ES2603645T3 - Moduladores de las propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos - Google Patents

Moduladores de las propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos Download PDF

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Hon C. Hui
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Abstract

Un Compuesto farmacéutico que comprende un Compuesto de la fórmula IB: **Fórmula** o una sal, un solvato, un estereoisómero y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: R10a y R10b son cada uno independientemente H o alquilo-C1-4; R12 es H o -CH3; R13 es -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O) NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22, -(CH2)1-3S(O)2R22 o -(CH2)1-3-R23; R14 y R15 son cada uno independientemente H, alquilo-C1-4 o arilalquilo; R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo-C1-3; R19 es H, alquilo-C1-4 o arilalquilo; R20 y R21 son cada uno independientemente H, alquilo-C1-3, -C(O)R17 o -S(O)2R17; o R20 y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo d. 5. 6 miembros no sustituido o sustituido que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N y O; R22 es H, alquilo-C1-3, -OR19 o -NR20R21; y R23 es un anillo heterociclilo d 5. 6 miembros no sustituido o sustituido que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N y O; en el que dicho anillo heterociclilo d. 5. 6 miembros no sustituido o sustituido formado por R20 y R21 y dicho anillo heterociclilo d. 5. 6 miembros no sustituido o sustituido de R23 están cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos con un alquilo C1-2, un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables y atazanavir o una sal, solvato o excipiente farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Esquema 33
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imagen1
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Ejemplo AN 40
[0308]El Ejemplo AN (68 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo AH, con la excepción de que se usó el Compuesto 49 (68 mg, 0,19 mmol) en lugar del Compuesto 71, y se usó el Compuesto 79 (50 mg, 0,18 mmol) en lugar del Compuesto 8. m/z: 625.2 (M+H)+.
45
Ejemplo AO
[0309] El Ejemplo AO (66 mg, 76 %) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo AI, con la excepción de que se usó el Ejemplo AN (43 mg, 0,13 mmol) en lugar del Ejemplo AH. m/z: 569,2 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) 8,85 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 6,81 (m, 1H); 5,29 (s, 2H); 4,87 (m, 1H); 4,63, 50 4,48 (dAB, J=16 Hz, 2H); 4,31 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,76 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,02 (m, 4H); 1,60-1,20 (m, 14H); 1,00-0,70 (m, 6H).
Preparación de los Ejemplos AP y AQ
55
[0310]
Esquema 34
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Compuesto 13e
45
[0311] El Compuesto 13e (1, 39 g) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 71, con la excepción de que se usó el Compuesto 12e (1, 53 g, 3, 97 mmol) en lugar del Compuesto 70. 372,0 (M+H)+;
Ejemplo AP 50
[0312] El Ejemplo AP (87 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo AH, con la excepción de que se usó el Compuesto 13e (71 mg, 0,19 mmol) en lugar del Compuesto 71, y se usó el Compuesto 79 (50 mg, 0.18 mmol) en lugar del Compuesto 8. m/z: 639.2 (M+H)+.
55
Compuesto AQ
[0313] El Ejemplo AQ (61 mg, 76 %) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo AI, con la excepción de que se usó el Ejemplo AP (87 mg, 0,14 mmol) en lugar del Ejemplo AH. m/z: 583,2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.81 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.01 (s, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.52 (s, 1H); 5.28 (m, 2H); 4.47 (m, 60 1H); 4.59, 4.43 (dAB, J=16 Hz, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,17 (br s, 1H); 3,75 (br s, 1H); 3,52 (br s, 1H); 3,35 (br s, 1H); 3,01 (m, 3H); 2,07 (br s, 1H); 1,60-1,10 (m, 17H); 1,00-0,70 (m, 6H).
Preparación del Ejemplo AR
[0314]
5
Esquema 35
imagen3
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Compuesto 80
45
[0315] El Compuesto 80 es facilitado a nivel comercial por Chem Impex International, y se usó sin purificación adicional.
Compuesto 81
50
[0316] El Compuesto 80 (2, 0 g, 11, 0 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (170 ml) y se añadió 1, 1-carbonildiimidazol (1, 78 g, 11, 0 mmol), seguido de iPr2NEt (7, 83 ml, 43, 8 mmol). La solución se dejó en agitación a 25 ºC durante 12 horas. El Compuesto 9 (1, 86 g, 11, 0 mmol) se disolvió en 20 ml de CH2Cl2 y se añadió a la mezcla de reacción. La solución se agitó a 25 ºC durante 12 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. La 55 purificación por Combiultrarrápida® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 66 -100 % de gradiente de EtOAc/Hexano) dio el Compuesto 81 (0,252 mg). m/z: 343,0 (M+H)+.
Compuesto 82
60
[0317] El Compuesto 82 (0.252 g, 0,74 mmol) se disolvió en THF (4 ml) y se añadió LiOH acuoso 1 M (1, 90 ml).La mezcla se agitó a 25 ºC durante 3 horas. La reacción se interrumpió con HCl 1 M (2 ml) y la mezcla se ajustó a pH 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaronpara dar el Compuesto 82 (0,18 g). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z: 329.1 (M+H)+. 65
Ejemplo AR
[0318] El Compuesto 82 (182 mg, 0,55 mmol) se disolvió en THF (7, 15 ml). El Compuesto 46 (225 mg, 0,55 mmol), seguido de HOBt (112 mg, 0,83 mmol), iPr2NEt (393 mL, 2,20 mmol), y EDC (194 mL, 1,10 mmol). La mezcla se 5 agitó a 25 ºC durante 12 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó en acetato de etilo y se lavó de forma secuencial con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 5 -10 % de gradiente de MeOH/CH2Cl2) dio el Ejemplo AR (208 mg, 53 %). m/z: 720,2 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) b 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.97 (s, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.65 (br s, 1H); 5.99 (m, 10 1H); 5.40-5.10 (m, 4H); 4.52 (m, 3H); 4,06 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 5H); 2,50-2,40 (br s, 1H); 1,80-1,20 (m, 10H).
Preparación del Ejemplo AS
15
[0319]
imagen4
Esquema 36
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Compuesto 85a
[0320] El Compuesto 85a se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el Compuesto 4, excepto por que se usó 4clorometiltiazol (que se adquirió de TCI America) en lugar del Compuesto 3, y se usó metilamina en lugar de 55 isopropilamina.
Compuesto 83
[0321] Al Compuesto 85a (0,40 g, 3, 12 mmol) en CH2Cl2 (9 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (1, 04 ml, 5, 85 60 mmol), seguido del Compuesto 5 (280 5 (280 mL, 1,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3, 5 horas a 25 ºC. El disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por Combiultrarrápida® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 90 -100 % de gradiente de EtOAc/Hexano) dio el Compuesto 83 (0,51 g). m/z: 286.0 (M+H)+.
Compuesto 84
[0322] El Compuesto 83 (0,51 g, 1, 77 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y se añadió LiOH acuoso 1 M (3, 54 ml). La mezcla se agitó a 25 ºC durante 2 horas. La reacción se interrumpió con HCl 1 M (4, 8 ml) y la mezcla se ajustó a pH 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se 5 evaporaron para dar el Compuesto 84 (0,430 g). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z: 272.0 (M+H)+.
Ejemplo AS
10
[0323] El Compuesto 84 82 (150 mg, 0,55 mmol) se disolvió en THF (7, 15 ml). El Compuesto8 (225 mg, 0,55 mmol), seguido de HOBt (112 mg, 0,83 mmol), iPr2NEt (393 mL, 2,20 mmol), y EDC (198 mL, 1,11 mmol). La mezcla se agitó a 25 ºC durante 12 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó en acetato de etilo y se lavó de forma secuencial con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (fase estacionaria: 15 gel de sílice; eluyente: 7 % de i-PrOH/CH2Cl2) dio el Ejemplo AS (219 mg, 60 %). m/z: 663,1 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) b 8.87 (s, 1H); 8.76 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.22 (br s, 1H); 5.73 (br s, 1H); 5.22 (m, 2H); 4.50 (m, 2H); 4.16 (br s, 1H); 4.05 (br s, 1H); 3,75 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 5H); 2,90 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 6H).
20
Preparación del Ejemplo AT
[0324]
Esquema 37
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60
Compuesto 87
[0325] El Compuesto 87 (386 mg) se preparó a partir del Compuesto 86 siguiendo el mismo procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 7 a partir del Compuesto 6, excepto por que se usó el Compuesto 68 en lugar del Compuesto 4. m/z 286,0 (M+H)+.
Preparación del Ejemplo AU 5
[0326]
10
Esquema 38
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35
Compuesto 85b
40
[0327] El Compuesto 85b se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el Compuesto 4, excepto por que se usó 4clorometiltiazol (que se obtiene de TCI America) en lugar del Compuesto 3.
Compuesto 88
45
[0328] El Compuesto 88 (341 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 83, con la excepción de que se usó el Compuesto 85b (300 mg, 1, 95 mmol) en lugar del Compuesto 85a. m/z: 312,0 (M+H)+;
Compuesto 89 50
[0329] El Compuesto 89 (341 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para 84, con la excepción de que se usó el Compuesto 88 (293 mg, 0,99 mmol) en lugar del Compuesto 83. m/z: 298,0 (M+H)+;
Ejemplo AU 55
[0330] El Ejemplo AU (226 mg, 64 %) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo AS, con la excepción de que se usó el Compuesto 89 (150 mg, 0,51 mmol) en lugar del Compuesto 84. m/z: 689,1 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) b 8.87 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.21 (m, 1H); 5.73 (m, 1H); 5.29 (m, 1H); 5.17 (m, 2H); 4,88 (d, J=16 Hz, 1H); 4,47 (d, J=16 Hz, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,75 (br s, 1H); 60 2,90-2,60 (m, 6H); 2,51 (br s, 1H); 2,31 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 10H).
Preparación del Ejemplo AV
[0331]
5
Esquema 39
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35
Compuesto 90 40
[0332] El Compuesto 90 (190 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 4, excepto por que se usó 4- (clorometil) -2-metiltiazol en lugar del Compuesto 3. m/z 141,1 (M-H)
Compuesto 91 45
[0333] El Compuesto 91 (400 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 6 excepto por que se usó el Compuesto 90 en lugar del Compuesto 4. m/z 300,0 (M+H)+
Compuesto 92 50
[0334] El Compuesto 92 (188 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el Compuesto 7 excepto por que se usó el Compuesto 91 en lugar del Compuesto 6. m/z 284,0 (M-H)-
Ejemplo AV 55
[0335] El Ejemplo AV (107 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo C, excepto por que se usó el Compuesto 92 en lugar del Compuesto 7, 1H NMR (CDCl3) b 8.76 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.27-7.07 (m, 10H), 6.93 (s, 1H), 6.25 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 5.19 (m, 2H),4.37-4.32(m, 2H),4.06 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 2.83 (m, 4H), 2.65 (br s, 7H), 2,28-2,22 (m, 1H), 1,51-1,37 (m, 4H), 0,82 (m, 6 H): m/z 677,2 (M+H)+ 60
Preparación del Ejemplo AW
[0336]
65
5
Esquema 40
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30
Compuesto 93 35
[0337] El Compuesto 93 es facilitado a nivel comercial por TCI America, y se usó sin purificación adicional.
Compuesto 94
40
[0338] A una solución del Compuesto 93 (500 mg, 3.76 mmol) en metanol (20 mL) se añadió una solución de cloruro de tionilo (0.5 mL, 6.6 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 20 minutos, y se concentró al vacío para dar el Compuesto 94.
Compuesto 95 45
[0339] A una solución agitada del Compuesto 94 (3, 7 mmol) y diisopropiletilamina (1, 4 ml, 8, 3 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió CDI (609 mg, 3, 7 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas. Se añadió el Compuesto 9, y la mezcla se agitó durante 12 horas más. La concentración y la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (0 -100 %: EtOAc/hexano) dio el Compuesto 95 (100 mg). m/z 344, 3 (M+H) + 50
Compuesto 96
[0340]El Compuesto 96 (39 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 7 excepto por que se usó el Compuesto 95 en lugar del Compuesto 6. m/z 328,3 (M-H)- 55
Ejemplo AW
[0341] El Ejemplo AW (107 mg) se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo C, excepto por que se usó el Compuesto 96 en lugar del Compuesto 7. 1H NMR (CDCl3) b 8.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 10H), 6.95 (s, 60 1H), 6.23 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s,3H), 4.45 (m, 2 H), 4.35-4.0 (m, 3 H), 3.8 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2,95 (s, 3 H), 2,8-2,6 (m, 4 H), 2,0-1,4 (m, 4 H), 1,25 (m, 4 H), 1,05 (m,4H): m/z 721,3 (M+H)+
Preparación de los Ejemplos AX y AY
65
[0342]
Esquema 41
5
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Ejemplo AX 45
[0343] A una solución del Ejemplo I (650 mg, 1, 00 mmol) en DMSO (3, 5 ml) se añadió trietilamina (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió piridina SO3 a la mezcla a 5 ºC a continuación se agitó durante 60 minutos. La mezcla se vertió en agua helada, a continuación, se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, NaHCO3 sat. y salmuera. La concentración dio el ejemplo AX. m/z 705,2 (M+H)+ 50
Ejemplo AY
[0344] A una solución agitada del Ejemplo AX (70 mg, 0,099 mmol) y metilamina (1, 5 ml, 2 M) en MeOH (1, 5 ml) se añadió AcOH (119 mg, 1, 99 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió NaBH (OAc) 3 (94 mg), y la 55 mezcla se agitó durante 2 horas. La concentración y la purificación por HPLC prep. AY (30 mg). 1H NMR (CDCl3) b 8.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 4.35-4.0 (m, 4 H), 3.8 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.93 (s, 3H), 2.8-2.6 (m, 4 H), 2.0-1.4 (m, 4 H), 1,25 (m, 4 H), 1,05 (m, 4H): m/z 720,3 (M+H)+
60
Preparación del Ejemplo AZ
[0345]
Esquema 42
5
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25
Ejemplo AZ
[0346] El Compuesto AZ (61 mg) se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo C, excepto por que se usó el Compuesto 87 en lugar del Compuesto 7 y se usó el Compuesto 79 en lugar del Compuesto 8. 1H NMR (CDCl3) b 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.28-5.24 (m, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.71-4.57 (m, 30 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3,78 (br s, 1H), 3,51 (br s, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,33 (br s, 1H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,49-1,33 (m, 8H), 0,93-0,80 (m, 12 H): m/z 539,2 (M+H)+
Preparación de los Ejemplos BA y BB
35
[0347]
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65
Esquema 43
5
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Compuesto 97
45
[0348] El Compuesto 97 es facilitado a nivel comercial por TCI, y se usó tal como se recibió.
Compuesto 98
[0349] A una solución agitada del Compuesto 97 (1 g, 2, 2 mmol) y diisopropiletilamina (1, 6 ml, 8, 9 mmol) en 50 diclorometano (26 ml) se añadió CDI (362 mg, 2, 2 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas. Se añadió el Compuesto 9, y la 10 mezcla se agitó durante 12 horas más. La concentración y la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (0 -8%: MeOH/DCM) dio el Compuesto 98 (1, 2 g). m/z 608, 1 (M+H) +
Compuesto 99 55
[0350] El Compuesto 99 (1, 2 g) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 67, con la excepción de que se usó el Compuesto 98 en lugar del Compuesto 66. m/z 592,2 (M-H)-
Ejemplo BA 60
[0351] El Ejemplo BD (111 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo C, excepto por que se usó el se usó el Compuesto 99 en lugar del Compuesto 7. m/z 986, 1 (M+H) +
Ejemplo BB
[0352] A una solución agitada del Ejemplo BA (111 mg, 0,113 mmol) y TFA (1, 4 ml) se añadió Et3SiH (0,1 ml). La mezcla se agitó durante 60 minutos, a continuación se concentró y se repartió con EtOAc y NaHCO3 sat., seguido 5 de la extracción con EtOAc (2 x) y el secado sobre Na2SO4. La concentración y la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida ultrarrápida (0 -15 %: MeOH/DCM) dio el Ejemplo BB (50 mg). 1H-NMR (CDCl3) b 8.75 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.22-7.12 (m, 9H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5,51 (br s, 1 H), 5,17 (m, 2H), 4,57-4,52 (m, 1 H), 4,39-4,35 (m, 2 H), 4,07 (m, 1 H), 3,74 (br s 1 H), 3,28-3,19 (m, 1H,), 3,09-2,76 (m, 6 H), 3,65-2,58 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 8 H); m/z 743,2 (M+H)+ 10
Preparación del Ejemplo BC
[0353]
15
Esquema 44
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35
Ejemplo BC
[0354] El Ejemplo BC (95 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo C, 40 excepto por que se usó el Compuesto 29 en lugar del Compuesto 7, y se usó el Compuesto 78 en lugar del Compuesto 8. 1H NMR (CDCl3) b 8.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 3H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.39-1.24 (m, 10H), 1.09-1.01 (m, 6 H), 0.94-0.86 (m, 6 H): m/z 553.1 (M+H)+
45
Preparación de los Ejemplos BD y BE
[0355]
50
55
60
Esquema 45
5
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40
Ejemplo BD
[0356] El Ejemplo BD (148 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo C, excepto por que se usó el Compuesto 13e en lugar del Compuesto 7, y se usó el Compuesto 78 en lugar de la amina 45 8. m/z 611, 1 (M+H) +
[0357] Ejemplo BD (148 mg, 0,242 mmol) se disolvió en TFA (3 ml) y se dejó agitar a 25 ºC durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con THF (3 ml) y se añadió NaOH acuoso 2 N hasta pH 10. La mezcla se dejó en agitación durante 20 min y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó de forma 50 secuencial con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida (0% de MeOH/CH2Cl2) dio el Ejemplo BE (109 mg). 1H NMR (CDCl3) b 8.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.97-6.94 (d, 1 H), 6.90 (s, 1H), 6.32 (br s, 1 H), 5.26-5.22 (m, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.51-4.39 (m, 3H), 4.25-4.22 (m, 2 H), 3.87 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1 H), 3.27-3.18 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 1.41-1.31 (m, 10 H), 1.13-1.00 (m, 9 H). m/z: 555.1 (M+H)+. 55
Preparación del Ejemplo BF
[0358]
60
Esquema 46
5
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25
Compuesto 100
30
[0359] El Compuesto 100 se preparó usando el mismo método que se usa para preparar el Compuesto 122, excepto por que se reemplazó el Compuesto 9 por el Compuesto 68 (véase el Esquema 70).
Compuesto 101
35
[0360] El Compuesto 100 (108 mg, 0,423 mmol) se disolvió en THF (2 ml), a continuación se añadieron 847mL de LiOH 1 M/H2O. Después de agitar durante una noche, se añadieron 843mL de HCl 1 N. La concentración dio el Compuesto 101.
