PT2004607E - Derivados de ácido (4-(4-[6-(trifluorometil-piridin-3- -ilamino)-heteroaril contendo n]-fenil)-ciclo-hexil)- -acético e seus usos farmacêuticos - Google Patents

Derivados de ácido (4-(4-[6-(trifluorometil-piridin-3- -ilamino)-heteroaril contendo n]-fenil)-ciclo-hexil)- -acético e seus usos farmacêuticos Download PDF

Info

Publication number
PT2004607E
PT2004607E PT07754311T PT07754311T PT2004607E PT 2004607 E PT2004607 E PT 2004607E PT 07754311 T PT07754311 T PT 07754311T PT 07754311 T PT07754311 T PT 07754311T PT 2004607 E PT2004607 E PT 2004607E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
phenyl
pyridin
acetic acid
Prior art date
Application number
PT07754311T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael H Serrano-Wu
Young-Shin Kwak
Wenming Liu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38564569&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2004607(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PT2004607E publication Critical patent/PT2004607E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

ΡΕ2004607 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ACIDO (4-(4-[6-(TRIFLUOROMETIL-PIRIDIN-3-—ILAMINO)-HETEROARIL CONTENDO N]-FENIL)-CICLO-HEXIL)--ACÉTICO E SEUS USOS FARMACÊUTICOS"
Antecedentes da Invenção A obesidade pode ser vista como uma desordem de balanço de energia, surgindo quando a entrada de energia excede a saida de energia, com a maior parte das calorias em excesso convertidas em triglicéridos e guardadas no tecido adiposo. As medicações correntemente aprovadas para o tratamento de obesidade tentam restaurar o balanço de energia principalmente pelo decréscimo da entrada de energia quer pela supressão do apetite quer pela interferência com a absorção de lipido no intestino delgado. Por causa do rápido aumento na prevalência de obesidade em todo o mundo e da falta de eficácia das terapias médicas correntes, são requeridas novas terapias farmacológicas para a obesidade.
Uma potencial estratégia terapêutica envolve a inibição da síntese de triglicéridos. Ainda que os triglicéridos sejam essenciais para a fisiologia normal, o excesso de acumulação de triglicéridos resulta em obesidade e, particularmente quando ocorre em tecidos não adiposos, está associada com resistência a insulina. DGAT é uma 2 ΡΕ2004607 enzima que catalisa o último passo na biossintese do triacilglicerol. DGAT catalisa o acoplamento dum 1,2-di-acilglicerol com uma acil-CoA gorda resultando em Coenzima A e triacilglicerol. Duas enzimas que mostram atividade de DGAT foram identificadas: DGAT1 (acil-coA-diacilglicerol acil-transferase 1, ver Cases et al., Proc. Natl. Acad. Sex., 95 (1998) 13018-13023, e DGAT2 (acil-coA-diacilgli- cerol acil-transferase 2, ver Cases et al., J. Biol. Chem., 276 (2001) 38870-38876. DGAT1 e DGAT2 não partilham homologia de sequência de proteína significativa. De modo importante, ratos nocaute com DGAT1 são protegidos de ganho de peso induzido por dieta de alta gordura e resistência a insulina (Smith et al., Nature Genetics, 25 (2000) 87-90. O fenótipo dos ratos nocaute DGAT1 sugere que um inibidor de DGAT1 tem utilidade para o tratamento de obesidade e complicações associadas com obesidade. W02006113919 revela derivados de ácido aril-alquilo tendo atividade inibitória de DGAT. W02006044775 revela derivados de ácido bifenil-4-il-carbonilamino tendo atividade inibitória de DGAT. WO2006134317 revela derivados de oxadiazole tendo atividade inibitória de DGAT. W02006082952 revela derivados de amida tendo atividade inibitória de DGAT. W02006082010 revela compostos tendo atividade inibitória de DGAT. WO 20061019020 Al e WO 2006/004200 Al revelam derivados de ureia tendo atividade inibitória de DGAT. 3 ΡΕ2004607 WO 2005/044250 AI revela compostos de sulfonamida tendo atividade inibitória de DGAT. WO 2005/013907 A2 revela derivados de pirrolo[1,2-b] tendo atividade inibitória de DGAT. WO 2005/072740 A2 revela compostos tendo atividade inibitória de DGAT. JP 2005/206492 A2 revela compostos de sulfonamida tendo atividade inibitória de DGAT. JP 2004/067635 A2 revela diésteres de ácido fosfónico tendo atividade inibitória de DGAT. US 2004/0224997 AI revela derivados de ácido de aril-alquilo tendo atividade inibitória de DGAT1. WO 2004/04775 A2 revela heterociclos contendo azoto biciclicos condensados tendo atividade inibitória de DGAT. US 2005/0101860 AI revela derivados dibenzo-p-dioxano tendo atividade inibitória de DGAT. EP 0573696 AI revela derivados heterobiarilo da estrutura geral R1NH-Xi-X2-X3-Yi-Yi-Y3-Y4-E tendo atividade de inibição de agregação. US 2005/0143422 AI diz respeito a biaril-sulfonamidas e seu uso como inibidores de metaloproteinase. WO 00/25780 diz respeito a compostos de amina da estrutura geral X-N(R)-B-D e seu uso como inibidores de IMPDH. WO 01/42241 diz respeito a compostos de piridazina substituída tendo atividade inibitória de citocina.
