PT2118082E - Moduladores de propriedades farmacocinéticas de terapêuticas - Google Patents

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PT2118082E
PT2118082E PT87435319T PT08743531T PT2118082E PT 2118082 E PT2118082 E PT 2118082E PT 87435319 T PT87435319 T PT 87435319T PT 08743531 T PT08743531 T PT 08743531T PT 2118082 E PT2118082 E PT 2118082E
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mmol
inhibitors
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mixture
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PT87435319T
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Allen Y Hong
Hon C Hui
Hongtao Liu
Radall W Vivian
Lianhong Xu
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Description

ΕΡ2118082Β1
DESCRIÇÃO
MODULADORES DE PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE TERAPÊUTICAS
REFERÊNCIA CRUZADA COM APLICAÇÕES RELACIONADAS
Esta aplicação reivindica prioridade em relação à Aplicação Provisória U.S. N.° Série 60/903,228, intitulada "Moduladores De Propriedades Farmacocinéticas De Terapêuticas", enviada a 23 de fevereiro de 2007 e à Aplicação Provisória U. S . N.° Série 60/958,716, intitulada "Moduladores De Propriedades Farmacocinéticas De Terapêuticas", enviada a 6 de julho de 2007. Os conteúdos destas aplicações provisórias são incorporados aqui por referência na sua totalidade para todos os fins.
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta aplicação refere-se, em geral, a compostos e composições farmacêuticas que modificam, por exemplo, melhoram, a farmacocinética de um fármaco co-administrado e métodos de modificar, por exemplo, melhorar, a farmacocinética de um fármaco por co-administração dos compostos com o fármaco. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O metabolismo oxidativo pelas enzimas citocromo P450 é um dos mecanismos primários do metabolismo de fármaco. Pode ser difícil manter níveis no plasma sanguíneo terapeuticamente eficazes de fármacos que são rapidamente metabolizados pelas enzimas citocromo P450. Em conformidade, os níveis no plasma sanguíneo de fármacos que são suscetíveis à degradação de enzima citocromo P450 podem ser mantidos ou potenciados por co-administração dos inibidores de citocromo P450, melhorando, assim, a farmacocinética do fármaco.
Ao passo que certos fármacos são conhecidos por inibirem enzimas citocromo P450, são desejáveis mais inibidores e/ou melhorados para a citocromo P450 monooxigenase. Particularmente, seria desejável ter inibidores da citocromo P450 monooxigenase que não têm atividade biológica apreciável, 1 ΕΡ2118082Β1 além da inibição do citocromo P450. Tais inibidores podem ser úteis para minimizar a atividade biológica indesejável, por exemplo, efeitos secundários. Além disso, seria desejável ter inibidores da P450 monooxigenase que carecem de atividade inibidora de protease significativa ou a têm num nível reduzido. Tais inibidores poderiam ser úteis para potenciar a eficácia de fármacos anti-retrovirais, enquanto minimizavam a possibilidade de despoletar a resistência vírica, especialmente contra inibidores de protease.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspeto da presente aplicação é dirigido a compostos e composições farmacêuticas que modificam, por exemplo, melhoram, a farmacocinética de um fármaco co-administrado, por exemplo, inibindo a citocromo P450 monooxigenase.
Numa modalidade, a presente aplicação providencia compostos selecionados de:
O
2 ΕΡ2118082Β1
3 ΕΡ2118082Β1
ΕΡ2118082Β1
ΕΡ2118082Β1
DM(c) ΕΡ2118082Β1
7 ΕΡ2118082Β1
DU(a) ΕΡ2118082Β1
OH
Ο
DW 9 ΕΡ2118082Β1
DX{d) 10 ΕΡ2118082Β1
11 ΕΡ2118082Β1
ΕΡ2118082Β1
13 ΕΡ2118082Β1
ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero e/ou solvato do mesmo.
Noutra modalidade, a presente aplicação providencia uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Noutra modalidade, a presente aplicação providencia uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção, pelo menos um agente terapêutico adicional e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Noutra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco, compreendendo administrar a um paciente tratado com dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.
Noutra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da invenção para utilização num método para inibir a 14 ΕΡ2118082Β1 citocromo P450 monooxigenase num paciente compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, eficaz para inibir a citocromo P450 monooxigenase.
Noutra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da invenção para utilização num método para tratar uma infeção virica, por exemplo, HIV, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são metabolizados pela citocromo P450 monooxigenase e são adequados para tratar uma infeção virica, por exemplo, HIV.
Noutra modalidade, a presente aplicação providencia um agente farmacêutico de combinação compreendendo: a) uma primeira composição farmacêutica que compreende um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo; e b) uma segunda composição farmacêutica que compreende pelo menos um agente ativo adicional que é metabolizado pela citocromo P450 monooxigenase.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Será agora feita referência com detalhe a certas reivindicações da invenção, exemplos das quais são ilustrados nas estruturas e fórmulas acompanhantes.
Definições A menos que indicado o contrário, pretende-se que os termos e frases seguintes, conforme utilizados aqui, tenham os seguintes significados:
Quando são utilizados aqui nomes de marcas comerciais, os requerentes pretendem incluir independentemente o produto da marca comercial e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) do produto da marca comercial. 15 ΕΡ2118082Β1
Conforme utilizado aqui, "um composto da invenção" significa um composto das fórmulas mostradas anteriormente ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisómero do mesmo. Da mesma forma, em relação a intermediários isolatáveis, a frase "um composto de fórmula (número)" significa um composto daquela fórmula e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos. "Ac" significa acetilo (-C(0)CH3). "AC2O" significa anidrido acético. "DCM" significa diclorometano (CH2C12) . "DIBAL" significa hidreto de diisobutilaluminio. "DMAP" significa dimetilaminopiridina. "EDC" significa 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. "Et" significa etilo. "EtOAc" significa etilacetato. "HOBt" significa N-hidroxibenzotriazol. "Me" significa metilo (-CH3) . "MeOH" significa metanol. "MeCN" significa acetonitrilo. "Pr" significa propilo. "i-Pr" significa isopropilo (-CH(CH3)2). "i-PrOH" significa isopropanol. "rt" significa temperatura ambiente. "TFA" significa ácido trifluoroacético. "THF" significa tetrahidrofurano. 0 termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade da não sobreposição da imagem espelho parceira, ao passo que o termo "aquiral" refere-se a moléculas que são sobreponíveis às suas imagens espelho parceiras. 0 termo "estereoisómeros" refere-se a compostos que têm constituição quimica idêntica, mas diferem relativamente ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou 16 ΕΡ2118082Β1 mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens espelho umas das outras. Diastereómeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espetrais e reatividades. Misturas de diastereómeros podem separar-se por meio de procedimentos analíticos de alta resolução, tais como eletroforese e cromatografia. "Enantiómeros" referem-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens espelho não sobreponiveis um do outro.
Definições e convenções estereoquímicas utilizadas aqui, em geral, seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, isto é, têm a capacidade de rodar o plano no plano da luz polarizada. Ao descrever um composto oticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são utilizados para indicar a configuração absoluta da molécula à volta do(s) seu(s) centro (s) quiral (ais) . Os prefixos d e 1 ou ( + ) e (-) são empregues para designar o sinal de rotação do plano da luz polarizada pelo composto, sendo que (-) ou 1 significam que o composto é levorrotatório. Um composto com prefixo ( + ) ou d é dextrorrotatório. Para uma dada estrutura química, estes estereoisómeros são idênticos, exceto que eles são imagens espelho uns dos outros. Um estereoisómero específico também pode ser referido como um enantiómero e uma mistura de tais isómeros é, com frequência, chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiómeros é referida como uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer onde não houve qualquer estereo-seleção ou estereospecificidade numa reação ou processo químico. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade ótica. Grupos Protetores
No contexto da presente invenção, grupos protetores 17 ΕΡ2118082Β1 incluem frações de pró-fármacos e grupos protetores químicos.
Estão disponíveis grupos protetores, vulgarmente conhecidos e utilizados, e são opcionalmente utilizados para prevenir reações secundárias com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, isto é, vias ou métodos de preparar os compostos da invenção. Para a maior parte, a decisão de que grupos proteger, quando fazê-lo e a natureza do grupo protetor químico "PG" será dependente da química da reação contra a qual se quer proteger (por exemplo, acidica, básica, oxidativa, redutora ou outras condições) e a direção pretendida da síntese. Os grupos PG não precisam de ser, e geralmente não são, os mesmos se o composto é substituído por múltiplos PG. Em geral, PG será utilizado para proteger grupos funcionais, tais como grupos carboxilo, hidroxilo, tio ou amino, e para prevenir, assim, reações secundárias ou para, de outra forma, facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para produzir grupos livres desprotegidos é dependente da direção pretendida da síntese e das condições de reação a serem encontradas e pode ocorrer em qualquer ordem conforme determinado pelo artesão. Vários grupos funcionais dos compostos da invenção podem ser protegidos. Por exemplo, grupos protetores para grupos -OH (sejam hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico ou outras funções) incluem "grupos que formam éter ou éster". Os grupos que formam éter ou éster são capazes de funcionar como grupos protetores químicos nos esquemas sintéticos apresentados aqui. Contudo, alguns grupos protetores hidroxilo e tio não são grupos que formam éter nem éster, como será entendido por aqueles habilitados na arte e são incluídos com amidas, discutidas a seguir.
Um número muito grande de grupos protetores hidroxilo e grupos que formam amida e reações de clivagem química correspondentes são descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN 0-471-16019-9) 18 ΕΡ2118082Β1 ("Greene") . Ver também Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nova Iorque, 1994) , que é incorporado aqui por referência na sua totalidade. Em particular Capitulo 1, Protecting Groups: An OverView, páginas 1-20, Capitulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capitulo 3, Diol Protecting Groups,, páginas 95-117, Capitulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capitulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para grupos protetores para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico e outros grupos protetores para ácidos ver Greene conforme apresentado aqui. Tais grupos incluem, a titulo de exemplo e não limitação, ésteres, amidas, hidrazidas e afins.
Grupos protetores que formam Éter e Éster
Grupos que formam Éster incluem: (1) grupos que formam éster fosfonato, tais como ésteres fosfonamidato, ésteres fosforotioato, ésteres fosfonato e fosfon-bis-amidatos; (2) grupos que formam éster carboxilo e (3) grupos que formam enxofre-éster, tais como sulfonato, sulfato e sulfinato. Metabolitos dos Compostos da invenção
Também abrangidos pelo âmbito desta invenção são os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos aqui. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação redução, hidrólise, amidação, esterificação e afins do composto administrado, primariamente devido a processos enzimáticos. Em conformidade, a invenção inclui compostos produzidos por um processo compreendendo contactar um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos são tipicamente identificados preparando um composto da invenção radiomarcado (por exemplo, C14 ou H3) , administrando-o por via parentérica numa dose detetável (por exemplo, superior a cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como uma ratazana, ratinho, cobaia, macaco ou um homem, deixando tempo suficiente para o metabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 19 ΕΡ2118082Β1 horas) e isolar os seus produtos de conversão da urina, sangue ou de outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados, uma vez que são rotulados (outros são isolados pela utilização de anticorpos capazes de ligarem epítopos que sobrevivem no metabolito) . As estruturas do metabolito são determinadas de maneira convencional, por exemplo, por análise MS ou NMR. Em geral, a análise de metabolitos é feita da mesma forma que os estudos de metabolismo do fármaco convencionais bem conhecidos daqueles habilitados na arte. Os produtos de conversão, desde que não sejam, de outra forma, encontrados in vivo,são úteis em ensaios diagnósticos para dosagem terapêutica dos compostos da invenção mesmo se não possuem qualquer atividade anti-infeciosa por eles próprios.
Ainda numa outra modalidade adicional, o composto da presente invenção tem uma atividade inibidora contra P450 a um nivel igual ou melhor do que a atividade inibidora de um composto conforme representado por um IC50 inferior a cerca de 2000 nM, inferior a cerca de 1500 nM, inferior a cerca de 1000 nM, inferior a cerca de 900 nM, inferior a cerca de 800 nM, inferior a cerca de 700 nM, inferior a cerca de 650 nM, inferior a cerca de 600 nM, inferior a cerca de 550 nM, inferior a cerca de 500 nM, inferior a cerca de 400 nM, inferior a cerca de 350 nM, inferior a cerca de 300 nM, inferior a cerca de 250 nM, inferior a cerca de 200 nM, inferior a cerca de 100 nM ou inferior a cerca de 50 nM.
Ainda numa outra modalidade adicional, o composto da presente invenção tem uma atividade inibidora contra uma isozima de P450, por exemplo, 3A num intervalo representado por IC50 de cerca de 2000 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 1000 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 900 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 800 nM a cerca de 300 nM, de cerca de 700 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 600 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 500 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 700 nM a cerca de 300 nM, de cerca de 600 nM a cerca de 300 nM, de cerca de 700 nM a cerca de 400 nM, de cerca de 600 nM a cerca de 400 nM, de cerca de 20 ΕΡ2118082Β1 400 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 300 nM a cerca de 100 nM ou de cerca de 600 nM a cerca de 150 nM.
Ainda numa outra modalidade adicional, o composto da presente invenção tem uma atividade inibidora contra P450 a um nível igual ou melhor do que a atividade inibidora de um composto conforme representado por um IC50 inferior a cerca de 2000 nM, inferior a cerca de 1500 nM, inferior a cerca de 1000 nM, inferior a cerca de 900 nM, inferior a cerca de 800 nM, inferior a cerca de 700 nM, inferior a cerca de 650 nM, inferior a cerca de 600 nM, inferior a cerca de 550 nM, inferior a cerca de 500 nM, inferior a cerca de 400 nM, inferior a cerca de 350 nM, inferior a cerca de 300 nM, inferior a cerca de 250 nM, inferior a cerca de 200 nM, inferior a cerca de 100 nM ou inferior a cerca de 50 nM, desde que tal composto também não exiba substancialmente atividades biológicas além da sua atividade inibidora contra P450. Por exemplo, o composto da presente invenção pode ter uma atividade reduzida ou não significativa de inibição de protease, incluindo, sem qualquer limitação, um nível de inibição de protease conforme representado pelo HIV EC5o superior a cerca de 1000 nM, superior a cerca de 900 nM, superior a cerca de 800 nM, superior a cerca de 700 nM, superior a cerca de 600 nM, superior a cerca de 500 nM, superior a cerca de 400 nM, superior a cerca de 300 nM, superior a cerca de 200 nM, superior a cerca de 100 nM, superior a cerca de 50 nM, superior a cerca de 40 nM, superior a cerca de 30 nM, superior a cerca de 20 nM, superior a cerca de 10 nM, superior a cerca de 5 nM ou superior a cerca de 1 nM.
Ainda numa outra modalidade, o composto da presente invenção tem uma atividade inibidora especificamente contra uma ou mais isozimas de P450 incluindo, sem limitação, 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1 e 3A4, 5, 7, etc.
Ainda numa outra modalidade, o composto da presente invenção tem uma atividade inibidora especificamente contra uma isozima de P450 que stá envolvida na metabolização de fármacos anti-virais, por exemplo, indinavir, nelfinavir, 21 ΕΡ2118082Β1 ritonavir, saquinavir etc.
Ainda numa outra modalidade adicional, o composto da presente invenção tem uma atividade inibidora especificamente contra uma ou mais isozimas de P450, mas não a(s) outra (s) . Por exemplo, o composto da presente invenção pode ter uma atividade inibidora especificamente contra P450 3A, mas uma atividade inibidora reduzida, não substancial ou mínima contra outra isozima de P450, por exemplo, P450 2C9.
Formulações Farmacêuticas
Os compostos desta invenção são formulados com veículos e excipientes convencionais e que serão selecionados de acordo com a prática corrente. Comprimidos conterão excipientes, diluentes, enchidores, ligantes e afins. São preparadas formulações aquosas na forma estéril e, quando pretendidas para entrega por outra via que não a administração oral, geralmente serão isotónicas. Todas as formulações conterão opcionalmente excipientes tais como aqueles apresentados no Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986), incorporado aqui por referência na sua totalidade. Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tais como EDTA, carbohidratos tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e afins. 0 pH das formulações oscila de cerca de 3 a cerca de 11, mas é normalmente cerca de 7 a 10.
Embora seja possível os ingredientes ativos serem administrados sozinhos, pode ser preferível apresenta-los como formulações farmacêuticos. As formulações da invenção, tanto para utilização veterinária como humana, compreendem pelo menos um ingrediente ativo, por exemplo um composto da presente invenção, juntamente com um ou mais veículos aceitáveis e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo(s) tem de ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuos para o recetor do mesmo.
As formulações incluem aquelas adequadas para as vias de 22 ΕΡ2118082Β1 administração anteriores. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na arte da farmácia. Técnicas e formulações são geralmente encontradas em Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.) de Remington, incorporado aqui por referência na sua totalidade. Tais métodos incluem a etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas trazendo em associação de forma uniforme e estreita o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e depois, se necessário, moldando o produto.
Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos cada contendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão liquida água-em-óleo. 0 ingrediente ativo também pode ser administrado como um bólus, eletuário ou pasta. M comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com one ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compressos podem ser preparados comprimindo numa máquina adequada o ingrediente ativo numa forma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturada com um ligante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente ativo de superfície ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando numa máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó humidificado com um diluente liquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou classificados e opcionalmente ser reformulados de modo a providenciar libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo. 23 ΕΡ2118082Β1
Para administração ao olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferencialmente aplicadas como um unguento tópico ou creme contendo o(s) ingrediente (s) ativo (s) numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% p/p (incluindo ingrediente(s) ativo(s) num intervalo entre 0,1% e 20% em incrementos de 0,1% p/p, tais como 0, 6% p/p, 0,7% p/p, etc.), preferencialmente 0,2 a 15% p/p e mais preferencialmente 0,5 a 10% p/p. Quando formulados num unguento, os ingredientes ativos podem ser empregues com uma base parafinica ou de unguento miscivel em água. Em alternativa, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme com uma base de creme óleo-em-água.
Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% p/p de um álcool polihídrico, isto é, um álcool com dois ou mais grupos hidroxilo, tais como propilenoglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietilenoglicol (incluindo PEG 400) e misturas do mesmo. As formulações tópicas podem incluir de forma desejável um composto que potência a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou de outras áreas afetadas. Exemplos de tais potenciadores da penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetilo e análogos relacionados. A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída a partir de ingredientes conhecidos de uma forma conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsionante (de outra forma conhecido como um emulgente), compreende, de forma desejável, uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com ambos gordura e um óleo. Preferencialmente, um emulsionante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsionante lipofílico que atua como um estabilizador. Também é preferido incluir tanto um óleo como uma gordura. Em conjunto, o(s) emulsionante (s) com ou sem estabilizador(es) compõem a chamada cera emulsionante e a cera juntamente com o óleo e gordura compõem a chamada base de unguento emulsionante que forma a fase dispersa oleosa das 24 ΕΡ2118082Β1 formulações em creme.
Emulgentes e estabilizadores de emulsão adequados para utilização na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetostearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerilo e lauril sulfato sódico. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação é baseada em conseguir atingir as propriedades comésticas desejadas . O creme deveria ser preferencialmente um produto não oleoso, não corante e lavável com consistência adequada para evitar vazamento de tubos ou de outros recipientes. Podem ser utilizados ésteres alquilo de cadeia simples ou ramificada, mono- ou dibásicos tais como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propilenoglicol diéster de ácidos gordos de côco, miristato de isopropilo, decilo oleato, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos por Crodamol CAP, sendo os últimos três os ésteres preferidos. Estes podem ser utilizados isolados ou em combinação dependendo das propriedades necessárias. Em alternativa, são utilizados lipidos com elevado ponto de fusão, tais como parafina suave branca e/ou parafina liquida ou outros óleos minerias.
Formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Formulações farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método de administração pretendido. Quando utilizados para utilização oral, podem ser preparados por exemplo, comprimidos, tablete, lozangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cápsulas duras ou macias, xaropes ou elixires. Composições pretendidas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte para o fabrico de composições 25 ΕΡ2118082Β1 farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, de modo a providenciar uma preparação palatável. Comprimidos contendo o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico que são adequados para o fabrico de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, lactose monohidrato, croscarmelose sódica, povidona, fosfato de cálcio ou de sódio; agentes granulates e desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido algínico; agentes ligantes, tais como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem não ser revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para atrasar a desintegração e a adsorção no trato gastrointestinal e providenciar, assim, uma ação prolongada por um período de tempo longo. Por exemplo, pode ser empregue um material retardante, tal como gliceril monostearato ou gliceril distearato isolado ou com uma cera.
Formulações para utilização oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo fosfato de cálcio ou caulim ou como como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo é misturado com água ou com um meio oleoso, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
Suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia e agentes dispersantes ou humidificantes, tais como um 26 ΕΡ2118082Β1 fosfatídeo que ocorre naturalmente (por exemplo, lecitina) , um produto de condensação de um óxido alquileno com um ácido gordo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de um óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetileneoxicetanol), um produto de condensação de um óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e um hexitol anidrido (por exemplo, polioxietileno sorbitano monooleato) . A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes tais como etil ou n-propil p-hidroxi-benzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo num óleo vegetal, tal como óleo de Arachis, azeite, óleo de sésamo ou óleo de côco ou num óleo mineral, tal como parafina liquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Podem ser adicionados agentes adoçantes, tais como aqueles apresentados aqui, e agentes aromatizantes para providenciar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersantes da invenção adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água providenciam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou humidificante, um agente de suspensão, e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou humidificantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles revelados anteriormente. Também podem estar presentes excipientes adicionais, por exemplo agentes adoçantes, aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas da invenção também podeme star na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de Arachis, um óleo mineral, tal como parafina liquida ou uma mistura dos mesmos. 27 ΕΡ2118082Β1
Agentes emulsionantes adequados incluem gomas que ocorrem naturalmente, tais como goma de acácia e goma tragacanto, fosfatideos que ocorrem naturalmente, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e hexitol anidridos, tais como monooleato de sorbitano e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tais como polioxietileno sorbitano monooleato. A emulsão também pode conter agentes adoçantes e aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante, um agente aromarizante ou um corante.
As composições farmacêuticas da invenção podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão aquosa injetável estéril ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida utilizando aqueles agentes dispersantes ou humidificantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados aqui. A preparação injetável estéril também pode estar numa suspensão ou solução injetável estéril ou num diluente ou solvente aceitável não tóxico administrado por via parentérica, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónico. Além disso, podem ser empregues de forma convencional óleos fixos estéreis como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, pode ser empregue qualquer óleo fixo insosso incluindo mono ou diglicerideos sintéticos. Além disso, podem ser igualmente utilizados ácidos gordos, tais como ácido oleico, na preparação de injetáveis. A quantidade do ingrediente ativo que pode ser combinada com o material transportador para produzir uma única forma de dosagem variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Por exemplo, uma formulação de libertação no tempo pretendida para administração oral a 28 ΕΡ2118082Β1 humanos pode conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material transportador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para providenciar quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa pretendida para infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por militro de solução de modo que possa ocorrer a infusão de um volume adequado a uma taxa de cerca de 30 mL/hr.
Formulações adequadas para a administração ao olho incluem gotas oculares em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num veiculo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferencialmente presente em tais formulações numa concentração de 0,5 a 20%, com vantagem 0,5 a 10% particularmente cerca de 1,5% p/p.
Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem lozangos compreendendo o ingrediente ativo numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e soluções de lavagem bucal compreendendo o ingrediente ativo num veiculo liquido adequado.
Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteida de cacau ou de um salicilato.
Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de 0,1 a 500 pm (incluindo tamanhos de partícula num intervalo entre 0,1 e 500 pm em incrementos tais como 0,5 pm, 1 pm, 30 pm, 35 pm, etc.) , que é administrada por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca para atingir os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções 29 ΕΡ2118082Β1 aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração por aerosol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser entregues com outros agentes terapêuticos, tais como compostos até agora utilizados no tratamento ou profilaxia de infeções, conforme descrito aqui.
Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentada como formulações em pesários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou vaporizadores contendo, além do ingrediente ativo, tais veículos apropriados como o são conhecidos na arte.
Formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recetor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As formulações são apresentadas em recipientes de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, âmpolas e frascos para injetáveis selados, e podem ser armazenadas numa condição liofilizada que requer apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas são preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo descrito previamente. Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose diária unitária, conforme recitado aqui anteriormente, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.
Deveria ser entendido que além dos ingredients providenciados pela presente invenção, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na arte com relação ao tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes. A invenção providencia ainda composições veterinárias 30 ΕΡ2118082Β1 compreendendo pelo menos um ingrediente ativo, por exemplo, um composto da presente invenção juntamente com um veículo veterinário.
Veículos veterinários são materiais úteis para o fim de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são, de outra forma, inertes ou aceitáveis na arte veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas oralmente, por via parentérica ou por qualquer outra via desejada.
Também podem ser formulados compostos da invenção para providenciar libertação controldaa do ingrediente ativo para permitir uma dosagem menos frequente ou para melhorar o perfil farmacocinético ou de toxicidade do ingrediente ativo. Em conformidade, a invenção também providenciou composições compreendendo um ou mais compostos da invenção formulados para libertação prolongada ou controlada. A dose eficaz de um ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição a ser tratada, da toxicidade, de se o composto está a ser utilizado profilaticamente (doses inferiores) ou contra uma doença ou condição patológica ativa, do método de entrega e da formulação farmacêutica, e será determinado pelo clínico utilizando estudos de escalamento de dosagem convencionais. A dose eficaz pode ser esperada estar entre cerca de 0, 0001 a cerca de 100 mg/kg do peso corporal por dia. Tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg do peso corporal por dia. Mais tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg do peso corporal por dia. Mais tipicamente, de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg do peso corporal por dia. Por exemplo, a dose candidata diária para um humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal oscilará de 1 mg a 1000 mg ou entre 5 mg e 500 mg e pode tomar a forma de doses únicas ou múltiplas.
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação revela composições farmacêuticas compreendendo um composto da 31 ΕΡ2118082Β1 presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação revela composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
De acordo com a presente invenção, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente com um efeito terapêutico quando utilizado em combinação com o composto da presente invenção. Por exemplo, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente que está acessível a metabolismo oxidativo por enzimas citocromo P450, especialmente citocromo P450 monooxigenase, por exemplo, 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1,3A4,5,7, etc.
Noutro exemplo, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente anti-virico, por exemplo, anti-HIV, anti-HCV, etc., agente anti-bacteriano, agente anti-fúngico, imunomodulador, por exemplo, imunossupressor, agente anti-neoplástico, agente quimioterapêutico, agentes úteis para tratar condições cardiovasculares, condições neurológicas, etc.
Ainda noutro exemplo, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer inibidor da bomba de protões, anti-epiléticos, agente hipoglicémico oral NSAID, angiotensina II, sulfonilureias, beta bloqueador, antidepressivos, antipsicóticos ou anestésicos ou uma combinação dos mesmos.
Ainda noutro exemplo adicional, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer 1) antibiótico macrólido, por exemplo, 32 ΕΡ2118082Β1 claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) anti-arrítmico, por exemplo, quinidina=>3-0H, 3) benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imunomoduladores, por exemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antivirais HIV, por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinéticos, por exemplo, cisaprida, 7) antihistaminas, por exemplo, astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueadores do canal de cálcio, por exemplo, amlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, 9) inibidores da HMG CoA redutase, por exemplo, atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina ou 10) esteróide 6beta-OH, por exemplo, estradiol, hidrocortisona, progesterona, testosterona.
Ainda num outro exemplo, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer alfentanilo, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeina, TMU, cilostazol, ***a, codeina-N-desmetilação, dapsona, dextrometorfano, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanilo, finasterida, gleevec, haloperidol, irinotecan, LAAM, lidocaina, metadona, nateglinida, ondansetrona, pimozida, propranolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoxifen, taxol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon ou zolpidem ou uma combinação dos mesmos.
Numa modalidade, a presente aplicação revela composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em compostos que inibem a protease do HIV, inibidores não nucleosideos HIV da transcriptase reversa, inibidores nucleosideos HIV da transcriptase reversa, inibidores nucleotideos HIV da transcriptase reversa, inibidores da integrase HIV, inibidores 33 ΕΡ2118082Β1 não nucleosídeos da HCV, inibidores CCR5 e combinações dos mesmos, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Noutra modalidade, a presente aplicação providencia composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC- 961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), BI LR 355-BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV- 210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina AVX754, amdoxovir, KP-1461, e fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003), tenofovir disoproxil fumarato, adefovir dipivoxil, GS-9131, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, fenetil éster do ácido cafeico, derivados de fenetil éster do ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L- 870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir) , elvitegravir; BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, imunitina, derivados do benzimidazol, derivados da benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados da fenilalaninea, aplaviroc, vicriviroc e maraviroc, 34 ΕΡ2118082Β1 ciclosporina, FK-506, rapamicina, taxol, taxotero, claritromicina, A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG 1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N-dimetilglicil-N-(2-hidroxi-3-(((4-metoxifenil)sulfonil)(2-m etilpropil)amino)-1 -(fenilmetil)propil)-3-metil-L-valinamida) , KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 e U-103017 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Ainda noutra modalidade, a presente invenção providencia composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, em combinação com dois ou três agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, é combinado com dois ou três agentes terapêuticos adicionais selecionados das classes de inibidores de protease HIV, inibidores não nucleosídeos HIV da transcriptase reversa, inibidores nucleosídeos HIV da transcriptase reversa, inibidores nucleotideos HIV da transcriptase reversa e inibidores da integrase HIV. Os dois ou três agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes terapêuticos diferentes selecionados da mesma classe de agentes terapêuticos ou podem ser selecionados de classes de agentes terapêuticos diferentes. Os compostos da presente invenção em tais combinações ternárias ou quaternárias podem incluir quaisquer dos compostos da invenção.
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação providencia um agente farmacêutico de combinação compreendendo: a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo; e b) uma segunda composição farmacêutica compreendendo pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do 35 ΕΡ2118082Β1 grupo que consiste em compostos que inibem a protease do HIV, inibidores não nucleosideos HIV da transcriptase reversa, inibidores nucleosideos HIV da transcriptase reversa, inibidores nucleotideos HIV da transcriptase reversa, inibidores da integrase HIV, inibidores gp41, inibidores CXCR4, inibidores gpl20, inibidores CCR5, interferões, análogos da ribavirina, inibidores da protease NS3, inibidores da alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores não nucleosideos de HCV e outros fármacos para tratar HCV, e combinações dos mesmos. Vias de Administração
Um ou mais compostos da invenção (referidos aqui como os ingredientes ativos) são administrados por qualquer via apropriada à condição a ser tratada. Vias adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural) e afins. Será apreciado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do recetor. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que estão biodisponiveis oralmente e podem ser doseados oralmente.
Terapêutica de combinação
Numa modalidade, os compostos da presente invenção podem ser utilizados sozinhos, por exemplo, para inibir a citocromo P450 monooxigenase. Noutra modalidade, os compostos da presente invenção são utilizados em combinação com outros ingredientes ou agentes terapêuticos ativos.
Preferencialmente, os outros ingredientes ou agentes terapêuticos ativos são metabolizados ou estão acessíveis ao metabolismo oxidativo por enzimas citocromo P450 enzymes, por exemplo, enzimas monooxigenase, tais como 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7, etc.
Combinações dos compostos da presente invenção são tipicamente selecionados com base na condição a ser tratada, nas reatividades cruzadas dos ingredientes e 36 ΕΡ2118082Β1 farmacopropriedades da combinação. Por exemplo, ao tratar uma infeção (por exemplo, HIV ou HCV), as composições da invenção são combinadas com agentes anti-infeciosos (tais como aqueles descritos aqui).
Numa modalidade, exemplos não limitantes de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais agente antivirais, por exemplo, anti-HIV, anti-HCV, etc., agentes anti-bacterianos, agentes anti-fúngicos, imunomoduladores, por exemplo, imunossupressores, agentes anti-neoplásticos, agentes quimioterapêuticos, agentes úteis para tratar condições cardiovasculares, condições neurológicas, etc.
Noutra modalidade, exemplos não limitantes de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais inibidores de bomba de protões, anti-epiléticos, agentes hipoglicémicos orais NSAIDs, angiotensina II, sulfonilureias, beta bloqueadores, antidepressivos, antipsicóticos ou anestésicos ou uma combinação dos mesmos.
Ainda numa outra modalidade, exemplos não limitantes de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais 1) antibióticos macrólidos, por exemplo, claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) anti-arritmicos, por exemplo, quinidina=>3-0H, 3) benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imunmoduladores, por exemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antivirais HIV, por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinéticos, por exemplo, cisaprida, 7) antihistaminas, por exemplo, astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueadores do canal de cálcio, por exemplo, amlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, 9) inibidores da HMG CoA redutase, por exemplo, atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina ou 10) esteróide 6beta-OH, por 37 ΕΡ2118082Β1 exemplo, estradiol, hidrocortisona, progesterona, testosterona.
Ainda numa outra modalidade adicional, exemplos não limitantes de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em alfentanilo, aprepitante, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeina=>TMU, cilostazol, cocaína, codeína- N-desmetilação, dapsona, dextrometorfano, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanilo, finasterida, gleevec, haloperidol, irinotecano, LAAM, lidocaína, metadona, nateglinida, odanestrona, pimozida, propranolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoxifen, taxol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon e zolpidem ou uma combinação dos mesmos.
Ainda numa outra modalidade adicional, exemplos não limitantes de combinações adequados incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais compostos que inibem a protease do HIV, inibidores não nucleosídeos HIV da transcriptase reversa, inibidores nucleosídeos HIV da transcriptase reversa, inibidores nucleotídeos HIV da transcriptase reversa, inibidores da integrase HIV, inibidores da gp41, inibidores da CXCR4, inibidores da gpl20, inibidores da CCR5 e outros fármacos para tratar HIV, interferões, análogos da ribavirina, inibidores da protease NS3 HCV, inibidores da alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos de HCV, inibidores não nucleosídeos da HCV e outros fármacos para tratar HCV.
Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em 1) amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, 38 ΕΡ2118082Β1 DG17, GS-8374, PPL-100, DG35 e AG 1859, 2) um inibidor não nucleosídeo HIV da transcriptase reversa, por exemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 e RDEA806, 3) um inibidor nucleosídeo HIV da transcriptase reversa, por exemplo, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), GS-7340, KP-1461 e fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003), 4) um inibidor nucleotídeo HIV da transcriptase reversa, por exemplo, tenofovir disoproxil fumarato e adefovir dipivoxil, 5) um inibidor da integrase HIV, por exemplo, curcumina, derivados da curcumina, ácido chicórico, derivados do ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquinico, derivados do ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados do ácido aurintricarboxílico, fenetil éster do ácido cafeico, derivados de fenetil éster do ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L- 870812 e L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 e BA 011,6) um inibidor da gp41, por exemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M e TRI-1144, 7) um inibidor da CXCR4, por exemplo, AMD-070, 8) um inibidor de entrada, por exemplo, SP01A, 9) um inibidor da gpl20, por exemplo, BMS-488043 ou BlockAide/ CR, 10) um inibidor da G6PD e NADH- oxidase, por exemplo, imunitina, 11) um inibidor da CCR5, por exemplo, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF- 232798 (Pfizer) e CCR5mAb004,12) outros fármacos para tratar HIV, por exemplo, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX- 355, DES 6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Citolina, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 39 ΕΡ2118082Β1 (ipilimumab) , PBS 119, ALG 889 e PA-1050040 (PA- 040), 13) um interferão, por exemplo, rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen), ferão, reaferão, alfa intermax, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, albuferão, locteron, Albuferão, Rebif, interferão alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen e IFN- beta peguilado, 14) um análogo da ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina), 15) um inibidor da NS5b polimerase, por exemplo, NM- 283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 e GSK625433, 16) um inibidor da NS3 protease, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339 e ITMN-191,17) um inibidor da alfaglucosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, 18) hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, ME 3738, LB-84451 e MitoQ, 19) um inibidor não nucleosideo de HCV, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados da fenilalanina, A-831, GS-9190 e A-689; e 20) outros fármacos para tratar HCV, por exemplo, zadaxin, nitazoxanida (alínea), BIVN-401 (virostato), PYN-17 (altirex) , KPE02003002, actilão (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanide e VX-497 (merimepodib).
Também está contemplado que os compostos da presente invenção possam ser utilizados com qualquer outro agente ou ingrediente terapêutico ativo que é aprecivalmente metabolizado pelas enzimas citocromo P450 monooxigenase, por exemplo citocromo P450 monooxigenase 3A, reduzindo, assim, a quantidade ou taxa à qual o outro agente ou ingrediente terapêutico é metabolizado, pela qual a farmacocinética do outro agente ou ingrediente terapêutico ativo é melhorada. Tais melhorias podem incluir elevar os níveis no plasma sanguíneo 40 ΕΡ2118082Β1 do outro agente ou ingrediente terapêutico ou manter um nivel no plasma sanguíneo mais terapeuticamente eficaz do outro agente ou ingrediente terapêutico ativo - comparado com os níveis no plasma sanguíneo do outro agente ou ingrediente terapêutico administrado sem o composto da presente invenção.
Também é possível combinar gualquer composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos numa forma de dosagem unitária para administração simultânea ou sequencial a um paciente. A terapêutica de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A co-administração de um composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos tivos geralmente refere-se à administração simultânea ou sequencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, de tal modo que as quantidades terapeuticamente eficazes do composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos estão ambas presentes no corpo do paciente. A co-administração inclui administração de dosagens unitárias dos compostos da invenção antes ou depois da administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, por exemplo, administração dos compostos da invenção no espaço de segundos, minutos ou horas da administração de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser administrada primeiro, seguida no espaço de segundos ou minutos pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Em alternativa, uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos pode ser administrada primeiro, seguida da administração de uma dose unitária de um composto da invenção no espaço de sgundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção primeiro, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas) , pela 41 ΕΡ2118082Β1 administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Noutros casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos primeiro, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um composto da invenção. A terapêutica de combinação pode providenciar "sinergia" e "efeito sinérgico", isto é, o efeito atingido quando os ingredientes ativos utilizandos em conjunto é superior à soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Pode ser conseguido um efeito sinérgico quando os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou entregues simultâneamente numa formulação combinada; (2) entregues por alternância ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por outro regime qualquer. Quando entregues em terapêutica de alternância, pode ser conseguido um efeito sinérgico quando os compostos são administrados ou entregues sequencialmente, por exemplo, em comprimidos, pastilhas ou cápsulas separados ou por diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, durante a terapêutica de alternância, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, isto é, em série, ao passo que na terapêutica de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas em conjunto.
