-브로모-6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘,
2-메틸-6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘,
3-브로모-2-메틸-7-{4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘,
메틸-(6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-아민,
(3-브로모-6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-메틸아민,
메틸-(2-메틸-6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-아민,
메틸-(2-메틸-7-{4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-아민,
(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-{4-[3-[5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-메탄올,
(6-(2,6-디플루오로페닐)-2-메톡시-5-{4-[3-[5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-메탄올,
[6-(2,6-디플루오로페닐)-2-메톡시-5-(4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-메탄올,
[6-(2,6-디플루오로페닐)-2-메톡시-5-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-메탄올,
(6-(2,6-디플루오로페닐)-2-메톡시-5-{4-[4-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-메탄올,
이소프로필-(2-메틸-6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-아민,
이소프로필-(2-메틸-6-페닐-7-{4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-아민,
이소프로필-(6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-아민,
메틸-(6-페닐-2-피리딘-2-일-5-{4-[3-[5-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-아민,
이소프로필-(6-페닐-2-피리딘-2-일-5-{4-[3-[5-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-아민,
이소프로필-(6-페닐-2-피리딘-2-일-5-{4-[3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-아민,
2-시클로프로필-6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
5-(4-{3-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-2-메틸술파닐-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-메틸술파닐-6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-메틸술파닐-6-페닐-5-{4-[4-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-메틸술파닐-6-페닐-5-{4-[4-(5-피리미딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-메틸술파닐-6-페닐-5-{4-[4-(5-피라진-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
5-(4-{4-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-2-메틸술파닐-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-메탄술포닐-6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-메탄술포닐-6-페닐-5-{4-[4-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
7-(4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르,
6-페닐-7-{4-[3-[5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르,
6-페닐-7-{4-[3-[5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-메탄올,
6-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-5-{4-[4-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 하기 고리계
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 m이 1이고, n이 1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 m이 1이고, n이 1이고, Y가 R9에 의해 임의로 치환된 2-피리디닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 m이 1이고, n이 2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 m이 2이고, n이 2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태는 W가 R8에 의해 치환된 5-원 헤테로아릴렌인 화학식 I의 화합물이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태는 W가 R8에 의해 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴렌인 화학식 I의 화합물이다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태는 R1이 -S-R2인 화학식 I의 화합물이다. 해당 화합물에는 어떠한 배제항도 적용되지 않는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태는 R1이 1-4C-알킬, 3-5C-시클로알킬, 바람직하게는 3-4C-시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태는 R1 및 R5가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물이다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태는 R4가 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R4가 R5A에 의해 2회 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이 
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 잔기 R1 및 R3이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R5가 NR10R11인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 Y가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 N-옥시드로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 호변이성질체로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 입체이성질체로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨), 할로겐, 아미노, -SR2, -SOR2, -SO2R2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시 (할로겐에 의해 임의로 치환됨), 3-7C-시클로알콕시, NR10R11, C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, -C(O)OR2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨), 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시 (할로겐에 의해 임의로 치환됨) 또는 NR10R11인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시 또는 NR10R11인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-4C-시클로알킬, 메톡시, 아미노, 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R4가 페닐 또는 티에닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R5A가 할로겐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R5A가 불소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시 또는 NR10R11인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 아미노, 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R8이 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 시아노인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 W가 모노시클릭 5- 또는 -6-원 헤테로아릴렌인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 W가 1,2,4-트리아졸릴렌인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 Y가 R9에 의해 임의로 치환된 피리딘-2-일이고, R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 Y가 R9에 의해 임의로 치환된 피리딘-2-일이고, R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 히드록시, 1-4C-할로알킬, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 시아노 또는 -C(O)NH2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11이 수소, 1-4C-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
정의
1-4C-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기이다. 예로는 메틸, 에틸, n 프로필, 이소-프로필, n 부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은 질소 원자 이외에도 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 1 또는 2개를 함유한다. 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노 라디칼이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 라디칼은 카르보닐 기 이외에도 상기 언급된 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 1개를 함유한다. 예로는 N-메틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N-에틸아미노카르보닐, N-프로필아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐 및 N-이소프로필아미노카르보닐이 있다.
본 발명의 의미 내에서 할로겐은 요오드, 브롬, 염소 또는 불소이다.
1-4C-할로알킬은 1개 이상의 수소가 할로겐 원자에 의해 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기이다. 예로는 클로로메틸 또는 2-브로모에틸이 있다. 부분 또는 완전 불소화 C1-C4-알킬 기에 대해, 하기 부분 또는 완전 불소화 기, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸 및 펜타-플루오로에틸이 고려된다. 부분 또는 완전 불소화 C1-C4-알킬 기는 용어 1-4C-할로알킬에 포함되는 것으로 간주된다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 이외에도 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 에톡시 및 메톡시 라디칼이 있다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
3-7C-시클로알킬옥시는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 또는 시클로헵틸옥시를 나타낸다.
2-4C-알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이다. 예로는 부트-2-에닐, 부트-3-에닐 (호모알릴), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐 (알릴) 및 에테닐 (비닐) 라디칼이 있다.
2-4C-알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알키닐 라디칼이다. 예로는 부트-2-이닐, 부트-3-이닐 (호모프로파르길), 프로프-1-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐 (1-메틸프로파르길), 프로프-2-이닐 (프로파르길) 및 에티닐 라디칼이 있다.
용어 "모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 5-원 헤테로아릴 라디칼인 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 (1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴), 티아디아졸릴 (1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴 또는 1,2,4-티아디아졸릴) 및 옥사디아졸릴 (1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴), 뿐만 아니라 6-원 헤테로아릴 라디칼인 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이 있다. 더욱 바람직한 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로는 푸란-2-일, 티엔-2-일, 피롤-2-일, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일 또는 피리다진-3-일이 있다.
용어 "모노시클릭 5-원 헤테로아릴렌"은 상기 기재된 "헤테로아릴"로부터 임의의 1개의 수소 원자가 제거된 2가 라디칼이고, 이에는 5-원 헤테로아릴 라디칼인 푸릴렌, 티에닐렌, 피롤릴렌, 옥사졸릴렌, 이속사졸릴렌, 티아졸릴렌, 이소티아졸릴렌, 이미다졸릴렌, 피라졸릴렌, 트리아졸릴렌 (1,2,4-트리아졸릴렌, 1,3,4-트리아졸릴렌 또는 1,2,3-트리아졸릴렌), 티아디아졸릴렌 (1,3,4-티아디아졸릴렌, 1,2,5-티아디아졸릴렌, 1,2,3-티아디아졸릴렌 또는 1,2,4-티아디아졸릴렌) 및 옥사디아졸릴렌 (1,3,4-옥사디아졸릴렌, 1,2,5-옥사디아졸릴렌, 1,2,3-옥사디아졸릴렌 또는 1,2,4-옥사디아졸릴렌)이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 5-원 헤테로아릴 라디칼로는 트리아졸릴렌, 피라졸릴렌 또는 이미다졸릴렌이 있다. 더욱 바람직한 5-원 헤테로아릴 라디칼로는 1,2,4-트리아졸릴렌, 피라졸릴렌 또는 이미다졸릴렌이 있다.
NR10R11 기에는, 예를 들어 NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)CH2CH3 및 N(CH3)CH2CH3이 포함된다.
C(O)NR12R13 기에는, 예를 들어 C(O)NH2, C(O)N(H)CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)N(H)CH2CH3, C(O)N(CH3)CH2CH3 또는 C(O)N(CH2CH3)2가 포함된다.
일반적으로 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 라디칼에는 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어 그의 위치 이성질체가 포함된다. 따라서, 몇몇 예시적인 비제한적 예의 경우, 용어 피리디닐 또는 피리디닐렌은 피리딘-2-일, 피리딘-2-일렌, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일렌, 피리딘-4-일 및 피리딘-4-일렌을 포함하거나, 또는 용어 티에닐 또는 티에닐렌은 티엔-2-일, 티엔-2-일렌, 티엔-3-일 및 티엔-3-일렌을 포함한다.
본원에 명시한 바와 같이 임의로 치환된 구성성분은 달리 나타내지 않는 한, 임의의 가능한 위치에서 서로 독립적으로 1회 이상 치환될 수 있다. 유사하게, 임의의 헤테로아릴 기의 경우, 화학적으로 적합하다면 상기 헤테로아릴 기가 임의의 적합한 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있음을 이해해야 한다.
본원에 언급된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 기는 달리 나타내지 않는 한, 임의의 가능한 위치에서, 예컨대 예를 들어, 임의의 치환가능한 고리 탄소 또는 고리 질소 원자에서, 그의 주어진 치환기 또는 모 분자기에 의해 치환될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 4급화될 수 있는 아미노- 또는 이미노-유형 고리 질소 원자 (-N=)를 함유하는 고리는, 바람직하게는 이들 아미노- 또는 이미노-유형 고리 질소 원자 상에서, 언급된 치환기 또는 모 분자기에 의해 4급화되지 않을 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 언급된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 고리에서 원자가가 충족되지 않은 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위해 수소 원자(들)을 갖는 것으로 추정된다.
임의의 가변기가 임의의 구성성분에서 1회를 초과하여 발생하는 경우, 각각의 정의는 독립적이다.
일반적으로 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 라디칼에는 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어 그의 위치 이성질체가 포함된다. 따라서, 몇몇 예시적인 비제한적 예의 경우, 용어 피리디닐 또는 피리디닐렌은 피리딘-2-일, 피리딘-2-일렌, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일렌, 피리딘-4-일 및 피리딘-4-일렌을 포함하거나, 또는 용어 티에닐 또는 티에닐렌은 티엔-2-일, 티엔-2-일렌, 티엔-3-일 및 티엔-3-일렌을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 염은 모든 무기 및 유기 산 부가염 및 염기와의 염, 특히 모든 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 부가염 및 염기와의 염, 특히 약학에서 통상적으로 사용되는 모든 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 부가염 및 염기와의 염을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 본 발명에 따른 화합물의 염, 예컨대 모든 무기 및 유기 산 부가염, 특히 모든 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 부가염, 특히 약학에서 통상적으로 사용되는 모든 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 부가염이다. 본 발명의 또 다른 측면은 디- 및 트리카르복실산과의 염이다.
산 부가염의 예에는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 니트레이트, 술페이트, 술팜산의 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 시트레이트, D-글루코네이트, 벤조에이트, 2-(4-히드록시벤조일)벤조에이트, 부티레이트, 살리실레이트, 술포살리실레이트, 락테이트, 말레에이트, 라우레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 말로네이트, 피루베이트, 아세토아세테이트, 타르트레이트, 스테아레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 3-히드록시-2-나프토에이트, 벤젠술포네이트, 나프탈린디술포네이트 및 트리플루오로아세테이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
염기와의 염의 예에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티탄, 메글루민, 암모늄 염, NH3 또는 1 내지 16개의 C-원자를 갖는 유기 아민으로부터 임의로 유도된 염, 예컨대 예를 들어, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민, N-메틸피페리딘 및 구아니디늄 염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
염에는 수불용성, 및 특히 수용성 염이 포함된다.
당업자에 따라, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 염이 예를 들어 결정 형태로 단리되는 경우, 이는 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 염의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에서 용어 "조합물"은 당업자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 고정 조합물, 비고정 조합물 또는 부분품의 키트로서 제공될 수 있다.
본 발명에서 "고정 조합물"은 당업자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 또는 단일 개체로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물, 예컨대 제제로 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합물이 아닌 하나의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서 비고정 조합물 또는 "부분품의 키트"는 당업자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나가 넘는 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비고정 조합물 또는 부분품의 키트의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 별도로 존재하는 조합물이다. 비고정 조합물 또는 부분품의 키트의 성분은 별도로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 투여될 수 있다.
용어 "(화학요법적) 항암제"에는 (i) 알킬화제/카르바밀화제, 예컨대 시클로포스파미드(Cyclophosphamid) (엔독산(Endoxan)®), 이포스파미드(Ifosfamid) (홀록산(Holoxan)®), 티오테파(Thiotepa) (티오테파 레덜레(Tiotepa Lederle)®), 멜팔란(Melphalan) (알케란(Alkeran)®) 또는 클로로에틸니트로소우레아 (BCNU); (ii) 백금 유도체, 예컨대 시스-플라틴 (플라티넥스(Platinex)® BMS), 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®), 사트라플라틴 또는 카르보플라틴 (카브로플라트(Cabroplat)® BMS); (iii) 항유사분열제 / 튜불린 억제제, 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈), 탁산, 예컨대 파클리탁셀(Paclitaxel) (탁솔(Taxol)®), 도세탁셀(Docetaxel) (탁소테레(Taxotere)®) 및 그의 유사체 뿐만 아니라 새로운 제제 및 접합체 (예컨대, 알부민에 결합된 파클리탁셀을 갖는 나노입자 제제 아브락산(Abraxane)®), 에포틸론, 예컨대 에포틸론 B (파투필론(Patupilone)®), 아자에포틸론(Azaepothilone) (익사베필론(Ixabepilone)®) 또는 ZK-EPO, 전체 합성 에포틸론 B 유사체; (iv) 토포이소머라제 억제제, 예컨대 안트라시클린 (예를 들어, 독소루비신(Doxorubicin) / 아드리블라스틴(Adriblastin)®), 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드(Etoposide) / 에토포포스(Etopophos)®) 및 캄프토테신 및 캄프토테신 유사체 (예를 들어, 이리노테칸(Irinotecan) / 캄프토사르(Camptosar)® 또는 토포테칸(Topotecan) / 하이캄틴(Hycamtin)®); (v) 피리미딘 길항제, 예컨대 5-플루오로우라실 (5-FU), 카페시타빈(Capecitabine) (젤로다(Xeloda)®), 아라비노실시토신(Arabinosylcytosine) / 시타라빈(Cytarabin) (알렉산(Alexan)®) 또는 겜시타빈(Gemcitabine) (겜자르(Gemzar)®); (vi) 퓨린 길항제, 예컨대 6-메르캅토퓨린 (퓨리-네톨(Puri-Nethol)®), 6-티오구아닌 또는 플루다라빈 (플루다라(Fludara)®) 및 (vii) 폴산 길항제, 예컨대 메토트렉세이트 (파르미트렉세이트(Farmitrexat)®) 또는 프레메트렉세드 (알림타(Alimta)®)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "표적 특이적 항암제"에는 (i) 키나제 억제제, 예컨대 예를 들어, 이마티닙(Imatinib) (글리벡(Glivec)®), ZD-1839 / 게피티닙(Gefitinib) (이레사(Iressa)®), Bay43-9006 (소라페닙(Sorafenib), 넥사바르(Nexavar)®), SU11248 / 수니티닙(Sunitinib) (수텐트(Sutent)®), OSI-774 / 에를로티닙(Erlotinib) (타르세바(Tarceva)®), 다사티닙(Dasatinib) (스프리셀(Sprycel)®), 라파티닙(Lapatinib) (타이커브(Tykerb)®), 또는 하기 또한 참조, 바탈라닙(Vatalanib), 반데타닙(Vandetanib) (작티마(Zactima)®) 또는 파조파닙(Pazopanib); (ii) 프로테아좀 억제제, 예컨대 PS-341 / 보르테주밉(Bortezumib) (벨케이드(Velcade)®); (iii) 히스톤 데아세틸라제 억제제, 예컨대 SAHA (졸린자(Zolinza)®), PXD101, MS275, MGCD0103, 뎁시펩티드(Depsipeptide) / FK228, NVP-LBH589, 발프로산 (VPA), CRA / PCI 24781, ITF2357, SB939 및 부티레이트; (iv) 열 충격 단백질 90 억제제, 예컨대 17-알릴아미노겔다나마이신 (17-AAG) 또는 17-디메틸아미노겔다나마이신 (17-DMAG); (v) 혈관 표적화제 (VTA), 예컨대 콤브레타스틴 A4 포스페이트 또는 AVE8062 / AC7700 및 항혈관신생 약물, 예컨대 VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙(Bevacizumab) (아바스틴(Avastin)®), 또는 KDR 티로신 키나제 억제제, 예컨대 PTK787 / ZK222584 (바탈라닙®) 또는 반데타닙 (작티마®) 또는 파조파닙; (vi) 모노클로날 항체, 예컨대 트라스투주맙(Trastuzumab) (헤르셉틴(Herceptin)®), 리툭시맙(Rituximab) (맙테라(MabThera) / 리툭산(Rituxan)®), 알렘투주맙(Alemtuzumab) (캄파스(Campath)®), 토시투모맙(Tositumomab) (벡사르(Bexxar)®), C225/ 세툭시맙(Cetuximab) (에르비툭스(Erbitux)®), 아바스틴 (상기 참조) 또는 파니투무맙(Panitumumab) (벡티빅스(Vectibix)®) 뿐만 아니라, 모노클로날 항체의 돌연변이체 및 접합체, 예를 들어 겜투주맙 오조가미신(Gemtuzumab ozogamicin) (밀로타르그(Mylotarg)®) 또는 이브리투모맙 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan) (제발린(Zevalin)®), 및 항체 단편; (vii) 올리고뉴클레오티드 기재의 치료제, 예컨대 G-3139 / 오블리메르센(Oblimersen) (제나센스(Genasense)®) 또는 DNMT1 억제제 MG98; (viii) 톨(Toll)-유사 수용체 / TLR 9 효능제, 예컨대 프로뮨(Promune)®, TLR 7 효능제, 예컨대 이미퀴모드(Imiquimod) (알다라(Aldara)®) 또는 이사토리빈(Isatoribine) 및 그의 유사체, 또는 TLR 7/8 효능제, 예컨대 레시퀴모드(Resiquimod) 뿐만 아니라, TLR 7/8 효능제로서의 면역자극성 RNA; (ix) 프로테아제 억제제; (x) 호르몬 치료제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜(Tamoxifen) 또는 랄록시펜(Raloxifen)), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드(Flutamide) 또는 카소덱스(Casodex)), LHRH 유사체 (예를 들어, 류프롤리드(Leuprolide), 고세렐린(Goserelin) 또는 트립토렐린(Triptorelin)) 및 아로마타제 억제제 (예를 들어, 페마라(Femara), 아리메덱스(Arimedex) 또는 아로마신(Aromasin))이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 "표적 특이적 항암제"에는 블레오마이신, 레티노이드, 예컨대 전체-트랜스 레티노산 (ATRA), DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈(Decitabine), 다코겐(Dacogen)®) 및 5-아자시티딘 (비다자(Vidaza)®), 알라노신, 시토카인, 예컨대 인터류킨-2, 인터페론, 예컨대 인터페론 α2 또는 인터페론-γ, bcl2 길항제 (예를 들어, ABT-737 또는 유사체), 사멸 수용체 효능제, 예컨대 트레일(TRAIL), DR4/5 효능작용성 항체, FasL 및 TNF-R 효능제 (예를 들어, 트레일 수용체 효능제, 예컨대 마파투무맙 또는 렉사투무맙)가 포함된다.
구체적 예에는 5 FU, 악티노마이신 D, 아바렐릭스(ABARELIX), 압식시맙(ABCIXIMAB), 아클라루비신(ACLARUBICIN), 아다팔렌(ADAPALENE), 알렘투주맙, 알트레타민(ALTRETAMINE), 아미노글루테티미드(AMINOGLUTETHIMIDE), 아미프릴로스(AMIPRILOSE), 암루비신(AMRUBICIN), 아나스트로졸(ANASTROZOLE), 안시타빈(ANCITABINE), 아르테미시닌(ARTEMISININ), 아자티오프린(AZATHIOPRINE), 바실릭시맙(BASILIXIMAB), 벤다무스틴(BENDAMUSTINE), 베바시주맙, 벡사르, 비칼루타미드(BICALUTAMIDE), 블레오마이신, 보르테조밉(BORTEZOMIB), 브록스우리딘(BROXURIDINE), 부술판(BUSULFAN), 캄파스, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르보쿠온(CARBOQUONE), 카르무스틴(CARMUSTINE), 세트로렐릭스(CETRORELIX), 클로람부실(CHLORAMBUCIL), 클로르메틴(CHLORMETHINE), 시스플라틴, 클라드리빈(CLADRIBINE), 클로미펜(CLOMIFENE), 시클로포스파미드, 다카르바진(DACARBAZINE), 다클리주맙(DACLIZUMAB), 닥티노마이신(DACTINOMYCIN), 다사티닙, 다우노루비신(DAUNORUBICIN), 데시타빈, 데슬로렐린(DESLORELIN), 덱스라족산(DEXRAZOXANE), 도세탁셀, 독시플루리딘(DOXIFLURIDINE), 독소루비신, 드롤록시펜(DROLOXIFENE), 드로스타놀론(DROSTANOLONE), 에델포신(EDELFOSINE), 에플로르니틴(EFLORNITHINE), 에미테푸르(EMITEFUR), 에피루비신(EPIRUBICIN), 에피티오스타놀(EPITIOSTANOL), 에프타플라틴(EPTAPLATIN), 에르비툭스, 에를로티닙, 에스트라무스틴(ESTRAMUSTINE), 에토포시드, 엑세메스탄(EXEMESTANE), 파드로졸(FADROZOLE), 피나스테리드(FINASTERIDE), 플록수리딘(FLOXURIDINE), 플루시토신(FLUCYTOSINE), 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄(FORMESTANE), 포스카르넷(FOSCARNET), 포스페스트롤(FOSFESTROL), 포테무스틴(FOTEMUSTINE), 풀베스트란트(FULVESTRANT), 게피티닙, 제나센스, 겜시타빈, 글리벡, 고세렐린, 구스페리무스(GUSPERIMUS), 헤르셉틴, 이다루비신(IDARUBICIN), 이독수리딘(IDOXURIDINE), 이포스파미드, 이마티닙, 임프로술판(IMPROSULFAN), 인플릭시맙(INFLIXIMAB), 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드(LANREOTIDE), 라파티닙, 레트로졸(LETROZOLE), 류프로렐린(LEUPRORELIN), 로바플라틴(LOBAPLATIN), 로무스틴(LOMUSTINE), 류프롤리드, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메투레데파(METUREDEPA), 미보플라틴(MIBOPLATIN), 미페프리스톤(MIFEPRISTONE), 밀테포신(MILTEFOSINE), 미리모스팀(MIRIMOSTIM), 미토구아존(MITOGUAZONE), 미토락톨(MITOLACTOL), 미토마이신(MITOMYCIN), 미톡산트론(MITOXANTRONE), 미조리빈(MIZORIBINE), 모텍사핀(MOTEXAFIN), 밀로타르그, 나르토그라스팀(NARTOGRASTIM), 네바주맙(NEBAZUMAB), 네다플라틴(NEDAPLATIN), 닐루타미드(NILUTAMIDE), 니무스틴(NIMUSTINE), 옥트레오티드(OCTREOTIDE), 오르멜록시펜(ORMELOXIFENE), 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리비주맙(PALIVIZUMAB), 파니투무맙, 파투필론, 파조파닙, 페가스파르가제(PEGASPARGASE), 페그필그라스팀(PEGFILGRASTIM), 페메트렉세드(PEMETREXED), 펜테트레오티드(PENTETREOTIDE), 펜토스타틴(PENTOSTATIN), 페르포스파미드(PERFOSFAMIDE), 피포술판(PIPOSULFAN), 피라루비신(PIRARUBICIN), 플리카마이신(PLICAMYCIN), 프레드니무스틴(PREDNIMUSTINE), 프로카르바진(PROCARBAZINE), 프로파게르마늄(PROPAGERMANIUM), 프로스피듐 클로라이드(PROSPIDIUM CHLORIDE), 랄록시펜, 랄티트렉세드(RALTITREXED), 라니무스틴(RANIMUSTINE), 란피르나제(RANPIRNASE), 라스부리카제(RASBURICASE), 라족산(RAZOXANE), 리툭시맙, 리팜피신(RIFAMPICIN), 리트로술판(RITROSULFAN), 로무르티드(ROMURTIDE), 루복시스타우린(RUBOXISTAURIN), 사르그라모스팀(SARGRAMOSTIM), 사트라플라틴, 시롤리무스(SIROLIMUS), 소부족산(SOBUZOXANE), 소라페닙, 스피로무스틴(SPIROMUSTINE), 스트렙토조신(STREPTOZOCIN), 수니티닙, 타목시펜, 타소네르민(TASONERMIN), 테가푸르(TEGAFUR), 테모포르핀(TEMOPORFIN), 테모졸로미드(TEMOZOLOMIDE), 테니포시드(TENIPOSIDE), 테스토락톤(TESTOLACTONE), 티오테파, 티말파신(THYMALFASIN), 티아미프린(TIAMIPRINE), 토포테칸, 토레미펜(TOREMIFENE), 트레일, 트라스투주맙, 트레오술판(TREOSULFAN), 트리아지쿠온(TRIAZIQUONE), 트리메트렉세이트(TRIMETREXATE), 트립토렐린, 트로포스파미드(TROFOSFAMIDE), 우레데파(UREDEPA), 발루비신(VALRUBICIN), 바탈라닙, 반데타닙, 베르테포르핀(VERTEPORFIN), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신(VINDESINE), 비노렐빈, 보로졸(VOROZOLE), 제발린 및 졸린자가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 본 발명의 실시양태에 포함되는 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 특히, 이들 본 발명의 화합물은, 피라졸 잔기를 함유하는 경우 예를 들어 1H 호변이성질체, 또는 2H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 두 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 1,2,4-트리아졸 잔기를 함유하는 경우 예를 들어 1H 호변이성질체, 2H 호변이성질체, 또는 4H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 1H, 2H 및 4H 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 입체이성질체를 포함한다. 상기 입체이성질체에 존재하는 각각의 입체 중심은 절대 배위 R 또는 절대 배위 S (칸, 인골드 및 프렐로그(Cahn, Ingold and Prelog)의 규칙에 따라)를 가질 수 있다. 따라서, 하기 화학식 Ia*의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염의 경우, 입체이성질체 (1S) 및 (1R).