WO 02/055484 AI diz respeito a um composto da fórmula geral R1-X1-Y-X2-A-B-X3-N (-X4-R2)-Z-Ar, em que A e B 4 ΡΕ2004607 representam anéis aromáticos de 5 ou 6 membros. 0 composto pode ser usado como um depressivo de lipido no sangue. WO 02/085891 AI diz respeito a derivados de cromano 2, 6-substituídos que são úteis no tratamento de condições mediadas por beta-3-adrenorrecetor. WO 02/11724 A2 diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo 2-piridinaminas que podem ser usadas para a prevenção de morte celular isquémica. WO 03/062215 AI diz respeito a tia-/oxa-/pirazoles substituídos para a inibição da atividade de uma ou mais proteína-cinases. WO 2004/000788 AI diz respeito a compostos de anilina substituída por ureido que são úteis como inibidores de serina-protease. WO 2004/032882 A2 diz respeito a derivados de oxazole que são úteis no tratamento de doenças associadas com atividade de proteína-cinase inapropriada. WO 2004/041810 AI diz respeito a compostos de heteroarilo contendo azoto que são úteis para o tratamento de desordens mediadas por proteína-cinase. WO 2004/046133 AI diz respeito a amino-heterociclos úteis como antagonistas de VR-1 para o tratamento da dor. WO 2004/089286 A2 diz respeito a compostos de heteroarilo contendo azoto que são úteis para o tratamento de desordens associadas com atividade anormal de tirosina-cinase. 5 ΡΕ2004607 WO 2004/110350 A2 diz respeito a compostos da estrutura geral (A) -LA- (B) -LB- (C) -Lc- (D) em que A, B, C e D representam porções arilo/heteroarilo. Os compostos são úteis para o tratamento de doenças neurode-generativas. WO 2005/012295 AI diz respeito a derivados tiazole--benzoisotiazoledioxo substituídos que são úteis para o tratamento de diabetes. WO 2005/016862 AI diz respeito a derivados de ácido arilalcanóico substituídos tendo atividade supressora da produção de prostaglandina. WO 2005/085227 AI diz respeito a compostos de piridina que são úteis como inibidores de atividade de PKB/AKT cinase e no tratamento de cancro e artrite. WO 2005/100344 AI diz respeito a compostos que compreendem porções piridazina e pirimidina substituídas. Estes compostos são úteis para a inibição de atividade duma proteína serina/treonina-cinase. WO 2005/116003 A2 diz respeito a derivados de dióxido de oxazolobenzoisotiazole substituído que são úteis no tratamento de diabetes. WO 98/46574 diz respeito a derivados de piridazina e ftalazina que são úteis como anticonvulsivos. WO 99/24404 diz respeito a compostos de piridina substituída que são úteis como agentes anti-infla-matórios. WO 2007/038669 revela compostos e composições contendo diarilamina, e seu uso como moduladores de recetores de c-kit. 6 ΡΕ2004607 ΕΡ 1052238 revela compostos tricíclicos para uso como agentes imunossupressivos, anti-alérgicos ou supressivos da produção de IgE.