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monooxigenase, compreendendo administrar a um paciente tratado com dito fármaco, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é 42 ΕΡ2118082Β1 metabolizado pela citocromo P450 monooxigenase, compreendendo administrar a um paciente tratado com dito fármaco, a quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo dito fármaco e um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monooxiqenase 3A, compreendendo administrar a um paciente tratado com dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da invenção para utilização num método para aumentar os níveis de um fármaco no plasma sanquíneo que é metabolizado pela citocromo P450 monooxiqenase, compreendendo administrar a um paciente tratado com dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da invenção para utilização num método para aumentar os níveis de um fármaco no plasma sanquíneo que é metabolizado pela citocromo P450 monooxiqenase, compreendendo administrar a um paciente tratado com dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo dito fármaco e um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da invenção para utilização num método para aumentar os níveis de um fármaco no plasma sanquíneo que é metabolizado pela citocromo P450 monooxiqenase 3A, compreendendo administrar a um paciente tratado com dito 43 ΕΡ2118082Β1 fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da invenção para utilização num método para aumentar os níveis de um fármaco no plasma sanguíneo que é metabolizado pela citocromo P450 monooxigenase, compreendendo administrar a um paciente tratado com dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, e em que a quantidade do composto da presente invenção administrado é eficaz para inibir a citocromo P450 monooxigenase.
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da presente invenção para utilização num método para inibir a citocromo P450 monooxigenase num paciente compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato éster do mesmo, eficaz para inibir a citocromo P450 monooxigenase.
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da presente invenção para utilização num método para inibir a citocromo P450 monooxigenase 3A num paciente compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, eficaz para inibir a citocromo P450 monooxigenase 3A.
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da presente invenção para utilização num método para inibir a citocromo P450 monooxigenase compreendendo contactar a citocromo P450 monooxigenase com uma quantidade de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, eficaz para inibir a citocromo P450 monooxigenase. 44 ΕΡ2118082Β1
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da presente invenção para utilização num método para inibir a citocromo P450 monooxigenase 3A compreendendo contactar a citocromo P450 monooxigenase 3A com uma quantidade de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, eficaz para inibir a citocromo P450 monooxigenase 3A.
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da presente invenção para utilização num método para tratar uma infeção por HIV compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em compostos que inibem a protease do HIV, inibidores não nucleosideos HIV da transcriptase reversa, inibidores nucleosideos HIV da transcriptase reversa, inibidores nucleotídeos HIV da transcriptase inibidores da reversa, CCR5 . inibidores da integrase HIV e
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da presente invenção para utilização num método para tratar uma infeção por HIV compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, bre- canavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 e GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, 45 ΕΡ2118082Β1 efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773,, UK-453061, RDEA806, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003), tenofovir disoproxil fumarato, adefovir dipivoxil, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquinico, ácido aurintricarboxilico, derivados de ácido aurintricarboxilico, fenetil éster do ácido cafeico, derivados de fenetil éster do ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177) , L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir) , elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048eBA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M e TRI-1144, AMD- 070, um inibidor de entrada, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, um inibidor de G6PD e NADH-oxidase, imunitina, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, maraviroc, PRO-140, INCB150 5 0, PF-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 e PA-1050040 (PA-040).
Ainda numa outra modalidade, a presente aplicação providencia um composto da presente invenção para utilização num método para tratar uma infeção por HIV compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b peguilado, 46 ΕΡ2118082Β1 rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen), ferão, reaferão, alfa intermax, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, locteron, albuferão, rebif, interferão alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen e IFN-beta peguilado, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina), NM-283, valopicitabina, RI 62 6, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, derivados do benzimidazol, derivados da benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados da fenilalanina, A-831, A-689, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida e VX-497 (merimepodib).
Ainda numa outra modalidade adicional, a presente aplicação providencia para a utilização de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, para a preparação de um medicamento para inibir a citocromo P450 monooxigenase num paciente.
Ainda numa outra modalidade adicional, a presente aplicação providencia para a utilização de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, para a preparação de um medicamento para tratar uma infeção por HIV.
Ainda numa outra modalidade adicional, a presente aplicação providencia para a utilização de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, para a preparação de um medicamento para aumentar os niveis no plasma sanguíneo do fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monooxigenase. 47 ΕΡ2118082Β1
Ainda numa outra modalidade adicional, a presente aplicação providencia para a utilização de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, para a preparação de um medicamento para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monooxigenase.
Exemplos (exemplos A a CW, EC e EE a EH são exemplos referência) Preparação do Exemplo A Esquema 1 N-~,
N^N W
75 °C
a N
O í^nAo \ Ox η ph y*s
Bu3SnH/AlBN/115°C
Composto 2
A uma solução de Composto 1 (ritonavir) (1,8 g, 2,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 mL) foi adicionado 1,1'-tiocarbonildiimidazol (890 mg, 5,0 mmol). A mistura foi aquecida a 75°C durante 6 horas e arrefecida a 25°C. A evaporação sob pressão reduzida originou um sólido branco. A 48 ΕΡ2118082Β1 purificação por cromatografia em coluna flash (fase estacionária: silica gel; eluente: EtOAc) originou o Composto 2 (1,6 g) . m/z: 831,1 (M+H) + .
Exemplo A À solução de refluxo de hidreto de tributiltino (0,78 mL, 2,9 mmol) em tolueno (130 mL) foi adicionada uma solução do Composto 2 (1,6 g, 1,9 mmol) e 2,2'-azobisisobutironitrilo (31 mg, 0,19 mmol) em tolueno (30 mL) ao longo de 30 minutos. A mistura foi aquecida a 115°C durante 6 horas e arrefecida a 25°C. O tolueno foi removido sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia em coluna flash (fase estacionária: silica gel; eluente: hexano/EtOAc = 1/10) originou o Exemplo A (560 mg), m/z: 705, 2 (M+H)+, 1H-NMR (CDC13) δ 8,79 (1 H, s) , 7,82 (1 H, s), 7,26-7,05 (10 H, m) , 6,98 (1 H, s) , 6,28 (1 H, m) , 6,03 (1 H, m) , 5,27 (1 H, m) , 5,23 (2 H, s) , 4,45-4,22 (2 H, m) , 4,17 (1 H, m) , 3,98 (1 H, m) , 3,75 (1 H, m) , 3,25 (1 H, m) , 2,91 (3 H, s), 2,67 (4 H, m) , 2,36 (1 H, m) , 1,6-1,2 (10 H, m) , 0,85 (6 H, m).
Preparação do Exemplo B Esquema 2 KJ J c
Y
H
Ph. Y. O
o
/
Exemplo B
Exemplo B A uma solução do Composto 1 (ritonavir) (98 mg, 0,136 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado Dess- Martin periodinano 49 ΕΡ2118082Β1 (61 mg, 0,143 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi depois dividida entre diclorometano e salmoura, a camada de diclorometano foi separada, seca e evaporada até à secura. A purificação com CombiFlash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 40-80% Gradiente EtOAc/hexano) originou o Exemplo B como um sólido branco. O Exemplo B foi ainda purificado por trituração com MeOH/hexano para originar 83 mg de um sólido branco, m/z: 719 (M+H)+.
Preparação do Exemplo C Esquema 3
Λ
4 I. Ciclopropilamina, MeCN, ta
Composto 3 0 Composto 3 foi preparado de acordo com os procedimentos de J. Med. Chem. 1998, 41,602, incorporado aqui por referência na sua totalidade para todos os fins.
Composto 4
Um frasco foi carregado com ciclopropilamina (8,2 mL, 117,8 mmol) à temperatura ambiente. Uma solução do Composto 3 (1 g, 4,71 mmol) em MeCN (8,5 mL) foi adicionada gota a gota durante 5 min. para produzir uma solução amarelo clara que foi permitida permanecer à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluição do gradiente, 0 a 50% EtOAc/hexano) para suportar 0,65 g (70%) de 4 como um líquido amarelo (LC/MS m/z 197 (M+H)+; 218 (M+Na)+) . 50 ΕΡ2118082Β1
Esquema 4 ΕΡ2118082Β1 \ , y-X / s o ,-x;
T .,n OMe
O Λ r OMe
Ni v-x ο ύ-r-Λν*V* À H 0
li. ta, DCM; líl. 1M LiOH, THF/HjO
Composto 5 0 Composto 5 foi comprado de Aldrich ou, em alternativa, preparado de acordo com os procedimentos de J. Org. Chem. 1994, 59, 1937, incorporado aqui por referência na sua totalidade para todos os fins.
Composto 6 A uma solução do Composto 4 em DCM (3 mL) à temperatura ambiente foi adicionado 5 (0,1 mL, 0, 695 mmol) . A solução clara resultante foi permitida permanecer à temperatura ambiente durante 2 h, O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi cromatografado diretamente utilizando cromatografia em gel de sílica (eluição do gradiente, 0 a 50% EtOAc/hexano) para produzir 0,218 g (89%) de 6 (LC/MS m/z 354 (M+H)+; 729 (2M + Na)+) como um vidro incolor.
Composto 7 O Composto 6 foi preparado em THF (5 mL) à temperatura ambiente e foi adicionado LiOH (1 M em H2O) . A reação da mistura resultante foi depois agitada vigorosamente durante 1,5 h. A reação da mistura foi acidificada com 1 M HC1 para um pH de 3 (monitorizando utilizando tiras de teste de pH). A reação da mistura acidificada foi depois extraída várias vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura, secas sobre Na2S04 anidro e concentradas in vacuo para produzir 0,20 g (rendimento quantitativo) de 7 (LC/MS m/z 340 (M+H)+) como uma película incolor. Este material foi utilizado sem purificação adicional. 51 ΕΡ2118082Β1 Esquema 5 ν/Τ'ΐϋ^Ν V Δ OH i Η Ô
Λ s° fi tv ο 'γ' H N'7^'N^N"Sf α
O
Λ,,Λ^Ν—'(j' Tí' r.'“\ Η V V H õ
Exemple* C
IV. EDO, HOBt, DÍPEA, THE
Exemplo C
Os Compostos 7 (0,034 g, 0,100 mmol) e 8, (0,034 g, 0,083 mmol) foram diluídos em THF (2 mL) à temperatura ambiente. À solução resultante foram adicionados W, W-diisopropiletilamina (0,022 mL, 0,125 mmol), EDC (0,018mL, 0, 099 mmol) e HOBt (0,013 g, 0,099 mmol). A solução foi depois permitida permanecer durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi preparado em MeCN (0,5 mL) e passado através de um filtro Acrodisc LC13 PVDF (0,45 μΜ) antes da purificação por HPLC preparatória para suportar 0,043 g (71%) do Exemplo C como um sólido branco fofo. (1H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,79 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H) ; 7,27-7, 02 (m, 10 H) ; 6,81 (s, 1H) ; 5,97 (br d, J= 8,7 Hz, 1H) ; 5,76 (br d, J= 7,2 Hz, 1H) ; 5,21 (dt, J= 7,5, 12,6 Hz, 2H) ; 5,02, br d, J= 8,4 Hz, 1H) ; 4,58 (s, 2H) ; 4,16 (m, 1H) ; 3,99 (br t, J = 6,6 Hz, 1H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,27 (pent, J= 6,6 Hz, 1H) ; 2, 85-2,50 (m, 3H) ; 2,23 (m, 1H) ; 1,82 (br s, 2H) ; 1, 60-1,22 (m, 4H) ; 1,36 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) ; 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ; 0,90-0,7 (m, 4H) ; 0,80 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ; LC/MS m/z 731 (M+) ) . 52 ΕΡ2118082Β1
Preparação dos Exemplos D-I Esquema 6 ΕΡ2118082Β1 NH Ο,Ν..
s
0 R \~Ú 1 t 9
O R
O 12
ili
H
R
O 13 a: R * H b: R = CH3 c: R“ CH^CHi d: R = CH2OBn e: R « CH(0-t-Bu)CH3 1: R CH{OH)CH3
I. Et{N/OIVIAP/THF/65 *C; íl. GHaC!2/2S *C; t!i. a. NaOH/dioxano /HjO; h, HCI
Composto 9 0 Composto 9 foi preparado de acordo com os procedimentos de J. Med. Chem. 1998, 41,602.
Composto 10
As estruturas do Composto 10 foram preparadas de acordo com os procedimentos de J. Med. Chem. 1998, 41,602.
Composto 11
As estruturas do Composto 11 foram compradas de Aldrich ou preparadas de acordo com os procedimentos de J. Org. Chem. 1994, 59, 1937.
Composto 12 Método 1: A uma solução do Composto 9 (0,8 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado um carbamato do Composto 10 (0,6 mmol), seguido de DMAP (16 mg) e trietilamina (0,25 mL). A mistura resultante foi aquecida a 70°C durante duas horas e diluida em EtOAc. A fase orgânica foi separada e lavada sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água e salmoura, depois concentrada 53 ΕΡ2118082Β1 sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna flash (sílica gel, gradiente 1/1 - 1/3 hexanos/EtOAc) originou os compostos de Estrutura 12. Método 2: A uma solução do Composto 9 (2,4 mmol) em CH2C12 (2 mL) foi adicionado um isocianato do Composto 11 (2 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas e concentrada. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna flash (sílica gel, hexano/EtOAc 1/1 -1/3) originou estruturas do Composto 12.
Composto 13 A uma solução de estruturas do Composto 12 (1,8 mmol) em dioxano (8 mL) e água (8 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (3, 6 mmol) . A reação da mistura resultante foi agitada durante 1 hora e acidificada com HC1 em dioxano (3,6 mmol). A reação da mistura foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi seca com MgS04 anidro. A concentração da fase orgânica seca originou estruturas do Composto 13.
Esquema 7 o2n
OH ’—N 15 o2n^
16
I. EtsNSDCM
Composto 16 A uma solução do Composto 15 (obtido comercialmente de Molekula) (17 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado Composto 14 (19 mmol) , seguido de trietilamina (26 mmol) . A reação da mistura resultante foi agitada durante 12 horas e concentrada sob pressão reduzida. A reação da mistura foi diluída em EtOAc e lavada sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água e salmoura. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna flash (sílica gel, eluente: hexanos/EtOAc = 1/1) originou o Composto 16 (4,7 g) . 54 ΕΡ2118082Β1
Esquema 8 Βπ Η BocN^A BocHN^^g.Ph
Ph' 17
PiV tf V' O 0
Ph PhS02 f BocHN Λ ./\lKBoc ^ V N _ J OH Bn 18 19 „Ph
Ph B ocU Kl N - Boc ~ i
Eli
BocHN oc
Bn Ph" 20 Ph" 21 IV ^Ph Λ v "fiHj ^ 0 ~N OS-''"' Ph’''7 22 8
Ph.
VI
O ΧΓ,-γ\ -ΝΗ Ο U /)
"N kPh
Exemplos:
D: R = H E: R = CH3 f:R = CHjCH3 G: R = CHjOBn H: R - CH{0-t-Bu)CH3 \: R = CH(OH)CH3 L a. n-BuLV-78 C; b.i-Bu2Ai{QM©S: IL a, Ac30/spirídina; b. Na-Hg/MeQH/THF; III. Na/NH:i/-33 C; EV. a. H2/10%Pd/C; b. TFA/DCM; V, 16/Et3N; Vi. ácido de eetructura 13/EDCfHOBt
Composto 17 O Composto 17 foi preparado de acordo com os procedimentos de Tetrahedron 1997, 53, 4769, incorporado aqui por referência na sua totalidade para todos os fins.
Composto 18 0 Composto 18 foi preparado de acordo com os procedimentos de J. Org. Chem. 1987, 52, 3759, incorporado aqui por referência na sua totalidade para todos os fins. 55 ΕΡ2118082Β1
Composto 19
Uma suspensão do Composto 18 (7,4 mmol) em THF (200 mL) foi aquecida sob refluxo até ser obtida uma solução clara. A solução foi arrefecida a -78°C e foi adicionado n-butilitio (14, 8 mmol) gota a gota para providenciar uma solução do dianião de sulfona 18. A uma solução DIBAL-H (7,8 mmol) a 0°C foi adicionado uma solução de MeOH (7,8 mmol) em THF (5 mL) . A mistura foi agitada durante 5 minutos e arrefecida a -78°C. Uma solução do Composto 17 (6,6 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada à solução DIBAL-H/MeOH anterior e a reação da mistura resultante foi agitada durante mais 5 minutos. A solução resultante de complexos de aldeído foi transferida para uma solução do dianião de sulfona 18. A mistura resultante foi agitada at -78°C durante 30 minutos, extinta com um solução aquosa de NH4C1 e aquecida a 25°C. A mistura foi depois extraída com EtOAc e concentrada para originar o Composto 19 como uma mistura de diastereómeros. (m/z 737,3 (M+Na)+.
Exemplo 20 A uma solução do Composto 19 em DCM (20 mL) foi adicionado AC2O (1,5 mL) , seguido de piridina (3 mL) . A mistura resultante foi agitada durante 12 horas e concentrada. O concentrado foi dissolvido em MeOH (30 mL) e arrefecido a 0°C. NaH2P04 (4,9 g) foi adicionado à solução, seguido de Na-Hg preparado de fresco (6%, 6 g) . A mistura resultante foi aquecida a 25°C e agitada durante 12 horas. Foi depois adicionada água (50 mL) e a mistura foi filtrada e concentrada. O concentrado foi diluído em EtOAc e lavado em salmoura. A fase orgânica foi concentrada. A purificação por cromatografia em coluna flash (sílica gel, eluente: hexanos/EtOAc = 10/1) originou o Composto 20 (1,4 g) . Composto 21
Foi adicionada a amónia líquida (25 mL) a -33°C uma solução do Composto 20 (1,4 g) em THF (2,5 mL) . Foi adicionado lentamente sódio até a cor azul da solução persistir. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora. NH4C1 sólido (6 g) foi 56 ΕΡ2118082Β1 depois adicionado lentamente, a mistura foi aquecida a 25°C e a amónia foi evaporada. A mistura foi diluída em EtOAc e lavada sequencialmente com água e salmoura. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo resultante por cromatografia em coluna flash (sílica gel, eluente: hexanos/EtOAc = 5/1) originou o Composto 21 (1,15 g). Composto 22
Uma mistura do Composto 21 (1,15 g) e 10%Pd/C (160 mg) em MeOH (20 mL) foi hidrogenada durante 12 horas. CELITE foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante 5 minutos. A mistura foi depois filtrada e concentrada para originar um intermediário (1 g) . O intermediário (700 mg) foi dissolvido em DCM (20 mL) e TFA (4 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. A mistura concentrada foi diluída em EtOAc e lavada sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água e salmoura. A concentração da mistura EtOAc lavada originou o Composto 22 (42 0 mg) .
Composto 8 A uma solução do Composto 22 (1,57 mmol) em CH3CN (16 mL) foi adicionado Composto 16 (1,57 mmol), seguido de diisopropiletilamina (3,14 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas. A mistura foi depois diluída em EtOAc e lavada sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água e salmoura. A pPurificação por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 25% - -100% CH3CN em água) originou o Composto 8 (460 mg).
Exemplo D À solução do Composto 13a (R= H; 0,08 mmol) e Composto 8 (0,06 mmol) em THF (1 mL) foram adicionados HOBt (15 mg), EDC (26 mg) e disopropiletilamina (0,25 mL) . A mistura foi agitada durante 12 horas e concentrada. A purificação por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 25% -100% CH3CN em água) originou o Exemplo D (27 mg). m/z 663,1 (M+H) +. 1H-NMR (CDC13) δ 8,79 (1 H, s) , 7,83 (1 H, s), 7,25-7,04 57 ΕΡ2118082Β1
(10 H, m) , 6,98 (1 Η, s) , 6,25 (1 Η, m) , 5,25 (3 Η, m) , 4,40 (2 Η, s) , 4,12 (1 Η, m) , 3,8 (3 Η, m) , 3,22 (1 Η, m) , 2,95 (3 Η, s) , 2,70 (4 Η, m) , 1,60 (4 Η, m) , 1,26 (6 Η, d, J= 7 Hz). Exemplo E O Exemplo E foi preparado seguindo o procedimento para o exemplo D (30 mg), exceto que foi utilizado o Composto 13b em vez do Composto 13a. m/z 677,1 (M+H)+.
Exemplo F O Composto F foi preparado seguindo o procedimento para o exemplo D (40 mg), exceto que foi utilizado o Composto 13c em vez do Composto 13a. m/z 691,2 (M+H)+. 1H-NMR (CDC13) δ 8,80 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,25-7, 06 (10 H, m) , 6,98 (1 H, s) , 6,35 (1 H, m) , 6,23 (1 H, m) , 5,24 (2 H, s) , 5,12 (1 H, m) , 4,34 (2 H, s), 4,10 (2 H, m) , 3,78 (1 H, m) , 3,23 (1 H, m) , 2,90 (3 H, s), 2,68 (4 H, m) , 1,90 (2 H, m) , 1,7-1,4 (4 H, m) , 1,36 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 0,90 (3 H, t, J = 7,3 Hz)
Exemplo G 0 Exemplo G foi preparado seguindo o procedimento para o exemplo D (84 mg), exceto que foi utilizado o Composto 13d em vez do Composto 13a. m/z 783,2 (M+H)+.
Exemplo H 0 Exemplo H foi preparado seguindo o procedimento para o exemplo D (90 mg), exceto que foi utilizado o Composto 13e em vez do Composto 13a. m/z 763,2 (M+H)+.
Exemplol O Exemplo H (24 mg) foi dissolvido em TFA (2 mL) e a mistura foi agitada durante 12 horas, depois concentrada. A purificação por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 25% - 100% CH3CN em água) originou o Exemplo I (14 mg) . m/z 707, 2 (M+H) +. 1H-NMR (CDC13) δ 8,82 (1 H, s), 7,85 (1 H, s) , 7,26-7, 04 (10 H, m) , 7,0 (1 H, s) , 5,25 (2 H, s) , 4,86 (1 H, m) , 4,56 (1 H, m) , 4,37 (2 H, m) , 4,13 (1 H, m) , 4,06 (1 H, m) , 3,86 (1 H, m) , 3,32 (1 H, m) , 2,99 (3 H, s) , 2,8-2,6 (4 H, m) , 1,6-1,4 (4 H, m) , 1,37 (6 H, m) , 1,15 (3 H, m) . 58 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo J Esquema 9 ΕΡ2118082Β1
O jj Γ' ‘ Í I—N
Ph. 'V o H -N, p h
Exemplo J l. EDC/HOBt
Exemplo J 0 Composto 23 foi preparado seguindo o procedimento para o Composto 13, com a exceção de que foi utilizado metil 3-isocianatopropionato em vez do Composto 11. 0 Exemplo J foi preparado seguindo o procedimento para o exemplo D (37 mg), exceto que foi utilizado o Composto 23 em vez do Composto 13a. m/z 677,2 (M+H)+. 59 ΕΡ2118082Β1 Preparação do Exe]2£-^0 ^ Esquema 10
O 3d OMe
1. NaN3/DMF; I!· PPh3/H20; III. a. C!3COCOOCCI3; b. HCI-NH2CHIPrC02Et; IV. a. NaOH; b. HCi; V. EDC/HOBt/composto 8
Exemplo K
Composto 3a O Composto 5 a foi preparado seguindo o procedimento da literatura de Síntese 823, 1976, incorporado aqui por referência na sua totalidade para todos os fins.
Composto 3b À solução do Composto 3a (700 mg, 3, 9 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada água (69 pL, 3.,9 mmol), seguida de trifenilfosfina (1,06 g, 4,0 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas. Os solventes foram removidos e a mistura foi seca para originar o Composto 3b, que foi utilizada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Composto 3c A uma solução de trifosgeno (110 mg, 0,37 mmol) em CH2C12 (2 mL) a 0°C foi adicionada uma solução do Composto 3b (1 mmol) e iPrNEt2 (0,38 mL, 2,2 mmol) em CH2C12 (3,5 mL) ao longo de um 60 ΕΡ2118082Β1 período de 30 minutos. A mistura foi agitada durante 30 minutos e uma solução de sal HC1 amino N-metil leucina metil éster (182 mg, 1 mmol) e iPrNEt2 (0,34 mL, 2,2 mmol) em CH2C12 (2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 12 horas e diluída em EtOAc. A solução foi lavada com Na2C03 saturado (2x) , água (2x) e salmoura e seca sobre Na2S04. A concentração e purificação com coluna flash em gel de sílica originou o Composto 5c (300 mg).
Composto 3d O Composto 3d foi preparado seguindo o procedimento para o Composto 13, com a exceção de que foi utilizado o Composto 3c em vez do Composto 12.
Exemplo K 0 Exemplo K foi preparado seguindo o procedimento para o exemplo D (7 mg) , exceto que foi utilizado o Composto 3d em vez do Composto 13a. m/z 705,2 (M+H)+. 1H-NMR (CDC13) δ 8,8 (1 H, m) , 7,86 (1 H, s) , 7,26-6,8 (11 H, m) , 6,10 (1 H, m) , 5,5-5,10 (4 H, m) , 4,46 (2 H, m) , 4,2-3,75 (3 H, m) , 3,25 (1 H, m) , 2,82/2,4 (3 H) , 2,8-2,5 (4 H, m) , 2,17 (1 H, m) , 1,7-1,2 (10 H, m) , 0,8 (6 H, m) .
Preparação do Exemplo L Esquema 11
Phs
'MH Αγτ
-N 'Ph
Exemplo L
I. Et3N 61 ΕΡ2118082Β1
Exemplo L A uma solução do Composto 22 (1,57 mmol) em CH3CN (16 mL) foi adicionado o Composto 16 (3,14 mmol), seguido de trietilamina (4,71 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas. A reação da mistura foi diluída em EtOAc e lavada sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água e salmoura. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna flash (silica gel, eluente: hexanos/EtOAc = 1/1) originou o Exemplo L (460 mg), m/z 551,2 (M+H)+. 1H-NMR (CDC13) δ 8,81 (2 H, s), 7,85 (2 H, s), 7,26-7,0 (10 H, m) , 5,24 (4 H, s), 4,50 (2 H, m) , 3,87 (2 H, m), 2,73 (4 H, m), 1,4-1,2 (4 H, m) . Preparação Alternada do Composto 22 Esquema 12
HO β ,Ph O-f =
CbzHfsL NHCbz
CbzHN NHCbz
PhT HO 25
Ph" 26
Ph i! = III“"WSw. — X·
nh2 P!Y^ Ptf' 27 22 I. TCDI/THF/65 X; II. P(OEt}s/160 “C; lll. 10%Pd/C/i-PrOH/EtOAc
Composto 25 O Composto 25 foi preparado seguindo o procedimento da literatura descrito em J. Org. Chem. 1996, 61,444 (incorporado aqui por referência na sua totalidade) , exceto que foi preparado o isómero L em vez do isómero D.
Composto 26
Uma mistura do Composto 25 (7,4 g) e 1,1'-tiocarbonildiimidaxol (4,5 g) em THF (260 mL) foi aquecida a 65°C durante 54 horas. O solvente foi removidod a mistura sob 62 ΕΡ2118082Β1 pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna flash (sílica gel, hexanos/EtOAc = 1/1) originou o Composto 26 (7,33 g) .
Composto 27 A mistura do Composto 26 (7,3 g) e trietilfosfito (100 mL) foi aquecida a 160°C durante 4 horas. Os reagentes em excesso foram removidos sob pressão reduzida. A purificação por cromatograf ia em coluna flash (sílica gel, hexanos/EtOAc = 3/1) originou o Composto 27 (5 g).
Composto 22
Uma mistura do Composto 27 (250 mg) em i-PrOH/EtOAc (5mL/5mL) foi hidrogenafa durante 14 horas na presença de 10%Pd/C (75 mg). CELITE foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A filtração e a evaporação dos solventes originou o Composto 22 (116 mg) .
Um artesão com prática reconhecerá gue o procedimento descrito no Esquema 12 pode ser utilizado para preparar uma variedade de 1,4-diaminas 1,4-substituidas análogas ao Composto 22. Por exemplo, pode ser preparada uma amina-protegida 2,3-dihidroxi-l, 4-diamina análoga ao Composto 25:
Análogos do Composto 25 em que L3, A, Ar e P são como definidos aqui e o grupo protetor "P" é qualquer amina descrita em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene e Peter G. Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN 0-471-16019-9), que é aqui incorporado por referência na sua totalidade para todos os fins. Os análogos do Composto 25 podem depois ser transformados, de acordo com os métodos descritos no Esquema 12, para formar análogos do 63 ΕΡ2118082Β1
Composto 26: ΕΡ2118082Β1
Análogos do Composto 26 análogos do Composto 27: (ϊΛΑγ)ρ
L (L4-Ar}„
Análogos do Composto 27 e análogos do Composto 22:
NH-:
(L4-Ar)p A
Análogos do Composto 22.
Preparação dos Exemplos M e N Esquema 13
I. a. LiOH, THF/H20, 25 °C; b, HCI 64 ΕΡ2118082Β1
Composto 29 O Composto 28 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Composto 6 (descrito no Esquema 4) exceto que foi utilizado o Composto 9 em vez do Composto 4. A uma solução do Composto 28 (0,757 q, 2,31 mmol) em THF (9 mL) à temperatura ambiente foi adicionado 1M LiOH preparado de fresco (4, 6 mL, 4, 6 mmol) . Após 1,5 h, 1 M HC1 (7 mL, 7 mmol) foi adicionado e a reação da mistura extraída cuidadosamente com EtOAc (5 X 15mL). As camadas orqânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e os voláteis removidos in vacuo para suportar 0, 677 q (93%) do Composto 29 como um sólido envidraçado incolor (LC/MS m/z 314,0 (M+H)+) que foi utilizado nos procedimentos sequintes sem purificação adicional.
Esquema 14
HaNY^OH f 30
Bn
Boc E
OH il
Brí
Bac trl
QO
Ph"
Ph NHBoc t 31 III !oc f IV Bn" Τ' Y^NHBoc Bn'N SOjPh 34 .Ph 32 ..Ph
VI NHBoc
f 35 VI í HSNX
V V
'NHBoc ..Ph 'm2‘ 2TF-A 33
Ί 'h 38 I. a. PhCHO, MeOH; b. NaBH4; c. BocO. THF/H20. IS. Pyr-S03, Et-N, DMSO 0 aC. Hl. P-BuLI. MeOAKV-Buk, THF, -78 "C. IV. a.AqA pyr, CH2Ci2, b. 6% Na/Hg, Na2HP04, MeOH. V. Ho, 10% Pd/C, MeOH. VI. Na/NH3, THF, -35 °C. VII. 20% TFA/DCM.
Composto 30 O Composto 30 foi comprado de Aldrich Chemical Co. E utilizado sem purificação adicional.
Composto 31 A uma solução do Composto 30 (8,25 q, 80 mmol) em MeOH (50 mL) , foi adicionado benzaldeído (8,1 mL, 80 mmol) e a solução 65 ΕΡ2118082Β1 resultante foi permitida agitar à temperatura ambiente. Após 2 h, a reação da mistura foi arrefecida a 0°C e NaBH4 (3,33 g, 88 mmol) foi adicionada em porções. Após permitir a reação da mistura aquecer à temperatura ambiente durante 2 h, foi adicionado ácido acético glacial (2 mL) . A solução viscosa resultante foi concentrada in vacuo. EtOAc e H20 (50 mL cada) foram adicionados e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 saturado, salmoura e concentradas in vacuo. O material resultante foi preparado em THF (25 mL) e H20 (25 mL) à temperatura ambiente e Boc20 (15,1 g, 69,2 mmol) foi adicionado para produzir uma suspensão opaca que foi agitada vigorosamente durante 2 h à temperatura ambiente. THF foi removido in vacuo e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura e secas sobre MgS04 anidro e concentradas in vacuo. Cromatografia em Si02 (3/1 Hex/EtOAC) suportou 18,5 g (79%) do Composto 31 como um óleo incolor (LC/MS m/z 293, 9 (M+H)+.
Composto 32 O Composto 31 (5,95 g, 20,3 mmol) e Et3N (9,9 mL, 71 mmol) foram diluídos em DMSO (65 mL) e permitidos envelhecer à temperatura ambiente durante 30 min antes de arrefecer a 0°C. Piridina.S03 foi adicionado numa porção e a reação da mistura foi mantida a 5°C para prevenir congelamento. Após 45 min, a reação da mistura foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 saturado, H20 e secas sobre MgS04 anidro antes da concentração in vacuo (temperatura do banho 25 °C) para produzir 4,39 g (74%) do Composto 32 como um óleo colorido, amarelo claro que foi utilizado sem purificação adicional. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ (rotâmero principal) 9,36 (br s, 1H) ; 5,01 (d, J = 15 Hz, 1H) ; 4,12 (d, J = 15 Hz, 1H) ; 3,45 (m, 1H) ; 2, 04-1, 88 (m, 1H) ; 1, 80-1,58 (m, 1H) ; 1,54-1,20 (m, 2H) ; 1,47 (s, 9H) ; 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H), (rotâmero menor) 9,46 (br s, 1H); 4,71 (d, J = 15 Hz, 1H) ; 4,20 (d, J= 15 Hz, 1H) ; 3,78 (m, 1H) ; 2,04-1,88 66 ΕΡ2118082Β1 (m, 1H); 1, 80-1,58 (m, 1H); 1,54-1,20 (m, 2H); 1,47 (s, 9H) ; 0, 91 (t, J = 7, 2 Hz, 3H)
Composto 34 A suspensão do Composto 33 (6, 23 g, 16, 6 mmol) em THF (500 mL) foi aquecida sob refluxo até ser obtida uma solução homogénea. A solução foi arrefecida a -78°C e 1, 6M n-BuLi (19.7 mL, 31,5 mmol) foi introduzido para produzir uma solução amarelo clara. Entretanto, DIBAL-OMe foi preparado por diluição de DIBAL-H (1M em hexanos, 18,1 mL, 18,1 mmol) em THF (8 mL) e arrefecimento até 0°C antes da adição de MeOH (0,73 mL, 18,1 mmol) . Esta solução foi permitida envelhecer enquanto o Composto 32 (4,39 g, 15,1 mmol) foi diluído em THF (15 mL) e arrefecido a -78 °C. A solução DIBAL-OMe foi canulada à solução do Composto 32 e permitida envelhecer durante 5 min antes da canulação à solução de dianião de enxofre. A solução amarelo clara resultante foi permitida envelhecer a -78°C durante lh. A reação foi extinta pela adição de NH4C1 saturado (100 mL) a -78°C e permitida aquecer até à temperatura ambiente. Água foi adicionada até todos os sólidos precipitados estarem dissolvidos e as camadas separadas. A camada THF foi concentrada in vacuo enquanto a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas recombinadas foram lavadas em salmoura e a emulsão resultante foi tratada com NaOH sólido até resultarem bicamadas homogéneas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as orgânicas combinadas secas sobre Na2S04 anidro. A concentração in vacuo produziu 9,57 g (95%) do Composto 34 como um sólido branco amorfo (LC/MS m/z: 689, 3 (M+Na)+) que foi utilizado nos procedimentos seguintes sem purificação adicional.
Composto 35 0 Composto 34 em bruto foi suspenso em CH2CI2 (65 mL) seguido da adição de piridina (6,7 mL, 83 mmol) e anidrido acético (3, 5 mL, 36, 5 mmol) . A solução resultante foi permitida envelhecer à temperatura ambiente durante a noite. MeOH (6 mL) foi adicionado e após 10 min, a reação foi vertida em salmoura. 67 ΕΡ2118082Β1 A adição de água produziu uma bicamada que foi separada e a fase aquosa foi extraída repetidamente com CH2C12. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 anidro e concentradas in vacuo para produzir 8,95 g (88%) de um sólido branco que foi imediatamente preparado em MeOH (100 mL) . Na2HP04 (11,4 g, 80,3 mmol) foi adicionado e a pasta resultante foi arrefecida até 0°C antes da adição de Na-Hg (6%, 14,5 g, 37,8 mmol) em porções. Após envelhecimento à temperatura ambiente durante a noite, foi adicionada H20 (30 mL) e a reação foi filtrada através de uma almofada de celite. MeOH foi removido in vacuo e o resíduo aquoso foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura, secas sobre MgS04 anidro e concentradas in vacuo para um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em Si02 (0-15% EtOAc/hexanos) para suportar 2,14 g (34%) do Composto 35 como um óleo incolor (LC/MS m/z: 531,2 (M+Na)+).
Composto 36 O Composto 35 (1, 73 g, 3,4 mmol) foi diluído em MeOH (7.5 mL) e foi adicionado 10% Pd/C (0,36 g, 0,34 mmol) . A atmosfera foi substituída com um balão de H2 e a reação da mistura permitida envelhecer à temperatura ambiente. Após 2 h, a reação da mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, o filtrado foi lavado várias vezes com MeOH e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo para suportar 1,45 g (83%) do Composto 36 como um óleo incolor (LC/MS m/z: 533,2 (M+Na)+) que foi utilizado nos procedimentos seguintes sem purificação adicional.
Composto 37 O Composto 36 (0, 528 g, 1,03 mmol) foi diluído em THF (3 mL) e adicionado a amónia liquefeita (aproximadamente 20 mL) a -35°C. Pequenos pedaços de Na foram adicionados até uma cor azul persistir. Após 1,5 h, foi adicionado NH4C1 sólido em porções até o Na remanescente ser destruído e a amónia ser permitida escapar à temperatura ambiente. Água e EtOAc (20 mL cada) foram adicionados e a camada aquosa foi extraída com 68 ΕΡ2118082Β1
EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura, secas sobre Na2S04 e concentradas in vacuo para suportar 0,395 g (91%) do Composto 37 como um sólido branco amorfo que foi utilizado sem purificação adicional nos procedimentos seguintes (LC/MS m/z: 421,1 (M+H)+; 443,2 (M+Na)+) .
Composto 38 O Composto 37 (0,362 g, 0,861 mmol) foi diluído em CH2C12 (3,2 mL). Ácido trifluoroacético (0,8 mL) foi adicionado e a solução clara foi permitida envelhecer durante a noite. Após concentração in vacuo, o resíduo foi azeotropado com tolueno várias vezes para remover TFA residual. 0,382 g (99%) do sal bis-trifluoroacetato do Composto 38 foi recolhido como um óleo incolor que foi utilizado sem purificação adicional (LC/MS m/z: 221,1(M+H)+).