<화학식 Ia*>
상기 식에서, 고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘, R4, R5, R6, R7, m 및 n은 상기와 같이 정의된다.
본 발명은 추가로 라세미체를 포함하여 상기 언급된 입체이성질체의 모든 혼합물 (비율과 무관함)을 포함한다.
본 발명에 따른 몇몇 화합물 및 염의 일부는 본 발명의 범위 내에 있는 다양한 결정질 형태 (다형체)로 존재할 수 있다.
또한, 생물계에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환되는 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 유도체 (생체전구체 또는 전구약물)가 본 발명에 포함된다. 상기 생물계는 예를 들어 포유동물 유기체, 특히 인간 대상체이다. 생체전구체는, 예를 들어 대사 과정에 의해 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환된다.
하기 기재된 바와 같은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 합성에 사용된 중간체, 뿐만 아니라 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 합성을 위한 그의 용도는 본 발명의 한 추가 측면이다. 바람직한 중간체는 하기 개시된 바와 같은 중간체 실시예이다.
본 발명에 따른 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 고리 B 및 이것에 융합되어 있는 피리미딘, R4, R5, R7, m 및 n이 상기 언급된 의미를 가지며, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 I의 화합물은, R이 -C(O)R6의 의미를 갖는 화학식 III의 상응하는 화합물과 R7이 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 II의 피페리딘 유도체의 환원성 아미노화 반응에 의해 수득할 수 있다. 환원성 아미노화는 표준 절차에 따라, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 예를 들어, DMF, MeOH, THF 또는 NMP, 또는 이들의 혼합물 중에서 NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN을 사용하여 수행할 수 있다.
<반응식 1>
R7, m 및 n이 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 II의 아민 유도체는 공지되어 있거나, 또는 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다 (이들은 다른 관능기, 예컨대 NH 관능기 (이에 제한되지는 않음)을 보호하기 위한 특정 경우에 보호기(들)을 함유할 수 있음). 화학식 II의 아민 유도체는 적합한 염, 예컨대 예를 들어, 히드로클로라이드 염으로서로서 제조될 수 있으며, 여기서 히드로클로라이드 염은 모노히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드일 수 있다. 화학식 II의 아민 유도체의 염을 사용하는 반응은 적합한 염기, 예컨대 예를 들어, 트리에틸아민의 첨가를 요구한다. 달리 언급되지 않는 한, 화학식 II의 아민 유도체의 염과의 반응에 필요한 염기의 양을 계산하기 위하여, 화학식 II의 아민 유도체의 염이 2가 염, 예컨대 예를 들어, 디히드로클로라이드 염인 것으로 가정한다.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 합성을 위한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 용도는 본 발명의 한 측면이다.
R이 -C(O)H의 의미를 갖는 화학식 III의 화합물은 R이 -C(O)O(1-4C-알킬)의 의미를 갖는 화학식 III의 상응하는 화합물로부터 1 또는 2 단계의 절차로 수득될 수 있다. 에스테르 기를 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL)를 사용하여 저온, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃에서 1 단계 절차로서 알데히드 기로 선택적으로 환원시킨다. 대안적으로, 에스테르 기를 공지된 절차에 따라, 예를 들어 LiAlH4 또는 NaBH4를 사용하여 알콜 기 (-CH2OH)로 환원시키고, 이어서 생성된 알콜을 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 SO3-피리딘 복합체 또는 데스-마르틴 퍼요오디난(Dess-Martin Periodinane)을 사용하여 2 단계 절차로서 -C(O)H 기로 선택적으로 산화시킨다.
상기 기재된 반응 순서에 대한 대안으로, 고리 B 및 이것에 융합되어 있는 피리미딘, R4, R5, R7, m 및 n이 상기 언급된 의미를 갖고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 I의 화합물은, X가 적합한 이탈기, 예컨대 예를 들어 할로겐 원자 또는 술폰에스테르인 화학식 IIIa의 상응하는 화합물을 R7, m 및 n이 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 II의 아민 유도체와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 반응은 바람직하게는 불활성 용매, 예컨대 예를 들어 DMF 중에서 60 내지 100℃의 온도에서 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 수행된다.
X가 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자인 화학식 IIIa의 화합물은 R이 -CH(R6)OH이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 III의 상응하는 화합물로부터 할로겐화 반응에 의해 수득될 수 있다. 이러한 할로겐화 반응은, 예를 들어 디클로로메탄 중 PBr3을 사용함으로써 달성될 수 있다.
대안적으로, X가 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자인 화학식 IIIa의 화합물은 R이 -CH2R6이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 III의 상응하는 화합물로부터 벤질계 할로겐화에 의해 수득될 수 있다. 벤질계 할로겐화는, 예를 들어 N-브로모숙신이미드 (NBS)를 사용함으로써 달성될 수 있다.
R이 -CH(R6)OH이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 III의 화합물은, 예를 들어 R이 -C(O)R6인 화학식 III의 상응하는 화합물로부터 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 NaBH4 또는 LiAlH4를 사용한 환원에 의해 수득될 수 있다.
대안적으로, R이 -CH(R6)OH이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 III의 화합물은, R이 -CH2R6인 화학식 III의 상응하는 화합물로부터 벤질계 산화에 의해 수득될 수 있고, 이러한 벤질계 산화는, 예를 들어 촉매량 또는 등몰량의 SeO2를 사용함으로써 달성될 수 있다.
추가의 대안으로, R이 -CH(1-4C-알킬)OH인 화학식 III의 화합물은 R이 -C(O)H인 화학식 III의 상응하는 화합물로부터 적합한 금속 유기 시약, 예컨대 그리냐르(Gringnard) 또는 리튬 시약 (이에 제한되지는 않음)의 첨가에 의해 수득될 수 있다.
반응식 1의 반응에서 필요한 경우, 고리 B 및 이것에 융합되어 있는 피리미딘, R4 및 R5가 상기 언급된 의미를 갖고, R이 -C(O)R6 또는 -CH(R6)OH인 화학식 III의 화합물을 합성하기 위해, 이들 기를 일부 또는 모든 전구체에서 당업자에게 공지된 적합한 보호기에 의해 보호할 수 있다. 고리 B 및 이것에 융합되어 있는 피리미딘, R4 및 R5가 상기 언급된 의미를 갖고, R이 보호된 케톤, 알데히드 또는 알콜 기인 화학식 III의 화합물을 당업계에 공지된 보호기 제거법으로 탈보호시켜, 상응하는 탈보호된 화합물을 생성할 수 있다.
고리 B 및 이것에 융합되어 있는 피리미딘 및 R4 및 R5가 상기 언급된 의미를 갖고, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 III의 화합물은, X1이 Cl, Br, I 또는 -OS(O)2CF3인 화학식 V의 상응하는 화합물과, A가 예를 들어 -B(OH)2, -Sn(1-4C-알킬)3, -ZnCl, -ZnBr, -ZnI 또는 
인 화학식 IV의 상응하는 화합물의, 전이 금속 촉매된 C-C 결합 형성에 의해 수득될 수 있다.
이러한 전이 금속 촉매된 C-C 결합 형성 반응은, 예를 들어 A가 -B(OH)2의 의미를 갖는 경우에는 1,2-디메톡시에탄 및 Na2CO3 용액의 혼합물 중에서 60 내지 100℃의 온도에서 Pd 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 또는 Pd(PPh3)4 (이에 제한되지는 않음)를 사용함으로써 달성될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 시판되는 화합물로부터 제조될 수 있다.
고리 B 및 이것에 융합되어 있는 피리미딘 및 R4가 상기 언급된 의미를 갖고, X1이 할로겐 또는 -OS(O)2CF3이고, R5가 수소인 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 상응하는 화합물의 반응에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은, 예를 들어 70 내지 130℃의 승온에서 빙초산, 메탄올 및 테트라히드로푸란 (THF)의 혼합물 중 아연/구리 쌍과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 예를 들어 0 내지 80℃의 승온에서 암모니아 용액, 디클로로메탄 및 염수의 혼합물 중 아연과의 반응에 의해 달성될 수 있다.
대안적으로, R5가 아미노, 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노인 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 상응하는 화합물을 각각의 상응하는 아미노 화합물, 예를 들어 NH2CH3과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
대안적으로, R5가 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬인 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 상응하는 화합물을 촉매되거나 촉매되지 않은 C-C 결합 형성에 적합한 시약, 예컨대 보론산, 아연 시약, 주석 시약, 시아나이드 염 및 그리냐르 시약 (이에 제한되지는 않음)과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 이러한 전환에 적합한 촉매는, 예를 들어 특정 Pd 또는 Cu 복합체, 예컨대 Pd(PPh3)4이다.
대안적으로, R5가 1-4C-알콕시인 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 상응하는 화합물과 화학식 NaO(1-4C-알킬)의 각각의 화합물을 화학식 HO(1-4C-알킬)의 각각의 용매 중에서 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
추가의 대안으로, 고리 B 및 이것에 융합되어 있는 피리미딘 및 R4가 상기 기재된 의미를 갖고, X1이 할로겐 또는 -OS(O)2CF3이고, R5가 1-4C-알킬 또는 3-7-시클로알킬의 의미를 갖는 화학식 V의 화합물은, 예를 들어 화학식 Xa의 상응하는 화합물로부터, X1이 Cl의 의미를 갖는 경우에는 POCl3으로 처리하고/거나, X1이 Br의 의미를 갖는 경우에는 PBr3 또는 POBr3으로 처리하고/거나, X1이 -OS(O)2CF3의 의미를 갖는 경우에는 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
고리 B 및 이것에 융합되어 있는 피리미딘 및 R4가 상기 기재된 의미를 갖고, X1이 할로겐 또는 -OS(O)2CF3인 화학식 VI의 화합물은 화학식 VII의 상응하는 화합물로부터, 예를 들어 POCl3, PBr3, POBr3 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 사용함으로써 합성될 수 있다.
고리 B 및 이것에 융합되어 있는 피리미딘 및 R4가 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 VII의 화합물은 화학식 IX의 상응하는 아미노 헤테로사이클과 R'가 1-4C-알킬의 의미를 갖는 화학식 VIII의 말로네이트 에스테르의 축합에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은, 예를 들어 DMF 중에서 80 내지 200℃의 승온에서 염기, 예컨대 디아자(1,3)비시클로[5.4.0]운데칸 (DBU) 또는 트리부틸아민을 사용함으로써 달성될 수 있다.
고리 B 및 이것에 융합되어 있는 피리미딘 및 R4가 상기 언급된 의미를 갖고, R5가 1-4C-알킬 또는 3-7-시클로알킬인 화학식 Xa의 화합물은, 예를 들어 화학식 XI의 상응하는 화합물과 화학식 IX의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은, 예를 들어 DMF 중에서 80 내지 200℃의 승온에서 염기, 예컨대 DBU 또는 트리부틸아민을 사용함으로써 달성될 수 있다.
화학식 VIII, IX 및 XI의 화합물은 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 시판되는 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 2>
반응식 2에서, R1, R3, R4, R5, R6, R7, m 및 n이 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 XII 및 XIII의 화합물은 R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 XIV 및 XV의 상응하는 화합물로부터, 화학식 III의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환에 대하여 반응식 1에 상기 기재된 바와 유사한 환원성 아미노화 반응에 의해 제조될 수 있다.
R3, R4 및 R5가 상기 언급된 의미를 갖고, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬이고, R1이 할로겐인 화학식 XIV 및 XV의 화합물은 화학식 XVI 및 XVII의 상응하는 화합물의 할로겐화 반응에 의해 직접 합성될 수 있다. 예를 들어, R1이 Br의 의미를 갖는 경우에는 N-브로모숙신이미드로 처리하거나, R1이 Cl의 의미를 갖는 경우에는 N-클로로숙신이미드로 처리하거나, 또는 R1이 I의 의미를 갖는 경우에는 N-요오도숙신이미드로 처리한다. 화학식 XIV 및 XV의 화합물에서 R1이 F의 의미를 갖는 경우, 상기 전환은 예를 들어 화학식 XVI 및 XVII의 화합물을, 예를 들어 클로로포름 중에서 80 내지 130℃와 같은 온도에서 각각 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)로 처리함으로써 달성될 수 있다.
R1이 1-3C-알킬, 3-7C-시클로알킬, -CN, 2-4C-알케닐 및 2-4C-알키닐의 의미를 갖는 화학식 XIV 및 XV의 화합물은 R1이 할로겐의 의미를 갖는 화학식 XIV 및 XV의 상응하는 화합물로부터, 예를 들어 당업자에게 공지된 Pd 촉매, 예를 들어 Pd(PPh3)4 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐을 사용하여 금속 유기 시약, 예컨대 1-3C-알킬-B(OH)2, 1-3C-알킬-ZnCl, 1-3C-알킬-ZnBr, 1-3C-알킬-ZnI, 3-7C-시클로알킬-B(OH)2, 3-7C-시클로알킬-ZnCl, 3-7C-시클로알킬-ZnBr, 3-7C-시클로알킬-ZnI, 2-4C-알케닐-B(OH)2, 2-4C-알케닐-ZnCl, 2-4C-알케닐-ZnBr, 2-4C-알케닐-ZnI, 2-4C-알키닐-B(OH)2, 2-4C-알키닐-ZnCl, 2-4C-알키닐-ZnBr, 2-4C-알키닐-ZnI, Zn(CN)2 및 말단 삼중 결합을 갖는 2-4C-알키닐 (이에 제한되지는 않음)과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
R1이 1-4C-알킬의 의미를 갖는 화학식 XIV 및 XV의 화합물은 R1이 1-4C-알케닐 또는 1-4C-알키닐의 의미를 갖는 화학식 XIV 및 XV의 각각의 화합물로부터, 예를 들어 수소화에 의해 합성될 수 있다.
반응식 2에서 R3, R4 및 R5가 상기 기재된 의미를 갖고, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 XVI 및 XVII의 화합물은 화학식 III의 화합물에 대해 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 2의 반응에서 필요한 경우, R이 -C(O)R6 또는 -CH(R6)OH이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 XII 및 XIII의 화합물을 합성하기 위해, 이들 기를 일부 또는 모든 전구체에서 당업자에게 공지된 적합한 보호기로 보호할 수 있다. R이 보호된 케톤, 알데히드 또는 알콜 기인 화학식 XII 및 XIII의 화합물을 당업계에 공지된 보호기 제거법에 의해 탈보호시켜, 상응하는 탈보호된 화합물을 생성할 수 있다.
<반응식 3>
반응식 3에 나타낸 바와 같이, Ra 및 Rb 중 하나가 R1의 의미를 갖고 다른 하나가 R3의 의미를 갖고, R1, R3, R4, R6, R7, m 및 n은 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 XVIII의 화합물은 R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 XIX의 상응하는 화합물로부터 화학식 II의 화합물과의 환원성 아미노화 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 환원성 아미노화 반응은 화학식 III의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환에 대하여 반응식 1에 상기 기재된 바와 유사하게 달성될 수 있다.
Ra 및 Rb 중 하나가 R1의 의미를 갖고 다른 하나가 R3의 의미를 갖고, R1, R3, R4가 상기 기재된 의미를 갖고, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 XIX의 화합물은 X2가 할로겐 또는 술폰에스테르의 의미를 갖는 화학식 XX의 화합물을 화학식 XXI의 상응하는 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은, 예를 들어 환류 에탄올 중에서 달성될 수 있다.
화학식 XX의 화합물은 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 시판되는 화합물로부터 제조될 수 있다.
R4가 상기 기재된 의미를 갖고, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6의 의미를 갖고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 XXI의 화합물은, 예를 들어 화학식 XXII의 상응하는 화합물로부터 메탄올 중 구아니딘 히드로클로라이드 및 NaOCH3과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
R4가 상기 기재된 의미를 갖고, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6의 의미를 갖고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 XXII의 화합물은 화학식 XXIII의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다. 이는, 예를 들어 80 내지 120℃의 승온에서 DMF 중 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈과의 반응에 의해 달성될 수 있다.
화학식 XXIII의 화합물은 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 시판되는 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 3의 반응에서 필요한 경우, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6 또는 -CH(R6)OH이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 XIX의 화합물을 합성하기 위해, 이들 기를 일부 또는 모든 전구체에서 당업자에게 공지된 적합한 보호기로 보호할 수 있다. R이 보호된 케톤, 알데히드 또는 알콜 기인 화학식 XIX의 화합물을 당업계에 공지된 보호기 제거법에 의해 탈보호시켜, 상응하는 탈보호된 화합물을 생성할 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 측면은 실시예에 따른 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법이다.
임의로, 화학식 I의 화합물은 그의 염으로 전환될 수 있고, 또는 임의로 화학식 I의 화합물의 염이 유리 화합물로 전환될 수 있다. 상응하는 방법은 당업자에게 통상적이다.
임의로, 화학식 I의 화합물은 그의 N-옥시드로 전환될 수 있다. N-옥시드는 또한 중간체를 경유하여 도입될 수 있다. N-옥시드는 적절한 전구체를 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 온도, 예컨대 0℃ 내지 40℃에서 (여기서, 일반적으로 실온이 바람직함) 산화제, 예컨대 메타-클로로퍼벤조산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. N-옥시드를 형성하기 위한 추가의 상응하는 방법은 당업자에게 통상적이다.
당업자에게는 공지된 것으로, 만약 출발 또는 중간체 화합물 상에 많은 수의 반응 중심이 있다면, 반응이 특히 원하는 반응 중심에서 진행될 수 있도록 하기 위해서 임시적으로 보호기에 의해 하나 이상의 반응 중심을 차단하는 것이 필요할 수 있다. 수많은 입증된 보호기의 사용에 관한 상세한 설명은 예를 들어 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed.] 또는 [P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000]에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 진공 하에 용매를 증류시키고 적합한 용매로부터 얻은 잔류물을 재결정화하거나 또는 이를 통상의 정제 방법 중 하나, 예컨대 적합한 지지 물질 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 적용시킴으로써 단리 및 정제되었다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 염은 원하는 산 또는 염기를 함유하거나, 또는 원하는 산 또는 염기가 이후에 첨가된 적합한 용매 (예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소, 또는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저분자량 지방족 알콜)에 유리 화합물을 용해시킴으로써 수득될 수 있다. 산 또는 염기는 염 제조에 있어서 모노 또는 다염기 산 또는 염기가 관여하는지 여부 및 어느 염이 요구되는지 여부에 따라 등몰 정량 비율 또는 그와 다른 비율로 사용될 수 있다. 염은 여과, 재침전, 염에 대한 비용매로의 침전에 의해, 또는 용매의 증발에 의해 수득하였다. 수득한 염은 유리 화합물로 전환될 수 있으며, 이는 다시 염으로 전환될 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어 산업 규모의 제조에서 공정 생성물로서 수득될 수 있는 제약상 허용되지 않는 염은 당업자에게 공지된 공정에 의해 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 염의 순수한 부분입체이성질체 및 순수한 거울상이성질체는, 예를 들어 비대칭 합성, 합성시에 키랄 출발 화합물의 사용, 및 합성시에 수득된 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물의 분할에 의해 수득될 수 있다.
거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 순수한 거울상이성질체 및 순수한 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 바람직하게는, 부분입체이성질체 혼합물은 결정화, 특히 분별 결정화, 또는 크로마토그래피에 의해 분리된다. 거울상이성질체 혼합물은, 예를 들어 키랄 보조제를 사용하여 부분입체이성질체를 형성하고, 수득된 부분입체이성질체를 분할하고, 키랄 보조제를 제거하여 분리될 수 있다. 키랄 보조제로서, 예를 들어 키랄 산, 예컨대 만델산은 거울상이성질체 염기를 분리하는데 사용될 수 있고, 키랄 염기는 거울상이성질체 산을 분리하는데 사용될 수 있다 (부분입체이성질체 염의 형성을 통해 분리됨). 또한, 부분입체이성질체 에스테르와 같은 부분입체이성질체 유도체는 각각 키랄 보조제로서 키랄 산 또는 키랄 알콜을 사용하여 각각 알콜의 거울상이성질체 혼합물 또는 산의 거울상이성질체 혼합물로부터 형성될 수 있다. 추가로, 부분입체이성질체 복합체 또는 부분입체이성질체 포접화합물은 거울상이성질체 혼합물을 분리하는 데 사용될 수 있다. 대안적으로, 거울상이성질체 혼합물은 크로마토그래피에서 키랄 분리 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다. 거울상이성질체의 단리를 위한 또 다른 적합한 방법은 효소적 분리이다.
상업적 유용성
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 입체이성질체는 이후 본 발명의 화합물로서 지칭된다. 특히, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 그들을 상업적으로 유용하게 만드는 가치있는 제약 특성을 갖는다. 특히, 이들은 Pi3K/Akt 경로를 억제하고, 세포 활성을 나타낸다. 이들은 질환 (예를 들어, 과활성화된 Pi3K/Akt에 의존성인 질환)의 요법에서 상업적 용도를 가질 것으로 예상된다. Pi3K/AKT 경로의 비정상적 활성화는 인간 종양의 개시 및 유지를 향한 필수 단계이며, 따라서 예를 들어 AKT 억제제를 사용한 그의 억제는 인간 종양의 치료를 위한 유효한 접근으로 이해된다. 최근의 검토를 위해서는 문헌 [Garcia-Echeverria et al. (Oncogene, 2008, 27, 551-5526)]을 참조한다.
본 발명에서 세포 활성 및 유사 용어는 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 예를 들어 인산화의 억제, 세포 증식의 억제, 아폽토시스의 유도 또는 화학감작화로서 사용된다.
본 발명에서 화학감작화 및 유사 용어는 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이 사용된다. 이들 자극에는 예를 들어 사멸 수용체 및 생존 경로의 이펙터 뿐만 아니라, 세포독성제/화학치료제 및 표적화제, 및 최종적으로 방사선 요법이 있다. 본 발명에 따른 아폽토시스의 유도 및 유사 용어는 화합물 또는 요법에 일반적으로 사용되는 다른 화합물과의 조합물과 접촉한 세포에서 프로그래밍된 세포 사멸을 실행하는 상기 화합물을 확인하기 위해 사용된다.
본 발명에서 아폽토시스는 당업자에게 공지된 바와 같이 사용된다. 본 발명의 화합물과 접촉한 세포에서 아폽토시스의 유도는 세포 증식의 억제를 동반할 수 있다 (반드시 그렇지는 않음). 바람직하게는, 증식의 억제 및/또는 아폽토시스의 유도는 비정상적인 세포 성장을 갖는 세포에 대해 특이적이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 세포 및 조직에서 단백질 키나제 활성을 억제하여, 탈인산화 기질 단백질에 대한 변경, 및 기능적인 결과로서 예를 들어 아폽토시스의 유도, 세포 주기 정지, 및/또는 화학요법적 및 표적-특이적 암 약물에 대한 감작화를 야기한다. 바람직한 실시양태에서, Pi3K/Akt 경로의 억제는 단독으로 또는 표준 세포독성 또는 표적화 암 약물과 조합되어 본원에 언급된 세포 효과를 유도한다.
본 발명에 따른 화합물은 항-증식 및/또는 아폽토시스-유발 및/또는 화학감작화 특성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 과다증식성 장애, 특히 암의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암과 같은 과다증식성 장애로 고통받는 포유동물, 예컨대 인간에서 항-증식 및/또는 아폽토시스-유발 및/또는 화학감작화 효과를 생성하는 데 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 불리한 성장 조건, 예컨대 글루코스 결핍, 저산소증 또는 다른 화학적 스트레스에도 불구하고 생존할 수 있는 암 세포의 대사 활성을 억제함으로써 포유동물, 예컨대 인간에서 항-증식 및/또는 아폽토시스-유발 특성을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 본원에 기재된 양성 또는 악성 거동 질환의 치료, 개선 또는 예방, 예를 들어 세포 신생물의 억제에 유용하다.
본 발명에서 신생물은 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이 사용된다. 양성 신생물은 생체내에서 공격적인 전이성 종양을 형성할 수 없는 세포의 과다증식으로 기재된다. 대조적으로, 악성 신생물은 전신 질환을 형성할 수 있는, 예를 들어 떨어져 있는 기관에 종양을 전이시킬 수 있는, 다중 세포 및 생화학적 이상을 갖는 세포로 기재된다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 악성 신생물의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로 치료할 수 있는 악성 신생물의 예에는 고형 및 혈액 종양이 포함된다. 고형 종양으로는 유방, 방광, 골, 뇌, 중추 및 말초 신경계, 결장, 내분비선 (예를 들어, 갑상선 및 부신 피질), 식도, 자궁내막, 배세포, 두경부, 신장, 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 소장, 연조직, 고환, 위, 피부, 요관, 질 및 외음부의 종양을 예로 들 수 있다. 악성 신생물에는 유전성 암, 예컨대 망막모세포종 및 윌름스(Wilms) 종양이 포함된다. 또한, 악성 신생물에는 상기 기관에서의 원발성 종양 및 떨어져 있는 기관에서의 상응하는 속발성 종양 ("종양 전이")이 포함된다. 혈액 종양으로는 공격성 및 무통성 형태의 백혈병 및 림프종, 즉 비-호지킨 질환, 만성 및 급성 골수양 백혈병 (CML / AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 호지킨 질환, 다발성 골수종 및 T-세포 림프종을 예로 들 수 있다. 또한, 골수이형성 증후군, 형질 세포 신생물, 부신생물성 증후군, 및 미지의 원발성 부위의 암 뿐만 아니라, AIDS 관련 악성종양이 포함된다.