Ejemplo BF 40
[0361] El Ejemplo BF (24 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo C, excepto por que se usó el Compuesto 101 en lugar del Compuesto 7. 1H NMR (CDCl3) b 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.27-7.10 (m, 10H), 6,55-6,52 (d, 1H), 5,84 (d, 1 H), 5,21-5,19 (m, 3 H), 4,77-4,53 (m, 2H), 4,39 (br s, 1 H), 4,11-3,99 (m, 2 H), 3,81 (br s, 1H), 3,58 (m, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,81-1,72 (m, 5H), 2,04 (m, 1 H), 45 1,85 (m, 1 H), 1,66-1,37 (m, 6 H): m/z665,2 (M+H)+
Preparación del Ejemplo BG
[0362] 50
55
60
65
Esquema 47
5
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20
25
Ejemplo BG
30
[0363] El Ejemplo R (102 mg, 0,137 mmol) se disolvió en THF (2 ml), a continuación se añadieron 2 ml de etiltrifluoroacetato. A continuación se añadieron 1, 3 equiv. de MeI y CS2CO3 en exceso. Después de agitar durante 1día, la mezcla se repartió con EtOAc y Na2SO4 sat. se extrajo con EtOAc (2 x), y se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía ultrarrápida (0 -20 % de Me-OH/CH2Cl2) dio el Ejemplo BG (6, 5 mg). 1H NMR (CD3OD) b 9.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 10H), 5.29, 5.17 (d 2H), 4.72 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 35 4.15 (br s, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 10H). m/z: 720,2 (M+H)+;
Preparación del Ejemplo BH
40
[0364]
Esquema 48
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45
50
55
60
Ejemplo BH
[0365] El Ejemplo BH (78 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo C, excepto por que se usó el Compuesto 87 en lugar del Compuesto 7, y se usó el Compuesto 46 en lugar del Compuesto 8. 1H NMR (CDCl3) b 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18-7.09 (m, 10H), 6.26 (m, 5 1H), 5.76 (m, 1H), 5.22-5.18 (m, 4H), 4.71-4.65 (d, 1H), 4.46-4.40 (d, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.76-2.52 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 6 H) m/z 663.2 (M+H)+
Preparación de los Ejemplos BI y BJ
10
[0366]
Esquema 49
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15
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45
Ejemplo BI
[0367] El Ejemplo BI (1, 78 g) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo C, excepto por que se usó el Compuesto 99 en lugar del Compuesto 7, y se usó el Compuesto 46 en lugar del Compuesto 8. m/z 986, 1 (M+H) + 50
Ejemplo BJ
[0368] El Ejemplo BJ (728 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo BB, excepto por que se usó el Ejemplo BI en lugar del Ejemplo BA. 1H-NMR (CDCl3) b 8.75 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.42 55 (s, 1 H), 7.22-7.12 (m, 9H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.51 (br s, 1 H), 5.17 (m, 2H), 4.57-4.52 (m, 1 H), 4.39-4.35 (m, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3.74 (br s 1 H), 3.28-3.19 (m, 1H,), 3.09-2.76 (m, 6 H), 3.65-2.58 (m, 3 H), 1.49 (m, 2 H), 1.36-1.20 (m, 8 H); m/z 743.2 (M+H)+
Preparación de los Compuestos 104 -115 60
[0369]
Esquema 50
5
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10
15
Compuesto 102
20
[0370] El Compuesto 102 es facilitado a nivel comercial por Aldrich Chemical Co., y se usó sin purificación adicional.
Compuesto 103
[0371] El Compuesto 102 (5, 5 mmol) se suspendió en MeCN (55 ml) y se añadió DIPEA (8, 25 mmol). Se diluyó 25 carbonil diimidazol (5, 5 mmol) en MeCN (20 ml) y la solución se añadió lentamente a la mezcla de reacción a lo largo de 45 min. La mezcla resultante se dejó madurar durante una noche. El Compuesto 9 (5, 5 mmol) se diluyó en MeCN (10 ml) y se trató con DIPEA (8, 25 mmol) antes de que se añadiera a la mezcla de reacción, que a continuación se dejó madurar durante una noche. Los Compuestos volátiles se retiraron al vacío y el residuo se recogió en EtOAc (50 ml) y se lavó con HCl 1 M (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 30 EtOAc (3 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2CO3 sat. hasta que el pH de los lavados fue pH 8. Un lavado de salmuera (30 ml) fue seguido del secado sobre MgSO4 anhidro. A continuación de la concentración al vacío, el residuo se purificó sobre SiO2 (0 -65 % de EtOAc/hex) para proporcionar 0,340 g (20 %) del Compuesto 103 como un sólido amorfo de color blanco (m/z 314, 0 (M+H) +).
35
Compuesto 104
[0372] El Compuesto 103 (1, 1 mmol) se diluyó en THF (5 ml) y se trató con LiOH 1 M recién preparado (2, 2 mmol). La reacción bifásica se agitó vigorosamente durante 2 h antes de inactivarse con HCl 1 M (3 mmol). La reacción se extrajo con EtOAc (5 X 15 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron 40 sobre Na2SO4 anhidroy se concentraron para proporcionar 0,282 g (86 %) del Compuesto 104 como un polvo amorfo de color blanco que se usó con purificación adicional RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): 7.06 (s, 1H); 4.37 (s, 1H); 3.28 (p, J = 6.9 Hz, 1H); 3.00 (s, 3H); 1.62 (s, 6H); 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
45
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Esquema 51
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Compuesto 105
[0373]El Compuesto 105 es facilitado a nivel comercial por Aldrich Chemical Co., y se usó sin purificación adicional.
Compuesto 106 5
[0374] El Compuesto racémico 105 (12, 2 mmol) se diluyó en MeOH (100 ml). Se añadió una solución de HCl/dioxano (4 M, 25 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante una noche. Los Compuestos volátiles se retiraron al vacío para 25 producir 2, 60 g (97 %) del Compuesto 106 como una mezcla racémica. El sólido espumoso de color blanco se usó sin purificación adicional (m/z 147, 0 (M+H) +). 10
Compuesto 107
[0375]El Compuesto 106 (5 mmol) se diluyó en MeCN (65 ml) y se trató con DIPEA (25 mmol). La solución resultante se añadió lentamente mediante un embudo de adición a una solución de CDI (5 mmol) en MeCN (30 ml) y 15 se dejó madurar durante una noche. El Compuesto 9 (5 mmol) y DIPEA (3 mmol) se añadieron a la solución de reacción que se dejó madurar durante una noche. Los Compuestos volátiles se retiraron al vacío y el residuo se recogió en EtOAc y Na2CO3 sat. (30 ml de cada uno). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre MgSO4 anhidro. A continuación de la concentración al vacío, la purificación por cromatografía en columna sobre SiO2 (0 -10 % de 20 MeOH/DCM) proporcionó 0,36 g (21 %) del Compuesto racémico 107 en forma de un aceite de color amarillo (m/z 343, 1 (M+H) +).
Compuesto 108
25
[0376]El Compuesto 107 (1, 05 mmol) se recogió en THF (5 ml) y se trató con una solución de LiOH 1 M recién preparada (2, 1 mmol). La solución se agitó vigorosamente durante 2 h y se inactivó con HCl 1 M (2, 1 mmol). Los Compuestos volátiles se retiraron al vacío, y el aceite resultante se destiló de forma azeotrópica con tolueno hasta que un rendimiento cuantitativo del Compuesto racémico 107 se produjo como un sólido amorfo de color blanco que se usó sin purificación adicional (m/z 329, 1 (M+H) +). 30
Esquema 52
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Compuesto 109
[0377]El Compuesto 109 es facilitado a nivel comercial por Bachem, y se usó tal como se recibió.
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Compuesto 110
[0378] El Compuesto109 109 (4, 1 mmol) se diluyó en DCM (5 ml) y se trató con N-metilmorfolina (8, 2 mmol). Esta solución se añadió lentamente a una solución en DCM (5 ml) de cloroformiato de 4-nitrofenilo (4, 1 mmol) a 0 ºC. Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Los Compuestos volátiles se 65
retiraron al vacío y el residuo se recogió en EtOAc y Na2CO3 a sat. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml) antes de secarse sobre Na2SO4 anhidro. A continuación de la concentración al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (0 -25 % de EtOAc/Hex) para producir 0,75 g (51 %) del Compuesto 110 como un sólido amorfo de color blanco (m/z 354, 8 (M+H) +). 5
Compuesto 111
[0379] El Compuesto 110 (1, 1 mmol) se diluyó en THF (3, 5 ml). [0374] El Compuesto 9 (1, 4 mmol) se diluyó en THF (3 ml),se trató con Et3N (2, 8 mmol) y se transfirió a la solución de reacción. Se añadió DMAP (0,11 mmol) y la 10 reacción se calentó a 70 ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron EtOAc (10 ml) y Na2CO3 sat. Na2CO3. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2CO3 sat., H2O y salmuera (15 ml de cada uno). Después del secado sobre MgSO4 anhidro, los Compuestos volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (0 -50 % de EA/hex) para producir 0,346 g (82 %) del Compuesto 111 (m/z 386, 0 (M+H) +). 15
Compuesto 112
[0380] El Compuesto 111 (0,88 mmol) se recogió en THF (4 ml) y se trató con LiOH 1 M recién preparado (1, 8 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 1, 5 h y se inactivó con HCl 1 M (2, 5 mmol). La 20 mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 X 10 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La concentración al vacío produjo 0,300 g (92 %) del Compuesto 112 como una película incolora que se usó sin purificación adicional (m/z 372, 0 (M+H) +).
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Esquema 53
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Compuesto 113
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[0381] El Compuesto 113 es facilitado a nivel comercial por Chem Impex, y se usó sin purificación adicional.
Compuesto 114
[0382] El Compuesto 113 (3, 2 mmol) se diluyó en THF (15 ml). Se añadió lentamente TMSCHN2 (3, 2 mmol), 50 seguido de MeOH (5 ml). La solución se volvió incolora con rapidez, y se observó una fuerte evolución de gas. Después de la maduración durante una noche, los Compuestos volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (0 -50 % de EtOAc/hex) para producir 0,805 g (52 %) del Compuesto 114 (m/z 505, 2 (M+Na) +).
55
Compuesto 115
[0383] El Compuesto 114 (1, 7 mmol) se diluyó en DMF (4 ml) y se añadió piperidina (1 ml). Después de 30 min, los Compuestos volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (0 -5 % de MeOH/DCM) para proporcionar 0,414 (94 %) del Compuesto 115 como un sólido amorfo de color blanco (m/z 60 261, 0 (M+H) +).
Preparación del Ejemplo BK
[0384]
Esquema 54
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Compuesto BK
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[0385] El Compuesto 79 (0,70 mmol) y el Compuesto 29 (0,91 mmol) se combinaron en THF (7 ml). Se añadieron HOBt (0,91 mmol), DIPEA (1, 05 mmol) y EDC (0,91 mmol) de forma consecutiva a temperatura ambiente y la reacción se dejó madurar durante una noche. Los Compuestos volátiles se retiraron al vacío y el residuo se recogió en CHCl3/IPA 3/1 y Na2CO3 sat. (15 ml de cada uno). La capa acuosa se extrajo con CHCl3/IPA 3/1 (3 X 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaroncon Na2CO3 sat., agua y salmuera (15 ml de cada uno). A 35 continuación del secado sobre MgSO4 anhidro, los Compuestos volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (0 -10 % de MeOH/DCM) para producir 8, 5 mg (2 %) del Compuesto BK m/z 581, 2 (M+H) +; RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): 8,91 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 6,52-6,0 (br m, 2H); 5,26 (s, 2H); 5,18 (br d, J = 8,1 Hz, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,06 (br s, 1H); 3,79 (br s, 1H); 3,48 (m, 2H); 3,09 (s, 3H, rotámero secundario); 3, 01 (s, 3 H, rotámero principal); 2, 34 (m, 1 H); 1, 60 -1, 30 (m, 8 H); 1, 42 (d, J = 6, 9 Hz, 6 H); 0,98 (t, 40 J = 7, 2 Hz, 6 H); 0,86 (m, 6 H),
Preparación del Ejemplo BL
[0386] 45
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Esquema 55
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Ejemplo BL
[0387] El Ejemplo BL se preparó de una forma similar a la del Ejemplo BK usando el Compuesto 104 (0,26 mmol) y 30 el Compuesto 8 8 (0,29 mmol) para producir 0,087 g (64 %) del Ejemplo BL como un sólido amorfo de color blanco m/z 691, 3 (M+H) +; RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): 8.82 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.30-7.10 (m, 11H); 7.06 (s, 1H); 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 5.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.22 (s, 1H); 5.07 (m, 1H); 4.45 (AB d, J = 16.5 Hz, 1H); 4.37 (AB d, J = 15.6 Hz, 1H); 4.07 (m, 1 H); 3.68 (m, 1H); 3.40 3, 06 (s, 3 H, rotámero secundario); 2, 89 (s, 3 H, rotámero principal); 2, 90 -2, 54 (m, 4 H); 1, 60 -1, 25 (m, 16 H). 35
Preparación del Ejemplo BMa y BMb
[0388]
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Esquema 56
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Ejemplos BMa y BMb
[0389] Los Ejemplos BMa y BMb se prepararon de una forma similar a la del Compuesto BK usando el Compuesto racémico 108 (0,36 mmol) y el Compuesto 8 (0,28 mmol). . Los productos enantioméricos se separaron por HPLC preparatoria 5 (Chiralcel OD-H (250 X 4, 6 mm, 70: 30 Heptano/IPA, 30 min) para producir 0,008 g (4 %) del 5 enantiómero BMa (HPLC RT = 11, 71 min) m/z 720,3 (M+H) +; RMN de 1H (CDCb, 300 MHz): 8.73 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.41 (br s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.94 (s, 1H); 5.40 (br s, 1H); 5.18 (br s, 2H); 4.56 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.48 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.39 (br s, 1H); 4.05 (br s, 3, 73 (s a, 1 H); 3, 25 (s, 3 H, rotámero secundario); 3, 23 (m, 1 H); 2, 98 (s, 3 H, rotámero principal); 2, 82 -2, 30 (m, 10 H); 1, 60 -1, 20 (m, 6 H); 1, 32 (d, J =7 Hz, 6 H) y 0,010 g (5 %) del 10 enantiómero BMb (HPLC RT = 15, 41 min). (m/z 720,3 (M+H) +; m/z 720.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 10 MHz): 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.38 (br d, J = 8 Hz, 1H); 7.30-7.7.05 (m, 11H); 7.02 (s, 1H); 5.52 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.25 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.85-4.62 (m, 2H); 4.44 (d, J = 16 Hz, 1H); 77 (s, 6 H); 2, 86 -2, 60 (m, 4 H); 1, 61, 3 (m, 6 H); 1, 35 (d, J =7 Hz, 6 H).
Preparación de los Ejemplos BN y BO 15
[0390]
Esquema 57
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Ejemplo BN
50
[0391]El Ejemplo BN se preparó de una forma similar a la del Ejemplo BK usando el Compuesto 112 (0,78 mmol) y el Compuesto 8 (0,60 mmol) para producir 0,227 g (50 %) del Compuesto BN como una película incolora. m/z 763,3 (M+H)+.
Ejemplo BO 55
[0392]El Ejemplo BO se preparó de una forma similar a la del Ejemplo AM usando el Ejemplo BN (0,29 mmol) para producir 0,149 g (72 %) del Ejemplo BO como un sólido amorfo de color blanco. (m/z 707,3 (M+H)+; RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): 8.82 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.26-7.03 (m, 11H); 6.99 (s, 1H); 6.69 (d, J = 9.6, 1H); 6.42 (br s, 1H); 5.47 (br d, J = 8.7 Hz, 1H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.55 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.43 60 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.72 (br s, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.99 (s, 3H); 2.84-2.60 (m, 3H); 2.54-2.42 (m, 1H); 1.64-1.12 (m, 4H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.11 (d, J = 6 Hz, 3H).
Preparación de Ejemplos BP-BR
65
[0393]
Esquema 58
5
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35
Ejemplo BP 40
[0394] El Ejemplo BP se preparó de una forma similar a la del Ejemplo BK usando el Compuesto 52 (0,22 mmol) y el Compuesto 78 (0,20 mmol) para producir 0,091 g (71 %) del Ejemplo BP como una película incolora (m/z 654, 2 (M+H) +).
45
Ejemplo BQ
[0395] El Ejemplo BQ (0,14 mmol) se trató con HCl 4 M en dioxano (2 ml) para producir un precipitado de color blanco dentro de un periodo de 5 min. Los disolventes se retiraron, y el sólido se recogió en MeOH. La concentración al vacío dio 0,083 g (99 %) de la sal HCl del Ejemplo BQ como una película incolora (m/z 554, 1 (M+H) +; RMN de 50 1H (CD3OD, 300 MHz): 10,03 (s, 1 H); 8, 41 (s, 1 H); 7, 81 (s, 1 H); 5, 48 (s, 2 H, rotámero secundario); 5, 35 (s, 2 H, rotámero principal); 4, 74 (s, 2 H); 4, 34 (s a, 1 H); 3, 90 (s a, 1 H); 3, 78 -3, 54 (m, 2 H); 3, 20 -2, 98 (m, 5 H); 2, 20 (s a, 1 H); 2, 07 (s a, 1 H); 1, 60 -1, 4 (m, 10 H); 1, 12 (m, 6 H).
Ejemplo BR 55
[0396] El Ejemplo BQ (0,11 mmol) se recogió en MeOH (1, 5 ml). Se añadió formaldehído (37 % en H2O, 13, 4 mmol) y se maduró 10 min. Se añadió NaHB (OAc) 3 (0,324 mmol), y la mezcla de reacción se dejó madurar a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron más formaldehído (13, 4 mmol) y NaHB (OAc) 3 (0,324 mmol) y se dejaron 6 h madurar 6 h adicionales a temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron al vacío y el 60 producto se aisló por HPLC preparatoria para producir 0,058 g (77 %) de la sal de TFA del Ejemplo BR en forma de un sólido amorfo. m/z 582, 3 (M+H) +; RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz): 9, 07 (s, 1 H); 7, 91 (s, 1 H); 7, 25 (s, 1 H); 5, 47 (s, 2 H, rotámero secundario); 5, 28 (s, 2 H, rotámero principal); 4, 59 (AB d, J = 16 Hz, 1 H); 4, 53 (AB d, J = 16 Hz, 1 H); 4, 31 (dd, J = 9, 2, 5 Hz, 1 H); 3, 88 (m, 1 H); 3, 59 (m, 1 H); 3, 32 (m, 1 H); 3, 20 (m, 2 H); 2, 98 (s, 3 H); 2, 89 (s a, 6 H); 2, 23 (m, 1 H); 2, 00 (m, 1 H); 1, 44 (m, 4 H); 1, 37 (d, J = 7 Hz, 6 H); 1, 10 (m, 6 H). 65
Preparación de los Ejemplos BS y BT
[0397]
5
Esquema 59
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Compuesto 116
[0398] El Compuesto 116 se preparó de una forma similar a la del Compuesto 75 usando el Compuesto 4 (0,76 mmol) y el Compuesto 47 (0,64 mmol) para producir 0,218 g (90 %) del Compuesto 116 en forma de un sólido 45 espumoso de color blanco (m/z 384, 1 (M+H) +).
Ejemplo BS
[0399] El Ejemplo BS se preparó de una forma similar a la del Ejemplo BK usando el Compuesto 116 (0,28 mmol) y 50 el Compuesto 8 (0,25 mmol) para producir 0,139 g (72 %) del Ejemplo BS como una película incolora (m/z 775, 3 (M+H) +).