Esquema 15 ._,S + HP-J t/>
ο . Λ , Ν Ο Η 39
^ PfK
Η2ΝΎ'~''''''"''ΝΗ2· 2TFA—H2N
W N 38 O- Win Λ.
Exemplo Μ
9 V H
9 'V=N ; Λ ΟΛ Η Ο 'Ph
Exemplo Ν
L carbonato 10, DIPEA, VeCN; li. ác«o2S, EDC, HOBt, DIPEA, THF
Compostos 39 e 40 0 Composto 38 (0,382 g, 0,852 mmol) foi diluído em MeCN (10 mL) e W,W-diisopropiletilamina (0,60 mL, 3,41 mmol) foi adicionada, seguida de uma solução do Composto 16 em MeCN (1,5 mL) . A solução amarelo clara foi permitida envelhecer à temperatura ambiente durante 4h eos voláteis foram removidos in vacuo. 0 resíduo foi preparado num 3/1 CHC13/IPA (v/v, 13 69 ΕΡ2118082Β1 mL) e tratado com Na2C03 saturado (3 mL) . A suspensão resultante foi diluída em H20 (3 mL) e a fase aquosa cuidadosamente
extraída com 3/1 CHC13/IPA. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre uma mistura 3/2 (p/p) de Na2S04 anidro/ Na2C03 anidro e concentradas in vacuo. Cromatografia em Si02 (0-20% Me- 0H/CH2C12) suportou 0,043 g (14%) do Composto 39 como uma película incolor (LC/MS m/z: 362,1 (M+H)+) e 0,105 g (34%) do Composto 40 como uma película incolor (LC/MS m/z : 362,1 (M+H) +) . Exemplo M
Um frasco foi carregado com Composto 39 (0,048 g, 0,133 mmol) e foi adicionado o Composto 29 como uma solução 0,2 M em THF (0,8 mL, 0,160 mmol). THF (1 mL) foi adicionado, seguido de DIPEA (0,026 mL, 0,145 mmol), HOBt (0,022 g, 0,160 mmol) e finalmente EDC (0,028 mL, 0,160 mmol) . A solução clara incolor foi permitida envelhecer durante a noite. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo cromatografado em Si02 (0-20% MeOH/CH2Cl2) . As frações contendo o composto desejado foram concentradas in vacuo e submetidas a purificação por LC/MS preparatória para suportar 0,018 g (20%) do Exemplo M como uma película incolor LC/MS m/z: 657,2 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,95 (s, 1H) ; 7,88 (br s, 1H) ; 7,27-7,04 (m, 5H) ; 7,04 (s, 1H) ; 6, 60-6, 20 (m, 2H) ; 5,22 (m, 2H) ; 5,12 (d, J= 9,3 Hz, 1H) ; 4,50 (m, 2H) ; 4,01 (brs, 1H) ; 3,83 (m, 2H) ; 3,38 (m, 1H) ; 3,10-2,94 (m, 3H) ; 2,74 (m, 2H) ; 2,23 (m, 1H) ; 1,64-1,15 (m, 8H); 1,40 (d, J=6,9Hz, 6H) ; 0,96 (m, 6H) ; 0,83 (t, J= 6,9 Hz, 3H).
Exemplo N O Exemplo N foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos utilizados para preparar o Exemplo M, utilizando os reagentes seguintes: Composto 40 (0,055 g, 0,152 mmol); Composto 29 (0,92 mL de solução 0,2 M THF, 0,183 mmol); THF (1 mL) ; DIPEA (0,040 mL, 0,228 mmol) ; HOBt (0,025 g, 0,182 mmol); EDC (0,032 mL, 0,182 mmol). 0,087 g (87%) do Exemplo N foi isolado como uma película incolor (LC/MS m/z: 657,2 (M+H)+; 1H-NMR CDC13, 300MHz) 58,84 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,27-7,04 70 ΕΡ2118082Β1 ,- 12 (br s» 1H) ; 5,25 (m, 5H) ; 7,04 (s, 1H) ; 6,28 (br s, 1H) ; 6,^ Λ oO (m, 2H); 4,19 (m, (m, 2H) ; 5,11 (d, J= 9,0 Hz, 1H) ; 4,62-4,^ _ af) (m/· 3H) ; 2,72 (d, 1H); 4,01 (br s, 1H) ; 3,53 (m, 1H) ; 3,10-2,yu
/m, 8H); 1,39 (d, J J = 6,0 Hz, 2H) ; 2,29 (m, 1H) ; 1,65-1,18 = 6,9 Hz, 6H) ; 1, 00-0,78 (m, 9H) .
Preparação dos Exemplos O e P Esquema 16
I, TCDI/THF/65 °C; II. P(OEt)s/160 °C; III. H2,10% P<*/C
Composto 41 O Composto 41 foi preparado seguindo o procedimento descrito em J. Org. Chem. 1996, 61,444-450.
Composto 42
Uma mistura de Composto 41 (1,73 g, 3 mmol) e 1,1'-tiocarbonildiimidazol (1,14 g, 6,1 mmol) em THF (60 mL) foi aquecida a 65 °C durante 72 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída em EtOAc e lavada sucessivamente com IN HC1, água e salmoura, e secas sobre MgS04. A purificação por cromatografia em coluna flash (sílica gel, hexanos/EtOAc = 1/1) originou o Composto 42 (980 mg) . m/z : 611,1 (M+H)+.
Composto 43
Uma mistura de Composto 42 (980 mg) e trietilfosfito (10 mL) foi aquecida a 160°C durante 14 horas. Os reagentes em 71 ΕΡ2118082Β1 excesso foram removidos sob pressão reduzida. A recristalização a partir de uma mistura de hexanos (11 mL) e EtOAc (3,6 mL) originou o Composto 57 (580 mg). m/z: 557,3 (M+Na)+.
Composto 44
Uma mistura de Composto 43 (580 mg) em i-PrOH/EtOAc (12 mL/12 mL) foi hidrogenada sob elevada pressão (100 psi) durante 24 horas na presença de 10%Pd/C (200 mg) . Celite foi adicionada e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Filtração e uma evaporação originaram o Composto 44 (285 mg) . m/z: 269,1 (M+H)+. O artesão habilitado reconhecerá que o procedimento descrito no Esquema 16 pode ser utilizado para preparar uma variedade de 1,4-diaminas 1,4-substituidas análogas ao Composto 44. Por exemplo, pode ser preparada uma amina-protegida 2,3-dihidroxi-l, 4-diamina análoga ao Composto 41: (L4-Ar)p H 0H ^
P-N (L4-Ar)p
Análogos do Composto 41 em que L3, A, Ar e P são conforme definidos aqui e o grupo protetor "P" é qualquer grupo protetor amina descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN 0-471-16019-9) . Os análogos do Composto 41 podem depois ser transformados, de acordo com os métodos descritos no Esquema 16, para formar análogos do Composto 42: 72
ΕΡ2118082Β1 P“N η °d ^Yl ,L3 Ο A' {^-Ar)p ,,Α (L-Ar)p
Análogos do Composto 42 análogos do Composto 43: (L4-Ar)p I 3"^ H fp“nY^An-p I 3
H A V 4_ {L -Ar)pAnálogos do Composto 43 e análogos do Composto 44 (L4-Ar)p
H?N A' {L4-Ar}p
Análogos do Composto 44
Também será reconhecido que podem ser preparadas configurações estereoquímicas além daquelas mostradas (isto é, enantiómeros ou diasteriómeros) pela seleção de análogos do Composto 41 com a configuração estereoquímica apropriada nos centros quirais. 73 ΕΡ2118082Β1
Esquema 17 ΕΡ2118082Β1 Ph" )
Ph h2n
0£N 44
'—N 16
Ph’
Ph h2n
48
i. Et3N/CH3CN
Composto 46 À solução do Composto 45 (950 mg, 3,5 mmol) em CH3CN (36 mL) a 0°C foi adicionada Composto 16 (8 92 mg, 3,2 mmol) , seguido de diisopropiletilamina (1,2 mL, 7 mmol) . A mistura foi agitada durante 12 horas a 25°C. A mistura foi diluída em EtOAc e lavada sucessivamente com Na2C03 saturado, água e salmoura. A purificação por cromatografia em coluna flash (sílica gel, 100% EtOAc para CH2Cl2/MeOH = 4/1) originou o Composto 46 (770 mg) . m/z: 410,1 (M+H)+. O artesão habilitado reconhecerá que o procedimento descrito no Esquema 17 pode ser utilizado para preparar uma variedade de compostos análogos ao Composto 46. Por exemplo, podem ser preparadas 1,4-diaminas análogas ao Composto 44 conforme discutido anteriormente:
Análogos do Composto 44.
Os análogos do Composto 44 podem depois ser reagidos com análogos do Composto 16: 74 ΕΡ2118082Β1
z2-x~-r3
Análogos do Composto 16 (em que Z2, X e R9 são conforme descritos aqui) para formar análogos do Composto 46: (L4-Ar)p -ϊ-Α
hbN
NH O Λ z2-x-r9 (U^Ar)p
Também será reconhecido que podem ser preparadas configurações estereoquimicas além das mostradas (isto é, enantiómeros ou diasteriómeros) pela seleção de análogos do Composto 44 com a configuração estereoquimica apropriada nos centros quirais. 75 ΕΡ2118082Β1
Esquema 18
l CH2CÍ2í2S °C; II. a. NaOH/dioxanolH20,‘ b. HCI; III. amina 46 IEDC/HOBÍ;
IV. a. TFA; b. NaOH
Composto 47 0 Composto 47 está disponível comercialmente a partir de TCI.
Composto 48 A uma solução de Composto 9 (500 mg, 3 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionado o Composto 47 (500 mg, 2,5 mmol) . A mistura foi agitada durante 14 horas. A purificação por cromatografia em coluna flash (hexanos/EtOAc = 1/1,5) originou o Composto 48 (242 mg) . m/z : 372,1 (M+H)+. 76 ΕΡ2118082Β1
Composto 49 A uma solução do Composto 48 (240 mg, 0, 65 mmol) em dioxano (4 mL) e água (4 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (40 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora e acidificada com 4 N HC1 em dioxano (0,25 mL, 1 mmol). A mistura foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi seca com MgS04. A concentração originou o Composto 49 (200 mg). m/z: 356,2 (M-H)+.
Exemplo O A uma solução do ácido 49 correspondente (30 mg, 0,08 mmol) e Composto 46 (22 mg, 0, 05 mmol) em THF (1 mL) foram adicionados HOBt (15 mg, 0,11 mmol), EDC (20 pL, 0,11 mmol) e disopropiletilamina (0,2 mL) . A mistura foi agitada durante 12 horas e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna flash (hexanos/EtOAc = 1/5 para 0/100) originou o Exemplo O (17 mg), m/z: 749,3 (M+H)+.
Exemplo P
Ao Exemplo O (17 mg) foi adicionado TF A (2 mL) . A mistura foi agitada durante 3 horas e concentrada. A mistura foi diluída em THF (2 mL) e solução 1,0 N NaOH foi adicionada até pH 11. A mistura foi agitada durante 10 minutos e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura. A purificação por cromatografia em coluna flash (EtOAc) originou o Exemplo P (12 mg) . 1H-NMR (CDC13) 58,76 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,2 5-6,9 (11 H, m) , 6,51 (1 H, broad) , 5,42 (1 H, m) , 5,18 (2 H, m) , 4,42 (2 H, m) , 4,22 (1 H, m) , 4,10 (1 H, m) , 3,95 (1 H, m) , 3,79 (1 H, m) , 3,58 (1 H, m) , 3,23 (1 H, m) , 2,93 (3 H, s) , 2,9-2,5 (4 H, m), 1,6-1,2 ( 10 H, m); m/z: 693,2 (M+H)+. 77 ΕΡ2118082Β1
Preparação dos Exemplos Q, R e S Esquema 19 ΕΡ2118082Β1 NHBoc
OMe 0 ' li | H 51 N-
O OMe 52 NHBoc
NHBoc
l CDI, DIPEA, CH2CÍ2; II. UGH, THF/H20; III. Compt. 8, DIPEA, EDO, HOBtf THF; fV.a. HCI/dioxano; b. Na2C03; V. (BrCH2CH2)20, NaHC03í DMF 78 ΕΡ2118082Β1
Composto 50 O Composto 50 está disponível comercialmente a partir de Chem Impex International e é utilizado sem purificação adicional.
Composto 51 O Composto 50 (7,0 g, 26,0 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (330 mL) e 1,1-carbonildiimidazol (4,22 g, 26,0 mmol) foi adicionado, seguido de i-Pr2NEt (19 mL, 104 mmol) . A solução foi agitada a 25°C durante 12 horas. O Composto 9 (4,44 g, 26,0 mmol) foi dissolvido em 20 mL de CH2C12 e adicionado à reação da mistura. A solução foi agitada a 25°C durante 7 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi diluído em acetato de etilo e lavado com água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas (Na2SC>4) , filtradas e evaporadas. A purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 66-100% Gradiente EtOAc/hexano) originou o Composto 51 (7,34 g) . m/z: 429, 0 (M+H)+.
Composto 52 O Composto 51 (7,34 g, 17,13 mmol) foi dissolvido em THF (90 mL) e foi adicionado 1M aqueous LiOH (35 mL) . A mistura foi agitada à 25°C durante 0,5 hora. A reação foi extinta com 1M HC1 (51 mL) e a mistura foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e evaporadas para providenciar o Composto 52 (7,00 g). O Composto 52 recuperado foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z : 415,0 (M+H)+. O artesão habilitado reconhecerá que o procedimento descrito no Esquema 19 pode ser utilizado para preparar uma variedade de compostos análogos aos Compostos 51 e 52. Por exemplo, aminas análogas ao Composto 9 podem ser reagidas com o amino éster apropriado análogo ao Composto 50: 79 ΕΡ2118082Β1
R1 O
Análogo ao Composto 9
Análogo ao Composto 50 para formar compostos análogos ao Composto 51, que são ainda reagidos para formar compostos análogos ao Composto 52:
Anáíogos ao Composto 51
Análogos ao Composto 52 em que R1, R2, R7, R8 e Y são conforme descritos aqui.
Também será reconhecido que podem ser preparadas configurações estereoquimicas além das mostradas (isto é, enantiómeros ou diasteriómeros) pela seleção de análogos do Composto 50 com a configuração estereoquimica apropriada no centro quiral.
Exemplo 0 0 Composto 52 (2,57 g, 6,21 mmol) foi dissolvido em THF (67 mL). 0 Composto 8 (2,10 g, 5,13 mmol) foi adicionado, seguido de HOBt (1,04 g, 7,70 mmol), i-Pr2NEt (3,67 mL, 20,52 mmol) eEDC (1,82 mL, 10,26 mmol) . A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo foi diluído em acetato de etilo e lavado sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia em coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 5% iPrOH/CH2Cl2) originou o Exemplo Q (3,02 g). m/z: 806,2 (M+H)+.
Exemplo R O Exemplo Q (3,02 g, 3,74 mmol) foi suspenso em solução 4,0 N HCl/dioxano (30 mL) e agitada a 25°C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e Et20 foi vertido 80 ΕΡ2118082Β1 para a reação da mistura. A suspensão resultante foi agitada vigorosamente durante 1,5 horas. 0 sólido foi permitido repousar e a camada de éter foi decantada. A lavagem do precipitado com Et20 foi repetida mais duas vezes. 0 produto foi seco in vacuo para suportar um sólido branco (3,18 g, rendimento quantitativo). Foi adicionada solução de Na2C03 aquoso saturado ao sólido anterior (3,18 g) com agitação até o sólido desaparecer. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas para suportar o Exemplo R como uma espuma amarela (2,44g, 81%) . 0 Exemplo R recuperado foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte, m/z: 706,1 (M+H)+. Exemplo S Método I: O Exemplo R (l,00g, 1,42 mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL) e foi adicionado bromoetil éter (196 pL, 1,56 mmol) gota a gota, seguido de NaHC03 (0,239 g, 2,84 mmol). A reação da mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. A solução foi aquecida a 65°C e agitada durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em EtOAc e lavado sequencialmente com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 filtrada e evaporada. A purificação por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 5-95% CH3CN/água) originou o Composto 70 (580 mg, 53%) . NMR (CDC13) δ 8, 98 (s, 1H) ; 7, 90 (s, 1H) ; 7,75 (m, 1H) ; 7,40-7, 00 (m, 11H), 6,55 (br s, 1H); 5,58 (m, 1H) ; 5,28, 5,19 (dAB, J=14 Hz, 2H) ; 4,70-4,37 (m, 3H) ; 3,99 (m, 5H) ; 3,76 (br s, 1H) ; 3, 65-3,30 (m, 3H) ; 2,97 (m, 5H) ; 2, 90-2, 60 (m, 6H) ; 2,28 (br s, 1H) ; 1,91 (br s, 1H) ; 1, 60-1,30 (m, 10H) , m/z: 776,2 (M+H)+ 81 ΕΡ2118082Β1 Método II:
Esquema 20
53 54
I. Nal04, HaO
Composto 54 0 Composto 54 foi preparado seguindo o procedimento descrito em J. Med. Chem. 1993, 36, 1384 (incorporado aqui por referência na sua totalidade para todos os fins). À solução do Composto 53 (0,550 g, 5,28 mmol) (Sigma-Aldrich) em H20 (8,8 mL) a 0°C foi adicionado NaIC>4 (1,016 g, 4,75 mmol). A mistura foi permitida aquecer lentamente até 25°C e agitada durante 12 horas. NaHC03 sólido foi adicionado à reação da mistura até pH 7. CHC13 (16 mL) foi adicionado e a mistura foi permitida agitar durante 5 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com CHC13 (6 mL) . A solução combinada H20/CHC13 foi utilizada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Esquema 21
S I. NaBH3CN/CH3CN/H20 82 ΕΡ2118082Β1
Exemplo S A uma solução do Exemplo R (70 mg, 0,1 mmol) em CH3CN (5 mL) foi adicionado cianoborohidreto de sódio (50 mg) em água (5 mL) . À mistura anterior foi adicionada uma solução de Composto 54 dialdeído (0,6 mmol) m CHCI3/H2O) (4 mL/ 1 mL) . A mistura foi agitada durante 12 horas e basificada com solução de Na2C03 saturado. A mistura foi extraida com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre Na2S04. A purificação por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS) originou o Exemplo S (57 mg).
Método III
Esquema 22
i. TFA, CH2CI2; ii. Compt 54, NaBH3CN, H2O/CH3CN; Hl. LiOH, THF/H20; IV.
amína, Compt. 8, D1PEA, EDC, HOBt, INF 83 ΕΡ2118082Β1
Composto 55 0 Composto 51 (0, 28 g, 0, 66 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (4 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi permitida agitar a 25°C durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida para suportar o Composto 55 (0,39 g) . m/z: 329, 0 (M+H) +.
Composto 56 A uma solução do Composto 55 (0,39 g, 0,89 mmol) em CH3CN (45 mL) foi adicionado NaBH3CN (0,45 g, 7,12 mmol) e H20 (45 mL). Foi adicionada uma solução do Composto 54 (0,55 g, 5,34 mmol) em CHC13/H20 (40 mL) . A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. A reação da mistura foi tornada básica com Na2C03 aquoso saturado e extraída sequencialmente com acetato de etilo e diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com H20 e salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. A purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: gradiente 0-10%
MeOH/CH2C12) originou o Composto 56 (0, 17 g) . m/z: 399, 1 (M+H)+. Composto 57 0 Composto 56 (377 mg, 0,95 mmol) foi dissolvido em THF (4 mL) e foi adicionado 1M LiOH aquoso (1, 90 mL) . A mistura foi agitada a 25°C durante 1 hora. A reação foi neutralizada com 1M HC1. THF foi removido sob pressão reduzida e a solução aquosa foi liofilizada para suportar o Composto 57 (365 mg) . O material foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional, m/z: 385,1 (M+H)+.
Exemplo S 0 Exemplo S (185 mg, 57%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento que para o exemplo Q, exceto que foi utilizado o Composto 57 (160 mg, 0,42 mmol) em vez do Composto 52. massa m/z: 776,2 (M+H)+. O artesão habilitado reconhecerá que o procedimento descrito no Esquema 22 pode ser utilizado para preparar uma variedade de compostos análogos aos Compostos 55-57: 84 ΕΡ2118082Β1 NHBoc
TF A - NH2
Análogos do Composto 51
Análogos do Composto 56
Análogos do Composto 55
Análogos do Composto 57
l TFA, CH2C!2; il. Ex. R, NaBH3CN, HaO/CHjCN; III. LÍOH, THFÍHeO em que R7, R8 e Y são conforme descritos aqui.
Também será reconhecido que podem ser preparadas configurações estereoquimicas além das mostradas (isto é, enantiómeros ou diasteriómeros) pela seleção de análogos do Composto 51 com a configuração estereoquimica apropriada no centro quiral. 85 ΕΡ2118082Β1
Método IV
Esquema 23
S. a. Na0H/H20; ta. BnBr; II. SOS/piridina; Hl. «K>rfolinaíNaBH(OAc)3; IV. a. NaOH; b. HCI
Composto 59 A uma solução do Composto 122 (33 g, 112 mmol) (ver esquema 69) em etanol (366 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (4,7 g, 117 mmol) em água (62 mL) . A mistura foi agitada durante uma hora a 25°C e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi co-evaporada com etanol (3x400 mL) e seca a 60°C durante duas horas sob vácuo elevado para originar um sólido branco. À solução do sólido anterior em DMF (180 mL) foi adicionado brometo de benzilo (16,2 mL, 136 mmol) . A mistura foi agitada durante 16 horas na escuridão e foi extinta com água (300 mL) . A mistura foi extraída com EtOAc (4x300 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (5x) e salmoura e seca sobre Na2S04. A concentração originou o Composto 59 (48 g), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Composto 60
Uma mistura do Composto 59 (33 g, 74 mmol) em DMSO (225 mL) e Et3N (36 mL) foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida a 0-10°C, foi adicionado S03-piridina (45 g), e a agitação foi continuada durante 60 minutos. Foi adicionado 86 ΕΡ2118082Β1 gelo (300 g) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Foi adicionado EtOAc (300 mL) e foi adicionado Na2C03 saturado até o pH ser 9-10. A fase orgânica foi separada da fase aquosa e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x300ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com Na2C03 saturado (2x), água (3x) e salmoura. A mistura foi seca sobre Na2S04 e concentrada para originar o Composto 60 (32 g) , que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Composto 61 A uma solução do Composto 60 (32 g) em CH3CN (325 mL) foi adicionada morfolina (12, 9 mL, 148 mmol) , com um banho de água à volta do vaso da reação, seguido de HOAc (8,9 mL, 148 mmol), e NaBH(OAc)3 (47 g, 222 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas. O CH3CN foi removido sob pressão reduzida e a mistura foi diluída em EtOAc (300 mL) . Foi adicionado Na2C03 saturado até o pH ser 9-10. A fase orgânica foi separada da fase aquosa e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com Na2C03 saturado (2x), água (lx) e salmoura (lx). A mistura foi seca sobre Na2SC>4. O resíduo resultante foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc para DCM/iPrOH =10/1) para originar o Composto 61 (30 g).
Composto 57 A uma solução do Composto 61 (26,5 g, 56 mmol) em etanol (160 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (2,5 g, 62 mmol) em água (30 mL) . A mistura foi agitada durante uma hora a 25°C e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída em água (200 mL) e foi lavada com CH2C12 (6x100 mL). A fase aquosa foi acidificada com 12 N HC1 (5,2 mL) e foi seca sob pressão reduzida para originar o Composto 57 (22 g).
Exemplo S O Composto 57 foi convertido para o Exemplo S utilizando o procedimento descrito no método III, anterior. 87 ΕΡ2118082Β1
Preparação dos Compostos T e U Esquema 24 ΕΡ2118082Β1
Compostos: Ex. T: X=NHAc Ex. U: X«NHWis
Va. CH3COCI, DiPEA, CHzC!2; Vb. CH3CÔOH; DIPEA, EDC, HOBt, THF; VI. MsCÍ, DiPEA, CH2C!2;
Exemplo T Método I 0 sal hidrocloreto do Exemplo R (100 mg, 0,13 mmol) foi suspenso em CH2C12 (2 mL) e dissolvido pela adição de iPr2NEt (69 pL) . Foi adicionado cloreto de acetilo (11 pL) gota a gota e a mistura foi permitida agitar a 25°C durante 4 horas. O solvente foi removido in vacuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 8% iPrOH/CH2Cl2) originou o Exemplo T (39 mg, 40%) . m/z: 748,2 (M+H)+. !Η NMR (CDC13) 5 8,85 (s, 1H) ; 7,87 (s, 1H) ; 7,73 (s, 1H) ; 7,40-7, 00 (m, 13H) ; 6,45 (br s, 1H) ; 5,70 (m, 1H) ; 5,32, 5,22 (dAB, J=13 Hz, 2H) ; 4,51 (s, 2H) ; 4,20-3, 90 (m, 4H) ; 3,78 (m, 1H); 3,38 (m, 2H); 3,20-2,50 (m, 8H); 1,95 (s, 4H) ; 1,82 (m, 2H); 1,41 (m, 6H).
Método II
Foi adicionada solução de Na2C03 aquoso saturado ao sal hidrocloreto do Exemplo R (3,18 g, 3,46 mmol) enquanto se agitava até o sólido desaparecer. A solução aquosa foi extraída 88 ΕΡ2118082Β1 com acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas para suportar o Exemplo R como uma espuma amarela (2,44g, 81%). Este material foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte. m/z : 706, 1 (M+H)+. O Exemplo R (300 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em THF (5, 5 mL) . Foi adicionado ácido acético (37 pL, 0,64 mmol), seguido de HOBt (85 mg, 0,64 mmol), iPr2NEt (304 pL, 1,70 mmol) e EDC (151 pL, 0,85 mmol) . A reação da mistura foi permitida agitar a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em EtOAc e lavado seguencialmente com Na2C03 aguoso saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. A purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 10% Me-0H/CH2C12) originou o Exemplo T (249 mg, 77%) . m/z: 748,2 (M+H)+.
Exemplo U 0 Exemplo R (100 mg, 0,13 mmol) foi suspenso em CH2C12 (2 mL) e dissolvido pela adição de iPr2NEt (69 pL) . Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (12 pL) gota a gota e a mistura foi permitida agitar a 25°C durante 4 horas. O solvente foi removido in vacuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 8% iPrOH/CH2Cl2) originou o Exemplo U (55 mg, 54%). m/z: 784,2 (M+H)+. ΧΗ NMR (CDCls) δ 8,90 (s, 1H) ; 7,88 (s, 1H) ; 7,40-7,00 (m, 12H) ; 6,54 (br s, 1H) ; 6,19 (br s, 1H) ; 5,25 (s, 2H) ; 4,53 (s, 2H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,12 (m, 1H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,48 (m, 1H) ; 2,99 (s, 3H) ; 2,90 (m, 3H) ; 2,73 (m, 6H) ; 2,00 (m, 1H) ; 1,79 (m, 1H); 1,60-1,18 (m, 10H). 89
I ΕΡ2118082Β1
Preparação dos ExeSPlo^ V, W, X e Y Esquema 25 NHBoc
52 NHBoc
V Ph
X
O
•N
Compostos: Ex. X: X=NHAc Ex. Y: X=NHMs i. Compt 46, DiPEA, EDO, HOBt, THF; II. HCI/dtoxano; llla. CH3COCI, DIPEA, CH2CI2; lllb. CHjCOOH, DIPEA, EDC, HOBt, THF; IV. MsCI, DIPEA, CH2CI2
Exemplo V 0 Exemplo V (692 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo Q, exceto que foi utilizado o Composto 46 em vez do Composto 8. m/z: 806,2 (M+H)+.
Exemplo W O Exemplo W (770 mg, rendimento quantitativo) foi 90 ΕΡ2118082Β1 preparado seguindo o mesmo procedimento para o exemplo R exceto que foi utilizado o Exemplo V em vez do Exemplo Q. m/z: 706,2 (M+H) +, 1H NMR (CD3OD) δ 9,86 (s, 1H) ; 8,23 (s, 1H) ; 7,66 (s, 1H) ; 7,40-7,00 (m, 10H) ; 5,29, 5,17 (dm, J=13 Hz, 2H) ; 4, 80-4, 60 (m, 2H) ; 4,18 (s, 2H) ; 4,26 (m, 2H) ; 3,67 (br s, 1H) ; 3,55 (m, 2H); 3,03 (m, 3H) ; 2, 90-2, 60 (m, 8H) ; 2,53 (s, 2H) ; 2,00-1,80 (m, 2H); 1,85-1,30 (m, 10H).
Exemplo X Método I O Exemplo X (107 mg, 55%) foi preparado seguindo o procedimento do Método I para o exemplo T exceto que foi utilizado o Exemplo W em vez do Exemplo R. m/z: 748,2 (M+H)+, XH NMR (CDCI3) b 8,80 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,40 (m, 1H) ; 7,38-7, 00 (m, 10H) , 6,94 (s, 1H) ; 6,30 (m, 2H) ; 5,75 (m, 1H) ; 5, 30, 5, 23 (dAB, J=13 Hz, 2H) ; 4,54, 4,46 (dm, J=8 Hz, 2H) ; 4,20-3, 90 (m, 2H) ; 3,74 (br s, 1H) ; 3,46 (br s, 1H) ; 3,28 (m, 1H); 2,98 (s, 3H); 2,83 (m, 3H); 2,72 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,05-1,20 (m, 15H) .
Método II 0 Exemplo X (205 mg, 65%) foi preparado seguindo o
procedimento do Método II para o exemplo T exceto que foi utilizado o Exemplo W em vez do Exemplo R. m/z: 748,2 (M+H)+. Exemplo Y O Exemplo Y (106 mg, 50%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento para o exemplo U, exceto que foi utilizado o Exemplo W em vez do Exemplo R. m/z : 784,2 (M+H) +, XH NMR (CDCI3) 5 8,81 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,40-7,05 (m, 10H) , 6,98 (s, 1H) ; 6,22 (br s, 1H) ; 5,78 (s, 1H) ; 5,25 (m, 4H) ; 4,29 (m, 2H) ; 4,33 (br s, 1H) ; 4,12 (br s, 1H) ; 3,77 (br s, 1H) ; 3,10 (br s, 1H) ; 2,98 (s, 3H) ; 2,90 (s, 3H) ; 2,73 (m, 6H) ; 2,00-1,20 (m, 12H) . 91
ΕΡ2118082Β1 Preparação dos Exemplos Z-AD Esquema 26 02N
BocHN62 NH-; 0 oAo 16 Λ O BocHN nA0.· H 63
S>N
Hd-H2N^ AH 64
ÍS» H
III s· N. //
Exemplos:Z: X=NH{CH2)2NH AC: X= AA: X=NH{CH2)3NH AB:X» •N/v kA v H H AD: X= kNV^|
I. DIPEA, CH3CN; II. HCS/dj®xano, EtOAc; III. ácido 29, DIPEA, EDC, HOBt, THF
Composto 62
Tert-butil 2-aminoetilcarbamato (62) está disponível comercialmente a partir de Aldrich e foi utilizado sem purificação adicional.
Composto 63 A uma solução do Composto 62 (2,0 mmol) em CH3CN (15 mL) foi adicionado o Composto 16 (1,82 mmol), seguida pela adição de W, W-diisopropiletilamina (0,61 mL) . A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi diluído em acetato de etilo e lavado sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas com Na2S04, filtradas e evaporadas. A purificação por Combiflash® (fase estacionária: silica gel; eluente: 25-100% Gradiente EtOAc/hexano) originou o Composto 63. m/z: 301,9 (M+H)+. 92 ΕΡ2118082Β1
Composto 64 A uma solução do Composto 63 (1,05 mmol) em EtOAc (3 mL) foi adicionada solução 4N HCl/dioxano (1,1 mL) . A mistura foi permitida agitar a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e foi obtido o Composto 64 como um pó branco. Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional, m/z: 216,0 (M+H)+.
Exemplo Z
O Composto 64 (70 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em THF (2,2 mL). Foi adicionado Composto 29 (91 mg, 0,29 mmol) ao frasco de reação como uma solução 1, 0M em THF, seguido de HOBt (59 mg, 0,44 mmol), W,W-diisopropiletilamina (207 pL, 1,16 mmol) e EDC (103 pL, 0,58 mmol) . A reação foi permitida agitar durante 12 horas a 25°C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em EtOAc e lavado seguencialmente com Na2C03 aguoso saturado, água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas com Na2S04, filtradas e evaporadas. A purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: gradiente 0-10% MeOH/CH2CI2) originou o Exemplo Z (54 mg, 38%). m/z: 497,1 (M+H) +, NMR (CDCI3) δ 8,78 (s, 1H) ; 7,83 (s, 1H) ; 6,99 (s, 1H); 6,80 (br s, 1H); 6,22 (br s, 1H); 5,87 (br s, 1H); 5,25 (s, 2H) ; 4,43 (s, 2H) ; 3,97 (m, 1H) ; 3,34 (m, 4H) ; 2,95 (s, 3H) ; 2,22 (m, 2H); 1,38 (d, J=I Hz, 6H); 0,97 (d, J=7 Hz, 6H). Exemplo AA 0 Exemplo AA foi preparado seguindo os procedimentos para as etapas I-III (esquema 20) para o exemplo Z, com a exceção de que foi utilizado tert-butil 3-aminopropilcarbamato em vez do tert-butil 2-aminoetilcarbamato (Composto 62). Após purificação por Combiflash®, foram obtidos 38 mg (34%) do
Exemplo AA. m/z: 511, 1 (M+H)+, ΤΗ NMR (CDCI3) δ 8,78 (s, \—1 -J OO .IN. 1 (s, 1H); 6,9( 5 (s, 2H) ; 6,17 (br s, 1H); 5, 80 (m, 1H) ; 5, 26 (m, 2H) ; 4,44 (s, 2H) \—1 £ σλ o 3,40-3,10 (m, 5H) ; 2, 97 (s, 3H) ; 2,20 (m, 1H) ; 1,60 (m, 2H); 1, 36 (d, J=7 Hz, 6H) ; 0, 96 (d, J=7 Hz, 6H). 93 ΕΡ2118082Β1
Exemplo AB O Exemplo AB foi preparado seguindo os procedimentos para as etapas I-III (Esquema 20) para o exemplo Z, com a exceção de que foi utilizado tert-butil 1-piperazinacarboxilato em vez do tert-butil 2-aminoetilcarbamato (Composto 62) . Após prufiicação por Combiflash®, foram obtidos 64 mg (45%) do Exemplo AB. m/z: 523,1 (M+H)+, XH NMR (CDC13) δ 8,82 (s, 1H) ; 7,89 (s, 1H) ; 6,96 (s, 1H) ; 5,93 (br s, 1H) ; 5,35 (s, 2H) ; 4,62 (m, 1H) ; 4,50 (m, 2H) ; 3, 80-3, 40 (m,8H);3,34 (m, 1H) ; 3,00(s, 3H);1,97 (m, 1H); 1,40 (d, J=7 Hz, 6H); 0,96, 0,93 (d, J=7 Hz, 6H) .
Exemplo AC O Exemplo AC foi preparado seguindo os procedimentos para as etapas I-III (Esquema 20) para o exemplo Z, com a exceção de que foi utilizado tert-butil 4-amino-l-piperidinacarboxilato em vez do tert-butil 2-aminoetilcarbamato (Composto 62) . Após purificação por
Combiflash®, foram obtidos 60 mg (44%) do Exemplo AC. m/z : 537,1 (M+H) +, !Η NMR (CDC13) δ 8,82 (s, 1H) ; 7,87 (s, 1H) ; 6,97 (s, 1H) ; 5,82 (br s, 1H) ; 5,30 (m, 3H) ; 4,80-4,40 (m, 5H) ; 4,03 (m, 1H) ; 3,72 (br s, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,01 (s, 3H); 2,79 (m, 1H); 2,20-1,90 (m, 4H); 1,40 (d, J=7 Hz, 6H); 0,97, 0, 90 (d, J=7 Hz, 6H) .
Exemplo AD O Exemplo AD foi preparado seguindo os procedimentos I-III para o exemplo Z, com a exceção de que foi utilizado tert-butil 4- piperidinilcarbamato em vez do tert-butil 2-aminoetilcarbamato (Composto 62) . Após purificação por
Combiflash®, foram obtidos 4 9 mg (36%) do Exemplo AD. m/z: 537,1 (M+H) +, XH NMR (CDCI3) δ 8,82 (s, 1H) ; 7,87 (s, 1H) ; 7,01(s, 1H);6,33 (br s, 1H) ; 6,11 (br s, 1H) ; 5,32 (s, 2H) ; 4,47 (s, 2H); 4,20-3,80(m, 4H);3,35(m,1H);3,10-2,80(m, 6H); 2,21 (m,2H); 1,90 (m, 2H); 1,40 (d, J=7 Hz, 6H) ; 0,97 (d, J=7 Hz, 6H) . 94 0 ΕΡ2118082Β1
Preparação dos Exemplos AE-AG Esquema 27
I. CD!, DIPEA, CH2CI2; II. NaOH, THF/H20; III. Compt.8, DIPEA, EDC,
HOBt, THF; IV. TFA puro; V. (Boc)20, NH4HCO3, piridina, dioxano, DMF
Composto 65 0 Composto 65 está disponível comercialmente a partir de 95 ΕΡ2118082Β1
Chem Impex International e foi utilizado sem purificação adicional.
Composto 66 0 Composto 65 (956 mg, 4,0 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (45 mL) e foi adicionado 1, 1-carbonildiimidiazol (648 mg, 4,0 mmol), seguido de i-Pr2NEt (2,8 mL, 16 mmol). A solução foi agitada a 25°C durante 12 horas. O Composto 9 (679 mg, 4, 0 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL) e adicionado à reação. A mistura foi permitida agitar durante 5 horas. Depois, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em acetato de etilo e filtrado através de celite. O acetato de etilo foi depois removido in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: EtOAc) originou o Composto 66 (841 mg), m/z: 400,0 (M+H)+.
Composto 67 O Composto 66 (841 mg, 2,11 mmol) foi dissolvido em THF (9 mL) e foi adicionado 2N NaOH aquoso. A solução foi agitada a 25°C durante 2 horas. A reação foi ajustada para pH 2 com IN HC1. A mistura foi extraida com acetato de etilo, seca sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada. Foi utilizado o Composto 67 (772 mg) diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional, m/z: 386,0 (M+H)+.
