CN1976751A - 释放化学物质的多孔物品 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种能够保留液体试剂的试剂释放物品、一种制备该物品的方法和该物品在装载液体试剂中的应用。另外，提供一种装载至少一种液体试剂的试剂释放物品、其制备方法和该装载物品在溶液相化学中的应用，其中该装载的试剂从该物品中释放到溶液内。

Description

释放化学物质的多孔物品
发明领域
本发明涉及试剂释放物品，优选是片剂的形式。因此本发明涉及能够保留液体或固体试剂的试剂释放物品，制备该物品的方法和该物品在负载液体试剂中的应用。第二方面，本发明涉及负载至少一种化学试剂的试剂释放物品，制备其的方法和该负载物品在溶液相化学中的应用，其中该负载试剂由该物品释放到溶液中。
发明背景
合成以及分析化学可以包含多个步骤，包括加入化学品，尤其是在有机化学领域的平行合成或混和并且分开合成中，例如，组合化学和医学化学中。
平行合成在例如药学工业和材料科学中的新化合物研究中已经变成重要的工具。利用这些概念，合成了大量的化合物。平行合成是化学合成的一个特定组织形式，其中大量化学合成同时分开进行从而得到大量的新单个化合物，通常是出于研究的目的。例如，平行合成可以用于制备大量，通常是成百或更多的特定分子的类似物，以便测定类似物在特定分析试验中具有最理想的活性。
组合化学是平行合成的一种形式，其中各步骤的顺序和特征采用特定组合方式进行。
为了进行平行合成，大量的物质的加成和分离是必需的。
在某些平行合成中，其中大量反应同时进行，要考虑单独分散、吸移或称量和分配所需试剂所消耗的时间。此外，在大量必要的各个分散、吸移或称量中不可避免地出现误差和失误。另外，试剂可能是吸湿性的或者对氧敏感的，并由此需要特殊的测量，尤其是在称量过程中，这还需要耗费时间并且可能产生附加错误，例如有益试剂的部分降解或转化。
此外，与试剂接触可能使进行合成的人员涉及健康危险性。
由此，在平行合成和分开和混和合成中需要简单的配料方法作为分散、吸移或称量和分配试剂的替代从而减少所消耗的时间并且提高合成的通过速率，减少对人健康的危险性并且保护试剂不受氧和水分的有害作用。
已知有许多不同的配料形式、释放试剂的片剂等用于避免一些上述问题。
WO01/68599描述了一种制备配料形式的方法，其中至少一种活性物质嵌埋在聚合物基质中成形为片剂。WO01/68598描述了一种释放官能化聚苯乙烯树脂的配料形式。当引入到合成介质中时，片剂崩解并且释放试剂或者官能化树脂。
从WO 00/21658中已知一种多孔装置。该多孔装置可用于固体载体合成。所知道多孔装置含有捕获在多孔内的活性物质。该捕获的物质在置于溶剂中之后仍然包埋在该装置中。
应当注意片剂作为用于不同类型物质的配料形式的应用在其他技术领域中是常规的。所以，在药学领域中，口服给药的药物被压缩为片剂，通常与多种填充剂和辅剂一起。这些片剂以及其他工业中生产的片剂，例如洗涤剂片，可以崩解并且在水环境中至少部分溶解，而且不是所有的是非崩解的。
另一方面，用于溶液相化学的多孔物品形式的试剂释放体系是未知的，其中在将该体系置于溶剂中时释放液体试剂。
因此本发明的一个目的在于结晶溶液相化学中进行的反应中存在的上述问题。
发明概述
一方面，本发明提供一种主要由多孔材料、任选的加工辅助物质和任选的固体活性物质组成的试剂释放物品，其中所述的试剂释放物品能够保留至少一种液体试剂。
在一优选实施方式中所述的试剂释放物品不包括固体活性物质。
优选地，所述的试剂释放物品在溶液中主要保持初始形式而基本上不崩解。
本发明的能够保留至少一种液体或固体试剂的物品特别适用于溶液相化学。在加入到所述物品的溶液后，其中的试剂被释放出来，由此，向反应混合物提供预定固定量的试剂。
大量的本发明物品可以方便地预制。所述的物品可很容易地分布或自动装载化学领域中常用的预定量的不同试剂。由此提供试剂的简单分布，减少暴露在危险物质下，提高配料精度和准确度，并且该物品很容易进一步实施该反应，能够加速合成的完成，特别是化合物库和系列的合成，并且降低合成操作的复杂性(手工和自动)。
对于液体或固体试剂，保留在本发明物品内可以减少操作带静电试剂的问题并且提高官能团的稳定性。
本发明物品的所有上述优点构成在溶液中进行化学合成的时间-和成本-有效的方式。
本发明的另一方面提供一种制备所述试剂释放物品的方法；所述的方法包括(i)提供多孔物质；(ii)任选地将所述多孔物质与一种或多种加工辅助物质混合；(iii)任选地将所述的多孔物质和任选的加工辅助物质与固体活性物质混合；(iv)用常规技术加工混合物成为试剂释放物品；和(v)任选地纯化所述的试剂释放物品。
特别是，本发明涉及可以保留至少一种在多孔物质中呈惰性的液体试剂的试剂释放物品并且加工辅助物质。
本发明的第三方面提供试剂释放物品，它主要由多孔物质、任选的加工辅助物质和任选的固体活性物质组成，它进一步含有至少一种液体试剂，试剂对于多孔物质和任选的加工辅助物质呈惰性。此外试剂释放物品在有机和无机溶剂中基本上不溶。
本发明的第四方面提供一种制备所述试剂释放物品的方法；该方法包括(i)提供多孔物质；(ii)任选地将多孔物质与一种或多种加工辅助物质混合；(iii)任选地将多孔物质和任选的压片辅助物质、固体活性物质混合，(iv)利用常规技术加工该混合物成为试剂释放物品；(v)任选的提纯所述试剂释放物品和(vi)将至少一种液体试剂装载试剂释放物品，该液体试剂对于多孔物质和加工辅助物质基本上呈惰性。
在一优选实施方式中步骤(iv)中混合物的加工是利用常规压片技术将混合物压缩为片剂并且所述的加工辅助物质是药学领域中技术人员已知的压片辅助物质。
特别是，本发明涉及用于溶液相化学的试剂释放物品，由此保留的液体试剂从该物品中释放出来，特别是用于平行溶液相化学。
附图简述
图1是证实五种混合物吸收性能的图；按照实施例2.1给出的方法进行试验。
图2是碘苯甲醚在四种不同溶剂种的释放性能的图；按照实施例2.2给出的方法进行试验。
发明详述
试剂释放物品
本发明基于认识到固体多孔物质中所含试剂可很容易地释放到溶剂中，并且由此试剂可以为惰性多孔物质提供反应介质。本发明的惰性多孔物质提供具有预定形状和大小的试剂释放物品并且由此构成化学试剂的新试剂释放体系。
本发明的试剂释放物品是能够保留液体或固体试剂并且随后将试剂释放到溶液中的物品，并且由此视为多孔试剂释放物品、装置或体系。所述的物品及其不同的实施方式在下文中描述，包括制备物品的方法及其应用。
本申请中术语″化学试剂″应理解按照常规方式理解，即参与化学反应并且喜爱化学反应中消耗的化合物或化合物的混合物。
在此使用的″液体试剂″是指任何有机、无机、疏水性或亲水性液体和任何溶解或分散在有机、无机、疏水性或亲水性液体中的固体或液体物质。所述的液体试剂可以是单纯化合物或两种或多种化合物的混合物。应当理解术语液体试剂不但包括室温下为液体的化合物，而且还包括只在高温或低温下为液体的试剂。
在物品只使用的″保留″是指能够保持依赖于多孔物质来源而定的预定量的试剂。
按照本发明术语″固体活性物质″是指在特定化学反应中具有功能的物质。因此该固体化学活性物质可以例如选自含有固体试剂、金属、催化剂或清除剂的组，并且一般不包括具有已知药学活性的化合物，除非该化合物在特定反应中另外可以用作试剂、催化剂或清除剂。
在本发明的一个优选实施方式中所述的试剂释放物品当置于反应介质中时基本上保持初始形式并且基本上不崩解。
术语反应介质在本说明书中理解为常规含义，即通常由一种或多种溶剂、试剂、pH调节组分、清除剂等组成。
所谓当置于反应介质中″基本上保持初始形式″和″基本上不崩解″是指该试剂释放物品在反应介质中的重量在经过某段时间之后减少＜40％(w/w)，优选＜30％(w/w)，更优选＜20％(w/w)，特别更优选＜10％(w/w)和最优选＜5％(w/w)。所述试剂释放物品应″基本上保持初始形式和基本上不崩解″的时间，或者换句话，所述的试剂释放物品的稳定性应足以保证该试剂释放物品在反应时间过程中基本上不崩解。
在多孔物质中的″基本上不溶″是指不容易溶解在溶剂中，由此污染可能的反应。更具体地，是指，不包括化学试剂在内，不超过10重量％的所述试剂释放物品，优选不超过5重量％，更优选不超过2重量％，特别更优选不超过1重量％，特别更优选不超过0.5重量％，和在特别优选实施方式中不超过0.1重量％的所述试剂释放物品可溶解在溶液中。相反，所述物质中含有的所述试剂应很容易并且适宜几乎定量释放到该反应介质。
当不再希望所述物质存在于溶液中时，所述试剂释放物品基本上保持初始形式的性质使本发明的物品很容易取出和/或抛弃，或者因为它不会阻碍过滤过程或者因为所述物质可以简单地完整除去，不需要任何过滤。
只在本发明的试剂释放物品的一个优选实施方式中是不排除物品崩解的″基本上保持初始形式和基本上不崩解″情形。不崩解特征可以不很重要，例如但不限于，其中只使用小的试剂释放物品的情形并由此不产生过滤问题，或者如果反应的产物被蒸发除去并弃去溶液的残余物，或者如果反应问题是在其处理之前灭活潜在危险化学品等。