Ejemplo BT
55
[0400] El Ejemplo BT se preparó de una forma similar a la del Ejemplo AM usando el Ejemplo BS (0,18 mmol) para producir 0,080 g (62 %) del Ejemplo BT como un sólido amorfo de color blanco. (m/z 719.3 (M+H)+; 1H- NMR (CDCl3, 300 MHz): H); 7, 82 (s, 1 H); 7, 27 -7, 0 (m, 10 H); 6, 98 -6, 82 (m, 1 H); 6, 85 (s, 1 H); 6, 44 (s a, 1 H); 5, 30 (s, 2 H, rotámero secundario); 5, 22 (s, 2 H, rotámero principal); 5, 04 (s a, 1 H); 4, 62 (AB d, J = 15 Hz, 1 H); 4, 54 (AB d, J = 15 Hz, 1 H); 4, 27 (s a, 1 H); 4, 11 (s a, 1 H); 3, 97 (d a, J = 10 Hz, 1 H); 3, 82, br s, 1 H); 3, 57 (s a, 1 H); 60 3, 40 -3, 10 (m, 2 H); 2, 80 -2, 60 (m, 4 H); 2, 55 (m, 1 H); 1, 54 (m, 2 H); 1, 46 -1, 30 (m, 2 H); 1, 35 (d, J = 7 Hz, 6 H); 0,94 -0,72 (m, 4 H).
Preparación de los Ejemplos BU y BV
65
[0401]
Esquema 60
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Compuesto 117
[0402] El Compuesto 117 se preparó de una forma similar a la del Compuesto 13d excepto por que se usaron el Compuesto 4 (1, 5 mmol) y el enantiómero L del Compuesto 10d (1, 15 mmol) para producir en última instancia 40 0,328 g (88 %) del Compuesto 190 en forma de un sólido espumoso de color blanco (m/z 398, 1 (M+H) +).
Ejemplo BU
[0403] El Ejemplo BU se preparó de una forma similar a la del Ejemplo AL usando el Compuesto 117 (0,33 mmol) y 45 el Compuesto 8 (0,30 8 mmol) para producir 0,196 g (84 %) del Ejemplo BU como un sólido amorfo de color blanco (m/z 789, 3 (M+H) +).
Ejemplo BV
50
[0404] El Ejemplo BV se preparó de una forma similar a la del Ejemplo AM usando el Ejemplo BU (0,29 mmol) para producir 0,140 g (77 %) del Ejemplo BV como un sólido amorfo de color blanco. (m/z 733.3 (M+H)+; 1H- NMR (CDCl3, 300 MHz): H); 7, 84 (s, 1 H); 7, 27 -7, 10 (m, 10 H); 6, 70 -6, 10 (m, 1 H); 6, 86 (s, 1 H); 6, 20 (d a, J = 7 Hz, 1 H); 5, 24 (s, 2 H); 4, 81 (d a, J = 7 Hz, 1 H); 4, 82 (s, 2 H); 4, 34 (d a, J = 7 Hz, 1 H); 4, 16 (s a, 1 H); 4, 07 (d a, J = 6 Hz, 1 H); 3, 86 (s a, 1 H); 3, 38 (s a, 1 H); 2, 69 (m, 6 H); 1, 62 -1, 50 (m, 2 H); 1, 50 -1, 34 (m, 2 H); 1, 38 (m, 6 H); 55 1, 13 (d, J = 6 Hz, 3 H); 0,98 -0,76 (m, 4 H).
Preparación de los Ejemplos BW y BX
[0405] 60
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Esquema 61
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35
Ejemplo BW 40
[0406] El Ejemplo BW se preparó de una forma similar a la del Ejemplo BK usando el Compuesto 75 (0,27 mmol) y el Compuesto 46 (0,24 mmol) para proporcionar 0,154 g (86 %) del Ejemplo BW como un sólido amorfo de color blanco (m/z 733, 3 (M+H) +).
45
Ejemplo BX
[0407] El Ejemplo BX se preparó de una forma similar a la del Ejemplo AM usando el Ejemplo BW (0,21 mmol) para proporcionar 0,091 g (98 %) de la sal de TFA del Ejemplo BX como un sólido amorfo de color blanco. (m/z 677.5 (M+H)+; 1H- NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.83 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.27-7.00 (m, 10H); 50 6.62 (d, J = 9 Hz, 1H); 6.44 (d, J = 6 Hz, 1H); 5.35 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.69 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.62 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.14 (br m, 2H); 3.96-3.78 (m, 2H); 3.51 (dd, J = 11, 4.5 Hz, 1H); 3.38 (br s, 1H); 2.82-2.58 (m, 4H); 2.41 (m, 1H); 1.70-1.24 (m, 4H); 1.20-0.88 (m, 2H); 0.88-0.54 (m, 2H).
Preparación de los Ejemplos BY y BZ 55
[0408]
60
Esquema 62
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Compuesto 118
40
[0409] El Compuesto 118 se preparó de una forma similar a la del Compuesto 104 excepto por que se usó el Compuesto 115 (0,40 mmol) en lugar del Compuesto 102, que se hizo reaccionar con el Compuesto 9 (0,48 mmol) para proporcionar en última instancia 0,075 g (89 %) del Compuesto 118 en forma de un sólido espumoso de color blanco (m/z 443, 4 (M+H) +).
45
Ejemplo BY
[0410] El Ejemplo BY se preparó de una forma similar a la del Ejemplo BM usando el Compuesto 118 (0,17 mmol) y el Compuesto 8 (0,15 mmol) para producir 0,079 g (62 %) del Ejemplo BY como un sólido amorfo de color blanco (m/z 834, 3 (M+H) +). 50
Ejemplo BZ
[0411] El Ejemplo BZ se preparó de una forma similar a la del Ejemplo BQ usando el Ejemplo BY (0,095 mmol) para proporcionar 0,082 g (99 %) de la sal HCl del Ejemplo BZ como un sólido amorfo de color blanco m/z 734, 2 55 (M+H) +; RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 8.08 (s, 1H); 7.86 (br m, 3H); 7.58 (d, J = 9 Hz, 1H); 7.25-7.00 (m, 11H); 6.32 (br s, 1H); 5.16 (s, 2H); 4.99 (br m, 4H); 4.48 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.43 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 3.63 (m, 1H); 3.22 (hep, J = 7 Hz, 1H); 2.87 (s, 3H); 2.76-2.56 (m, 4H); 1.58-1.15 (m, 10H); 1.29 (d, J = 7 Hz, 6H).
60
Preparación del Ejemplo CA
[0412]
65
Esquema 63
5
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35
Ejemplo CA 40
[0413] El Ejemplo R (0,11 mmol) se diluyó en DCM (1 ml) y se trató con cloruro de 4-morfolinacarbonilo (0,13 mmol) y DIPEA (0,16 mmol). Después de 2 h, los Compuestos volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (0 -20 % de MeOH/DCM) para dar 0,068 g (76 %) del Ejemplo CA como un sólido amorfo de color blanco m/z 819, 1 (M+H) 8,82 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,27-7,07 (m, 12H); 6,94 (s, 1H); 6,26 (br 45 s, 1H); 5,73 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,28 (AB d, J =13 Hz, 1H); 5,22 (AB d, J =13 Hz, 1H); 4,50 (AB d, J =16 Hz, 1H); 4,44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,17 (m, 1H); 3,98 (br s, 1H) 3,76 (br s, 1H); 3,68 (br s, 1H); 3,60 (m, 4H); 3,40 (m, 2H), 3,32 (m, 4H); 2,97 (s, 3H); 2,87 (dd, J = 13, 5 Hz, 2H); 2,73, (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,60-1,20 (m, 6H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H).
50
Preparación del Compuesto CB
[0414]
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Esquema 64
5
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Ejemplo CB
[0415] El Ejemplo AF (0,15 mmol) se diluyó en THF (1 ml) y se trató con morfolina (0,61 mmol), HOBt (0,18 mmol) y por último EDC (0,18 mmol). La mezcla de reacción se dejó madurar durante una noche. La mezcla de reacción a 45 continuación se diluyó en EtOAc y sat. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por medio de una HPLC preparatoria para proporcionar 0,024 g (20 %) del Ejemplo CB como 10 un sólido amorfo de color blanco. m/z 790.4 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,81 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27-7,10 (m, 10H); 6,96 (s, 1H); 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,67 (s, 1H); 5,36 (d, J = 9 Hz, 1H); 5,27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5,20 (AB d, J = 13 Hz, 50 1H); 4,59 (s, 1H); 4,51 (s, 2H); 4,02 (m, 1H); 3,80-3,30 (m, 10H); 2,98 (s, 3H); 2,90-2,45 (m, 6H); 1,52 (m, 2H); 1,39 (d, J = 7 Hz, 6H); 1,32 (m, 2H).
Preparación del Compuesto CC
55
[0416]
60
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Esquerma 65
5
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Ejemplo CC
[0417] El Ejemplo CC se preparó de una forma similar a la del Ejemplo CB excepto por que se hizo reaccionar Nmetilpiperazina (0,16 mmol) con el Compuesto AF (0,10 mmol) en lugar de morfolina y se añadió DIPEA (0,19 45 mmol) para producir 0,009 g (11 %) del Ejemplo CC como un sólido amorfo de color blanco m/z 803, 4 (M+H) +; RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27-7,10 (m, 11H); 6,91 (s, 1H); 6,78 (m, 2H); 5,27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5,21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,59 (m, 1H); 4,49 (AB d, J = 16 Hz, 4,44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,90-3,40 (m, 4H); 3,27 (hep, J = 7 Hz, 1H); 3,10-2,90 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,30 (m, 11H); 1,60-1,25 (m, 6H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H). 50
Preparación del Ejemplo CD
[0418]
55
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65
Esquema 66
5
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Ejemplo CD
30
[0419] A una solución del Ejemplo R (30,5 mg, 0,043 mmol) en metanol (1, 5 ml) se añadió formaldehído (1 ml, 37 % en H2O). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió NaBH (OAc) 3 (49 mg, 0,23 mmol) y la mezcla resultante se 5 agitó durante 10 h. La reacción se supervisó con CL/EM. Cuando la CL/EM indicó la ausencia del Ejemplo R de material de partida, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad, y se filtró a través de un tapón de algodón. El producto en bruto a continuación se purificó a través de CombiFlash (10 % de MeOH/CH2Cl2) para dar 29, 7 mg del 35 Ejemplo CD RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz): 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.12-7.22 (m, 10H); 6.85 (s, 1H); 5.83 (d, 1H, J = 8.5 Hz ), 5.23 (dAB, 2H, J = 13.1 Hz); 4.49 (dAB, 2H, J =16.5 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.87 (dd, 1H, J1= 5.5 Hz, J2 =13.5 Hz); 2.72 (m, 2H); 2.66 (dd, J1= 7.3 Hz, J2 = 13.3 Hz), 2.47 (br s, 1H), 2.36 (br s, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.40 (d, 6H, J = 6.8 Hz). m/z 734 (M+H) +; 756 (M+Na) +; 40
Preparación del Ejemplo CE
[0420]
45
Esquema 67
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55
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65
Compuesto 119
[0421] El Compuesto 119 es facilitado a nivel comercial por Aldrich, y se usó tal como se recibió.
Compuesto 120 5
[0422]Una mezcla del Compuesto 119 (200 mg, 0,91 mmol), el Compuesto 8 (373, 7 mg, 0,91 mmol), EDC (212 mg, 1, 37 mmol), HOBt (160,3 mg, 1, 19 mmol) e iPr2NEt (794, 7mL, 4, 56 mmol) en THF se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. La mezcla a continuación se evaporó hasta dar un pequeño volumen y se purificó por CombiFlash (eluyendo con de 1 a 10 % de MeOH/CH2Cl2). Las fracciones que contenían los Compuestos objetivo 10 se recogieron y volvieron a purificarse por CombiFlash (40 -100 % de EtOAc/hexanos) para dar 449 mg del Compuesto 120 en forma de un aceite. m/z 611,0 (M+H)+.
Ejemplo CE
15
[0423]El Compuesto 120 (449 mg, 0,74 mmol) se trató con HCl/dioxano (3 ml). La mezcla resultante se evaporó a sequedad y se liofilizó para proporcionar 373, 6 mg de un sólido de color blanco.
[0424]A una solución del Compuesto de color blanco anterior (52, 5 mg, 0,096 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió el Compuesto 9 (19, 8 mg, 0,096 mmol), CDI (15, 6 mg, 0,096 mmol) seguido de iPr2NEt (33, 4mL, 0,192 mmol). La 20 mezcla se agitó durante 20 h antes de que esta se evaporara a sequedad. A la mezcla se añadió CH2Cl2, a continuación se filtró a través de un tapón de algodón. El filtrado se evaporó a sequedad y se purificó con CombiFlash. Las fracciones con el Ejemplo CE se recogieron y volvieron a purificarse sobre la TLC para dar 15, 1 mg del Ejemplo CE. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.09-7.27 (m, 10H), 6.94 (s, 1H); 6.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 5.23 (s, 2H); 5.17 (br s, 1H); 4.43 (dAB, 2H, J =16.5 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.13 (m, 1H), 3.76 (m, 2H); 25 3.48 (m, 1H); 3.29 (s, 3H); 3.25 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.82 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.39 (d, 5H, J = 6.9 Hz). m/z 707 (M+H)+; 729 (M+Na)+.
Preparación del Ejemplo CF
30
[0425]
Esquema 68
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45
Ejemplo CF 50
[0426] El Ejemplo CF se preparó usando el mismo método que el del Ejemplo CE, excepto por que se reemplazó el Compuesto 9 por el Compuesto 68. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.79 (s, 1H); 8.74 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H); 7.12-7.27 (m, 10H); 6.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 6.8 Hz); 5.21 (s, 2H), 5.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.64 (dAB, 2H, J = 15.5 Hz); 4.28 (m, 1H); 4.134 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 2.87 (s, 55 3H); 2.72 (m, 4H); 1.57 (m, 2H); 1.50 (m, 2H). m/z 665.2 (M+H) +; 687.3 (M+Na) +;
Preparación del Compuesto CG
[0427] 60
Esquema 69
5
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Compuesto 121
35
[0428]El Compuesto 121 es facilitado a nivel comercial por Aldrich, y se usó tal como se recibió.
Compuesto 122
[0429] A una suspensión del Compuesto 121 (2, 05 g, 11, 3 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) se añadió iPr2NEt (5, 87 ml, 40 33, 9 mmol) seguido de CD I (1, 86 g, 11, 3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, a continuación se añadió el Compuesto 9 (2, 33 g, 11, 3 mmol). La mezcla resultante se agitó durante otras 10 h antes de que esta se evaporara a sequedad. La mezcla se re-disolvió en CH2Cl2 y el sólido se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a sequedad y se purificó por CombiFlash (eluyendo con 20 -80 % de EtOAc/hexanos) para dar 3, 2 g del Compuesto 207 en forma de un aceite de color amarillo pálido. m/z 298,0 (M+H)+. 45
Compuesto 123
[0430] A una solución del Compuesto 122 (3, 2 g, 10,8 mmol) en THF (100 ml) se añadió LiOH 1 M recién preparado (10,8 mmol). La reacción bifásica se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 h antes de 50 inactivarse con HCl 1 M. El pH de la mezcla se ajustó a 2, 5 -3, y después se evaporó hasta dar un pequeño volumen. La mezcla se repartió entre CH2Cl2 y salmuera (50 ml), la capa acuosa se separó y se extrajo con CH2Cl2 dos veces. Las capas de CH2Cl2 combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar 3, 37 g del Compuesto 123 un aceite de color amarillo pálido pálido que se usa con purificación adicional. m/z m/z 316.0 (M+H)+, 338 (M+Na)+; 55
Ejemplo CG
[0431] El Ejemplo CG se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo C salvo por que se usó el Compuesto 123 en lugar del Compuesto 7. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.83 (s, 1H), 7.11-7.26 (m, 60 10H), 6.96 (s, 1H); 7.12-7.27 (m, 10H); 6.52 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.44 (dAB, 2H, J = 15.5 Hz), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.28 (sep, 1H, J = 7.0 Hz); 2.94 (s, 3H), 2.79 (dd, 1H, J1 = 6.1 Hz, J2=13.4 Hz); 2.71 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.38 (d, 6H, J = 7.0 Hz) 1.37 (m, 1H). 3 (M+H) +), )+; m/z 707.3 (M+H)+), 729.2 (M+Na)+.
Preparación del Compuesto 100
[0432]
5
Esquema 70
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[0433]El Compuesto 100 se preparó usando el mismo método que se usa para preparar el Compuesto 122, excepto por que se reemplazó el Compuesto 9 por el Compuesto 68.
Preparación del Ejemplo CH 25
[0434]
Esquema 71
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Compuestos 124 y 125
[0435] A una solución del Compuesto 29 (135 mg, 0,43 mmol) y el Compuesto 22 (116 mg, 0,43 mmol) en THF (5 ml) se añadieron HOBt (70 mg, 0,52 mmol), EDC (94mL, 0,52 mmol) y diisopropiletilamina (150mL, 0,83 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas y se concentró La purificación por HPLC inversa dio el Compuesto 124 (70 mg) y 60 el Compuesto 125 (120 mg). Compuesto 124: 1H-NMR (CDCl3) b 7.2-7.1 (10 H, m), 7.0 (2 H, s), 6.45 (2 H, m), 6.15(2 H, m), 4.45 (4 H, s), 4.1 (2 H, m), 3.96 (2 H, m), 3.3 (2 H, m), 2.98 (6 H, s), 2.7 (4 H, m), 2.1 (2 H, m), 1.6-1.3 (16 H, m), (M+H) +; Compuesto 125: m/z 564, 3 (M+H) +
Compuesto 126 65
[0436]A una solución del Compuesto 125 (120 mg, 0,21 mmol) en CH3CN (1 ml) se añadió una solución de formaldehído al 37 % (17mL, 0,23 mmol), seguido de HOAc (24mL, 0,42 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas, y se añadió NaBH (OAc) 3 (140 mg, 0,63 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas más y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución de Na2CO3 saturado, agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La 5 concentración dio el Compuesto 126, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z 578, 3 (M+H) +
Ejemplo CH
[0437]El Ejemplo CH (26 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo L, excepto 10 por que se usó el Compuesto 126 en lugar del Compuesto 22. 1H-NMR (CDCl3) b 8.91 (1 H, m), 7.82 (1 H, m), 7.2-7.0 (11 H, m), 6.4 (1 H, m), 6.2 (1 H, m), 5.23-5.05 (2 H, m), 4.44 (2 H, s), 4.44 (1 H, m), 4.2 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.32 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 2.8-2.5 (7 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.7-1.2 (10 H, m), 0.88 (6 H, m). m/z 719.3 (M+H)+
Preparación del Ejemplo CI 15
[0438]
Esquema 72
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Compuesto 127 45
[0439] El Compuesto 127 (110 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 126, excepto por que se usó el Compuesto 8 en lugar del Compuesto 125. m/z 424, 4 (M+H) +
Ejemplo CI 50
[0440] El Ejemplo CI (7 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo C, excepto por que se usaron los Compuestos 127 y 29 en lugar de los Compuestos 8 y 7. RMN de 1H (CDCl3) 9, 0 (1 H, s), 8, 92 (1 H, 25 s), 7, 4 -7, 0 (11 H, m), 5, 25 (2 H, m), 4, 6 -4, 0 (5 H, m), 3, 4 (1 H, m), 3, 1 -2, 6 (10 H, m), 1, 9 (1 H, m), 1, 8 (10 H, m), 0,9 (6 H, m); m/z 719, 2 (M+H) + 55
Preparación del Compuesto CJ
[0441]
60
65
Esquema 73
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Compuesto 128
[0442] A una solución del Compuesto 21 (100 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas, y los reactivos en exceso se evaporaron. El aceite se diluyó con EtOAc, y después se lavó con una 40 solución de Na2CO3 saturado (2 x), agua (2 x) y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración dio el Compuesto 128. (46 mg). m/z 267, 1 (M+H) +
Compuesto 129
45
[0443] El Compuesto 129 (44 mg) se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 8, excepto por que se usó el Compuesto 128 en lugar del Compuesto 22. m/z 408, 10 (M+H) +.