Exemplo AE O Composto 67 (569 mg, 1,48 mmol) foi dissolvido em THF (17 mL) . 0 Composto 8 (970 mg, 2,37 mmol) foi adicionado, seguido de HOBt (300 mg, 2,22 mmol), i-Pr2NEt (1,06 mL, 5,92 mmol) e EDC (0,52 mL, 2,96 mmol) . A mistura foi agitada a 25°C durante 36 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído em acetato de etilo e lavado sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia em coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 8% iPrOH/CH2Cl2) originou o Exemplo AE (3,02 g). m/z: 777,2 (M+H)+. 96 ΕΡ2118082Β1
Exemplo AF 0 Exemplo AE (100 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em TFA puro (3 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: gradiente 5-95% CH3CN/H20) originou o Exemplo AF (20 mg, 21%) . m/z: 721,2 (M+H) +. ΧΗ NMR (CDC13) δ 8, 92 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 11H); 6,41 (br s, 1H); 6,12 (br s, 1H) ; 5, 40-5, 00 (m, 3H) ; 4,70-4,50 (m, 3H) ; 4,05 (br s, 1H) ; 3,81 (br s, 1H) ; 3,51 (br s, 1H) ; 2,97 (s, 3H) ; 2, 90-2, 60 (m, 6H) ; 1,41 (d, J=7 Hz, 10H).
Exemplo AG O Exemplo AF (70 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em dioxano (0,5 mL). DMF (83 pL), piridina (25 pL, 0.29 mmol), di-ferf-butildicarbonato (27 mg, 0,13 mmol) e bicarbonato de amónia (15 mg, 0,19 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 25°C durante 48 horas, depois diluída em acetato de etilo e lavada sequencialmente com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada. A purificação por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: gradiente 5-95% CH3CN/H20) originou o Exemplo AG (35 mg, 50%) . 2Η NMR (CDC13) δ 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 7,08 (s, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,65 (m, 1H); 5,40-5,10 (m, 4H); 4,60-4,40 (m, 3H); 4,06 (m, 1H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,36 (m, 1H) ; 2,97 (s, 3H) ; 2,90-2,60 (m, 6H); 2,45 (m, 1H); 1,70-1,20 (m, 10H). 97 ΕΡ2118082Β1
Preparaçao dos Compostos 68 e 69 Esquema 28
68: R = mettio 69: R = ciciopropiio I, a. MsCl, TEA, CH3CN; b. N!eNH2/H20; c. ctclopropii-amirta
Composto 15 0 Composto 15 está disponível comercialmente a partir de Molekula e foi utilizado sem purificação adicional.
Composto 68 0 Composto 15 (6,81 g, 59,1 mmol) foi dissolvido em CH3CN (340 mL) e cloreto de metanossulfonilo (7,03 mL, 65.1 mmol) foi adicionado, seguido de trietilamina (9,03 mL, 65.1 mmol). Depois a mistura foi agitada durante 20 min, foi adicionado 40% peso de metilamina/água (516 mL) à reação da mistura. A solução foi agitada durante 12 horas a 25°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre Na2C03 aquoso saturado e CH2C12. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: gradiente 0-10% MeOH/CH2Cl2) originou o Composto 68 (5, 07 g) . m/ z: 128,9 (M+H)+.
Composto 69
O Composto 15 (10,0 g, 80 mmol) foi dissolvido em CH3CN (500 mL) e foi adicionado cloreto de metanossulf onilo (7,0 mL, 88 mmol), seguido de trietilamina (12,3 mL, 88 mmol). Depois a mistura foi agitada durante 2h, foi adicionada ciclopropilamina (140 mL, 2000 mmol) em CH3CN (500 mL) à reação da mistura. A solução foi agitada durante 36 horas a 25°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a pasta foi dividida entre Na2C03 aquoso saturado e 3:1 CH2C12: i-PrOH. A 98 ΕΡ2118082Β1 fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. 0 Composto 69 (12,81 g) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional, m/z: 155,0 (M+H)+.
Preparação dos Exemplos AH e AI
Esquema 29
I. DIPEA, CH2CI2; 11. LiOH, THF/H20; III. Compt. 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF; IV. a. TFA puro; b. NaOH, THF, H20
Composto 70 O Composto 68 (1,00 g, 7,80 mmol) foi dissolvido em THF (25 mL) e foi adicionado o Composto lOe (2,51 g, 7,09 mmol), seguido de W,W-dimetaminopiridina (200 mg, 1,63 mmol) e trietilamina (4,34 mL, 31,2 mmol). A mistura foi permitida agitar a 60 °C durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em acetato de etilo e lavado sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, H20 e 99 ΕΡ2118082Β1 salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporadas 0 residuo resultante foi purificado por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 20-100% Gradiente EtOAc/hexano) para originar o Composto 70 (2,14 g) . m/z : 343,9 (M+H)+.
Composto 71
O Composto 70 (2,14 g, 6,23 mmol) foi dissolvido em THF (25 mL) e foi adicionado 1M LiOH aquoso (12,5 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. A reação foi extinta com 1M HC1 (15 mL) e a mistura foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas para providenciar o Composto 71 (1,96 g). Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional, m/z: 330,0 (M+H)+. Exemplo AH O Composto 71 (43 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em THF (1,5 mL) . 0 Composto 8 (50 mg, 0,12 mmol) foi adicionado, seguido de HOBt (24 mg, 0,18 mmol), iPr2NEt (86 pL, 0,48 mmol), e EDC (42 pL, 0,24 mmol) . A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído em acetato de etilo e lavado sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia em coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: gradiente 1-10%
MeOH/CH2C12) originou o Exemplo AH (66 mg) . m/z: 721,2 (M+H)+. Composto AI 0 Exemplo AH (66 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em TFA e permitido agitar a 25 °C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído em THF (3 mL) e 2N NaOH aquoso foi adicionado até pH 12. A mistura foi permitida agitar durante 20 min e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 100 ΕΡ2118082Β1 gradiente 0-20% i-PrOH/CH2Cl2) originou o Exemplo AI (7 97%). m/z: 665, 2 (M+H)+. λΗ NMR (CDC13) δ 8,84 (s, 1H) ; (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); (m, 1H); 5,34 (m, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,86 (m, 2H); 4,73, (dAB, J=16 Hz, 2H) ; 4,30 (s, 1H) ; 4,15 (m, 2H) ; 3,86 (br s, 2,88 (s, 3H); 2,85-2,60 (m, 4H); 2,01 (s, 1H); 1,58 (s, 1,44 (s, 2H); 1,09 (d, J= 6 Hz, 3H).
Preparação dos Exemplos AJ e AK Esquema 30 mg, 8, 80 6, 69 4,59 1H) ; 2H) ;
NH
OtBu 'C* A. OMe
68 47
I. DIPEA. CH2CI2; II. LiOH, THF/H20; III. Compt. 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF; IV. â. TFA puro; b. NaOH, THF, HzO
Composto 47 ir de O Composto 47 está disponível comercialmente a part TCI America e foi utilizado sem purificação adicional. Composto 72 para O Composto 72 foi preparado seguindo o procedimento 101 ΕΡ2118082Β1 o Composto 48 (Método II) , exceto que foi utilizado o Composto 68 em vez do Composto 9.
Composto 73 0 Composto 73 foi preparado seguindo o procedimento para o Composto 49, exceto que foi utilizado o Composto 72 em vez do Composto 48.
Exemplo AT 0 Exemplo AJ (7 0 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AH, com a exceção de que foi utilizado o Composto 73 (41 mg, 0,13 mmol) em vez do Composto 71. m/z: 707,2 (M+H)+.
Exemplo AK O Exemplo AK (43 mg, 67%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AI, com a exceção de que foi utilizado o Exemplo AJ (70 mg, 0,10 mmol) em vez do Exemplo AH. m/z: 651,2 (M+H)+. XH NMR (CDC13) 5 8,83 (s, 2H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,79 (s, 1H) ; 7,40-7, 00 (m, 10H) ; 6,65 (br s, 1H) ; 5,47 (br s, 1H) ; 5,24 (s, 2H) ; 4,90 (m, 1H) ; 4, 82-4,50 (m, 2H) ; 4,30-4, 00 (m, 3H) ; 3,84 (br s, 1H) ; 3,49 (m, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,75 (br s, 5H); 1,60-1,20 (m, 4H). 102 ΕΡ2118082Β1
Preparação dos Exemplos AL e AM
Esquema 31 69
OtBu
74
Ν'
OH 0
75
I. DIPEA, CH2C!2: II. LiOH, THF/H20; III. Compt.8, HOBÍ, EDO, DIPEA, THF; IV. a. TFA puro; b. NaOH, THF, H20
Composto 74 0 Composto 69 (1, 56 g, 10,1 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (10 mL). O Composto 47 (1,7 g, 8,5 mmol) em CH2C12 (20 mL) foi adicionado, seguido de iPr2NEt (3,02 mL, 16,9 mmol) . A reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em acetato de etilo e lavado sequencialmente com água e salmoura, seco sobre Na2S04, filtrado e evaporado. A purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 50-100% Gradiente
EtOAc/hexano) originou o Composto 74 (2, 92 g) . m/z: 356,0 (M+H)+. 103 ΕΡ2118082Β1
Composto 75
0 Composto 74 (0,97 mmol) foi preparado em THF (3 mL) e tratado com 1M LiOH (2 mmol) preparado de fresco e agitado vigorosamente durante 1 h. A reação foi extinta com 1M HC1 (2,5 mmol) e extraida com EtOAc (3 X 15 mL) . As orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura (25 mL) , secas sobre Na2S04 anidro e concentradas in vacuo para produzir 0,331 g (guantidade) de Composto 75 como uma película incolor (m/z 342,0 (M+H)+). Exemplo AL O Exemplo AL (2,20 g) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AH, com a exceção de que foi utilizado o Composto 75 (2,00 g, 4,88 mmol) em vez do Composto 71. m/z: 733,2 (M+H)+.
Exemplo AM O Exemplo AM (1,88 g, 92%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AL com a exceção de que foi utilizado o Exemplo AL (2,20 g, 3,01 mmol) em vez do Exemplo AH. m/z: 677,2 (M+H)+. 1H NMR (CDC13) 5 8,79 (s, 1H) ; 8,72 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,77 (s, 1H) ; 7,40-7, 00 (m, 10H); 6.59 (m, 1H) ; 6,31 (m, 1H) ; 5,23 (s, 2H) ; 5,00 (m, 1H) ; 4,72, 4.60 (dAB, J=15 Hz, 2H) ; 4,18 (s, 2H) ; 4,03 (m, 1H) ; 3,84 (br s, 1H) ; 3,48 (m, 1H) ; 2,85-2, 60 (m, 4H) ; 2,37 (br s, 2H) ; 1,58 (s, 2H) ; 1,41 (s, 2H) ; 0,93 (m, 2H) ; 0,76 (m, 2H) .
Esquema 32
Ri R< cih3n
nh3ci 76: Ri = H, R2 = CH3 77: Ri “ H, R2 = CH2CH3 R·) 78: 79:
Ri = H, R2 = CH, R1 = H> R2 = CH2CH3
1. composto 16, DiPEA, MeCN
Composto 76 O Composto 76 (m/z 117,0 (M+H)+ de diamina) fGi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Composto 22 (descrito no Esquema 12) exceto que foi 104 ΕΡ2118082Β1 utilizado CBZ-L-alininol em vez do CBZ-L-fenilalininol e a Etapa III foi realizada com 1 M HC1 adicionado.
Composto 77 0 Composto 77 (m/z 145,0 (M+H)+ de diamina) foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Composto 76 exceto que foi utilizado (S)-(+)-2-CBZ-amino-l-butanol em vez do CBZ-L-alininol. Composto 78 O Composto 76 (7,93 mmol) é adicionado a uma solução de NaOH (16,7 mmol) em H20 (5 mL) que é arrefecida a 0 °C e diluída em MeCN (40 mL). DIPEA é adicionado (2,1 mL, 11,9 mmol). O Composto 16 (7, 9 mmol) é preparado em MeCN (40 mL) e adicionado à solução de reação gota a gota através de um funil de adição durante 1 h. A solução resultante é permitida aquecer à temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido in vacuo e o resíduo preparado em 3/1 CHCI3/IPA (50 mL) . A solução resultante é lavada com Na2C03 saturado (50 mL) e é adicionada água até a camada aquosa ficar homogénea. A camada aquosa é extraída com 3/1 CHCI3/IPA (3 X 25 mL) . As orgânicas combinadas são lavadas com Na2CC>3 saturado (50 mL) , água (50 mL) e salmoura (50 mL) e são secas sobre Na2S04 anidro. O solvente é removido in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de Si02 (100% EtOAc, depois 0 a 20% MeOH/DCM) para produzir 0,63 g (31%) de 78 como um sólido esbranquiçado, (m/z 258,0 (M+H)+). Composto 79 O Composto 79 (m/z 286,1 (M+H)+) foi preparado seguindo o procedimento para o Composto 78 exceto que foi utilizado o Composto 77 em vez do Composto 76. 105 ΕΡ2118082Β1
Esquema 33
AO I. Compt, 79, HOBt, EDC, DIPEA, THF; II. a. TFA puro; b. NaOH, THF, H20
Exemplo AN 0 Exemplo AN (68 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AH, com as exceções de que foi utilizado o Composto 49 (68 mg, 0,19 mmol) em vez do Composto 71 e foi utilizado o Composto 79 (50 mg, 0,18 mmol) em vez do Composto 8. m/z: 625,2 (M+H)+.
Exemplo AO O Exemplo AO (66 mg, 7 6%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AI, com a exceção de que foi utilizado o Exemplo AN (43 mg, 0,13 mmol) em vez do Exemplo AH. m/z: 569,2 (M+H)+. ΧΗ NMR (CDC13) δ 8,85 (s, 1H) ; 7,89 (s, 1H) ; 7,08 (s, 1H) ; 6,81 (m, 1H) ; 5,29 (s, 2H) ; 4,87 (m, 1H) ; 4, 63, 4,48 (dAB, J=16Hz, 2H) ; 4,31 (m, 1H) ; 4,11 (m, 1H); 3,76 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,02 (m, 4H); 1,60-1,20 (m, 14H); 1,00-0,70 (m, 6H). 106 ΕΡ2118082Β1
Preparação dos Exemplos AP e AQ Esquema 34
I. LfOH, THF/H20; H. Compt, 79, HOBt, EDO, DIPEA, THF; ifl. a. TFA puro, b. NaOH, THF, H20
Composto 13e 0 Composto 13e (1,39 g) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Composto 71, com a exceção de que foi utilizado o Composto 12e (1,53 g, 3,97 mmol) em vez do Composto 70 m/z: 372,0 (M+H)+.
Exemplo AP O Exemplo AP (87 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AH, com a exceção de que foi utilizado o Composto 13e (71 mg, 0,19 mmol) em vez do Composto 71 e foi utilizado o Composto 79 (50 mg, 0,18 mmol) em vez do Composto 8. m/z: 639,2 (M+H)+.
Composto AQ O Exemplo AQ (61 mg, 7 6%) foi preparado seguindo o mesmo 107 ΕΡ2118082Β1 procedimento utilizado para preparar o Exemplo AI, com a exceção de que foi utilizado o Exemplo AP (87 mg, 0,14 mmol) em vez do Exemplo AH. m/z: 583, 2 (M+H)+. NMR (CDC13) δ 8,81 (s, 1H) ; 7,87 (s, 1H) ; 7,01 (s, 1H) ; 6,87 (m, 1H) ; 6,52 (s, 1H) ; 5,28 (m, 2H) ; 4,47 (m, 1H) ; 4, 59, 4,43 (άΛΒ, J=16 Hz, 2H) ; 4,45 (m, 1H) ; 4,17 (br s, 1H) ; 3,75 (br s, 1H) ; 3,52 (br s, 1H) ; 3,35 (br s, 1H) ; 3,01 (m, 3H) ; 2,07 (br s, 1H) ; 1,60-1,10 (m, 17H) ; 1,00-0,70 (m, 6H).
Preparação do Exemplo AR Esquema 35
1. GDI, DIPEA, CH2CI2; II. LfOH, THF7H20;
III. Compt 46, DlPEÂ, EDO, HOBt, THF
Composto 80 O Composto 80 está disponível comercialmente a partir de Chem Impex International e foi utilizado sem purificação adicional.
Composto 81 0 Composto 80 (2,0 g, 11,0 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 108 ΕΡ2118082Β1 (170 mL) e foi adicionado 1,1-carbonildiimidazol (1,78 g, 11,0 mmol) , seguido de iPr2NEt (7,83 mL, 43,8 mmol) . A solução foi permitida agitar a 25°C durante 12 horas. O Composto 9 (1,86 g, 11,0 mmol) foi dissolvido em 20 mL of CH2CI2 e adicionado à reação da mistura. A solução foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi diluído em acetato de etilo e lavado com água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. A purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 66-100% Gradiente EtOAc/hexano) originou oComposto 81 (0,252 mg), m/z: 343, 0 (M+H)+.
Composto 82 O Composto 82 (0,252 g, 0,74 mmol) foi dissolvido em THF (4 mL) e foi adicionado 1M LiOH aguoso (1,48 mL) . A mistura foi agitada a 25°C durante 3 horas. A reação foi extinta com 1M HC1 (2 mL) e a mistura foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas para suportar o Composto 82 (0,18 g) . Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional, m/z: 329,1 (M+H)+.
Exemplo AR O Composto 82 (182 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em THF (7,15 mL). O Composto 46 (225 mg, 0,55 mmol) foi adicionado, seguido de HOBt (112 mg, 0,83 mmol), iPr2NEt (393 pL, 2,20 mmol) e EDC (194 pL, 1, 10 mmol) . A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em acetato de etilo e lavado sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia em coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 5-10% gradiente
MeOH/CH2Cl2) originou o Exemplo AR (208 mg, 53%). m/z: 720,2 (M+H) +. XH NMR (CDCI3) δ 8,80 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,40-7,00 (m, 10H) ; 6,97 (s, 1H) ; 6,83 (m, 1H) ; 6,65 (br s, 1H) ; 5,99 (m, 1H); 5,40-5,10 (m, 4H); 4,52 (m, 3H); 4,06 (m, 1H); 3,79 (m, 109 ΕΡ2118082Β1 1Η); 3,34 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 5H); 2,50-2,40 (br s, 1H); 1,80-1,20 (m, 10H).
Preparação do Exemplo AS Esquema 36
III -----fr. <
I. DIPEA, CH2CI2; ΪΪ. UOH, THF/H20; III. Compt8, HOBt, EDO, DIPEA, THF
Composto 85a O Composto 85a foi preparado seguindo o mesmo procedimento que para o Composto 4, exceto que foi utilizado 4-clorometiltiazol (comprado de TCI America) em vez do Composto 3 e foi utilizada metilamina em vez da isopropilamina. Composto 83
Ao composto 85a (0,40 g, 3,12 mmol) em CH2C12 (9 mL) foi adicionada W,W-diisopropiletilamina (1,04 mL, 5,85 mmol), seguido do Composto 5 (280 pL, 1,95 mmol) . A reação da mistura foi agitada durante 3,5 horas a 25 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por CombiFlash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 90-100% Gradiente
EtOAc/hexano) originou o Composto 83 (0,51 g) . m/z: 286,0 (M+H)+. 110 ΕΡ2118082Β1
Composto 84
0 Composto 83 (0,51 g, 1,77 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e foi adicionado 1M LiOH aquoso (3,54 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. A reação foi extinta com 1M HC1 (4,8 mL) e a mistura foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas para suportar o Composto 84 (0,430 g). Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional, m/z: 272,0 (M+H)+. Exemplo AS O Composto 84 (150 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em THF (7,15 mL). O Composto 8 (225 mg, 0,55 mmol) foi adicionado, seguido de HOBt (112 mg, 0,83 mmol), iPr2NEt (393 pL, 2,20 mmol) e EDC (198 pL, 1, 11 mmol) . A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em acetato de etilo e lavado sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia em coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 7% i-PrOH/CH2Cl2) originou o Exemplo AS (219 mg, 60%). m/z: 663, 1 (M+H)+. ΤΗ NMR (CDC13) 5 8,87 (s, 1H) ; 8,76 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,40-7,00 (m, 10H) ; 6,22 (br s, 1H); 5,73 (br s, 1H); 5,22 (m, 2H); 4,50 (m, 2H) 4,16 (br s, 1H); 4,05 (br s, 1H); 3, 75 (m, 1H); 2, 93 (s, 3H) 2, 90- -2, 60 (m, 5H) ; 2, 90 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 1, 60- -1,30 (m 4H); 1,00-0,80 (m, 6H). m ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo AT
Esquema 37
I. DIPEA, CH2CIz: fi. LíOH, THF/H20; lll. Compt. 8,HOBt, EDC, DIPEA, THF
Composto 87 0 Composto 87 (386 mg) foi preparado a partir do Composto 86 seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Composto 7 a partir do Composto 6, exceto que foi utilizado o Composto 68 em vez do Composto 4. m/z 286,0 (M+H)+ 112 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo AU Esquema 38
AU
I. D1PEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20; W.Compt.8, HOBt, EDC, DIPEA, THF
Composto 85b 0 Composto 85b foi preparado seguindo o mesmo procedimento que para o Composto 4, exceto que foi utilizada 4-clorometiltiazol (obtida de TCI America) em vez do Composto 3.
Composto 88 0 Composto 88 (341 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Composto 83, com a exceção de que foi utilizado o Composto 85b (300 mg, 1, 95 mmol) em vez do Composto 85a. m/z: 312,0 (M+H)+.
Composto 89 O Composto 89 (341 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento que para 84, com a exceção de que foi utilizado o Composto 88 (293 mg, 0,99 mmol) em vez do Composto 83. m/z: 298,0 (M+H)+. 113 ΕΡ2118082Β1
Exemplo AU 0 Exemplo AU (226 mg, 64%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AS, com a exceção de que foi utilizado o Composto 89 (150 mg, 0,51 mmol) em vez do Composto 84. m/z: 689, 1 (M+H)+. NMR (CDC13) δ 8,87 (s, 1H); 8,74 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,21 (m, 1H) ; 5,73 (m, 1H) ; 5,29 (m, 1H) ; 5,17 (m, 2H) ; 4,88 (d, J=16 Hz, 1H); 4,47 (d, J=16 Hz, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,75 (br s, 1H); 2, 90-2, 60 (m, 6H) ; 2,51 (br s, 1H) ; 2,31 (m, 1H) ; 1, 60-1,30 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 10H).
Preparação do Exemplo AV Esquema 39
90 5
AV I. DÍPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20;
III. compt. 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF
Composto 90 O Composto 90 (190 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 4, exceto que foi utilizado 4-(clorometil)-2-metiltiazol em vez do Composto 3. m/z 141,1 (M-H) 114 ΕΡ2118082Β1
Composto 91 O Composto 91 (400 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Composto 6 exceto que foi utilizado o Composto 90 em vez do Composto 4. m/z 300,0 (M+H)+
Composto 92 O Composto 92 (188 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento que para o Composto 7 exceto que foi utilizado o Composto 91 em vez do Composto 6. m/z 284,0 (M-H)
Exemplo AV O Exemplo AV (107 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que foi utilizado o Composto 92 em vez do Composto 7. ΤΗ NMR (CDCI3) δ 8,76 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,27-7,07 (m, 10H), 6,93 (s, 1H), 6,25 (m, 2H) , 5,39 (m, 1H) , 5,19 (m, 2H) , 4,37-4,32 (m, 2H),4,06 (m, 1H) , 3,81 (br s, 1H) , 2,83 (m, 4H) , 2,65 (br s, 7H) , 2,28-2,22 (m, 1H) , 1,51-1,37 (m, 4H) , 0,82 (m, 6 H) : m/z 677,2 (M+H)+ 115 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo AW Esquema 40
AW
l.SOCIj/WeOH; iS.DIPEA,CH2CI2; III.LíOH,THF/H20; IV. Compt. 8, HOBt, EDO, IPEA.THF
Composto 93 0 Composto 93 está disponível comercialmente a partir de TCI e foi utilizado sem purificação adicional.
Composto 94 A uma solução de Composto 93 (500 mg, 3,76 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado cloreto de tionilo (0,5 mL, 6,6 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 60 °C durante 20 minutos e concentrada in vacuo para originar o Composto 94.
Composto 95 A uma solução agitada do Composto 94 (3,7 mmol) e diisopropiletilamina (1,4 mL, 8,3 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado CDI (609 mg, 3,7 mmol) . A mistura foi agitada durante 12 horas. O Composto 9 foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 12 horas. Concentração e purificação por cromatografia em coluna flash (0-100%: EtOAc/hexano) originou o Composto 95 (100 mg). m/z 344,3 (M+H)+ 116 ΕΡ2118082Β1
Composto 96 0 Composto 96 (39 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Composto 7 exceto que foi utilizado o Composto 95 em vez do Composto 6. m/z 328,3 (M-H)
Exemplo AW 0 Exemplo AW (107 mg) foi preparado seguindo o procedimento para o exemplo C, exceto que foi utilizado o
Composto 96 em vez do Composto 7 . 1h NMR (CDCI3) 5 8,79 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,27-7, 09 (m, 10H) , 6,95 (s, 1H) , 6,23 (m, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 5,22 (s, 3H) , 4,45 (m, 2 H) , 4,35-4,0 (m, 3 H) , 3,8 (m, 1 H) , 3,6 (m, 1 H) , 3,25 (s, 3H) , 3,21 (m, 2H) , 2,95 (s, 3 H) , 2,8-2,6 (m, 4 H) , 2,0-1,4 (m, 4 H) , 1,25 (m, 4 H) , 1,05 (m, 4H) : m/z 721,3 (M+H) +
Preparação dos Exemplos AX e AY
Esquema 41
I
I.DMSO, Et3N, S03 pjfidina:
lí. NaBH{OAc)3, AcOH, Metilamina/MeOH 117 ΕΡ2118082Β1
Exemplo ΑΧ A uma solução de Exemplo I (650 mg, 1,00 mmol) em DMSO (3,5 mL) foi adicionada trietilamina (0,5 mL) . A mistura foi agitada durante 30 minutos. Foi adicionada piridina S03 à mistura a 5°C depois agitada durante 60 minutos. A mistura foi vertida em água gelada, depois agitada durante 30 minutos. A mistura foi diluída em EtOAc e lavada com água, NaHC03 saturado e salmoura. Concentração originou o Exemplo AX. m/z 705,2 (M+H)+
Exemplo AY A uma solução agitada do Exemplo AX (70 mg, 0,099 mmol) e metilamina (1,5 mL, 2M) em MeOH (1,5 mL) foi adicionado AcOH (119 mg, 1,99 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas. NaBH(OAc)3 (94 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas. Concentração e purificação por HPLC preparatória originou o Exemplo AY (30 mg) . NMR (CDC13) δ 8,79 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27-7,09 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 6,23 (m, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 5,22 (s, 2 H) , 4,45 (m, 1 H) , 4,35-4,0 (m, 4 H) , 3,8 (m, 1 H) , 3,6 (m, 1 H) , 3,21 (m, 1 H) , 2,95 (s, 3 H) , 2,93 (s, 3H) , 2,8-2,6 (m, 4 H) , 2,0-1,4 (m, 4 H) , 1,25 (m, 4 H), 1,05 (m, 4H): m/z 720,3 (M+H)+
Preparação do Exemplo AZ
Esquema 42
78 87
AZ
I. HOBtj EDCj DtPEA, THF 118 ΕΡ2118082Β1
Exemplo AZ O Composto AZ (61 mg) foi preparado seguindo o procedimento para o exemplo C, exceto que foi utilizado o Composto 87 em vez do Composto 7 e foi utilizado o Composto 79 em vez do Composto 8. ΤΗ NMR (CDCI3) δ 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,28-5,24 (m, 2H) , 4,85 (d, 1H) , 4,71-4,57 (m, 2H) , 4, 08-4,03 (m, 1H) , 3,78 (br s, 1H) , 3,51 (br s, 1H) , 2,87 (s, 3H) , 2,33 (br s, 1H) , 2,13-2,06 (m, 1H), 1,49-1,33 (m, 8H), 0,93-0,80 (m, 12 H) : m/z 539,2 (M+H)+
Preparação dos Exemplos BA e BB Esquema 43
Pb Ph )Í-Ph r-N £/> N OMe
Pb P7 Y-Ph
97
O \
/~\J I
N 98
Ph Ph y-Ph t }-íjH 7 Ni
ill
T
Ph Ph Ph O Λ
O N 99
!, 3. CDI/ÍPr2NEt; b. Composto 9; ll.a. NaOH/THF(HzO; b. HCI; Hl.Compt. 8/EDCÍHOBt, IPEA, THF: IV. Et3SIH, TFA 119 ΕΡ2118082Β1
Composto 97 0 Composto 97 está disponível comercialmente a partir de TCI e foi utilizado conforme recebido.
Composto 98 A uma solução agitada do Composto 97 (1 g, 2,2 mmol) e diisopropiletilamina (1,6 mL, 8,9 mmol) em diclorometano (26 mL) foi adicionado CDI (362 mg, 2,2 mmol) . A mistura foi agitada durante 12 horas. 0 Composto 9 foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 12 horas. Concentração e purificação por cromatografia em coluna flash (0-8%: MeOH/DCM) originou o Composto 98 (1,2 g). m/z 608,1 (M+H)+
Composto 99 O Composto 99 (1,2 g) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Composto 67, com a exceção de que foi utilizado o Composto 98 em vez do Composto 66. m/z 592,2 (M-H)~~
Exemplo BA 0 Exemplo BA (111 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que foi utilizado o Composto 99 em vez do Composto 7. m/z 986,1 (M+H)+
Exemplo BB A uma solução agitada do Exemplo BA (111 mg, 0,113 mmol) e TFA (1,4 mL) foi adicionado EtaSiH (0,1 mL). A mistura foi agitada durante 60 minutos, depois concentrada e dividida com EtOAc e NaHC03 saturado, seguido de extração com EtOAc (2X) e seco sobre Na2S04. Concentração e purificação por cromatografia em coluna flash (0-15%: MeOH/DCM) originou o Exemplo BB (50 mg) . 1H-NMR (CDC13) δ 8,75 (s, 1 H) , 7,79 (s, 1 H) , 7,42 (s, 1 H) , 7,22-7,12 (m, 9H) , 6, 99-6, 96 (m, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,71 (m, 2H) , 5,51 (br s, 1 H) , 5,17 (m, 2H) , 4,57-4,52 (m, 1 H) , 4, 39-4,35 (m, 2 H) , 4,07 (m, 1 H) , 3,74 (br s 1 H) , 3,28-3,19 (m, 1H,), 3, 09-2, 76 (m, 6 H) , 3, 65-2,58 (m, 3 H) , 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 8 H); m/z 743,2 (M+H)+ 120 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo BC Esquema 44
ΕΡ2118082Β1 BjN
Λ
H
I. HOBt, EDC, DIPEA, THF, Compt.29
Exemplo BC 0 Exemplo BC (95 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que foi utilizado o Composto 29 em vez do Composto 7 e foi utilizado o Composto 78 em vez do Composto 8. ΤΗ NMR (CDCI3) δ 8,75 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6,28 (d, 1H) , 6,18 (m, 1H) , 5,26-5,21 (m, 3H) , 4,47-4,30 (m, 2H) , 4,11-4,00 (m, 1H) , 3,91 (br s, 1H) , 3,59 (brs, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 3H) , 2,26-2,19 (m, 1H), 1,39-1,24 (m, 10H), 1,09-1,01 (m, 6 H), 0,94-0,86 (m, 6 H): m/z 553,1 (M+H)+ 121 ΕΡ2118082Β1
Preparação dos Exemplos BD e BE Esquema 45 ΕΡ2118082Β1
V
I. LiOH, THFÍH20; ii.Compt 78, HOBt, EDO, DIPEA, THF; III. a. TFA puro; b. NaOH, THF, H20
Exemplo BD 0 Exemplo BD (148 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que foi utilizado o Composto 13e em vez do Composto 7 e foi utilizado o Composto 78 em vez da amina 8. m/z 611,1 (M+H)+
Exemplo BE
0 Exemplo BD (148 mg, 0242 mmol) foi dissolvido em TFA (3 mL) e permitido agitar a 25 °C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído em THF (3 mL) e foi adicionado 2N NaOH aquoso até pH 10. A mistura foi permitida agitar durante 20 min e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash (0-10% MeOH/CH2Cl2) originou o Exemplo BE 122 ΕΡ2118082Β1 (10 9 mg) . ΧΗ NMR (CDC13) δ 8,7 5 (s, 1H) , 7,8 0 (s, 1H) , 6, 97-6, 94 (d, 1 H) , 6,90 (s, 1H) , 6,32 (br s, 1 H) , 5,26-5,22 (m, 2H) , 5,12 (d, 1H) , 4,51-4,39 (m, 3H) , 4,25-4,22 (m, 2 H) , 3,87 (br s, 1H) , 3,62 (br s, 1 H) , 3,27-3,18 (m, 1 H) , 2,94 (s, 3 H) , 1,41-1,31 (m, 10 H) , 1,13-1,00 (m, 9 H) , m/z: 555, 1 (M+H)+.
Preparaçao do Exemplo BF Esquema 46
I. LiOH, THFYH2O; li, Compt.8, HOBí,
EDO, DIPEA, THF
Composto 100 O Composto 100 foi preparado utilizando o mesmo método utilizado para preparar o Composto 122, exceto que oComposto 9 foi substituído pelo Composto 68 (ver esquema 70). Composto 101 0 Composto 100 (108 mg, 0,423 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL), depois foi adicionado 847 μΐ de 1 M LÍOH/H2O. Após agitação durante a noite, foi adicionado 843 μΐ de 1 N HC1. Concentração originou oComposto 101.
Exemplo BF
Exemplo BF (24 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que foi utilizado o Composto 101 em vez do Composto 7. ΧΗ NMR (CDCI3) δ 8,77 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,27-7,10 (m, 10H) , 6, 55-6, 52 (d, 1H) , 5,84 (d, 1 H) , 5,21-5,19 (m, 3 H) , 4, 77-4,53 (m, 2H) , 4,39 (br s, 1 H) , 4,11-3,99 (m, 2 H) , 3,81 123 ΕΡ2118082Β1 (br s, 1H) , 3,58 (m, 2 H) , 2,86 (s, 3 H) , 2,81-1,72 (m, 5H) , 2,04 (m, 1 H) , 1,8 5 (m, 1 H) , 1, 66-1,37 (m, 6 H) : m/z 665,2 (M+H) +
Preparação do Exemplo BG Esquema 47
I. Etiitrifiuoroacetato, Mel, CS2CO3,
THF
Exemplo BG 0 Exemplo R (102 mg, 0,137 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) , depois foi adicionado 2 mL de etiitrifiuoroacetato. Depois foram adicionados 1,3 eq de Mel e Cs2C03 em excesso. Após agitação durante 1 dia, a mistura foi dividida com EtOAc e Na2C03 saturado, extraida com EtOAc (2X) e seca sobre Na2S04. A purificação por cromatografia flash (0-20% Me- 0H/CH2C12) orig inou 0 Exemplo BG (6,5 mg). 1 H NMR (CD; sOD) δ 9, 94 (s, 1H), 8, 27 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,30- -7,10 (m, 10H) , 5, 29, 5,17 (d 2H) , 4,72 (s, 3H) , 4,2 9 (m, 1H), 4,15 (br s, 1H), 3,83 (br s, 1H) , 3, 61 (m, 2H) , 3,07 (s, 3H), 2, 93 (m, 2H) , 2, 82- 2,70 (m, 4H) , 2, 68 -2,58 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2, 05 (m, 2H) , 1 ,70-1,40 (m, 10H) , m/ z : 720 ,2 (M+H)+. 124 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo BH Esquema 48
1. amina 59, HOBt, EDC, D1PEA, THF
Exemplo BH 0 Exemplo BH (78 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que foi utilizado o Composto 87 em vez do Composto 7 e foi utilizado o Composto 46 em vez do Composto 8. ΤΗ NMR (CDC13) δ 8,73 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,18-7,09 (m, 10H), 6,26 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,22-5,18 (m, 4H), 4,71-4,65 (d, 1H), 4,46-4,40 (d, 1H) , 4,11-4,04 (m, 2H) , 3,81 (brs, 1H) , 3,14 (br s, 1H) , 2,83 (s, 3H) , 2,76-2,52 (m, 4H) , 1,88 (m, 1H) , 1,51-1,37 (m, 2H), 0,73-0,69 (m, 6 H) m/z 663,2 (M+H)+ 125 ΕΡ2118082Β1
Preparação dos Exemplos BI e BJ Esquema 49
I. Conipt. 48 /EDC/HOBt, IPEA, THF: II. Et3SiH, TFA
Exemplo BI O Exemplo BI (1,78 g) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que foi utilizado o Composto 99 em vez do Composto 7 e foi utilizado o Composto 46 em vez do Composto 8. m/z 986,1 (M+H)+
Exemplo BJ 0 Exemplo BJ (728 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo BB, exceto que foi utilizado o Exemplo BI em vez do Exemplo BA. 1H-NMR (CDC13) δ 8,75 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H) , 7,22-7,12 (m, 9H) , 6, 99-6, 96 (m, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,71 (m, 2H) , 5,51 (br s, 1 H) , 5,17 (m, 2H) , 4,57-4,52 (m, 1 H) , 4,39-4, 35 (m, 2 H) , 4,07 (m, 1 H) , 3,74 (br s 1 H) , 3,28-3,19 (m, 1H, ) , 3,09-2,76 (m, 6 H) , 3, 65-2,58 (m, 3 H) , 1,49 (m, 2 H) , 1,36-1, 20 (m, 8 H); m/z 743,2 (M+H)+ 126 ΕΡ2118082Β1
Preparaçao dos Compostos 104-115
Esquema 50
102 103 104 L a. CDI, DIPEA, MeCN; b. Conipts, MeCN, II. 1M LiOH, THF,
Composto 102 O Composto 102 está disponível comercialmente a partir de Aldrich Chemical Co. E foi utilizado sem purificação adicional. Composto 103 O Composto 102 (5,5 mmol) foi suspenso em MeCN (55 mL) e foi adicionado DIPEA (8,25 mmol). Carbonil diimidazol (5,5 mmol) foi diluído em MeCN (20 mL) e a solução adicionada lentamente à reação da mistura durante 45 min. A mistura resultante foi permitida envelhecer durante a noite. O Composto 9 (5,5 mmol) foi diluído em MeCN (10 mL) e tratado com DIPEA (8,25 mmol) antes de ser adicionado à reação da mistura, que foi depois permitida envelhecer durante a noite. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo preparado em EtOAc (50 mL) e lavado com 1M HC1 (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 X 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2C03 saturado até o pH das lavagens ser ~ pH 8. A lavagem em salmoura (30 mL) was foi seguida de secagem sobre MgS04 anidro. Após concentração in vacuo, o resíduo foi purificado em (0-65% EtOAc/hex) para providenciar 0,340 g (20%) do Composto 103 como um sólido branco amorfo (m/z 314,0 (M+H)+).