本领域技术人员了解在特定反应中不崩解并不重要。
本发明的试剂释放物品优选具有预定形状。性质可以是任何形式，例如但不限于，球形、椭圆体、片形等。该物质的性质不对该物质保留液体试剂的功能造成限制，但是改变所述物质以便适应物质的储存和包装、方便生产和用于不同具有不同形状和容积的反应容器的方式。此外，所述的试剂释放物品可以是适当的特定工具，例如分散所述的试剂释放物品的分配器。
本发明的试剂释放物品优选是球体、椭圆体、片剂、条形、圆柱体的形式。
所述的试剂释放物品可以带有线绳提供以便于加料和除去该装置，类似于茶袋的原理。还可以考虑其他便于从溶液中除去装置的已知方式，例如镊子，含有磁材料以便利用磁性除去。
还可以考虑负载的试剂释放物品的包装，例如鼓泡包装。除了是方便的包装形式以外，鼓泡包装保护所述试剂释放物品免疫机械冲击、水分、氧等。并且应进一步保护其使用者免于该物质中装载的试剂，例如免于挥发性试剂的烟气。此类鼓泡包装可以甚至设计为允许同时分配鼓泡包装中的所有物质到一排反应管或孔内，例如微量滴定平板。
在另一优选实施方式中本发明制备的任何物品与将含有不同试剂(固体和/或液体)的物品与另一物品鉴别区分的识别工具一起提供。
所述的识别工具可以例如包括数字、字母、符号或编码组合的颜色、条码、化学结构标记或印刷的穿孔卡格式、紫外可读装潢和任何其他可读装置例如磁条。所述的识别工具可以通过放射性标记或Irori标记技术提供，或者提供任何本领域技术人员已知的超过标记技术提供。
给一般参与的技术人员提供本发明物质中的所述识别工具。本发明空物品的制备
在本发明的一优选实施方式中首先制备空的形式，即不含有化学试剂。
所以，本发明的另一方面提供一种制备空试剂释放物品的方法；该方法包括(i)提供多孔材料；(ii)任选地将多孔物质与一种或多种加工辅助物质混合；(iii)任选地将所述多孔物质和任选的加工辅助物质与固体活性物质混合，(iv)利用超过技术加工该混合物成为试剂释放物品；和(v)任选地提纯所述的试剂释放物品。
将多孔物质和任选的加工辅助物质和任选的固体活性物质混合的步骤可以以本领域技术人员已知的任何常规方式进行。
同样地，多孔物质、任选的加工辅助物质和任选的固体活性物质的加工可以通过制备具有规定形状和尺寸物品另一已知的常规技术赖制备，例如压缩、挤出、浇铸、熔铸、模制、固化预混物等。
本发明的加工辅助物质是任何在促使组分的混合、将混合物加工为试剂释放物品或者在制备的物品中具有一定功能的化合物。本领域技术人员理解这些在有关方法中具有已知功能的加工辅助物质可以按照本发明使用。所以，如果所述的试剂释放物品采用挤出方法制备，可以采用基础技术中已知的加工辅助物质，如果所述的试剂释放物品利用压片技术制备，可以采用药学领域中任何压片辅助物质等。
加工含有多孔物质的混合物的优选方法利用常规压片技术和设备压缩为片剂，并且加工辅助物质是压片辅助物质，更优选润滑剂。
本发明使用的多孔物质是任何多孔物质，它能够保留任意形式的液体(有机、无机、疏水性、亲水性、粘性、非粘性等)而在多孔物质和保留的液体之间基本上没有任何相互作用，当将该材料置于溶液中时该液体能够从多孔物质即刻或者持续地释放到溶液中。
另外考虑术语″多孔物质″是指在加工或候选附加步骤之后首先获得多孔特征的材料，例如但不限于任何挤出后变为多孔或者的物质或者任何在加热处理之后首先变为多孔的任何材料，气后续附加步骤一般可以在形成空的试剂释放物品之后进行。
本发明所用的多孔物质是多孔物质，它基本上对于含有它们的环境呈惰性，例如大气或溶液(有机或无机)；也就是说所述材料不与所用溶剂反应和/或相互反应，其中也基本上不与储存制备的试剂释放物品的外周环境反应和/或相互作用。该多孔物质可以是无机材料，它基本上不溶于无机或有机液体或其混合物。
作为适当多孔物质的实例可以是上述金属氧化物、金属硅酸盐、金属碳酸盐、金属磷酸盐和金属硫酸盐。本发明所用多孔物质的其他实例是氧化镁、氧化钙、氧化锌、氧化铝、氧化钛、二氧化硅包括Aerosil，Cab-O-Sil.Sy-loid，Porasil，Lichrosorp，Aeroperl，Sunsil，Zeofree，Sopemat，溶胀粘土例如杂体、veegum和laponite。
优选的多孔物质包括含有微孔和/或中孔的固体材料，其中微孔被定义为直径小于2nm的孔而中孔被定义为直径在2至约50nm之间的孔。
作为优选材料的实例可以提及硅酸盐类，例如硅藻土，沸石，氧化铝和陶瓷；优选的硅酸盐是小于50nm的有规律、可进入的微孔或中孔并且特别优选的硅酸盐是沸石或其他具有非沸石化学组成的微孔和中孔物质如L.B.McCUSKER等(Pure and Applied Chemistry 73，pp.381-394)中定义的。沸石类的实例可以是天然沸石或合成沸石。示例多孔材料包括Neusilin(Fuji Chemistry Industries Inc.，USA提供)。
所选多孔物质可以适合一种反应而不适合其他反应。
本领域技术人员应当懂得如何选自特定应用的多孔物质。
多孔物质可以任选地与任何本领域已知的加工辅助物质混合。
本发明的试剂释放物品特别适用于保留液体试剂，它对所述的多孔物质和加工辅助物质呈惰性。
本发明的能够保留试剂的多孔物质可以根据需要保留的液体试剂、该试剂的预期吸收时间和保留在所述试剂释放物品中的预期量而进行选择。
多孔物质的孔径对于物品有影响，其表现形式是被保留液体试剂的吸收速率和物品保留液体试剂的蒸汽压。
所以，低的孔径提供低的蒸汽压，并且相反地，高孔径提供高蒸汽压。因为蒸汽压改变孔径在处理挥发性危险物质例如溴或CS2时非常重要，或者，处于健康原因，当处理恶臭物质时对于人体和提高保持的质量非常重要。
另外，高孔径提供低吸收率，并且相反地，低孔径提供高吸收率。理想地高吸收率适宜加快负载试剂释放物品的负载时间，但吸收时间可能会受损以避免在处理危险挥发物和/或恶臭物质和提高保持质量时从所述物质的汽化作用。
然而，应当注意孔径还对特定试剂在特定反应介质中的释放时间有影响。因此选择适合特定试剂释放物品的多孔物质经常需要考虑在负载时间、汽化和释放时间之间作出妥协。
在多孔物质中所谓″空隙容积″是指容积，者可以看作间隙容积/可利用容积，它被定义微物品中允许流体进入的基本所有容积，即不含形成物质的有无机材料的孔表面包围的容积。术语″间隙容积″、″可用容积″和″空隙容积″可以相互交换使用。
本发明的多孔物质可以包括相对于多孔物质的总体积来说尽可能高的空隙容积。例如，至少20％(V/V)，优选至少30％(V/V)，更优选至少40％(V/V)，特别更优选至少50％(V/V)，更优选至少60％(V/V)，和甚至更优选至少70％(V/V)，更优选至少80％(V/V)和特别优选的实施方式至少85％(V/V)取决于所述应用。
优选多孔物质沸石的空隙容积可以例如，对于天然沸石来说构成高达50％(V/V)，并且对于合成沸石来说高达85％(V/V)或更高。
可以如此选择多孔物质使所述的试剂释放物品包含对应于所需预定量的所含液体试剂的空隙容积。
所述物品的大小可以根据所述物质的用途变化，即试剂所需量越大，物品越大。选择与其中所保留液体试剂的所需量相对应的物品的尺寸属于本领域技术人员的范畴。
所以可以在多孔物质时考虑空隙容积、孔径、预期负载和试剂等。
另一实施方式是选择具有催化性质的多孔物质。
选择加工辅助物质，除了帮助压缩和/或成形该物品之外，应使其不干扰所述试剂释放物品的其他组成部分。此外，加工辅助物质应当不溶于溶液中。
这可以通过进行本发明方法的任选纯化步骤(v)来进行，使该物品不含有任何大量加工辅助物质，或者通过利用不溶于反应中所用的溶剂中的加工辅助物质。所谓″任何大量″在文中是指只有无关紧要量的物质溶解，该量小于对化学反应和所需产物的纯度产生影响的量。本领域技术人员已知适合上述要求的物质。
任选纯化步骤(v)的目的在于从制成的试剂释放物品中除去基本上所有无机材料，例如可溶性多孔物质，过量/可分散加工辅助物质、过量固体活性物质。这保证了物品在用于特定试剂介质时不会释放除物品内含的试剂之外的其他化合物。
纯化可以利用熟知的洗涤方法进行，例如通过浸渍到洗涤液中，如溶剂中，随后进行常规干燥操作。
洗涤步骤还提供了洗涤出帮助压缩试剂释放物品的加工辅助物质的可能性，得到基本上由多孔物质组成的物品，并且由此除了任选的固体活性物质之外不污染添加剂。
当反应混合物中的污染物质干扰或者被怀疑感染所需反应时特别有效。然而，通常优选在本发明空物品的制备中包括洗涤步骤，从而避免任何反应介质中不必要的物质。
还可以通过加热该片剂至高温例如高于400℃来除去存在于所述试剂释放物品中的加工辅助物质和/或其他有机化合物。在此高温下，许多有机化合物将蒸发或分解并且作为气体离开片剂。加热可以在氧的存在下进行，例如打起在环境空气中，从而烧尽存在于片剂内的有机物质。这是可行的，因为主要由多孔物质组成的片剂一般应在非常高的温度下稳定，例如高达500℃或甚至更高。本领域技术人员应当选择加热含有特定有机化合物的特定试剂释放物品的适当温度，从而有效从所述的试剂释放物品除去该有机化合物，或另外进行鉴定试验发现特定环境的适当温度。