Ejemplo CJ
50
[0444] El Ejemplo CJ (55 mg) se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo C, excepto por que se usaron los Compuestos 129 y 29 en lugar de los Compuestos 8 y 7. 1H-NMR (CDCl3) 8.81 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.2-7.0 (11 H, m), 6.4 (1H, m), 6.12 (1 H, m), 5.44 (2 H, m), 5.26 (2 H, s), 4.85 (1 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.4 (3 H, m), 4.06 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 2.78 (4 H, m), 2.21 (1 H, m), 1.38 (6 H, m), 0.88 (6 H, m); m/z 703.2 (M+H)+
55
Preparación de los Compuestos CK y CL
[0445]
60
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Esquema 74
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Ejemplo CK
[0446]El Ejemplo CK (88 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo C, excepto por que se usó el Compuesto 49 en lugar del Compuesto 7. m/z 749,2 (M+H)+
40
Ejemplo CL
[0447]Una mezcla del Ejemplo CK (85 mg) y TFA (5 ml) se agitó durante 3 horas. El TFA en exceso se evaporó y la mezcla se secó a alto vacío. La mezcla se disolvió en THF (5 ml), y se añadió una solución de hidróxido de sodio 1, 0 N hasta que el pH fue 11. La solución se agitó durante 10 minutos, y se extrajo con EtOAc. La La fase orgánica 45 se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc) dio el Ejemplo CL (66 mg). 1H-NMR (CDCl3) b 8.81 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 7.30-6.96 (11 H, m), 5.22 (2 H, s), 4.90 (1 H, m), 4.45 (1 H, m), 4.35-4.0 (4 H, m), 3.8 (1H, m), 3.6 (1 H, m), 3.21 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.0-1.4 (4 H, m), 1.25 (6H, m). m/z 693.2 (M+H)+.
50
Preparación del Ejemplo CM
[0448]
Esquema 75
5
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Compuesto 130
[0449]El Compuesto 130 es facilitado a nivel comercial por TCI, y se usó tal como se recibió. 45
Compuesto 131
[0450]A una solución del Compuesto 130 (510 mg, 3 mmol) en metanol (12 mL) a 0 ºC se añadió cloruro de tionilo (0,5 mL, 6,6 mmol), gota a gota. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 minutos y se llevó a reflujo durante 3 horas La 50 concentración dio el Compuesto 131 en forma de un sólido de color blanco.
Compuesto 132
[0451]A una solución agitada del Compuesto 131 (3 mmol) y diisopropiletilamina (2 ml, 12 mmol) en diclorometano 55 (35 ml) se añadió CDI (486 mg, 3 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas. Se añadió el Compuesto 9, y la mezcla se agitó durante 12 horas más. La concentración y la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2/iPrOH = 10/1) dio el Compuesto 132 (414 mg). m/z 380,0 (M+H) +
Compuesto 133 60
[0452]El Compuesto 133 se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 67, excepto por que se usó el Compuesto 132 en lugar del Compuesto 66. m/z 364,0 (M-H)-
Ejemplo CM
[0453]El Ejemplo CM (600 mg) se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo C, excepto por que se usó el Compuesto 133 en lugar del Compuesto 7. 1H-NMR (CDCl3) 9.18 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.6 (1 H, m), 7.3-7.0 (11 H, m), 5.22 (2 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.50 (2 H, m), 4.05 (1 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.80 (2 H, m), 3.55 (1 5 H, m), 3.10 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.45 (10 H, m); m/z 757.3 (M+H)+
Preparación de los Ejemplos O, P, CN y CO
[0454] 10
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Esquema 76
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Ejemplo O
50
[0455] El Ejemplo O (17 mg) se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo C, excepto por que se usaron los Compuestos 46 y 49 en lugar de los Compuestos 8 y 7. m/z 749,3 (M+H)+
Ejemplo CN
55
[0456] El Ejemplo CN (22 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo C, excepto por que se usaron los Compuestos 46 y 13e en lugar de los Compuestos 8 y 7. m/z 763, 2 (M+H) +
Ejemplo P
60
[0457] El Ejemplo P (12 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo CL, excepto por que se usó el Ejemplo O O en lugar del Ejemplo CK. 1H-NMR (CDCl3) 8.76 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.25-6.9 (11 H, m), 6.51 (1 H, broad), 5.42 (1 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.42 (2 H, m), 4.22 (1 H, m), 4.10 (1 H, m), 3.95 (1
H, m), 3.79 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.9-2.5 (4 H, m), 1.6-1.2 (10 H, m); m/z: 693,2 (M+H)+;
Compuesto CO
5
[0458] El Ejemplo CO (13 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo CL, excepto por que se usó el Ejemplo CN en lugar del Compuesto CK. 1H-NMR (CDCl3) b 8.85 (1H, m), 7.88 (1 H, m), 7.3-7.0 (11 H, m), 6.55 (1 H, m), 6.24 (1 H, m), 5.45 (1 H, m), 5.23 (2 H, m), 4.6 (2 H, m), 4.2 (1 H, m), 4.0 (2 H, m), 3.7 (1 H, m), 3.5 (1 H, m), 3.02 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.6-1.0 (13 H, m); m/z: 707.3 (M+H)+.
10
Preparación de Ejemplos CP-CS
Esquema 77
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Compuesto 134
[0459] El Compuesto 134 se preparó usando el procedimiento que se describe para el Compuesto 76, excepto por que se usó CBZ-D-alaninol en lugar de CBZ-L-alaninol. 55
Compuesto 135
[0460] El Compuesto 135 se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 8, excepto por que se usó el Compuesto 134 en lugar del Compuesto 22. 60
Ejemplo CP
[0461] El Ejemplo CP (12 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo C, excepto por que se usaron los Compuestos 135 y 49 en lugar de los Compuestos 8 y 7. m/z 597,2 (M+H)+. 65
Ejemplo CQ
[0462] El Ejemplo CQ (11 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo C, excepto por que se usaron los Compuestos 135 y 13d en lugar de los Compuestos 8 y 7. m/z 611,2 (M+H)+.
5
Ejemplo CR
[0463] El Ejemplo CR (7 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo P, excepto por que se usó el Ejemplo CP en lugar del Ejemplo O. 1H-NMR (CDCl3) 8.82 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 6.92 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.10 (1 H, m), 4.5 (2 H, m), 4.15 (2 H, m), 3.88 (1 H, m), 3.8-3.5 (2 H, m), 3.35 (1 H, m), 10 3.0 (3 H, s), 1.5-1.0 (16 H, m); m/z: 541.1 (M+H)+.
Ejemplo CS
[0464] El Ejemplo CS (8 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo CO, 15 excepto por que se usó el Ejemplo CQ en lugar del Ejemplo CN. 1H-NMR (CDCl3) 8.83 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 6.98 (1 H, s), 6.81 (1 H, m), 6.58 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.18 (1 H, m), 4.4-4.3 (2 H, m), 4.03 (1 H, m), 3.85 (1 H, m), 3.58 (2 H, m), 3.3 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 1.5-0.98 (19 H, m); m/z: 555,2 (M+H)+;
Preparación de los Ejemplos CT -CV 20
[0465]
Esquema 78
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Compuesto 136
[0466] Los Compuestos 136a -c están disponibles en el mercado (Sigma-Aldrich).
Compuesto 137
[0467] A una solución del Compuesto 136 (20 mmol) en metanol (25 ml) se añadió benzaldehído (40 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 horas y se enfrió a 0 ºC. Se añadió en porciones borohidruro de sodio (44 mmol). 5 La mezcla se calentó a 25 ºC y se agitó durante 2 horas. Se añadió ácido acético (10 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El metanol se retiró y la mezcla se repartió entre EtOAc y una solución de NaOH 3 N. La capa orgánica se separó y la fase de agua se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na2SO4. La concentración dio el Compuesto 137.
10
Compuesto 138
[0468] El Compuesto 138 se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 8, excepto por que se usó el Compuesto 137 en lugar del Compuesto 22.
15
Ejemplo CT
[0469] El Ejemplo CT (70 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo C, excepto por que se usaron los Compuestos 29 y 138a en lugar de los Compuestos 13a y 8 .1H-NMR (CDCl3) b 8.79 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 6.97 (1 H, s), 6,49 (1 H, m), 6,15 (1 H, m), 5,28 (2 H, s), 5,20 (1 H, m), 4,44 (2 H, m), 4,05 (1 H, 20 m), 3,25 (5 H, m), 3,0 (3 H, s), 2,24 (1 H, m), 1,8-1,45 (4 H, m), 1,38 (6 H, m), 0,97 (6 H, m); m/z: 525.2 (M+H)+.
Ejemplo CU
[0470] El Ejemplo CU (140 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo C, 25 excepto por que se usaron los Compuestos 29 y 138b en lugar de los Compuestos 7 y 8. 1H-NMR (CDCl3) b 8.78 (1 H, s), 7.85 (1 H, m), 7.4-7.05 (10 H, m), 6.93 (1 H, s), 5.90 (1 H, m), 5.35 (2 H, s), 4.9-4.6 (2 H, m), 4.6-4.4 (4 H, m), 4.2 (1 H, m), 3.4-3.05 (5 H, m), 3.0 (3 H, s), 2.0 (1 H, m), 1.8-1.3 (10 H, m), 0.90 (6 H, m); m/z: 705,2 (M+H)+;
Ejemplo CV 30
[0471] El Ejemplo CV (145 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo C, excepto por que se usaron los Compuestos 29 y 138c en lugar de los Compuestos 7 y 8. 1H-NMR (CDCl3) 8.76 (1 H, m), 7.86 (1 H, m), 7.4-7.02(10 H, m), 6,97 (1 H, m), 5,75 (1 H, m), 5,38 (2 H, m), 4,95-4,3 (6 H, m), 4,15 (1 H, m), 3,4-3,0 (5 H, m),, 3,0 (3 H, s), 2,2-1,6 (3 H, m), 1,4 (6 H, m), 0,88 (6 H, m); m/z: 691,2(M+H)+. 35
Preparación del Ejemplo CW
[0472]
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[0473] El Ejemplo CW podría prepararse, por ejemplo haciendo que reaccione el Compuesto 8 con un Compuesto que tiene la siguiente estructura:
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en el que “LG” es un grupo saliente tal como un halógeno. Tales Compuestos podrían prepararse mediante degradación de un carbono del éster o ácido carboxílico correspondiente (por ejemplo, los Compuestos 28 o 29) mediante métodos conocidos tales como la reacción de Hunsdieker o la reacción de Kochi o métodos similares.
Preparación del Ejemplo CX 55
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Esquema 79
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Ejemplo R
[0475]El Ejemplo R (sal de hidrocloruro) fue sintetizado siguiendo el procedimiento descrito en WO 2008/010921 A2 30 (que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad para todos los fines) o como se describió arriba
Ejemplo CX
35
[0476] A una suspensión del Ejemplo R (sal de hidrocloruro) (150 mg, 0,2 mmol) en THF (2 mL) se añadió diisopropiletilamina (70 ml, 0.4 mmol). La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. A esta solución se añadió isocianato de trimetilsililo (30 ml, 0.22 mmol) gota a gota, y la mezcla se agitó durante 12 horas. El disolvente se eliminó y la mezcla se co-evaporó dos veces con 5 mL de MeOH. La purificación con una cromatografía de una capa delgada preparativa (TLC preparativo) dio el Ejemplo CX (86 mg). m/z: 749,2 (M+H)+; 1H 40 NMR (CD3OD) b 8.99 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.22 (s, 2H); 4.54 (s, 2H); 4.19 (s, 1H); 4.07 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 3.30-2.90 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 1,79 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,38 (d, 6H, J=7 Hz).
Preparación del Ejemplo CY 45
[0477]
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Esquema 80
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Ejemplo CY
[0478] A una solución del EjemploR (sal de hidrocloruro) (269 mg, 0,36 mmol) en piridina (3 mL) se añadió hidracina diformil (95 mg, 1,1 mmol), seguido por clorotrimetilsilano (2,7 mL) y trietilamina (0,34 mL). La mezcla se calentó a 100 ºC durante 14 horas y se eliminaron los disolventes. La mezcla fue sumergida con agua, y se la extrajo tres 30 veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para darle un sólido de color blanco. Purificación con HPLC y preparativo TLC (5% MeOH en diclorometano) dio el Ejemplo CY (5 mg). m/z: 758,3 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD): b 8,98 (s, 1H); 8,50 (s, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,21 (s, 2H); 4,54 (m, 2H); 4,11 (m, 4H); 3,76 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,69 (m, 4H); 2,04 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).
35
Preparación del Ejemplo CZ
[0479]
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Esquema 81
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Ejemplo CZ
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[0480] A una suspensión del Ejemplo R (sal de hidrocloruro) (200 mg, 0,27 mmol) y bicarbonato de sodio (92 mg, 1,1 mmol) en DMF (2 mL) se añadió una solución de metil 4-bromobutirato (74 ml, 0,54 mmol) en DMF (1 mL). La mezcla se calentó a 65 °C durante 20 horas y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla fue sumergida con agua, y se la extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó tres veces con agua, dos veces con una solución de carbonato de sodio, y otra con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. A la concentración la siguió la purificación 35 utilizando HPLC dio el Ejemplo CZ como un sólido de color blanco (23 mg). m/z: 774,3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.99 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5,22 (s, 2H); 4,55 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 3,90-3,60 (m, 1H); 3,55-3,10 (m, 5H); 2,98 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 2,37 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).
Preparación del Ejemplo DA 40
Esquema 82
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Ejemplo DA
[0482] A una suspensión del Ejemplo R (sal de hidrocloruro) (250 mg, 0,34 mmol) en ácido acético (0,73 mL) se añadió acetato de sodio (153 mg, 1,9 mmol), seguido de 2,5-dimetoxiTHF (44 ml, 0,34 mmol). La mezcla se calentó a 125 °C durante 90 minutos, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sumergió con una solución 5 de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una secuencia con una solución de NaHCO3 saturada, agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y la purificación por HPLC dio un sólido de color blanco, que se purificó aun más con un preparativo TLC para dar el Ejemplo DA (25 mg). m/z: 756,3 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) b 8.96 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.62 (s, 2H); 6.02 (s, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.20-3.95 (m, 2H); 3,88 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,70 (m, 10 4H); 2,01 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).
Preparación del Ejemplo DB
[0483] 15
Esquema 83
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Ejemplo DB 45
[0484] Al Ejemplo R (220 mg, 0,34 mmol) en propanol (1,9 mL) se añadió amoniaco acuoso (39 mg, 0,34 mmol, 28-30%). La mezcla se agitó durante 5 minutos. A la mezcla anterior se añadió una solución de glioxalo (53 mg, 0,37 mmol, 40% del peso) y formaldehído (30 mg, 0,37 mmol, 37% del peso) en propanol (3,7 mL) gota a gota. La mezcla se calentó a 80 °C durante 5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se diluyó con EtOAc. La 50 capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración de la capa orgánica y la purificación por HPLC dio el Ejemplo DB como un polvo blanco (101 mg). m/z: 757,3 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) b 8.97 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 12H); 6,96 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,53 (m, 2H); 4,20-3,90 (m, 4H); 3,76 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,70 (m, 4H); 2,02 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).
55
Preparación del Ejemplo DC
[0485]
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Esquema 84
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Ejemplo DC
[0486] A una solución del EjemploR (220 mg, 0,34 mmol)en diclorometano (1,5 mL) se añadió a anhídrido succínico (41 mg, 0,41 mmol). La mezcla se calentó a 45 ºC durante 12 horas. El disolvente se eliminó y una sólido de color blanco se secó bajo un vació alto. A este sólido se añadió acetato de sodio (10 mg, 0,12 mmol), seguido por 35 anhídrido acético (1.5 mL). La mezcla se calentó a 85 °C durante 1 hora y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc, y se lavó en secuencia con agua, NaHCO3 saturado, agua, y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración dio el Ejemplo DC (190 mg). m/z: 788,2 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) b 8.99 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,22 (s, 2H); 4,70-4,40 (m, 2H); 4,20-3,90 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,98 (s, 3H); 2,67 (m, 8H); 2,00 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,70-1,20 (m, 10H). 40
Preparación del Ejemplo DD
Esquema 85
[0487]
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Ejemplo DD
65
[0488] A una suspensión del Ejemplo R (220 mg, 0,34 mmol) en DMF (3 mL) se añadió carbonato de sodio (100 mg), seguido de 2,2-trifluoroetilo triclorometonesulfonato (112 ml, 0,68 mmol). La mezcla se agitó durante 3 días y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó en secuencia dos veces con solución de carbonato de sodio saturado, una vez con agua, y una vez con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación por cromatografía de columna ultrarrápida (9% de MeOH en 5 diclorometano) dio el Ejemplo DD (109 mg). m/z: 788,2 (M+H)+; 1H NMR (CD3OP) b 8.98 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.62 (d, 1H, J=9 Hz); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.85 (d, 1H, J=9 Hz); 5.20 (m, 2H); 4.54 (s, 2H); 4.23 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.31 (m, 2H); 3.12 (q, 2H, J=10 Hz); 2.95 (m, 3H); 3.80-2.50 (m, 6H); 1.77 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H). 19F NMR (CP3OP) -73,28 (t, 1H, J=10 Hz).
10
Preparación del Ejemplo DE
[0489]
Esquema 86
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Ejemplo DE
[0490] A una solución deN-cianoditiominocarbonato de dimetilo (50 mg, 0,34 mmol) en etanol (0,5 mL) se añadió 50 lentamente una solución del Ejemplo R (220 mg, 0,34 mmol) en atanol (2,5 mL). La mezcla se agitó durante 12 horas. A la mezcla arriba se añadió una solución de metilamina en EtOH (1,6 mL, 33% del peso). La mezcla se agitó durante 6 horas, y los disolventes se retiraron a presión reducida. La purificación por HPLC dio por ejemplo DE (92 mg). m/z: 787,3 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) 8.98 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.21 (s, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.18 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.28 (m, 2H); 3.16 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.80 (s, 3H); 2.715 (m, 4H); 55 1.84 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 1.65-1.20
(m, 10H).
Preparación de los Ejemplos DF-DG
60
[0491]
Esquema 87
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Ejemplo DF
[0492] A una suspensión del Ejemplo R (220 mg, 0,34 mmol) en DMF (1 mL) se añadió carbonato de sodio (72 mg, 0,68 mmol), seguido por una solución de 2-bromoetanol (24 ml, 0,34 mmol) en DMF (0.4 mL). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 12 horas. La concentración a un alto volumen dio el Ejemplo DF. m/z: 750.2 55
Ejemplo DG
[0493] A una solución del Ejemplo DF (0.34 mmol) en THF (3,4 mL) se añadió carbonildiimidazolo (CDI) (83 mg 0,51 mmol), seguido por DMAP (4 mg). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 3 horas y se eliminaron los 60 disolventes. El residuo se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación con TLC preparativo dio el Ejemplo DG (83 mg). m/z: 776,2 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) b 8.98 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,87 (m, 1H); 6,49 (m, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,70-4,40 (m, 2H); 4,34 (t, 2H, J=8 Hz); 4,18 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,60 (t, 2H, J=8 Hz); 3,24 (m, 3H); 2,97 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 1,86 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H). 65
Preparación del Ejemplo DH
[0494]
5
Esquema 88
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35
Ejemplo W
[0495] El Ejemplo W se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2, y se describió encima 40 del Esquema 25.