악성 신생물이 떨어져 있는 기관에서 전이의 형성을 반드시 요구하지는 않음을 유념한다. 특정 종양은 그의 공격적인 성장 특성에 의해 원발성 기관 자체에 대하여 압도적인 영향을 행사한다. 이들은 조직 및 기관 구조를 파괴하여, 최종적으로 해당 기관 기능의 부전 및 사멸을 초래할 수 있다.
약물 내성은 표준의 암 치료제의 빈번한 실패에 있어서 특히 중요하다. 이 약물 내성은 다양한 세포 및 분자 메카니즘에 의해 유발된다. 약물 내성의 한 측면은 주요 신호전달 키나제로서 PKB/Akt를 이용하는 항아폽토시스 생존 신호의 구성적인 활성화에 의해 유발된다. Pi3K/Akt 경로의 억제는 화학요법적 또는 표적-특이적 암 치료제에 대한 재감작화를 유도한다. 그 결과, 본 발명에 따른 화합물의 상업적인 유용성은 암 환자의 제1선 치료에만 국한되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 암 화학요법적 또는 표적-특이적 항암 약물에 대해 내성을 갖는 암 환자 또한, 예를 들어 제2선 또는 제3선 치료 주기 동안 이들 화합물로 치료할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 표준 화학요법적 또는 표적화 약물과 조합되어 이들 작용제에 대해 종양을 재감작화시키는데 사용될 수 있다.
본원에 언급된 이러한 특성, 기능 및 유용성에 비추어 볼 때, 본 발명에 따른 화합물은 그와 관련된 예상치 못한 가치있고 바람직한 효과, 예를 들어 우수한 적정 약물 농도, 우수한 생체이용률 (예를 들어, 양호한 경구 흡수), 낮은 독성 및/또는 이들의 치료학적 및 제약적 질과 관련된 추가의 유익한 효과를 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 기재된 양성 및 악성 거동 질환, 예를 들어 양성 또는 악성 신생물, 특히 암, 특히 Pi3K/Akt 경로의 억제에 대해 민감성인 암의 치료, 예방 또는 개선을 위한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급된 상태, 질병, 장애 또는 질환 중 하나로 고통받는 인간을 비롯한 포유동물을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 약리학적으로 활성이고 치료상 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물에게 약리학적으로 활성이고 치료상 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 Pi3K/Akt 경로의 억제에 대해 반응성인 질환을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물에게 약리학적으로 활성이고 치료상 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 양성 또는 악성 거동의 과다증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예를 들어 암, 특히 상기 기재된 임의의 암 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물에게 약리학적으로 활성이고 치료상 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 세포 과다증식을 억제하거나 또는 비정상적인 세포 성장을 정지시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 양성 또는 악성 신생물, 특히 암의 요법을 필요로 하는 대상체에게 약리학적으로 활성이고 치료상 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 요법에서 아폽토시스를 유도하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 세포에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 것을 필요로 하는 환자에게 약리학적으로 활성이고 치료상 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물에게 약리학적으로 활성이고 치료상 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 화학요법적 또는 표적-특이적 항암제에 대해 감작화시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물에게 약리학적으로 활성이고 치료상 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 양성 및/또는 악성 신생물, 특히 암을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 언급된 질병 중 하나 이상을 치료, 예방 및/또는 개선시키는데 사용되는 제약 조성물의 생산을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 과다증식성 질환 및/또는 아폽토시스 유도에 반응성인 장애, 예컨대 예를 들어 양성 또는 악성 신생물, 특히 암의 치료, 예방 또는 개선용 제약 조성물의 제조를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 양성 또는 악성 신생물, 특히 암, 예컨대 예를 들어 상기 기재된 임의의 암 질환의 치료, 예방 또는 개선용 제약 조성물의 생산을 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (과다)증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예를 들어 양성 신생물 및 악성 신생물, 예컨대 암의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 기능 조절이상에 의해 매개된 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 반응성인 장애의 치료, 예방 또는 개선용 제약 조성물의 생산을 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, (과다)증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예를 들어 양성 신생물 및 악성 신생물, 예컨대 암의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학요법적 및/또는 표적-특이적 항암제에 대해 감작화시키기 위해 사용될 수 있는 제약 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 언급된 질환, 특히 암의 방사선 요법에 대해 감작화시키기 위해 사용될 수 있는 제약 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단백질 키나제 억제제 요법에 민감성이고 세포 신생물과는 다른 질환의 치료에 사용될 수 있는 제약 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 비-악성 질환에는 양성 전립선 비대증, 신경섬유종증, 피부병 및 골수이형성 증후군이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 및 제약상 허용되는 보조제 및/또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지되어 있으며 당업자에게 친숙한 공정에 의해 제조된다. 제약 조성물로서, 본 발명의 화합물 (= 활성 화합물)은 그대로, 또는 바람직하게는 적합한 제약 보조제 및/또는 부형제와 조합되어, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 환제, 카쉐, 과립, 캡슐, 캐플릿, 좌제, 패치 (예를 들어, TTS), 에멀젼 (예컨대 예를 들어, 미세에멀젼 또는 지질 에멀젼), 현탁액 (예컨대 예를 들어, 나노 현탁액), 겔, 가용물 또는 용액 (예를 들어, 멸균 용액)의 형태로, 또는 리포좀 중에 캡슐화되어, 또는 베타-시클로덱스트린 또는 베타-시클로덱스트린 유도체 봉입 복합체 등으로서 사용되며, 활성 화합물 함량은 유리하게는 0.1 내지 95％이고, 보조제 및/또는 부형제의 적절한 선택에 의해, 활성 화합물 및/또는 작용의 원하는 개시에 꼭 맞게 적합화된 제약 투여 형태 (예를 들어, 지연 방출 형태 또는 장용성 형태)가 달성될 수 있다.
당업자라면 그의 전문 지식으로 인해 바람직한 제약 제제, 제조물 또는 조성물에 적합한 보조제, 비히클, 부형제, 희석제, 담체 또는 아주반트를 잘 알고 있다. 용매 이외에도, 겔 형성제, 연고 기제 및 다른 활성 화합물 부형제, 예를 들어 항산화제, 분산제, 유화제, 보존제, 가용화제 (예컨대 예를 들어, 폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀리에이트 35, PEG 400, 트윈(Tween) 80, 캅티솔(Captisol), 솔루톨(Solutol) HS15 등), 착색제, 착화제, 투과 촉진제, 안정화제, 충전재, 결합제, 증점제, 붕해제, 완충제, pH 조절제 (예를 들어, 중성, 알칼리 또는 산성 제제를 얻기 위함), 중합체, 윤활제, 코팅제, 추진제, 장성 조절제, 계면활성제, 향미제, 감미제 또는 염료가 사용될 수 있다.
특히, 원하는 제제 및 원하는 투여 방식에 적절한 유형의 보조제 및/또는 부형제가 사용된다.
본 발명에 따른 화합물, 제약 조성물 또는 조합물의 투여는 당업계에서 이용되는 일반적으로 허용되는 임의의 투여 방식으로 수행될 수 있다. 적합한 투여 방식의 예로는 정맥내, 경구, 비강, 비경구, 국소, 경피 및 직장 전달이 있다. 경구 및 정맥내 전달이 바람직하다.
일반적으로, 본 발명에 따른 제약 조성물은, 활성 화합물의 투여량이 Pi3K/Akt 경로 억제제에 대해 통상적인 범위이도록 투여될 수 있다. 특히, 활성 화합물 0.01 내지 4000 mg의 1일 투여량이 체중 70 kg의 평균 성인 환자에게 바람직하다. 이러한 측면에서, 투여량이 예를 들어 사용된 특정 화합물, 치료되는 종, 치료되는 대상체의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 치료될 질환의 중증도 및 약물 조합에 따라 달라짐을 유념해야 한다.
제약 조성물은 하루 당 단일 용량 또는 다중 하위 용량, 예를 들어 하루 당 2회 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 제약 조성물의 단일 용량 단위는 예를 들어 0.01 mg 내지 4000 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 2000 mg, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1000 mg, 가장 바람직하게는 1 내지 500 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 또한, 제약 조성물은 예를 들어 임플란트, 예컨대 피하 또는 근육내 임플란트를 사용하거나 난용성 염 형태의 활성 화합물을 사용하거나, 또는 중합체에 커플링된 활성 화합물을 사용함으로써 주단위로, 월단위로 또는 훨씬 더 드문 투여로 조정될 수 있다.
최적 투여 섭생법 및 투약 기간, 특히 각각의 경우에 필요한 활성 화합물의 최적 투여량 및 투여 방식의 선택은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 제1 활성 성분, 및 화학요법적 항암제 및 표적-특이적 항암제로부터 선택된 하나 이상의 제2 활성 성분을 포함하는, 예를 들어 Pi3K/Akt 경로의 억제에 대해 반응성 또는 민감성인 질환, 예컨대 양성 또는 악성 거동의 과다증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 특히 암, 예를 들어 상기 기재된 임의의 암 질환을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 생성물의 제조에서의, 단독 활성 성분(들)로서 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
치료 또는 예방하고자 하는 특정 질환에 따라, 해당 질환을 치료 또는 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료 활성제를 임의로 본 발명에 따른 화합물과 함께 공동 투여할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환을 치료 또는 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 치료할 질환에 적절한 것으로 알려져 있다.
본 발명에 따른 화합물의 조합 파트너로서 본원에 상기 언급된 항암제는 그의 제약상 허용되는 유도체, 예를 들어 그의 제약상 허용되는 염을 포함하도록 의도된다.
당업자는 공동 투여되는 추가의 치료제(들)의 총 1일 투여량(들) 및 투여 형태(들)를 잘 알고 있다. 상기 총 1일 투여량(들)은 광범위하게 변할 수 있다.
본 발명의 실시에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 표준 치료제 (화학요법적 및/또는 표적-특이적 항암제), 특히 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 상기 언급된 임의의 항암제와의 조합 요법으로 (예를 들어, 조합된 단위 투여 형태로서, 별도의 단위 투여 형태로서, 인접한 구별되는 단위 투여 형태로서, 고정 또는 비고정 조합물로서, 부분품의 키트로서, 또는 혼합물로서) 별도로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 투여될 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명은 또한 요법, 예를 들어 상기 언급된 임의의 질환의 요법에서 별도로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 사용하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물인 제1 활성 성분, 및 당업계에 공지된 하나 이상의 항암제, 예를 들어 본원에 상기 언급된 하나 이상의 항암제인 제2 활성 성분을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 요법에서 별도로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 사용하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물인 제1 활성 성분, 및 당업계에 공지된 하나 이상의 항암제, 예를 들어 본원에 상기 언급된 하나 이상의 항암제인 제2 활성 성분, 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
a.) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 이용하여 제제화된 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 및
b.) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 이용하여 제제화된 당업계에 공지된 하나 이상의 항암제, 예컨대 예를 들어 본원에 상기 언급된 하나 이상의 항암제
를 포함하는 조합 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 요법에서 동시에, 공동으로, 순차적으로, 별도로 또는 시차를 두고 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 성분, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 제제; 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 상기 언급된 것 중 하나인 제2 활성 성분, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 제조물을 포함하는 부분품의 키트에 관한 것이다. 임의로, 상기 키트는 예를 들어 과다증식성 질환, 및 Pi3K/Akt 경로의 억제에 대해 반응성 또는 민감성인 질환, 예를 들어 양성 또는 악성 신생물, 특히 암, 더욱 정확하게는 상기 기재된 임의의 암 질환을 치료하기 위해 요법에서 그를 사용하는 것에 대한 설명서를 포함한다.
본 발명은 또한 동시에, 공동으로, 순차적으로 또는 별도로 투여하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 당업계에 공지된 하나 이상의 항암제를 포함하는 조합 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Pi3K/Akt 경로 억제 활성을 갖는 본 발명에 따른 조합물, 조성물, 제제, 제조물 또는 키트에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 또한 과다증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예를 들어 암을 조합 요법으로 치료하는 것이 필요한 환자에게 본원에 기재된 조합물, 조성물, 제제, 제조물 또는 키트를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 과다증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예를 들어 암을 조합 요법으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 또한 양성 또는 악성 거동의 과다증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예컨대 예를 들어 암의 치료가 필요한 환자에게 본 발명에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약적으로 활성이고 치료상 유효하며 허용되는 양의 제약 조성물, 및 제약적으로 활성이고 치료상 유효하며 허용되는 양의 당업계에 공지된 하나 이상의 항암제, 예컨대 예를 들어 본원에 언급된 하나 이상의 항암제를 조합 요법으로 별도로, 동시에, 공동으로, 순차적으로 또는 시차를 두고 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 양성 또는 악성 거동의 과다증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예컨대 예를 들어 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 과다증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예컨대 예를 들어 양성 또는 악성 신생물, 예를 들어 암, 특히 본원에 언급된 임의의 암 질환의 치료, 예방 또는 개선이 필요한 환자에게 소정량의 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 화합물, 및 표준 치료제, 특히 당업계에 공지된 하나 이상의 항암제, 예컨대 예를 들어 본원에 언급된 하나 이상의 화학요법적 및 표적-특이적 항암제인 소정량의 하나 이상의 제2 활성 화합물을 별도로, 동시에, 공동으로, 순차적으로 또는 시차를 두고 투여하는 것을 포함하며, 상기 제1 활성 화합물 및 상기 제2 활성 화합물의 양이 치료 효과를 일으키는 것인, 상기 환자에서 과다증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예컨대 예를 들어 양성 또는 악성 신생물, 예를 들어 암, 특히 본원에 언급된 임의의 암 질환을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법에 관한 것이다.
또한 추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 과다증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예컨대 예를 들어 양성 또는 악성 신생물, 예를 들어 암, 특히 본원에 언급된 임의의 암 질환을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 또한 과다증식성 질환, 예컨대 예를 들어 암, 및/또는 아폽토시스에 대해 반응성인 장애, 특히 본원에 언급된 질환, 예컨대 예를 들어 악성 또는 양성 신생물의 치료, 예방 또는 개선을 위한 제약 생성물, 예컨대 예를 들어 상업적 패키지 또는 의약의 제조에서의, 본 발명에 따른 조성물, 조합물, 제제, 제조물 또는 키트의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 화학요법적 및/또는 표적 특이적 항암제, 예를 들어 본원에 언급된 임의의 항암제와의 동시, 공동, 순차 또는 별도 사용에 대한 설명서와 함께 포함하는 상업적 패키지에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본질적으로 단독 활성 성분으로서의 하나 이상의 본 발명의 화합물과 함께 하나 이상의 화학요법적 및/또는 표적-특이적 항암제, 예를 들어 본원에 언급된 임의의 항암제와의 동시, 공동, 순차 또는 별도 사용에 대한 설명서로 구성된 상업적 패키지에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학요법적 및/또는 표적-특이적 항암제, 예를 들어 본원에 언급된 임의의 항암제를 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물과의 동시, 공동, 순차 또는 별도 사용에 대한 설명서와 함께 포함하는 상업적 패키지에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조합 요법과 관련하여 언급된 조성물, 조합물, 제조물, 제제, 키트 또는 패키지는 또한 하나를 초과하는 본 발명에 따른 화합물 및/또는 하나를 초과하는 당업계에 공지된 본원에 언급된 항암제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조합물 또는 부분품의 키트의 제1 및 제2 활성 성분은 조합 요법으로 동시에, 공동으로, 순차적으로, 별도로 또는 시차를 두고 사용하기 위해 후속적으로 함께 제공되거나, 또는 조합 요법으로 동시에, 공동으로, 순차적으로, 별도로 또는 시차를 두고 사용하기 위해 조합 팩의 별도의 성분으로서 함께 포장되어 제시되는 별도의 제제 (즉, 서로 독립적임)로서 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 조합물 또는 부분품의 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 제약 제제의 유형은 유사할 수 있거나 (즉, 두 성분이 별개의 정제 또는 캡슐로 제제화됨), 상이할 수 있다 (즉, 상이한 투여 형태에 적합화됨, 예를 들어 하나의 활성 성분은 정제 또는 캡슐로서 제제화되고, 다른 하나는, 예컨대 정맥내 투여용으로 제제화됨).
본 발명에 따른 조합물, 조성물 또는 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 양은 함께 과다증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 특히 본원에 언급된 질환 중 하나, 예를 들어 악성 또는 양성 신생물, 특히 암, 예컨대 본원에 언급된 임의의 암 질환의 치료, 예방 또는 개선을 위한 치료 유효량을 구성할 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 암의 수술전 또는 수술후 치료에 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조합물은 본 발명에 따른 화합물(들) 및 다른 활성 항암제(들) 모두를 고정 조합물 (고정된 단위 투여 형태)로 포함하는 조성물, 또는 두 가지 또는 그 이상의 활성 성분을 구별되는 별도의 투여 형태 (비고정 조합물)로서 포함하는 의약 팩을 나타낼 수 있다. 두 가지 이상의 활성 성분을 포함하는 의약 팩의 경우, 활성 성분은 바람직하게는 순응성을 개선시키도록 적합화된 블리스터 카드로 포장된다.
각각의 블리스터 카드는 바람직하게는 하루의 치료시 복용될 의약을 함유한다. 의약을 하루 중 다른 시간대에 복용해야 한다면, 하루 중 의약을 복용해야 할 다른 시간대에 따라 (예를 들어, 아침 및 저녁, 또는 아침, 점심 및 저녁) 의약을 블리스터 카드의 상이한 부분에 배치할 수 있다. 하루 중 특정한 시간에 함께 복용해야 할 의약의 블리스터 캐비티(cavity)를 하루 중 각 시간대에 제공한다. 물론, 하루 중 여러 횟수는 또한 명확히 눈에 보이는 방식으로 블리스터에 놓인다. 물론, 예를 들어 의약을 복용해야 할 기간을 나타내는 것도 가능하다 (예를 들어, 시간을 나타냄).
일간 부분은 한 줄의 블리스터 카드를 나타낼 수 있고, 하루의 시간대는 이 열의 시간 순서로 나타낸다.
하루 중 특정 시간에 함께 복용해야 할 의약은 블리스터 카드의 적절한 시간에 함께 위치시켜(바람직하게는 좁은 거리를 두고), 블리스터로부터 이들을 쉽게 밀어낼 수 있도록 하고, 블리스터로부터 투여 형태를 꺼내는 것을 잊지 않게 하는 효과를 갖게 한다.
당업자에게 인식되는 바와 같이, 본 발명은 본원에 기재된 특정 실시양태에만 제한된 것이 아니라 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주 내에 있는 상기 실시양태의 모든 변경을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 보다 상세하게 예시한다. 제조법이 명시적으로 기재되어 있지 않은 추가의 본 발명에 따른 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예에서 언급된 화합물 및 그의 염은 본 발명의 바람직한 실시양태 뿐만 아니라 구체적 예에 의해 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 잔기들의 모든 하위조합을 포함하는 특허청구범위를 대표한다.
실험 부분에서, 용어 "~에 따라"는 언급된 절차가 그와 "유사하게" 이용되었다는 의미로 사용된다.
실험 부분
하기 표는 본 단락 및 실시예 부분에 사용되는 약어를 나열하며, 이들은 내용에서 설명되지 않는 한 하기 의미를 갖는다. NMR 피크 형태는 이들이 스펙트럼에 나타나는 바와 같이 설명되며, 가능한 더 높은 차원의 효과는 고려하지 않았다. 화학 명칭은 MDL ISIS Draw에서 실행한 AutoNom2000을 사용하여 생성하였다. 일부 경우, 시판되는 시약의 일반적으로 받아들여지는 명칭을 AutoNom2000 생성 명칭 대신에 사용하였다. 본 발명의 방법에 따라 생성된 화합물 및 중간체는 정제가 필요할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 가지 방법이 존재할 수 있다. 일부 경우에서, 정제는 전혀 필요하지 않을 수도 있다. 일부 경우에서, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에서, 적합한 용매를 사용하여 불순물을 교반해 낼 수 있다. 일부 경우에서, 화합물은 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에서, 화합물은 정제용 HPLC에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에서, 상기 기재된 바와 같은 정제 방법은 충분히 염기성 또는 산성인 관능기를 염의 형태로, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염의 형태로, 또는 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 암모늄 염의 형태로 갖는 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 유형의 염은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 각각 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환되거나, 후속적인 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이 단리된 본 발명의 화합물의 특정 형태 (예를 들어, 염, 유리 염기 등)가, 반드시 특정 생물학적 활성을 정량화하기 위해 상기 화합물이 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태는 아니라는 점이 이해되어야 한다.
다른 약어는 당업자에게 원래 통상적인 그의 의미를 갖는다.
본원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 설명되며, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하도록 의도되지는 않는다.
실시예
UPLC
-
MS
표준 절차
분석용 UPLC-MS는 달리 언급되지 않는 한 다음 조건 하에 수행하였다.
기기: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC-MS ZQ4000; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.05％ 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산; 구배: 0→1.6분 1→99％ B, 1.6→2.0분 99％ B; 유속 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주사: 2 ㎕; DAD 스캔: 210-400 nm.
질량 (m/z)은 음성 모드 (ES-)가 표시되지 않는 한, 양성 모드 전기분무 이온화로부터 기록된다.
중간체
실시예
중간체 실시예 1.0: 4-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드
단계 1: 6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디올
디에틸페닐말로네이트 18.3 g (0.0776 mol) 및 2-아미노이미다졸 술페이트 20.5 g (0.0776 mol)을 93 mL DMF 및 35 mL DBU에 용해시키고, 혼합물을 15시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 2 mol/ℓ HCl로 pH를 1로 조정하여 재침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 목적 생성물을 수득하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘
6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디올 8 g 을 POCl3 40 mL 및 디메틸아닐린 6.7 mL (52.8 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄, 물 및 얼음의 혼합물에 용해시키고, 유기 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 염화나트륨-용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
단계 3: 7-클로로-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘
5,7-디클로로-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 10 g 및 아연/구리 쌍 7.3 g을 빙초산 5 mL, 메탄올 10 mL 및 THF 60 mL에 현탁시키고, 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 조 생성물인 목적 생성물과 6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 4-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 210 mL 중 단계 3에서 수득한 조 생성물 6 g 및 4-포르밀페닐보론산 5.1 g의 혼합물에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 0.96 g 및 10％ w/w 탄산나트륨 용액 42 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 15시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하여 후처리를 수행하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 실시예 1.1: 4-[6-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-벤즈알데히드
단계 1: 6-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디올
1H-이미다졸-2-일아민 술페이트 7.2 g (39.3 mmol)을 DMF 45 mL에 용해시켰다. 디에틸(4-플루오로페닐)말로네이트 10 g (39.3 mmol)을 첨가하였다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 17.6 mL (118 mmol)를 적가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. DMF를 제거하고, 암갈색 유성 잔류물을 물 150 mL로 처리하였다 (완전히 용해됨). 2 M HCl (60 mL)을 1의 pH까지 실온에서 첨가하였다. 빙조에서 냉각하면서 1시간 동안 교반한 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하여 생성물 (5.78 g = 53.9％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 플라스크 내의 고체 잔류물을 물 및 2 M HCl로 처리하여, 또 다른 수확물 0.48 g (4.5％)을 수득하였다. 1시간 동안 교반한 후, 결정을 수집하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
6-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디올 6.2 g (25.3 mmol)을 POCl3 28.7 mL (308 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 5.1 mL (40.5 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. POCl3을 증발시키고, 유성 잔류물을 빙수로 처리하였다 (주의: 강한 열 발생으로 인해 교반 및 냉각이 필요함). 침전물이 형성되었다. 디클로로메탄 30 mL를 첨가한 후, 침전물을 유리 마이크로섬유 필터를 통한 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄/ 물로 세척하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 목적 생성물 5.78 g (77％)을 수득하였다. 여과물을 디클로로메탄 (각각 150 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하여 또 다른 디클로로 유도체 0.43 g (6％)을 수득하였다.
단계 3: 7-클로로-6-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘
5,7-디클로로-6-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘 5.3 g (18.9 mmol)을 에탄올 480 mL, THF 184 mL 및 물 342 mL에 넣었다. NH4Cl 4.7 g (89.5 mmol) 및 아연 7.9 g (120 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 마이크로섬유 필터를 통해 여과하고, 충분한 메탄올로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 ℓ)에 재용해시켰다. 염수로 2회 세척한 후, 용매를 증발시켰다 (용매 중의 고체 물질로 인해 우선 건조는 없음). 11％의 비스데스클로로 화합물을 함유하는 목적 생성물 3.83 g (81.8％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 4-[6-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-벤즈알데히드
7-클로로-6-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘 2.8 g (11.3 mmol)을 디메톡시에탄 39 mL에 넣었다 (완전히 용해되지 않음). 4-포르밀페닐보론산 1.86 g (12.4 mmol) 및 Na2CO3 용액 (10％) 22 mL를 첨가하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 0.42 g (0.51 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 아르곤으로 3회 퍼징하고, 90℃로 가열하였다. 90℃에서 교반한 지 22시간 후에 완전한 용해가 일어났다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 100 mL 및 디클로로메탄 150 mL로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (각각 100 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (각각 50 mL)로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 제거하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/ 메탄올)를 통해 정제하였다. 순수한 화합물 1.52 g (42.4％), 및 오염된 생성물을 갖는 2개의 다른 분획 (224.6 mg = 6.3％ 및 456.9 mg = 12.7％)을 수득하였다.