在以实施方式中所述多孔物质是在加热处理后首先变为多孔的物质。在此情况中在加热形成的物品时优选包括步骤(v)以便同时除去任何加工辅助物质并提供多孔物质的多孔性质。
在优选的实施方式中，该加工辅助物质是药学领域已知作为润滑剂的物质。作为本发明物品中所用的润滑剂的实例可以提及：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或气体硬脂酸金属盐、滑石粉、蜡和甘油酯、轻质矿物油、PEG、甘油基山嵛酸酯、胶体二氧化硅、氰化植物油、玉米淀粉、硬脂酸富马酸钠、聚乙二醇类、烷基硫酸盐、苯甲酸钠和乙酸钠。
优选的润滑剂是硬脂酸镁。
在另一优选的实施方式中，本发明的试剂释放物品另外含有药学另一中已知的助流剂(glidant)。
多孔物质、润滑剂和是本领域中熟知的，特别是在药学领域中，其中采用药学可接受质量的此类化合物。然而，本领域技术人员应理解本发明不一定所述组分是药学可接受的，因为本发明的要求只在于所述组分应当对于所用试剂和所用反应呈惰性，和因此本发明不需要使用药学可接受质量的组分，即纯度等是按照官方认可的要求，例如欧洲药典所列的。
在一实施方式空物品的组分是药学可接受质量的。
在另一优选的实施方式，至少一种惰性多孔物质和加工辅助物质不是药学可接受质量的。
在另一优选实施方式中，所述的试剂释放物品含有固体活性物质。所述固体活性物质可以是固体化学试剂，例如金属、催化剂或键合固体载体的化学部分。
原则上任何与固体载体键合的化学部分可以在本发明中使用。可以使用任何从文献中已知或者可以商购的与固体载体键合的化学部分。该化学部分可以在人类类型的能够参与化学反应同时键合固体载体的官能团中进行选择。许多本发明可以使用的此类化学部分是该领域中已知的。所述的固体载体原则上可以是能够键合化学部分并且基本上对所用反应呈惰性的载体。所得很固体载体可以是有机物，例如基于聚氨酯或聚苯乙烯的树脂，或者它是无机的。本领域技术人员还懂得固体载体可以用于本发明。
在一优选的实施方式中所述的固体载体本身是能够保留至少一种化学试剂的多孔物质。
化学部分与固体载体的连接是所属技术领域已知的。
键合固体载体的化学部分可以例如在特定部分上进行特定反应时的载体，其中在多个合成步骤、催化剂或清除剂中的一步之后释放出产物。
为了制备含有本发明的固体活性物质的试剂释放物品所述的固体活性物质与多孔物质和任选的加工辅助物质混合，之后加工此混合物成为试剂释放物品。所述的固体活性物质优选对于任选的加工辅助物质呈惰性并且在与多孔物质接触时不会转化。
空物品的装载
在用于化学反应之前，制成的空物品必须装载被递送的试剂。
所述的试剂释放物品可以通过将空物品与液体试剂接触而装载液体试剂。
如果该试剂在常温下是液体，可以通过将所述试剂释放物品浸渍在液体试剂中来装载，用移吸管手工或自动装载液体试剂或通过气体将液体提供给固体物品的方式。所述的液体还可以在加压下供应给所述物品以加快吸收时间或者如果液体非常粘稠则不容易吸收到物品中。
如果试剂在常温下是固体，该试剂可以溶解在适当溶剂中并且所得溶液可以装载在上述物品中。通常优选在装载后通过蒸发除去溶剂。
另外，如果试剂在常温下是固体，它可以融化并且装载在上述物品中。装载后该物品可以冷却至该试剂固化在物品中的常温。通常固化的试剂以满意的速率从装载的物品中溶解在反应介质中。此方法可以用于在融化温度下具有足够稳定性的试剂并且进一步要求该多孔物质在该融化温度下稳定，这通常不成问题。
如果该试剂在常温下是气体，该试剂可以在低温下液化并且在低温下装载。装载之后可能需要将装载物品储存在低温下从而避免装载试剂的不令人满意的高蒸发作用。
虽然大多数试剂容易装载到本发明的试剂释放物品上，但少数试剂在毛细管力单独作用下抵抗装载。例如已经证实难以将汞或氨基三氟化二乙基硫装载到本发明的主要由Neusilin组成的试剂释放物品上。如果遇到此类可能，试剂可以通过向进行装载的容器施加高压来装载，或基于不同多孔物质的不同试剂释放物品可以用于特定试剂。
已经发现对于指定尺寸和大小的本发明特定物品，物品装载特定量并且具有高重现性。所以如果若干本发明物品装载相同试剂，所有装载的物品应含有大致相同量的液体试剂。通常评估，在一系列装载相同试剂释放物品中一个装载的试剂释放物品与另一装载的试剂释放物品之间在装载试剂的含量上的差异一般小于5％。
通常，装载度高，即空隙容积被装载试剂占据的分数也高。优选装载度高于50％，更优选高于60％，甚至更优选高于70％，甚至更优选高于80％并且在特别优选的实施方式中高于85％。
含在本发明空物品中的试剂包括有机试剂，无机试剂和金属有机化合物。试剂可以是中性化合物或盐。
所述的试剂释放物品可以装载超过一种的试剂，例如将试剂的混合物装载躁物品中。或者，液体试剂可以装载在含有固体活性化合物或与载体键合的官能团的多孔物品中。采用这种方式装载的颗粒可以例如提供一种或多种试剂和官能团，后者可以提供一种或多种试剂以及催化剂。
作为有机试剂可以使用液体有机物质如或溶解在适当溶剂中的固体有机物质。一般参与的技术人员能够针对特定试剂选择适当溶剂。作为适当溶剂的实例可以提及水、乙醇、二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃等。
有机液体物质的实例包括脂族和芳族物质并且包括但不限于取代的芳环例如间硝基甲苯、间溴苯胺、间氟苯酚、3，4-二氯苯甲酰氯、对-碘苯甲醚、苯基异氰酸酯，芳族杂环类化合物例如吡啶类，如间溴吡啶，脂族非环状化合物例如六甲基磷三酰胺(HMPA)、二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)、丁酸、二碘甲烷、碘甲烷和脂族环状化合物例如15-冠醚-5。
有机固体的实例包括但不限于苯并***-1-基-氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、新戊酸铜(II)、BiPh3和PhSeSePh。
在无机液体酯可以使用液体无机物质或溶解在溶剂中的固体无机物质。无机液体的实例包括但不限于H2O2作为稳定的水溶液、Br2、CS2和聚合硅氧烷例如聚合二甲基硅烷。
可以溶解在溶剂中的无机固体的实例，例如，加载水之前包括但不限于K2Cr2O7，B10H14，CuSO4·5H2O，HgCl2，ZnCl2，Li-ClO4，CS2CO3，CeCl3·7H2O，SnCl2·2H2O，NH4 +PF6 -，K2CO3，Cu(NO3)2·3H2O，KCN，FeCl3，S8，BiCl3和NH4 +SO3NH2 -。
可以装载到本发明物品中的有机和无机化学品的气体实例见表1和表2。
选择装载固体试剂常温溶液的溶剂取决于特定的试剂。所以溶剂应当在考虑试剂在该溶剂中的溶解度后进行选择。一般参与的技术人员应当针对特定试剂和特定反应选择适当的溶剂。如果特定试剂需要不同的溶剂，则可以利用鉴定相容试验进行评估。
通常在将试剂的溶液装载到本发明试剂释放物品中之后蒸发溶剂。
在特定情况中可能将试剂的溶液装载到本发明的试剂释放物品上，随后蒸发溶剂并且另外装载相同或不同的液体试剂。溶剂的蒸发和再装载甚至可以反复进行。
在所述物品中存留液体试剂为化学品的处理和手工分布提供了多个优点。保留试剂的物品避免了处理巨大的含液体试剂的烧瓶和同时暴露在特别危险的化学品下，从而为化学工业的那些操作提供了更加安全的环境。
尽管本发明的试剂释放物品一般被认为是惰性的，但某些组合的试剂释放物品和液体试剂观察到意外的副反应。
例如已经观察到装载在含Neusilin的物品上的苯基异硫氰酸酯在室温下储存会在三聚作用下降解生成1，3，5-三苯基-[1，3，5]-三嗪-2，4，6-三酮。
在另一实施方式中已经观察到但装载的碘化钾装载在含有Neusilin的物品上时该物品缓慢崩解并瓦解。
在另一实施方式中观察到但四乙酸铊装载在含有Neusilin的物品上时，该试剂分解并且装载的物品的颜色由白色变为黑色。
然而从表1和2看出装载没有出现任何问题并且大多数化学品没有发现任何问题。
不希望受到任何理论的约束，相信所述的多孔物质可以便于/促进/催化特定试剂的降解/聚合。
本领域技术人员可能基于简单试验测定多孔物质和液体试剂的特定组合是否发生副反应。
在观察到副反应的情况中，可以针对特定试剂选择基于不同多孔物质的试剂释放物品。
在本发明的一优选实施方式中，该液体试剂在使用该物品之前即时装载。由此，例如，足够工作数天数量的物品可以在清晨装载并且在同天使用。甚至可以存在其中希望更频繁装载的情形。这种实施方式适宜在所述的试剂不稳定或但并经常使用时采用。
另外大量的试剂释放物品可以定期装载，例如每周、每月或更长时间，这依赖于所用液体试剂的性质。对于某些试剂释放物品和试剂的组合，装载的物品已经储存数月或甚至数年而没有显著的反应性损失。这种实施方式优选在所用的试剂频繁使用和具有令人满意的稳定性时采用。
如果需要可以进行简单的试验测定指定组合的试剂和试剂释放物品的稳定性。在观察到不够稳定的情况下，应当针对特定试剂的含有不同多孔物质的试剂释放物品代替先前测试的试剂释放物品。