Composto 104 0 Composto 103 (1,1 mmol) foi diluído em THF (5 mL) e tratado com 1M LiOH preparado de fresco (2,2 mmol). A reação bifásica foi agitada vigorosamente durante 2 h antes de ser extinta com 1M HC1 (3 mmol). A reação foi extraída com EtOAc (5 X 15 mL) e as orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura 127 ΕΡ2118082Β1 (30 mL) , secas sobre Na2S04 anidro e concentradas para providenciar 0,282 g (86%) do Composto 104 como um pó branco amorfo que foi utilizado com purificação adicional 1H-NMR (CDC13, 30 0 MHz) : 7,06 (s, 1H); 4,37 (s, 1H); 3,28 (p, J = 6,9 Hz, 1H) ; 3,00 (s, 3H) ; 1,62 (s, 6H) ; 1,39 (d, J= 6, 9 Hz, 6H) .
Esquema 51
107 108 l. HCI, MeOH; li- a. GDI, DIPEA, MeCN; b. Compt. 9, MeCN. III. 1M UOH, THF.
Composto 105 O Composto 105 está disponível comercialmente a partir de Aldrich Chemical Co. e foi utilizado sem purificação adicional. Composto 106 O Composto racémico 105 (12,2 mmol) foi diluído em MeOH (100 mL). Foi adicionada solução HCl/dioxano (4M, 25 mmol) e a solução foi trazida a refluxo durante a noite. Os voláteis foram removidos in vacuo para produzir 2, 60 g (97%) do Composto 106 cmo uma mistura racémica. O sólido branco espumoso foi utilizado sem purificação adicional (m/z 147,0 (M+H)+).
Composto 107 0 Composto 106 (5 mmol) foi diluído em MeCN (65 mL) e tratado com DIPEA (25 mmol). A solução resultante foi adicionada lentamente através de um funil de adição a uma solução de CDI (5 mmol) em MeCN (30 mL) e permitida envelhecer durante a noite. O Composto 9 (5 mmol) e DIPEA (3 mmol) foram 128 ΕΡ2118082Β1 adicionados à solução da reação que foi permitida envelhecer durante a noite. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi preparado em EtOAc e Na2C03 saturado (30 mL cada) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 25 mL) e as orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura (50 mL) e secas sobre MgS04 anidro. Após concentração in vacuo, a purificação por cromatografia em coluna de Si02 (0-10% MeOH/DCM) providenciou 0,36 g (21%) do Composto racémico 107 como um óleo amarelo (m/z 343, 1 (M+H)+) .
Composto 108 O Composto 107 (1,05 mmol) foi preparado em THF (5 mL) e tratado com solução 1M LiOH preparada de fresco (2,1 mmol) . A solução foi agitada vigorosamente durante 2 h e extinta com 1M HC1 (2,1 mmol) . Os voláteis foram removidos in vacuo e o óleo resultante foi azeotropado com tolueno até ser produzido um rendimento quantitativo de Composto racémico 108 como um sólido branco amorfo que foi utilizado sem purificação adicional (m/z 329, 1 (M+H)+) .
Esquema 52
I. p-02NC6H40(C0}CI, NMM, DCM, 0*Ca ta; II. Compt 9, Et3N, DMAP, THF, 70 eC; III. 1Μ LiOH, THF
Composto 109 O Composto 109 está disponível comercialmente a partir de Bachem e foi utilizado conforme recebido. 129 ΕΡ2118082Β1
Composto 110 O Composto 109 (4,1 mmol) foi diluído em DCM (5 mL) e tratado com N-metilmorfolina (8,2 mmol). Esta solução foi adicionada lentamente a uma solução DCM (5 mL) de 4-nitrofenil cloroformato (4,1 mmol) a 0 °C. A reação foi depois permitida aquecer à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi preparado em EtOAc e Na2C03 saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 10 mL) e as orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura (30 mL) antes de serem secas sobre Na2SC>4 anidro. Após concentração in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de Si02 (0-25% EtOAc/Hex) para produzir 0,75 g (51 %) do
Composto 110 como um sólido branco amorfo (m/z 354,8 (M+H)+) . Composto 111 0 Composto 110 (1,1 mmol) foi diluído em THF (3,5 mL). O Composto 9 (1,4 mmol) foi diluído em THF (3 mL), tratado com Et3N (2,8 mmol) e transferido para a solução da reação. Foi adicionado DMAP (0,11 mmol) e a reação foi aquecida a 70 °C durante 2 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foram adicionados EtOAc (10 mL) e Na2C03 saturado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 10 mL) e as orgânicas combinadas foram lavadas com Na2C03 saturado, H20 e salmoura (15 mL cada) . Após secagem sobre MgS04 anidro, os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna de Si02 (0-50% EA/hex) para produzir 0,346 g (82%) do Composto 111 (m/z 386, 0 (M+H)+) .
Composto 112 O Composto 111 (0,88 mmol) foi preparado em THF (4 mL) e tratado com 1M LiOH preparado de fresco (1,8 mmol). A reação da mistura foi agitada vigorosamente durante 1,5 h e extinta com 1M HC1 (2,5 mmol) . A reação da mistura foi extraída com EtOAc (3 X 10 mL) e as orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura (30 mL) e secas sobre Na2S04 anidro. Concentração in vacuo produziu 0,300 g (92%) do Composto 112 como uma película incolor que foi utilizada sem purificação adicional (m/z 372, 0 (M+H)+) . 130 ΕΡ2118082Β1
Esquema 53 NHBoc <
OH -*»- FmoCv 0 113
0 114 NHBoc li0Me -^ NHBoc
O 11$
I, TMSCHNj, THF/MeOH; li. pipertdina, DMF
Composto 113 0 Composto 113 está disponível comercialmente a partir de Chem-Impex e foi utilizado sem purificação adicional. Composto 114 0 Composto 113 (3,2 mmol) foi diluído em THF (15 mL). TMSCHN2 (3,2 mmol) foi adicionado lentamente, seguido de MeOH (5 mL) . A solução tornou-se rapidamente incolor e foi observada a forte evolução de gás. Após envelhecimento durante a noite, os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de Si02 (0-50% EtOAc/hex) para produzir 0,805 g (52%) do Composto 114 (m/z 505,2 (M+Na)+).
Composto 115 O Composto 114 (1,7 mmol) foi diluído em DMF (4 mL) e foi adicionada piperidina (1 mL). Após 30 min, os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna de Si02 (0-5% MeOH/DCM) para providenciar 0,414 (94%) do Composto 115 como um sólido branco amorfo (m/z 261,0 (M+H) +) . 131 ΕΡ2118082Β1
Preparaçao do Exemplo BK Esquema 54
V=N
O,A.
N H O
O 'N H
BK I.Compt 29 /EDC/HOBtíDIPEA/THF.
Composto BK 0 Composto 79 (0,70 mmol) e Composto 29 (0,91 mmol) foram combinados em THF (7 mL) . HOBt (0,91 mmol), DIPEA (1,05 mmol) e EDC (0,91 mmol) foram adicionados consecutivamente à temperatura ambiente e a reação foi permitida envelhecer durante a noite. Os voláteis foram removidos in vácuo e o resíduo preparado em 3/1 CHC13/IPA e Na2C03 saturado (15 mL cada). A camada aquosa foi extraída com 3/1 CHCI3/IPA (3 X 10 mL) e as orgânicas combinadas foram lavadas com Na2C03 saturado, água e salmoura (15 mL cada). Após secagem sobre MgS04 anidro, os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de Si02 (0-10% MeOH/DCM) para produzir 8,5 mg (2%) do Composto BK m/z 581,2 (M+H)+; 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) : 8,91 (s, 1H) ; 7,89 (s, 1H) ; 7,15 (s, 1H); 6,52-6,0 (brm, 2H); 5,26 (s, 2H); 5,18 (brd, J = 8,1 Hz, 1H); 4,55 (s, 2H) ; 4,06 (br s, 1H) ; 3,79 (br s, 1H) ; 3,48 (m, 2H) ; 3,09 (s, 3H, rotâmero menor) ; 3,01 (s, 3H, rotâmero principal) ; 2,34 (m, 1H) ; 1, 60-1,30 (m, 8H) ; 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ; 0,98 (t, J= 7,2 Hz, 6H) ; 0,86 (m, 6H) . 132 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo BL
ΕΡ2118082Β1 Esquema 55 O
I.Compt 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF.
Exemplo BL 0 Exemplo BL foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo BK utilizando Composto 104 (0,26 mmol) e Composto 8 (0,29 mmol) para produzir 0,087 g (64%) do Exemplo BL como um sólido branco amorfo m/z 6 91,3 (M+H)+; ^-NMR (CDC13, 300 MHz): 8,82 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H) ; 7,30-7,10 (m, 11H) ; 7,06 (s, 1H) ; 6,54 (d, J= 9,6 Hz, 1H) ; 5,89 (d, J= 8,4 Hz, 1H) ; 5,22 (s, 1H); 5,07 (m, 1H); 4,45 (ABd, J = 16,5 Hz, 1H); 4,37 (ABd, J= 15,6 Hz, 1H) ; 4,07 (m, 1 H) ; 3,68 (m, 1H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,06 (s, 3H, rotâmero menor) ; 2,89 (s, 3H, rotâmero principal) ; 2, 90-2,54 (m, 4H) ; 1, 60-1,25 (m, 16H) . 133 ΕΡ2118082Β1
Preparação dos Exemplo BMa e BMb Esquema 56
BMa e BMb i.Compt 8 ÍEDC/HOBt/DfPEA/THF.
Exemplos BMa e BMb
Os Exemplos BMa e BMb foram preparados de uma maneira semelhante ao Composto BK utilizando o Composto racémico 108 (0,36 mmol) e o Composto 8 (0,28 mmol). Os produtos enantioméricos foram separados por HPLC preparatória (Chiralcel OD-H (250 X 4, 6 mm, 70:30 Heptano/IPA, 30 min) para produzir 0,008 g (4%) do enantiómero BMa (HPLC RT = 11,71 min) m/z 720,3 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): 8,73 (s, 1H); 7,78 (s, 1H) ; 7,41 (br s, 1H) ; 7,30-7, 00 (m, 11H) ; 6,94 (s, 1H) ; 5,40 (br s, 1H) ; 5,18 (br s, 2H) ; 4,56 (AB d, J = 15 Hz, 1H) ; 4,48 (AB d, J= 16 Hz, 1H); 4,39 (br s, 1H) ; 4,05 (br s, 1H) ; 3,73 (br s, 1H) ; 3,25 (s, 3H, rotâmero menor); 3,23 (m, 1H) ; 2,98 (s, 3H, rotâmero principal); 2,82-2,30 (m, 10H); 1,60-1,20 (m, 6H) ; 1,32 (d, J= 7 Hz, 6H) e 0,010 g (5%) do enantiómero BMb (HPLC RT = 15,41 min), (m/z 720,3 (M+H)+; XH- NMR (CDC13, 300 MHz): 8,78 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,38 (brd, J = 8 Hz, 1H); 7,30-7,7,05 (m, 11H); 7,02 (s, 1H) ; 5,52 (d, J=9Hz, 1H) ; 5,25 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5,21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,85-4,62 134 ΕΡ2118082Β1 (m, 2H) ; 4,44 (d, J= 16 Hz, 1H) ; 3,99 (br s, 1H) ; 3,78 (br s, 1H); 3,37 (br s, 3H, rotâmero menor); 3,26 (m, 1H); 3,07 (s, 3H, rotâmero principal); 2,77 (s, 6H); 2,86-2, 60 (m, 4H) ; 1,6-1,3 (m, 6H) ; 1,35 (d, J = 7 Hz, 6H) .
Preparação dos Exemplos BN e BO Esquema 57
OH
112
v
I
(l // I. Compt. 8 /EDC/HOBt/DlPEA/THF; ti. TFA, 1M NaOH.
Exemplo BN O Exemplo BN foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo BK utilizando o Composto 112 (0,78 mmol) e o Composto 8 (0,60 mmol) para produzir 0,227 g (50%) do Composto BN como uma película incolor, (m/z 763,3 (M+H)+).
Exemplo BO O Exemplo BO foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo AM utilizando o Exemplo BN (0,29 mmol) para produzir 0,149 g (72%) do Exemplo BO como um sólido branco amorfo, (m/z 707,3 (M+H) +; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): 8,82 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H); 7,26-7,03 (m, 11H) ; 6,99 (s, 1H) ; 6,69 (d, J= 9,6, 1H) ; 6,42 (br s, 1H); 5,47 (br d, J = 8,7 Hz, 1H); 5,27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5,22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,55 (AB d, J= 16 Hz, 135 ΕΡ2118082Β1 1Η); 4,43 (AB d, J= 16 Hz, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,00 (m, 2H); 3,72 (br s, 1H) ; 2,25 (m, 1H) ; 2,99 (s, 3H) ; 2,84-2, 60 (m, 3H) ; 2,54-2,42 (m, 1H) ; 1,64-1,12 (m, 4H); 1,37 (d, J= 7 Hz, 6H) ; 1,11 (d, J = 6 Hz, 3H) .
Preparação dos Exemplos BP-BR Esquema 58 NHBoc
Rl^N-R2
H) í— BP (Ri = Boc, R2 " BQ (Ri = R2 - H) !,! ^ BR (Rí =R2“ CH3)
I. Compt. 78/EDC/HOBt/DIPEA/THF: II. 4IW HCI/dioxano III. HCHO, NaHB(OAc)3. MeOH
Exemplo BP O Exemplo BP foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo BK utilizando o Composto 52 (0,22 mmol) e o Composto 78 (0,20 mmol) para produzir 0,091 g (71%) do Exemplo BP como uma película incolor (m/z 654,2 (M+H)+).
Exemplo BQ O Exemplo BP (0,14 mmol) foi tratado com 4M HC1 em dioxano (2 mL) para produzir um precipitado branco em 5 min. Os solventes foram removidos e o sólido foi preparado em MeOH. A concentração in vacuo suportou 0,083 g (99%) do sal HC1 do Exemplo BQ como uma película incolor (m/z 554,1 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): 10,03 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 5,48 (s, 2H, rotâmero menor) ; 5,35 (s, 2H, rotâmero principal) ; 136 ΕΡ2118082Β1 4,74 (s, 2H) ; 4,34 (br s, 1H) ; 3,90 (br s, 1H) ; 3,78-3, 54 (m, 2H) ; 3,20-2, 98 (m, 5H) ; 2,20 (br s, 1H) ; 2,07 (br s, 1H) ; 1,60-1,4 (m, 10H) ; 1,12 (m, 6H) .
Exemplo BR O Exemplo BQ (0,11 mmol) foi preparado em MeOH (1,5 mL) . Formaldeído (37% em H20, 13,4 mmol) foi adicionado e envelhecido 10 min. NaHB (OAc) 3 (0,324 mmol) foi adicionado e a reação da mistura foi permitida envelhecer à temperatura ambiente durante a noite. Foram adicionados mais formaldeído (13,4 mmol) e NaHB(OAc)3 (0,324 mmol) e permitidos envelhecer por mais 6 h à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos in vacuo e o produto foi isolado por HPLC preparatória para produzir 0,058 g (77%) do sal TFA do Exemplo BR como um sólido amorfo, m/z 582,3 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) : 9,07 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 7,25 (s, 1H); 5,47 (s, 2H, rotâmero menor); 5,28 (s, 2H, rotâmero principal); 4,59 (AB d, J = 16 Hz, 1H) ; 4,53 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,31 (dd, J= 9,2, 5 Hz, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 2,98 (s, 3H) ; 2,89 (br s, 6H) ; 2,23 (m, 1H) ; 2,00 (m, 1H) ; 1,44 (m, 4H); 1,37 (d, J= 7 Hz, 6H); 1,10 (m, 6H). 137 ΕΡ2118082Β1
Preparação dos Exemplos BS e BT Esquema 59
í Í f
N
0 1 N N H
BS (R f-Bu) -ÍV- BT (R = H) I.Compt. 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1M NaOH.
Composto 116 0 Composto 116 foi preparado de uma maneira semelhante ao Composto 75 utilizando o Composto 4 (0,76 mmol) e o Composto 47 (0, 64 mmol) para produzir 0,218 g (90%) do Composto 116 como um sólido branco espumoso (m/z 384,1 (M+H)+).
Exemplo BS O Exemplo BS foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo BK utilizando o Composto 116 (0,28 mmol) e o Composto 8 (0,25 mmol) para produzir 0,139 g (72%) do Exemplo BS como uma pelicula incolor (m/z 775,3 (M+H)+).
Exemplo BT O Exemplo BT foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo AM utilizando o Exemplo BS (0,18 mmol) para produzir 0,080 g (62%) do Exemplo BT como um sólido branco amorfo, m/z 719,3 (M+H) +; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) : 8,79 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H) ; 7,27-7,0 (m, 10H) ; 6, 98-6, 82 (m, 1H) ; 6,85 (s, 1H) ; 6,44 (br s, 1H) ; 5,30 (s, 2H, rotâmero menor) ; 5,22 (s, 2H, rotâmero 138 ΕΡ2118082Β1
principal); 5,04 (br s, 1H); 4,62 (AB d, J = 15 Hz, 1H) ; 4,54 (AB d, J = 15 Hz, 1H) ; 4,27 (br s, 1H) ; 4,11 (br s, 1H) ; 3,97 (br d, J = 10 Hz, 1H) ; 3,82, br s, 1H) ; 3, 57 (br s, 1H) ; 3,40-3,10 (m, 2H) ; 2,80-2, 60 (m, 4H) ; 2,55 (m, 1H) ; 1,54 (m, 2H) ; 1,46-1,30 (m, 2H) ; 1,35 (d, J= 7 Hz, 6H) ; 0, 94-0,72 (m, 4H) . Preparação dos Exemplos BU e BV
Esquema 60
BU (R ~ f-Su} -Λ- BV (R = H) 1. Compt. 8/EDC/HOBt/DÍPEA/THF; il. TFA, 1Wf NaOH.
Composto 117 O Composto 117 foi preparado de uma maneira semelhante ao Composto 13d exceto que foram utilizados os Composto 4 (1,5 mmol) e o L-enantiómero do Composto lOd (1,15 mmol) para produzir finalmente 0,328 g (88%) do Composto 190 como um sólido branco espumoso (m/z 398,1 (M+H)+).
Exemplo BU O Exemplo BU foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo AL utilizando o Composto 117 (0,33 mmol) e o Composto 8 (0,30 mmol) para produzir 0,196 g (84%) do Exemplo BU como um sólido branco amorfo (m/z 789,3 (M+H)+). 139 ΕΡ2118082Β1
Exemplo BV O Exemplo BV foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo AM utilizando o Exemplo BU (0,29 mmol) para produzir 0,140 g (77%) do Exemplo BV como um sólido branco amorfo, m/z 733,3 (M+H) +; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) : 8,80 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,27-7,10 (m, 10H); 6,70-6,10 (m, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,20 (br d, J = 7 Hz, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,81 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4,82 (s, 2H) ; 4,34 (br d, J= 1 Hz, 1H) ; 4,16 (br s, 1H) ; 4,07 (br d, J = 6 Hz, 1H) ; 3,86 (br s, 1H) ; 3,38 (br s, 1H) ; 2,69 (m, 6H) ; 1, 62-1,50 (m, 2H) ; 1,50-1,34 (m, 2H) ; 1,38 (m, 6H) ; 1,13 (d, J= 6 Hz, 3H); 0,98-0,76 (m, 4H).
Preparação dos Exemplos BW e BX Esquema 61
BW (R = í-Bu) -Λ- BX (R = H) | CotnpL 75/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1M NaOH.
Exemplo BW O Exemplo BW foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo BK utilizando o Composto 75 (0,27 mmol) e o Composto 46 (0,24 mmol) para providenciar 0,154 g (86%) do Exemplo BW como um sólido branco amorfo (m/z 733,3 (M+H)+). 140 ΕΡ2118082Β1
Exemplo BX O Exemplo BX foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo AM utilizando o Exemplo BW (0,21 mmol) para providenciar 0,091 g (98%) do sal TFA do Exemplo BX como um sólido branco amorfo . m/z 677,5 (M+H)+; 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) : 8,83 (s, 1H) ; 8,77 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,77 (s, 1H) ; 7,27-7,00 (m, 10H) ; 6,62 (d, J= 9 Hz, 1H) ; 6,44 (d, J= 6 Hz, 1H) ; 5,35 (d, J = 10 Hz, 1H) ; 5,24 (s, 2H) ; 4,69 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4, 62 (AB d, J = 16 Hz, 1H) ; 4,14 (br m, 2H) ; 3, 96-3, 7 8 (m, 2H) ; 3,51 (dd, J= 11,4,5 Hz, 1H) ; 3,38 (br s, 1H) ; 2, 82-2,58 (m, 4H) ; 2,41 (m, 1H) ; 1,70-1,24 (m, 4H) ; 1,20-0,88 (m, 2H) ; 0,88-0,54 (m, 2H).
Preparação dos Exemplos BY e BZ Esquema 62 NHBgc
|— BY (R1 - Boc, R2 * H) BZ (Ri = R2 = H| I. Compt. s/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. 4M HCI/cBoxano.
Composto 118 O Composto 118 foi preparado de uma maneira semelhante ao Composto 104 exceto que foi utilizado o Composto 115 (0,40 mmol) 141 ΕΡ2118082Β1
em vez do Composto 102, que foi reagido com o Composto 9 (0,48 mmol) para providenciar finalmente 0,075 g (89%) do Composto 118 como um sólido branco espumoso (m/z 443,4 (M+H)+). Exemplo BY O Exemplo BY foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo BM utilizando o Composto 118 (0,17 mmol) e o Composto 8 (0,15 mmol) para produzir 0,079 g (62%) do Exemplo BY como um sólido branco amorfo (m/z 834,3 (M+H)+).
Exemplo BZ O Exemplo BZ foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo BQ utilizando o Exemplo BY (0,095 mmol) para providenciar 0,082 g (99%) do sal HC1 do Exemplo BZ como um sólido branco amorfo m/z 734,2 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz): 8,08 (s, 1H); 7,86 (br m, 3H); 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,25-7, 00 (m, 11H) ; 6,32 (br s, 1H) ; 5,16 (s, 2H) ; 4,99 (br m, 4H) ; 4,4 8 (AB d, J = 15 Hz, 1H) ; 4,4 3 (AB d, J =15 Hz, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 3,89 (m, 1H) ; 3,63 (m, 1H) ; 3,22 (hep, J = 7 Hz, 1H) ; 2,87 (s, 3H); 2,76-2,56 (m, 4H); 1,58-1,15 (m, 10H); 1,29 (d, J = 7 Hz, 6H) . 142 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo CA Esquema 63
!, 4-cioreto de morfolinacarboniio, DIPEA, DCM,
Exemplo CA 0 Exemplo R (0, 11 mmol) foi diluído em DCM (1 mL) e tratado com cloreto de 4-morfolinacarbonilo (0,13 mmol) e DIPEA (0,16 mmol) . Após 2 h, os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de Si02 (0-20% MeOH/DCM) para suportar 0,068 g (76%) do Exemplo CA como um sólido branco amorfo m/z 819,1 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): 8,82 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,27-7,07 (m, 12H); 6,94 (s, 1H); 6,26 (br s, 1H) ; 5,73 (d, J= 8 Hz, 1H) ; 5,28 (AB d, J= 13 Hz, 1H); 5,22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,50 (AB d, J= 16 Hz, 1H); 4,44 (AB d, J= 16 Hz, 1H) ; 4,17 (m, 1H) ; 3,98 (br s, 1H) 3,76 (br s, 1H) ; 3,68 (br s, 1H) ; 3,60 (m, 4H) ; 3,40 (m, 2H) , 3,32 (m, 4H); 2,97 (s, 3H); 2,87 (dd, J= 13, 5 Hz, 2H); 2,73, (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,60-1,20 (m, 6H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H). 143 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Composto CB Esquema 64
I. morfolina, EDC, HOBt, THF,
Exemplo CB 0 Exemplo AF (0,15 mmol) foi diluído em THF (1 mL) e tratado com morfolina (0,61 mmol), HOBt (0,18 mmol) e finalmente EDC (0,18 mmol) . A reação da mistura foi permitida envelhecer durante a noite. A reação da mistura foi depois diluída em EtOAc e Na2C03 saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura, secas sobre MgS04 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparatória para providenciar 0,024 g (20%) do Exemplo CB como um sólido branco amorfo, m/z 790,4 (M+H)+; 1H-NMR (CDCb, 300 MHz): 8,81 (s, 1H); 7,84 (s, 1H) ; 7,27-7,10 (m, 10H) ; 6,96 (s, 1H) ; 6,78 (d, J= 8 Hz, 1H); 6,67 (s, 1H); 5,36 (d, J= 9 Hz, 1H); 5,27 (AB d, J = 13 Hz, 1H) ; 5, 20 (AB d, J = 13 Hz, 1H) ; 4,59 (s, 1H) ; 4,51 (s, 2H) ; 4,02 (m, 1H) ; 3, 80-3, 30 (m, 10H) ; 2,98 (s, 3H) ; 144 ΕΡ2118082Β1 ΕΡ2118082Β1 6H); 1,32 2,90-2,45 (m, 6H); 1,52 (m, 2H); 1,39 (d, J= 1 Hz, (m, 2H) .
Preparação do Composto CC Esquema 65
I. N-metilpíperazina, EDC, HGBt, DiPEA, THF. S,>
N
Exemplo CC O Exemplo CC foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo CB exceto que N-metilpiperazina (0,16mmol) foi reagida com o Composto AF (0,10 mmol) em vez de morfolina e foi adicionado DIPEA (0,19 mmol) para produzir 0,009 g (11%) do Exemplo CC como um sólido branco amorfo m/z 803,4 (M+H) +; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) : 8,80 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,27-7,10 (m, 11H); 6,91 (s, 1H); 6,78 (m, 2H); 5,27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5,21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,59 (m, 1H); 4,49 (AB d, J = 16 Hz, 4,44 (AB d, J = 16 Hz, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 3, 90-3,40 (m, 4H) ; 3,27 (hep, J= 7 Hz, 1H); 3,10-2,90 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2, 90-2,30 (m, 11H) ; 1, 60-1,25 (m, 6H) ; 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H) . 145 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo CD Esquema 66 ΕΡ2118082Β1 mh2 ^
I. HCHO/NaBH(OAc)3/MeOH
Exemplo CD A uma solução do Exemplo R (30,5 mg, 0,043 mmol) em metanol (1,5 mL) foi adicionado formaldeído (1 mL, 37% em H20) . Após agitação durante 10 minutos, foi adicionado NaBH(OAc)3 (49 mg, 0,23 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 10 h. A reação foi monitorizada com LC/MS. Quando LC/MS indicou a ausência do material de partida do Exemplo R, a reação da mistura foi evaporada até à secura e filtrada através de um cotonete. O produto em bruto foi depois purificado através de CombiFlash (10% MeOH/CH2Cl2) para originar 29,7 mg do Exemplo CD 1H-NMR (CDC13, 500 MHz): 8,78 (s, 1H) ; 7,83 (s, 1H) ; 7,12-7,22 (m, 10H) ; 6, 85 (s, 1H) ; 5,83 (d, 1H, J = 8,5 Hz) , 5,23 (ÓaBí 2H, J = 13, 1 Hz) ; 4,49 (d*B, 2H, J = 16, 5 Hz); 4,29 (m, 1H) ; 4, 15 > (m, 1H) ; 3, 75 (m, 1H) ; 3 , 30 (m, 1H) ; 2,93 (s, - 3H) ; 2, 87 (dd, 1H, Jl = 5,5 Hz, J2 = 13,5 Hz) ; 2, 72 (m, , 2H); 2, 66 (dd, r Jl = 7,3 Hz, J2 = 13, 3 Hz) , 2,47 (br s, 1H), 2, 36 (br s , 1H) , 2,23 (s, 6H) , 1,91 (m, r 2 h ), : L, 5 6 (m , 2H) , 1 ,40 (m, 2H), 1 ,40 (d, r 6H, J = 6, 8 Hz) , m/; 2 734 (M+H)+; 756 (M+Na)+; 146 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo çe Esquema 67
Í.EOC. HOBt, iPfjNEí, THF II. a. HCl^io^no; b. CDI, IPr2NEt, Composto», CH2C!2
Composto 119 0 Composto 119 esta disponível comercialmente a partir de Aldrich e foi utilizado conforme recebido.
Composto 120
Uma mistura do Composto 119 (200 mg, 0, 91 mmol) , Composto 8 (373,7 mg, 0,91 mmol), EDC (212 mg, 1,37 mmol), HOBt (160,3 mg, 1,19 mmol) e iPr2NEt (794,7 pL, 4,56 mmol) em THF foi agitada durante 10 h a temperatura ambiente. A mistura foi depois evaporada para um volume inferior e purificada por CombiFlash (eluída com 1 a 10 % MeOH/CH2Cl2) . As frações contendo os Compostos alvo foram recolhidas e re-purifiçadas por CombiFlash (40-100% EtOAc/hexanos) para originar 449 mg do Composto 120 como óleo. (m/z 611,0 (M+H)+).
Exemplo CE O Composto 120 (449 mg, 0,74 mmol) foi tratado com HCl/dioxano (3 mL). A mistura resultante foi evaporada até à secura e liofilizada para providenciar 373,6 mg de um sólido branco. A uma solução do composto branco anterior (52,5 mg, 0,096 mmol) em CH2C12 (10 mL) foi adicionado o Composto 9 (19,8 mg, 0, 096 mmol), CDI (15, 6 mg, 0, 096 mmol) seguido de iPr2NEt (33,4 pL, 0,192 mmol). A mistura foi agitada durante 20 h antes de 147 ΕΡ2118082Β1 ser evaporada até à secura. À mistura foi adicionado CH2C12, depois filtrado através de um cotonete. 0 filtrado foi evaporado até à secura e purificado com CombiFlash. As frações com Exemplo CE foram recolhidas e re-purifiçadas no TLC para originar 15,1 mg do Exemplo CE. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) : 8,79 (s, 1H); 7,82 (s, 1H) ; 7,09-7,27 (m, 10H) , 6,94 (s, 1H) ; 6,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 5,23 (s, 2H) ; 5,17 (br s, 1H) ; 4,43 (d^, 2H, J= 16,5 Hz); 4,29 (m, 1H) ; 4,13 (m, 1H) , 3,76 (m, 2H) ; 3,48 (m, 1H); 3,29 (s, 3H) ; 3,25 (m, 1H) , 2,94 (s, 3H) , 2,65-2,82 (m, 4H) , 1,75 (m, 2H) , 1,54 (m, 2H) , 1,39 (d, 5H, =6,9 Hz), m/z 707 (M+H)+; 729 (M+Na)+.
Preparação do Exemplo CF
Esquema 68 <
S O Λ
'N
Λ ~N
Exemplo CF O Exemplo CF foi preparado utilizando o mesmo método que no Exemplo CE, exceto que o Composto 9 foi substituído com o Composto 68. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): 8,79 (s, 1H); 8,74 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (s, 1H); 7,12-7,27 (m, 10H); 6,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 5,21 (s, 2H), 5,06 (d, J = 9, 1 Hz, 1H) ; 4,64 (dAB, 2H, J = 15,5 Hz) ; 4,2 8 (m, 1H) ; 4,134 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,70 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,28 (s, 3H) ; 2,87 (s, 3H) ; 2,72 (m, 4H) ; 1,57 (m, 2H) ; 1,50 (m, 2H) , (m/z 665,2 (M+H)+; 687,3 (M+Na)+. 148 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Composto CG Esquema 69
OH BrH3N
121 122 123
Hl I. a, ODI, DtPEA, MeCN; b. composto d, MeCN. II. 1M LiOH, THF,
III. EDCI, HOSt, iPr2NEt, composto S
Composto 121 0 Composto 121 está disponível comercialmente a partir de Aldrich e foi utilizado conforme recebido.
Composto 122 A uma suspensão do Composto 121 (2,05 g, 11,3 mmol) em CH2C12 (40 mL) foi adicionado iPr2NEt (5, 87 mL, 33, 9 mmol) seguido de CDI (1,86 g, 11,3 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h, depois o Composto 9 (2,33g, 11,3 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por mais 10 h antes de ser evaporada até à secura. A mistura foi re-dissolvida em CH2C12 e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado até à secura e purificado por CombiFlash (eluído com 20-80% EtOAc/hexanos) para originar 3,2 g do Composto 207 como um óleo amarelo pálido, m/z 298,0 (M+H)+.
Composto 123 A uma solução do Composto 122 (3,2g, 10,8 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado 1M LiOH preparado de fresco (10,8 mmol). A reação bifásica foi agitada vigorosamente à temperatura 149 ΕΡ2118082Β1 ambiente durante 16 h antes de ser extinta com 1M HC1. O pH da mistura foi ajustado para 2,5-3 e depois evaporada para um pequeno volume. A mistura foi dividida entre CH2CI2 e salmoura (50 mL) , a camada aquosa foi separada e extraída com CH2CI2 duas vezes. As camadas de CH2CI2 combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e concentradas para originar 3,37 g do Composto 123 como um óleo amarelo pálido que é utilizado com purificação adicional, m/z 316,0 (M+H)+, 338 (M+Na)+;
Exemplo CG O Exemplo CG foi preparado seguindo o mesmo procedimento que para o exemplo C só que foi utilizado o Composto 123 em vez do Composto 7. -NMR (CDCI3, 500 MHz) : 8,80 (s, 1H) ; 7, 83 (s, 1H) , 7,11-7,26 (m , 10H), 6, 96 (s, 1H) ; 7,12-7, 27 (m, 10H) ; 6,52 (br s, 1H), 6, 40 (br s, 1H) , 5,23 (s, 2H), 5, 20 (m, 1H) , 4,44 (d*B, 2H, J = 15, 5 Hz) , 4,39 (m, 1H) , 4,11 ( m, 1H) , r 3, 80 (m, 1H) , 3,61 (m, 2H) , 3,28 (sep , 1H, J = = 7,0 Hz ); 2,94 (s , 3H) , 2,79 (dd, 1H, J1 = 6,1 Hz, J2 = 13, 4 Hz); 2, 71 (m, 3H) , 1,93 (m, 1H) , 1,71 (m, 1H) , 1,54 (m, 1H) , 1,38 (d, , 6H, J = 7 , 0 Hz) 1,37 (m, 1H), (: )+; m/z 707,3 (M+H)+), 729,2 (M+Na)+.
Preparação do Composto 100 Esquema 70
I. a. CD!, DIPEA, MeCN; O Composto 100 foi preparado utilizando o mesmo método utilizado para preparar o Composto 122, exceto que Composto 9 foi substituído pelo Composto 68. 150 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo CH Esquema 71 ΕΡ2118082Β1
OH
Ph 22 .Ph ’NH, oΛ V'-N/ n
Y o
I. EDCI/HOBt/iPr2NEVTHF; !L HCHO/NaBH(OAc)3/HOAc/CH3CN; lil.CompL 16/iPr2NEt/CH3CN
Compostos 124 e 125 A uma solução do Composto 29 (135 mg, 0,43 mmol) e do Composto 22 (116 mg, 0,43 mmol) em THF (5 mL) foram adicionados 151 ΕΡ2118082Β1 HOBt (70 mg, 0,52 mmol), EDC (94 pL, 0,52 mmol) e diisopropiletilamina (150 pL, 0, 83 mmol) . A mistura foi agitada durante 12 horas e concentrada. A purificação por HPLC reversa originou o Composto 124 (70 mg) e o Composto 125 (120 mg). Composto 124: 1H-NMR (CDC13) δ 7,2-7,1 (10 H, m) , 7,0 (2 H, s) , 6,45 (2 H, m) , 6,15(2 H, m) , 4,45 (4 H, s) , 4,1 (2 H, m) , 3,96 (2 H, m) , 3,3 (2 H, m) , 2,98 (6 H, s) , 2,7 (4 H, m) , 2,1 (2 H, m) , 1, 6-1,3 (16 H, m) , 0, 90 (12 H, m) , m/z 859, 3 (M+H) +; Composto 125: m/z 564,3 (M+H)+
Composto 126 A uma solução do Composto 125 (120 mg, 0,21 mmol) em CH3CN (1 mL) foi adicionado solução 37% formaldeido (17 pL, 0,23 mmol) , seguido de HOAc (24 pl, 0,42 mmol) . A mistura foi agitada durate 2 horas e foi adicionado NaBH(OAc)3 (140 mg, 0,63 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas adicionais e diluída em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de Na2C03 saturado, água e salmoura e seca sobre Na2S04. A concentração originou o Composto 126, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional, m/z 578,3 (M+H)+
Exemplo CH O Exemplo CH (2 6 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo L, exceto que foi utilizado o Composto 126 em vez do Composto 22. 1H-NMR (CDC13) δ 8,91 (1 H, m) , 7,82 (1 H, m) , 7,2-7,0 (11 H, m) , 6,4 (1 H, m) , 6,2 (1 H, m) , 5, 23-5, 05 (2 H, m) , 4,44 (2 H, s) , 4,44 (1 H, m) , 4,2 (1 H, m) , 3,95 (1 H, m) , 3,32 (1 H, m) , 2,98 (3 H, s) , 2,8-2,5 (7 H, m) , 2,15 (1 H, m) , 1,7-1,2 (10 H, m) , 0,88 (6 H, m) , m/z 719,3 (M+H) + 152 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo Cl ΕΡ2118082Β1 Esquema 72 H2N Ph
S 8 127 />
N
\ il
I. HCHO/NaBH(OAc)3/HOAc/CH3CN; SI. Compt- 29/EDCI/HOBMPr2!siE{/THF
Composto 127 0 Composto 127 (110 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 126, exceto que foi utilizado o Composto 8 em vez do Composto 125. m/z 424,4 (M+H)+
Exemplo Cl 0 Exemplo Cl (7 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que foram utilizados os Compostos 127 e 29 em vez dos Compostos 8 e 7. 1H-NMR (CDC13) δ 9,0 (1 H, s), 8,92 (1 H, s) , 7,4-7,0 (11 H, m) , 5,25 (2 H, m) , 4,6-4,0 (5 H, m) , 3,4 (1 H, m) , 3,1-2,6 (10 H, m) , 1,9 (1 H, m) , 1,8 (10 H, m) , 0,9 (6 H, m) ; m/z 719,2 (M+H) + 153 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Composto Cl Esquema 73
Ph
Ph
BocHN
Ph'
Ph 21 128
II!