중간체 실시예 1.2: 4-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐]-메탄올
4-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 (중간체 실시예 1.0) 2.2 g (7.35 mmol)을 에탄올 44 mL 및 디클로로메탄 11 mL에 현탁시켰다. 현탁액이 용해될 때까지 -10℃에서 NaBH4 0.56 g (14.7 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 상기 온도에서 90분 동안 교반하였다. 반응을 물 50 mL로 켄칭하고, 냉각조를 제거하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물 (수상)을 디클로로메탄 (각각 50 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하였다. 원하는 알콜 1.41 g (62.1％)을 수득하였다.
중간체 실시예 1.3: 4-[6-(2-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-벤즈알데히드
단계 1: 6-(2-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디올
1H-이미다졸-2-일아민 술페이트 5 g (27.5 mmol)을 DMF 31.7 mL에 용해시켰다. 디에틸(2-플루오로페닐)말로네이트 7 g (27.5 mmol)을 첨가하였다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 12.3 mL (82.6 mmol)를 적가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. DMF를 증발시키고, 암갈색 유성 잔류물을 물 150 mL로 처리하였다 (완전히 용해됨). 2 M HCl (60 mL)을 1의 pH까지 실온에서 첨가하였다. 빙조에서 냉각하면서 1시간 동안 교반한 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하여 생성물 (3.43 g = 48.3％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 용매를 증발시키고, 유성 잔류물을 물 및 2 M HCl로 처리하여 또 다른 수확물 0.41 g (6.1％)을 수득하였다. 5시간 동안 교반한 후, 결정을 수집하고, 물로 세척하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-6-(2-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘
6-(2-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디올 3.63 g (14.8 mmol)을 POCl3 16.8 mL (180 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 2.9 mL (23.7 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 6시간 동안 100℃에서 가열하였다. 추가의 POCl3 18.4 mL 및 N,N-디메틸아닐린 1.5 mL를 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 100℃에서 가열하였다. 또 다른 2일 동안 120℃에서 가열을 계속하였다. POCl3을 증발시키고, 유성 잔류물을 빙수로 처리하였다 (주의: 강한 열 발생으로 인해 교반 및 냉각이 필요함). 침전물이 형성되었다. 디클로로메탄 30 mL를 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄/ 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물 (1.4 g, 강하게 오염됨)을 2 N NaOH 30 mL로 처리하고, 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과하고, 충분한 물로 세척하고, 건조시켰다. 목적 생성물 (오염됨) 0.96 g (23.1％)을 수득하였다. 여과물을 폐기하였다.
단계 3: 7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘
5,7-디클로로-6-(2-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘 0.86 g (3.05 mmol)을 메탄올 1.5 mL 및 THF 8.6 mL에 넣었다. 아연/구리 쌍 0.589 g (4.6 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 마이크로섬유 필터를 통해 여과하고, 충분한 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 3회 처리하고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용리액 디클로로메탄/ 메탄올)한 후, 비스데스클로로 화합물을 함유하는 목적 생성물 672.4 mg (89％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 4-[6-(2-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-벤즈알데히드
7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘 665 mg (2.68 mmol)을 디메톡시에탄 9.2 mL에 넣었다 (완전히 용해되지 않음). 4-포르밀페닐보론산 442.9 mg (2.95 mmol) 및 Na2CO3 용액 (10％) 5.3 mL를 첨가하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 98.6 mg (0.12 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 아르곤으로 3회 퍼징하고, 20시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 30 mL 및 디클로로메탄 150 mL로 처리하였다. 90분 동안 실온에서 격렬히 교반한 후, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하고, 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/ 메탄올)를 통해 정제하였다. 목적 생성물 (오염됨) 404.8 mg (47.5％)을 수득하였다.
중간체 실시예 2.0: 4-(6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
단계 1: 6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올
N,N-디부틸부탄-1-아민 중 1,2,4-트리아졸-3-아민 10 g 및 디에틸 페닐말로네이트 33.7 g의 용액을 185℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 10％ w/w NaOH 용액으로 희석하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 층을 디에틸에테르로 추출하고, 생성물의 침전이 완료될 때까지 진한 HCl로 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올 2.45 g을 POCl3 4.1 mL에 현탁시키고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄, 물 및 얼음의 혼합물에 용해시키고, 유기 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 5-클로로-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
5,7-디클로로-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 0.5 g, 빙초산 0.22 mL, 메탄올 0.5 mL, THF 3 mL 및 Zn/Cu 쌍 366 mg의 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (디클로로메탄 / 에틸 아세테이트) 목적 생성물을 수득하였다.
단계 4: 4-(6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 5 mL 중 5-클로로-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 130 mg 및 4-포르밀페닐보론산 93 mg의 혼합물에 10％ w/w 탄산나트륨 용액 1.2 mL 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 65 mg을 첨가하고, 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하여 후처리를 수행하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 현탁시켰다. 결정질 생성물을 여과에 의해 단리하여 목적 생성물을 수득하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 석유 에테르를 첨가하여 추가의 생성물을 침전시켰다.
중간체 실시예 3.0: 4-(2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드
단계 1: 2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올
N,N-디부틸부탄-1-아민 100 mL 중 3-아미노-5-메틸트리아졸 25.0 g 및 디에틸 페닐말로네이트 66.0 mL의 용액을 20시간 동안 185℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 이는 2개의 층으로 구성되었다. 상부 층을 제거하고, 하부 층을 10％ w/w NaOH 용액 및 물로 희석하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하고, 생성물의 침전이 완료될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올 35.0 g을 POCl3 80 mL에 현탁시키고, N,N-디메틸아닐린 27.47 mL를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 과량의 POCl3을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄, 물 및 얼음의 혼합물에 용해시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 5-클로로-2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
5,7-디클로로-2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 34.5 g을 디클로로메탄 500 mL에 용해시켰다. 염수 500 mL, 25％ 수성 암모니아 용액 250 mL 및 아연 분말 34.0 g을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄 및 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 4: 4-(2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 100 mL 중 5-클로로-2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 6.90 g 및 4-포르밀페닐보론산 4.65 g의 혼합물에 10％ w/w 탄산나트륨 용액 55 mL 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 1.03 g을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하여 후처리를 수행하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
중간체 실시예 3.1: 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-벤즈알데히드
단계 1: 6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올
3-아미노-5-메틸-1,2,4-트리아졸 4 g (40.95 mmol), 디에틸(2,4-디플루오로페닐)말로네이트 10 g 및 트리부틸아민 9 g을 180℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 2 N NaOH 용액 및 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 메틸-tert.부틸에테르로 3회 추출하였다. 상기 유기 추출물을 폐기하였다. 수성 상을 0℃에서 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 상기 생성물 (4.47 g = 33.4％)을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올 4.45 g (16 mmol), POCl3 8.9 mL (95.96 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 3 mL (23.8 mmol)를 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 다량의 빙수에 서서히 그리고 조심스럽게 부었다 (강한 열 발생). 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (2.85 g = 48％).
단계 3: 5-클로로-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
5,7-디클로로-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 2.35 g (7.5 mmol)을 에탄올 189 mL, 물 135 mL 및 THF 73 mL에 넣었다. NH4Cl 1.89 g (35.3 mmol) 및 아연 분말 3.1 g (47.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 1.2 g (51.6％)을 수득하였다.
단계 4: 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 12 mL 중 단계 3에 기재된 5-클로로-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 1 g (3.56 mmol) 및 4-포르밀페닐보론산 587.6 mg (3.9 mmol)의 혼합물에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 131 mg (0.16 mmol) 및 탄산나트륨 용액 (10％) 6.9 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하여 원하는 알데히드 1.01 g (77％)을 수득하였다.
중간체 실시예 3.2: 4-[6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-벤즈알데히드
단계 1: 6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올
3-아미노-5-메틸-1,2,4-트리아졸 5 g (51.87 mmol), 디에틸(3-플루오로페닐)말로네이트 16.2 g (67.4 mmol) 및 트리부틸아민 20.4 mL를 180℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2 N NaOH 용액 및 물로 희석하고, 메틸-tert.부틸에테르로 3회 추출하였다. 상기 유기 추출물을 폐기하였다. 수성 상을 0℃에서 진한 HCl로 pH 3까지 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (4 ℓ)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 생성물 11.97 g (88.7％)을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
(3-플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올 11.97 g (46 mmol)을 N,N-디메틸아닐린 8.76 mL (69 mmol)에 넣었다. 온도를 20℃에서 유지하면서 (빙조) POCl3 25.7 mL (276 mmol)를 서서히 첨가하였다. 빙조를 제거한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물은 그 색상이 회녹색으로 바뀌었다. 이를 다량의 빙수에 서서히 그리고 조심스럽게 붓고 (강한 열 발생), 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 목적 생성물 10.4 g (76.1％)을 수득하였다.
단계 3: 5-클로로-6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
5,7-디클로로-6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 10.4 g (35 mmol)을 에탄올 898 mL에 넣었다. NH4Cl 8.8 g (164.5 mmol), 물 630 mL, THF 340 mL 및 아연 분말 14.6 g (224 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 0.73 g (7.9％)을 수득하였다. 이러한 낮은 수율에 기인하여 아연- 및 Na2SO4 필터 케이크를 출발 물질 2.3 g을 전달하는 메탄올로 추출하였다.
단계 4: 4-[6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 14 mL 중 5-클로로-6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 0.73 g (2.8 mmol) 및 4-포르밀페닐보론산 458.3 mg (3.1 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨 용액 (10％) 5.2 mL 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 102 mg (0.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 밤새 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하여 원하는 알데히드 0.85 g (87.3％)을 수득하였다.
중간체 실시예 4.0: 4-(2-시클로프로필-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드
상기 화합물을 4-(2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드에 따른 방식으로 제1 단계에서 5-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-아민을 사용하여 제조하였다.
중간체 실시예 4.1: 2-시클로프로필-4-[6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-벤즈알데히드
단계 1: 2-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올
5-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일아민 10.2 g (81.9 mmol), 디에틸(4-플루오로페닐)말로네이트 25 g (98.3 mmol) 및 트리부틸아민 32.2 mL (135.2 mmol)를 18시간 동안 180℃에서 교반하였다. 용액을 2 N NaOH 용액 120 mL 및 물 120 mL로 희석하고, 생성된 혼합물을 메틸-tert.부틸에테르로 3회 추출하였다. 상기 유기 추출물을 폐기하였다. 수성 상을 2 N HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 충분한 물로 세척하고, 건조시켰다. 상기 물질 (13.5 g = 57.6％)을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-2-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
2-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올 13.5 g (47.2 mmol), POCl3 53.5 mL (574.3 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 9.6 mL (74.5 mmol)를 21시간 동안 100℃에서 교반하였다. 추가의 POCl3 26.7 mL 및 N,N-디메틸아닐린 4.8 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 또 다른 18시간 동안 가열하였다 (100℃). 혼합물을 다량의 빙수에 서서히 그리고 조심스럽게 부었다 (강한 열 발생). 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 추가로 침전된 물질을 또한 수집하고, 건조시켰다. 합한 침전물로부터 생성물 7.81 g = 50.7％를 수득하였다.
단계 3: 5-클로로-2-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
5,7-디클로로-2-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 7.78 g (24.1 mmol)을 에탄올 612 mL, 물 435 mL 및 THF 234 mL에 넣었다. NH4Cl 6.1 g (114 mmol)을 첨가한 후, 아연 분말 10.1 g (154 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 밤새 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 유리 마이크로섬유 필터를 통해 여과하고, 필터를 충분한 메탄올로 세척하였다. 아연 슬러리를 에틸아세테이트/ 메탄올 (각각 250 mL)과 함께 2회 교반하고, 합한 유기 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 ℓ)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (용리액 디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하여 목적 생성물 0.76 g (10.4％)을 수득하였다. 추가로, 목적 생성물과 비스 데스클로로 유도체의 혼합물 (비율 6:4)인 3.57 g을 수득하였다.
단계 4: 2-시클로프로필-4-[6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 25 mL 중 단계 3에 기재된 5-클로로-2-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 (순도 60％) 3.57 g 및 4-포르밀페닐보론산 1.22 g (8.1 mmol)의 혼합물에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 273 mg (0.33 mmol) 및 탄산나트륨 용액 (10％) 14.5 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 20시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 100 mL 및 디클로로메탄 250 mL로 희석하였다. 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하여, 2-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 오염된 원하는 알데히드 1.68 g (31.6％)을 수득하였다. 불순물에도 불구하고, 상기 알데히드를 다음 반응에 사용하였다.
중간체 실시예 5.0: 4-(2-시클로부틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드
상기 화합물을 4-(2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드에 따른 방식으로 제1 단계에서 5-시클로부틸-1,2,4-트리아졸-3-아민을 사용하여 제조하였다.
중간체 실시예 6.0: 7-(4-포르밀페닐)-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보니트릴
4-(3-브로모-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 350 mg, Zn 5.6 mg, Zn(CN)2 63.7 mg 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물을 디메틸아세트아미드에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 45분 동안 160℃로 가열하였다. 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 층을 2회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켜 후처리를 수행하였다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)하여 화합물을 단리하였다.
중간체 실시예 7.0: 4-(3-플루오로-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드
4-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 500 mg 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) 880 mg을 클로로포름 25 mL에 용해시키고, 마이크로파 조사 하에 120℃로 가열하였다. 45분 및 4시간 후, 추가 분량의 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) 200 mg을 첨가하고, 120℃에서 계속 가열하였다. 5시간 후에 반응물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하여 후처리하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 정제하였다 (디클로로메탄/에틸 아세테이트).
중간체 실시예 8.0: 4-(5-메틸아미노-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드
단계 1: 7-클로로-N-메틸-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-5-아민
5,7-디클로로-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 (실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 850 mg을 메탄올 중 MeNH2의 8 M 용액 18 mL에 용해시키고, 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 물로 희석하고 0℃로 냉각하여 침전시켰다. 고체 물질을 여과에 의해 수집하고, 물로 2회 세척하여 원하는 물질을 수득하였다.
단계 2: 4-[5-(메틸아미노)-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 10 mL 중 단계 1의 생성물 550 mg 및 4-포르밀페닐보론산 350 mg의 혼합물에 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 55 mg 및 10％ w/w 탄산나트륨 용액 4 mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파에 의해 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하여 후처리를 수행하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 실시예 9.0: 4-(3-브로모-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드
4-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 1.5 g 및 NBS 0.9 g 을 클로로포름 30 mL 중에서 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하였다.
중간체 실시예 10.0: 4-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드
화합물을 4-(3-브로모-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드에 따른 방식으로 NBS 대신에 NCS를 사용하여 합성하였다.
중간체 실시예 11.0: 4-{6-페닐-3-[(트리메틸실릴)에티닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일}벤즈알데히드
4-(3-브로모-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 400 mg, 트리메틸[(트리부틸스탄닐)에티닐]실란 820 mg 및 Pd(PPh3)4 60 mg을 질소 분위기 하에 톨루엔 8 mL에 현탁시켰다. 혼합물을 1시간 동안 130℃로 가열 (마이크로파)하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하였다.
중간체 실시예 12.0: 4-(3-메틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드
화합물을 7-(4-포르밀페닐)-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보니트릴에 따른 방식으로 Zn 및 ZnCN2 대신에 MeZnCl을 사용하여 합성하였다.
중간체 실시예 13.0: 4-(6-페닐-3-비닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드
4-(3-브로모-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 500 mg, K2CO3 180 mg, Et4NCl 215 mg, PdCl2(PPh3)2 25 mg 및 트리부틸(비닐)스탄난 620 mg을 THF 10 mL에 현탁시켰다. 혼합물을 45분 동안 110℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하여 후처리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 디클로로메탄)에 의해 정제하였다.
중간체 실시예 14.0: 에틸 7-(4-포르밀페닐)-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1: 1-[4-(디메톡시메틸)페닐]-2-페닐에탄올
THF (10 mL) 중 Mg 터닝(turning) 2.4 g (0.1 mol) 및 1-브로모-4-(디메톡시메틸)벤젠 2 mL (0.012 mol)의 혼합물을 반응이 시작될 때까지 질소 분위기 하에 가열하였다. 후속적으로, 30 mL THF에 용해된 추가의 1-브로모-4-(디메톡시메틸)벤젠 14.71 mL (0.088 mol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 그리냐르 시약의 형성을 완료시켰다. THF 100 mL 중 페닐아세트알데히드 11.70 mL (0.1 mol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 첨가가 완료되었을 때 반응물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 후처리하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 흑갈색 유성 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 1-[4-(디메톡시메틸)페닐]-2-페닐에타논
삼산화황 피리딘 복합체 29.16 g (0.183 mol)을 10℃에서 디클로로메탄 (540 mL), DMSO (140 mL) 및 트리에틸아민 (25.5 mL) 중 1-[4-(디메톡시메틸)페닐]-2-페닐에탄올 33 g의 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 1 mol/ℓ HCl로 세척하고, 5％ w/w 티오황산나트륨 용액 및 포화 NaCl 용액으로 3회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc) 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
단계 3: 1-[4-(디메톡시메틸)페닐]-3-(디메틸아미노)-2-페닐프로프-2-엔-1-온
1-[4-(디메톡시메틸)페닐]-2-페닐에타논 5 g 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 4.43 g을 DMF 중에서 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 4-[4-(디메톡시메틸)페닐]-5-페닐피리미딘-2-아민
단계 3의 생성물 5 g 및 구아니딘 히드로클로라이드 3 g을 메탄올 100 mL에 용해시키고, NaOMe 2.7 g을 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하자 생성물이 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 2회 세척하였다.
단계 5: 에틸 7-(4-포르밀페닐)-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 2의 생성물 200 mg을 EtOH 5 mL에 현탁시키고, 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 183 mg을 첨가하고, 용액을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 이소프로판올의 혼합물에 현탁시키고, 24시간 동안 교반하고, 최종적으로 여과에 의해 수집하였다.
중간체 실시예 15.0: 4-(2-에틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드
상기 화합물을 에틸 7-(4-포르밀페닐)-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실레이트에 따른 방식으로 단계 5에서 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 대신에 1-브로모부탄-2-온을 사용하여 제조하였다.
중간체 실시예 15.1: 4-(2-메틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드
단계 1: 2-메틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디올
5-메틸-1H-이미다졸-2-일아민 18 g (135 mmol)을 DMF 155 mL에 용해시키고, 디에틸 페닐말로네이트 31.8 g (135 mmol)을 첨가하였다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 61.5 g (404 mmol)을 적가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 제거하고, 암갈색 유성 잔류물을 물 150 mL로 처리하였다 (완전히 용해됨). 2 M HCl (250 mL)을 실온에서 1의 pH까지 첨가하였다. 빙조에서 냉각하면서 1시간 동안 교반한 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하여 생성물 (10.2 g = 31％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-2-메틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘
2-메틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디올 10.2 g (42.3 mmol)을 POCl3 48 mL (515 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 8.6 mL (67.6 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 존재에 기인하여 추가의 POCl3 18.4 mL 및 N,N-디메틸아닐린 1.5 mL를 첨가하였다. 2일 동안 계속 가열하였다. POCl3을 증발시키고, 유성 잔류물을 빙수로 처리하였다 (주의: 강한 열 발생으로 인해 교반 및 냉각이 필요함). 침전물이 형성되었다. 디클로로메탄 30 mL를 첨가한 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄/ 물로 세척하였다. 조 침전물을 1시간 동안 2 N NaOH (200 mL)와 함께 교반하고, 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 목적 생성물 10.54 g (89.6％)을 수득하였다.
단계 3: 7-클로로-2-메틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘
5,7-디클로로-2-메틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘 8.3 g (30 mmol)을 메탄올 14.5 mL 및 THF 85 mL에 용해시켰다. 아세트산 3.4 mL를 첨가한 후, 아연/구리 쌍 5.8 g (45 mmol)을 나누어 첨가하고, 혼합물을 4.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 마이크로섬유 필터를 통해 여과하고, 충분한 메탄올로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하여 단지 260 mg의 목적 화합물을 수득하였다. 2 N NaOH를 8의 pH까지 반응의 아연/구리 슬러리에 첨가하였다. 이후에, 슬러리를 에틸 아세테이트/ 메탄올 (1％) 각각 300 mL로 4회 처리하였다. 매번 용매 혼합물을 따라내고, 추출물을 합하였다. 용매를 증발시킨 후, 목적 생성물 3.1 g을 수득하였다. 상기 과정을 반복하여 추가의 생성물 2.32 g을 수득하였다. 전부 74.4％의 원하는 물질을 수득하였다.
단계 4: 4-(2-메틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드
7-클로로-2-메틸 6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘 2.3 g (9.4 mmol)을 디메톡시에탄 32 mL에 넣었다 (완전히 용해되지 않음). Na2CO3 용액 (10％) 18.5 mL 및 4-포르밀페닐보론산 1.56 g (10.4 mmol)을 첨가하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 0.35 g (0.43 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 아르곤으로 3회 퍼징하고, 90℃로 가열하였다. 90℃에서 18시간 동안 교반한 후, 완전한 용해가 일어났다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 100 mL 및 디클로로메탄 150 mL로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 유기 상을 분리하고, 물 (각각 100 mL)로 2회 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조 생성물을 크로마토그래피 (이솔루트(Isolute), 디클로로메탄/ 메탄올)을 통해 정제하였다. 순수한 화합물 1.82 g (61.5％), 및 미량의 출발 물질을 함유하는 생성물 0.82 g (27.7％)을 수득하였다.
중간체 실시예 15.2: 4-(3-브로모-2-메틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드
중간체 실시예 15.1에 기재된 4-(2-메틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드 0.2 g (0.64 mmol)을 클로로포름 2.8 mL에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 170 mg (0.96 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 환류 상태에서 2.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하여 목적 화합물 198.4 mg (75.3％)을 수득하였다.
중간체 실시예 16.0: 4-(6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
단계 1: 6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올
N,N-디부틸부탄-1-아민 중 3-아미노 피라졸 9 g 및 디에틸 페닐말로네이트 25.6 g의 용액을 185℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 이는 2개의 층으로 구성되었다. 상부 층을 제거하고, 하부 층을 디클로로메탄 및 메탄올로 희석하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 디에틸 에테르 및 10％ w/w NaOH 용액의 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 폐기하고, 수성 층을 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘
6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올 3 g을 POCl3 6 mL에 현탁시키고, 혼합물을 20시간 동안 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄, 물 및 얼음의 혼합물에 용해시키고, 유기 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하였다.
단계 3: 5-클로로-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘
5,7-디클로로-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 1 g, 빙초산 0.5 mL, 메탄올 1 mL, THF 6 mL 및 Zn/Cu 쌍 730 mg의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산 / 에틸 아세테이트), 목적 생성물 및 출발 물질의 1:1 혼합물 550 mg을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 4-(6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 9 mL 중 단계 3으로부터의 혼합물 300 mg 및 4-포르밀페닐보론산 360 mg의 혼합물에 10％ w/w 탄산나트륨 용액 1.8 mL 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 36 mg을 첨가하고, 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하여 후처리를 수행하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다.
중간체 실시예 17.0: 4-(3-에틸-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드
4-(6-페닐-3-비닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 (중간체 실시예 13 하에 기재된 바와 같이 제조함) 100 mg을 THF 5 mL 및 EtOH 5 mL의 혼합물에 용해시켰다. 10％ Pd/C 10 mg을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하였다.
중간체 실시예 18.0: 4-(6-페닐-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드
상기 화합물을 에틸 7-(4-포르밀페닐)-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실레이트에 따른 방식으로 단계 5에서 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 대신에 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤을 사용하여 제조하였다.
중간체 실시예 19.0: 4-(5-메틸-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드
단계 1: 5-메틸-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-올
1H-이미다졸-2-일아민 3.8 g 및 에틸 3-옥소-2-페닐부타노에이트 6 g의 용액을 DMF 32 mL 및 N,N-디부틸부탄-1-아민 32 mL의 혼합물에 현탁시키고, 마이크로파 조사에 의해 10시간 동안 180℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하였다.
단계 2: 7-클로로-5-메틸-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘
단계 1의 생성물 250 mg 및 POCl3 10 mL를 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 과량의 POCl3을 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 얼음으로 처리하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
단계 3: 4-(5-메틸-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 10 mL 중 단계 2에서 수득한 생성물 220 mg 및 4-포르밀페닐보론산 131 mg의 혼합물에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 25 mg 및 10％ w/w 탄산나트륨 용액 7 mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 마이크로파 조사에 의해 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하여 후처리를 수행하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하였다.