如上所述，用试剂装载的物品可以经过手工和自动方式完成。当所述的试剂释放物品自动装载时，基本上减少或者完全避免实验室处理中，特别是在有机合成处理时，人与有害物质的接触。
自动家族进一步提供标准和定做的市售产品″丸粒″，其便于应用在化学工业和/或实验室研究中。
在另一实施方式中，万一该物品装载挥发性或不稳定液体试剂和/或保护周围环境，例如实验室工作人员避免物品散发的烟气，该物品用涂层物质包衣从而进一步封闭该物品以抵抗环境的接触。这特别适合于如果该物品装载了对环境有害的非常易挥发并且通过选择低孔径的多空物质不足以保留的物质。
包衣该物品可以进一步保护装载的试剂抵抗由于环境空气导致的变质，并且进一步减少人员处理物品时与试剂的接触。
包衣物质可以包括任何不与该物品中的试剂反应、但将物品置于溶液中很容易溶解并且不参与或干扰溶液中所进行的反应的适当物质。
本发明物品的包衣物质可以是任何本领域已知的常规包衣物质。本领域技术人员能够选择适当的包衣物质并且考虑本发明试剂释放物品和所用反应中的试剂。
本发明的试剂释放物品具有令人满意的抗碎稳定性，这对所述的试剂释放物品的转运和操作提供了足够的稳定性。
所以抗碎强度通常高于10N，优选高于20N并且最优选高于30N。
令人惊奇地，本发明试剂释放物品的稳定性在装载试剂时不会显著降低，事实上抗碎强度常常在装载后增高。例如，已经发现主要由Neusilin组成的试剂释放物品，在未装载形式下具有的抗碎强度为33N，在装载S8时抗碎强度为100N。
所以本发明试剂释放物品的抗碎强度在排空和装载形式下均处理和转运均令人满意。
本发明装填物品的制备
作为另一方案，相信试剂可以在将组分加工到试剂释放物品之前可以含在多孔材料。
如果需要将固体活性化合物含在所述的试剂释放物品中可以采用这种实施方式，例如金属或催化剂。还可以用于保留不容易溶解在适当溶剂中的固体试剂，或在熔融温度下不稳定的固体试剂。
为了制备此类填装的物品，将固体活性化合物加入到多孔物质、任选的加工辅助物质和任选的固体活性物质的混合物中。加工之后，甚至可以将液体试剂装载在上述物品中，得到本发明含有固体活性化合物和液体试剂的装载物品。
在另一实施方式中可以将液体试剂装载在多孔物质中，之后加工为本发明的试剂释放物品。
本领域技术人员应理解在此类实施方式中洗涤步骤应当通常是不可以的。
在制备本发明的填装的物品后可以将它们按照上述方法包衣。释放试剂的物品的应用
含有至少一种试剂的装载物品原则上可以用于流体介质中进行的任何化学反应，其中可以从装载的物品中释放出试剂。特别是，本发明涉及用于溶液相化学的试剂释放物品。
本发明的装载试剂的试剂释放物品为将试剂释放到化学反应中提供了非常容易的方式。特别是，需要多次加入试剂的复杂反应是通过使用本发明物品来促进。
另外，减少人员与所述试剂释放物品中的试剂接触，因为该试剂仅仅存在于物品内部并且首先释放到反应介质中。尽管本发明的试剂释放物品减少了与装载试剂的接触，但不推荐用裸露的手触摸装载的物品，因为试剂可能在毛细管作用下释放并且人体皮肤上存在的水分可能引起释放少量试剂。
当置于溶液中时，本发明的试剂释放物品的一个目的在于释放出其中保留的液体试剂。这种释放瞬时发生或者长时间发生，这取决于所选的多孔物质，特别是取决于所选材料的孔径。
由此，小的孔径产生低释放率，相反地，大孔径产生大的释放率。当需要在反应中能够控制试剂的释放时对此特别感兴趣。在某些反应中，需要即时释放试剂，并且相反地，在某些反应中需要流动供应试剂。
因此可以对本发明所述物品孔径的适当选择对于化学反应具有有力的影响。可以选择孔径使试剂快速释放到反应介质中模拟是一次性加入试剂或可以选择孔径使试剂缓慢释放到反应介质中模拟连续加入试剂。
在平行溶液合成中使用所述的物品是本发明的一个优选方面。本发明的预装载的物品可能容易实现多个反应，为同时进行多个反应提供快速、可再现的手段。更具体地，这可以加快化合物库和系列的合成，并且进一步，特别是当自动装载时，向该反应混合物提供可再现固定不变的试剂供应，因为提高了加料中的精确度和准确度，即没有由于称量、分散、吸移或测量试剂时人为误差带来的统计学偏差。
在本发明的试剂释放物品含有与载体连接的官能团时，所述反应甚至可以在所述试剂释放物品内进行。在这种情况中，将含有官能团、任选装载有化学试剂的试剂释放物品加入到反应介质中，其中所述的试剂释放物品释放出试剂，并且该反应在物品内部进行。当反应完全之后，所述的试剂释放物品可以从反应介质中除去并且转移到进行另一反应的第二反应介质中，它可以将生成的化合物释放到前一步骤，或者在物品内部进一步反应。应理解此类步骤可能是可行的。
甚至可以重新使用本发明的试剂释放物品。首次使用之后，可以从残留的第一反应介质提纯出所述的试剂释放物品，例如通过洗涤一次或多次或者通过烧灼上述有机内容物。提纯之后，所述的试剂释放物品可以再装载并且用于将试剂释放到新的化学反应。
本领域技术人员应理解，万一本发明的试剂释放物品含有官能团，这些基团可以再烧灼片剂中所用的有机物质时被破坏。对于此类物品，洗涤可能是再利用之前提纯的仅有的可能性。
本发明现在通过具体实施例说明，它仅仅出于举例说明的目的并且不应当认为对本发明的限定。
试验部分
所有反应在氮的正压下进行。除非另外说明，起始原料得自供应商并且无需进一步纯化就可使用。在使用之前即刻在N2下由钠/二苯酮蒸馏四氢呋喃(THF)。DMF在使用前用分子筛(4)干燥。在Merck 60F2540.25μm硅胶薄板上进行薄层色谱(TLC)。用Personal Chemistry的Emrys Optimizer进行微波辅助反应。分别在500.13MHz和125.67MHz下记录1H NMR和1H-去耦的13C NMR光谱，在Bruker AvanceDRX 500仪器上。除非另外说明，化合物在氘代氯仿(99.8％)中测定。1H NMR的化学位移以ppm计并且用TMS作为内标。13C NMR的化学位移相对于氘代溶剂的化学位移以ppm计。偶合常数(J值)以赫兹计。下列缩写用于NMR信号的多重性：s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，dd＝成对双重峰和m＝多重峰。LC-MS数据是在安装有Heated Nebulizer源在425℃下操作的PE Sciex API150EX上获得。LC泵是Shimadzu 8A系列，用Waters C-184.6×50mm，3.5m柱运行。溶剂A 100％水+0.05％三氟乙酸，溶剂B 95％乙腈，5％水+0.035％三氟乙酸。梯度(2ml/min)：4分钟内10％B-100％B，1分钟为10％B。总时间包括平衡5分钟。Gilson 215 Liquid Handler的注射体积为10μL。化合物的纯度通过在254nm下UV-检测和ELSD(蒸发光散射检测)。在VarianCP-3800/Saturn 2000仪器上获得GC-MS数据。柱子是Varian CP-Sil8 CB-MS Rapid-MS(10×0.53mm)并且He-流量为1.1mL/min。温度梯度为在15分钟内从60℃-300℃。质量检测器以EI模式操作。在JeolJMS-HX/HX110A质量仪(University of Copenhagen，Denmark)上获得高分辩质谱(HR MS)。片剂的压制在单冲Korsch EKO或Diaf TM20上进行并且压片速度约为60片/分钟。抗碎强度用Schleuniger 6D片剂硬度检验器测定。在University of Vienna，Department of Physical Chemistry(Vienna，Austria)用Perkin-Elmer2.400CHN元素分析仪并且在CE Elantech-Termoquest Flash EA 1112仪(University of Copenhagen，Denmark)上进行元素分析。
片剂的制备
将偏硅酸镁铝(Neusilin US2粉，平均粒径：60-120μm)和0.5％硬脂酸镁在Turbula混合器中混合3分钟。将混合物在单冲压片机上压缩化合物成为杯形片剂(约60片/min)并且直径为9mm。压缩该片剂之后，通过soxhlet萃取(1×24h并且2L甲醇，1×24h并且2L甲苯和Ix24h并且THF)从硬脂酸镁释放出约400片(总重量60.68g)。室温下真空蒸发16小时除去溶剂，制成片剂的总重量为60.10g。一片的平均重量为144mg±2％并且抗碎强度为33N±9％。用油泵在150℃下加热该片剂16小时得到无水片剂并且总重量为55.11g。一片的平均重量为129mg±2％并且抗碎强度为33N±9％。所得片剂(φ＝9mm)适合设备中的自动平行合成，例如Bohdan microblock和48反应器(4.5mL，φ＝10mm)装备有聚乙烯玻璃料(孔径约25μm)。
片剂的装载
实施例1.1
用液体有机试剂装载片剂的代表性方法
[A]用氮杂二羧酸二乙酯(DEAD)装载片剂