!. a. TFA/CH2Cl2; b. Na2C03; II. compt. l6/iPr2NEt/CH3CN;
III. Campi. 29/EDCi/HOBtííPrjNEtTHF
Composto 128 A uma solução do Composto 21 (100 mg) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas e os reagentes em excesso foram evaporados. O óleo foi diluído em EtOAc e depois foi lavado com solução de Na2C03 saturado (2x), água (2x) e salmoura e seco sobre Na2S04. A concentração originou o Composto 128 (46 mg) . m/z 267,1 (M+H) + Composto 129 O Composto 129 (44 mg) foi preparado seguindo o
procedimento para o Composto 8, exceto que foi utilizado o Composto 128 em vez do Composto 22. m/z 408,10 (M+H)+ Exemplo CJ O Exemplo CJ (55 mg) foi preparado seguindo o procedimento para o exemplo C, exceto que foram utilizados os Compostos 129 e 29 em vez dos Compostos 8 e 7. 1H-NMR (CDC13) δ 8,81 (1 H, 154 ΕΡ2118082Β1 s) , 7,85 (1 H, s), 7,2-7,0 (11 H, m) , 6,4 (1 H, m) , 6,12 (1 Η, m) , 5,44 (2 Η, m) , 5,26 (2 Η, s) , 4,85 (1 Η, m) , 4,70 (1 Η, m) , 4,4 (3 Η, m) , 4,06 (1 Η, m) , 3,25 (1 Η, m) , 2,98 (3 Η, s) , 2,78 (4 Η, m) , 2,21 (1 Η, m) , 1,38 (6 Η, m) , 0,88 (6 Η, m) ; m/z 703,2 (Μ+Η)+
Preparação dos Compostos CK e CL Esquema 74
O r
OH
y=N . li I tj ν^ν"Ύν''°Píí' !
\
CL
I.Compt. 8/EDG/HOBt; 11. a. TFA; b. NaOH/THF
Exemplo CK O Exemplo CK (88 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que foi utilizado o Composto 49 em vez do Composto 7. m/z 749,2 (M+H)+
Exemplo CL
Uma mistura do Exemplo CK (85 mg) e TFA (5 mL) foi agitada durante 3 horas. TFA em excesso foi evaporado e a mistura foi seca sob vácuo elevado. A mistura foi dissolvida em THF (5 mL) e foi adicionada solução 1,0 N hidróxido de sódio até o pH ser 155 ΕΡ2118082Β1
11. A solução foi agitada durante 10 minutos e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na2S04. A concentração e purificação por cromatografia em coluna flash (EtOAc) originou o Exemplo CL (66 mg) . 1H-NMR (CDC13) δ 8,81 (1 H, s) , 7,84 (1 H, s) , 7, 30-6, 96 (11 H, m) , 5,22 (2 H, s), 4,90 (1 H, m) , 4,45 (1 H, m) , 4,35-4,0 (4 H, m) , 3,8 (1 H, m) , 3,6 (1 H, m) , 3,21 (1 H, m) , 2,95 (3 H, s) , 2,8-2, 6 (4 H, m), 2,0-1,4 (4 H, m), 1,25 (6H, m), m/z 693,2 (M+H)+. Preparação do Exemplo CM
Esquema 75
i. SQCI2/MeOH; I!. a. CDI/iPr2NEt; b.Compt 9; lha, NaQH/THF/H20; b. HCI; IV, Compt 8/EDC/HOBt;
Composto 130 O Composto 130 está disponível comercialmente a partir de (TCI) e foi utilizado conforme recebido.
Composto 131 À solução do Composto 130 (510 mg, 3 mmol) em metanol (12 156 ΕΡ2118082Β1 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de tionilo (0,5 mL, 6, 6 mmol) , gota a gota. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e trazida a refluxo durante 3 horas. A concentração originou o Composto 131 como um sólido branco.
Composto 132 A uma solução agitada do Composto 131 (3 mmol) e diisopropiletilamina (2 mL, 12 mmol) em diclorometano (35 mL) foi adicionado CDI (486 mg, 3 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas. O Composto 9 foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 12 horas. . A concentração e purificação por cromatografia em coluna flash (CH2Cl2/iPrOH =10/1) originaram o Composto 132 (414 mg). m/z 380,0 (M+H)+
Composto 133 O Composto 133 foi preparado seguindo o procedimento para o Composto 67, exceto que foi utilizado o Composto 132 em vez do Composto 66. m/z 364,0(M-H)
Exemplo CM O Exemplo CM (600 mg) foi preparado seguindo o procedimento para o exemplo C, exceto que foi utilizado o Composto 133 em vez do Composto 7. 1H-NMR (CDC13) δ 9,18 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 7,95 (1 H, s) , 7,6 (1 H, m) , 7,3-7,0 (11 H, m) ,5,22 (2 H, m) , 4,70 (1 H, m) , 4,50 (2 H, m) , 4,05 (1 H, m) , 3,86 (3 H, s), 3,80 (2H, m), 3,55 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,90 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 1,45 (10 H, m); m/z 757,3 (M+H)+ 157 ΕΡ2118082Β1
ΕΡ2118082Β1 Preparaçao dos Exemplos 0, P, CN e CO Esquema 76 Ph fPh° nh2 Ph « Ph! 46 1 N
ιι
NI ρ R= Η CO R”Me
!. Compt. 16/iPí“2NEt: Η. Composto 13d ou Composto 49 /EDC/HOBt; ftl. a. TF A.; o. NaOH/THF
Exemplo O O Exemplo O (17 mg) foi preparado seguindo o procedimento para o exemplo C, exceto que foram utilizados os Compostos 46 e 49 em vez dos Compostos 8 e 7. m/z 749,3 (M+H)+
Exemplo CN 0 Exemplo CN (22 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que foram utilizados os Compostos 46 e 13e em vez dos Compostos 8 e 7. m/z 763,2 (M+H)+
Exemplo P 0 Exemplo P (12 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo CL, exceto que foi utilizado o Exemplo O em vez do Exemplo CK. 1H-NMR (CDCI3) δ 8,76 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,25-6,9 (11 H, m) , 6,51 (1 H, broad) , 5,42 158 ΕΡ2118082Β1 (1 H, m) , 5,18 (2 Η, m) , 4,42 (2 Η, m) , 4,22 (1 Η, m) , 4,10 (1 Η, m) , 3,95 (1 Η, m) , 3,79 (1 Η, m) , 3,58 (1 Η, m) , 3,23 (1 Η, m) , 2,93 (3 Η, s) , 2,9-2,5 (4 Η, m) , 1,6-1,2 (10 Η, m) ; m/z: 693,2 (Μ+Η)+.
Composto CO Ο Exemplo CO (13 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo CL, exceto que foi utilizado o Exemplo CN em vez do Composto CK. 1H-NMR (CDCI3) δ 8,85 (1H, m) , 7,88 (1 H, m) , 7,3-7,0 (11 H, m) , 6,55 (1 H, m) , 6,24 (1 H, m) , 5,45 (1 H, m) , 5,23 (2 H, m) , 4,6 (2 H, m) , 4,2 (1 H, m) , 4,0 (2 H, m) , 3,7 (1 H, m) , 3,5 (1 H, m) , 3,02 (3 H, s) , 2,70 (4 H, m) , 1,6-1,0 (13 H, m) ; m/z: 707,3 (M+H)+.
Preparação dos Exemplos CP-CS Esquema 77
H^N
T ~N' H 135 O'
IN íl
)=sN
s‘
CR R=H CS R = Me
L Compí- i8i/iPr2|MEt; II. Composto 13dou 49 /EDC/HOBt; lll.a.TFA; b. NaOH/THF
Composto 134 O Composto 134 foi preparado utilizando o procedimento descrito para o Composto 76, exceto que foi utilizado 159 ΕΡ2118082Β1 CBZ-D-alaninol em vez do CBZ-L-alaninol.
Composto 135 0 Composto 135 foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 8, exceto que foi utilizado o Composto 134 em vez do Composto 22.
Exemplo CP 0 Exemplo CP (12 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que foram utilizados os Compostos 135 e 49 em vez dos Compostos 8 e 7. m/z 597,2 (M+H)+.
Exemplo CO 0 Exemplo CQ (11 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que foram utilizados os Compostos 135 e 13d em vez dos Compostos 8 e 7. m/z 611,2 (M+H)+.
Exemplo CR 0 Exemplo CR (7 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo P, exceto que foi utilizado o Exemplo CP em vez do Exemplo 0. 1H-NMR (CDCI3) δ 8,82 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 7,02 (1 H, s) , 6,92 (1 H, m) , 5,28 (2 H, s) , 5,10 (1 H, m) , 4,5 (2 H, m) , 4, 15 (2 H, m) , 3, 88 (1 H, m) , 3, 8-3, 5 (2 H, m) , 3,35 (1 H, m) , 3,0 (3 H, s) , 1,5-1,0 (16 H, m) ; m/z: 541,1 (M+H)+.
Exemplo CS O Exemplo CS (8 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo CO, exceto que foi utilizado o Exemplo CQ em vez do Exemplo CN. 1H-NMR (CDCI3) δ 8,83 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 6,98 (1 H, s) , 6,81 (1 H, m) , 6,58 (1 H, m) , 5,28 (2 H, s), 5,18 (1 H, m) , 4,4-4,3 (2 H, m) , 4,03 (1 H, m) , 3,85 (1H, m), 3,58 (2 H, m), 3,3 (1H, m), 2,99 (3 H, s) , 1,5-0,98 (19 H, m); m/z: 555,2 (M+H)+. 160 ΕΡ2118082Β1 ΕΡ2118082Β1 Preparaçao dos Exemplos CT-CV Esquema 78
CT X ~ CH2CH2; R = H CU X « CH2CH2; R = Bn CV X CH2; R » Bn I. PhCHO/NaBH4; II, Compi. l6/IPr2NEt; II. Compt 13dfEDC/H08t;
Composto 136
Os Compostos 136a-c estão comercialmente disponíveis (Sigma-Aldrich).
Composto 137 A uma solução do Composto 136 (20 mmol) em metanol (25 mL) foi adicionado benzaldeído (40 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada durante 2 horas e foi arrefecida a 0 °C. Foi adicionado borohidreto de sódio (44 mmol) em porções. A mistura foi aquecida até 25 °C e agitada durante 2 horas. Foi adicionado ácido acético (10 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Metanol foi removido e a mistura foi dividida entre EtOAc e solução 3 N NaOH. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas sobre Na2S04. A concentração originou o Composto 137.
Composto 138 O Composto 138 foi preparado seguindo o procedimento 161 ΕΡ2118082Β1 utilizado para preparar o Composto 8, exceto que foi utilizado o Composto 137 em vez do Composto 22.
Exemplo CT 0 Exemplo CT (70 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que foram utilizados os Compostos 29 e 138a em vez dos Compostos 7 e 8. 1H-NMR (CDC13) δ 8,79 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 6,49 (1 H, m) , 6,15 (1 H, m) , 5,28 (2 H, s) , 5,20 (1 H, m) , 4,44 (2 H, m) , 4,05 (1 H, m) , 3,25 (5 H, m) , 3,0 (3 H, s) , 2,24 (1 H, m) , 1,8-1,45 (4 H, m) , 1,38 (6 H, m) , 0,97 (6 H, m) ; m/z: 525,2 (M+H)+.
Exemplo CU O Exemplo CU (140 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que foram utilizados os Compostos 29 e 138b em vez dos Compostos 7 e 8. 1H-NMR (CDCI3) δ 8,78 (1 H, s), 7,85 (1 H, m) , 7,4-7,05 (10 H, m) , 6,93 (1 H, s) , 5,90 (1 H, m) , 5,35 (2 H, s) , 4,9-4,6 (2 H, m) , 4,6-4,4 (4 H, m) , 4,2 (1 H, m) , 3,4-3,05 (5 H, m) , 3,0 (3 H, s), 2,0 (1 H, m) , 1,8-1,3 (10 H, m) , 0,90 (6 H, m) ; m/z : 705,2 (M+H)+.
Exemplo CV O Exemplo CV (145 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que foram utilizados os Compostos 29 e 138c em vez dos Compostos 7 e 8. 1H-NMR (CDC13) δ 8,76 (1 H, m) , 7,86 (1 H, m) , 7,4-7,02 (10 H, m) , 6,97 (1 H, m) , 5,75 (1 H, m) , 5,38 (2 H, m) , 4,95-4,3
(6 H, m) , 4,15 (1 H, m) , 3, 4-3, 0 (5H, m),, 3,0 (3 H, s), 2,2-1,6 (3 H, m) , 1,4 (6 H, m) , 0,88 (6 H, m) ; m/z: 691,2(M+H)+. Preparação do Exemplo CW
162 ΕΡ2118082Β1 0 Exemplo CW poderia ser preparado, por exemplo, reagindo o Composto 8 com um composto com a seguinte estrutura:
onde "LG" é um grupo de saída tal como um halogénio. Tais compostos poderiam ser preparados por degradação de um carbono do ácido ou éster carboxílico correspondente (por exemplo, Compostos 28 ou 29) por métodos conhecidos, tais como a reação de Hunsdieker ou a reação de Kochi ou métodos semelhantes. Preparação do Exemplo CX Esquema 79
O''"v>rs\ //
Sy 1 1 VN ; J \ NHjUL 1 0
'N' H o x.u l nh2 _^ph H íN H Ph Ή
CX
I. a.TMSNCO/iPr2NEt/THF; b. MeOH
Exemplo R 0 Exemplo R (sal hidrocloreto) foi sintetizado seguindo o procedimento descrito no documento WO 2008/010921 A2 (incorporado aqui por referência na sua totalidade para todos os fins) ou conforme descrito anteriormente.
Exemplo CX A uma suspensão do Exemplo R (sal hidrocloreto) (150 mg, 0,2 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (70 163 ΕΡ2118082Β1 . 1, 0,4 mmol) . A mistura foi agitada até uma solução clara ser obtida. A esta solução foi adicionado isocianato de trimetilsililo (30 .1,0,22 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada durante 12 horas. O solvente foi removido e a mistura foi co-evaporada duas vezes com 5 mL de MeOH. A purificação com cromatografia em camada fina preparativa (TLC preparativa) originou o Exemplo CX (86 mg), m/z: 749,2 (M+H) +. ΧΗ NMR (CD3OD) 5 8, 99 (s, 1H) ; 7,83 (s, 1H) ; 7,72 (m, 1H) ; 7,30-7, 00 (m, 11H) ; 5,22 (s, 2H) ; 4,54 (s, 2H) ; 4,19 (s, 1H) ; 4,07 (m, 1H) ; 3,75 (m, 1H) ; 3,28 (m, 1H) ; 3,30-2, 90 (m, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 2,71 (m, 4H); 1,79 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,38 (d, 6H, J=7 Hz) .
Preparação do Exemplo CY Esquema 80
f. dífarmilhtdraztna/piridina/EtsN/TT^SCi/100 C
Exemplo CY A uma solução do Exemplo R (sal hidrocloreto) (269 mg, 0,36 mmol) em piridina (3 mL) foi adicionada diformilhidrazina (95 mg, 1,1 mmol), seguido de clorotrimetilsilano (2,7 mL) e trietilamina (0,34 mL) . A mistura foi aquecida a 100 °C durante 14 horas e os solventes foram removidos. A mistura foi extinta com água e extraída três vezes com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada para originar um sólido branco. 164 ΕΡ2118082Β1 A purificação por HPLC e TLC preparativa (5% MeOH em diclorometano) originou o Exemplo CY (5 mg). m/z: 758,3 (M+H)+. XH NMR (CD3OD) δ 8,98 (s, 1H) ; 8,50 (s, 2H) ; 7,83 (s, 1H) ; 7, 30-7,00 (m, 11H) ; 5,21 (s, 2H) ; 4,54 (m, 2H) ; 4,11 (m, 4H) ; 3,76 (m, 1H) ; 3,28 (m, 1H) ; 2,95 (s, 3H) ; 2,69 (m, 4H) ; 2,04 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).
Preparação do Exemplo CZ
Esquema 81
NHrHCi -Pb s^r ^•N Ph s O H H $ ~ H \ R ΓΛ
N
I. Meti! 4-bromobutiraío/NaHC0:7Dfv1 F/60 C
Exemplo CZ A uma suspensão do Exemplo R (sal hidrocloreto) (200 mg, 0,27 mmol) e bicarbonate de sódio (92 mg, 1,1 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada uma solução de metil 4-bromobutirato (74 .1, 0, 54 mmol) em DMF (1 mL) . A mistura foi aquecida a 65 °C durante 20 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada três vezes com água, duas vezes com solução de carbonato de sódio e uma vez em salmoura e seca sobre Na2SC>4. A concentration seguida da purificação utilizando HPLC originou o Exemplo CZ como um sólido branco (23 mg) .m/z: 774,3 (M+H) +. NMR (CD3OD) δ 8,99 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,30-7,00 (m, 11H) ; 5,22 (s, 2H) ; 4,55 (m, 2H) ; 4,09 (m, 2H) ; 3,90-3,60 165 ΕΡ2118082Β1
(m, 1H); 3,55-3,10 (m, 5H); 2,98 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 2,37 (m, 2H) ; 2,04 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H) . Preparação do Exemplo DA
Esquema 82
I. 2,5- dimeíoxí THF/NaOAc/HOAc/125 C
Exemplo DA A uma suspensão do Exemplo R (sal hidrocloreto) (250 mg, 0,34 mmol) em ácido acético (0,73 mL) foi adicionado acetato de sódio (153 mg, 1,9 mmol), seguido de 2,5-dimetoxi THF (44 .1,0,34 mmol). A mistura foi aguecida a 125 °C durante 90 minutos e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extinto com solução de bicarbonate de sódio saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada seguencialmente com solução de NaHC03 saturado, água e salmoura e seca sobre Na2S04. A concentração e purificação por HPLC originou um sólido branco, que foi ainda purificado por TLC preparativa para originar o Exemplo DA (25 mg). m/z: 756,3 (M+H) +. !Η NMR (CD3OD) 5 8, 96 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H) ; 7,30-7,00 (m, 11H) ; 6,62 (s, 2H) ; 6,02 (s, 2H) ; 5,20 (s, 2H) ; 4,51 (s, 2H); 4,20-3,95 (m, 2H); 3,88 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,70 (m, 4H); 2,01 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H) . 166 ΕΡ2118082Β1
Preparaçao do Exemplo DB Esquema 83
I. NH3-H20/ formaideído/glioxaÍ /n~PrOH/80C
Exemplo DB
Ao Exemplo R (220 mg, 0,34 mmol) em propanol (1,9 mL) foi adicionada amónia aquosa (39 mg, 0,34 mmol, 28-30%). A mistura foi agitada durante 5 minutos. À mistura anterior foi adicionada uma solução de glioxal (53 mg, 0,37 mmol, 40% peso) e formaldeido (30 mg, 0,37 mmol, 37% peso) em propanol (3,7 mL) gota a gota. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi diluído em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre Na2S04. A concentração da camada orgânica e purificação por HPLC originou o Exemplo DB como um pó branco (io: 1 mg) . , m, / z : 757 ,3 (M+H) + . ΤΗ NMR (CD3OD) 5 8, 97 (s, 1H) ; 7, 82 (s, 1H) ; 7, 60 (s, 1H); 7,30- 7,00 (m, 12H) ; 6,96 (s, 1H) ; 5, 20 (s, 2H) ; 4, 53 (m, 2H) ; 4,20- -3,90 (m, 4H) ; 3,76 (m, 1H) ; 3, 28 (m, 1H) ; 2, 95 (s, 3H); 2,70 (m, 4H); 2,02 (m, 2H); 1,70- -1, 20 (m, 10H) 167 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo DC Esquema 84
i. a. anidrido succínicoi/CHjCiz; b. Ac20/Na0Ac
Exemplo DC A uma solução do Exemplo R (220 mg, 0,34 mmol) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado anidrido succinico (41 mg, 0,41 mmol) . A mistura foi aquecida a 45 °C durante 12 horas. O solvente foi removido e um sólido branco foi seco sob vácuo elevado. A este sólido foi adicionado acetato de sódio (10 mg, 0, 12 mmol), seguido de anidrido acético (1,5 mL) . A mistura foi aquecida a 85 °C durante 1 hora e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em EtOAc e foi lavado sequencialmente com água, NaHC03 saturado, água e salmoura e seco sobre Na2SC>4. A concentração originou o Exemplo DC (190 mg), m/z: 788,2 (M+H) + . XH NMR (CD3OD) 5 8, 99 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,30-7, 00 (m, 11H) ; 5,22 (s, 2H) ; 4,70-4, 40 (m, 2H) ; 4, 20-3, 90 (m, 2H) ; 3,75 (m, 1H) ; 3,54 (m, 1H) ; 3,42 (m, 1H) ; 3,28 (m, 1H) ; 2,98 (s, 3H) ; 2,67 (m, 8H) ; 2,00 (m, 1H) ; 1,81 (m, 1H); 1,70-1,20 (m, 10H). 168 ΕΡ2118082Β1
Preparaçao do Exemplo DD Esquema 85 ΕΡ2118082Β1
s y
N
HN /"CF:i O 'N
DD
Ph O
I. CF3CH20S02CCI3/NaHCO3/DMF
Exemplo DD A uma solução do Exemplo R (220 mg, 0,34 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado carbonato de sódio (100 mg) , seguido de 2,2,2-trifluoroetil trichlorometanossulfonato (112 .1, 0,68 mmol). A mistura foi agitada durante 3 dias e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em EtOAc. A camada orgânica foi sequencialmente lavada duas vezes com solução de carbonato de sódio saturada, uma vez com água e uma vez em salmoura e seca sobre Na2S04. A concentração e purificação por cromatografia em coluna flash (9% MeOH em diclorometano) originou o Exemplo DD (109 mg), m/z: 788,2 (M+H) +. NMR (CD3OD) δ 8,98 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H) ; 7,62 (d, 1H, J=9 Hz); 7,30-7, 00 (m, 11H) ; 6,85 (d, 1H, J=9 Hz); 5,20 (m, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,31 (m, 2H); 3,12 (q, 2H, J=10 Hz); 2,95 (m, 3H); 3,80-2,50 (m, 6H) ; 1,77 (m, 2H) ; 1,70-1,20 (m, 10H) , 19F NMR (CD3OD) -73,28 (t, 1H, J=10 Hz). 169 i ΕΡ2118082Β1 Preparação do Exemplo DE Esquema 86
N-.CN Λ r
/-V S
HN n' H ‘N
X*>
I. a. (MeS}2C=NCN/EtOH; b. MeNH2/EíOH
Exemplo DE A uma solução clara de dimetil N-cianoditioiminocarbonato (50 mg, 0,34 mmol) em etanol (0,5 mL) foi adicionada lentamente uma solução do Exemplo R (220 mg, 0,34 mmol) em etanol (2,5 mL) . A mistura foi agitada durante 12 horas. À mistura anterior foi adicionada uma solução de metilamina em EtOH (1,6 mL, 33% peso) . A mistura foi agitada durante 6 horas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A purificação por HPLC originou o Exemplo DE (92 mg) . m/z : 787,3 (M+H)+. ΤΗ NMR (CD3OD) δ 8,98 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,21 (s, 2H); 4,51 (s, 2H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,09 (m, 1H) ; 3,77 (m, 1H) ; 3,28 (m, 2H) ; 3,16 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 2,715 (m, 4H); 1,84 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,65-1,20 (m, 10H). 170 ΕΡ2118082Β1
Preparação dos Exemplos DF-DG Esquema 87
Ph. A n o n ~\ H li /) HC \ /
"N
N
HN
O
I f H 'N
[ H L J
Ph ,Ph o h y /;
N
DF oA Ί N"
I, BrCH2CH2OHílsia2CO3/DMF,'70 C; II. CDI/DMAP/THF/70 C
Exemplo DF A uma solução do Exemplo R (220 mg, 0,34 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado carbonato de sódio (72 mg, 0,68 mmol), seguido de uma solução de 2-bromoetanol (24 .1,0,34 mmol) em DMF (0,4 mL). A mistura foi aquecida a 70 °C durante 12 horas. A concentração sob vácuo elevado originou o Exemplo DF. m/z: 750,2
Exemplo DG A uma suspensão do Exemplo DF (0,34 mmol) em THF (3,4 mL) foi adicionado carbonildiimidazol (CDI) (83 mg, 0,51 mmol), 171 ΕΡ2118082Β1 seguido de DMAP (4 mg) . A mistura foi aquecida a 70 °C durante 3 horas e o solvente foi removido. O resíduo foi diluído em EtOAc e foi lavado com água e salmoura e seco sobre Na2S04. A concentração e purificação com TLC preparativa originou o Exemplo DG (83 mg) . m/z: 776, 2 (M+H)+. ΤΗ NMR (CD3OD) δ 8,98 (s, 1H) ; 7,83 (s, 1H) ; 7,67 (m, 1H) ; 7,30-7, 00 (m, 11H) ; 6,87 (m, 1H); 6,49 (m, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,70-4,40 (m, 2H); 4,34 (t, 2H, J=8 Hz); 4,18 (m, 1H) ; 4,06 (m, 1H) ; 3,76 (m, 1H) ; 3,60 (t, 2H, J-8 Hz) ; 3,24 (m, 3H) ; 2,97 (s, 3H) ; 2,71 (m, 4H) ; 1,86 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H) .
Preparação do Exemplo DH Esquema 88
I. Diformi!hidraana/piridina/Et3N/TMSCI/100 C
Exemplo W O Exemplo W foi sintetizado seguindo o procedimento descrito no documento W02008/010921 A2 e conforme descrito anteriormente no Esquema 25.
Exemplo DH O Exemplo DH (100 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o exemplo CY, exceto que foi utilizado o Exemplo W em vez do Exemplo R. TH NMR (CD3OD) : 172 ΕΡ2118082Β1 δ 8,97 (s, 1Η) , 8,40 (s, 2H) , 7,81 (s, 1H) , 7,15 (m, 10H) , 5,20 (s, 2H), 4,54 (m, 2H) , 4,20 (m, 1H) , 4,07 (m, 1H) , 3,87 (m, 3H) , 3,24 (m, 1H) , 2,95 (s, 3H) , 2,85 (m, 1H) , 2,60 (m, 3H) , 1,81 (m, 2H), 1,60-1,43 (m, 4H), 1,33 (d, J=7,2 Hz, 6H). Espectro de Massa (m/e): (M+H)+ 758,2, (M-H)“ 755,9.
Preparação do Exemplo Dl
Esquema 89
í. Meti! 4-bromobutirato/NaH CCtyDM F/60 C
Exemplo Dl O Exemplo Dl (28 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo CZ, exceto que foi utilizado o composto W (160 mg) em vez do Exemplo R. m/z: 774, (M+H)+. XH NMR (CD3OD) δ 8,97 (1 H, s) , 7,81 (1 H, s), 7,24-7, 02 (11 H, m) , 5,20 (2 H, s) , 4 ,54 (2 H, m) , 4 , 18 (1 H, m) , 4,0 (1 H, m) , 3, 75 (1 H, m) , 3,20 (4 H, m) , 3, 01 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 2, 8-2, 5 (4 H, m) , 2,38 (2 H, m) , 2, 04 (2 H, m) , 1, 62-1,40 (6 H, m) , 1,31 (6 H, m) . 173 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo DJ Esquema 90
í
O N
—-N
Exemplo DJ 0 Exemplo DJ (44 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DB, exceto que foi utilizado o Exemplo W (160 mg) em vez do Exemplo R. m/z: 757,3 (M+H)+. NMR (CD30D) δ 8, 97 d H, s) , 7,83 (1 H, r S) , 7, 50 (1 H , s) , 7, 25- 7,04 (11 H, m) , 6, 99-6,96 (2 H, m), 5,20 (2 H, s) , 4,52 (2 H, m) , 4,20 d H, m) , 4,03 (1 H, m), 3, 78 (3 H, m) , 3, 22 (1 H, m) , 2,95 (3 H, s) , 2, 9-2,4 (4 H, m), 1 ,8 (2 H, m) , 1, 7-1,4 (4 H, m) , 1,31 (6 H, m) 174 ΕΡ2118082Β1
Preparação dos Exemplos DK-DL Esquema 91
!. BrCH2CH2OH/Na2CO3/DMF/70 C; íi. CDI/DMAP/THF/70 C
Exemplo DK 0 Exemplo DK foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DF, exceto que foi utilizado o Exemplo W (160 mg) em vez do Exemplo R.
Exemplo DL O Exemplo DL (28 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DG, exceto que foi utilizado o Exemplo DK em vez do Exemplo DF. m/z: 776,2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,25-7,05 (11 H, m), 5,20 (2 H, s), 4,55 (2 H, m) , 4,31 (2 H, m) , 4,2-4,0 (2 H, m) , 175 ΕΡ2118082Β1 3,75 (1 H, m) , 3,44 (2 Η, m) , 3,3-3,0 (3 Η, m) , 2,98 (3 Η, s), 2,8-2,4 (4 Η, m), 1,7-1,4 (6 Η, m), 1,32 (6 Η Preparação dos Exemplos DM(a-c)
Esquema 92
139a 139c
!!! y
DM(b) DM(c)
in 138b 139b 140b DM(b)
NH
rPho ν' 1 H j[ /> í BocHN fl PÍT'" 'N o 8 138a 138 b 138c I. E&C/HOBt/DiPEA/THF; II. HCI/dioxano; III. a. CDI/DIPEA; b, compt 9 ΏΙΡΕΑ ΕΡ2118082Β1
Composto 8 0 Composto 8 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito no documento W02008/010921 A2 e conforme descrito anteriormente.
Compostos 138a/138b/138c
Os Compostos 138a, 138b e 138c foram obtidos de Aldrich. Composto 139a A uma solução de ácido 138a (266 mg, 1,0 mmol) e amina 8 (409 mg, 1,0 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados HOBt (203 mg, 1,5 mmol), EDC (294 .1, 2,0 mmol) e diisopropiletilamina (0,835 mL, 4,0 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas e os solventes foram removidos. O residuo foi diluído em EtOAc. A fase orgânica foi lavada três vezes com solução de Na2C03 saturado, duas vezes com água e uma vez em salmoura e seca sobre Na2SC>4. A concentração e purificação por cromatografia em coluna flash (0%-l0% MeOH em diclorometano) originou o Composto 139a (509 mg), m/z: 658,1 (M+H)+.
Composto 139b O Composto 139b (543 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 138b em vez do Composto 138a. m/z: 658.1 (M+H)+.
Composto 139c O Composto 139c (587 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 138c em vez do Composto 138a. m/z: 658.2 (M+H)+.
Composto 140a
Ao Composto 139a (500 mg) foi adicionado 10 mL da solução HCl/dioxano (4N, 40 mmol) . A mistura foi agitada durante 1 hora e os solventes foram removidos. 0 residuo foi diluído em dietil éter e agitado durante 1 hora. A camada de dietil éter foi decantada. O sólido foi lavado com dietil éter (2x) e seco sob vácuo. O Composto 140a resultante foi um pó castanho (520 mg) . m/z: 558,3 (M+H)+. 177 ΕΡ2118082Β1
Composto 140b O Composto 140b (476 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 140a, exceto que foi utilizado o Composto 139b em vez do Composto 139a. m/z: 558.2 (M+H)+.
Composto 140c O Composto 140c (536 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 140a, exceto que foi utilizado o Composto 139c em vez do Composto 139a. m/z: 558.3 (M+H)+.
Composto 9 O Composto 9 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito no documento W02008/010921 A2.
Exemplo DM(a) À solução agitada do Composto 140a (520 mg, 0,75 mmol) e diisopropiletilamina (0,52 mL, 3,0 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionado CDI (122 mg, 0,75 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas. A esta mistura foi adicionada uma solução do Composto 9 (128 mg, 0,75 mmol) em diclorometano (2 mL) e a mistura foi agitada durante mais 5 horas. Os solventes foram removidos e o resíduo foi diluído em EtOAc. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e uma vez em salmoura e seca sobre Na2S04. A concentração e purificação por HPLC originou o Exemplo DM(a) (270 mg). m/z: 754,3 (M+H)+. ΧΗ NMR (CD30D) δ 8,97 (s, 1H); 8,41 (m, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,99 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,56 (m, 1H) ; 4,48 (s, 2H); 4,02 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,28 (m, 1H) ; 3,15-2,90 (m, 2H) ; 2,93 (s, 3H) ; 2,68 (m, 4H) ; 1, 60-1,30 (m, 10H) .
Exemplo DM(b) O Exemplo DM(b) (36 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que foi utilizado o Composto 140b em vez do Composto 140a. m/z: 754.3 (M+H) +. 2Η NMR (CD3OD) 5 8, 97 (s, 1H) ; 8,38 (m, 2H) ; 7,83 (s, 1H) ; 7,68 (m, 1H) ; 7,33 (m, 1H) ; 7,30-7, 00 (m, 10H) ; 6,96 178 ΕΡ2118082Β1 (s, 1H) ; 5,21 (s, 2H) ; 4,45 (m, 3H) ; 4,01 (m, 1H) ; 3,72 (m, 1H) ; 3,28 (m, 1H) ; 3,15-2,90 (m, 2H) ; 2,90 (s, 3H) ; 2,68 (m, 4H) ; 1, 60-1,30 (m, 1 OH) .
Exemplo DM(c) O Exemplo DM(c) (283 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que foi utilizado o Composto 140c em vez do Composto 140a. m/z: 754,3 (M+H)+. NMR (CD3OD) δ 8,97 (s, 1H) ; 8,39 (d, 2H, J=6 Hz); 7,82 (s, 1H); 7,27 (d, 2H, J=6 Hz); 7,30-7,00 (m, 10H); 6,94 (s, 1H) ; 5,21 (s, 2H) ; 4,53 (m, 1H) ; 4,45 (s, 2H) ; 4,03 (m, 1H) ; 3,74 (m, 1H) ; 3,32 (m, 1H) ; 3,10-2,90 (m, 2H) ; 2,90 (s, 3H); 2,72 (m, 4H); 1,60-1,30 (m, OH).
Preparação do Exemplo DN Esquema 93
141
DN I. SOCi2/MeOH; il. a. CDI/iPr2NEt; b. compt a. . IV. «»iipí.8;/EDC/HOBi; : !*! s· Na0H/7Hr7H20; b, HCí; 179 ΕΡ2118082Β1
Composto 141 0 Composto 141 foi obtido de TCI.
Composto 142 A uma solução do Composto 141 (1, 0 g, 6,4 mmol) em metanol (20 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de tionilo (1,0 mL, 14,2 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e trazida a refluxo durante 3 horas. A concentração originou o Composto 142 como um sólido branco.
Composto 143 O Composto 143 (1,68 g) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que foi utilizado o Composto 142 em vez do Composto 140a. m/z: 366, 0 (M+H) +.
Composto 144 A uma solução do Composto 143 (1, 68 g, 4,8 mmol) em
Me0H/H20 (20 mL/20 mL) a 0 °C foi adicionado hidróxido de sódio (229 mg, 5,74 mmol) . A mistura foi agitada durante 1 hora e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Foi adicionado ácido clorídrico em dioxano (1,5 mL, 4 N, 6 mmol) e a mistura foi evaporada e seca sob vácuo elevado. 0 Composto 144 foi obtido como um sólido branco (1,8 g).
Exemplo DN O Exemplo DN (260 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 144 em vez do Composto 138a. m/z: 743,2 (M+H) +. ΤΗ NMR (CDC13) δ 8,78 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,44 (1 H, s), 7,39 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m) , 6,95 (2 H, m) , 6,7 (1 H, br) , 6,2 (1 H, m) , 5,3 (1 H, m) , 5,2 (2 H, m) , 4,5-4,2 (5 H, m), 4,1 (1 H, m), 3,70 (1 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,96 (3 H, s), 2,8-2,5 (4 H, m) , 1,5-1,2 (10 H, m) . 180 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo DO Esquema 94 ΕΡ2118082Β1A.
o
N Λ
I EDC/HOBí;
Composto 4 6 0 Composto 46 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito no documento W02008/010921 A2.
Exemplo DO 0 Exemplo DO (215 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foram utilizados os Compostos 144 e 46 em vez dos Compostos 8 e 138a. m/z : 7 4 3,2 (M+H) +. ΤΗ NMR (CD3OD) 5 8,97 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 13H); 6,19 (s, 1H); 5,20 (s, 2H) ; 4, 60-4,40 (m, 2H) ; 4,21 (m, 2H) ; 4,09(m, 1H) ; 3,25 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,90-2,50 (m, 5H); 1,70-1,20 (m, 10H). 181 ΕΡ2118082Β1
Preparação dos Exemplos DP-DT Esquema 95
OH
DS DT I. RNH2/EDC/H08t;
Exemplo AF 0 Exemplo AF foi sintetizado seguindo o procedimento descrito no documento W02008/010921 A2 e conforme descrito anteriormente no Esquema 27.
Exemplo DP 0 Exemplo DP (23 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foram utilizados os Exemplo AF e 2-aminopiridina em vez dos Compostos 8 e 138a. m/z: 7 97,2 (M+H) +. ΧΗ NMR (DMSO- d6) δ 10,45 (1H, s) , 9,06 (1 H, s), 8,31 (1 H, m) , 8,04 (1 H, m) , 7,85 (1 H, m) , 7,75 (1 H, m) , 7,55 (1 H, m) ; 7,2-7,0 (13 H, m) , 6,54 (1 H, m) , 5,12 (2 H, s), 4,52 (1 H, m) , 4,43 (2 H, s), 3,93 (1 H, m) , 3,58 (1 182 ΕΡ2118082Β1 H, m) , 3,17 (1 Η, m) , 2,85 (3 Η, s) , 2,8-2,4 (6 Η, m) , 1,36 (4 Η, m), 1,25 (6 Η, m).