중간체 실시예 20.0: 4-(2-이소프로필-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
단계 1: 2-이소프로필-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올
N,N-디부틸부탄-1-아민 18 mL 중 3-아미노-5-이소프로필-1,2,4-트리아졸 5.00 g 및 디에틸 페닐말로네이트 11.24 g의 용액을 185℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 20％ w/w NaOH 용액으로 희석하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 디에틸에테르로 세척하고, 생성물의 침전이 완료될 때까지 0℃에서 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-2-이소프로필-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
2-이소프로필-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올 6.1 g을 POCl3 13 mL에 현탁시켰다. N,N-디메틸아닐린 4.20 g을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물이 침전될 때까지 잔류물을 얼음 및 물로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 5-클로로-2-이소프로필-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
5,7-디클로로-2-이소프로필-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 6.00 g을 디클로로메탄 360 mL에 용해시켰다. 염수 360 mL, 25％ w/w 암모니아 용액 120 mL 및 아연 분말 6.00 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄 및 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물은 5,7-디클로로-2-이소프로필-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘을 함유하였다. 조 생성물을 디클로로메탄에 다시 용해시켰다. 염수 360 mL, 25％ w/w 암모니아 용액 120 mL 및 아연 분말 6.00 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄 및 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 4-(2-이소프로필-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 160 mL 중 5-클로로-2-이소프로필-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 5.30 g 및 4-포르밀페닐보론산 3.80 g의 혼합물에 10％ w/w 탄산나트륨 용액 33 mL 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 0.71 g을 첨가하고, 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하여 후처리를 수행하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 불용성 고체를 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
중간체 실시예 21.0: 4-(7-메톡시-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
단계 1: 5-클로로-7-메톡시-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘
5,7-디클로로-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (상기 기재된 바와 같이 제조함) 1.00 g을 메탄올 20 mL 및 디클로로메탄 20 mL에 용해시켰다. 나트륨 메틸레이트 1.2 g을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 4-(7-메톡시-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 20 mL 중 5-클로로-7-메톡시-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 1.00 g 및 4-포르밀페닐보론산 0.69 g의 용액에 10％ w/w 탄산나트륨 용액 7.3 mL 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 0.14 g을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 45분 동안 120℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하여 후처리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (메탄올 / 디클로로메탄)에 의해 정제하였다.
중간체 실시예 22.0: 4-(3-클로로-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 (상기 기재된 바와 같이 제조함) 0.4 g 및 N-클로로숙신이미드 0.19 g을 클로로포름 10 mL 중에서 5일 동안 환류시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
중간체 실시예 23.0: 4-(3-브로모-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 (상기 기재된 바와 같이 제조함) 1.0 g 및 N-브로모숙신이미드 0.65 g을 클로로포름 30 mL 중에서 5시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하여 후처리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 / 석유 에테르에 현탁시켰다. 고체 목적 생성물을 여과에 의해 단리하였다.
중간체 실시예 24.0: 5-(4-포르밀페닐)-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
4-(3-브로모-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 (상기 기재된 바와 같이 제조함) 400 mg, 아연 분말 7.0 mg, Zn(CN)2 75.0 mg 및 디클로라이드[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 39.0 mg을 디메틸아세트아미드 10 mL에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 45분 동안 160℃로 가열하였다. 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 층을 2회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켜 후처리를 수행하였다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 에틸 아세테이트)하여 화합물을 단리하였다.
중간체 실시예 25.0: 4-{6-페닐-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일}벤즈알데히드
4-(3-브로모-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 (상기 기재된 바와 같이 제조함) 400 mg, 트리메틸[(트리부틸스탄닐)에티닐]실란 820 mg 및 Pd(PPh3)4 60 mg을 질소 분위기 하에 톨루엔 8 mL에 현탁시켰다. 혼합물을 1시간 동안 130℃로 가열 (마이크로파 조사)하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하여 후처리하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 디클로로메탄)에 의해 정제하였다.
중간체 실시예 26.0: 4-(6-페닐-3-비닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
4-(3-브로모-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 (상기 기재된 바와 같이 제조함) 400 mg, 트리부틸(비닐)스탄난 504 mg, 테트라에틸암모늄 클로라이드 176 mg, K2CO3 147 mg 및 Pd(PPh3)2Cl2 19 mg을 질소 분위기 하에 THF 10 mL에 현탁시켰다. 혼합물을 45분 동안 110℃로 가열 (마이크로파 조사)하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하여 후처리하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 디클로로메탄)에 의해 정제하였다.
중간체 실시예 27.0: 4-(3-에틸-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
4-(6-페닐-3-비닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 275 mg을 THF 10 mL 및 에탄올 10 mL에 용해시켰다. Pd/C (10％ w/w)를 첨가하고, H2-분위기 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 28.0: 4-(3-메틸-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
톨루엔 17 mL 중 4-(3-브로모-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 (중간체 실시예 23 하에 기재된 바와 같이 제조함) 0.50 g 및 메틸보론산 0.12 g의 혼합물에 제3 인산칼륨 0.83 g, 아세트산팔라듐 0.029 g 및 S-PHOS 0.11 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하여 후처리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 디클로로메탄)에 의해 정제하였다.
중간체 실시예 29.0: 4-(2,7-디메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
단계 1: 2,7-디메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-올
3-아미노-5-메틸트리아졸 1.5 g 및 에틸 3-옥소-2-페닐부타노에이트 3.3 g의 용액을 DMF 21 mL 및 N,N-디부틸부탄-1-아민 21 mL의 혼합물에 용해시키고, 마이크로파 조사에 의해 6시간 동안 180℃로 가열하였다. 반응 혼합물은 2개의 상을 형성하였다. DMF 상을 분리하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하였다.
단계 2: 5-클로로-2,7-디메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1의 생성물 1.34 g을 POCl3 20 mL에 현탁시켰다. N,N-디메틸아닐린 1.06 mL를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 100℃로 가열하였다. 과량의 POCl3을 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 얼음으로 처리하였다. 목적 생성물이 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집하였다.
단계 3: 4-(2,7-디메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 25 mL 중 5-클로로-2,7-디메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 1.25 g 및 4-포르밀페닐보론산 0.87 g의 혼합물에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 0.18 g 및 10％ w/w 탄산나트륨 용액 9.30 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 마이크로파 조사에 의해 45분 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하여 후처리를 수행하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 에틸 아세테이트 / 석유 에테르에 현탁시키고, 여과에 의해 단리하였다.
중간체 실시예 30.0: 4-(2-에틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
단계 1: 2-에틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올
N,N-디부틸부탄-1-아민 18 mL 중 3-아미노-5-에틸-1,2,4-트리아졸 5.00 g 및 디에틸 페닐말로네이트 15.00 g의 용액을 185℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 5 N NaOH 용액으로 희석하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 디에틸에테르로 세척하고, 생성물의 침전이 완료될 때까지 0℃에서 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-2-에틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
2-에틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올 5.7 g을 POCl3 12 mL에 현탁시켰다. N,N-디메틸아닐린 4.30 mL를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물의 침전시까지 잔류물을 얼음 및 물로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 5-클로로-2-에틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
5,7-디클로로-2-에틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 6.00 g을 디클로로메탄 180 mL에 용해시켰다. 포화 염수 180 mL, 25％ w/w 암모니아 용액 120 mL 및 아연 분말 6.00 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄 및 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 2-에틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘을 함유하였다. 상기 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 4: 4-(2-에틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 180 mL 중 단계 3에서 수득한 조 생성물 3.90 g 및 4-포르밀페닐보론산 3.00 g의 혼합물에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 0.55 g 및 10％ w/w 탄산나트륨 용액 25 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 20시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하여 후처리를 수행하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 조 생성물을 여과에 의해 단리하고, 이를 실리카 겔 상에서 정제하였다 (디클로로메탄 / 메탄올).
중간체 실시예 31.0: 4-(2-메틸-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
단계 1: 2-메틸-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올
N,N-디부틸부탄-1-아민 중 5-아미노-3-메틸 피라졸 4.5 g 및 디에틸 페닐말로네이트 12.2 mL의 용액을 185℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물은 2개의 층을 형성하였다. 상부 층을 제거하고, 하부 층을 디클로로메탄 및 메탄올로 희석하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 디에틸 에테르 및 10％ w/w NaOH 용액의 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 폐기하고, 수성 층을 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-2-메틸-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘
2-메틸-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올 6.1 g을 POCl3 15 mL에 현탁시켰다. N,N-디메틸아닐린 5.00 mL를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 과량의 POCl3을 제거하고, 생성물의 침전시까지 잔류물을 얼음 및 물로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 실리카 겔 상에서 정제하여 (디클로로메탄 / 에틸 아세테이트) 목적 생성물을 수득하였다.
단계 3: 5-클로로-2-메틸-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘
5,7-디클로로-2-메틸-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 2.47 g을 디클로로메탄 80 mL에 용해시켰다. 염수 80 mL, 25％ w/w 암모니아 용액 40 mL 및 아연 분말 2.47 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 4일에 걸쳐 4회 추가 분량의 아연 분말 4.2 당량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄 및 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (디클로로메탄/에틸 아세테이트), 목적 생성물을 수득하였다.
단계 4: 4-(2-메틸-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 20 mL 중 5-클로로-2-메틸-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 1.35 g 및 4-포르밀페닐보론산 1.04 g의 혼합물에 10％ w/w 탄산나트륨 용액 10.8 mL 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 120 mg을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 마이크로파 조사에 의해 75분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하여 후처리를 수행하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
중간체 실시예 32.0: 4-(2-시클로프로필-6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드
상기 화합물을 4-(2-메틸-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드에 따른 방식으로 제1 단계에서 3-시클로프로필-1H-피라졸-5 아민을 사용하여 제조하였다.
중간체 실시예 33.0: 2,7-디메틸-6-페닐-5-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘
상기 화합물을 4-(2,7-디메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드에 따른 방식으로 제1 단계에서 3-아미노-5-메틸 피라졸을 사용하여 제조하였다.
중간체 실시예 34.0: 4-(6-티오펜-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드
단계 1: 5,7-디클로로-6-티오펜-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
3-아미노피라졸 3.80 g 및 3-티에닐 말론산 8.50 g에 POCl3 106 mL를 2분에 걸쳐 적가하고, 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 따뜻한 에탄올에 용해시켰다. 모액에 수산화나트륨 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다.
단계 2: 5-클로로-6-티오펜-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
5,7-디클로로-2-메틸-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 2.450 g을 디클로로메탄 79 mL에 용해시켰다. 염수 79 mL, 25％ w/w 암모니아 용액 40 mL 및 아연 분말 2.54 g을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 모래를 통해 여과하고, 디클로로메탄 및 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (디클로로메탄/에틸 아세테이트) 목적 생성물을 수득하였다.
단계 3: 4-(6-티오펜-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 13 mL 중 5-클로로-6-티오펜-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 276 mg 및 4-포르밀페닐보론산 228 mg의 혼합물에 10％ w/w 탄산나트륨 용액 1.8 mL 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 48 mg을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 7시간 동안 80℃로 가열하였다. 추가 분량의 4-포르밀페닐보론산 228 mg 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 48 mg을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하여 후처리를 수행하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 고체 잔류물을 디에틸에테르 중에서 교반하고, 여과하고, 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다.
중간체 실시예 35.0: 4-(6-티오펜-3-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드
상기 화합물을 4-(6-티오펜-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드에 따른 방식으로 제1 단계에서 2-아미노이미다졸을 사용하여 제조하였다.
중간체 실시예 36.0: 4-(2-브로모-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
단계 1: 2-아미노-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올
N,N-디부틸부탄-1-아민 중 3,5-디아미노-1,2,4-트리아졸 9.0 g 및 디에틸 페닐말로네이트 22.4 mL의 용액을 마이크로파 조사 하에 8시간 동안 180℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 이는 2개의 층을 형성하였다. 상부 층을 제거하고, 하부 층의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 5 N HCl로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
2-아미노-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올 29 g을 POCl3 150 mL에 현탁시켰다. N,N-디메틸아닐린 17.14 mL를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 POCl3을 증발에 의해 제거하고, 생성물의 침전시까지 잔류물을 얼음, 및 물 / 에탄올의 혼합물 (9:1)로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다.
단계 3: 2,7-디브로모-5-클로로-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
5,7-디클로로-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민 25.0 g을 브롬화수소산 (48％ w/w) 250 mL에 현탁시켰다. 물 60 mL 중 아질산나트륨 18.4 g의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 65℃로 가열하였다. 1 및 2.5시간 후, 물 10 mL에 용해된 추가 분량의 아질산나트륨 3.1 g을 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 500 mL 및 에틸 아세테이트 1 ℓ로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N NaOH 용액으로 세척하고, 포화 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 고체 잔류물을 2시간 동안 에탄올 중에서 교반하였다. 조 생성물을 여과하고, 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 2-브로모-5-클로로-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
2,7-디브로모-5-클로로-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 29.4 g, 메탄올 125 mL, THF 500 mL, 빙초산 12.9 mL 및 Zn/Cu 쌍 14.7 g의 혼합물을 45℃에서 교반하였다. 3 및 5시간 후, 추가 분량의 Zn/Cu 쌍 7.3 g을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 Na2CO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 고체 잔류물을 2-프로판올/에탄올의 혼합물 (3:1) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 여과하고, 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 4-(2-브로모-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 10 mL 중 2-브로모-5-클로로-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 1.0 g 및 4-포르밀페닐보론산 0.48 g의 혼합물에 10％ w/w 탄산나트륨 용액 6.2 mL 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 118 mg을 첨가하고, 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 마이크로파 조사에 의해 50분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하여 후처리를 수행하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
중간체 실시예 37.0: 4-{6-페닐-2-[(트리메틸실릴)에티닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일}벤즈알데히드
4-(2-브로모-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 (상기 기재된 바와 같이 제조함) 300 mg, 트리메틸[(트리부틸스탄닐)에티닐]실란 613 mg 및 Pd(PPh3)4 46 mg을 질소 분위기 하에 톨루엔 12 mL에 현탁시켰다. 혼합물을 1시간 동안 120℃로 가열 (마이크로파 조사)하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하여 후처리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 디클로로메탄)에 의해 정제하였다.
중간체 실시예 38.0: 4-(2-메틸-6-티오펜-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드
상기 화합물을 4-(6-티오펜-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드에 따른 방식으로 제1 단계에서 5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-아민을 사용하여 제조하였다.
중간체 실시예 39.0: 4-(2-디메틸아미노-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드
DMF 6 mL 중 4-(2-브로모-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 (상기 기재된 바와 같이 제조함) 200 mg에 디메틸아민 용액 (물 중 60％) 0.24 mL를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 2.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 (1:1)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 여과하고, 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 실시예 39.1: 4-(2-에틸아미노-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드
NMP 2 mL 중 4-(2-브로모-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 (상기 기재된 바와 같이 제조함) 90 mg에 에틸아민 0.71 mL를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 80분 동안 100℃로 가열하고, 이어서 통상의 가열 하에 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각하면서 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 실시예 39.2: 4-(2-메틸아미노-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드
4-(2-메틸아미노-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드를, 단계 1에서 3-아미노-5-메틸트리아졸이 N*3*-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3,5-디아민 (하기 절차를 이용하여 제조함)으로 대체되는 것을 제외하고 중간체 실시예 3.0 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다.
N*3*-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3,5-디아민의 제조
에탄올 (54 mL) 중 N-시아노-N,S-디메틸이소티오우레아 (14.22 g, 0.108 mol) 및 80％ 히드라진 수화물 (13.1 mL)의 현탁액을, 현탁물이 용해될 때까지 환류 상태에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각하면서 혼합물을 진공 하에 무색 오일로 농축시키고, 이를 침전물이 관측될 때까지 0℃에서 석유 에테르로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 보라색 고체 (12.75 g)로서 수득하고, 이를 전부 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 실시예 39.3: 4-(2-이소프로필아미노-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드
4-(2-이소프로필아미노-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드를 적절한 이소티오우레아로부터 중간체 실시예 39.2와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 39.4: 4-(2-메틸술파닐-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드
4-(2-메틸술파닐-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드를, 단계 1에서 3-아미노-5-메틸트리아졸이 5-메틸술파닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일아민으로 대체되는 것을 제외하고 중간체 실시예 3.0 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 40.0: 4-(6-페닐-2-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드
상기 화합물을 4-(6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드에 따른 방식으로 제1 단계에서 5-트리플루오로메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일아민을 사용하여 제조하였다.
중간체 실시예 41.0: 4-[7-(디메틸아미노)-2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]벤즈알데히드
단계 1: 5-클로로-N,N,2-트리메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
DMF 25 mL 중 5,7-디클로로-2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 (상기 기재된 바와 같이 제조함) 500 mg에 디메틸아민 용액 (물 중 60％) 0.8 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 5시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 여과하고, 건조시키고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 2: 4-[7-(디메틸아미노)-2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]벤즈알데히드
1,2-디메톡시에탄 7 mL 중 5-클로로-N,N,2-트리메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 370 mg 및 4-포르밀페닐보론산 231 mg의 혼합물에 10％ w/w 탄산나트륨 용액 2.5 mL 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 47 mg을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 마이크로파 조사에 의해 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하여 후처리를 수행하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
중간체 실시예 41.11을 위한 출발 물질: 5-클로로-6-페닐-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일-메틸아민
단계 1: 6-페닐-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올
5-피리딘-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일아민 20 g (124.1 mmol) 및 디에틸 페닐말로네이트 52.8 g (223.4 mmol)을 트리부틸아민 48.8 mL (204.8 mmol) 중에서 밤새 180℃에서 가열하였다. 추가의 디에틸 페닐말로네이트 27 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 180℃에서 추가로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 2 N NaOH로 희석하고, 메틸-tert.부틸에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 TLC 검사 후에 폐기하였다. 수성 상을 1의 pH까지 2 M HCl로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 충분한 물로 세척하고, 건조시켰다. 목적 생성물 18.96 g (45％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-6-페닐-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
6-페닐-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올 11.34 g (37.1 mmol)을 POCl3 42.2 mL (452.4 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 7.5 mL (59.4 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 충분한 얼음 및 빙수에 부었다 (주의: 강한 열 발생). 1시간 동안 교반한 후, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 침전물 및 추출로부터의 잔류물을 개별적으로 취급하였다. 50℃에서 건조시킨 후, 침전물 1.06 g (8.3％) 및 추출물로부터의 잔류물 6.84 g (53.8％)을 수득하였다.
단계 3: 5-클로로-6-페닐-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일-메틸아민
5,7-디클로로-6-페닐-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 1 g (2.9 mmol)을 DMF 8.2 mL에 넣었다 (완전히 용해되지 않음). THF 중 2 M (7.3 mmol) 메틸아민 용액 3.65 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 20분 동안 100℃에서 가열하였다. 투명한 갈색 용액으로부터 DMF를 증발시키고, 잔류물을 염수로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄, 메탄올)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 265 mg (26.9％)을 수득하였다.
중간체 실시예 41.12를 위한 출발 물질: 5-클로로-6-페닐-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일-이소프로필아민
5-클로로-6-페닐-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일-이소프로필아민
이전 실시예에 기재된 5,7-디클로로-6-페닐-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 1 g (2.9 mmol)을 DMF 10 mL에 넣었다 (완전히 용해되지 않음). 이소프로필아민 0.62 mL (7.3 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 20분 동안 100℃에서 가열하였다. 투명한 갈색 용액으로부터 DMF를 증발시키고, 잔류물을 염수 및 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 반응을 1 g의 출발 물질 각각 200 mg으로 2회 반복하였다. 후처리 후의 조 잔류물을 합하고, 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄, 메탄올)에 의해 함께 정제하여 목적 생성물 856.1 mg (36.5％)을 수득하였다.
하기 중간체를, 단계 1에서 적절한 중간체 및 아민을 사용하여 중간체 실시예 41.0과 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 42.0 및 42.1: 메틸 5-(4-포르밀페닐)-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 및 5-(4-포르밀페닐)-6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산
단계 1: 메틸 3-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트
5-니트로-3-피라졸로 카르복실산 9.0 g을 순수한 메탄올에 용해시키고, 티오닐클로라이드 7.6 mL를 -10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 2: 메틸 3-아미노-1H-피라졸-5-카르복실레이트
메탄올 200 mL 중 메틸 3-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 14.0 g에 Pd/C (10％ w/w) 1.2 g을 첨가하였다. 혼합물을 H2-분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 메틸 5,7-디히드록시-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트
DMF 50 mL 중 메틸 3-아미노-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5.0 g, 디에틸페닐말로네이트 8.3 mL 및 디이소프로필에틸아민 50 mL의 용액을 40시간 동안 150℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 고체 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 여과하고, 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 메틸 5,7-디클로로-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트
메틸 5,7-디히드록시-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 6.4 g을 POCl3 60 mL에 현탁시켰다. 혼합물을 30분 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 생성물의 침전시까지 잔류물을 얼음 및 물로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이를 에탄올로부터 재결정화시켜 정제하였다.
단계 5: 메틸 5-클로로-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트
메틸 5,7-디클로로-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 2.00 g을 디클로로메탄 40 mL에 용해시켰다. 염수 40 mL, 25％ w/w 암모니아 용액 20 mL 및 아연 분말 1.22 g을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄 및 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물은 메틸 5,7-디클로로-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트를 함유하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 20 mL에 다시 용해시켰다. 염수 20 mL, 25％ w/w 암모니아 용액 10 mL 및 아연 분말 0.60 g을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄 및 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 6: 메틸 5-(4-포르밀페닐)-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 및 5-(4-포르밀페닐)-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산
1,2-디메톡시에탄 14 mL 중 메틸 5-클로로-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 1.0 g 및 4-포르밀페닐보론산 670 mg의 혼합물에 10％ w/w 탄산나트륨 용액 6.7 mL 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 130 mg을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에 마이크로파 조사에 의해 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하여 후처리를 수행하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 생성물 (메틸 5-(4-포르밀페닐)-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트)을 수득하였다. 수상은 목적 생성물의 유리 산 (5-(4-포르밀페닐)-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산)을 함유하였고, 이를 수층을 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하여 단리하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:1)에 2시간 동안 현탁시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
메틸 5-(4-포르밀페닐)-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트:
5-(4-포르밀페닐)-6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산:
중간체 실시예 42.2: 6-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(4-포르밀-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
단계 1: 5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
5,7-디클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 5 g (13.96 mmol)을 에탄올 355 mL, 물 253 mL 및 THF 136 mL의 혼합물에 용해시켰다. 아연 5.8 g (89 mmol)을 나누어 첨가한 후, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. 밤새 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 유리 마이크로섬유 필터를 통해 여과하고, 충분한 에탄올로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 오염된 조 생성물 (2.3 g = 51％)로서 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-(4-포르밀페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 2.3 g (7.1 mmol)을 디메톡시에탄 24 mL에 넣었다. Na2CO3 용액 (10％) 13.9 mL 및 4-포르밀보론산 1.18 g (7.8 mmol)을 첨가하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 0.26 g (0.32 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 아르곤으로 3회 퍼징하고, 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하고, 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/ 메탄올)를 통해 정제하였다. 약간 오염된 화합물 2.57 g (64.4％)을 수득하였다.
중간체 실시예 42.3: 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-포르밀-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
단계 1: 5-클로로-6-(2,4-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
5,7-디클로로-6-(2,4-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 500 mg (1.4 mmol)을 메탄올 0.68 mL 및 THF 3.9 mL의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산 0.16 mL 및 아연/구리 쌍 264 mg (2 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 마이크로섬유 필터를 통해 여과하고, 충분한 메탄올로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/ 헥산)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 134 mg (29.7％)을 수득하였다.
단계 2: 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-포르밀페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
5-클로로-6-(2,4-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 130 mg (0.4 mmol)을 디메톡시에탄 1.4 mL에 넣었다 (완전히 용해되지 않음). Na2CO3 용액 (10％) 0.8 mL 및 4-포르밀-페닐보론산 66 mg (0.44 mmol)을 첨가하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 15 mg (0.02 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 아르곤으로 3회 퍼징하고, 18시간 동안 90℃에서 가열하였다 (완전히 용해됨). 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 처리하고 디클로로메탄으로 희석하였다. 수상을 디클로로메탄으로 한번 더 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하고, 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/ 메탄올)를 통해 정제하였다. 원하는 알데히드 69.4 mg (41.7％)을 수득하였다.
중간체 실시예 43.0: 7-[4-(1-브로모에틸)페닐]-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 (라세미 혼합물)
단계 1: 1-[4-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐]에탄올 (라세미 혼합물)
4-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 (실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 100 mg을 THF 2 mL에 용해시키고, 2 M MeZnCl 용액 1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열하고 (100℃, 마이크로파), 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄 및 물의 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
단계 2: 7-[4-(1-브로모에틸)페닐]-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 (라세미 혼합물)
단계 1의 생성물 100 mg을 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, PBr3 86 mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다.
조 생성물을 추가 정제 없이 사용할 수 있다.
중간체 실시예 44.0: 2-(5-아제티딘-3-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 히드로클로라이드 염
절차 A
단계 1: 피리딘-2-카르보히드라존아미드
에탄올 (50 mL) 중 피리딘-2-카르보니트릴 20 g (192 mmol) 및 히드라진 수화물 (3 당량)의 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 물질을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 부분을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 3-[1-아미노-1-피리딘-2-일-메트-(Z)-일리덴-히드라지노카르보닐]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 1 mmol당 0.56 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (1 당량)을 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이어서, 피리딘-2-카르보히드라존아미드를 반응 혼합물에 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 반응 물질을 물 중에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 목적 화합물을 수득하였다.