在氩气下将10片未装载Neusilin US2片剂(1.282g)用纯的氮杂二羧酸二乙酯(约5mL)覆盖。为了获得DEAD进入片剂的最大吸收，在5℃下放置该混合物16小时无需搅动。经玻璃料(孔径约1mm)通过过滤除去过量的DEAD。片剂迅速用2×à50ml的DCM洗涤并且随后室温下真空干燥16小时制成的片剂，负荷为1.4mmol DEAD/片。为了测试包埋试剂的稳定性(5℃下4个月后)，用CDCl3萃取一片片剂且滤液通过13C NMR分析证实DEAD实际上在这段时间保持不变。
实施例1.2
用固体有机试剂装载片剂的代表性方法
[A]片剂用苯并***-1-基氧基三(吡咯烷并)鏻六氟磷酸盐(PyBOB)装载
室温下向3.0mL PyBOB在DCM中的1.3M溶液内加入10未装载的Neusilin US2片剂(1.292g)。3小时后，经玻璃料(孔径约1mm)通过过滤该混合物分离出溶液中的片剂。片剂迅速用2×à15ml的DCM洗涤且随后在室温下真空干燥16小时制成的片剂负荷为0.30mmol PyBOP/片。
[B]片剂用9，10-二苯基-蒽装载
在密封的烧瓶内将三个未装载的Neusilin US2片剂(共429.9mg)和1.5g(4.54mmol)9，10-二苯基-蒽(mp 245-248℃)在270℃下加热。2小时后用玻璃吸移管除去过量的溶解9，10-二苯基-蒽，并且将片剂表面立刻在滤纸上清洗达到负荷为0.69mmol 9，10-二苯基-蒽/片的片剂。
实施例1.3
用液体非有机试剂装载片剂的代表性方法
[A]片剂用溴装载
室温下向25mL的溴中加热30片未装载的Neusilin US2片剂(4.28g)。2小时后经玻璃料(孔径约1mm)通过过滤该混合物分离片剂和溴。过滤之后通过室温和大气压下蒸发约30秒从过量溴中释放出片剂表面制成片剂，负荷为4.7mmol溴/片剂。将发烟片剂储存在5℃的密封烧瓶内。
实施例1.4
用固体非有机试剂装载片剂的代表性方法
[A]片剂用氯化汞(II)装载
室温下向2.0mL在丙酮中的汞(II)的3.3M溶液加入5片未装载的Neusilin US2片剂(0.707g)。2小时后经玻璃料(孔径约1mm)通过过滤该混合物从溶液中分离出片剂。片剂迅速用2×à10ml的丙酮洗涤且随后室温下真空干燥16小时制成片剂并且负荷为1.0mmol HgCl2/片。
[B]片剂用二(三苯基磷)氯化钯(II)装载
将二(三苯基磷)氯化钯(II)(80mg，114mol)和400mg Neusilin US2粉末的混合物在IR-压片机(1130kg/cm，约2分钟)上压片制成4片并且直径为13mm且负荷为29mol二(三苯基磷)氯化钯(II)/片
[Cl片剂用氯化铋(III)装载
在密封的烧瓶中将三片未装载和干燥的Neusilin US2片剂(总重381.3mg)和5.0g(15.9mmol)铋(UI)(mp 230℃)加热至260℃。2小时后用玻璃吸移管除去过量的溶解的铋(III)并且片剂表面立刻在滤纸上清洗得到负荷为2.94mmol氯化铋(III)/片的片剂。
下列是以类似于上述实施例1.1-1.4的代表性底物装载的底物完全目录。本领域技术人员能够将上述示例方法用于下表1和2提及的具体底物。
表1：液体有机和无机化学品的装载
[a]底物是按照增高的摩尔密度[mmol/cm3]排序；[b]如果没有提及，底物的装载时间在1-2小时的范围内；[c]最大理论装载的百分率；[d]装载在80℃下进行16小时；nd＝没有测定
表2：固体有机和无机化学品的装载
Figure A20058002177700252
Figure A20058002177700261
片剂的性能：释放-和吸收速率
实施例2.1
代表性方法：测定纯2-碘苯甲醚吸收到未装载Neusilin US2片剂内的吸收速率
所有试验在Bohdan微波反应器(4.5mL，Ф＝10mm，按照聚乙烯玻璃料；孔径约25μm)中进行。室温下将预称重和未装载的Neusilin US2片剂用2mL纯净2-碘苯甲醚覆盖：2秒、5秒、10秒、15秒、20秒、25秒、30秒、40秒、50秒、1.0分钟、1.5分钟、2分钟、6分钟、8分钟和16小时。对于各个吸收试验，使用单个预称重片剂并在微波反应器的玻璃料下真空处理迅速除去2-碘苯甲醚。此后立刻将片剂的表面在滤纸上干燥并测定片重。各个试验重复三次测定以减小试验误差。按照上述方法测定DCM、甲苯、甲醇和水的吸收速率(图1)。
实施例2.2
代表性方法：测定2-碘苯甲醚从Neusilin US2片剂释放到溶剂中的释放速率
所有试验在Bohdan微波反应器(4.5mL，Ф＝10mm，按照聚乙烯玻璃料；孔径约25μm)中进行。将含有2-iodoanisol(398mg±1％，1.7mmol±1％)的预称重Neusilin US2片剂暴露再2mL DCM中达：30秒、1.0分钟、1.5分钟、2.0分钟、2.5分钟、3.0分钟、4.0分钟、6.0分钟、12分钟、18分钟、24分钟、30分钟、36分钟、42分钟、48分钟、54分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、20小时。对于扩散试验，使用一个单个的预称重片剂并在微波反应器的玻璃料下真空处理迅速除去DCM。室温和真空下16小时除去溶剂并且测定片重。各个试验重复三次测定以减小试验误差。按照上述方法测定在甲苯、甲醇和水中的扩散速率(图2)。
使用或不使用片剂的有机反应的性能
实施例3.1
5-硝基-2-(2-苯基硫烷基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮1
[A]利用含有偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的片剂
0℃下向5-硝基-异吲哚-1，3-二酮(250mg，1.3mmol，1.0eq.)、2-硫烷基-乙醇(252mg，1.6mmol，1.2eq.)和三苯基磷(921mg，3.5mmol，2.7eq.)在20mL THF中的溶液内加入三个新制备的含(总共)680mg(3.9mmol，3.0eq.)偶氮二羧酸二乙酯(227mg/片，1.3mmol/片)的片剂。将该反应混合物在0℃下轻轻搅拌1小时，随后室温下搅拌15小时。通过过滤取出片剂并用2×à5mL THF萃取。滤液用200mL乙酸乙酯稀释，用2×à25mL水和25mL盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥并且通过真空蒸发除去溶剂，残余物通过柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯12∶1)得到362mg(1.10mmol，收率85％)的所需产物，其为黄色固体(GC-MS：96％纯度，Rt＝10.7min).MS(m/e)328M+.Mp 120-121℃。1HNMRδ3.27(t，2H，J＝6.8)，3.99(t，2H，J＝6.8)，7.09(t，1H，J＝7.3)，7.21(t，2H，J＝7.8)，7.38(d，1H，J＝7.1)，7.98(d，2H，J＝7.1)，8.58(dd，1H，J1＝8.3and J2＝2.1)，8.60(d，1H，J＝1.9)。
13C NMRδ32.1，38.8，119.1，124.8，127.0，129.4，129.6，130.5，133.7，134.9，136.7，152.1，166.0，166.3。
[B]利用含有5-硝基-异吲哚-1，3-二酮的片剂
进行类似于上述 1的合成方法并且采用含5-硝基-异吲哚-1，3-二酮(207mg，1.1mmol，1.0eq.)的片剂。柱色谱(庚烷/乙酸乙酯12∶1)后得到228mg(0.69mmol，63％收率)1(GC-MS：82％纯度)。
[C]不使用片剂的常规制备
1的常规制备方法类似但采用1.2mmol的5-硝基-异吲哚-1，3-二酮。柱色谱(庚烷/乙酸乙酯12∶1)之后，得到329mg(1.0mmol，84％收率)1(GC-MS：99％纯度)。
实施例3.2
4-(3，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 2
[A]使用含有3，4-二氯苄基氯的片剂