Ejemplo DH
[0496] El Ejemplo DH (100 mg) se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo CY, 45 excepto que se utilizó el Ejemplo W en lugar del Ejemplo R. RMN de 1H (CD3OD): b 8,97 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,15 (m, 10H), 5,20 (s, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,87 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,60 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,60-1,43 (m, 4H), 1,33 (d, J=7,2 Hz, 6H). Espectro de masa (m/e): (M+H)+ 758,2, (M-H)- 755,9.
50
Preparación del Ejemplo DI
[0497]
55
60
Esquema 89
5
imagen59
10
15
20
25
30
Ejemplo DI
35
[0498] El Ejemplo DI (28 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo CZ, excepto que se usó el Compuesto W (160 mg) en lugar del EjemploR. m/z: 774,2 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) 8.97 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.24-7.02 (11 H, m), 5.20 (2 H, s), 4.54 (2 H, m), 4.18 (1 H, m), 4.0 (1 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.20 (4 H, m), 3.01 (1 H, m), 2.99 (3H, s), 2,8-2,5 (4 H, m), 2,38 (2 H, m), 2,04 (2 H, m), 1,62-1,40 (6 H, m), 1,31 (6 H, m). 40
Preparación del Ejemplo DJ
[0499]
45
50
55
60
65
Esquema 90
imagen60
5
10
15
20
25
Ejemplo DJ
[0500] El Ejemplo DJ (44 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DB, 30 excepto por que se usó el Ejemplo W (160 MG) en lugar del Ejemplo R. m/z: 757.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.97 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 7,25-7,04 (11 H, m), 6,99-6,96 (2 H, m), 5,20 (2 H, s), 4,52 (2 H, m), 4,20 (1 H, m), 4,03 (1 H, m), 3,78 (3 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,9-2,4 (4 H, m), 1,8 (2 H, m), 1,7-1,4 (4 H, m), 1,31 (6 H, m).
35
Preparación de los Ejemplos DK-DL
[0501]
Esquema 91
imagen61
40
45
50
55
60
65
Ejemplo DK
[0502] El Ejemplo DK se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DF, excepto que se usó el Ejemplo W (160 mg) en lugar del Ejemplo R. 5
Ejemplo DL
[0503] El Ejemplo DL (28 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DG, excepto por que se usó el Ejemplo DK en lugar del Ejemplo DF. m/z: 776,2 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) 8.97 (1 H, 10 s), 7.81 (1 H, s), 7.25-7.05 (11 H, m), 5.20 (2 H, s), 4.55 (2 H, m), 4.31 (2 H, m), 4.2-4.0 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.44 (2 H, m), 3.3-3.0 (3 H, m), 2.98 (3 H, s), 2,8-2,4 (4 H, m), 1,7-1,4 (6 H, m), 1,32 (6 H, m).
Preparación de los Ejemplos DM(a-c)
15
Esquema 92
[0504]
imagen62
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Compuesto 8
[0505]El Compuesto 8 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2, y como se describió arriba
5
Compuestos 138a/138b/138c
[0506]Los Compuestos 138a, 138b, y 138c se obtuvieron de Aldrich.
Compuesto 139a 10
[0507] A una solución de ácido 138a (266 mg, 1,0 mmol) y el amina 8 (409 mg, 1,0 mmol) en THF (10 mL) se añadieron HOBt (203 mg, 1,5 mmol), EDC (294 ml, 2,0 mmol), y diisopropiletilamina (0.835 mL, 4.0 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas, y los disolventes se eliminaron. El residuo se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó tres veces con solución Na2CO3 saturada, dos veces con agua, y una vez con salmuera, y se secó sobre 15 Na2SO4. La concentración y purificación por cromatografía de columna ultrarrápida (0%-10% de MeOH en diclorometano) dio el Compuesto 139a (509 mg). m/z: 658,1 (M+H)+;
Compuesto 139b
20
[0508] El Compuesto 139b (543 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 138b en lugar del Compuesto 138a. m/z: 658,1 (M+H)+;
Compuesto 139c
25
[0509] El Compuesto 139c (587 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 138c en lugar del Compuesto 138a. m/z: 658,2 (M+H)+;
Compuesto 140a
30
[0510] Al Compuesto 139a (500 mg) se añadieron 10 mL de una solución de HCl/dioxano (4N, 40 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora, y los disolventes se eliminaron. El residuo se diluyó con dietiléter, y se agitó durante 1 hora. Se decantó la capa de dietiléter. El sólido se lavó con dietiléter (2x) y se secó al vacío. El Compuesto resultante 140a fue un polvo marrón (520 mg). m/z: 558,3 (M+H)+;
35
Compuesto 140b
[0511] El Compuesto 140b (476 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 140a, excepto por que se usó el Compuesto 139b en lugar del Compuesto 139a. m/z: 558,2 (M+H)+;
40
Compuesto 140c
[0512] El Compuesto 140c (536 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 140a, excepto por que se usó el Compuesto 139c en lugar del Compuesto 139a. m/z: 558,3 (M+H)+;
45
Compuesto 9
[0513] El Compuesto 9 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2.
Ejemplo DM(a) 50
[0514] A una solución agitada del Compuesto 140a (520 mg, 0,75 mmol) y diisopropiletilamina (0,52 mL, 3.0 mmol) en diclorometano (6 mL) se añadió CDI (122 mg, 0,75 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas. A esta mezcla se añadió una solución del Compuesto 9 (128 mg, 0,75 mmol) en diclorometano (2 mL), y la mezcla se agitó durante 5 horas adicionales. Los disolventes se retiraron a presión reducida, y el residuo se diluyó con EtOAc. La capa 55 orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. A la concentración la siguió la purificación utilizando HPLC que dio el Ejemplo DM(a) (270 mg). m/z: 754,3 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) 8.97 (s, 1H); 8.41 (m, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6,99 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,56 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,02 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,15-2,90 (m, 2H); 2,93 (s, 3H); 2,68 (m, 4H); 1,60-1,30 (m, 10H).
60
Ejemplo DM(b)
[0515]El Ejemplo DM(b) (36 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DM(a), excepto por el Compuesto 140b en lugar del Compuesto 140a. m/z: 754,3 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) b 8.97 (s, 1H); 8.38 (m, 2H); 7.83 (s, 1H); 7.68 (m, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.30-7.00 (m, 10H); 6.96 (s, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.45 (m, 3H); 4.01 (m, 1H);3,72 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,15-2,90 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,68 (m, 4H); 1,60-1,30 (m, 10H).
5
Ejemplo DM(c)
[0516] El Ejemplo DM(c) (283 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DM(a), excepto por que se usó el Compuesto 140c en lugar del Compuesto 140a. m/z: 754,3 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) b 8.97 (s, 1H); 8.39 (d, 2H, J=6 Hz); 7.82 (s, 1H); 7.27 (d, 2H, J=6 Hz); 7.30-7.00 (m, 10H); 6.94 (s, 1H); 10 5.21 (s, 2H); 4.53 (m, 1H); 4.45 (s, 2H); 4,03 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,10-2,90 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,72 (m, 4H); 1,60-1,30 (m, 10H).
Preparación del Ejemplo DN
15
[0517]
Esquema 93
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20
25
30
35
40
45
50
55
Compuesto 141
[0518] El Compuesto 141 se obtuvo de TCI.
Compuesto 142 60
[0519] A una solución del Compuesto 141 (1.0 g, 6,4 mmol) en metanol (20 mL) a 0 °C se añadió una solución de cloruro de tionilo (1.0 14.2 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 minutos y se llevó a reflujo durante 3 horas. La concentración dio el Compuesto 142 como un sólido de color blanco.
Compuesto 143
[0520] El Compuesto 143 (1,68 g) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DM(a), excepto por que se usó el Compuesto 142 en lugar del Compuesto 140a. m/z: 366,0 (M+H)+; 5
Compuesto 144
[0521] A una solución del Compuesto 143 (1.68 g, 4,8 mmol) en MeOH/H2O (20 mL/20 mL) a 0 ºC se añadió hidróxido de sodio (229 mg, 5,74 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora, y los disolventes se eliminaron a presión 10 reducida. Se añadió ácido de hidrocloruro en dioxano (1,5 mL, 4 N, 6 mmol), y la mezcla se evaporó y seco a un alto vacío. Se obtuvo el Compuesto 144 como un sólido de color blanco (1,8 g).
DN de Ejemplo
15
[0522] El Ejemplo DN (260 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 144 en lugar del Compuesto138a. m/z: 743,2 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) 8.78 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.95 (2 H, m), 6.7 (1 H, br), 6.2 (1 H, m), 5.3 (1 H, m), 5.2 (2 H, m), 4.5-4.2 (5 H, m), 4.1 (1 H, m), 3.70 (1 H, m), 3.22 (1 H, m), 2.96 (3 H, s), 2.8-2.5 (4 H, m), 1.5-1.2 (10 H, m). 20
Preparación del Ejemplo DO
[0523]
25
Esquema 94
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30
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45
50
Compuesto 46 55
[0524] El Compuesto 46 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2.
Ejemplo DO
60
[0525] El Ejemplo DO (215 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usaron los Compuestos 144 y 46 en lugar de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 743,2 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) b 8.97 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 13H); 6.19 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.60-4.40 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 4.09 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,90-2,50 (m, 5H); 1,70-1,20 (m, 10H).
Preparación de los Ejemplos DP-DT
[0526]
5
Esquema 95
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10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo AF
[0527] El Ejemplo A se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2, y se describió encima del Esquema 27.
50
Ejemplo DP
[0528] El Ejemplo DP (23 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto que el Ejemplo AF y 2-aminopiridina se usaron en vez de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 797,2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO- d6) 10.45 (1H, s), 9.06 (1 H, s), 8.31 (1 H, m), 8.04 (1 H, m), 7.85 (1 H, m), 7.75 (1 H, m), 7.55 (1 H, 55 m); 7.2-7.0 (13 H, m), 6,54 (1 H, m), 5,12 (2 H, s), 4,52 (1 H, m), 4,43 (2 H, s), 3,93 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,17 (1 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,8-2,4 (6 H, m), 1,36 (4 H, m), 1,25 (6 H, m).
Ejemplo DQ
60
[0529] El Ejemplo DQ (32 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Ejemplo AF y 3-aminopiridina se usaron en vez de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 797,2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO- d6) 10.39 (1H, s), 9.06 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 8.36 (1 H, m), 8.18 (1 H, m), 7.85 (1 H, s), 7.54 (2 H, m), 7.2-7.0 (12 H, m), 6.60 (1 H, m), 5.14 (2 H, s), 4.55 (1 H, m), 4.45 (2 H, s), 4.0-3.5 (2 H, m), 3.19 (1 H, m), 2.86 (3 H, s), 2.8-2.4 (6 H, m), 1.37 (4 H, m), 1.26 (6 H, m). 65
Ejemplo DR
[0530] El Ejemplo DR (30 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto que el Ejemplo AF y 4-aminopiridina se usaron en vez de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 797,3 (M+H)+; 1H 5 NMR (DMSO-d6) 11,24 (1 H, s), 9,05 (1 H, s), 8,61 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 7,96 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,58 (1 H, m), 7,2-7,0 (12 H, m), 6,65 (1 H, m), 5,14 (2 H, s), 4,6 (1 H, m), 4,46 (2 H, s), 3,9 (1 H, m), 3,4 (1 H, m), 3,20 (1 H, m), 2,87 (3 H, s), 2,7-2,4 (6 H, m), 1,37 (4 H, m), 1,25 (6 H, m).
Ejemplo DS 10
[0531] El Ejemplo DS (50 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto que el Ejemplo AF and 1-aminopiridina se usaron en vez de los Compuestos Compounds 8 y 138a. m/z: 789,2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO- d6) 9.06 (1 H, s), 8.63 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.55 (1 H, m), 7.35 (1 H, m), 7.2-7.0 (10 H, m); 6.40 (1 H, m), 5,15 (2 H, s), 4,55-4,30 (3 H, m), 3,85 (1 H, m), 3,63 (1 H, m), 3,4-3,1 (5 H, 15 m), 2,86 (3 H, s), 2,8-2,4 (6 H, m), 1,66 (4 H, m), 1,4-1,2 (10 H, m).
Ejemplo DT
[0532] El Ejemplo DT (50 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 20 139a, excepto por que se usó el Ejemplo AF y metanesulfonamida se usaron en vez de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 798,2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) 11.65 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.50 (1 H, m), 7.2-7.0 (12 H, m), 6.6 (1 H, m), 5.15 (2 H, s), 4.5-4.4 (3 H, m), 4.0-3.4 (2 H, m), 3.20 (1 H, m), 3.15 (3 H, s), 2.85 (3 H, s), 2.7-2.4 (6 H, m), 1.4-1.2 (10 H, m).
25
Preparación de los Ejemplos DU(a-c)
Esquema 96
[0533]
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40
45
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55
60
Compuesto 122
[0534] El Ejemplo 122 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2, y se describió encima del Esquema 69.
65
Compuesto 145
[0535] A una solución del Compuesto 122 (1,0 g, 4 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió una solución de alcohol etílico (1,5 mL, 25,6 mmol), seguidos de iodotrimetilsilano (2 mL, 14,3 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas, y la mezcla se usó directamente para el siguiente paso. m/z: 453.9 (M+H)+. 5
Compuesto 146a
[0536] A una solución del Compuesto 145 (1.0 g, 1 mmol) en diclorometano (2 mL) se añadió una solución de (R)-3-hidroxipirir-rolidina (435 mg, 5 mmol) en diclorometano (1 mL). La mezcla se agitó durante 12 horas, y los 10 disolventes se retiraron a presión reducida. La purificación por cromatografía de columna ultrarrápida (0%-20% de MeOH en diclorometano) dio el Compuesto 146a (230 mg). m/z: 413.1 (M+H)+.
Compuesto 146b
15
[0537] El Compuesto 146b (200 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 146a, excepto que el Compuesto (S)-3-hidroxipirrolidina se usó en vez del Compuesto (R)-3-hidroxipirrolidina. m/z: 413,1 (M+H)+;
Compuesto 146c 20
[0538] El Compuesto 146c (380 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 146a, excepto que el Compuesto 4-hidroxipirrolidina se usó en vez del Compuesto (R)-3-hidroxipirrolidina. m/z: 427,1 (M+H)+;
25
Compuesto 147a
[0539] El Compuesto 147a (250 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 144, excepto por que se usó el Compuesto 146a en lugar del Compuesto 143.
30
Compuesto 147b
[0540] El Compuesto 147a (210 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 144, excepto por que se usó el Compuesto 146b en lugar del Compuesto 143.
35
Compuesto 147c
[0541] El Compuesto 147c (400 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 144, excepto por que se usó el Compuesto 146c en lugar del Compuesto 143.
40
Ejemplo DU(a)
[0542] El Ejemplo DU(a) (250 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 147a en lugar del Compuesto 138a. m/z: 776,3 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) b 8.97 (1 H, s), 7.81 (1H, s), 7,25-7,05 (11 H, m), 5,19 (2 H, m), 4,54 (2 H, m), 4,25 (1 H, m), 4,2-4,1 (2 H, 45 m), 3,75 (1 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,94 (3 H, s), 2,8-2,7 (6 H, m), 2,5-2,3 (4 H, m), 2,1-1,8 (2 H, m), 1,7-1,4 (6 H, m), 1,37 (6 H, m).
Ejemplo DU(b)
50
[0543] El Ejemplo DU(b) (253 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 147b en lugar del Compuesto 138a. m/z: 776,3 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) b 8.97 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.22-7.05 (11 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.5 (2 H, m), 4.25 (1 H, m), 4.2-4.1 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.8-2.6 (6 H, m), 2.6-2.3 (4 H, m), 2.1-1.8 (2 H, m), 1.8-1.4 (6 H, m), 1.37 (6 H, m). 55
Ejemplo DU(c)
[0544] El Ejemplo DU(c) (450 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 147c en lugar del Compuesto 138a. m/z: 790,3 (M+H)+; 1H NMR 60 (CD3OD) b 8.97 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.25-7.05 (11 H, m), 5.20 (2 H, m), 4.54 (2 H, m), 4.2-4.0 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2,97 (3 H, s), 2,8-2,6 (6 H, m), 2,25 (2 H, m), 2,08 (2 H, m), 1,9-1,6 (4 H, m), 1,6-1,4 (6 H, m), 1,38 (6 H, m).
Preparación del Ejemplo DV
[0545]
Esquema 97
5
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35
Ejemplo DV 40
[0546] Una mezcla del Ejemplo DU(c) (230 mg, 0.29 mmol) y trietilaminae (0.14 mL) en DMSO (1 mL) se agitó a 25 °C durante 30 minutos, y luego se enfrió a 5-10 °C. Un complejo de piridina trioxida de sulfuro (0.17 g) se añadió a la mezcla de reacción arriba y la mezcla se agitó durante 1 hora a 5-10 °C. La mezcla se vertió en agua helada, y se agitó durante 20 minutos, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con dos veces con agua, dos veces con 45 una solución de NaHCO3 saturada, dos veces con agua y una vez con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación por cromatografía de columna ultrarrápida (0-20% de MeOH en diclorometano) dio el Ejemplo DV (67 mg). m/z: 788,3 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) b 8,78 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,3-7,1 (10 H, m), 6,90 (1 H, s), 6,5 (1 H, br), 5,35 (1 H, m), 5,22 (2 H, s), 4,4-4,0 (4 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,8-2,5 (8 H, m), 2,4-2,2 (6 H, m), 2,0-1,4 (6 H, m), 1,32 (6 H, m). 50
Preparación del Ejemplo DW
[0547]
55
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Esquema 98
5
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Ejemplo DW
[0548] El Ejemplo DW (78 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DU(a), excepto por que se usó el Ejemplo DU(c). m/z: 774,3 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) b 8.78 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.89 (1 H, s), 6.55 (1 H, br), 5.40 (1 H, m), 5.21 (2 H, s), 4.5-4.2 (3 H, m), 4.15 (1 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.23 45 (1 H, m), 3,1-2,9 (4 H, m), 2,9 (3 H, s), 2,8-2,5 (6 H, m), 2,40 (2 H, m), 1,90 (2 H, m), 1,55 (2 H, m), 1,38 (8 H, m).
Preparación de Ejemplos DX(a-f)
[0549] 50
55
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Esquema 99
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Compuesto 60
[0550]El Ejemplo 60 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2, y se describió encima del Esquema 23. 55
Compuesto 148a
[0551] A una solución del Compuesto 60 (800 mg, 2 mmol) en CH3CN (8 mL) se añadió una solución de 1-acetilpierazino (512 mg, 4 mmol) en CH3CN (1 mL), seguido por HOAc (240 ul, 4 mmol) y NaBH(OAc)3 (1,33 g, 6 60 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas, y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución de Na2CO3 saturado, agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (0 -12%:iPrOH en diclorometano) dio el Compuesto 148a (250 mg). m/z: 516.1 (M+H)+.