단계 3: 3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
단계 2에서 수득한 3-[1-아미노-1-피리딘-2-일-메트-(Z)-일리덴-히드라지노카르보닐]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 질소 분위기 하에 220℃에서 1시간 동안 용해시켰다. 이어서, 에탄올이 여전히 따뜻한 용해물에 안전하게 첨가될 수 있을 때까지 반응물을 냉각하였다. 충분한 에탄올을 고체가 용해될 때까지 첨가하였다. 에탄올을 증발시켜 원하는 조 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 2-(5-아제티딘-3-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 히드로클로라이드 염
3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.13 g, 10.39 mmol)를 디옥산 중 HCl 용액 (4 M, 80 mL)에 현탁시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하고, 잔류물을 아세토니트릴에 현탁시키고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 고체 (흡습성)를 여과에 의해 단리하고, 따뜻한 메탄올에 부분적으로 용해시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여, 여과할 수 없는 황색 점착성 고체의 침전을 초래하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 진공 오븐 (40℃)에서 건조시켜 목적 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
절차 B
단계 1: 3-히드라지노카르보닐-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (5 g, 24.8 mmol)을 디클로로메탄 (15 mL)에 현탁시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (4.56 g, 28.1 mmol)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄 (5 mL) 중 히드라진 수화물 (1.94 mL, 39.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 백색 결정질 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르로 밤새 연화처리하고, 여과하고, 5시간 동안 공기-건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
단계 2: 3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-히드라지노카르보닐-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.74 g, 12.73 mmol) 및 2-시아노-피리딘 (1.45 g, 13.95 mmol)을 2-에톡시에탄올 (30 mL)에 용해시키고, MeOH 중 NaOMe의 30 중량％ 용액 (1.19 mL, 6.38 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 냉각하면서 혼합물을 아세트산을 첨가하여 중화시키고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르로 연화처리하고, 이어서 MeOH로부터 재결정화시킴으로써 추가 정제를 달성하였다.
단계 3: 2-(5-아제티딘-3-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 히드로클로라이드 염
절차 A 단계 4에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 실시예 44.1: 2-[5-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-6-메틸피리딘 디히드로클로라이드
상기 중간체를 실시예 44.0, 절차 A와 유사하게 제조하였다.
단계 1: 6-메틸피리딘-2-카르보히드라존아미드
6-메틸피리딘-2-카르보니트릴 11.97 g (101.4 mmol)을 에탄올 25 mL에 용해시켰다. 히드라진 수화물 (w = 30％) 36.3 mL (304.05 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물 (K1 = 1.45 g)을 여과하고, 여과물을 그의 부피의 1/3까지 증발시켰다. 물로 희석한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하여 목적 생성물 K2 (11.11 g)를 수득하였다. 전체 수율은 78.9％였다.
단계 2: tert-부틸 3-({2-[아미노(6-메틸피리딘-2-일)메틸렌]히드라지노}카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 80 mL 중 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 8.21 g (54.7 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 8.86 g (54.7 mmol)을 30분 이내에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 6-메틸피리딘-2-카르보히드라존아미드 11 g (54.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 목적 화합물 16.47 g (81.3％)을 호변이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 3-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-({2-[아미노(6-메틸피리딘-2-일)메틸렌]히드라지노}카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 16.4 g (49.3 mmol)을 질소 분위기 하에 융점 (220℃)으로 가열하고, 거기서 90분 동안 유지하였다. 에탄올을 냉각기 동안 (135℃ 근처에서) 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에탄올을 증발시켰다. 반응이 완료되지 않았기 때문에, 잔류물을 1시간 동안 220℃로 한번 더 가열하고, 후처리를 반복하여 원하는 조 생성물 12.91 g (74.58％)을 수득하였다 (부산물은 BOC 기를 잃은 고리화된 화합물임).
단계 4: 2-[5-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-6-메틸피리딘 디히드로클로라이드
tert-부틸 3-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트 11.6 g (36.8 mmol)을 디옥산 150 mL에 용해시켰다. 디옥산 중 HCl (4 M) 27.6 mL를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜 순도가 60％인 원하는 염 13.1 g (76.6％)을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 실시예 45.0: 2-(5-피롤리딘-3-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 히드로클로라이드 염
2-(5-아제티딘-3-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 히드로클로라이드 염을 위한 절차에 따라 제조하였다.
중간체 실시예 46.0: 5-플루오로-2-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸 히드로클로라이드 염
피페리딘-4-카르복실산 (18.33 g, 0.14 mol) 및 4-플루오로-벤젠-1,2-디아민 (18.01 g, 0.14 mol)의 혼합물에 폴리인산 (138.39 g)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 45분 동안 180℃ (내부 온도)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 80℃로 재가열하고, 반응물을 물 (300 mL)에 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 진한 수성 NaOH를 첨가하여 염기성 (pH 8)이 되게 하였다. 수성 상을 3:7 이소프로판올:CH2Cl2 (2 x 200 mL) 및 CH2Cl2 (150 mL)로 순차적으로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 수성 상을 n-부탄올 (2 x 200 mL)로 재추출하고, 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 중에서 교반하고, 여과하고, 건조시켜, 조 5-플루오로-2-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸을 수득하였다. 히드로클로라이드 염을 제조하여 추가 정제를 달성하였다.
따라서, 조 5-플루오로-2-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸 10 g을 MeOH (85 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 HCl 용액 (20 mL)을 적가하고, 표제 화합물을 여과에 의해 수득하였다.
하기 중간체를, 4-플루오로-벤젠-1,2-디아민을 적절한 디아민으로 대체하여 5-플루오로-2-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸 디히드로클로라이드와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 47.0: 2-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 염
단계 1: 4-(2-아미노-4-시아노-페닐카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (282 mL) 중 피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (14.1 g, 0.061 mol)의 용액에 HBTU (27.76 g, 0.073 mol), DMAP (10.2 g, 0.084 mol) 및 디이소프로필에틸 아민 (24.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 3,4-디아미노벤조니트릴 (8 g, 0.059 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 물 (2 ℓ)에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 상을 1 M 수성 HCl 용액 및 10％ 수성 Na2CO3 용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 4-(5-시아노-1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
EtOH (61 mL) 및 2 M 수성 NaOH 용액 (61 mL) 중 4-(2-아미노-4-시아노-페닐카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6 g)의 용액을 75℃ (조 온도)에서 밤새 가열하였다. 가열을 중지하고, 반응물을 냉각하고, (빙수조), 포화 수성 시트르산 용액 (250 mL)에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 5회 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 2-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 염
디옥산 (13 mL) 중 4-(5-시아노-1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.2 g, 10 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl 용액 (25％, 14.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 48.0: 9-피페리딘-4-일-9H-퓨린-6-일아민 히드로클로라이드 염
WO2006065601에 주어진 절차에 따라 제조하였다.
중간체 실시예 49.0: 2-피페리딘-4-일-퀴녹살린 히드로클로라이드 염
실온에서 0.5 mL 디옥산/MeOH (2:3) 중 4-퀴녹살린-2-일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.64 mmol, 상업적으로 입수함)의 교반 용액에 디옥산 중 HCl 용액 (1.6 mL, 10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, CAN으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 50.0: 2-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-트리플루오로메틸-피리딘 히드로클로라이드 염
단계 1: 4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-히드라지노카르보닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.36 g, 9.68 mmol, 상업적으로 입수함) 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (2 g, 11.6 mmol, 상업적으로 입수함)을 2-에톡시에탄올 (24 mL)에 용해시키고, MeOH 중 NaOMe의 25 중량％ 용액 (1.11 mL, 4.84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 냉각하면서 아세트산을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 2-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-트리플루오로메틸-피리딘 히드로클로라이드 염
4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.26 g) 및 디옥산 중 4 M HCl (47 mL)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응물을 Et2O로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, ACN에 녹이고, 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 따뜻한 MeOH에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, Et2O로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 50.1: 2-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘 히드로클로라이드 염
상기 중간체를 2-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-트리플루오로메틸-피리딘 히드로클로라이드 염 (중간체 실시예 50.0)에 따라 제조하였다.
중간체 실시예 51.0: 2-메톡시-5-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
THF (15 mL) 중 4-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.23 g, 중간체 실시예 44와 유사하게 제조함)의 혼합물을 디옥산 중 4 M HCl (1.19 mL)로 처리하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각하면서, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 2 M 수성 NaOH 용액으로 염기성이 되게 하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 CH2Cl2 / MeOH로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
화학식 I의 화합물은 전형적으로 하기 일반적 절차에 따라 제조될 수 있거나, 또는 그의 제조법이 하기 구체적 예에 의해 설명된다. 여기에 나열되지 않은 추가적인 실시예의 제조는 이들 절차 또는 공지된 절차와 유사하게, 상기 절차의 수정에 의해, 또는 상기 절차를 개조하여 달성할 수 있다.
일반적 절차 1: 환원성 아미노화 (아민 염의 사용)
THF (6 mL) 중 알데히드 중간체 0.75 mmol의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 아민 염 (1.5 당량) 및 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (6 당량)을 40분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 메탄올로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 표준 기술에 따라 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
아민의 유리 염기가 사용되는 경우, 상기 일반적 절차는 트리에틸아민을 생략함으로써 수정될 수 있다.
일반적 절차 2: 메탄술포네이트 중간체를 통한 아미노화 (아민 염의 사용)
디클로로메탄 15 mL 중 벤질 알콜 중간체 (0.52 mmol)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.1 당량)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 반응을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 조 물질을 DMF 5 mL에 용해시켰다. 상기 용액에 아민 히드로클로라이드 염 (1 당량) 및 트리에틸아민 (4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 표준 기술에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
아민의 유리 염기가 사용되는 경우, 상기 일반적 절차는 트리에틸아민의 당량 수를 4에서 2로 감소시킴으로써 수정될 수 있다.
실시예 1.0: 6-페닐-7-(4-{[3-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 히드로클로라이드 염 274 mg (1 mmol)을 메탄올 5 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.28 mL (2 mmol), DMF 5 mL에 용해된 4-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 250 mg (0.84 mmol), 아세트산 0.13 mL (2.20 mmol) 및 NaBH(OAc)3 356 mg (1.68 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2회 추가 분량의 NaBH(OAc)3 2 당량을 각각 1.5 및 3시간 후에 첨가하였다. 4시간 후, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 톨루엔을 첨가한 후, 증발을 반복하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 목적 생성물 291 mg을 수득하였다.
실시예 2.0: 2-메틸-6-페닐-5-(4-{[3-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 히드로클로라이드 염 77 mg (0.38 mmol)을 메탄올 6 mL 및 트리에틸아민 0.1 mL에 용해시켰다. DMF 6 mL에 용해된 4-(2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 100 mg (0.31 mmol), 아세트산 0.06 mL 및 NaBH(OAc)3 131 mg (0.76 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3회 추가 분량의 NaBH(OAc)3 2당량을 각각 2, 4 및 6시간 후에 첨가하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 목적 생성물 42 mg을 수득하였다.
실시예 3.0: 2-시클로부틸-6-페닐-5-(4-{[3-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
상기 화합물을 4-(2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 대신에 4-(2-시클로부틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 2.0과 유사하게 제조하였다. 4-(2-시클로부틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 100 mg은 크로마토그래피 후에 목적 생성물 39 mg을 제공하였다.
실시예 4.0: 3-플루오로-6-페닐-7-(4-{[3-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
상기 화합물을 실시예 1의 절차에 따라 4-(3-플루오로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드 90 mg (0.28 mmol)을 2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 히드로클로라이드 염 93 mg (0.34 mmol)과 반응시켜 유사하게 제조하였다. 4.5시간 후, 반응 혼합물을 후처리하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 통상적인 방식으로 정제하였다. 목적 생성물 81 mg을 수득하였다.
실시예 5.0: 3-클로로-6-페닐-7-(4-{[3-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
실시예 1의 절차에 따라, 4-(3-클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드 200 mg (0.6 mmol)을 2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 히드로클로라이드 염 197 mg (0.72 mmol)과 반응시켰다. 4.5시간 후, 반응 혼합물을 후처리하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 통상적인 방식으로 정제하였다. 목적 생성물 162 mg을 수득하였다.
실시예 6.0: 2-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
2-피페리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 히드로클로라이드 염 121 mg (0.6 mmol)을 메탄올 3 mL에 용해시켰다. DMF 3 mL 중 트리에틸아민 0.2 mL (1.2 mmol), 4-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 150 mg (0.5 mmol), 아세트산 0.08 mL (1.3 mmol) 및 NaBH(OAc)3 200 mg (1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 1 및 2시간 후에 2회 추가 분량의 NaBH(OAc)3 2 당량을 각각 첨가하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 목적 생성물 126 mg을 수득하였다.
실시예 7.0: 2-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 6.0에 기재된 바와 같이 4-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 150 mg (0.5 mmol)을 2-피페리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드 염 122 mg (0.6 mmol)과 반응시키고, 실리카겔 상에서 정제한 후, 목적 화합물 (166 mg)을 수득하였다.
실시예 8.0: 7-{4-[4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘
실시예 6.0에 기재된 바와 유사하게 4-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 150 mg (0.5 mmol)을 6-플루오로-2-피페리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸 히드로클로라이드 염 132 mg (0.6 mmol)과 반응시켰다. 실리카겔 상에서 정제한 후, 목적 화합물 (165 mg)을 수득하였다.
실시예 9.0: 2-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴
실시예 1에 기재된 4-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 150 mg (0.5 mmol) 및 2-피페리딘-4-일-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 염 136 mg (0.6 mmol)을 실시예 6.0에 기재된 바와 같이 반응시키고 정제하였다. 목적 화합물 199 mg을 수득하였다.
실시예 10.0: 2-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-퀴녹살린
4-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 160 mg (0.53 mmol) 및 2-피페리딘-4-일-퀴녹살린 182 mg (0.64 mmol)을 실온에서 2일 동안 반응시키고, 실시예 6.0에 기재된 바와 같이 정제하였다. 목적 화합물 87.3 mg을 수득하였다.
실시예 11.0: 1-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민
4-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 300 mg (1 mmol) 및 1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 306 mg (1.20 mmol)을 실온에서 4일 동안 반응시키고 (추가의 NaBH(OAc)3을 4, 6, 8, 24 및 28시간 후에 첨가함 (각각 2 당량)), 앞서 기재된 바와 같이 정제하였다. 목적 화합물 210 mg을 수득하였다.
실시예 12.0: 2-{1-[4-(6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴
2-피페리딘-4-일-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 염 265 mg (1 mmol)을 메탄올 5 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 204 mg (2 mmol), 4-(6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 250 mg (0.84 mmol), DMF 5 mL, 디클로로메탄 12.5 mL 및 아세트산 131 mg (2.2 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 355 mg (1.68 mmol)을 첨가하였다. 추가의 NaBH(OAc)3을 1, 2, 3 및 4시간 후에 첨가하고 (각각 2 당량), 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이전 실험에 기재된 바와 같이 통상적으로 후처리 및 정제하여 원하는 물질 138 mg을 수득하였다.
실시예 13.0: 5-{4-[4-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
4-(2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 200 mg (0.64 mmol) 및 6-플루오로-2-피페리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸 히드로클로라이드 염 184 mg (0.76 mmol)을 실시예 2.0에 기재된 바와 같이 처리하였다. 추가의 NaBH(OAc)3을 24 및 26시간 후에 첨가하였다 (각각 2 당량). 실온에서 5일 동안 교반한 후, 통상적으로 후처리 및 정제하여 목적 화합물 142 mg을 수득하였다.
실시예 14.0: 5-{4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
4-(2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 200 mg (0.64 mmol) 및 2-피페리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 히드로클로라이드 염 181 mg (0.76 mmol)을 실시예 2.0에 기재된 바와 같이 처리하였다. 추가의 NaBH(OAc)3을 1, 2, 3, 4.5, 5.5 및 7.5시간 후에 첨가하였다 (각각 2 당량). 용매를 증발시키고, 통상적으로 후처리 및 정제하여 목적 화합물 108 mg을 수득하였다.
실시예 15.0: 2-{1-[4-(6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-이미다조(4,5-c]피리딘
2-피페리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 252 mg (1.06 mmol) 및 4-(6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 250 mg (0.84 mmol)을 실시예 12.0에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 추가의 NaBH(OAc)3을 1, 3 및 5시간 후에 첨가하고 (각각 2 당량), 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되지 않았으므로, THF 20 mL 및 아세트산 10 mL를 첨가하였다. 또 다른 NaBH(OAc)3 2 당량을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 반응이 변화되지 않았기 때문에, 추가의 2-피페리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 126 mg 및 또 다른 NaBH(OAc)3 2 당량을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 70시간 동안 교반한 후, 후처리하였다. 정제한 후, 원하는 물질 28 mg을 수득하였다.
실시예 16.0: 2-{1-[4-(6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-이미다조(4,5-b]피리딘
4-(6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 251.4 mg (0.84 mmol) (DMF 10 mL 중 현탁액) 및 2-피페리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드 염 238 mg (1 mmol)을 실시예 15.0에 기재된 바와 같이 교반하고 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실시예 15에 기재된 바와 같이 후처리하였다. 정제 후, 목적 생성물 90 mg을 수득하였다.
실시예 17.0: 6-페닐-5-{4-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-피라졸로[1,5-a]피리미딘
4-(6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 250 mg (0.84 mmol) 및 2-피페리딘-4-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸 히드로클로라이드 염 308 mg (1 mmol)을 앞서 기재된 바와 같이 처리하였다. 추가의 NaBH(OAc)3을 1, 2 및 3시간 후에 첨가하였다 (각각 2 당량). 실온에서 추가의 1시간 동안 교반한 후, 추가의 2-피페리딘-4-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸 히드로클로라이드 염 31 mg 및 NaBH(OAc)3 2 당량을 첨가하였다. 밤새 교반하고, 2회 추가로 NaBH(OAc)3을 첨가한 후, 용매를 증발시켰다. 후처리 및 정제하여 목적 화합물 208 mg을 수득하였다.
실시예 18.0: 5-{4-[4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
4-(6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 250 mg (0.84 mmol) 및 6-플루오로-2-피페리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸 히드로클로라이드 염 258 mg (1 mmol)을 앞서 기재된 바와 같이 처리하였다. 추가의 NaBH(OAc)3을 1, 2 및 3시간 후에 첨가하였다 (각각 2 당량). 실온에서 추가의 1시간 동안 교반한 후, 추가의 6-플루오로-2-피페리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸 히드로클로라이드 염 26 mg 및 NaBH(OAc)3 2 당량을 첨가하였다. 밤새 교반하고, 2회 추가로 NaBH(OAc)3을 첨가한 후, 용매를 증발시켰다. 후처리 및 정제하여 목적 화합물 249 mg을 수득하였다.
실시예 19.0: 1-{1-[4-(6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민
4-(6-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 250 mg (0.84 mmol) 및 1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 257 mg (1 mmol)을 앞서 기재된 바와 같이 처리하였다. 추가의 NaBH(OAc)3을 1, 2 및 3시간 후에 첨가하였다 (각각 2 당량). 실온에서 추가로 교반한 후, 추가의 1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 26 mg 및 NaBH(OAc)3 2 당량을 첨가하였다. 밤새 교반하고, 2회 추가로 NaBH(OAc)3을 첨가한 후, 용매를 증발시켰다. 후처리 및 정제하여 목적 화합물 108 mg을 수득하였다.
실시예 20.0: 2-{1-[4-(2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴
4-(2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 200 mg (0.64 mmol) 및 2-피페리딘-4-일-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 염 200 mg (0.64 mmol)을 실시예 2.0에 기재된 바와 같이 처리하였다. 추가의 NaBH(OAc)3을 24 및 26시간 후에 첨가하였다 (각각 2 당량). 실온에서 5일 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 목적 화합물 121 mg을 수득하였다.
실시예 21.0: 2-메틸-6-페닐-5-{4-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘
4-(2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 200 mg (0.64 mmol) 및 2-피페리딘-4-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸 히드로클로라이드 염 232 mg (0.64 mmol)을 실시예 2.0에 기재된 바와 같이 처리하였다. 추가의 NaBH(OAc)3을 24 및 26시간 후에 첨가하였다 (각각 2 당량). 실온에서 5일 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 목적 화합물 109 mg을 수득하였다.
실시예 22.0: 1-{1-[4-(2-메틸-6-페닐-{1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민
4-(2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 200 mg (0.64 mmol) 및 1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 194 mg (0.64 mmol)을 실시예 2에 기재된 바와 같이 처리하였다. 추가의 NaBH(OAc)3을 24 및 26시간 후에 첨가하였다 (각각 2 당량). 실온에서 5일 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 목적 화합물 48 mg을 수득하였다.
실시예 23.0: 5-{4-[4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
상기 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다.
실시예 24.0: (±)-2-메틸-6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
NMP (8.1 mL) 중 4-(2-메틸-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 (300 mg, 0.95 mmol), 2-(5-피롤리딘-3-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 히드로클로라이드 염 (358 mg), 트리에틸아민 (0.32 mL) 및 AcOH (0.098 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (222 mg)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공동-증류하여 조 생성물을 얻고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
하기 실시예를, 적절한 알데히드 및 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 유사하게 제조하였다:
실시예 25.0: 3-메틸-7-(4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-메틸피리딘 x 2 HCl (중간체 실시예 44.1; 순도 60％) 168 mg을 NMP 2.8 ml에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.1 ml를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-(3-메틸-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 (중간체 실시예 12.0) 100 mg (0.32 mmol) 및 아세트산 0.03 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 74.4 mg (0.35 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 침전물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)한 후, 목적 생성물 36.6 mg (21％)을 수득하였다.
실시예 26.0: 3-브로모-2-메틸-6-페닐-7-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl (중간체 실시예 44.0) 147.6 mg을 NMP 4.3 ml에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.16 ml를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-(3-브로모-2-메틸-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)벤즈알데히드 192 mg (0.49 mmol) 및 아세트산 0.05 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 114.1 mg (0.54 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 30 mL로 처리하고, 45분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 침전물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)한 후, 목적 생성물 3.5 mg (1.2％)을 수득하였다.
실시예 27.0: 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-(4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-메틸피리딘 x 2 HCl (순도 60％) 394.5 mg을 NMP 7 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.3 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 6-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(4-포르밀페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 350 mg (0.89 mmol) 및 아세트산 0.09 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 207.4 mg (0.98 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 침전물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)한 후, 목적 생성물 191.9 mg (34.6％)을 수득하였다.
실시예 28.0: 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-(4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
화합물을 실시예 27.0과 유사하게 제조하였다. 2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 348.5 mg을 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-(4-포르밀페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 500 mg (1.27 mmol)과 반응시켰다. 통상적으로 후처리 및 정제한 후, 표제 화합물 254 mg (32.9％)을 수득하였다.
실시예 29.0: 2-이소프로필-6-페닐-5-{4-[3-[5-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 176.1 mg (0.64 mmol)을 NMP 5 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.2 mL (1.4 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 4-(2-이소프로필-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈알데히드 (중간체 실시예 20.0) 200 mg (0.58 mmol) 및 아세트산 0.06 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 136 mg (0.64 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 침전물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)한 후, 목적 생성물 215 mg (62.8％)을 수득하였다.
하기 실시예를 유사하게 제조하였다.
실시예 32.0: 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 49.8 mg (0.18 mmol)을 NMP 1.4 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.06 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. NMP 1.5 mL 중 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-포르밀페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 65 mg (0.17 mmol) 및 아세트산 0.02 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 38.5 mg (0.18 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하고, 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 침전물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)한 후, 목적 생성물 23.4 mg (23％)을 수득하였다.
실시예 33.0: 6-(4-플루오로페닐)-7-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 95 mg (0.35 mmol)을 NMP 2.7 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.1 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-[6-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-벤즈알데히드 100 mg (0.32 mmol) 및 아세트산 0.03 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 73 mg (0.35 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하고, 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 침전물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)한 후, 목적 생성물 90 mg (54％)을 수득하였다.
실시예 34.0: 2-(1-{4-[6-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-벤질}-피페리딘-4-일)-퀴녹살린
화합물을 실시예 33.0과 유사하게 제조하였다. 2-피페리딘-4-일퀴녹살린 216 mg (0.756 mmol)을 4-[6-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-벤즈알데히드 200 mg (0.63 mmol)과 반응시켰다. 통상적으로 후처리 및 정제한 후, 표제 화합물 201 mg (58.9％)을 수득하였다.
실시예 35.0: 6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-{3-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-메틸피리딘 x 2 HCl (순도 60％) 164.5 mg을 NMP 4.8 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.2 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-벤즈알데히드 200 mg (0.57 mmol) 및 아세트산 0.06 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 207.4 mg (0.98 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3/빙수에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 침전물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)한 후, 목적 생성물 92.2 mg (27.9％)을 수득하였다.
실시예 36.0: 2-{1-[4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-퀴녹살린
2-피페리딘-4-일퀴녹살린 195 mg (0.6 mmol)을 NMP 4.9 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.19 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드 (중간체 실시예 1.0) 170 mg (0.57 mmol) 및 아세트산 0.06 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 132 mg (0.63 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가로 NaBH(OAc)3 75 mg 및 아세트산 0.03 mL를 첨가하고, 23시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하고, 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 침전물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)한 후, 순수한 생성물 127.4 mg (45.2％)을 수득하였다. 또 다른 약간 오염된 생성물 66.1 mg (23.4％)을 수득하였다.
실시예 37.0: 2-{1-[4-(2-메틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-퀴녹살린
2-피페리딘-4-일퀴녹살린 219.2 mg (0.76 mmol)을 NMP 5.5 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.2 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-(2-메틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드 200 mg (0.64 mmol) 및 아세트산 0.06 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 148 mg (0.7 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가로 NaBH(OAc)3 75 mg 및 아세트산 0.03 mL를 첨가하고, 4일 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하고, 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 상기 고체를 각각 디클로로메탄 20 mL로 3회 처리하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 여과한 후, 여과물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하였다. HPLC에 의해 추가로 정제한 후, 순수한 생성물 84 mg (25.8％)을 수득하였다.
실시예 38.0: 2-메틸-7-(4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘
화합물을 실시예 37.0과 유사하게 제조하였다. 2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-메틸피리딘 x 2 HCl (순도 60％) 306 mg을 4-(2-메틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드 200 mg (0.64 mmol)과 반응시켰다. 통상적으로 후처리 및 정제한 후, 표제 화합물 146 mg (42.6％)을 수득하였다.