Exemplo DO Ο Exemplo DQ (32 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foram utilizados os Exemplo AF e 3-aminopiridina em vez dos Compostos S ( 3 138a. m/ z : 797,2 (M+H)+. ΤΗ NMR (DMSO- d6) δ O i—1 39 (1H , s ) , 9, 06 d H, , s ) , 8,88 d H, s) , 8, 36 (1 H, m) , 8, 18 d H, m) , 7, 85 d H, s) , 7, 54 (2 H, m) , 7,2- 7, 0 (12 H, m) , 6, 60 (1 H, m) , 5, 14 (2 H, s) , 4, 55 d H, m) , 4,45 (2 H, s) , 4, . 0-3 ,5 (2 H, m) , 3, 19 d H, m) , 2, 86 (3 H, s) , 2, 8- 2, 4 (6 H, m) , 1, 37 (4 H, m) , 1, 26 (6 H, m) .
Exemplo DR 0 Exemplo DR (30 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foram utilizados os Exemplo AF e 4-aminopiridina em vez dos Compostos 8 e 138a. m/z: 797,3 (M+H)+. NMR (DMSO- d6) δ 11,24 (1 H, s), 9,05 (1 H, s) , 8,61 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 7,96 (2 H, d, j = 6,3 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,58 (1 H, m) , 7,2-7,0 (12 H, m) , 6,65 (1 H, m) , 5,14 (2 H, s) , 4,6 (1 H, m) , 4,46 (2 H, s) , 3,9 (1 H, m), 3,4 (1 H, m), 3,20 (1 H, m), 2,87 (3 H, s), 2,7-2,4 (6 H, m) , 1,37 (4 H, m), 1,25 (6 H, m) .
Exemplo DS O Exemplo DS (50 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foram utilizados os Exemplo AF e 1-aminopirrolidina em vez dos Compostos 8 e 138a. m/z: 789, 2 (M+H)+. XH NMR (DMSO- d6) δ 9,06 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 8,26 (1 H, s) , 7,85 (1 H, s) , 7,55 (1 H, m) , 7,35 (1 H, m) , 7,2-7,0 (10 H, m) ; 6,40 (1 H, m) , 5,15 (2 H, s), 4,55-4, 30 (3 H, m) , 3,85 (1 H, m) , 3,63 (1 H, m) , 3,4-3,1 (5 H, m) , 2,86 (3 H, s) , 2,8-2,4 (6 H, m) , 1,66 (4 H, m) , 1,4-1,2 (10 H, m) .
Exemplo DT O Exemplo DT (50 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foram 183 ΕΡ2118082Β1 utilizados os Exemplo AF e metanossulfonamida em vez dos
Compostos 8 e 138a. m/ z : 798,2 (M+H) + . ΤΗ NMR (DMSO- -d6) δ 11, 65 d H, s) , 9, 10 (1 H , s) , 7,88 i H H, s) , 7,50 d H, m) , 7,2-7 ,0 (12 H, m) , 6, 6 d H, m) , 5,15 (2 H, s) , 4,5-4,4 (3 H, m) , 4,0-3 ,4 (2 H, m) , 3,20 (1 H , m) , 3,15 i 13 H, s) , 2,85 (3 H, s) , 2,7-2 ,4 (6 H, m) , 1,4-1,2 (10 H, m) .
Preparação dos Exemplos DU(a-c) Esquema 96
5 ! V=N
r\u I H 0
O r/^r Ν' ΜΕ íy*
J
OEí H lí M 0 ......\ 122
OEt 148b 148c 145
OH iv 147b 147c 0 Λ il fsj ''N' S. i ! H ;JN ’ R 1 Y , / \ ,Ph o V \ z: \ / j[ Qr H Ph'
"VSv IL > N DUÍa} DU(b) DU(c)
PH
OH
Y J tfl
R m R : c i in
‘N 146c 147c DU{c)
I. TMSI/EtQH/DCM; Π. amino álcool/DCM; III. a. Na0H/THF/H20; b. HCI; IVcompt 8/EDC/HOBt/DIPEA/DMF 184 ΕΡ2118082Β1
Composto 122 0 Composto 122 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito no documento W02008/010921 A2 e conforme descrito anteriormente no Esquema 69.
Composto 145 A uma solução do Composto 122 (1,0 g, 4 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado álcool etílico (1,5 mL, 25,6 mmol), seguido de iodotrimetilsilano (2 mL, 14,3 mmol). A mistura foi agitada durante 6 horas e a mistura foi utilizada diretamente na etapa seguinte, m/z: 453,9 (M+H)+.
Composto 146a A uma solução do Composto 145 (1 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada uma solução de (R)-3-hidroxipirrolidina (435 mg, 5 mmol) em diclorometano (1 mL) . A mistura foi agitada durante 12 horas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna flash (0-20% MeOH em diclorometano) originou o Composto 146a (230 mg), m/z: 413,1 (M+H)+.
Composto 146b O Composto 146b (200 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 146a, exceto que foi utilizado o composto (S)-3-hidroxipirrolidina em vez do composto (R)-3-hidroxipirrolidina. m/z: 413,1 (M+H)+. Composto 146c O Composto 146c (380 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 146a, exceto que foi utilizado o composto 4-hidroxipiperidina em vez do composto (R)-3-hidroxipirrolidina. m/z: 427,1 (M+H)+. Composto 147a O Composto 147a (250 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 144, exceto que foi utilizado o Composto 146a em vez do Composto 143. Composto 147b 0 Composto 147b (210 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 144, exceto que 185 ΕΡ2118082Β1 foi utilizado o Composto 146b em vez do Composto 143. Composto 147c 0 Composto 147c (400 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 144, exceto que foi utilizado o Composto 146c em vez do Composto 143. Exemplo DU(a) O Exemplo DU(a) (250 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 147a em vez do Composto 138a. m/z: 776, 3 (M+H)+. XH NMR (CD3OD) δ 8,97 (1 H, s) , 7,81 (1 H, s), 7,25-7,05 (11 H, m) , 5,19 (2 H, m) , 4,54 (2 H, m) , 4,25 (1 H, m) , 4,2-4,1 (2 H, m) , 3,75 (1 H, m) , 3,22 (1 H, m) , 2,94 (3 H, s), 2,8-2,7 (6 H, m) , 2,5-2,3 (4 H, m) , 2,1-1,8 (2 H, m) , I, 7-1,4 (6 H, m), 1,37 (6 H, m).
Exemplo DU(b) O Exemplo DU(b) (253 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o composto 147b em vez do Composto 138a. m/z: 776,3 (M+H) +. ΤΗ NMR (CD30D) δ 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s) , 7,22-7,05 (11 H, m) , 5,18 (2 H, m) , 4,5 (2 H, m) , 4,25 (1 H, m) , 4,2-4,1 (2 H, m) , 3,78 (1 H, m) , 3,25 (1 H, m) , 2,95 (3 H, s) , 2,8-2,6 (6 H, m) , 2,6-2,3 (4 H, m) , 2,1-1,8 (2 H, m) , 1,8-1,4 (6 H, m), 1,37 (6 H, m).
Exemplo DU(c) 0 Exemplo DU(c) (450 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 147c em vez do Composto 138a. m/z: 790,3 (M+H)+. TH NMR (CD30D) δ 8, 97 (1 H, s ) , 7,81 d H, s ) , 7,25-7,05 (11 H, m), 5,20 (2 H, m) , 4,54 (2 H, m) , 4,2-4,0 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,58 (1 H, m ) , 3,25 (1 H, m) , 2,97 (3 H, s) , 2,8-2,6 ( 6 H, m) , 2,25 (2 H, m ) , 2,08 (2 H, m) , 1,9-1,6 (4 H, m), 1,6-1,4 (6 H, m) , 1,38 (6 H, m) . 186 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo DV Esquema 97
I
A
J
DV
\
I. SO3- piridina /EtsN/DMSO
Exemplo DV
Uma mistura do Exemplo DU(c) (230 mg, 0,29 mmol) e trietilamina (0,14mL) em DMSO (lmL) foi agitada a 25 °C durante 30 minutos e depois arrefecida a 5-10 °C. Foi adicionado complexo de tróxido de enxofre e piridina (0,17 g) à reação da mistura anterior e a mistura foi agitada durante 1 hora a 5-10 °C. A mistura foi vertido em agua gelada e agitada durante 20 minutos e foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, duas vezes com solução de NaHCCU saturado, duas vezes com água e uma vez em salmoura e seca sobre Na2SC>4. A concentração e purificação por cromatografia em coluna flash (0-20% MeOH em diclorometano) originou o Exemplo DV (67 mg). m/z: 788,3 (M+H)+. ΤΗ NMR (CDC13) δ 8,78 (1 H, s) , 7,81 (1 H, s) , 7,3-7,1 (10 H, m) , 6,90 (1 H, s), 6,5 (1 H, br) , 5,35 (1 187 ΕΡ2118082Β1 ΕΡ2118082Β1 3,23 (1 2,0-1,4 H, m), 5,22 (2 Η, s) , 4,4-4,0 (4 Η, m), 3,78 (1 Η, m) Η, m), 2,93 (3 Η, s), 2,8-2,5 (8 Η, m), 2,4-2,2 (6 Η, m) (6 Η, m), 1,32 (6 Η, m).
Preparação do Exemplo DW Esquema 98
^OH Ή .-''-, / /
ph O H DU(a)
N \
N 0 y r1 h ,-Ph r ( - í S T | y-N 1 nrr Rh H Λ DW G
N
Exemplo DW O Exemplo DW (78 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DV, exceto que foi utilizado o Exemplo DU (a) em vez do Exemplo DU(c) . m/z: 774,3 (M+H)+. ΤΗ NMR (CDC13) δ 8,78 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m) , 6,89 (1 H, s) , 6,55 (1 H, br) , 5,40 (1 H, m) , 5,21 (2 H, s), 4,5-4,2 (3 H, m), 4,15 (1 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 3,1-2,9 (4 H, m) , 2,9 (3 H, s), 2,8-2,5 (6 H, m) , 2,40 (2 H, m) , 1,90 (2 H, m) , 1,55 (2 H, m) , 1,38 (8 H, m) . 188 ΕΡ2118082Β1
Preparação dos Exemplos DX(a-f) Esquema 99
ΕΡ2118082Β1 R
149c 149d 149e 149f !l!
148e 148f O JJ -Μ
DX(a) DX(b} DX(c) DX(d} DX(e) DX(f)
Ac rN> 148a f j ' n 149a N nhfW DX(a)
ÇFS 148c in 149c DX(c)
ιΛΛΛ/ R = j in
ιΛΛΛ/ I 148Í 149f DX(f)
i. amina/NaBH(OAc)3;AcOH/CH3CN; II. a. Na0H/Eí0H/H20; b. MCI; III. composto 8 /EDC/HOBt/DIPEA
Composto 60 O Composto 60 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito no documento W02008/010921 A2 e conforme descrito anteriormente no Esquema 23.
Composto 48a A uma solução do Composto 60 (800 mg, 2 mmol) em CH3CN (8 mL) foi adicionada uma solução de 1-acetilpiperazina (512 mg, 189 ΕΡ2118082Β1 4 mmol) em CH3CN (1 mL) , seguido de HOAc (240 ul, 4 mmol) e NaBH(OAc)3 (1,33 g, 6 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas e foi diluída em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de Na2C03 saturado, água e salmoura e seca sobre Na2S04. A concentração e purificação por cromatografia em coluna flash (0-12% iPrOH em diclorometano) originou o Composto 148a (250 mg). m/z: 516,1 (M+H)+.
Composto 148b O Composto 148b (530 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 148a, exceto que foi utilizada 1-etilsulfonilpiperazina em vez da 1-acetilpiperazina. m/z: 566,1 (M+H)+.
Composto 148c O Composto 148c (384 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 148a, exceto que foi utilizada 4-trifluorometilpiperidina em vez da 1-acetilpiperazina. m/z: 541,2 (M+H)+.
Composto 148d O Composto 148d (342 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 148a, exceto que foi utilizada 4, 4-difluoropiperidina em vez da 1-acetilpiperazina. m/z: 509,1 (M+H)+.
Composto 148e O Composto 148e (320 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 148a, exceto que foi utilizada 4-fluoropiperidina em vez da 1-acetilpiperazina. m/z: 491,1 (M+H)+.
Composto 148f O Composto 148f (389 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 148a, exceto que foi utilizada 3,3-difluoropiperidina em vez da 1-acetilpiperazina. m/z:509,l (M+H)+.
Exemplo 149a A uma solução do Composto 148a (250 mg, 0,48 mmol) em álcool etílico (3 mL) foi adicionada solução 1,0 N hidróxido 190 ΕΡ2118082Β1 de sódio (0,53 mL, 0,53 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Foi adicionado 4,0 N ácido clorídrico em dioxano (0,13 mL, 0,52 mmol) e a mistura foi evaporada. Co-evaporação com DMF (2x100 mL) originou o Composto 149a, que foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte.
Exemplo 149b O Composto 149b foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 149a, exceto que foi utilizado o Composto 148b em vez do Composto 148a.
Exemplo 149c O Composto 149c foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 149a, exceto que foi utilizado o Composto 148c em vez do Composto 148a.
Exemplo 149d O Composto 149d foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 149a, exceto que foi utilizado o Composto 148d em vez do Composto 148a.
Exemplo 149e 0 Composto 149e foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 149a, exceto que foi utilizado o Composto 148e em vez do Composto 148a.
Exemplo 149f O Composto 149f foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 149a, exceto que foi utilizado o Composto 148f em vez do Composto 148a.
Exemplo DX(a) 0 Exemplo DX(a) (90 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 149a em vez do Composto 138a. m/z : 817,3 (M+H) +. ΧΗ NMR (CDC13) · 8,78 (1 H, s) , 7,81 (1 H, s) , 7,3-7,0 (10 H, m) , 6,90 (1 H, s) , 6,40 (1 H, m) , 5,40 (1 H, m) , 5,22 (2 H, s), 4,6-4,3 (2 H, m) , 4,3-4,1 (2 H, m) , 3,78 (1 H, m) , 3,5-3,2 (5 H, m) , 2,92 (3 H, s) , 2,9-2,6 (4 H, m) , 2,4-2,2 (6 H, m) , 2,07 (3 H, s) , 1,9 (2 H, m) , 1,6-1,3 (10 H, m) . 191 ΕΡ2118082Β1
Exemplo DX(b) 0 Exemplo DX(b) (150 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 149b em vez do Composto 138a. m/z: 867,3 (M+H)+. XH NMR (CDC13) · 8,78 (1 H, s) , 7,81 (1 H, s), 7.3- 7,0 (10 H, m) , 6,92 (1 H, s) , 6,4 (1 H, br) , 5,35 (1 H, br) , 5.2 (2 H, s), 4,6-4,0 (4 H, m) , 3,78 (1 H, m) , 3,3-3,1 (5 H, m) , 2,92 (5 H, m) , 2,8-2,6 (4 H, m) , 2,5-2,2 (6 H, m) , 1,90 (2 H, m) , 1, 6-1,3 (13 H, m) .
Exemplo DX(c) 0 Exemplo DX(c) (427 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 149c em vez do Composto 138a. m/z: 842.2 (M+H) +. NMR (CDC13) · 8,77 (1 H, s) , 7,80 (1 H, s) , 7.3- 7,0 (10 H, m) , 6,88 (1 H, s) , 6,40 (1 H, br) , 5,50 (1 H, br) , 5,20 (2 H, m) , 4,7-4,3 (2 H, m) , 4,18 (2 H, m) , 3,75 (1 H, m) , 3,23 (1 H, m) , 3,05-2,8 (4 H, m) , 2,8-2,6 (4 H, m) , 2,25 (2 H, m) , 2,0-1,65 (6 H, m) , 1,6-1,2 (14 H, m) .
Exemplo DX(d) 0 Exemplo DX(d) (390 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 149d em vez do Composto 138a. m/z: 810.2 (M+H) +. ΧΗ NMR (CDC13) · 8,78 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7.4- 7,0 (10 H, m) , 6,89 (1 H, s) , 6,40 (1 H, br) , 5,40 (1 H, br) , 5,22 (2 H, m) , 4,6-4,3 (2 H, m) , 4,22 (2 H, m) , 3,78 (1 H, m), 3,24 (1H, m), 3,0-2,6 (7H, m), 2,5-2,2 (6 H, m), 2,0-1,7 (6 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m) .
Exemplo DX(e) O Exemplo DX(e) (160 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 149e em vez do Composto 138a. m/z: 792.3 (M+H) +. XH NMR (CDC13) · 8,77 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m) , 6,87 (1 H, s) , 6,45 (1 H, br) , 5,55 (1 H, br) , 5,20 (2 H, m) , 4,9-4,3 (3 H, m) , 4,3-4,1 (2 H, m) , 3,75 (1 H, m) , 3,25 (1 H, m) , 3,1-2,8 (5 H, m) , 2,8-2,6 (4 H, m) , 192 ΕΡ2118082Β1 2,6-2,1 (6 H, m) , 2,0-1,4 (8 Η, m) , 1,37 (6 Η, m) .
Exemplo DX(f) Ο Exemplo DX(f) (480 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 149f em vez do Composto 138a. m/z: 810,2 (M+H) +. NMR (CDC13) · 8,77 (1 H, s) , 7,80 (1 H, s) , 7,3-7,0 (10 H, m) , 6,93 (1 H, br) , 6,84 (1 H, s) , 6,40 (1 H, br) , 5,50 (1 H, br) , 5,20 (2 H, m) , 4,5-4,3 (2 H, m) , 4,3-4,1 (2 H, m), 3,75 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3, 05-2,8 (5 H, m) , 2,8-2,6 (4 H, m), 2,5-2,2 (6 H, m), 2,0-1,75 (4 H, m) , 1,7-1,37 (10 H, m) . 193 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo DY Esquema 100
OH
BrH-H,N'' γ O 150
O
BocHN
BocHN" OMe
O
O 151 152 -CHO X .OMe BocHN γ
S O N
O P v
N 153 ,Α, ,OMe BocHN γ O 154
BocHN 155 >OMe
O
1. B0C2O/THF; II.NaQMe/MeOH; lii. S03- P^ídina /DMSO/EpN; IV. tiomorfoíina/NaBH{OAc)3/HOAc; V. 4-metilmorfoliría N-óxldo/OsO Vi. HCI; VII. a, CDÍ; b.compt 9; VIII. a, NaOH; b. HCí; IX. EDC7HOBí/campt. 8
Composto 150 O Composto 150 foi obtido de Aldrich. ΕΡ2118082Β1
Composto 151 A uma suspensão do Composto 150 (25 g, 137 mmol) em THF (400 mL) foi adicionada trietilamina (21 mL, 151 mmol) , seguido de Boc20 (31,5 g, 144 mmol). A mistura foi agitada durante 48 horas e os solventes foram removidos. O resíduo foi diluído em EtOAc e lavado duas vezes com solução de carbonato de sódio saturada, uma vez com água e uma vez em salmoura e seco sobre Na2S04. A concentração originou o Composto 151 (25 g) . Composto 152 A uma solução do Composto 151 (2,0 g, 10 mmol) em MeOH (20 mL) a 0 °C foi adicionada solução 4,4 N metóxido de sódio em metanol (0,46 mL, 2 mmol). A mistura foi agitada durante 45 minutos e extinta com solução de NH4C1 saturado. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NH4C1 saturado, água e salmoura e seca sobre Na2S04. A concentração originou o Composto 152 (2,6 g) . Composto 153 O Composto 153 (1,9 g) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DV, exceto que foi utilizado o Composto 152 em vez do Exemplo DU(c).
Composto 154 O Composto 154 (1,65 g) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 148a, exceto que foram utilizados os Composto 153 e 4-tiomorfolina em vez dos Composto 60 e 1-acetilpiperazina.
Composto 155 A uma solução do Composto 154 (1,55 g, 4,86 mmol) em acetona/água (270 mL/70 mL) foi adicionado 4-metilmorfolina N-óxido (1,25 g, 10 mmol), seguido de solução 0s04/tBu0H (6,8 mL, 2.5%) . A mistura foi agitada durante 12 horas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna flash (60-100% EtAOc em hexanos) originou o Composto 155 (1,44 g).
Composto 156 O Composto 156 foi preparado seguindo o procedimento 195 ΕΡ2118082Β1 utilizado para preparar o Composto 140a, exceto que foi utilizado o Composto 155 em vez do Composto 139a.
Composto 157 O Composto 157 (660 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que foi utilizado o Composto 156 em vez do Composto 140a. m/z: 447,0 (M+H)+.
Composto 158 0 Composto 158 foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 144, exceto que foi utilizado o Composto 157 em vez do Composto 143. m/z: 433,1 (M+H)+.
Exemplo DY 0 Exemplo DY (350 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 158 em vez do Composto 138a. m/z: 824,2 (M+H) +. 2H NMR (CDC13) · 8,80 (1 H, s) , 7,82 (1 H, s) , 7,2-7,0 (10 H, m) , 6,96 (1 H, s) , 6,71 (1 H, br) , 6,4 (1 H, br) , 5.21 (2 H, m) , 5,15 (1 H, br) , 4,5-4,1 (4 H, m) , 3,80 (1 H, m) , 3.22 (1 H, m) , 3,0-2,8 (11 H, m) , 2,8-,2,6 (4 H, m) , 2,47 (2 H, m) , 2,0-1,7 (2 H, m) , 1,6-1,3 (10 H, m) . 196 ΕΡ2118082Β1
Preparação dos Exemplos DZ-EA Esquema 101
ri IN
y-N \ 159 V-N / \
160
I. NaCN/{NH4)2CO3/EíQH/H2O/90 C; II. EDC/HOBWcompt 8
Compostos 159/160 A uma solução do Composto 60 (1,6 mmol) em Et0H/H20 (1,6 mL/1,6 mL) foi adicionado carbonato de amónio (600 mg, 6,4 mmol), seguido de cianeto de sódio (158 mg). A mistura foi aquecida a 90 °C durante 16 horas e arrefecida a 25 °C. 1 N ácido clorídrico foi adicionado até pH = 3-4. O resíduo foi diluído em EtOAc e lavado com água e salmoura. A fase orgânica foi seca 197 ΕΡ2118082Β1 sobre Na2S04 e concentrada para originar os Compostos 159 e 160, que foram utilizados sem purificação adicional na etapa seguinte.
Exemplos DZ/EA
Os Exemplos DZ (80 mg) e EA (60 mg) foram preparados seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foram utilizados os Compostos 159 e 160 em vez do Composto 138a. Exemplo DZ: m/z : 732,3 (M+H)+. ΤΗ NMR (CDCI3) • 8,75 (1 H, m) , 7,80 (1 H, m) , 7,3-7,0 (10 H, m) , 6,95 (1 H, m) , 6,8 (1 H, br) , 6,40 (1 H, br) , 5,8 (1 H, br) , 5,20 (2 H, m), 4,40 (2 H, m), 4,2-3,8 (3 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,95 (3 H, m), 2,8-2,3 (6 H, m), 1,6-1,3 (10 H, m). Exemplo EA: m/z: 775,2 (M+H)+. NMR (CDC13) · 8,81 (1 H, s), 8,02 (1 H, br) , 7,9 (1 H, s), 7,85 (1 H, br) , 7,3-7,0 (11 H, m) , 6,3 (1 H, br) , 5,4-5,1 (3 H, m) , 4,6-4,3 (2 H, m) , 4,2-3,8 (2 H, m) , 3,8-3,4 (1 H, m) , 3,3 (1 H, m) , 3,1-2,9(3 H, m) , 2,8-2,4 (4 H, m) , 2,15 (2 H, m) , 1,7-1,2 (10 H, m) . 198 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo EB Esquema 102 ΕΡ2118082Β1 O. Ô N'
BocHN
153 CHO ,OMe
J
X
BocHN" ,OMe 161 0 c,h-h2n Y 162 OMe
Λ N
|V
III -0Me H H o \ 163
ô N
OH \ 3b \ 164
J
V
H
N
EB qX}\\ b. compt. 3b; IV. a. NaOH; b. HCi; !, m_orfolina/NiaBH{OAc)3/HOAc; li. HCi; Hl- 3 V. E DC/H OBtfeompt. 8
Composto 161 O Composto 161 (11 g) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 148a, exceto que foram utilizados os Compostos 153 e morfolina em vez dos Compostos 60 e 1-acetilpiperazina. m/z: 303,0 (M+H)+.
Composto 162 O Composto 162 (10,4 g) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 140a, exceto 199 ΕΡ2118082Β1 que foi utilizado o Composto 161 em vez do Composto 139a. m/z: 203, 1 (M+H) +.
Exemplo 3b 0 Composto 3b foi sintetizado seguindo o procedimento descrito no documento W02008/010921 A2 e conforme descrito anteriormente no Esquema 10.
Exemplo 163 0 Composto 163 (540 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que foram utilizados os Compostos 162 e 36 em vez dos Compostos 140a e 9. m/z: 385,1 (M+H)+.
Exemplo 164 0 Composto 164 (780 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 144, exceto que foi utilizado o Composto 163 em vez do Composto 143. m/z: 371,0
(M+H)+. Exemplo EB 0 Exemplo EB (210 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 164 em vez do Composto 138a. m/z: 762,2 (M+H)+. ΤΗ NMR (DMSO-d6) · 9,06 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,7 (1 H, br) , 7,2-7,0 (12 H, m) , 6,55 (1 H, br) , 6,20 (1 H, br) , 5,18 (2 H, s), 4,23 (2 H, m) , 4,15 -3,8 (2 H, m) , 3,65 (1 H, m) , 3,55 (4 H, m) , 3,2 (1 H, m) , 2,7-2,4 (6 H, m) , 2,3-2,0 (6 H, m), 1,5-1,2 (10 H, m).
Preparação do Composto 166 Esquema 103 s7^01 y^N-HC!
[, NaOH/H20; íl. bis(4-nitrofenil}carbonato/Et3N 200 3 ΕΡ2118082Β1
Composto 3 0 Composto 3 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito no documento W02008/010921 A2.
Composto 165 A uma suspensão do Composto 3 (2,65 g, 12,5 mmol) em água (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (1,5 g, 38 mmol) . A mistura foi aquecida a 90 °C durante 12 horas e arrefecida a 25 °C. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada em salmoura e seca sobre Na2S04. A purificação por cromatografia em coluna flash (50% EtOAc em hexanos) originou o Composto 165 (810 mg).
Composto 166 A uma solução do Composto 165 (810 mg, 5,2 mmol) em DCM (12 mL) foi adicionado bis (4-nitrofenil) carbonato (l,73g, 5,7 mmol), seguido de trietilamina (1,1 mL, 7,8 mmol). A mistura foi agitada durante 14 horas e os solventes foram removidos. O resíduo foi diluído em EtOAc e lavado duas vezes com carbonato de sódio saturado, seguido de água e depois salmoura e foi seco sobre Na2S04. A concentração e purificação por cromatografia em coluna flash (20% EtOAc em hexanos) originou o Composto 166 (1,4 g) . 201 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo EC Esquema 104
)Me r
Y O
BocHN' 161 n γ'-χ k. j
H
f H ,A ,IX BocHN γ O
Pb
'•V O Λ
IH H Pb
N 168
EC !. a. NaOH; b. HCt; V. EDC/HQBt/compt. 8:ii a. HCÍ; b, NaOH; IV.com.pt. 166 /iPr^NEt
Composto 167 0 Composto 167 foi preparado seguindo o procedimento 202 ΕΡ2118082Β1 utilizado para preparar o Composto 144, exceto que foi utilizado o Composto 161 em vez do Composto 143.
Composto 168 0 Composto 168 (1,2 g) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 167 em vez do Composto 138a. m/z: 680,3 (M+H)+.
Composto 169 A uma solução do Composto 168 (1,2 g, 1,8 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado 4 N ácido clorídrico (4,4 mL, 17, 6 mmol) . A mistura foi agitada durante 6 horas e os solventes foram removidos. O resíduo foi basifiçado com solução 2 N hidróxido de sódio (pH = 11) e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada em salmoura e seca sobre Na2SC>4. A concentração originou o Composto 169 (1,0 g)
Exemplo EC A uma solução do Composto 169 (116 mg, 0,2 mmol) em CH3CN (2 mL) foi adicionado o Composto 166 (71 mg, 0,22 mmol) , seguido de trietilamina (71 dL, 0,4 mmol) . A mistura foi agitada durante 48 horas e foi diluída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de sódio saturada, água e salmoura, foi seca sobre Na2S04. A purificação por cromatograf ia em coluna flash (0-15% iPrOH em DCM) originou o composto 1073 (130 mg). m/z: 763, 3 (M+H)+. XH NMR (CDC13) · 8,75 (1 H, s) , 7,78 (1 H, s), 7,67 (1 H, br), 7,3-7,0 (11 H, m) , 6,22 (1 H, m) , 5,24 (2 H, s), 5,16 (2 H, s), 5,10 (1 H, br) , 4,28-4,10 (2 H, m) , 3,8 (1 H, m) , 3,6 (4 H, m) , 3,32 (1 H, m) , 2,9-2,6 (4 H, m) , 2,4-2,1 (6 H, m) , 1,8 (2 H, m) , 1,6 (2 H, m) , 1,4 (8 H, m) . Preparação do Composto 173 Esquema 105
OH
S 171
OH 172 170 -'•'K QH 173 203 ΕΡ2118082Β1
Composto 170 O Composto 170 foi obtido de Aldrich.
Composto 171 Gás sulfeto de hidrogénio foi passado por uma solução do Composto 170 (1,8 mL, 20 mmol) em piridina (100 mL) e trietilamina (4,4 mL) durante 5 horas. A solução foi purgada com nitrogénio durante 10 minutos e os solventes foram removidos. O residuo foi co-evaporado três vezes com 10 mL de álcool etílico. A purificação por cromatografia em coluna flash (10% iPrOH em DCM) originou o Composto 171 (2,0 g).
Composto 172 A uma solução do Composto 171 (2 g, 17 mmol) em acetona (30 mL) foi adicionada 1,3-dicloroacetona (2,1 g, 17 mmol), seguido de MgS04 (2,0 g, 17 mmol) . A mistura foi levada a refluxo durante 12 horas e arrefecida a 25 °C. A mistura foi filtrada. A concentração originou o Composto 172. m/z: 191,9 (M+H)+. Composto 173 A uma solução de 40% metilamina em água (36 mL) foi adicionada uma solução do Composto 172 (17 mmol) em água (10 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna flash (10% MeOH em DCM) originou o Composto 173. m/z: 187,0 (M+H)+. 204 ΕΡ2118082Β1
Preparaçao do Composto 177 Esquema 106
OH
O
D BocHN
BocHN
.OBn O li
BocHN
OBn O
CHO 151 174 175
IV >BnBocHN γ Ó 176
OBn C!H-H2N Ί|· O 177 S. a. NaOH/EtOH/H20; b. BnBr/DMF; li. S03'P*ndina; Hl. morfolina/NaBH(Oac)3/HOAc; IV. HCi
Composto 174 A uma solução do Composto 151 (10,5 g, 50 mmol) em álcool etílico (160 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio (2,1 g, 52,5 mmol, 30 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado três vezes com 200 mL de álcool etílico. O sólido branco foi seco a 60 °C durante 2 horas sob vácuo elevado. A este sólido foi adicionado DMF (80 mL), seguido de brometo de benzilo (7,3 mL, 61 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas na escuridão e diluída em EtOAc. A fase orgânica foi lavada cinco vezes com água, seguida de uma vez em salmoura e foi depois seca sobre Na2SC>4. A concentração originou o Composto 174 (15 g).
Composto 175 O Composto 175 foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DV, exceto que foi utilizado o Composto 174 em vez do Exemplo DU(c). 205 ΕΡ2118082Β1
Composto 176 0 Composto 176 foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 148a, exceto que foram utilizados os Composto 175 e morfolina em vez dos Composto 60 e 1-acetilpiperazina.
Composto 177 O Composto 177 (3,4 g) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o exemplo 140a, exceto que foi utilizado o Composto 176 em vez do Composto 139a. m/z : 279,1 (M+H)+.
Preparação do Exemplo ED
Esquema 107
I. a, CDI/DIPEA; b. compt173; j!. a. NaOH; b. HCl; lil. compt.8 /EDC/HOBt Composto 178 O Composto 178 (300 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que foram utilizados os Compostos 173 e 177 em vez dos Compostos 140a e 9. m/z: 491,3 (M+H)+. 206 ΕΡ2118082Β1
Composto 179 0 Composto 179 foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 149a, exceto que foi utilizado o Composto 178 em vez do Composto 148a.
Exemplo ED 0 Exemplo ED (370 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 179 em vez do Composto 138a. m/z : 792,3 (M+H) +. TH NMR (CD30D) · 8,98 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,20-7, 08 (11 H, m) , 5,20 (2 H, m) , 4,55 (2 H, m) , 4,3-4,0 (4 H, m) , 3,75 (3 H, m) , 3,4 (2 H, m) , 3,2-3,0 (4 H, m) , 2,99 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 2,1-1,8 (2 H, m), 1,7-1,4 (10 H, m).
Preparação do Exemplo EE Esquema 108
i. comia s .'EDC/HOBt; II, a, NaH/DMF; b. 2-moríoiinetií brometo;
II). a. TFA/DCM: D. NaOH; IV. s. trifòsgene/DIPEA; b. compte ,'DIPEA
Composto 180 O Composto 180 foi obtido de Aldrich.
Composto 181 O Composto 181 (1,6 g) foi preparado seguindo o 207 ΕΡ2118082Β1 procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foram utilizados os Compostos 180 e 9 em vez dos Compostos 8 e 138a. m/z: 327,9 (M+H)+.
Composto 182 A uma suspensão de hidreto de sódio (52 mg, 60%, 1,3 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionada uma solução do Composto 181 (327 mg, 1 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi agitada durante 90 minutos e uma solução de 2-morfolinetil brometo (212 mg, 1,1 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 12 horas e extinta com água. A fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas cinco vezes com água e uma vez em salmoura e secas sobre Na2S04. As fases orgânicas secas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna flash (0-10% MeOH em DCM) para originar o Composto 182 (267 mg) . m/z: 441,1 (M+H)+. Composto 183 0 Composto 183 (175 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 169, exceto que foi utilizado o Composto 182 em vez do Composto 168. m/z: 341,2 (M+H)+.
Exemplo EE
A uma solução de trifosgene (56 mg, 0,19 mmol) em DCM (1 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução do Composto 8 (210 mg, 0,51 mmol) e DIPEA (194 ·|) em DCM (1,8 mL). A mistura foi agitada durante 30 minutos e foi adicionada uma solução do Composto 183 (175 mg, 0,51 mmol) e DIPEA (194 dl) em DCM (1 mL) . A mistura foi aquecida a 25 °C e agitada durante 12 horas. A mistura foi diluída em EtOAc e lavada duas vezes com carbonato de sódio saturado, uma vez com água e uma vez em salmoura e foi seca sobre Na2S04. As fases orgânicas secas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna flash (15% iPrOH em DCM) originou o Exemplo EE (150 mg) . m/z: 776,3 (M+H)+. ΤΗ NMR (CD3OD) ♦ 8,97 (1 H, s) , 7,82 (1 H, s) , 7,25-7,05 (11 H, m) , 5,21 (2 H, s), 4,6 (2 H, m) , 4,3-4,1 (2 H, m) , 3,95 (1 H, m) , 3,75 (1 H, s), 3,47 (4 H, m) , 3,3 (5 H, m) , 3, 06/2, 94 (3 H, s) , 208 ΕΡ2118082Β1 1,6-1,2 (10 Η, m). ΕΡ2118082Β1 NHBoc
186
EH 2,7 (4 H, m) , 2,30 (4 Η, m) ,
Preparação dos Exemplos EF-EH Esquema 109 NHBoc NHBoc j J í 1 I ,OMe -- cíh-h2!\t γ ^ A XsOMe N N Tf Η H 11 0 r Π 0 184 185 1. a. CDI/DIPEA; b. MeNH2; M.s. NaOH/THF/H20; b HCi; II!. compte /EDC/HOBt/DIPEA; IV. a. TFA/DCM; b. NaOH; V. NaBH{ OAc)3/HOAc
Composto 184 O Composto 184 foi obtido de Aldrich.
Composto 185 O Composto 185 (291 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que foram utilizados os Composto 184 e metilamina em vez dos 209 ΕΡ2118082Β1
Compostos 140a e 9. m/z: 289,9 (M+H)+.
Composto 186 0 Composto 186 foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 144, exceto que foi utilizado o Composto 185 em vez do Composto 143. m/z: 275,9 (M+H)+.
Exemplo EF 0 Exemplo EF (102 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 139a, exceto que foi utilizado o Composto 186 em vez do Composto 138a. m/z: 667,1 (M+H)+.
Exemplo EG 0 Exemplo EG (144 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 169, exceto que foi utilizado o Exemplo EF em vez do Composto 168 m/z: 567,2 (M+H)+.
Composto 54 0 Composto 54 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito no documento W02008/010921 A2.
Exemplo EH 0 Exemplo EH (25 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 148a, exceto que foram utilizados os Exemplo EG e Composto 54 em vez dos Composto 60 e 1-acetilpiperazina. m/z: 637,3 (M+H)+. ΧΗ NMR (CDCI3) · 9,00 (br s, 1H) ; 7,94 (br s, 1H) ; 7,72 (br s, 1H) ; 7,40-7, 00 (m, 10H) ; 5,49 (m, 1H) ; 5,25 (s, 2H) ; 4,47 (m, 1H) ; 4,30 (m, 1H) ; 4,02 (br s, 1H) ; 3,65 (m, 2H) ; 3,41 (m, 2H) ; 2,76 (m, 9H) ; 2,25-1,70 (m, 4H); 1,70-1,40 (m, 6H). 210 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo ET
Esquema 110
EJ I. a. CDI/DIPEA; b. compt 8. II. a. NaOH/EtOH; b. BnBr/DMF; III. SOS- piridina./Et3N; IV. morfol(n8/NaBH(OAc)3,AcOH/CH3CN; V. a. NaOH/EtOH/H20; b. HCI; IV oomptí/EDC/HOBt/DIPEA; VII. Separação de coluna quirai
Composto 187 0 Composto 187 foi obtido de Aldrich.
Composto 188 O Composto 188 (897 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que foi utilizado o Composto 187 em vez do Composto 140a. m/z : 211 ΕΡ2118082Β1 298, 0 (Μ+Η)+.