向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(242mg 1.3mmol，1.0eq.)和二异丙基-乙胺(DIEA)(1.01g，7.8mmol，6.0eq.)在3ml THF中的溶液内加入一片含有3，4-二氯苄基氯(306mg，1.6mmol，1.2eq.)(注意：3，4-二氯苄基氯片剂在一年之前装载！！)的片剂。将反应混合物轻轻在60℃下搅拌16小时。通过过滤取出片剂并且用2×à5mL THF萃取。真空蒸发滤液除去溶剂。将残余物溶解在100mL乙酸乙酯中并且有机相用25mL水和25mL盐水洗涤。该混合物用MgSO4干燥且过滤后真空蒸发除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝8∶1)制成341mg(0.99mmol，76％收率)的所需产物 2，其为无色固体(GC-MS：99％纯度，Rt＝9.5min)。MS(m/e)345M+.Mp 75-76℃(无重结晶)。1H NMRδ1.46(s，9H)，2.37(m宽，4H)，3.43(t，4H，J＝4.9)，3.44(s，2H)，7.16(dd，1H，Ji＝8.2 J2＝1.9)，7.38(d，1H，J＝8.2)，7.43(d，1H，J＝1.9)。13C NMRδ28.4，43.5(宽)，52.8，61.8，79.7，128.2，130.2，130.7，131.0，132.4，138.5，154.8。分析计算C16H22Cl2N2O2：C，55.66；H，6.42；N，8.11.实测：C，55.65；H，6.43；N，8.08。
[B]不采用片剂的常规制备
2的常规制备方法类似但使用300mg(1.5mmol，1.2eq.)3，4-二氯苄基氯。柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝8∶1)之后得到332mg(0.93mmol，77％收率)2(GC-MS：99％纯度)。
实施例3.3
1-(4-叔丁基苯基)硫烷基-4-硝基-苯 3
[A]使用含有碳酸钾的片剂
将4-叔丁基苯硫醇(3.00g，18.0mmol，1.2eq)、4-氟硝基苯(2.11g，15.0mmol，1.0eq)和28片含有(总共)5.12g(37mmol，2.5eq.)碳酸钾(183mg/片，1.32mmol/片)的片剂在75mL THF中的混合物在轻轻搅拌下加热回流16小时。过滤除去片剂和过量的碳酸钾并用3×à50mLTHF萃取。通过真空蒸发除去溶剂并且将残余物悬浮在100mL乙酸乙酯中并且用2×à50mL水和50mL盐水洗涤。该混合物用MgSO4干燥并且过滤之后真空蒸发溶剂。残余物(5.33g)通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝15∶1)得到4.13g(14.4mmol，96％收率)的所需产物 3，其为黄色固体(GC-MS：98％纯度，Rt＝9.2min)。MS(m/e)287M+.Mp65-66℃(无需重结晶)。1H NMRδ1.36(s，9H)，7.15(d，2H，J＝8.9)，7.47(s，4H)，8.04(d，2H，J＝8.9)。13C NMRδ31.2，34.8，124.0，126.3，126.6，127.1，134.7，145.2，149.1，153.3。
[B]不采用片剂的常规制备
3的常规制备方法类似但使用5.18g(38mmol)碳酸钾。柱色谱之后(己烷/乙酸乙酯＝15∶1)，得到4.13g(14.4mmol，96％收率) 3，其为黄色固体(GC-MS：96％纯度)。
实施例3.4
1，2-二溴-4，5-二甲氧基-苯4
[A]使用溴片剂
使1，2-二甲氧基-苯(藜芦醚)(6.9g，50.0mmol)在50mL四氯甲烷中的轻轻搅拌的溶液冷却至0℃并且在约20分钟内小心加入24片含有(总共)17.9g(112.0mmol，2.2eq.)溴(746mg/片，4.67mmol/片)(一次三片)以确保反应温度不超过+5℃。加入溴完全后，将该反应混合物在0-5℃下搅拌2小时。通过过滤除去片剂并且用2×à50mL四氯甲烷萃取。滤液用2×à10mL的10％NaHSO3水溶液萃取，随后用2×à10mL的NaOH的10％水溶液萃取并且最后用2×à25mL的水和25mL盐水萃取。有机相用Na2SO4干燥并且过滤，真空蒸发分离溶剂。将残余物重结晶(乙醇)制成13.3g(44.9mmol，90％收率)的1，2-二溴-4，5-二甲氧基-苯 4，其为无色结晶(GC-MS：100％纯度，Rt＝5.9min)。MS(m/e)296M+.Mp 84-86℃(乙醇).1H NMRδ3.85(s，6H)，7.06(s，2H).13C NMRδ56.7，115.2，116.4，149.3。
[B]不采用片剂的常规制备
4的常规制备方法类似但使用溴(17.6g，110.1mmol，2.2eq.)在10mL四氯甲烷中的溶液代替溴的片剂。重结晶后得到13.8g(46.6mmol，93％收率)的1，2-二溴-4，5-二甲氧基-苯 4(GC-MS：99％纯度)。
实施例3.5
4-苯基氨基甲酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 5
[A]使用含有苯基异氰酸酯的片剂
室温下向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg，1.6mmol，1.0eq.)在3mLTHF中的溶液内加入一片含有异氰酸苯酯(228mg，1.9mmol，1.2eq.)的片剂(注意：片剂在装载后3天内使用；室温下的长期储存导致包埋异氰酸苯酯在三聚作用下降解为1，3，5-三苯基-[1，3，5]三氮烷-2，4，6-三酮)。室温下将该混合物轻轻搅拌16小时并且用50mL乙酸乙酯稀释。通过过滤除去片剂并且用2×à5mL乙酸乙酯萃取。滤液用3×à50mL水和25mL盐水洗涤并且用MgSO4干燥。过滤之后真空蒸发溶剂并且油性残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝7∶1)制成429mg(1.4mmol，88％收率)所需产物 5，其为无色固体(LC-MS：90％UV-纯度和99％ELSD-纯度；Rt＝2.5min).MS(m/e)：250(M++l-C4H8)，206M++1-Boe。Mp 168-169℃(无需重结晶).1H NMRδ1.48(s，9H)，3.46(s，8H)，6.56(s，1H)，7.1(t，1H，J＝7.3)，7.2-7.4(m，4H)；13C NMRδ28.8，43.5(宽)，44.2(宽)，80.7，120.8，123.7，129.2，139.4，155.0，155.7。分析计算C16H23N3O3：C，62.93；H，7.59；N，13.76；实测：C，63.35；H，7.35；N，13.43。HR MS计算C16H23N3O3：m/e 305.1739；实测：m/e 305.1705。
[B]不采用片剂的常规制备
5的常规制备方法类似但使用298mg(1.6mmol，1.0eq.)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝7∶1)之后，得到421mg(1.4mmol，86％收率) 5，其为无色的固体(LC-MS：94％UV-纯度和100％ELSD-纯度)。
实施例3.6
2-(4-甲氧基-亚苄基)-丙二腈 6
[A]使用含有氯化锌(II)的片剂
纯净4-甲氧基-苯甲醛(1.36g，10.0mmol，1.0eq)、纯丙二腈(0.66g，10.0mmol，1.0eq)和2个含有(总共)206mg(1.5mmol，15mol％)锌(II)(103mg/片，0.76mmol/片)的混合物在100℃下轻轻搅拌90分钟。冷却该反应混合物至室温并且溶解在75mL乙酸乙酯/DCM(5∶1)至。过滤除去片剂并且用2×à50mL乙酸乙酯/DCM(5∶1)萃取。滤液用2×à50mL水和50mL盐水洗涤。用MgSO4干燥并过滤，真空蒸发除去溶剂得到所需产物 6(1.78g，9.7mmol，97％收率)，其为高纯度的黄色固体，无需进一步纯化(GC-MS：99％纯度，Rt＝6.4min)。MS(m/e)184M+.Mp 108-109C.1H NMRδ3.92(s，3H)，7.01(d，2H，J＝8.9)，7.65(s，1H)，7.91(d，2H，J＝8.9)。13C NMRδ55.6，113.1，114.2，114.9，123.8，133.2，158.6，164.6。
[B]不采用片剂的常规制备
6的常规制备方法类似但使用4-甲氧基-苯甲醛(1.36g，10.0mmol，1.0eq)、纯丙二腈(0.66g，10.0mmol，1.0eq)和纯锌(II)(136mg，1.0mmol，15mol％)制成1.81g(9.82mmol，98％收率) 6(GC-MS：95％纯度)。
实施例3.7
[2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-叔丁氧基-苯基)-丙酰基-氨基]-乙酸叔丁酯7[A]使用苯并***-1-基氧基三(吡咯烷)六氟磷酸盐(PyBOB)片剂