실시예 39.0: 2-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-{3-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-메틸피리딘 x 2 HCl (순도 60％) 164.5 mg을 NMP 4.2 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.16 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 2-시클로프로필-4-[6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-벤즈알데히드 (순도 50％) 350 mg 및 아세트산 0.05 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 113.8 mg (0.54 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 통상적으로 후처리 및 크로마토그래피한 후, 목적 생성물 167 mg (58.3％)을 수득하였다.
실시예 40.0: 2-{1-[4-(2-시클로프로필-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-퀴녹살린
2-피페리딘-4-일퀴녹살린 125.3 mg (0.59 mmol)을 NMP 5.2 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.2 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-(2-시클로프로필-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드 (중간체 실시예 4.0) 200 mg (0.59 mmol) 및 아세트산 0.06 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 137 mg (0.65 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물 157.8 mg (47.5％)을 수득하였다.
실시예 41.0: 2-시클로프로필-5-(4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
화합물을 실시예 40.0과 유사하게 제조하였다. 2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-메틸피리딘 x 2 HCl (순도 60％) 211.6 mg을 4-(2-시클로프로필-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드 (중간체 실시예 4.0) 250 mg (0.73 mmol)과 반응시켰다. 통상적으로 후처리 및 정제한 후, 목적 화합물 97 mg (23.3％)을 수득하였다.
실시예 42.0: 3-에틸-5-(4-{3-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
NMP 3.65 mL 중 4-(3-에틸-6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드 142 mg (0.43 mmol) 및 2-(5-아제티딘-3-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-메틸-피리딘 히드로클로라이드 염 314 mg (0.65 mmol, 순도 약 60％)의 혼합물을 트리에틸아민 0.146 mL 및 아세트산 0.045 mL로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 101 mg으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM 및 포화 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배시키고, 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 포름산으로 오염된 표제 화합물 49 mg을 수득하였다.
실시예 42.1: 2-{1-[4-(3-에틸-6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-퀴녹살린
표제 화합물을, 적절한 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 실시예 42.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 43.0: 메틸-(6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-아민
표제 화합물을, 적절한 알데히드 및 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 실시예 42.0과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 포름산으로 오염된 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 43.1: 이소프로필-(6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-아민
표제 화합물을, 적절한 알데히드 및 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 실시예 42.0과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 포름산으로 오염된 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 44.0: 2,7-디메틸-6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
표제 화합물을, 적절한 알데히드 및 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 실시예 42.0과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 포름산으로 오염된 표제 화합물을 수득하였다.
하기 실시예를, 적절한 알데히드 및 아민 중간체를 사용하는는 환원성 아미노화에 의해 실시예 44.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 45.0: 시클로부틸-(2-메틸-6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-아민
표제 화합물을, 적절한 알데히드 및 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 실시예 42.0과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 바이오타지(Biotage)® 플래쉬-NH2 칼럼 상 크로마토그래피 (구배 용리: 100％ CH2Cl2 → 90％ CH2Cl2/EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
하기 실시예를, 적절한 알데히드 및 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해, 실시예 45.1 및 45.3이 정제용 역상 HPLC에 의해 정제되는 것을 제외하고 실시예 45.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 46.0: 2-메틸-6-페닐-5-(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
NMP (8.1 mL) 중 4-(2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드 (300 mg, 0.95 mmol) 및 2-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-트리플루오로메틸-피리딘 히드로클로라이드 염 (662 mg, 1.43 mmol)의 혼합물을 Et3N (0.32 mL)으로 처리하고, 이어서 AcOH (98 ㎕)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 (222 mg)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
하기 실시예를, 적절한 알데히드 중간체를 적절한 아민 중간체와 반응시킴으로써 실시예 46.0과 유사하게 제조할 수 있었다.
실시예 47.0: 5-(5-{1-[4-(2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘-2-올
CH2Cl2 (5 mL) 및 THF (23 mL) 중 4-(2-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드 (293 mg, 1 mmol) 및 2-메톡시-5-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (0.58 g)을 Ti(OiPr)4 (0.82 mL)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaBH(OAc)3 (395 mg)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 및 물로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하고, 합한 유기 부분을 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제를 달성하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 48.0: 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
2-메틸-6-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 402 mg (1.27 mmol)을 NMP 10 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.43 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 6-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(4-포르밀페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 500 mg (1.27 mmol) 및 아세트산 0.13 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 296.3 mg (1.40 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리한 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 침전물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)한 후, 목적 생성물 368.6 mg (44.4％)을 수득하였다.
실시예 48.1: 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-(4-{4-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을, 적절한 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 실시예 48.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 49.0: 6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
2-메틸-6-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 323 mg (1.02 mmol)을 NMP 8.8 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.34 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 4-[6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-벤즈알데히드 340 mg (1.02 mmol) 및 아세트산 0.1 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 251 mg (1.12 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 목적 생성물 13.2 mg (2.3％)을 수득하였다.
실시예 49.1: 6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-5-{4-[4-(5-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 포르미에이트
표제 화합물을, 적절한 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 실시예 49.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 50.0: 5-(4-{4-[5-(4-클로로피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐) 6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
4-클로로-2-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 192 mg (0.57 mmol)을 NMP 4.8 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.19 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-벤즈알데히드 200 mg (0.57 mmol) 및 아세트산 0.06 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 133 mg (0.63 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 침전물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)한 후, 목적 생성물 99.1 mg (27.6％)을 수득하였다.
실시예 50.1: 6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
2-메틸-6-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 180 mg (0.57 mmol)을 NMP 4.8 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.19 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-벤즈알데히드 200 mg (0.57 mmol) 및 아세트산 0.06 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 133 mg (0.63 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 침전물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)한 후, 목적 생성물 99.7 mg (28.7％)을 수득하였다.
실시예 50.2: 6-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-[4-{4-(5-피라진-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
표제 화합물을, 적절한 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 실시예 50.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 51.0: 2-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
2-메틸-6-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 154 mg (0.49 mmol)을 NMP 4.2 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.16 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 2-시클로프로필-4-[6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-벤즈알데히드 350 mg (순도 50％) 및 아세트산 0.05 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 113 mg (0.54 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 침전물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)한 후, 목적 생성물 192.2 mg (63.8％)을 수득하였다.
실시예 51.1: 2-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-{4-[4-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
표제 화합물을, 적절한 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 실시예 51.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 51.2: 5-(4-{4-[5-(4-클로로피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-2-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
4-클로로-2-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 412 mg을 NMP 7.2 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.28 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 2-시클로프로필-4-[6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-벤즈알데히드 (순도 50％) 600 mg 및 아세트산 0.09 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 191 mg (0.92 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하고, 1시간 동안 교반한 후, 고체가 전혀 침전되지 않았다. tert.부틸-메틸에테르 200 mL를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리한 후, 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 수성 상에 일부 남아있는 생성물로 인해, 상기 상을 tert.부틸-메틸에테르 (각각 200 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물 134 mg (25.1％), 및 추가의 약간 오염된 생성물 92.5 mg (18.2％)을 수득하였다.
실시예 52.0: 6-(4-플루오로페닐)-7-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘 포르미에이트
2-메틸-6-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 219 mg (0.69 mmol)을 NMP 5.4 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.2 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-[6-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-벤즈알데히드 200 mg (0.63 mmol) 및 아세트산 0.06 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 147 mg (0.69 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 목적 생성물 233 mg (62.6％)을 수득하였다. 상기 물질 100 mg을 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 74.3 mg을 포르미에이트로서 수득하였다.
실시예 52.1: 6-(4-플루오로페닐)-7-{4-[4-(5-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘 포르미에이트
표제 화합물을, 적절한 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 실시예 52.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 52.2: 6-(4-플루오로페닐)-7-{4-[4-(5-피라진-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘
표제 화합물을, 적절한 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 실시예 52.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 53.0: 3-브로모-6-(4-플루오로페닐)-7-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘
6-(4-플루오로페닐)-7-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘 133 mg (0.24 mmol)을 클로로포름 2.5 mL에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 65.2 mg (0.37 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류 상태에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하여 목적 생성물 97.5 mg (60.8％)을 수득하였다.
실시예 53.1: 3-클로로-6-(4-플루오로페닐)-7-{4-[4-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘
표제 화합물을, 적절한 출발 물질을 N-클로로숙신이미드와 반응시킴으로써 실시예 53.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 54.0: 6-(2-플루오로페닐)-7-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘
2-메틸-6-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 398.6 mg (1.26 mmol)을 NMP 10.9 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.42 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-[6-(2-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-벤즈알데히드 400 mg (1.26 mmol) 및 아세트산 0.13 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 293.9 mg (1.39 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하고, 60분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 139.1 mg (19.3％)을 수득하였다.
실시예 55.0: 3-브로모-6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘
6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘 143 mg (0.3 mmol)을 클로로포름 11.8 mL에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 57.8 mg (0.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 상태에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하였다. 순수한 화합물 19.1 mg (10％) 및 약간 오염된 생성물 75.8 mg (41％)을 수득하였다.
실시예 56.0: 2-메틸-6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 418.6 mg (1.53 mmol)을 NMP 12 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.43 mL (3.05 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-(2-메틸-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드 435 mg (1.38 mmol) 및 아세트산 0.19 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 706.1 mg (3.33 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 182.1 mg (24％)을 수득하였다.
실시예 57.0: 3-브로모-2-메틸-7-{4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘
2-메틸-7-{4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘 50 mg (0.098 mmol)을 클로로포름 3.9 mL에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 19.1 mg (0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 상태에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하였다. 목적 화합물 19.1 mg (31.5％)을 수득하였다.
실시예 58.0: 메틸-(6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-아민
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 257 mg (0.94 mmol)을 NMP 7.3 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.26 mL (1.88 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-(5-메틸아미노-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드 280 mg (0.85 mmol) 및 아세트산 0.12 mL (2.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 469.9 mg (2.2 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하여 원하는 표제 화합물 163 mg (33.5％)을 수득하였다.
실시예 59.0: (3-브로모-6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-메틸아민
메틸-(6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-아민 50 mg (0.097 mmol)을 클로로포름 3.9 mL에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 19.1 mg (0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 상태에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하였다. 목적 화합물 15 mg (24.7％) 을 수득하였다.
실시예 60.0: 메틸-(2-메틸-6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-아민
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 237.8 mg (0.87 mmol)을 NMP 6.8 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.24 mL (1.74 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-(2-메틸-5-메틸아미노-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드 270 mg (0.79 mmol) 및 아세트산 0.11 mL (1.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 401.1 mg (1.89 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 9일 동안 실온에서 교반하였다. 통상적으로 후처리하고 HPLC에 의해 정제한 후, 원하는 표제 화합물 29.6 mg (7.1％)을 수득하였다.
실시예 61.0: 메틸-(2-메틸-7-{4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-아민
화합물을 실시예 60과 유사하게 제조하였다. 2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-메틸피리딘 x 2 HCl (순도 60％) 416 mg을 4-(2-메틸-5-메틸아미노-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드 270 mg (0.79 mmol)과 반응시키고, HPLC로 정제한 후, 최종적으로 목적 화합물 88.3 mg (20.7％)을 수득하였다.
실시예 62.0 및 63.0: (6-(2,6-디플루오로페닐)-5-{4-[3-[5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-메탄올 및 (6-(2,6-디플루오로페닐)-2-메톡시-5-{4-[3-[5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-메탄올
6-(2,6-디플루오로페닐)-5-(4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 28) 240 mg (0.42 mmol)을 디에틸에테르/ 테트라히드로푸란 8.3 mL에 용해시켰다. LiAlH4 15.7 mg (0.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가의 LiAlH4 10 mg을 첨가하고, 5시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하고, 메틸-tert.부틸에테르로 3회 추출하였다.
합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, HPLC에 의해 정제하였다. 메탄올 유도체 1 mg (0.4％) 및 2-메톡시-메탄올 유도체 53.8 mg (21.2％)을 수득하였다.
메탄올 유도체:
메톡시-메탄올 유도체:
실시예 63.1: [6-(2,6-디플루오로페닐)-2-메톡시-5-(4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-메탄올
표제 화합물을, 적절한 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 실시예 63.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 63.2: [6-(2,6-디플루오로페닐)-2-메톡시-5-(4-{4-[5-(6-메틸피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-메탄올
표제 화합물을, 적절한 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 실시예 63.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 63.3: (6-(2,6-디플루오로페닐)-2-메톡시-5-{4-[4-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-메탄올
표제 화합물을, 적절한 아민 중간체를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 실시예 63.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 64.0: 이소프로필-(2-메틸-6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-아민
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 227.9 mg (0.83 mmol)을 NMP 6.5 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.25 mL (1.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-(2-메틸-5-이소프로필아미노-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드 280 mg (0.76 mmol) 및 아세트산 0.08 mL (1.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 176.2 mg (0.83 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 NaBH(OAc)3 88 mg을 첨가하고, 26시간 동안 교반을 계속하였다. 통상적으로 후처리하고 HPLC에 의한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 원하는 표제 화합물 4.9 mg (1.1％)을 수득하였다.
실시예 65.0: 이소프로필-(2-메틸-6-페닐-7-{4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-아민
화합물을 실시예 64와 유사하게 제조하였다. 2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-메틸피리딘 x 2 HCl (순도 60％) 399.3 mg을 4-(2-메틸-5-이소프로필아미노-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드 280 mg (0.76 mmol)과 반응시키고, HPLC로 정제한 후, 최종적으로 목적 화합물 10.4 mg (2.34％)을 수득하였다.
실시예 66.0: 이소프로필-(6-페닐-7-{4-{3-[5-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-아민
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 253.8 mg (0.93 mmol)을 NMP 7.2 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.26 mL (1.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-(5-이소프로필아미노-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드 300 mg (0.84 mmol) 및 아세트산 0.12 mL (2.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 463.8 mg (2.2 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 통상적으로 후처리하고 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제한 후, 순수한 표제 화합물 132 mg (27.5％) 및 약간 오염된 표제 화합물 42 mg (9.2％)을 수득하였다.
실시예 67.0: 메틸-(6-페닐-2-피리딘-2-일-5-{4-[3-[5-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-아민
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 148.4 mg (0.54 mmol)을 NMP 4.2 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.15 mL (1.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-(7-메틸아미노-6-페닐-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드 200 mg (0.49 mmol) 및 아세트산 0.07 mL (1.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 271.2 mg (1.28 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 통상적으로 후처리하고 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제한 후, 순수한 표제 화합물 71.6 mg (22％)을 수득하였다.
실시예 68.0: 이소프로필-(6-페닐-2-피리딘-2-일-5-{4-[3-[5-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-아민
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 138.8 mg (0.51 mmol)을 NMP 3.9 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.15 mL (1.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-(7-이소프로필아미노-6-페닐-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드 200 mg (0.46 mmol) 및 아세트산 0.05 mL (0.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 107 mg (0.51 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 통상적으로 후처리하고 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제한 후, 순수한 표제 화합물 87.2 mg (30.6％)을 수득하였다.
실시예 69.0: 이소프로필-(6-페닐-2-피리딘-2-일-5-{4-[3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-아민
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-메틸피리딘 x 2 HCl (순도 60％) 138.8 mg (0.51 mmol)을 NMP 3.9 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.15 mL (1.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-(7-이소프로필아미노-6-페닐-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드 200 mg (0.46 mmol) 및 아세트산 0.05 mL (0.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 107 mg (0.51 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3으로 처리하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 여과물을 메틸-tert.부틸에테르로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 제거하였다. 상기 잔류물과 침전물을 합하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하고, 추가로 HPLC에 의해 정제하여 목적 화합물 7.4 mg (2.54％)을 수득하였다.
실시예 70.0: 2-시클로프로필-6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 221.5 mg (0.81 mmol)을 NMP 6.3 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.23 mL (1.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-(2-시클로프로필-6-페닐-[1,2,4-a]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드 250 mg (0.73 mmol) 및 아세트산 0.1 mL (1.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 404 mg (1.91 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, 침전된 조 생성물을 여과하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/ 메탄올)에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 229.4 mg (59.4％)을 수득하였다.
실시예 71.0: 5-(4-{3-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-2-메틸술파닐-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
4-(2-메틸술파닐-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-벤즈알데히드 (200 mg, 0.548 mmol), 2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-메틸피리딘 x 2 HCl (174 mg, 순도 60％), 트리에틸아민 (0.168 mL), AcOH (0.075 mL) 및 NMP (4.6 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (279 mg) 및 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 및 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (78 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 72.0: 2-메틸술파닐-6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
표제 화합물을, 실시예 71과 유사하게 각각 알데히드 (200 mg) 및 아민 히드로클로라이드 (165 mg)로부터 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 포름산으로 약간 오염된 표제 화합물 (120 mg)을 수득하였다.
하기 실시예를, 적절한 아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 72.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 73.0: 2-메탄술포닐-6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1: [4-(2-메틸술파닐-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-페닐]-메탄올
5-클로로-2-메틸술파닐-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 (310 mg, 1.12 mmol), [4-(히드록시메틸)페닐]보론산 (187 mg, 1.23 mmol), Na2CO3 용액 (10％) 2.32 mL, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 56 mg 및 DME 3.6 mL의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 50분 동안100℃에서 가열하였다. 병렬로, 제2 반응을 5-클로로-2-메틸술파닐-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘의 100 mg 분량으로 수행하였다. 냉각하면서, 양쪽 혼합물을 합하고, 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: [4-(2-메틸술파닐-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-페닐]-메탄올
메타-클로로-퍼벤조산 (0.517 g, 순도 70％)을 단계 1로부터의 조 생성물에 첨가하고, CH2Cl2를 혼합물이 용해될 때까지 첨가하였다 (15.8 mL). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 소량의 CH2Cl2에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (구배 용리: 1:1 헥산:EtOAc → EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (180 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 3: 2-메탄술포닐-6-페닐-5-{4-[3-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
단계 2로부터의 알콜 (180 mg, 0.47 mmol)을 CH2Cl2 (14 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.098 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.040 mL)를 적가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다.
조 메실레이트를 즉시 DMF (4.5 mL)에 녹이고, 2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl (130 mg)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.264 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각하면서 반응을 물로 켄칭하고, 침전된 고체를 여과하여 조 생성물을 얻었다. 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 73.1: 2-메탄술포닐-6-페닐-5-{4-[4-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
표제 화합물을, 단계 3에서 적절한 아민 히드로클로라이드 염을 사용하여 실시예 73.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 74.0: 7-(4-{3-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일메틸}-페닐)-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
7-(4-포르밀페닐)-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 500 mg (1.4 mmol)을 2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-메틸피리딘 x 2 HCl (순도 60％) 671.9 mg (1.4 mmol)과 반응시키고, 정제한 후, 목적 생성물 75.6 mg (9.2％)을 수득함으로써 표제 화합물을 상기 언급된 설명과 유사하게 제조하였다.
실시예 74.1: 6-페닐-7-{4-[3-[5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
7-(4-포르밀페닐)-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 500 mg (1.4 mmol)을 2-(5-아제티딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 383.6 mg (1.4 mmol)과 반응시키고, 정제한 후, 목적 생성물 132.6 mg (15.7％)을 수득함으로써 표제 화합물을 상기 언급된 설명과 유사하게 제조하였다.
실시예 75.0: 6-페닐-7-{4-[3-[5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-메탄올
THF 3 mL 중 6-페닐-7-{4-[3-[5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 74.1에 기재되어 있음) 61.4 mg (0.11 mmol)의 용액에 LiAlH4 4.3 mg (0.11 mmol)을 넣었다. 환류 상태에서 5시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, tert. 부틸-메틸에테르로 3회 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 2.6 mg (4％)을 수득하였다.
실시예 76.0: 6-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-5-{4-[4-(5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
순도가 단지 30％인 4-[6-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-벤즈알데히드 276 mg을 2-(5-피페리딘-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 x 2 HCl 71.4 mg과 반응시키고, 크로마토그래피한 후, 목적 생성물 42.4 mg (30.2％)을 수득함으로써 표제 화합물을 상기 언급된 설명과 유사하게 제조하였다.
생물학적 조사
하기 검정은 본 발명에 따른 화합물의 상업적 유용성을 설명하는 데 사용될 수 있다.
생물학적 검정 1.0:
Akt1
키나제
검정
본 발명의 화합물의 Akt1 억제 활성을 하기 단락에 기재된 바와 같이 Akt1 TR-FRET 검정을 사용하여 정량할 수 있다.
곤충 세포에서 발현되는 His-태그를 붙인 인간 재조합 키나제 전장 Akt1을 인비트로겐(Invitrogen)으로부터 구입하였다 (파트 번호 PV 3599). 키나제 반응에 대한 기질로서, 예를 들어 바이오신탄 게엠베하(Biosynthan GmbH) (독일 베를린-부흐) 회사로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-KKLNRTLSFAEPG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색의 적은 부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-온(Greiner Bio-One), 독일 프리켄하우젠)에 피펫으로 첨가하고, 검정 완충제 [50 mM 트리스/HCl pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM 디티오트레이톨, 0.02％ (v/v) 트리톤 X-100 (시그마(Sigma))] 중 Akt1 용액 2 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물이 효소에 선-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 ㎕의 검정 부피 중 최종 농도: 10 μM) 및 기질 (1.67 μM => 5 ㎕의 검정 부피 중 최종 농도: 1 μM)의 용액 3 ㎕를 첨가하여 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 60분의 반응 시간 동안 인큐베이션하였다. 검정에서 Akt1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조절하고, 선형 범위의 검정에 적절하게 선택하였고, 전형적인 효소 농도는 약 0.05 ng/㎕ (5 ㎕의 검정 부피 중 최종 농도)의 범위였다.
수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES/NaOH pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.1％ (w/v) 소 혈청 알부민) 중 HTRF 검출 시약 (200 nM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오(Cisbio)] 및 1.5 nM 항-포스포-세린 항체 [밀리포어(Millipore), cat. # 35-001] 및 0.75 nM 란스(LANCE) Eu-W 1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨 엘머(Perkin Elmer)])의 용액 5 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다.
생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여, 인산화된 비오티닐화 펩티드를 스트렙타비딘-XL665 및 항체에 결합하도록 하였다. 후속적으로, 항-마우스-IgG-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예를 들어 루비스타(Rubystar) (비엠쥐 랩테크놀리지스(BMG Labtechnologies), 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스(Viewlux) (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비율을 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 채택하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 없는 효소 반응 = 0％ 억제, 효소만 결여된 기타 모든 검정 성분 = 100％ 억제). 통상적으로, 시험 화합물은 20 μM 내지 1 nM 범위 내의 10개의 상이한 농도에서 (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM; 일련의 희석액은 검정 전에 100배로 농축시킨 원액의 수준에서 연속적으로 1:3 희석하여 제조함) 동일한 마이크로타이터 플레이트에서 각 농도에 대해서 2벌로 시험하였고, IC50 값은 내부 소프트웨어를 이용하여 4 파라미터 핏(fit)에 의해 계산하였다.
생물학적 검정 2.0:
Akt2
키나제
검정
본 발명의 화합물의 Akt2 억제 활성을 하기 단락에 기재된 바와 같이 Akt2 TR-FRET 검정을 이용하여 정량하였다.
곤충 세포에서 발현되고 PDK1에 의해 활성화되는, His-태그를 붙인 인간 재조합 키나제 전장 Akt2를 인비트로겐으로부터 구입하였다 (파트 번호 PV 3975). 키나제 반응에 대한 기질로서, 예를 들어 바이오신탄 게엠베하 (독일 베를린-부흐) 회사로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-KKLNRTLSFAEPG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색의 적은 부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-온, 독일 프리켄하우젠)에 피펫으로 첨가하고, 검정 완충제 [50 mM 트리스/HCl pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM 디티오트레이톨, 0.02％ (v/v) 트리톤 X-100 (시그마)] 중 Akt2 용액 2 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물이 효소에 선-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 ㎕의 검정 부피 중 최종 농도: 10 μM) 및 기질 (1.67 μM => 5 ㎕의 검정 부피 중 최종 농도: 1 μM)의 용액 3 ㎕를 첨가하여 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 60분의 반응 시간 동안 인큐베이션하였다. 검정에서 Akt2의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조절하고, 선형 범위의 검정에 적절하게 선택하였고, 전형적인 효소 농도는 약 0.2 ng/㎕ (5 ㎕의 검정 부피 중 최종 농도)의 범위였다.
수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES/NaOH pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.1％ (w/v) 소 혈청 알부민) 중 HTRF 검출 시약 (200 nM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오] 및 1.5 nM 항-포스포-세린 항체 [밀리포어, cat. # 35-001] 및 0.75 nM 란스 Eu-W 1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨 엘머])의 용액 5 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다.
생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여, 인산화된 비오티닐화 펩티드를 스트렙타비딘-XL665 및 항체에 결합하도록 하였다. 후속적으로, 항-마우스-IgG-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 (비엠쥐 랩테크놀리지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비율을 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 채택하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 없는 효소 반응 = 0％ 억제, 효소만 결여된 기타 모든 검정 성분 = 100％ 억제). 통상적으로, 시험 화합물은 20 μM 내지 1 nM 범위 내의 10개의 상이한 농도에서 (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM; 일련의 희석액은 검정 전에 100배로 농축시킨 원액의 수준에서 연속적으로 1:3 희석하여 제조함) 동일한 마이크로타이터 플레이트에서 각 농도에 대해서 이벌로 시험하였고, IC50 값은 내부 소프트웨어를 이용하여 4 파라미터 핏에 의해 계산하였다.