Composto 189 Ο Composto 189 (1,24 g) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 174, exceto gue foi utilizado o Composto 188 em vez do Composto 151. m/z: 406,1 (M+H)+.
Composto 190 O Composto 190 (712 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DV, exceto que foi utilizado o Composto 189 em vez do Exemplo DU(c). m/z: 40.4.0 (M+H) +.
Composto 191 O Composto 191 (384 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 148a, exceto que foram utilizados os Composto 190 e morfolina em vez dos Composto 60 e 1-acetilpiperazina. m/z: 475,1 (M+H)+. Composto 192 0 Composto 192 (900 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 149a, exceto que foi utilizado o Composto 191 em vez do Composto 148a. m/z: 385.0 (M+H)+.
Exemplo EJ 0 Exemplo EI foi purificado com HPLC (coluna quiral cel OD-H por Chiral Technologies Inc, heptano/iPrOH = 70/30) para originar o Exemplo EJ. m/z : 7 7 6,2 (M+H) +. XH NMR (CDC13) δ 8,98 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,40-7,00 (m, 15H), 6,55 (br s, 1H) ; 5,92 (br s, 1H) ; 7,75 (d, 1H) ; 5,28, 5,19 (dAB, J=14 Hz, 2H) ; 4,70-4,37 (m, 3H) ; 3,99 (m, 5H) ; 3,76 (br s, 1H) ; 3, 65-3, 30 (m, 3H) ; 2,97 (m, 5H) ; 2, 90-2, 60 (m, 7H) ; 2,28 (br s, 2H) ; 1,91 (br s, 2H) ; 1,6-1,3 (m, 12H) . 212 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo EK Esquema 111 ΕΡ2118082Β1
194 f!
I. LÍA3H4, THF; II. PCI5, tolueno; m. MeNH2em MeOH; IV.a. CDI/DIPEA; b. compt 169
Composto 193 0 Composto 193 foi sintetizado seguindo o procedimento de J. Med. Chem., 41(4), 1998, 602-617 (incorporado aqui por referência na sua totalidade para todos os fins).
Composto 194 O Composto 193 (1,4 g, 7 mmol) foi dissolvido em THF anidro (7 mL) e adicionado gota a gota durante 1 hora para uma solução 1 M LiAlH4 em THF agitação a 0 °C sob gás nitrogénio. A reação da mistura foi depois permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora, em cujo momento HPLC mostrou que a reação estava completa. A reação da mistura foi arrefecida num banho de gelo e metanol foi adicionado lentamente. Solução 213 ΕΡ2118082Β1 aquosa de tartarato de potássio e sódio foi depois adicionada. A solução orgânica foi extraída com acetato de etilo e depois seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para originar o Composto 194 (1 g, 91%) , que foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. Composto 195 0 Composto 194 (1 g, 6,37 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (6 mL). À solução resultante foi adicionado PC15 (1,3 g, 6,37 mmol). Depois a reação da mistura foi agitada durante 1 hora, a reação completou-se. Bicarbonato de sódio sólido foi adicionado à reação da mistura que foi depois diluída em acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, seguido de solução de cloreto de sódio saturada aquosa. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir o Composto 195 (0,91 g, 81%) .
Composto 196
O Composto 195 (0,91 g, 5,2 mmol) foi dissolvido em 2 M metilamina em metanol (15 mL) . A reação da mistura foi agitada durante 15 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em solução HC1 diluída aquosa para originar uma solução com um pH de 2. A solução foi depois lavada com acetato de etilo. A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para originar o Composto 196 (0,6 g, 56%). Exemplo EK O Exemplo EK (14 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que foram utilizados os Compostos 169 e 196 em vez dos Compostos 140a e 9. NMR (CD3OD) : ♦ 8,98 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,19 (m, 10H), 5,21 (m, 2H) , 4,68 (m, 2H) , 4,20 (m, 1H) , 4,15 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,64 (m, 4H) , 3,25 (m, 1H) , 2,98 (s, 3H) , 2,73 (m, 4H), 2,23-2,40 (m, 6H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,51 (m, 4H) , 1,36 (d, J=6,9 Hz, 6H) . Espetro de Massa (m/e) : (M+H) + 776,3, (M-H)“ 773, 9 214 1 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo EL Esquema 112
í. a. 1,1 -bis(meíi!tio)-2-nitroetileno/DMF; b. MeNH2/MeOH
Exemplo EL 0 Exemplo W (71 mg, 0,1 mmol) e 1.1- bis(metiltio)-2-nitroetileno (17 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (2 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos, seguido de mais 16 horas a 40 °C. Um 10% adicional de 1.1- bis(metiltio)-2-nitroetileno foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C durante 8 horas. Uma solução de 2 M metilamina em metanol (1,2 mL, 2,4 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluida em acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e solução de cloreto de sódio saturada aquosa. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel flash (3-10% MeOH em DCM). A purificação final com HPLC preparativa de fase reversa com Ci8 originou o 215 ΕΡ2118082Β1 ΕΡ2118082Β1 Exemplo EL (55 mg, 68%) (s, 1H) , 7,16 (m, 10H), 2H), 4,17 (m, 2H), 3,80 3, 00-2, 80 (m, 9H) , 2,63 J=7,2 Hz, 6H). Espetro 804,1. . XH NMR (CD3OD) : · 8,97 (s, 1H) , 7,81 6,66 (s, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 4,54 (m, (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), (m, 3H), 1,60-1,43 (m, 6H), 1,33 (d, de Massa (m/e): (M+H)+ 806,3, (M-H)-
Preparação dos Exemplos EM-EN
i. TMS-í/EtOH; ií. KCN/DMSO; 111. NaOH/H20/EtOH; IV. EDC7HOBt/TEA/THF; V.a. HCi/MeQH; b. H2NS02NH2
Composto 197 O Composto 122 (460 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em DCM anidro. À solução resultante foi adicionado EtOH (540 #L, 9,28 216 ΕΡ2118082Β1 mmol) , seguido de TMS-I (663 #L, 4, 6mmol) gota a gota. A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. TMS-I adicional (200 #L) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. A reação da mistura foi concentrated sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOH e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi de novo dissolvido noutra porção de EtOH. O óleo resultante foi dissolvido em DMSO anidro (5 mL). KCN foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi diluida em acetato de etilo e lavada sequencialmente com solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e solução de cloreto de sódio saturada aquosa. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de sílica gel flash (EtOAc). O produto (260 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em EtOH e agitado num banho de gelo. NaOH (33 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em água e adicionado à solução de EtOH em porções. A reação da mistura foi acidificada com 10% ácido cítrico a um pH de 2-3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O Composto 197 resultante (228 mg, 47%) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo EM O Composto 197 (228 mg, 0,7 mmol) foi dissolvido em THF anidro (5 mL) . EDC (202 mg, 1,05 mmol) e HOBt (162 mg, 1,05 mmol) foram adicionados à solução e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. O Composto 8 (214 mg, 0,7 mmol) foi adicionado à reação da mistura juntamente com DMF anidro (3 mL) e TEA (294 dL, 2,11 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos, depois diluída em EtOAc e lavada sequencialmente com solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e solução de cloreto de sódio saturada aquosa. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de sílica gel flash (0-10% MeOH em DCM). A purificação final 217 ΕΡ2118082Β1
com HPLC preparativa de fase reversa com Ci8 originou o Exemplo EM (291mg, 58%). ΤΗ NMR (CD3OD) : · 8,97 (s, 1H), 7,83 (s, 1H) , 7,17 (m, 10H), 5,22 (s, 2H) , 4,53 (s, 2H) , 4,23 (m, 1H) , 4,06 (m, 1H) , 3,77 (m, 1H) , 3,27 (m, 1H) , 2,96 (s, 3H) , 2,72 (m, 4H) , 2,37 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) , 1,52 (m, 4H) , 1,38 (d, J=7,2 Hz, 6H). Espetro de Massa (m/e): (M+H)+ 716,2, (M-H)“ 713,9. Exemplo EN O Exemplo EM (120 mg, 0,168 mmol) foi dissolvido em MeOH anidro (5 mL) e concentrado sob pressão reduzida. Este processo foi repetido duas vezes com porções frescas de MeOH. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL) e agitado num banho de gelo sob gás nitrogénio. Gás HC1 foi borbulhado para a solução de MeOH durante 5-10 minutos para saturar a solução. O vaso da reação foi selado e a reação da mistura foi agitada a 0 °C durante 8 horas. A reação da mistura foi depois concentrada sob pressão reduzida à temperatura ambiente. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado duas vezes com 10% solução de carbonato de sódio aquoso, seguido de solução de cloreto de sódio saturada aquosa. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em 2-metoxi etanol (5 mL). Sulfamida (161 mg, 1,68 mmol) foi adicionada à solução que foi agitada a 80°C durante 8 horas e depois à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação da mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, seguido de solução de cloreto de sódio saturada aquosa. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 material em bruto foi purificado com cromatografia em coluna de sílica gel flash (0-10% MeOH em DCM) . A purificação final com HPLC preparativa de fase reversa com Cis originou o Exemplo EN (16 mg, 12%). ΤΗ NMR (CD3OD) : · 8,98 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,67 (m, 1H), 7,16 (m, 10H) , 6,82 (m, 1H) , 5,21 (s, 2H) , 4,53 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,68 (m, 4H) , 2,21 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) , 1,45 (m, 4H) , 1,35 218 ΕΡ2118082Β1 (d, J=7,2 Hz, 6H) . Espetro de Massa (m/e) : (M+H) + 812,1, (M-H) 810,0.
Preparação do Exemplo EO Esquema 114
i. 8. compt. 169/CDi/DIPEA; b. compt. 68
Composto 68 O Composto 68 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito no documento WO2008/010921 A2.
Exemplo EO O Exemplo EO (39 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que foram utilizados os Compostos 68 e 169 em vez dos Compostos 140a e 9. XH NMR (CD3OD) : ♦ 8,98 (s, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 7,82 (s, 2H) , 7,19 (m, 10H), 5,21 (s, 2H) , 4,60 (m, 2H) , 4,20 (m, 1H) , 4,10 (m, 1H), 3,77 (m, 1H) , 3,64 (m, 4H) , 2,93 (s, 3H) , 2,74 (m, 4H) , 2,38-2,28 (m, 6H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 4H). Espetro de Massa (m/e): (M+H)+ 734,3, (M-H)- 731,9 219 ΕΡ2118082Β1
Preparação do Exemplo EP-EQ Esquema 115
200
EQ I. sompt 4S/EDC/HOB1/DIPEA; 1L HCI/'dioxano; l!l. TBSCi/pírÈdína: IV. a. CDI/D1PEA; b. compí- 68; V, HCl/dioxano
Composto 198 O Composto 198 foi obtido de Aldrich.
Composto 199 O Composto 198 (205 mg, 1 mmol) foi misturado com o Composto 46 (446 mg, 1 mmol) e HOBt (230 mg, 1,5 mmol) em DMF anidro (5 mL) . EDC (230mg, 1,2 mmol) foi depois adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. DIPEA (348 #L, 2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas, depois diluída em EtOAc, lavada sequencialmente com 220 ΕΡ2118082Β1 solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e solução de cloreto de sódio saturada aquosa. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 material em bruto foi purificado com cromatografia em coluna de sílica gel flash (0-100% EtOAc em DCM) para originar o Composto 199 (345 mg, 58%).
Composto 200
O Composto 199 (345 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido numa pequena quantidade de MeOH. Uma solução de 4 N HC1 em dioxano (5 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado sequencialmente com solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e solução de cloreto de sódio saturada aquosa. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM anidro (10 mL) . Piridina (163 #L, 2 mmol) e cloreto de t-butildimetilsililo (166 mg, 1,1 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante 15 horas. Foi adicionada mais piridina (163 #L) e TBS-C1 (60 mg) . A mistura resultante foi agitada durante mais 24 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado sequencialmente com solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e solução de cloreto de sódio saturada aquosa. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel flash (0-5% MeOH em DCM) para originar o Composto 200 (248 mg, 69%) . Exemplo EP O Exemplo EP foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que foram utilizados os Compostos 200 e 68 em vez dos Compostos 140a e 9.
Exemplo EQ
Ao Exemplo EP foi adicionado 4 N HC1 em dioxano (4 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente foi evaporado. 221 ΕΡ2118082Β1 0 resíduo foi diluído em EtOAc e lavado sequencialmente com carbonato de sódio saturado aquoso, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, depois concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% iPrOH em DCM) para originar o Exemplo EQ (35 mg) . XH NMR (CD3OD) : δ 8, 97 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 7,81 (s, 2H) , 7,70 (m, 1H) , 7,19 (m, 10H) , 6,92 (m, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 4,73 (m, 2H) , 4,22 (m, 1H) , 4,13 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,56 (d, J=5,4Hz, 2H) , 3,31 (m, 1H) , 2,94 (s, 3H), 2,67 (m, 4H), 1,45 (m, 4H). Espetro de Massa (m/e): (M+H)+ 651,2, (Μ- H) 648,8.
Determinações IC50 para Citocromo P450 de fígado humano
Materiais e Métodos Gerais
Fração microssómica hepática humana agrupada (n > 15 dadores) foi obtida de BD-Gentest (Woburn, MA) que também forneceu hidroxiterfenadina, 4' -hidroxidiclofenac e sistema regenerador NADPH. Ritonavir foi preparado a partir d solução oral Norvir® comercial (Laboratórios Abbott, Abbott Park, IL) . Outros reagentes foram de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) e incluíram terfenadina, fexofenadina, BRL 15572, diclofenac e ácido mefenâmico.
Foram realizadas incubações em duplicado em 50 mM tampão de fosfato de potássio, pH 7,4 com sistema regenerador utilizado conforme descrito pelo fabricante. As concentrações de proteínas microssómicas finais tinham sido determinadas previamente como estando no intervalo linear para atividade e resultou em menos do que 20% de consumo de substrato ao longo da incubação. As concentrações do substrato finais utilizadas foram iguais aos valores de Km aparentes para as atividades determinadas nas mesmas condições. Inibidores foram dissolvidos em DMSO e a concentração final de DMSO, de ambos veiculos substrato e inibidor, foi 1 % (v/v). As incubações foram realizadas a 37°C com agitação e foram iniciadas pela adição de substrato. Foram depois removidas aliquotas aos 0, 7 e 15 minutos. As amostras foram extintas por tratamento com uma mistura de acetonitrilo, ácido fórmico, água 222 ΕΡ2118082Β1 (94,8 %/0,2%/5%, ν/ν/ν) contendo padrão interno. Proteína precipitada foi removida por centrifugação a 3000 rpm durante 10 min e aliquotas do sobrenadante foram depois sujeitas a análise LC-MS. O sistema LC-MS consistiu num Waters Acquity UPLC, com um gestor de solvente binário e um organizador de amostras refrigerado (8°C) e um gestor de amostras, com interface com espetómetro de massa em tandem Micromass Quattro Premier que opera em modo de ionização eletro-vaporizador. A coluna foi uma Waters Acquity UPLC BEH Cis 2,1 x 50 mm, tamanho do poro 1,7 pm. As fases móveis consistiram em misturas de acetonitrilo, ácido fórmico e água, sendo a composição para fase móvel A l%/0,2%/98,8% (v/v/v) e sendo a da fase móvel B 94, 8%/0,2%/5% (v/v/v) . Os volumes de injeção foram 5 pL e a taxa de fluxo foi 0, 8 mL/min. Concentrações de metabolitos foram determinadas or reefrência a curvas padrão geradas com analitos autênticos nas mesmas condições que as incubações.
Foram calculados os valores IC50 (a concentração da atividade CYP3A redutora do inibidor em 50%) por regressão não linear utilizando o software GraphPad Prism 4.0 e um modelo sigmóide.
Ensaio de inibição de CYP3A
Foram avaliadas as potências dos compostos como inibidores de citocromos P450 hepáticos humanos da subfamília CYP3A (particularmente CYP3A4) utilizando terfenadina oxidase, uma atividade seletiva de CYP3A bem caracterizada descrita em Ling, K.-H.J., et al Drug Metab. Dispôs. 23, 631-636, (1995) e Jurima-Romet, et al Drug Metab. Dispôs. 22, 849-857, (1994). As concentrações finais da proteína microssómica e substrato de terfenadina foram 0,25 mg/mL e 3 pM, respetivamente. As reações metabólicas foram terminadas por tratamento com sete volumes de solução extinta contendo 0, 1 pM BRL 15572 como padrão interno. Uns 8 volumes de água adicionais foram adicionados antes da centrifugação e aliquotas do sobrenadante foram removidas para análise. 223 ΕΡ2118082Β1
Para análise LC-MS foi atingida eluição cromatográfica por uma série de gradientes lineares que começam a 20% B e permanecem por 0, 1 minutos, depois aumentam para 80% B durante 1,5 minutos, permanecem por 0,4 minutos e depois voltam para as condições de partida durante 0,05 min. O sistema foi permitido re-equilibrar durante pelo menos 0,25 minutos antes da injeção seguinte. O espetrómetro de massa foi operado em modo ião positivo e o precursor seguinte ([M+H]+)/pares de ião produto foram monitorizados e quantificados utilizando o software MassLynx 4.0 (SP4, 525): hidroxiterfenadina 488,7/452,4, fexofenadina 502,7/466,4 e BRL 15572 407, 5/209, 1. A atividade da terfenadina oxidase foi determinada a partir da soma de metabolitos de hidroxiterfenadina e carboxiterfenadina (fexofenadina).
Ensaio de inibição de CYP2C9
As potências dos compostos como inibidores da CYP2C9 hepática humana foram avaliadas utilizando diclofenac 4'-hidroxilase, uma atividade especifica para esta, conforme descrito em Leeman, T., et al Life Sei. 52, 29-34, (1992) . As concentrações finais da proteina microssómica e substrato de diclofenac foram 0,08 mg/mL e 4 μΜ, respetivamente. As reações metabólicas foram terminadas por tratamento com três volumes de solução extinta contendo 1 μΜ ácido mefenâmico como padrão interno. Após centrifugação uns 4 volumes de água adicionais foram adicionados. Aliquotas do sobrenadante foram depois sujeitas a análise LC-MS.
Para análise LC-MS foi atingida eluição cromatográfica por uma série de gradientes lineares que começam em 20% B e permanecem por 0, 3 minutos, depois aumentam para 99% B durante 1,2 minutos, permanecendo por 0,5 minutos e depois voltando às condições de partida durante 0,25 min. O sistema foi permitido re-equilibrar durante pelo menos 0,25 minutos antes da injeção seguinte. O espetrómetro de massa foi operado em modo ião negativo e o precursor seguinte ([M-H]-)/ pares de ião produto foram monitorizados e quantificados: 4'-hidroxi-diclofenac 224 ΕΡ2118082Β1 312,4/294,2 e ácido mefenâmico 242,4/224,2.
Ensaios biológicos utilizados para a caracterização de Inibidores da Protease HIV
Ensaio de enzima Protease HIV-1 (Ki) 0 ensaio é baseado na deteção fluorimétrica da clivagem de substrato hexapéptido sintético pela protease HIV-1 num tampão de reação definido conforme inicialmente descrito por M.V. Toth e G.R.Marshall, Int. T. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990) (incorporado aqui por referência na sua totalidade para todos os fins). O ensaio empregou (2-aminobenzoyil)Thr-Ile-Nle-(p-nitro)Phe-Gln-Arg as the como o substrato e protease HIV- 1 recombinante expressa em E. coli como a enzima. Ambos os reagentes foram fornecidos por Bachem Califórnia, Inc. (Torrance, CA; Cat. no. H-2992) . O tampão para esta reação foi 100 mM acetato de amónia, pH 5,3, 1 M cloreto de sódio, 1 mM ácido etilendiaminotetraacético, 1 mM ditiotreitol e 10% dimetilsulfóxido.
Para determinar a constante de inibição Ki, foi preparada uma série de soluções contendo quantidade idêntica da enzima (1 a 2,5 nM) e o inibidor a ser testado em diferentes concentrações no tampão de reação. As soluções foram subsequentemente transferidas para uma placa branca com 96 poços (190 μΐ cada) e pré-incubadas durante 15 min a 37 °C O substrato foi solubilizado em 100% dimetilsulfóxido a uma concentração de 800 μΜ e 10 μΐ de 800 μΜ substrato foi adicionado em cada poço para atingir uma concentração final de substrato de 40 μΜ. A cinética da reação foi medida em tempo real a 37 °C utilizando um fluorimetro Gemini com placa de 96 poços (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a X(Ex) = 330 nm e X(Em) = 420 nm. Velocidades iniciais das reações com diferentes concentrações de inibidor foram determinadas e foi calculado o valor de Ki (em unidades picomolares de concentração) utilizando o programa EnzFitter (Biosoft, Cambridge, Reino Unido) de acordo com um algoritmo para inibição competitiva de 225 ΕΡ2118082Β1 ligação estreita descrito por Ermolieff J., Lin X. e Tang J., Biochemistry 36, 12364 (1997).
Ensaio de enzima Protease HIV-1 (IC50)
Tal como para o ensaio de Ki anterior, o ensaio IC50 é baseado na deteção fluorimétrica da clivagem de substrato hexapéptido sintético pela protease HIV-1 num tampão de reação definido conforme inicialmente descrito por M.V. Toth e G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990). O ensaio empregou (2-aminobenzoil)Thr-Ile-Nle-(p-nitro)Phe-Gln-Arg como o substrato e protease HIV- 1 recombinante expressa em E. coli como a enzima. Ambos os reagentes foram fornecidos por Bachem Califórnia, Inc. (Torrance, CA; Cat. n.°s H-2992 e H-9040, respetivamente) . O tampão para esta reação foi 100 mM acetato de amónia, pH 5,5, 1 M cloreto de sódio, 1 mM ácido etilendiaminotetraacético e 1 mM ditiotreitol e 10% dimetilsulfóxido.
Para determinar o valor de IC50, 170 pL do tampão de reação foi transferido para os poços de uma placa de microtitulo branca com 96 poços. Foi preparada uma série de diluições de 3 vezes em DMSO do inibidor a ser testado e 10 pL das diluições resultantes foi transferido para os poços da placa de microtitulo. 10 pL de uma solução stock de enzima 20-50 nM no tampão de reação foi adicionado a cada poço da placa com 96 poços para providenciar uma concentração final de enzima de 1-2,5 nM. As placas foram depois pré-incubadas durante 10 minutos a 37°C. O substrato foi solubilizado em 100% dimetilsulfóxido a uma concentração de 400 pM e 10 pl do 400 pM substrato foi adicionado em cada poço para atingir uma concentração final de substrato de 20 pM. A cinética da reação foi medida em tempo real utilizando um fluorimetro Gemini com placa de 96 poços (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a A(Ex) = 330 nm e X(Em) = 420 nm. Velocidades iniciais das reações com diferentes concentrações de inibidor foram determinadas e foi calculado o valor de IC50 (em unidades picomolares de concentração) 226 ΕΡ2118082Β1 utilizando o software GraphPad Prism™ para ajustar curvas de regressão não linear.
Ensaio de cultura celular HIV-1 (EC50) 0 ensaio é baseado na quantificação do efeito citopático associado ao HIV-1 por uma deteção colorimétrica da viabilidade das células infetadas pelo vírus na presença ou ausência dos inibidores testados. A morte celular induzida por HIV-1 foi determinada utilizando um substrato metabólico 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolio-5-carb oxanilida (XTT) que é convertido apenas por células intactas num produto com caracteristicas de absorção especificas conforme descrito por Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH e Boyd MR, J. Natl. Câncer Inst. 81,577 (1989) (incorporado aqui por referência na sua totalidade para todos os fins). Células MT2 (programa reagente NIH AIDS, Cat # 237) mantidas em meio RPMI-1640 suplementado com 5% soro bovino fetal e antibióticos foram infetadas com a estirpe IIIB de HIV-1 de tipo selvagem (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD) durante 3 horas a 37 °C utilizando o inoculo de vírus correspondendo a uma multiplicidade de infeção igual a 0,01. As células infetadas em meios de cultura foram distribuídas numa placa com 96 poços (20 000 células em 100 μΐ/poço) e incubadas na presença de um conjunto de soluções contendo diluições em série de 5 vezes do inibidor testado (100 μΐ/poço) durante 5 dias a 37 °C. Amostras com células infetadas não tratadas e falsamente infetadas não tratadas também foram distribuídas pela placa com 96 poços e incubadas nas mesmas condições.
Para determinar a atividade antiviral dos inibidores testados, foi aquecida uma solução XTT de substrato (6 mL por placa de ensaio) a uma concentração de 2 mg/mL numa solução salina tamponada com fosfato de pH 7,4 num banho de água durante 5 min a 55 °C antes de ser adicionado 50 μΐ de N-metilfenazonio metassulfato (5 pg/mL) por 6 mL de solução XTT. Depois de 227 ΕΡ2118082Β1 remover 100 μΐ meio de cada poço na placa de ensaio, foi adicionado 100 μΐ da solução substrato XTT a cada poço. As células e a solução XTT foram incubadas a 37 °C durante 45 a 60 min numa incubdora C02. Para desativar o virus, foi adicionado 20 μΐ de 2% Triton X-100 a cada poço. A viabilidade, conforme determinada pela quantidade de metabolitos XTT produzidos, foi quantificada espetrofotometricamente pela absorvância a 450 nm (com subtração da absorvância de fundo a 650 nm) . Os dados do ensaio foram expressos como a percentagem de absorvância relative ao controlo não tratado e foi calculada a concentração eficaz a 50% (EC50) como a concentração do composto que efetuou um aumento na percentagem de produção de metabolito XTT em células infetadas, células tratadas com composto para 50% da produzida por células não infetadas livres de composto.
Ensaio de cultura celular anti-HIV-1 (EC50) na presença de 40% soro humano ou proteínas do soro humano
Este ensaio é quase idêntico ao Ensaio de cultura celular Anti-HIV-1 descrito anteriormente, exceto que a infeção foi feita na presença ou ausência de 40% soro humano (Tipo AB macho Cambrex 14-498E) ou proteínas do soro humano (glicoproteína α-ácido humana, Sigma G-9885; albumina do soro humano, Sigma A1653, 96-99%) à concentração fisiológica. A morte celular induzida por HIV-1 foi determinada conforme descrito anteriormente, exceto que as células infetadas distribuídas na placa com 96 poços foram incubadas em 80% soro humano (2X concentração) ou em 2 mg/mL glicoproteína α-ácido humana + 70 mg/mL HSA (2X concentração) em vez de num meio de cultura. Ensaio de citotoxicidade de cultura celular (CC50) O ensaio é baseado na avaliação do efeito citotóxico dos compostos testados utilizando um substrato metabólico 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolio-5-carboxan ilida (XTT) conforme descrito por Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH e Boyd MR, J. Natl. Câncer Inst. 81, 577 (1989) . Este ensaio é quase idêntico ao ensaio anterior 228 ΕΡ2118082Β1 descrito (ensaio de cultura celular anti-HIV-1), exceto que as células não foram infetadas. A morte celular induzida pelo composto (ou redução do crescimento) foi determinada conforme previamente descrito. Células MT-2 matidas em meio RPMI-1640 suplementado com 5% soro bovino fetal e antibióticos foram distribuídas numa placa com 96 poços (20 000 células em 100μ 1/poço) e incubadas na presença ou ausência de diluições em série de 5 vezes do inibidor testado (100 μΐ/poço) durante 5 dias a 37 °C. Controlos incluíram células infetadas não tratadas e células infetadas protegidas por 1 μΜ de P4405 (Podofilotoxina, Sigma Cat # P4405).
Para determinar a citotoxicidade, uma solução XTT (6 mL por placa de ensaio) a uma concentração de 2 mg/mL em solução salina tamponada com fosfato com pH 7,4 foi aquecida na escuridão num banho de água durante 5 min a 55 °C antes de ser adicionado 50 μΐ de N-metilfenazonio metassulfato (5 pg/mL) por 6 mL de solução XTT. Depois de remover 100 pL meio de cada poço na placa de ensaio, foi adicionado 100 pL da solução substrato XTT a cada poço. As células e a solução XTT foram incubadas a 37 °C durante 45 a 60 min numa incubadora CO2. Para desativar o vírus, foi adicionado 20 μΐ de 2% Triton X-100 a cada poço. A viabilidade, conforme determinada pela quantidade de metabolitos XTT produzidos, foi quantificada espetrofotometricamente pela absorvância a 450 nm (com subtração da absorvância de fundo a 650 nm) . Os dados do ensaio foram expressos como a percentagem de absorvância relative ao controlo não tratado e foi calculada a concentração eficaz a 50% (EC50) como a concentração do composto que efetuou um aumento na percentagem de produção de metabolito XTT em células infetadas, células tratadas com composto para 50% da produzida por células não infetadas livres de composto.
Dados experimentais baseados nos Exemplos A-EQ representativos demonstram que os compostos da presente invenção podem ter uma atividade inibidora CYP450 3A4 num 229 ΕΡ2118082Β1 intervalo representado por um IC50 de cerca de 100 nM a cerca de 4700 nM e uma atividade inibidora CYP450 2C9 num intervalo representado por um IC50 de cerca de 100 nM a cerca de 10,000 nM.
Dados experimentais baseados nos Exemplos A-EQ representativos demonstram que os compostos da presente invenção podem ter uma atividade inibidora de protease num intervalo representado pelo HIV EC50 de cerca de 140 nM a superior a cerca de 30000 nM. 230 ΕΡ2118082Β1
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 90322807 P [0001] • US 95871607 P [0001] • WO 2008010921 A2 [0431] [0451] [0461] [0469] [0480] [0483] [0490] [0507] [0543] [0548] [0582] [0605]
Documentos de não patente citados na descrição • McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms. Mc- Graw-Hill Book Company, 1984 [0020] • ELIEL, E. ; WILEN, S. Stereochemistry of Organic
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Lisboa, 3 de Dezembro de 2014 232

Claims (11)

  1. ΕΡ2118082Β1 REIVINDICAÇÕES
    ΕΡ2118082Β1
  2. 2. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
    2 ΕΡ2118082Β1
  3. 3. A composição farmacêutica da reivindicação 2, compreendendo ainda pelo menos um agente terapêutico adicional.
    3 ΕΡ2118082Β1
  4. 4. A composição farmacêutica da reivindicação 3, em que dito pelo menos um agente terapêutico adicional é metabolizado pela citocromo P450 monooxigenase, uma ou mais isozimas de P450, em particular a citocromo P450 monooxigenase 3A4.
    4 ΕΡ2118082Β1
    DM(b) 5 ΕΡ2118082Β1
  5. 5. A composição farmacêutica da reivindicação 3 ou 4, em que o pelo menos um agente terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em compostos que inibem a protease do HIV, inibidores não nucleosídeos HIV da transcriptase reversa, inibidores nucleosídeos HIV da transcriptase reversa, 15 ΕΡ2118082Β1 inibidores nucleotídeos HIV da transcriptase reversa, inibidores da integrase HIV, inibidores da gp41, inibidores da CXCR4, inibidores da gpl20, inibidores da CCR5, inibidores da polimerização da cápside, interferões, análogos da ribavirina, inibidores da NS3 protease, inibidores da alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores não nucleosideos da HCV, outros fármacos para tratar HCV, e combinações dos mesmos.
  6. 6. A composição farmacêutica da reivindicação 5, em que: (1) ditos inibidores da protease HIV são selecionados do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 e AG 1859; (2) ditos inibidores não nucleosideos HIV da transcriptase reversa são selecionados do grupo que consiste em capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolidaA, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 e RDEA806; (3) ditos inibidores nucleosideos HIV da transcriptase reversa são selecionados do grupo que consiste em zidovudina, entricitabina, didanosina, stavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV- 210, racivir (±-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461 e fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003); (4) ditos inibidores nucleotídeos HIV da transcriptase reversa são selecionados do grupo que consiste em tenofovir e adefovir; (5) ditos inibidores da integrase HIV são selecionados do 16 ΕΡ2118082Β1 grupo que consiste em curcumina, derivados de curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3, 5-dicafeoilquinico, derivados de 3,5- dicaffeoylquinic acid, ácido aurintricarboxilico, derivados de ácido aurintricarboxilico, fenetil éster do ácido cafeico, derivados de fenetil éster do ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 e BA 011; (6) ditos inibidores de gp41 são selecionados do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M e TRI-1144; (7) dito inibidor de CXCR4 é AMD-070; (8) dito inibidor de entrada é SP01A; (9) dito inibidor de gpl20 é BMS-488043 ou BlockAide/ CR; (10) dito inibidor de G6PD e NADH-oxidase é imunitina; (11) ditod inibidores de CCR5 são selecionados do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB1505 0, PF-232798 (Pfizer) e CCR5mAb004; (12) ditos outros fármacos para tratar HIV são selecionados do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, REP 9, SP01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 e PA-1050040 (PA-040); (13) ditos interferões são selecionados do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen), ferão, reaferão, alfa intermax, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, albuferão, locteron, Albuferão, Rebif, interferão alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen e IFN-beta peguilado; (14) ditos análogos da ribavirina são selecionados do grupo que consiste em rebetol, copegus e viramidina (taribavirina); 17 ΕΡ2118082Β1 (15) ditos inibidores da NS5b polimerase são selecionados do grupo que consiste em NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 e GSK625433; (16) ditos inibidores da protease NS3 são selecionados do grupo que consiste em SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339 e ITMN-191; (17) ditos inibidores da alfa-glucosidase 1 são selecionado do grupo que consiste em MX-3253 (celgosivir) e UT- 231B; (18) ditos hepatoprotetores são selecionados do grupo que consiste em IDN-6556, ME 3738, LB-84451 e MitoQ; (19) ditos inibidores não nucleosídeos da HCV são selecionados do grupo que consiste em derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados da fenilalanina, A-831, e A-689; e (20) ditos outros fármacos para tratar HCV são selecionados do grupo que consiste em zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA- 975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida e VX-497 (merimepodib).
    6 ΕΡ2118082Β1
  7. 7. Um composto, conforme definido na reivindicação 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero e/ou solvato do mesmo para utilização em terapêutica.
    7 ΕΡ2118082Β1
  8. 8. Um composto conforme definido na reivindicação 1, para utilização em melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monooxigenase, aumentando o nível no plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monooxigenase, inibindo a citocromo P450 monooxigenase, tratando uma infeção por HIV ou tratando uma infeção por HIV num paciente. 18 ΕΡ2118082Β1
    8 ΕΡ2118082Β1
    DW 9 ΕΡ2118082Β1
    DX(c) 10 ΕΡ2118082Β1
    DX(f) 11 ΕΡ2118082Β1
    12 ΕΡ2118082Β1
    13 ΕΡ2118082Β1
    14 ΕΡ2118082Β1
    Ο V 1 Η EQ ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero e/ou solvato do mesmo.
  9. 9. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a citocromo P450 monooxigenase é a citocromo P450 monooxigenase 3A.
  10. 10. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que dito fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monooxigenase é selecionado a partir de Compostos que inibem a protease do HIV, inibidores não nucleosideos HIV da transcriptase reversa, inibidores nucleosideos HIV da transcriptase reversa, inibidores nucleotídeos HIV da transcriptase reversa, inibidores da integrase HIV, inibidores da gp41, inibidores da CXCR4, inibidores da gpl20, inibidores da G6PD e NADH-oxidase, inibidores da CCR5, outros fármacos para tratar HIV, um interferão, análogo da ribavirina, inibidor da protease NS3, inibidor da alfa-glucosidase 1, hepatoprotetor, inibidor não nucleosídeo da HCV e outros fármacos para tratar HCV ou misturas dos mesmos.
  11. 11. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 10, em que: (1) ditos inibidores da protease HIV são selecionados do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AGI77 6), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 e AG 1859; (2) ditos inibidores não nucleosideos HIV da transcriptase reversa são selecionados do grupo que consiste em capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, ( + ) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 e RDEA806; (3) ditos inibidores nucleosideos HIV da transcriptase 19 ΕΡ2118082Β1 reversa são selecionados do grupo que consiste em zidovudina, entricitabina, didanosina, stavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV- 210, racivir (±-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461 e fosalvudine tidoxil (anteriormente HDP 99.0003), ; (4) ditos inibidores nucleotideos HIV da transcriptase reversa são selecionados do grupo que consiste em tenofovir e adefovir; (5) ditos inibidores da integrase HIV são selecionados do grupo que consiste em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3.5- dicafeoilquínico, derivados de ácido 3.5- dicafeoilquinico, ácido aurintricarboxilico, derivados de ácido aurintricarboxilico, fenetil éster do ácido cafeico, derivados de fenetil éster do ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR- 177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK- 2048 e BA 011; (6) ditos inibidores da gp41 são selecionados do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M e TRI-1144; (7) dito inibidor CXCR4 é AMD-070; (8) dito inibidor de entrada é SP01A; (9) dito inibidor da gpl20 é BMS-488043 ou BlockAide/ CR; (10) dito inibidor da G6PD e NADH-oxidase é imunitina; (11) ditos inibidores da CCR5 são selecionados do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) e CCR5mAb004; (12) ditos outros fármacos para tratar HIV são selecionados do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, REP 9, SP01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Citolina, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab) , 20 ΕΡ2118082Β1 PBS 119, ALG 889 e PA-1050040 (PA-040); (13) ditos interferões são selecionados do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen), ferão, reaferão, alfa intermax, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, albuferão, locteron, Albuferão, Rebif, interferão alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen e IFN-beta peguilado; (14) ditos análogos da ribavirina são selecionados do grupo que consiste em rebetol, copegus e viramidina (taribavirina); (15) ditos inibidores da NS5b polimerase são selecionados do grupo que consiste em NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 e GSK625433; (16) ditos inibidores da protease NS3 são selecionados do grupo que consiste em SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339 e ITMN-191; (17) ditos inibidores da alfa-glucosidase 1 são selecionados do grupo que consiste em MX-3253 (celgosivir) e UT- 231B; (18) ditos hepatoprotetores são selecionados do grupo que consiste em IDN-6556, ME 3738, LB-84451 e MitoQ; (19) ditos inibidores não nucleosideos da HCV são selecionados do grupo que consiste em derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831 e A-689; e (20) ditos outros fármacos para tratar HCV são selecionados do grupo que consiste em zadaxina, nitazoxanida (alínea), BIVN-401 (virostat) , PYN-17 (altirex) , KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA- 975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanide e VX-497 (merimepodib). Lisboa, 3 de Dezembro de 2014 21
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