65
Compuesto 148b
[0552] El Compuesto 148b (530 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 148a, excepto que el Compuesto 1-etilsufonilpiperazina se usó en vez del Compuesto 1-acetilpiperazina. m/z: 566,1 (M+H)+; 5
Compuesto 148c
[0553] El Compuesto 148c (384 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 148a, excepto que el Compuesto 4-trifluorometilpiperidina se usó en vez del Compuesto 1-acetilpiperazina. m/z: 10 541,2 (M+H)+;
Compuesto 148d
[0554] El Compuesto 148d (342 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 15 148a, excepto que el Compuesto 4, 4-difluoropiperidina se usó en vez de 1-acetilpiperazina. m/z: 509,1 (M+H)+;
Compuesto 148e
[0555]El Compuesto 148e (320 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 20 148a, excepto que el Compuesto 4-fluoropiperidina se usó en vez del Compuesto 1-acetilpiperazina. m/z: 491,1 (M+H)+;
Compuesto 148f
25
[0556]El Compuesto 148f (389 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 148a, excepto que 3,3-difluoropiperidina se usó en vez del Compuesto 1-acetilpiperazina. m/z: 509,1 (M+H)+;
Ejemplo 149a
30
[0557] A una solución del Compuesto 148a (250 mg, 0,48 mmol) en alcohol etílico (3 mL) se añadió una solución de hidróxido de sodio de 1,0 N (0,53 mL, 0,53 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora, y los disolventes se retiraron a presión reducida. Se añadió 4,0 N Ácido hidroclórico en dioxano (0,13 mL, 0,52 mmol), y la mezcla se evaporó. La coevaporación con DMF (2x100 mL) dio el Compuesto 149a, que se usó sin otra purificación en le próximo paso.
35
Ejemplo 149b
[0558] El Compuesto 149b se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 149a, excepto por que se usó el Compuesto 148b en vez del Compuesto 148a.
40
Ejemplo 149c
[0559] El Compuesto 149c se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 149a, excepto por que se usó el Compuesto 148c en vez del Compuesto 148a.
45
Ejemplo 149d
[0560] El Compuesto 149d se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 149a, excepto por que se usó el Compuesto 148d en vez del Compuesto 148a.
50
Ejemplo 149e
[0561] El Compuesto 149e se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 149a, excepto por que se usó el Compuesto 148e en vez del Compuesto 148a.
55
Ejemplo 149f
[0562] El Compuesto 149f se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 149a, excepto por que se usó el Compuesto 148f en vez del Compuesto 148a.
60
Ejemplo DX(a)
[0563] El Ejemplo DX(a) (90 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 149a en lugar del Compuesto 138a. m/z: 817,3 (M+H)+; 1H NMR
(CDCl3) 8.78 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,90 (1 H, s), 6,40 (1 H, m), 5,40 (1 H, m), 5,22 (2 H, s), 4,6-4,3 (2 H, m), 4,3-4,1 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,5-3,2 (5 H, m), 2,92 (3 H, s), 2,9-2,6 (4 H, m), 2,4-2,2 (6 H, m), 2,07 (3 H, s), 1,9 (2 H, m), 1,6-1,3 (10 H, m).
Ejemplo DX(b) 5
[0564] El Ejemplo DX(b) (150 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 149b en lugar del Compuesto 138a. m/z: 867,3 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) 8.78 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.92 (1 H, s), 6.4 (1 H, br), 5.35 (1 H, br), 5.2 (2 H, s), 4.6-4.0 (4 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.3-3.1 (5 H, m), 2.92 (5 H, m), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.5-2.2 (6 H, m), 1.90 (2 H, m), 1.6-1.3 (13 10 H, m).
Ejemplo DX(c)
[0565] El Ejemplo DX(c) (427 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 15 139a, excepto por que se usó el Compuesto 149c en lugar del Compuesto 138a. m/z: 842,2 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) 8.77 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.88 (1 H, s), 6.40 (1 H, br), 5.50 (1 H, br), 5.20 (2 H, m), 4.7-4.3 (2 H, m), 4.18 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 3,05-2,8 (4 H, m), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,25 (2 H, m), 2,0-1,65 (6 H, m), 1,6-1,2 (14 H, m).
20
Ejemplo DX(d)
[0566] El Ejemplo DX(d) (390 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto149d en vez de usarse el Compuesto138a. m/z: 810,2 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) 8.78 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.4-7.0 (10 H, m), 6.89 (1 H, s), 6.40 (1 H, br), 5.40 (1 H, br), 5.22 (2 H, 25 m), 4.6-4.3 (2 H, m), 4.22 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.24 (1 H, m), 3.0-2.6 (7 H, m), 2.5 -2.2 (6 H, m), 2.0-1.7 (6 H, m), 1.6-1.2 (10 H, m).
Ejemplo DX(e)
30
[0567] El Ejemplo DX(e) (160 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 149e en lugar del Compuesto 138a. m/z: 792,3 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) 8.77 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.87 (1 H, s), 6.45 (1 H, br), 5.55 (1 H, br), 5.20 (2 H, m), 4.9-4.3 (3 H, m), 4.3-4.1 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 3,1-2,8 (5 H, m), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,6-2,1 (6 H, m), 2,0-1,4 (8 H, m), 1,37 (6 H, m). 35
Ejemplo DX(f)
[0568] El Ejemplo DX(f) (480 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 149f en lugar del Compuesto 138a. m/z: 810,2 (M+H)+; 1H NMR 40 (CDCl3) 8.77 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,93 (1 H, br), 6,84 (1 H, s), 6,40 (1 H, br), 5,50 (1 H, br), 5,20 (2 H, m), 4,5-4,3 (2 H, m), 4,3-4,1 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,24 (1 H, m), 3,05-2,8 (5 H, m), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,5-2,2 (6 H, m), 2,0-1,75 (4 H, m), 1,7-1,37 (10 H, m).
Preparación del Ejemplo DY 45
[0569]
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Esquema 100
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Compuesto 150
65
[0570] Compuesto 150 se obtuvo de TCI.
Compuesto 151
[0571] A una suspensión del Compuesto 150 (25 g, 137 mmol) en THF (400 mL) se añadió tritilamina (21 mL, 151 mmol), seguida por Boc2O (31,5 g, 144 mmol). La mezcla se agitó durante 48 horas, y los disolventes se eliminaron. El residuo se diluyó con EtOAc, y se lavó dos veces con una solución de carbonato de sodio, una vez con agua, y 5 una vez con salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración dio el Compuesto 151 (25 g). Compuesto 152
[0572] A una solución del Compuesto 151 (2,0 g, 10 mmol) en MeOH (20 mL) a 0 °C se añadió una solución de metóxido de sodio 4,4 N en metanol (0,46 mL, 2 mmol). La mezcla se agitó durante 45 horas, y se sumergió con una solución de NH4Cl saturado. El solvente se evaporó, y el residuo se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con 10 una solución de NH4Cl saturado, agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración dio el Compuesto 152 (2,6 g).
Compuesto 153
15
[0573]El Compuesto 153 (1,9 g) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DV, excepto por que se usó el Compuesto 152 en lugar del Ejemplo DU(c).
Compuesto 154
20
[0574]El Compuesto 154 (1,65 g) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 148a, excepto por que se usó el Compuesto 153 y 4-tiomorfolina se usó en vez del Compuesto 60 y l-acetilpiperazina.
Compuesto 155 25
[0575] A una solución del Compuesto 154 (1,55 g, 4.86 mmol) en acetona/agua (270 mL/70mL) se añadió una solución de 4-metil- morfolina N-oxida (1,25 g, 10 mmol), seguida por una solución de OsO4/tBuOH (6,8 mL, 2,5%). La mezcla se agitó durante 12 horas, y los disolventes se retiraron a presión reducida. La purificación por una cromatografía de columna ultrarrápida (60-100% EtAOc en hexanos) dio el Compuesto 155 (1,44 g). 30
Compuesto 156
[0576] El Compuesto 156 se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 140a, excepto por que se usó el Compuesto 155 en vez del Compuesto 139a. 35
Compuesto 157
[0577]El Compuesto 157 (660 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DM(a), excepto por que se usó el Compuesto 156 en lugar del Compuesto 140a. m/z: 447,0 (M+H)+; 40
Compuesto 158
[0578] El Compuesto 158 se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 144, excepto por que se usó el Compuesto 157 en lugar del Compuesto 143. m/z: 433,1 (M+H)+; 45
Ejemplo DY
[0579]El Ejemplo DY (350 mg) e preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 158 en lugar del Compuesto 138a. m/z: 824,2 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) 50 8.80 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.2-7.0 (10 H, m), 6.96 (1 H, s), 6.71 (1 H, br), 6.4 (1 H, br), 5.21 (2 H, m), 5.15 (1 H, br), 4.5-4.1 (4 H, m), 3.80 (1 H, m), 3,22 (1 H, m), 3,0-2,8 (11 H, m), 2,8-,2,6 (4 H, m), 2,47 (2 H, m), 2,0-1,7 (2 H, m), 1,6-1,3 (10 H, m).
Preparación de los Ejemplos DZ-EA 55
[0580]
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Esquema 101
5
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Compuestos 159 y 160
[0581] A una solución del Compuesto 60 (1,6 mmol) en EtOH/H2O (1,6 mL/1,6 mL) se añadió carbonato de amonio (600 mg, 6,4 mmol), seguido de una solución de cianuro de sodio (158 mg). La mezcla se calentó a 90 ºC durante 16 horas y se enfrió a 25 ºC. Se añadió ácido de hidrocloruro 1N hasta que el pH =3-4. El residuo se diluyó con EtOAc y 55 se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar los Compuestos 159 y 160, que se usaron sin más purificación en el siguiente paso.
Ejemplos DZ/EA
60
[0582] Los Ejemplos DZ (80 mg) y EA (60 mg) se prepararon siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usaron los Compuestos 159 y 160 en vez del Compuesto 138a. Ejemplo DZ: m/z: 732,3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 8.75 (1 H, m), 7.80 (1 H, m), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.95 (1 H, m), 6.8 (1 H, br), 6.40 (1 H, br), 5.8 (1 H, br), 5,20 (2 H, m), 4,40 (2 H, m), 4,2-3,8 (3 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,95 (3 H, m), 8-2,3 (6 H, m), 1,6-1,3 (10 H, m). Ejemplo EA: m/z: 775,2 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) 8.81 (1 H, s), 8.02 (1 H, br), 65
7.9 (1 H, s), 7.85 (1 H, br),7,3-7,0 (11 H, m), 6,3 (1 H, br), 5,4-5,1 (3 H, m), 4,6-4,3 (2 H, m), 4,2-3,8 (2 H, m), 3,8-3,4 (1 H, m), 3,3 (1 H, m), 3,1-2,9(3 H, m), 2,8-2,4 (4 H, m), 2,15 (2 H, m), 1,7-1,2 (10 H, m).
Preparación del Ejemplo EB
5
[0583]
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Esquema 102
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Compuesto 161
55
[0584]El Compuesto 161 (11 g) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 148a, excepto por que se usaron los Compuestos 153 y morfolina en vez de los Compuestos 60 y 1. 303.0 (M+H)+.
Compuesto 162
60
[0585]El Compuesto 162 (10,4 g) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 140a, excepto por que se usó el Compuesto 161 en lugar del Compuesto 139a. m/z: 203.1 (M+H)+.
Ejemplo 3b
[0586] El Ejemplo 3b se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2, y se describió encima del Esquema 10. 5
Ejemplo 163
[0587] El Ejemplo 163 (540 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DM(a), excepto por que se usaron los Compuestos 162 y 36 en lugar de los Compuestos 140a y 9. m/z: 385,1 (M+H)+; 10
Ejemplo 164
[0588] El Compuesto 164 (780 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 144, excepto por que se usó el Compuesto 163 en lugar del Compuesto 143. m/z: 371,0 (M+H)+; 15
Ejemplo EB
[0589]El Ejemplo EB (210 mg) e preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 164 en lugar del Compuesto 138a. m/z: 762,2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) 20 9.06 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7,7 (1 H, br), 7,2-7,0 (12 H, m), 6,55 (1 H, br), 6,20 (1 H, br), 5,18 (2 H, s), 4,23 (2 H, m), 4,15 -3,8 (2 H, m), 3,65 (1 H, m), 3,55 (4 H, m), 3,2 (1 H, m), 2,7-2,4 (6 H, m), 2,3-2,0 (6 H, m), 1,5-1,2 (10 H, m),
Preparación del Compuesto 166
25
[0590]
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Esquema 103
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Compuesto 3
[0591] El Compuesto 3 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2.
Compuesto 165 50
[0592] A una solución del Compuesto 3 (2,65 g, 12,5 mmol) en agua (10 mL) se añadió hidróxido de sodio (1,5 g, 38 mmol). La mezcla se calentó a 90 ºC durante 12 horas y se enfrió a 25 ºC. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc 50%: en hexanos) dio el Compuesto 165 (810 mg). 55
Compuesto 166
[0593] A una solución del Compuesto 165 (810 mg, 5,2 mmol) en DCM (12 mL) se añadió carbonato bis(4-nitrofenil)
(1,73 g, 5,7 mmol), seguido por trietilamina (1,1 mL, 7,8 mmol). La mezcla se agitó durante 14 horas, y los 60 disolventes se eliminaron. El residuo se diluyó con EtOAc, y se lavó dos veces con carbonato de sodio saturado, seguido por agua y luego salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (20% EtOAc en hexanos) dio el Compuesto 166 (1,4 g).
Preparación del Ejemplo EC 65
[0594]
Esquema 104
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Compuesto 167
[0595] El Compuesto 167 se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 144, excepto por que se usó el Compuesto 161 en lugar del Compuesto 143.
5
Compuesto 168
[0596] El Compuesto 168 (1,2 g) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 167 en lugar del Compuesto 138a. m/z: 680,3 (M+H)+;
10
Compuesto 169
[0597] A una solución del Compuesto 168 (1,2 g, 1,8 mmol) en mEoh (10 mL) se añadió ácido hidroclórico 4 N (4,4 mL, 17,6 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas, y los disolventes se eliminaron. El residuo se basificó con una solución de hidróxido de sodio (pH = 11), y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó 15 sobre Na2SO4. La concentración dio el Compuesto 169 (1,0 g).
Ejemplo EC
[0598] A una solución del Compuesto 169 (116 mg, 0,2 mmol) en CH3CN (2 mL) se añadió el Compuesto 166 (71 20 mg, 0,22 mmol), seguido por trietilamina (71 mL, 0,4 mmol). La mezcla se agitó durante 48 horas, y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución de carbonato de sodio saturado, agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La purificación por una cromatografía de columna ultrarrápida (0-15% iPrOH en DCM) dio el Compuesto 1073 (130 mg). m/z: 763,3 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) 8.75 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.67 (1 H, br), 7.3-7.0 (11 H, m), 6.22 (1 H, m), 5.24 (2 H, s), 5.16 (2 H, s), 5,10 (1 H, br), 4,28-4,10 (2 H, m), 3,8 (1 H, m), 3,6 (4 H, m), 3,32 25 (1 H, m), 2,9-2,6 (4 H, m), 2,4-2,1 (6 H, m), 1,8 (2 H, m), 1,6 (2 H, m), 1,4 (8H, m).
Preparación del Compuesto 173
[0599] 30
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Esquema 105
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Compuesto 170 45
[0600] El Compuesto 170 se obtuvo de Aldrich.
Compuesto 171
50
[0601]El gas de sulfuro de hidrógeno se pasó a través de una solución del Compuesto 170 (1,8 mL, 20 mmol) en piridina (100 mL) y trietilamina (4,4 mL) durante 5 horas. La solución se purgó con nitrógeno durante 10 minutos, y se eliminaron los solventes. El residuo se coevaporó tres veces con 10mL de alcohol etílico. La purificación por una cromatografía de columna ultrarrápida (10% iPrOH en DCM) dio el Compuesto 171 (2.0 g).
55
Compuesto 172
[0602] A una solución del Compuesto 171 (2 g, 17 mmol) en acetona (30 mL) se añadió 1,3-dicloroacetona (2,1 g, 17 mmol), seguida por MgSO4 (2.0 g, 17 mmol). La mezcla se reflujó durante 12 horas y se enfrío a 25 ºC. La mezclase filtró. La concentración dio el Compuesto 172. m/z: 191,9 (M+H)+; 60
Compuesto 173
[0603] A una solución del 40% de metilamina en agua (36 mL) se añadió una solución del Compuesto 172 (17 mmol) en agua (10 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía de columna ultrarrápida (10% MeOH en DCM) dio el Compuesto 173, m/z: 187,0 (M+H)+;
5
Preparación del Compuesto 177
[0604]
Esquema 106
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Compuesto 174
[0605] A una solución del Compuesto 151 (10,5 g, 50 mmol) en agua (160 mL) se añadió una solución de hidróxido 40 de sodio (2,1 g, 52.5 mmol, 30 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó tres veces con 200mL de alcohol etílico. El componente del sólido blanco se secó a 60 ºC durante 2 horas a un alto vacío. A este componente sólido se le añadió DMF (80 mL), seguido de bromuro de bencilo (7.3 mL, 61 mmol).
45
La mezcla se agitó durante 12 horas en la oscuridad y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó cinco veces con agua y una vez con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración dio el Compuesto 174 (15 g).
Compuesto 175
50
[0606] El Compuesto 175 se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DV, excepto por que se usó el Compuesto 174 en vez del Ejemplo DU(c).
Compuesto 176
55
[0607] El Compuesto 176 se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 148a, excepto por que se usó el Compuesto 175 y morfolina en lugar del Compuesto 60 y 1-acetilpiperazina.
Compuesto 177
60
[0608] El Compuesto 177 (3,4 g) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 140a, excepto por que se usó el Compuesto 176 en lugar del Compuesto 139a. m/z: 279,1 (M+H)+;
Preparación del Ejemplo ED
65
[0609]
5
Esquema 107
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Compuesto 178
[0610] El Ejemplo 178 (300 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo 40 DM(a), excepto por que se usaron los Compuestos 173 y 177 en lugar de los Compuestos 140a y 9. m/z: 491,3 (M+H)+;
Compuesto 179
45
[0611] El Compuesto 179 se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 149a, excepto por que se usó el Compuesto 178 en vez del Compuesto 148a.
Ejemplo ED
50
[0612] El Ejemplo ED (370 mg) e preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 179 en lugar del Compuesto 138a. m/z: 792,3 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) 8.98 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.20-7.08 (11 H, m), 5.20 (2 H, m), 4.55 (2 H, m), 4.3-4.0 (4 H, m), 3.75 (3 H, m), 3.4 (2 H, m), 3.2-3.0 (4 H, m), 2.99 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 2,1-1,8 (2 H, m), 1,7-1,4 (10 H, m).
55
Preparación del Ejemplo EE
[0613]
60
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Esquema 108
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Compuesto 180
[0614] El Compuesto 180 se obtuvo de Aldrich.