본 발명의 바람직한 화합물은 Akt1 또는 Akt2 키나제 검정에서 IC50 < 5 μM, 보다 바람직하게는 IC50 < 0.5 μM, 보다 더 바람직하게는 IC50 < 0.05 μM을 나타내었다.
세포 검정: p-
PRAS40
및 p-
AKT
검정
세포 AKT 활성의 평가를 HEK293-AKT 및 HEK293-PRAS40 세포주로 수행하였다. 세포주는 각각 녹색 형광 단백질 (GFP, 여기 상태의 Tb 형광단에 대해 적합한 TR-FRET 수용자)과의 융합체로서의 AKT 또는 PRAS40을 발현하였다. GFP-PRAS40 또는 GFP-AKT 융합 단백질의 인산화 상태에 대한 AKT 억제제의 효과를, 란타스크린(LanthaScreen)™ Tb-항-AKT(S473) 및 Tb-항-pPRAS40 [pThr246] 항체를 사용하여 세포 용해물에서 검출하였다.
생물학적 검정 3.1: p-
PRAS40
검정
HEK293-PRAS40 세포 (퍼킨엘머 # 6007688)를 384 웰 MTP에 20000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 37℃에서 밤새 인큐베이션한 다음, 성장 배지에 희석한 시험 화합물을 세포에 첨가하였다. 1시간 동안 처리한 후, 세포를 40분 동안 최종 농도 500 pM의 인슐린 (인슐린 #12585-014 인비트로겐)으로 자극하였다. 그 후, 세포를 20 mM 트리스 (pH 7.4), 5 mM EDTA, 150 mM NaCl, 1％ NP-40, 포스파타제/프로테아제 억제제 및 5 nM Tb-항-AKT를 함유하는 완충제로 용해시켰다. 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, TR-FRET 값을 페라스타(PHERAstar) 플레이트 판독기 (비엠쥐 랩테크(BMG LABTECH))를 이용하여 검출하였고, 520/490 nm 방출 비율을 IC50 계산에 사용하였다.
생물학적 검정 3.2: p-
AKT
검정
포스포-AKT 검정을, 세포주가 HEK293-AKT이고, 자극이 5 ng/mL IGF-1인 것을 제외하고 p-PRAS40 프로토콜과 유사하게 수행하였다.
본 발명의 바람직한 화합물은 p-PRAS40 또는 p-AKT 검정에서 IC50 < 10μM, 보다 바람직하게는 IC50 < 1 μM을 나타내었다.
생물학적 검정 4.0: 종양 세포 증식 검정
화합물을, 화합물이 72시간 약물 노출에 따라 종양 세포 증식을 억제하는 능력을 측정하는 세포-기반 검정에서 시험하였다. 세포 생존율을 프로메가(Promega) (Cat. #G7573)로부터의 셀 타이터-글로(Cell Titer-Glo) 발광 세포 생존율 키트를 사용하여 측정하였다. 세포를 흑색/투명 바닥 플레이트 (피셔(Fisher) #07-200-565) 상에 성장 배지 100 mL 중에 (세포주에 따라) 1000 내지 5000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 검정되는 각각의 세포주에 대해, t = 0시간 및 t = 72시간 시점에서의 발광의 측정을 위해 세포를 개별 플레이트 상에 플레이팅하였다. 37℃에서 밤새 인큐베이션한 다음, 웰당 셀 타이터-글로 용액 100 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 궤도 진탕기로 옮기고 (실온에서 10분 동안), 이어서 플레이트를 발광측정 윈도우를 이용하는 월락 빅터2(Wallac Victor2) 1420 다중-표지 HTS 계수기 상에서 판독하여, t = 0 샘플에 대한 발광 값을 측정하였다 (최대 광 검출이 428 nM에서 측정됨). t = 72시간 시점을 위한 용량 플레이트를 50 ㎕의 최종 부피로 성장 배지에 희석된 화합물로 처리하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 프로메가 셀타이터-Glo 용액 150 ㎕를 첨가하고, 세포를 실온에서 10분 동안 진탕기 상에 위치시키고, 이어서 빅토르 발광측정기를 이용하여 발광을 판독하여, t = 72시간 샘플에 대한 발광 값을 측정하였다. 데이터를 루시페라제 검정에 특이적인 템플릿을 이용하여 처리하였다. 간략하게, 처리된 샘플 및 처리되지 않은 샘플 둘 다에 대해, t = 0 값을 t = 72시간 시점에 대해 측정한 값으로부터 감산하였다. 약물 처리군 및 대조군 사이의 발광에서의 ％ 차이를, 성장의 ％ 억제를 결정하는 데 사용하였다.
하기 추가적인 세포 검정은 추가로 본 발명에 따른 화합물의 상업적 유용성을 설명하는 데 사용될 수 있다.
생물학적 검정 5.0: 세포
Pi3K
/
Akt
경로 검정
본 발명에 따른 화합물의 세포 활성을 연구하기 위해, 효소 결합 면역흡수 검정 (ELISA)-기반 검정을 Akt 인산화에 대한 억제 효과를 조사하는 데 이용할 수 있다. 검정은 샌드위치(Sandwich) ELISA 키트 (패쓰스캔(PathScan)™ 포스포-Akt1 (Ser473); 셀 시그널링(Cell Signaling), 미국; #7160)를 기초로 하였다.
ELISA 키트는 인산화 Akt 단백질의 내생 수준을 검출하였다. 포스포-Akt (Ser473) 항체 (셀 시그널링, 미국; #9271)를 마이크로웰 상에 코팅하였다. 세포 용해물과 함께 인큐베이션한 후, 코팅된 항체는 인산화 Akt 단백질을 포획하였다. 철저히 세척한 후, Akt1 모노클로날 항체 (셀 시그널링, 미국; #2967)를 첨가하여, 포획된 포스포-Akt1 단백질을 검출하였다. 이어서, HRP-결합된 항-마우스 항체 (HRP: 양고추냉이 퍼옥시다제; 셀 시그널링, 미국; #7076)를 사용하여, 결합된 검출 항체를 인식하였다. HRP 기질 (= 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB); 셀 시그널링, 미국; #7160)을 첨가하여 색을 발현시켰다. 상기 발현된 색상에 대한 광학 밀도의 규모는 인산화 Akt 단백질의 양에 비례한다.
MCF7 세포 (ATCC HTB-22)를 10000개 세포/웰의 밀도로 96 웰 편평 바닥 플레이트에 시딩하였다. 시딩한 지 24시간 후, 저-혈청 배지 (0.1％ 차콜 처리된 FCS (FCS: 소 태아 혈청)를 포함하는 IMEM 배지)를 사용하여 세포에서 혈청을 고갈시켰다. 24시간 후, 화합물 희석액 (시험 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중 10 mM 용액으로서 용해시키고, 후속적으로 희석함) 각각 1 ㎕를 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 5％ CO2를 함유하는 습한 분위기 하에 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. Akt 인산화를 자극하기 위해, β-헤레굴린 (20 ng/mL β-HRG)을 화합물에 동시에 첨가하였다. 자극되지 않은 대조군 세포를 함유하는 웰 (β-헤레굴린 자극 없음)을 희석된 화합물의 존재 또는 부재 하에 인큐베이션하였다. 처리되지 않은 대조군 세포를 함유하는 웰 (화합물 없음)을 0.5％ v:v DMSO를 함유하는 배지로 충전시키고, β-헤레굴린으로 자극하거나 또는 자극하지 않았다.
세포를 수확하고, 1x 세포 용해 완충제 (20 mM 트리스 (pH 7.5), 150 mM NaCl, 1 mM 에틸렌 디아민테트라아세테이트 (EDTA), 1 mM 에틸렌 글리콜비스(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA), 1 부피％ 트리톤 X-100, 2.5 mM 피로인산나트륨, 1 mM β-글리세롤포스페이트, 1 mM Na3VO4, 1 ㎍/mL 류펩틴) 중에서 간단히 초음파처리하여 용해시켰다. 용해물을 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 새로운 튜브로 옮겼다. 샘플 희석액 (인산염 완충 염수 (PBS) 중 0.1 부피％ 트윈-20, 0.1 부피％ 나트륨 아지드) 100 ㎕를 미세원심분리 튜브에 첨가하고, 세포 용해물 100 ㎕를 튜브로 옮기고, 볼텍싱하였다. 각각의 희석된 세포 용해물 100 ㎕를 적절한 ELISA 웰에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 1x 세척 완충제 (PBS 중 1 부피％ 트윈-20, 0.33 부피％ 티몰)로 4회 세척하였다. 그 다음, 검출 항체 (Akt1 (2H10) 모노클로날 검출 항체; 셀 시그널링, 미국; #2967) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 계속 인큐베이션하였다. 각 단계 사이에 세척 절차를 반복하였다. 2차 항체 (항-마우스 IgG HRP-결합된 항체; 셀 시그널링, 미국; #7076) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, TMB 기질 (완충된 용액 중 0.05％ 3,3',5,5' 테트라메틸벤지딘, 0.1％ 과산화수소, 복합 폴리펩티드; 셀 시그널링, 미국; #7160) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, 정지(STOP) 용액 (0.05 부피％ α 및 β 불포화 카르보닐 화합물) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 부드럽게 진탕시켰다. 정지 용액을 첨가한 후 30분 이내에 λ = 450 nm에서 흡광도를 측정하였다 (월락 빅터2; 퍼킨 엘머, 미국). 데이터 분석은 통계 프로그램 (엑셀(Excel); 마이크로소프트(Microsoft), 미국)을 이용하여 수행하였다.
생물학적 검정 6.0: 세포
pGSK3
검정:
본 발명에 따른 화합물의 세포 활성을 연구하기 위해, ELISA-기반 검정을 인산화 단백질 글리코겐 신테타제 키나제 3 (GSK3)에 대해 사용할 수 있다. 상기 검정은 포스포-GSK3 (Ser9) 특이적 항체 (바이오소스 인터내셔널, 인크.(BioSource International, Inc.); 카탈로그 #KHO0461)를 사용하여 인산화 GSK3의 내생 수준을 검출하는 고체상 샌드위치 ELISA를 기초로 하였다. 세포 용해물과 함께 인큐베이션한 후, 코팅된 항체는 인산화 GSK3 단백질을 포획하였다. 철저히 세척한 후, GSK3 폴리클로날 항체를 첨가하여, 포획된 포스포-GSK3 단백질을 검출하였다. 이어서, 2차 항체 (항-토끼 IgG-HRP)를 사용하여, 결합된 검출 항체를 인식하였다. 제2 인큐베이션하고, 세척하여 모든 잉여 항-토끼 IgG-HRP를 제거한 후, 기질 용액을 첨가하였고, 이는 결합된 효소에 의해 작용하여 색을 발현시켰다. 상기 생성물의 색상 강도는 원래의 시료에 존재하는 GSK-3β [pS9]의 농도에 정비례한다.
MCF7 세포 (ATCC HTB-22)를 10000개 세포/웰의 밀도로 96 웰 편평 바닥 플레이트에 시딩하였다. 24시간 후, 화합물 희석액 (시험 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중 10 mM 용액으로서 용해시키고, 후속적으로 희석함) 각각 1 ㎕를 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 5％ CO2를 함유하는 습한 분위기 하에 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다.
세포를 수확하고, 세포 추출 완충제 (10 mM 트리스 (pH 7.4), 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM NaF, 20 mM Na4P2O7, 2 mM Na3VO4, 1％ 트리톤 X-100, 10 부피％ 글리세롤, 0.1 부피％ SDS, 0.5 부피％ 데옥시콜레이트, 1 mM 페닐메틸술포닐플루오라이드 (PMSF)) 중에서 용해시켰다. 용해물을 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 새로운 튜브로 옮겼다. 샘플 희석액 (표준 희석 완충제, 바이오소스) 50 ㎕를 첨가하고, 세포 용해물 100 ㎕를 튜브로 옮기고, 볼텍싱하였다. 각각의 희석된 세포 용해물 100 ㎕를 적절한 ELISA 웰 플레이트에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 1x 세척 완충제 (바이오소스)로 4회 세척하였다. 검출 항체 (GSK3 (Ser9) 검출 항체; 바이오소스) 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 각 단계 사이에 세척 절차를 반복하였다. HRP-결합된 2차 항체 (항-마우스 IgG HRP-결합된 항체) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. TMB 기질 (완충된 용액 중 0.05 부피％ 3,3',5,5' 테트라메틸벤지딘, 0.1 부피％ 과산화수소, 복합 폴리펩티드; 바이오소스) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, 정지 용액 (0.05 부피％ α 및 β 불포화 카르보닐 화합물) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 수초 동안 부드럽게 진탕시켰다. 정지 용액을 첨가한 후 30분 이내에 λ = 450 nm에서 흡광도를 측정하였다 (월락 빅터2; 퍼킨 엘머, 미국).
데이터 분석을 통계 프로그램 (엑셀; 마이크로소프트, 미국)을 이용하여 수행하고, pGSK3 억제의 IC50을 결정하였다.
생물학적 검정 7.0: 세포 증식 / 세포독성 검정:
본원에 기재된 바와 같은 화합물의 항-증식성 활성은 OvCAR3, HCT116 및 A549 세포주 및 알라마르 블루(Alamar Blue) (레자주린(Resazurin)) 세포 생존율 검정 (문헌 [O'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000])을 이용하여 평가할 수 있다. 레자주린은 생존, 증식하는 세포와 관련된 세포 데히드로게나제 활성에 의해 형광 레조루핀으로 환원된다. 시험 화합물을 DMSO 중 10 mM 용액으로서 용해시키고, 후속적으로 희석하였다. HCT116과 같은 세포 또는 A549 세포를 200 ㎕/웰의 부피로 10000개 세포/웰 (OvCAR3 세포), 1000개 세포/웰 (HCT116 세포) 또는 2000개 세포/웰 (A549 세포)의 밀도로 96 웰 편평 바닥 플레이트에 시딩하였다. 시딩한 지 24시간 후, 화합물 희석액 각각 1 ㎕를 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 각각의 화합물 희석액을 최소 2벌로 시험하였다. 처리되지 않은 대조군 세포를 함유하는 웰을, 0.5 부피％ v:v DMSO를 함유하는 200 ㎕ DMEM (둘베코의 변형 이글 배지)으로 충전시켰다. 이어서, 세포를 5 부피％ CO2를 함유하는 습한 분위기 하에 37℃에서 72시간 동안 물질과 함께 인큐베이션하였다. 세포의 생존율을 측정하기 위해, 레자주린 용액 (90 mg/ℓ) 20 ㎕를 첨가하였다. 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션한 후, λ= 544 nm에서의 여기 및 λ= 590 nm의 방출에 의해 형광을 측정하였다 (월락 빅터2; 퍼킨 엘머, USA). 세포 생존율의 계산을 위해, 처리되지 않은 세포로부터의 방출 값을 100％ 생존율로 설정하고, 처리된 세포의 형광 강도를 처리되지 않은 세포의 값과 관련하여 설정하였다. 생존율을 ％ 값으로 표시하였다. 세포독성 활성에 대한 화합물의 상응하는 IC50 값을 비선형 회귀에 의해 농도-효과 곡선으로부터 결정하였다. 데이터 분석을 생물통계 프로그램 (그래프패드 프리즘(GraphPad Prism), USA)을 이용하여 수행하였다.
생물학적 검정 8.0:
화학감작화
검정
본원에 개시된 화합물을 아폽토시스 자극에 대하여 암 세포를 감작화시키는 능력에 대해 평가하였다. Akt 억제제를 단독으로, 및 화학요법적 및 표적화 암 치료제와 조합하여 시험함으로써, 아폽토시스 유도에 대한 효과를 측정하였다.
암 세포를 이들 각각의 성장 배지 중에 웰 당 2x103개 내지 1x104개 세포의 농도 범위로 96 웰 플레이트에 시딩하였다. 48 내지 72시간 후, 아폽토시스 검정을 다음과 같이 설정하였다.
화학요법제, 특히 바람직한 토포아이소머라제 억제제 (예컨대, 독소루비신, 에토포시드, 캄프토테신 또는 미톡산트론) 또는 항유사분열제 / 튜불린 억제제 (예컨대, 빈크리스틴)와의 조합 검정의 경우, 화합물을 지정된 각각의 농도로 첨가하고, 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 18시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 화학요법제에 의한 치료를 이용하는 표준 조합 검정의 경우, 지정된 각각의 농도로 동시에 첨가하였다.
사멸 수용체 리간드 트레일/Apo2L (리서치 다이아그노스틱스(Research Diagnostics))과 같은 표적화 아폽토시스-유발성 작용제의 첨가와 관련된 조합 검정의 경우, 트레일을 첨가하기 전에 1.5시간 동안 화합물을 첨가하고, 트레일 첨가 후 플레이트를 추가의 3 내지 4시간 동안 인큐베이션하였다. 시간 코스의 경우, 검정을 종료하기 전에 플레이트를 트레일 리간드와 함께 2, 3, 4 및 6시간 동안 인큐베이션하였다.
양쪽 절차의 경우, 총 최종 부피는 250㎕를 초과하지 않는다. 인큐베이션 시간의 종료시, 세포를 원심분리에 의해 펠릿화하고 (200 x g; 실온에서 10분), 상청액을 폐기하였다. 세포를 용해 완충제를 사용하여 재현탁시키고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다 (세포 사멸 검출 ELISAPLUS, 로슈(Roche), Cat. No. 11774425001). 원심분리를 반복한 후 (200 x g; 실온에서 10분), 분취량의 상청액을 마이크로플레이트의 스트렙타비딘-코팅된 웰로 옮겼다. 이어서, 인큐베이션하였고 (2시간, 실온), 상청액 중 뉴클레오좀이 항-히스톤 항체 (비오틴 표지됨) 및 항-DNA 항체 (퍼옥시다제-접합됨; 세포 사멸 검출 ELISAPLUS, 로슈, Cat. No. 11774425 001)와 결합되었다. 항체-뉴클레오좀 복합체가 마이크로플레이트에 결합되었다. 고정된 항체-히스톤 복합체를 실온에서 3회 세척하여, 면역반응성이 아닌 세포 성분들을 제거하였다. 기질 용액 (2,2'-아지노-비스[3-에틸벤지아졸린-6-술폰산 (ABTS); 세포 사멸 검출 ELISAPLUS, 로슈, Cat. No. 11 774 425 001)을 첨가하고, 샘플을 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 착색된 생성물의 양을 분광광도법에 의해 측정하였다 (λ= 405 nm에서의 흡광도). 데이터를, 양성 대조군으로서 사용된 시스플라틴을 이용하여 대조군의 ％ 활성으로서 표시하였다. 50 μM 시스플라틴에 의한 아폽토시스 유도를 임의로 100 시스플라틴 단위 (100 CPU)로 정의하였다.
하기 표는 선택된 본 발명의 실시예에 대해 선택된 데이터를 제공한다.
Claims (18)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘은
로부터 선택된 고리계를 형성하고,
*는 부착 지점을 표시하고,
R1은 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨), 할로겐, 아미노, -SR2, -SO-R2, SO2-R2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시 (할로겐에 의해 임의로 치환됨), 3-7C-시클로알콕시, NR10R11, -C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, -C(O)OR2, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐, 1-4C-알콕시이고,
R4는 페닐, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 여기서 R4는 독립적으로 R5A에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환되고,
R5A는 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시 또는 NR10R11이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, NR10R11 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R6은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R7은 -W-Y이고,
W는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌 및 비시클릭 헤테로아릴렌은 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 1-4C-알콕시, 시아노, 할로겐 또는 히드록시이고,
Y는 수소, 아릴, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 R9에 의해 1회 이상 임의로 치환되고, R9A에 의해 임의로 추가 치환되고,
R9는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2이고,
R9A는 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 1 또는 2이되,
단,
- n이 2이고, m이 2이고,
- W가 모노시클릭 5-원 헤테로아릴렌이고,
- R4가 페닐 또는 티에닐인
경우,
A: R1은 SR2, SOR2 또는 SO2R2여야 하거나, 또는
B: R4는 R5A에 의해 치환되어야 하거나, 또는
C: R5는 할로겐이어야 하거나, 또는
D: R9는 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2여야 하고,
동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11은 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R12, R13은 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이다. - 제1항에 있어서,
R1이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨), 할로겐, 아미노, -SR2, -SO-R2, -SO2R2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시, NR10R11, -C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, -C(O)OR2, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐, 1-4C-알콕시이고,
R4가 페닐이고, 여기서 R4가 독립적으로 R5A에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환되고,
R5A가 할로겐이고,
R5가 수소, 1-4C-알킬, NR10R11이고,
R6이 수소이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴렌이 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8이 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 1-4C-알콕시, 시아노, 할로겐 또는 히드록시이고,
Y가 수소, 아릴, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴이 R9에 의해 임의로 치환되고, R9A에 의해 임의로 추가 치환되고,
R9가 1-4C-알킬, 할로겐이고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이되,
단,
- n이 2이고, m이 2이고,
- W가 모노시클릭 5-원 헤테로아릴렌이고,
- R4가 페닐 또는 티에닐인
경우,
A: R1이 SR2, SOR2 또는 SO2R2여야 하거나, 또는
B: R4가 R5A에 의해 치환되어야 하거나, 또는
C: R5가 할로겐이어야 하거나, 또는
D: R9가 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2여야 하고,
동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11이 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R12, R13이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬인
화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염. - 제1항에 있어서,
R1이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨), 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시 (할로겐에 의해 임의로 치환됨), 3-7C-시클로알콕시, NR10R11, -C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, -C(O)OR2, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R4가 페닐, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 여기서 R4가 R5A에 의해 임의로 치환되고,
R5A가 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시 또는 NR10R11이고,
R5가 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, NR10R11 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R6이 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴렌이 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8이 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 1-4C-알콕시, 시아노, 할로겐 또는 히드록시이고,
Y가 수소, 아릴, 또는 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴이 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2이고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이되, 단 n이 2이고 m이 2인 경우, W가 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이 아니고,
동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R12, R13이 수소, 1-4C-알킬 (할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨) 또는 3-7C-시클로알킬인
화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염. - 제1항에 있어서,
고리 B 및 이것이 융합되어 있는 피리미딘이
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 (히드록시에 의해 임의로 치환됨), NR10R11, -SR2, 3-7C-시클로알킬, COOR2, 또는 1개의 질소 원자를 포함하는 모노시클릭 6-원 헤테로아릴렌, 1-4C-알콕시이고,
R2가 1-4C-알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알콕시, 할로겐이고,
R4가 페닐이고, 여기서 R4가 R5A에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환되고,
R5A가 할로겐이고,
R5가 수소, NR10R11, 1-4C-알킬이고,
R6이 수소이고,
R7이 W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 2-피리디닐렌, 또는
로부터 선택된 융합된 고리계이고, 여기서 A가 -N= 또는 -CH=이고, Z가 -N= 또는 -CR8=이고, 이들 각각이 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8이 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 1-4C-알킬이고,
Y가 수소, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 2-피라진, 2-피리미딘이고,
R9가 1-4C-알킬, 할로겐이고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이되,
단,
- n이 2이고, m이 2이고,
- W가 모노시클릭 5-원 헤테로아릴렌이고,
- R4가 페닐 또는 티에닐인
경우,
A: R1이 SR2, SOR2 또는 SO2R2여야 하거나, 또는
B: R4가 R5A에 의해 치환되어야 하거나, 또는
C: R5가 할로겐이어야 하거나, 또는
D: R9가 히드록시, 1-4C-할로알킬, NR10R11, 시아노 또는 -C(O)NH2여야 하고,
R10/R11이 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬인
하기 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염.
<화학식 I>
- 하기 화학식 III의 알데히드 또는 케톤을 하기 아민 (II) 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
상기 식에서,
B, R4, R5, R6, R7, m 및 n은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
R은 -C(O)R6의 의미를 갖는다. - 하기 화학식 IIIa의 화합물을 하기 아민 (II) 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
상기 식에서,
B, R4, R5, R6, R7, m 및 n은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
X는 적합한 이탈기이다. - 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 생성할 수 있는 것을 특징으로 하는, 화학식 III의 중간체의 제조 방법.
상기 식에서,
B, R4, R5 및 R6은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
R은 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6의 의미를 갖고,
X1은 적합한 이탈기이다. - 하기 화학식 III 및 IIIa의 화합물.
<화학식 III>
<화학식 IIIa>
상기 식에서,
B, R4, R5 및 R6은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
R은 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6의 의미를 갖고,
X는 적합한 이탈기이다. - 화학식 I의 화합물의 제조를 위한, 제8항에 따른 하기 화학식 III 및 IIIa의 화합물의 용도.
<화학식 III>
<화학식 IIIa>
상기 식에서,
B, R4, R5 및 R6은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
R은 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6의 의미를 갖고,
X는 적합한 이탈기이다. - 하기 화학식 IIa의 화합물 및 그의 염.
<화학식 IIa>
상기 식에서, R7은 제1항에 정의된 바와 같다. - 화학식 I의 화합물의 제조를 위한, 제8항에 따른 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 용도.
<화학식 II>
상기 식에서, R7, m 및 n은 제1항에 나타낸 의미를 갖는다. - 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제12항에 있어서, 질환이 과다증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 반응성인 장애인 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제14항에 있어서, 과다증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 반응성인 장애가 암인 화학식 I의 화합물의 용도.
- 하나 이상의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을, 하나 이상의 제약상 허용되는 보조제와 함께 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 제1 활성 성분, 및 화학요법적 항암제 및 표적-특이적 항암제로부터 선택된 하나 이상의 제2 활성 성분을 포함하는 조합물.
- 양성 및/또는 악성 신생물 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 암 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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