室温下向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)丙酸(337.5mg，1.0mmol，1.0eq.)在5mL DCM中的轻轻搅拌的溶液内加入氨基乙酸叔丁酯(144.3mg，1.1mmol，1.1eq.)、二异丙基乙基胺(DIEA)(362.0mg，2.8eq.)和5片含有(总共)660mg(1.3mmol，1.3eq.)PyBOB(132mg/片，0.25mmol/片)的片剂。将该混合物在室温下搅拌16小时并且用50mL DCM稀释。通过过滤除去片剂并且用2×à10mL DCM萃取。滤液在用3×à50mL水洗涤之后用MgSO4干燥。过滤之后真空蒸发溶剂并且通过柱色谱纯化油性残余物(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)制成366.4mg(0.81mmol，81％收率)的所需产物 7(＞95％pure by H NMR)，其为粘性无色油。1H NMR(CD2Cl2)δ1.35(s，9H)，1.42(s，9H)，1.49(s，9H)，2.95(dd宽，1H，J1＝13.7，J28.0)，3.12(dd，1H，J1＝14.1，J2＝6.1)，3.86(dd，1H，J1＝18.1，J2＝5.4)，3.93(dd，1H，J1＝18.1，J2＝5.4)，4.42(m宽，1H)，5.32(d宽，J＝7.5，1H)，6.72(m宽，1H)，6.93(d，2H，J＝8.5)，7.14(d，J＝8.0，2H)。13C NMR(CD2Cl2)δ28.5，28.8，29.4，30.5，38.5，42.7，56.4，78.9，80.5，82.8，124.8，130.5，132.5，155.1，156.2，169.5，172.4。分析计算C24H38N2O6：C，63.98；H，8.50；N，6.22；实测：C：64.12；H，8.74；N，6.04。
[B]不采用片剂的常规制备
进行类似的常规酰胺生成制备方法但使用纯520.4mg(1.0mmol，1.0eq.)PyBOB。柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)之后得到361.0mg(0.80mmol，80％收率) 7(＞95％纯度1H NMR)。
实施例3.8
二苄基砜 8
[A]使用过氧化氢片剂
将二苄基硫(3.6g，16.8mmol，1.0eq.)首先在75℃下首先溶解在20mL乙酸中。随后在约30分钟的过程中将19片含有(总共)5.01g的过氧化氢的35％水溶液(1.75g，51.5mmol，3.1eq.的纯过氧化氢)(92mg/片，2.71mmol/片)分次加入(一次三片)轻轻搅拌的混合物中，保证反应温度不超过75℃。将反应混合物继续在75℃下搅拌3-4小时。冷却至室温后，通过过滤取出片剂并且用2×à10mL乙酸萃取。通过真空蒸发约20mL乙酸浓缩滤液并且储存在4℃下过夜。所需产物结晶为无色晶体，通过过滤分离并且在60℃下真空干燥过夜制成3.87g(15.7mmol，94％收率)的 8(GC-MS：99％纯度，Rt＝8.2min)。Mp 148-150℃。1HNMRδ4.13(s，4H)，7.40(m，10H)。13C NMRδ58.4，127.9，129.4，131.3。
[B]不采用片剂的常规制备
常规制备方法类似但使用4.85g的过氧化氢的35％水溶液(1.70g，49.9mmol，3.0eq.的纯过氧化氢)。从乙酸结晶并且干燥3.68g(14.9mmol，89％收率)得到 8(GC-MS：85％纯度)。
实施例3.9
4-甲氧基-苯胺9
[A]使用氯化锡(II)二水合物片剂
将4-甲氧基-硝基苯(765.7mg，5.00mmol，1.0eq.)和30片含有(总共)5.58g(24.7mmol，4.9eq.)锡(II)二水合物(186mg/片，0.82mmol/片)在80mL THF中的轻轻搅拌混合物加热回流16小时。通过过滤除去片剂并且用3×à10mL乙醇萃取。通过真空蒸发滤液除去溶剂并且残余物用50mL水洗涤并且用NaOH的2M水溶液碱化(pH≈10)。该混合物用2×à100mL乙酸乙酯萃取并且所得有机相用25ml水和25mL盐水洗涤并且用MgSO4干燥。过滤之后并且真空蒸发除去溶剂，残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝5∶1)制成579.0mg(4.7mmol，94％收率)的 9(GC-MS：95％纯度，Rt＝3.1min)。MS(m/e)123M+。Mp 55-59℃。13H NMRδ3.41(s宽，2H)，3.69(s，3H)，6.58(d，2H，J＝8.9)，6.71(d，2H，J＝8.9)；13C NMRδ56.1，115.3，116.8，140.6，153.1。
[B]不采用片剂的常规制备
常规制备方法类似但使用5.64g(25.0mmol，5.0eq.)锡(II)二水合物。柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5∶1)之后得到580.0mg(4.7mmol，94％收率) 9(GC-MS：97％纯度)。
实施例3.10
(4-硝基-苯基)-(1-苯基-乙基)-胺10
[A]采用癸硼烷(14)片剂
室温下将4-硝基-苯基胺(199.0mg，1.44mmol，1.0eq.)和苯乙酮(173.0mg，1.44mmol，1.0eq.)的轻轻搅拌混合物用3片含有(总共)约228mg(1.87mmol，1.3eq.)癸硼烷(14)0.62mmol/片)的片剂在20mL甲醇中处理。将该混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤除去片剂并且用2×à10mL甲醇萃取。真空蒸发滤液除去溶剂并且残余物通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝8∶1)纯化制成266.4mg(1.1mmol，76％收率)的10(GC-MS：97％纯度，Rt＝9.0min)。MS(m/e)243M++1。
Mp 95-96℃(***/戊烷)。1H NMRδ1.58(d，3H，J＝6.6)，4.60(quin，1H，J＝6.5)，4.81(s宽，1H)，6.46(d，2H，J＝8.9)，7.26(m，1H)，7.31(d，2H，J＝6.6)，7.34(t，2H，J＝7.3)，8.00(d，2H，J＝8.9).13C NMRδ24.5，53.3，111.9，125.6，126.2，127.5，129.0，138.2，143.3，152.3。
[B]不采用片剂的常规制备
进行类似的常规还原胺化方法但使用纯的88.0mg(0.72mmol，0.5eq.)癸硼烷(14)。柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝8∶1)350.0mg(1.4mmol，100％收率)的10(GC-MS：95％纯度)。
实施例3.11
4-{2-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-联苯11
[A]使用三丁基锡烷片剂
将4-{2-[2-(2-苯基selanyl-乙氧基)乙氧基]乙氧基}-联苯14(350.0mg，0.79mmol，1.0eq.)、2，2′-偶氮双(异丁基腈)(AIBN)(25.0mg，0.15mmol，0.2eq.)和一片含有三丁基锡烷(267.0mg，0.92mmol，1.2eq.)在20mL甲苯中的轻轻搅拌的混合物在90℃下加热16小时。过滤除去片剂和用2×à5mL甲苯萃取。真空蒸发滤液除去溶剂并且残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝15∶1)。无法完成除去残留的起始原料。经过第二柱色谱之后，得到159.1mg的产物11和起始原料14的混合物(约17∶51H NMR)。11的收率由1HNMR修正为123.1mg(0.43mmol，54％收率)。GC-MS：Rt＝8.9min；MS(m/e)286M+；无法检测到起始原料14。1H NMRδ1.22(t，3H，J＝7.1)，3.55(qui，2H，J＝6.9)，3.62(t，2H，J＝5.0)，3.74(t，2H，J＝5.2)，3.89(t，2H，J＝5.0)，4.18(t，2H，J＝5.0)，6.99(d，2H，J＝9.0)，7.29(t，1H，J＝7.5)，7.41(t，2H，J＝8.0)，7.51(d，2H，J＝8.5)，7.54(d，2H，J＝7.5).13C NMRδ15.6，67.1，67.9，70.2，70.3，71.4，115.3，127.1，127.2，128.5，129.1，134.3，141.2，158.8。
[B]不采用片剂的常规制备
进行类似的常规均裂方法但使用278.0mg(0.96mmol，1.2eq.)三丁基锡烷。第二柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝15∶1)之后，得到221.4mg产物 11和起始原料 14的混合物(约58∶5)。 11的收率由1H-NMR验证为185.5mg(0.65mmol，82％收率)。
实施例3.12