Compuesto 181 35
[0615] El Ejemplo 181 (1.6 g) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usaron los Compuestos 180 y 9 en lugar de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 327,9 (M+H)+;
Compuesto 182 40
[0616] A una suspensión de hidruro de sodio (52 mg, 60%, 1.3 mmol) en DMF (4 mL) se añadió una solución del Compuesto 181 (327 mg, 1 mmol) en DMF (1 mL). La mezcla se agitó durante 90 minutos, y se agregó una solución de bromuro de 2-morfolineetilo (212 mg, 1,1 mmol) en DMF (1 mL) gota a gota. La mezcla se agitó durante 12 horas, y se sumergió en agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se 45 lavaron cinco veces con agua y una vez con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. Las fases orgánicas secas se concentraron y purificaron por una cromatografía de columna ultrarrápida (0-10% MeOH en DCM) dio el Compuesto 182 (267 mg). m/z: 441,1 (M+H)+;
Compuesto 183 50
[0617] El Compuesto 183 (175 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 169, excepto por que se usó el Compuesto 182 en lugar del Compuesto 168. m/z: 341,2 (M+H)+;
Ejemplo EE 55
[0618]A una solución de trifosgeno (56 mg, 0,19 mmol) en DCM (1 mL) a 0 °C se añadió una solución del Compuesto 8 (210 mg, 0.51 mmol) y DIPEA (194 ml) en DCM (1,8 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se añadió una solución del Compuesto 183 (175 mg, 0,51 mmol) y DIPEA (194 ml) en DCM (1 mL). La mezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante 12 horas. El residuo se diluyó con EtOAc, y se lavó dos veces con carbonato de 60 sodio saturado, seguido por agua y luego salmuera, y se secó sobre Na2SO4. Las fases orgánicas secas se concentraron y purificaron por una cromatografía de columna ultrarrápida (0-15% iPrOH en DCM) dio el Ejemplo EE (150 mg). m/z: 776,3 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) 8.97 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.25-7.05 (11 H, m), 5.21 (2 H, s), 4.6
(2 H, m), 4.3-4.1 (2 H, m), 3.95 (1 H, m), 3,75 (1 H, s), 3,47 (4 H, m), 3,3 (5 H, m), 3,06/2,94 (3 H, s), 2,7 (4 H, m), 2,30 (4 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m).
Preparación de los Ejemplos EF-EH
5
[0619]
Esquema 109
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Compuesto 184 55
[0620] El Compuesto 184 se obtuvo de Aldrich.
Compuesto 185
60
[0621] El Compuesto 185 (291 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DM(a), excepto por que se usó el Compuesto 184 y metalina en lugar de los Compuestos 140a y 9. m/z: 289,9 (M+H)+;
Compuesto 186 65
[0622] El Compuesto 186 se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 144, excepto por que se usó el Compuesto185 en lugar del Compuesto 143. m/z: 275,9 (M+H)+;
Ejemplo EF 5
[0623]El Ejemplo EF (102 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 186 en lugar del Compuesto 138a. m/z: 667,1 (M+H)+;
Ejemplo EG 10
[0624]El Compuesto EG (144 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 169, excepto por que se usó el Ejemplo EF en lugar del Compuesto 168. m/z: 567,2 (M+H)+;
Compuesto 54 15
[0625]El Compuesto 54 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2.
Ejemplo EH
20
[0626] El Compuesto 191 (25 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 148a, excepto por que se usó el Compuesto 190 y morfolina en lugar del Compuesto 60. y 1-acetilpiperazina. m/z: 637,3 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) 9.00 (br s, 1H); 7.94 (br s, 1H); 7.72 (br s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 5.49 (m, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.47 (m,1H); 4,30 (m, 1H); 4,02 (br s, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 2,76 (m, 9H); 2,25-1,70 (m, 4H); 1,70-1,40 (m, 6H). 25
Preparación del Ejemplo EI-EJ
[0627]
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Esquema 110
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Compuesto 187 55
[0628] El Compuesto 187 se obtuvo de Aldrich.
Compuesto 188
60
[0629] El Compuesto 188 (897 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DM(a), excepto por que se usó el Compuesto 187 en lugar del Compuesto 140a. m/z: 298,0 (M+H)+;
Compuesto 189
65
[0630] El Compuesto 189 (1.24 g) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 17
4, excepto por que se usó el Compuesto 188 en lugar del Compuesto 151. m/z: 406,1 (M+H)+;
Compuesto 190
5
[0631] El Compuesto 190 (712 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DV, excepto por que se usó el Compuesto 189 en lugar del Ejemplo DU(c). m/z: 40,4.0 (M+H)+.
Compuesto 191
10
[0632] El Compuesto 191 (384 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 148a, excepto por que se usó el Compuesto 190 y morfolina en lugar del Compuesto 60. y 1-acetilpiperazina. m/z: 475.1 (M+H)+.
Compuesto 192 15
[0633] El Compuesto 192 (900 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 149a, excepto por que se usó el Compuesto 191 en lugar del Compuesto 148a. m/z: 385,0 (M+H)+;
Ejemplo EI 20
[0634] El Ejemplo EI (151 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Compuesto 139a, excepto por que se usó el Compuesto 192 en lugar del Compuesto 138a. m/z: 776,2 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) 8.97 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7,3-7,1 (11 H, m), 5,2 (2 H, s), 4,5 (2 H, m), 4,18 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,59 (4 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,97 (3 H, s), 2,8-2,5 (4 H, m), 2,5-2,1 (6 H, m), 1,9-1,6 (2 H, m), 1,6-1,3 (10 H, m). 25
Ejemplo EJ
[0635] El Ejemplo EI se purificó con HPLC (columna de cel OD-H Chiral de Chiral Technologies Inc, heptano/iPrOH = 70/30) para dar un Ejemplo EJ. m/z: 776,2 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) 8.98 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.75 (m, 1H); 30 7.40-7.00 (m, 15H), 6.55 (br s, 1H); 5.92 (br s, 1H); 7.75 (d, 1H); 5.28, 5.19 (dAB, J=14 Hz, 2H); 4.70-4.37 (m, 3H); 3.99 (m, 5H); 3.76 (br s, 1H); 3.65-3.30 (m, 3H); 2.97 (m, 5H); 2.90-2.60 (m, 7H); 2.28 (br s, 2H); 1.91 (br s, 2H); 1.6-1.3 (m, 12H).
Preparación del Ejemplo EK 35
[0636]
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Esquema 111
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Compuesto 193
40
[0637] El Compuesto 193 se preparó siguiendo el procedimiento que se describe en J. Med. Chem., 41(4), 1998, 602-617 (que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad para todos los fines).
Compuesto 194
45
[0638] El Compuesto 193 (1,4 g, 7 mmol) se disolvió en THF anhidro (7 mL) y se añadió gota a gota durante 1 hora en una solución 1 M LiAlH4 en THF agitando a 0 °C a gas nitrógeno. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se la agitó durante 1 hora, a la cual el HPLC mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de la reacción se enfrío en un baño de hielo y se añadió metanol lentamente. Se añadió luego una solución de tartrato de sodio y potasio acuosa. Se extrajo la solución orgánica con acetato de etilo y se seco sobre sulfuro de 50 sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el Compuesto 194 (1 g, 91%), que se usó en la siguiente reacción sin más purificación.
Compuesto 195
55
[0639] El Compuesto 194 (1 g, 6,37 mmol) se disolvió en tolueno anhidro (6 ml). A la solución resultante se añadió PCl5 (1,3 g, 6.37 mmol). Después de que la mezcla de la reacción se agitó durante 1 hora, la reacción estuvo completa. Se añadió bicarbonato de sodio sólido a la mezcla de la reacción, que luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa, seguida de una solución de cloruro de sodio saturado acuosa. La capa orgánica se seco sobre un sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida 60 para dar el Compuesto 195 (0,91 g, 81%).
Compuesto 196
[0640] El Compuesto 196 (0,91 g, 0,07 mmol) se disolvió en 2 M metilamina en metanol (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas, a continuación se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en una solución HCI acuosa diluida para dar una solución con un pH de 2. La solución luego se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante el preparado HPLC para dar el Compuesto 196 (0,6 g, 56%). 5
Ejemplo EK
[0641] El Ejemplo EK (14 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DM(a), excepto por que se usaron los Compuestos 169 y 196 en lugar de los Compuestos 140a y 9. 1H NMR (CD3OD) 10 8,98 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,19 (m, 10H), 5,21 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 2,23-2,40 (m, 6H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,36 (d, J=6,9 Hz, 6H). Espectro de masa (m/e): (M+H)+ 776,3, (M-H)- 773,9
Preparación del Ejemplo EL 15
[0642]
Esquema 112
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Ejemplo EL 50
[0643] El Ejemplo W (71 mg, 0,1 mmol) y 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno (17 mg, 0,1 mmol) se disolvió en DMF anhidro (2 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, seguido de otras 16 horas a 40 °C. Un 10% adicional de 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno se añadieron y la mezcla se agitó a 60°C durante 8 horas. Se añadió una solución de 2 M metilamino en metanol (1,2 mL, 2,4 mmol) y se agitó la mezcla durante 3 55 horas a temperatura ambiente. La mezcla se disolvió en acetato de etilo y se lavó en secuencia con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se saturó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se seco sobre un sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto crudo que se obtuvo se purificó con una cromatografía de columna de gel de sílice rápido (3-10% MeOH en DCM). La purificación final con el HPLC de la preparación de la fase inversa del C18 dio el Ejemplo EL (55 mg, 68%). 1H NMR (CD3OD) 60 8,97 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,16 (m, 10H), 6,66 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 9H), 2,63 (m, 3H), 1,60-1,43 (m, 6H), 1,33 (d, J=7,2 Hz, 6H). Espectro de masa (m/e): (M+H)+ 806,3, (M-H)- 804,1.
Preparación de los Ejemplos EM-EN
[0644]
Esquema 113
5
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Compuesto 197 50
[0645] El Compuesto 122 (460 mg, 1,5 mmol) se disolvió en DCM anhidra. Se añadió a la solución resultante EtOH (540 mL, 9,28 mmol), seguido de TMS-I (663 mL, 4,6 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió TMS-I (200 mL) acicional y la mezcla se agitó durante 1 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH y se concentró a presión reducida. Se 55 volvió a disolver el residuo en otra porción de EtOH. El aceite resultante se disolvió en DMSO anhidro (5 mL). Se añadió KCN y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó en secuencia con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se saturó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se seco sobre un sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con una cromatografía de columna de gel de sílice rápida 60 (EtOAc). El producto (260 mg, 0,74 mmol) se disolvió en EtOH y se agitó en un baño de hielo. Se disolvió NaOH (33 mg, 0,82 mmol) en agua y se añadió a la solución EtOH en porciones. La mezcla de la reacción se acidificó con ácido cítrico al 10% a un pH de 2-3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se seco sobre un sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El Compuesto resultante 197 (228 mg, 47%) se usó en la siguiente etapa sin más purificación. 65
Ejemplo EM
[0646] El Compuesto 197 (228 mg, 0,07 mmol) se disolvió en THF anhidro (5 ml). Se añadieron EDC (202 mg, 1,05 mmol) y HOBt (162 mg, 1,05 mmol) a la solución y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El Compuesto 8 (214 mg, 0,7 mmol) se añadió a la mezcla de reacción con DMF anhidro (3 mL) y TEA (294 mL, 2,11 mmol). La 5 mezcla se agitó durante 90 minutos, luego se disolvió con EtOAc y se lavó en secuencia con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se saturó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se seco sobre un sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con una cromatografía de columna de gel de sílice rápido (0-10% MeOH en DCM). La purificación final con el HPLC de la preparación de la fase inversa del C18 dio el Ejemplo EM (291mg, 58%). 1H NMR (CD3OD) 8,97 (s, 1H), 7,83 (s, 10 1H), 7,17 (m, 10H), 5,22 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,72 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,38 (d, J=7,2 Hz, 6H). Espectro de masa (m/e): (M+H)+ 716.2, (M-H)-713.9.
Ejemplo EN 15
[0647] El Ejemplo EM (120 mg, 0,168 mmol) se disolvió en MeOH anhidro (5 mL) y se concentró a presión reducida. Este proceso se repitió con porciones frescas de MeOH. El residuo se disolvió en MeOH (5 mL) y se agitó en un baño de hielo a gas nitrógeno. El gas HCI se ingresó a burbujas en la solución MeOH durante 5-10 minutos para saturar la solución. El recipiente de reacción se selló y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 8 horas. La 20 mezcla de reacción se concentró luego a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con un 10% de una solución de bicarbonato de sodio acuosa y se saturó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se seco sobre un sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 2-metoxi etanol (5 mL). Se añadió sulfamida (161 mg, 1,68 mmol) a la solución, que se agitó a 80 °C durante 8 horas y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de 25 reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, seguida de una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se seco sobre un sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto crudo que se obtuvo se purificó con una cromatografía de columna de gel de sílice ultrarrápida (0-10% MeOH en DCM). La purificación final con el HPLC de la preparación de la fase inversa del C18 dio el Ejemplo EN (16 mg, 12%). 1H NMR (CD3OD) 8,98 (s, 1H), 7,83 30 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,16 (m, 10H), 6,82 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,35 (d, J=7,2 Hz, 6H). Espectro de masa(m/e): (M+H)+ 812,1, (M-H)- 810,0.
Preparación del Ejemplo EO 35
[0648]
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Esquema 114
5
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Compuesto 68
[0649] El Compuesto 68 se sintetizó siguiendo el procedimiento en WO2008/010921 A2.
Ejemplo EO 35
[0650]El Ejemplo EO (39 mg) se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DM(a), excepto por los Compuestos68 y 169 que se usaron en vez de los Compuestos 140a y 9. 1H NMR (CD3OD): 8,98 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,19 (m, 10H), 5,21 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,74 (m, 4H), 2,38-2,28 (m, 6H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), Espectro de 40 masa (m/e): (M+H)+ 734,3, (M-H)- 731,9
Preparación del Ejemplo EP-EQ
[0651] 45
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Esquema 115
10
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Compuesto 198 50
[0652] El Compuesto 198 se obtuvo de Aldrich.
Compuesto 199
55
[0653] El Compuesto 198 (205 mg, 1 mmol) se mezcló con el Compuesto 46 (446 mg, 1 mmol) y HOBt (230 mg, 1,5 mmol) en N-dimetilformamida anhidra (5 mL). Se añadió luego EDC (230mg, 1,2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Se añadió DIPEA (348mL, 0,64 mmol), La mezcla se agitó durante 2 horas, y se diluyó con EtOAc, se lavó en secuencia, con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se seco sobre un sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión 60 reducida. Se purificó la materia prima con cromatografía en columna de gel de sílice rápido (0-100% EtOAc en DCM) para dar el Compuesto 199 (345 mg, 58%).
Compuesto 200
65
[0654] El Compuesto 199 (345 mg, 0.58 mmol) se disolvió en una pequeña cantidad de MeOH. Se añadió una solución de 4 N HCl en dioxana (5 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó en secuencia con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se saturó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se seco sobre un sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM anhidra (10 mL). Se 5 añadieron piridina (163 mL, 2 mmol) y cloruro de t-butiletano ilsilil (166 mg, 1,1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 horas. Se añadió más piridina (163 mL) y TBS-Cl (60 mg). La mezcla resultante se agitó durante otras 24 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó en secuencia con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se saturó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se seco sobre un sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó 10 la materia prima con cromatografía en columna de gel de sílice rápido (0-5% MeOH en DCM) para dar el Compuesto 200 (248 mg, 69%).
Ejemplo EP
15
[0655] El Ejemplo EP se preparó siguiendo el procedimiento que se usa para preparar el Ejemplo DM(a), excepto por los Compuestos 200 y 68 que se usaron en lugar de los Compuestos 140a y 9.
Ejemplo EQ
20
[0656] EP se añadió 4 N HCl en dioxano (4 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora, y el solvente se evaporó. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó de forma secuencial con carbonato de sodio acuosa saturada, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (10% iPrOH en DCM) para dar el Ejemplo EQ (35 mg). 1H NMR (CD3OD) 8,97 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,19 (m, 10H), 6,92 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,13 (m, 25 1H), 3,78 (m, 1H), 3,56 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,67 (m, 4H), 1,45 (m, 4H). Espectro de masa (m/e): (M+H)+ 651,2, (M- H)- 648,8.
Determinaciones de la CI50 para el citocromo P450 hepático humano
30
Materiales y método general
[0657] Se obtuvo la fracción microsómica hepática humana agrupada (n ≥ 15 donantes) en BD-Gentest (Woburn, MA) que también suministraba la hidroxi-terfenamida, 4’-hidroxidiclofenaco y sistema de regeneración de NADPH. El Ritonavir se preparó a partir de la solución oral comercial Norvir® (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Otros 35 reactivos eran de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) e incluían terfenamida, fexofenadina, BRL 15572, diclofenaco y ácido mefenámico.
[0658] Las incubaciones se llevaron a cabo por duplicado en 50 mM de tampón de fosfato potásico, pH 7, 4 con sistema de regeneración de NADPH que se utilizó como describía el fabricante. Las concentraciones de proteína 40 microsómica finales se habían determinado anteriormente y estaban en el intervalo lineal de actividad y daba como resultado menos del 20 % de consumo del sustrato durante el curso de la incubación. Las concentraciones de sustrato finales que se utilizaron eran iguales a los valores Km aparentes para las actividades determinadas bajo las mismas condiciones. Se disolvieron los inhibidores en DMSO, y la concentración de DMSO, de ambos, el sustrato y los vehículos inhibidores, era del 1 % (v/v). Las incubaciones se llevaron a cabo a 37 ºC con agitado y se iniciaron 45 por adición del sustrato. Se retiraron alícuotas a 0,7 y 15 minutos. Las muestras se inactivaron por un tratamiento con una mezcla de acetonitrilo, ácido fórmico, agua (94, 8 %/0,2 %/5 %, v/v/v) que contenía una referencia interna. Se eliminaron las proteínas precipitadas por centrifugación a 3000 rpm durante 10 min y se sometieron las alícuotas de sobrenadante a análisis LC-MS. [0659] El sistema LC-MS consistía en un UPLC Waters Acquity, con un disolvente binario director y un organizador de muestra y un director de muestra, en interfase con un espectrómetro 50 de masas en tándem Micromass Quattro Premier que opera en modo de ionización en electropulverización. La columna era una Waters Acquity UPLC BEH C18 2, 1 x 50 mm, con tamaño de poro de 1, 7 mm.Las fases móviles consistían en mezclas de acetonitrilo, ácido fórmico y agua, la composición para la fase móvil A era 1 %/0,2 %/98, 8 % (v/v/v) y la de la fase móvil B era 94, 8 %/0,2 %/5 % (v/v/v). Los volúmenes de inyección eran de 5mL y la tasa de flujo era 0,8 ml/min. Las concentraciones 45 de metabolitos se determinaron en referencia a las curvas de referencia 55 generadas con analitos auténticos bajo las mismas condiciones que las incubaciones.
[0660] Se calcularon los valores de la CI50 (la concentración de inhibidor que reducía la actividad de CYP3A un 50 %) por regresión no lineal utilizando el software GraphPad Prism 4.0 y un modelo sigmoidal.
60
Ensayo de inhibición de CYP3A
[0661] La potencia de los Compuestos como inhibidores de citocromos P450 de la subfamilia CYP3A (particularmente CYP3A4) se evaluó utilizando terfenadina oxidasa, una actividad selectiva de CYP3A bien caracterizada descrita en Ling, K. H.J., y col., Drug Metab. Dispos. 23, 631-636, (1995) y Jurima-Romet, y col Drug 65
Metab. Dispos. 22, 849 -857, 1994 Las concentraciones finales de proteína microsómica y sustrato de terfenadina eran de 0,25 mg/ml y 3 µM, respectivamente. Las reacciones metabólicas se terminaron por tratamiento con siete volúmenes de solución de inactivación que contenía 0,1 µM de BRL 15572como referencia interna. 8 volúmenes más de agua se añadieron antes de la centrifugación y se retiraron alícuotas de sobrenadante para el análisis.
5
[0662] Para el análisis de LC-MS se consiguió la elución cromatográfica por una serie de gradientes lineales que empezaban al 20 % B y mantenido durante 0,1 minutos, y luego aumentando al 80 % B sobre 1,5 minutos, mantenido 0,4 minutos y luego volviendo a las condiciones de inicio durante 0,05 min. Se permitió que el sistema se re-equilibrara durante al menos 0,25 minutos antes de la próxima inyección. El espectrómetro de masas se manejó en modo de ion positivo y se controlaron y cuantificaron los siguientes pares de iones del precursor ([M+H]+) 10 /producto utilizando el software MassLynx 4.0 (SP4, 525): hidroxiterfenadina 488, 7/452, 4, fexofenadina 502, 7/466, 4 y BRL 15572 407, 5/209, 1. La actividad de terfenadina oxidasa se determinó de la suma de metabolitos de hidroxi-terfenadina y carboxi-terfenadina (fexofenadina).
Ensayo de inhibición de CYP2C9 15
[0663] La potencia de los Compuestos como inhibidores de CYP2C9 se evaluaron utilizando diclofenaco 4’-hidroxilasa, una actividad específica para esta enzima, como se describe en Leeman, T., y col Life Sci. 52, 29 -34, 1992 La concentración final de proteína microsómica y sustrato de diclofenaco eran 0,08 mg/ml y 4mL, respectivamente. Las reacciones metabólicas se terminaron por el tratamiento de tres volúmenes de solución de 20 inactivación que contenía 1 µM de ácido mefenámico como referencia interna Tras la centrifugación se añadieron 4 volúmenes de agua más. Entonces las alícuotas del sobrenadante se sometieron al análisis LC-MS.
[0664] Para el análisis LC-MS se consiguió la elución cromatográfica por una serie de gradientes lineales que empezaban al 20 % B y manteniendo durante 0,3 minutos, y luego aumentando al 99 % B sobre 1, 2 minutos, 25 manteniendo durante 0,5 minutos y luego volviendo a las condiciones de inicio durante 0,25 min. Se permitió que el sistema se re equilibrará durante al menos 0,25 minutos antes de la próxima inyección. El espectrómetro de masas se manejó en modo ion negativo y se controlaron y cuantificaron los siguientes pares de iones del precursor ([M-H]-) /producto: 4’hidroxi-diclofenaco 312, 4/294, 2 y ácido mefenámico 242, 4/224, 2.
30
Ensayos biológicos que se utilizan para la caracterización de inhibidores de proteasa de VIH
Ensayo enzimático de proteasa de VIH-1 (Ki)
[0665] El ensayo se basaba en la detección fluorimétrica de la escisión del sustrato hexapéptido sintético por la 35 proteasa de VIH-1 en un tampón de reacción definido como el descrito inicialmente por Toth and G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990) (incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad par todos los fines).
[0666] El ensayo empleaba (2-aminobenzoil) Thr-Ile-Nle- (p-nitro) Phe-Gln-Arg como sustrato y proteasa VIH-1 40 recombinante expresada en E. coli como la enzima. Ambos reactivos fueron suministrados por Bachem California, Inc. (Torrance, CA; Cat. no. H-2992). El tampón para esta reacción era 100 mM de acetato amónico, pH 5, 3, 1 M de cloruro sódico, 1 M de ácido etilendiaminotetraacético, 1 mM de ditiotreitol, y un 10 % de dimetilsulfóxido.
[0667] Para determinar la constante de inhibición Ki se preparó una serie de soluciones que contenían una cantidad 45 idéntica de la enzima (1 a 2, 5 nM) y el inhibidor que se va a ensayar a diferentes concentraciones en el tampón de reacción. Las soluciones se transfirieron posteriormente en una placa blanca de 96 pocillos (190 ml cada uno) y se preincubaron durante 15 min a 37 ºC. El sustrato se solubilizó en dimetilsulfóxido al 100 % a una concentración de 800 mM y 10 ml de sustrato 800 mM se añadieron en cada pocillo para alcanzar una concentración final de sustrato de 40 mM. Se midió la cinética de la reacción en tiempo real a 37 ºC utilizando un fluorómetro de placas de 50 96 pocillos Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a una (Ex) = 330 nm y una (Em) = 420 nm. Se determinaron las velocidades iniciales de las reacciones con diferentes concentraciones de inhibidor y se calculó el valor de K (en unidades de concentración picomolar)utilizando le programa EnzFitter (Biosoft, Cambridge, R.U.) de acuerdo con un algoritmo de unión estrecha competitiva descrita por Ermolieff J., Lin X., y Tang J., Biochemistr y 36, 12364 (1997). 55
Ensayo de proteasa de VIH-1 (CI50)
[0668] Como para el ensayo Ki, anteriormente, el ensayo CI50 se basa en la detección fluorimétrica de escisión de sustrato hexapéptido sintético por la proteasa de VIH-1 en un tampón de reacción definido descrito por M.V. Toth y 60 G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990).
[0669] El ensayo empleaba (2-aminobenzoil) Thr-Ile-Nle- (p-nitro) Phe-Gln-Arg como sustrato y proteasa VIH-1 recombinante expresada en E. coli como la enzima. Ambos reactivos se suministraron por Bachem California, Inc. (Torrance, CA; nos. de Cat. H-2992 y H-9040, respectivamente). El tampón para esta reacción era 100 mM de 65
acetato amónico, pH 5, 5, 1 M de cloruro sódico, 1 M de ácido etilendiaminotetraacético, 1 mM de ditiotreitol, y un 10 % de dimetilsulfóxido.
[0670] Para determinar el valor de la CI50, se transfirieron 170mL de tampón de reacción en los pocillos de una placa microtiter blanca de 96 pocillos. Se prepararon diluciones de 3 veces en DMSO del inhibidor que se iba a 5 ensayar, y 10mL de las diluciones resultantes se transfirieron a los pocillos de la placa microtiter. Se añadieron 10mL de una solución de enzima de reserva en tampón de reacción a cada pocillo de la placa de 96 pocillos para proporcionar una concentración de enzima final de 1-2, 5 nM. Las placas se preincubaron entonces durante 10 minutos a 37 ºC. El sustrato se solubilizó en un 100 % de dimetilsulfóxido a una concentración de 400mM y se añadieron 10 ml del sustrato 400 mM en cada pocillo para conseguir una concentración final de sustrato de 20 mM. 10 Se midió la cinética en tiempo real utilizando un fluorómetro de placas de 96 pocillos Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) con una λ (Ex) = 330 nm y (Em) = 420 nm. Se determinaron las velocidades iniciales de las reacciones con diferentes concentraciones de inhibidor y se calculó el valor de la CI50 (en unidades de concentración nanomolar) utilizando el software GraphPad Prism™ para ajustar curvas de regresión no lineal.
15
Ensayo de cultivo celular anti-VIH-1 (CE50)
[0671] El ensayo se basa en la cuantificación del efecto citopático asociado con el VIH-1 por una detección colorimétrica de la viabilidad de las células infectadas con virus en presencia o ausencia de los inhibidores ensayados. La muerte celular inducida por el VIH-1 se determinó utilizando un sustrato metabólico 2, 3-bis (2-20 metoxi-4-nitro-5-sulfofenil) -2Htetrazolio-5-carboxanilida (XXT) que solo se convierte por células intactas en un producto con características de absorción específicas, como describen Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH y Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989) (incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad para todos los fines).
25
[0672] Se infectaron células MT2 (programa de reactivos de SID NIH, Cat nº 237) mantenidas en medio RPMI-1640 suplementado con un 5 % de suero fetal bovino y antibióticos, con el VIH-1 tipo silvestre cepa IIIB (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD) durante 3 horas a 37 ºC utilizando el inóculo vírico correspondiente a una multiplicidad de infección igual a 0,01. Las células infectadas en el medio de cultivo se distribuyeron en una placa de 96 pocillos (20.000 células en 100 ml/pocillo), y se incubaron en presencia de un grupo de soluciones que contenían 30 diluciones de 5 veces en serie del inhibidor ensayado (100 ml/pocillo) durante 5 días a 37 ºC. Las muestras infectadas sin tratar y las células de control infectadas falsamente sin tratar también se distribuyeron en la placa de 96 pocillos y se incubaron en las mismas condiciones.
[0673] Para determinar la actividad antivírica de los inhibidores ensayados, se calentó una solución de sustrato XXT 35 (6 ml por placa de ensayo) a una concentración de 2 mg/ml en una solución fosfato tamponada pH 7, 4 en un baño de agua durante 5 min a 55 ºC antes de añadir 50 ml de metasulfato de N-metilfenazonio (5 mg/mL) por 6 ml de solución XXT. Tras retirar 100 ml de medio de cada pocillo de la placa de ensayo, se añadieron 100 ml de solución de sustrato XXT a cada pocillo. Las células y la solución XXT se incubaron a 37 ºC durante 45 a 60 min en una incubadora con CO2. Para inactivar el virus, se añadieron 20 ml de Triton X-100 al 2 % a cada pocillo. Se cuantificó 40 la viabilidad, como se determinaba por la cantidad de metabolitos XXT producidos, espectrofotométricamente por la absorbancia a 450 nm (restando la absorbancia de fondo a 650 nm). Los datos del ensayo se expresaron como porcentaje de absorbancia relativa al control sin tratar y se calculó el cincuenta por ciento concentración eficaz (CE50) como la concentración de Compuesto que efectúa un aumento en el porcentaje de producción de metabolitos XXT en células infectadas tratadas con el Compuesto frente al 50 % del que producen las células no 45 infectadas libres de Compuesto.
Ensayo de cultivo celular anti-VIH-1 (CE50) en presencia de un 40 % de suero humano o proteínas del suero humano
50
[0674] El ensayo es casi idéntico al ensayo de cultivo celular anti-VIH-1 descrito anteriormente, excepto que la infección se hizo en presencia o ausencia de un 40 % de suero humano (Tipo AB Masculino Cambrex 14-498E) o proteínas del suero humano (Glucoproteína -ácido humana, Sigma G-9885; Albúmina sérica humana, Sigma A1653, 96-99 %) a concentración fisiológica. La muerte celular inducida por el HVI-1 se determinó como se ha descrito anteriormente, excepto porque las células infectadas distribuidas en la placa de 96 pocillos se incubaron en 55 un 80 % de suero humano (2x concentración) o en 2 mg/ml de glucoproteína -ácido + 70 mg/ml de HSA (2x concentración) en vez de en medio de cultivo.
Ensayo de citotoxicidad en cultivo celular (CC50)
60
imagen86
[0675] El ensayo se basa en la evaluación de la citotoxicidad efectuada por los Compuestos ensayados utilizando un sustrato metabólico 2, 3-bis (2-metoxi-4-nitro-5-suofofenil) -2H-tetrazolio-5-carboxanilida (XXT) como han descrito Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH y Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989). Este ensayo es casi idéntico al ensayo que se ha descrito previamente (Ensayo de cultivo celular anti-VIH-1), excepto en
que las células no se infectaron. Se determinó el Compuesto que inducía muerte celular (o reducción del crecimiento) como se ha descrito anteriormente.
[0676] Se distribuyeron células MT-2 mantenidas en medio RPMI-1640 suplementado con un 5 % de suero fetal bovino, y antibióticos, en una placa de 96 pocillos (20.000 células en 100 ml/pocillo) y se incubaron en presencia y 5 ausencia de diluciones de 5 veces en serie del inhibidor ensayado (100 ml/pocillo) durante 5 días a 37 ºC. Los controles incluían células infectadas sin tratar y células infectadas protegidas con 1 mM de P4405 (Podofilotoxina, Sigma cat nº P4405).
[0677] Para determinar la citotoxicidad, se calentó una solución XXT (6 ml por placa de ensayo) a una 10 concentración de 2 mg/ml en solución salina tamponada pH 7, 4 en oscuridad en un baño de agua durante 5 minutos a 55 ºC antes de añadir 50 ml de metasulfato de N-metilfenazonio (5 mg/mL) por 6 ml de solución XXT. Tras retirar 100 mL de cada pocillo en la placa de ensayo, se añadieron 100 mL de la solución de sustrato XXT a cada pocillo. Las células y la solución XXT se incubaron a 37 ºC durante 45 a 60 minutosen una incubadora con CO2. Para inactivar el virus se añadieron 20 ml de Triton X-100 al 2 % a cada pocillo. Se cuantificó la viabilidad, como se 15 determina por la cantidad de metabolitos de XXT producida, espectrofotométricamente por la absorbancia a 450 nm (restando la absorbancia de fondo a 650 nm). Los datos del ensayo se expresan como el porcentaje de absorbancia respecto a un control sin tratar, y se calculó el cincuenta por ciento de concentración de citotoxicidad (CC50) como la concentración de Compuesto que efectúa un aumento en el porcentaje de crecimiento celular en las células tratadas con el Compuesto respecto al 50 % de crecimiento celular proporcionado por las células sin infectar, libre de 20 Compuesto.
[0678] Los datos experimentales basados en los Ejemplos representativos A-EQ muestran que los Compuestos de Fórmula (IV) de la presente invención pueden tener una actividad de inhibición de CYP450 3A4 en un intervalo representado por una CI50 de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 4700 nM, y una actividad de inhibición 25 de CYP450 2C9 en un intervalo representado por una CI50 de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 10.000 nM.
[0679] Los datos experimentales basados en los Ejemplos representativos A-EQ demuestran que los Compuestos de Fórmula (IV) de la presente invención pueden tener una actividad de inhibición de la proteasa en un intervalo 30 representado por una CE50 VIH de aproximadamente 140 nM a más de aproximadamente 300000 nM.
[0680] Los datos experimentales basados en los Ejemplos representativos P, S, y T tienen una actividad de inhibición de CYP450 3A4 en un intervalo representado por una CI50 de aproximadamente 80-150 nM, una actividad de inhibición de CYP450 2C9 en un intervalo representado por una CI50 de aproximadamente 1000-10.000 nM, y 35 una actividad de inhibición de proteasa en un intervalo representado por una CE50 VIH mayor de aproximadamente 30.000 nM
40
45
50
55
60
65

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un Compuesto farmacéutico que comprende un Compuesto de la fórmula
    I
    B:
    5
    imagen1
    10
    15
    o una sal, un solvato, un estereoisómero y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
    20
    R10a y R10b son cada uno independientemente H o alquilo-C1-4; R12 es H o -CH3;
    R13 es -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O) NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22, -(CH2)1-3S(O)2R22 o -(CH2)1-3-R23;
    R14 y R15 son cada uno independientemente H, alquilo-C1-4 o arilalquilo; R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo-C1-3; 25
    R19 es H, alquilo-C1-4 o arilalquilo;
    R20 y R21 son cada uno independientemente H, alquilo-C1-3, -C(O)R17 o -S(O)2R17; o
    R20 y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo d. 5. 6 miembros no sustituido o sustituido que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N y O; 30
    R22 es H, alquilo-C1-3, -OR19 o -NR20R21; y
    R23 es un anillo heterociclilo d 5. 6 miembros no sustituido o sustituido que contiene
    1 -2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N y O;
    en el que dicho anillo heterociclilo d. 5. 6 miembros no sustituido o sustituido formado por R20 y R21 y dicho anillo 35 heterociclilo d. 5. 6 miembros no sustituido o sustituido de R23 están cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos con un alquilo C1-2,
    un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables y atazanavir o una sal, solvato o excipiente farmacéuticamente aceptable de los mismos.
    40
  2. 2. La composición farmacéutica de la Aplicación 1 que comprende un Compuesto de la fórmula IIB, o una sal, solvato o excipiente farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde R13 es -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O) NR20R21 o -(CH2)1-3-R23.
  3. 3. La composición farmacéutica de la Aplicación 2 que comprende un Compuesto de la fórmula IIB, o 45 una sal, solvato o excipiente farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde R13 es -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, o -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21.
  4. 4. La composición farmacéutica de la Aplicación 1 que comprende un compuesto de la fórmula IIB es un compuesto de la fórmula IIC: 50
    imagen2
    5
    10
    15
    o una sal, un solvato, un estereoisómero y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: 20
    R13 is -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O) NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22 o -(CH2)1-3-R23;
    R17 Y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-3; R19 es H, alquilo-C1-4 o arilaquilo;
    R20 y R21 son cada uno independientemente H, alquilo-C1-3, -C(O)R17 o -S(O)2R17; o 25
    R20 y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo d. de 5. 6 miembros que contiene heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O; R22 es H, alquilo-C1-3a, -OR19 o -NR20R21; y
    R23 es un anillo heterociclilo d. 5. 6 miembros no sustituido o sustituido que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O. 30
  5. 5. La composición farmacéutica de la Aplicación 1 que comprende un compuesto de la fórmula IIB es un compuesto de la fórmula IIBa
    35
    imagen3
    40
    45
    50
    55
    o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo.
  6. 6. La composición farmacéutica de la Aplicación 5 que comprende un compuesto de la fórmula IIB es un compuesto de la fórmula IIBb 60
    5
    imagen4
    10
    15
    20
    o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo.
  7. 7. La composición farmacéutica de la Aplicación 6 que comprende una combinación seleccionada de:
    del compuesto de la fórmula de IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir, el compuesto de la fórmula IIBb/GS-25 9131/atazanavir,
    del compuesto de la fórmula de IIBb/emtricitabina/atazanavir, el compuesto de la fórmula de IIBb/elvitegravir/atazanavir,
    del compuesto de la fórmula de IIBb/efavirenz/atazanavir,
    del compuesto de la fórmula de IIBb/atazanavir/raltegravir, y el compuesto de la fórmula de IIBb/atazanavir/rilpivirina. 30
  8. 8. La composición farmacéutica de la Aplicación 6 que comprende una combinación seleccionada de:
    del compuesto de la fórmula de IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/atazanavir,
    del compuesto de la fórmula de IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/ atazanavir, del compuesto de la 35 fórmula de IIBb/tenofovir disoproxil
    fumarato/elvitegravir/atazanavir,
    del compuesto de la fórmula de IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz/atazanavir,
    del compuesto de la fórmula de IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/raltegravir,
    del compuesto de la fórmula de IIBb/tenofovir disoproxil 40
    fumarato/atazanavir/rilpivirina,
    del compuesto de la fórmula de IIBb/GS-9131/emtricitabina/atazanavir, del compuesto de la fórmula de IIBb/GS-9131/elvitegravir/atazanavir, del compuesto de la fórmula de IIBb/GS-9131/efavirenz/atazanavir, del compuesto de la fórmula de IIBb/GS-9131/atazanavir/raltegravir,
    del compuesto de la fórmula de IIBb/GS-9131/atazanavir/rilpivirina, 45
    del compuesto de la fórmula de IIBb/emtricitabina/elvitegravir/atazanavir, del compuesto de la fórmula de IIBb/emtricitabina/efavirenz/atazanavir, del compuesto de la fórmula deIIBb/emtricitabina/atazanavir/raltegravir, del compuesto de la fórmula de IIBb/emtricitabina/atazanavir/rilpivirina,
    del compuesto de la fórmula de IIBb/elvitegravir/efavirenz/atazanavir, del compuesto de la fórmula de IIBb/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, del compuesto de la fórmula de IIBb/elvitegravir/atazanavir/rilpivirina, 50
    del compuesto de la fórmula de IIBb/efavirenz/atazanavir/raltegravir, y del compuesto de la fórmula de IIBb/efavirenz/atazanavir/rilpivirina.
  9. 9. La composición farmacéutica de la reinvindicación 7, que comprende de la combinación del compuesto de la fórmula IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir. 55
  10. 10. La composición farmacéutica de la reinvindicación 7, que comprende de la combinación del compuesto de la fórmula IIBb/emtricitabina/atazanavir.
  11. 11. La composición farmacéutica de la reinvindicación 8, cuya composición comprende la combinación 60 del compuesto
    de la fórmula IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/atazanavir.
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