萘12
碘化钐(II)在THF中的0.1M溶液(150mL溶液)的制备：
纯的1，2-二碘乙烷用过量的NaS2O3的约10％水溶液在分液漏斗中萃取直至变为无色。该无色的1，2-二碘乙烷用2x水洗涤，用MgSO4干燥，腈玻璃料过滤且立刻用于下步。在无光和氩气氛下，将2.93g(19.5mmol，1.3eq)钐金属粉(约100目)和4.30g(15.0mmol)的无色1，2-二碘乙烷的混合物悬浮在THF(总体积150mL)。该混合物加热回流，由此生成黄色和绿色的沉淀。连续加热数小时直至无色沉淀完全消失并且得到澄清、深蓝色溶液。冷却至室温后，将该溶液立刻用于1-碘萘的脱卤化。
[A]使用六甲基三胺化鏻(HMPA)片剂
室温下将10片含有(总共)2.44g(13.6mmol，6.8eq.)HMPA(243mg/片，1.36mmol/片)的片剂加入(10min内)到50mL新制的钐(II)在THF(5.0mmol SmI2，2.5eq.)中的0.1M溶液中。约10分钟后，室温下加入纯的1-碘-萘(508mg，2.0mmol，1.0eq.)。室温下搅拌1小时后，过滤除去片剂并且用2×à25mL THF萃取。大气压下蒸发除去溶剂并且残余物通过在硅胶上固相萃取(戊烷)纯化得到205mg(1.60mmol，80％收率)的萘 12(GC-MS：94％纯度，Rt＝2.8min)。MS(m/e)128M+.Mp79-80℃。1H NMRδ7.46(m，4H)，7.83(m，4H)。13C NMRδ126.3，128.4，134.0。
[B]不采用片剂的常规制备
进行类似的常规脱卤化方法但使用2.15g(12.1mmol，6.0eq.)HMPA。在硅胶上固相萃取(戊烷)之后得到218mg(1.7mmol，85％收率)的萘 12(GC-MS：94％纯度)。
实施例3.13
3，4-二氟-2′-甲氧基-联苯 13
[A]使用二(三苯基膦)氯化钯(II)片剂
将碳酸钾(465mg，3.4mmol，6.0eq.)、3，5二氟苯基硼酸(88mg，0.56mmol，1.0eq.)和2-碘苯甲醚(157mg 0.67mmol，1.2eq.)和一片含有二(三苯基膦)钯(II)(20mg，29mol，5mol％)在2.5mL DMF中的混悬液在80℃下轻轻搅拌16小时。过滤除去片剂并且用2×à10mL乙酸乙酯除去。滤液用100mL乙酸乙酯稀释，用2×à25mL水和25mL盐水洗涤并且用MgSO4干燥。真空蒸发除去溶剂并且残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：纯庚烷)制成106mg(0.48mmol，86％收率)的所需产物13，其为无色油(GC-MS：99％纯度；Rt＝5.0min)。MS(m/e)220M+。1H NMRδ3.82(s，3H)，5.88(t，1H，J＝8.9)，6.1(d，1H，J＝8.9)，6.15(t，1H，J＝7.6)，6.19(d，2H，J＝6.2)，6.41(d，1H，J＝7.6)，6.48(t，1H，J＝7.8)。1C NMRδ56.3，102.9(t，JcF＝25.4)，112.1，113.2(dd，J1，CF＝19.8，J2，CF＝6.0)，121.7，129.1，130.4，131.3，142.4，157.0，163.3(dd，J1，CF＝246.4，J2，cF＝12.9).HR MS计算C13H10F2O：m/e 220.06997；实测：m/e220.06940。
[B]使用二(三苯基膦)氯化钯(II)片剂和微波
以磷酸盐 13的合成方法在微波中(10min/150℃)进行并且使用3.8mmol 3，5-二氟苯基硼酸和一片含有二(三苯基膦)氯化钯(II)(20mg，29mol，5mol％)在2.5mL DMF中的溶液。通过柱色谱(庚烷)纯化后得到725mg(3.3mmol，86％收率)13(GC-MS：98％纯度)。
[C]使用2-碘苯甲醚片剂
13的合成按照类似方法使用3，5-二氟苯基硼酸(80mg，0.5mmol，1.0eq.)、二(三苯基膦)钯(II)(20mg，29mol，6mol％)和一片2-碘苯甲醚(138mg，0.59mmol，1.2eq.)(注意：片剂在5℃下储存12个月)在轻轻搅拌下于2.5mL DMF中和80℃下进行16小时。通过柱色谱(庚烷)纯化后得到95mg(0.43mmol，85％收率) 13(GC-MS：98％纯度)。
[D]不采用片剂的常规制备
进行类似的常规Suzuki方法但使用600mg(3.8mmol，1.0eq.)3，5-二氟苯基硼酸。通过柱色谱(庚烷)纯化后得到728mg(3.3mmol，87％收率)的 13(GC-MS：98％纯度)。
实施例3.14
(2，6-二异丙基-苯基)-苯基-胺 14
[A]使用新戊酸铜(II)片剂
室温下将两片含有(总共)80mg(0.3mmol，15mol％)铜(II)(40mg/片，0.15mmol/片)的片剂加入到2，6-二异丙基-苯基胺(355mg，2.0mmol，1.0eq.)和二(乙酸-O)三苯基铋(1.2g，2.2mmol，1.1eq)在20mL DCM中的溶液内。室温下轻轻搅拌16小时，过滤除去片剂并且用2×à10mLDCM萃取。通过真空蒸发除去溶剂并且将残余物溶解在50mL乙酸乙酯中。该混合物在剧烈搅拌下用10ml的3M HCl水溶液处理(破坏过量的二(乙酸基-O)三苯基铋和任何其他可能的铋中间体)并且随后用20mL的3M NaOH水溶液在0℃下处理。分离有机相并且水相用2×à25mL乙酸乙酯洗涤。合并的有机相用2×à10mL水和1×10mL盐水洗涤。混合物用MgSO4干燥并且过滤后真空蒸发除去溶剂。残余物通过在硅胶上固相萃取纯化(纯戊烷)制成440mg(1.74mmol，87％收率)的所需产物 14，其为无色和结晶的固体(GC-MS：99％纯度；Rt＝6.6min).MS(m/e)254(M++l)。1H NMR 1.13(d，12H，J＝7.1)，3.20(sept，2H，J＝6.8)，5.09(s宽，1H)，6.47(d，2H，J＝8.00)，6.69(t，1H，J＝7.3)，7.12(t，2H，J＝7.7)，7.21(d，2H，J＝8.5)，7.28(t，3H，J＝7.5)。13C NMRδ24.3，28.7，113.5，118.1，124.3，127.7，129.7，135.6，148.0，148.6。
[B]不采用片剂的常规制备
进行类似的常规芳族胺化方法但使用60mg(0.23mmol，0.1eq.)新戊酸铜(II)。硅胶上固相萃取之后(纯戊烷)达到456mg(1.80mmol，90％收率)的 14(GC-MS：98％纯度)。
下表3是使用和不使用本发明的装载片剂进行的对比反应的概括。
表3.使用和不使用片剂进行的化学反应
Figure A20058002177700391
[a]试验部分中详细条件；[b]使用片剂；[c]不使用片剂；[d]列出未知化合物。

Claims (16)

1.主要由多孔物质、任选的一种或多种加工辅助物质和任选的固体活性物质组成的试剂释放物品，其中所述的试剂释放物品能够保留至少一种化学试剂并且将该化学试剂释放到溶剂中。
2.权利要求1的试剂释放物品，其中一种或多种加工辅助物质是润滑剂。
3.权利要求2的试剂释放物品，其中多孔物质或润滑剂是非药学可接受质量的。
4.权利要求1-3中任一项的试剂释放物品，其中该物品在溶液中主要保持初始形式并且基本上不崩解。
5.权利要求1-4中任一项的试剂释放物品，其中多孔物质是含有微孔或中孔的固体物质。
6.权利要求1-5中任一项的试剂释放物品，其中所述试剂释放物品含有固体活性物质，该固体活性物质对于所述多孔物质和任选的加工辅助物质呈惰性。
7.权利要求6的试剂释放物品，其中固体活性物质选自固体试剂、催化剂、金属或具有连接的官能团的载体。
8.权利要求1-7中任一项的试剂释放物品，其中所述试剂释放物品主要形成片剂。
9.权利要求1-8中任一项的试剂释放物品，进一步提供识别工具。
10.上述权利要求任一项的试剂释放物品在释放至少一种试剂到反应介质中的应用。
11.一种制备权利要求1的试剂释放物品的方法，包括步骤：
(i)提供多孔物质；
(ii)任选地将多孔物质与一种或多种加工辅助物质混合；
(iii)任选地混合多孔物质和任选的加工辅助物质和固体活性物质；
(iv)将该混合物加工为试剂释放物品；
(v)任选纯化所述的试剂释放物品。
12.权利要求11的方法，其中步骤(iv)中的加工是利用超过压片技术将该混合物压缩为片剂。
13.权利要求11或12的方法，其中步骤(v)作为洗涤操作进行。
14.一种通过用至少一种化学试剂将权利要求1-9任一项的试剂释放物品装载制成的装载试剂释放物品。
15.权利要求14的装载试剂释放物品，其中该物品进一步含有包衣层。
16.权利要求14和15的试剂释放物品在溶液相化学中的应。
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