Breve Descrição da Invenção A presente invenção proporciona derivados que são úteis para o tratamento de ou prevenção de condições ou desordens associadas com atividade de DGAT1 em animais, particularmente humanos. A menos que indicado de outra maneira, os compostos da invenção têm a intenção de incluir todos os seus sais, estereoisómeros, formas cristalinas ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção e um agente de suporte ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Descrição Detalhada da Invenção
De entre as desordens preferidas associadas a DGAT1, as seguintes podem ser mencionadas:
Desordens metabólicas tais como obesidade, diabetes, bulimia, caquexia, sindrome X, resistência a insulina, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsu-linemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipi-demia, dislipidemia mista, hipertrigliceridemia, pan- 7 ΡΕ2004607 creatite e doença do fígado gordo não alcoólico; doenças cardiovasculares, tais como aterosclerose, arteriosclerose, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca congestiva, doença da artéria coronária, cardiomiopatia, enfarte do miocárdio, angina de peito, hipertensão, hipotensão, acidente vascular cerebral, isquemia, lesão de reperfusão isquémica, aneurisma, restenose e estenose vascular.
Preferivelmente, a desordem associada com DGAT1 é tolerância diminuída à glucose, diabetes Tipo 2 e obesidade.
Os compostos da invenção dependendo da natureza dos substituintes possuem um ou mais centros estereo-génicos. Os diastereoisómeros resultantes, isómeros óticos, isto é, enantiómeros, e isómeros geométricos, e suas misturas, estão abrangidos pela presente invenção.
Incorporações particulares da invenção são os compostos: Ácido (4-{4-[4-metil-6-(6-trifluorometil-piridin-3- -ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)- -pirazin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, e Ácido (4-{4-[5-(6-tifluorometil-piridin-3-ilamino)- -piridin-2-il]-fenil}ciclo-hexil)-acético, ou em qualquer caso um seu sal farmaceuticamente aceitável. 8 ΡΕ2004607
Numa outra incorporação, os compostos acima listados estão na forma dos seus correspondentes sais de potássio e sódio. Os sais podem ser preparados pelos métodos aqui descritos.
Os processos aqui descritos para a preparação de compostos acima podem ser conduzidos sob atmosfera inerte, preferivelmente sob atmosfera de azoto.
Em compostos de partida e intermediário que são convertidos aos compostos da presente invenção de uma maneira aqui descrita, qrupos funcionais presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxi, são facultativamente protegidos por grupos de proteção convencionais que são comuns em química orgânica preparativa. Grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxi protegidos são aqueles que podem ser convertidos sob condições suaves em grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo livres sem a estrutura molecular a ser destruída ou outras reações secundárias indesejadas a terem lugar. 0 propósito da introdução de grupos de proteção é proteger os grupos funcionais de reações indesejadas com componentes de reação sob as condições usadas para levar a cabo uma transformação química desejada. A necessidade e escolha de grupos de proteção para uma reação particular é conhecida dos peritos na técnica e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidroxilo, grupo 9 ΡΕ2004607 amino, etc.), da estrutura e estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e das condições de reação.
Grupos de proteção bem conhecidos que satisfazem estas condições e a sua introdução e remoção são descritos e.g.r em McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres, NY (1973); e Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).
As reações acima mencionadas são realizadas de acordo com métodos padrão, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente, aqueles que são inertes para os reagentes e são seus solventes, de catalisadores, agentes de condensação ou outros agentes referidos, respetivamente e/ou atmosfera inerte, temperaturas baixas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, preferivelmente a ou próximo do ponto de ebulição dos solventes usados, e à pressão atmosférica ou super-atmosférica. Os solventes, catalisadores e condições de reação preferidos são indicados nos Exemplos ilustrativos apensos.
Os compostos e intermediários da invenção podem também ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos de per si.
Dependendo da escolha dos materiais de partida e métodos, os novos compostos podem estar na forma dum dos possíveis isómeros ou suas misturas, por exemplo, como 10 ΡΕ2004607 isómeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereómeros, isómeros óticos (antípodas), racematos ou suas misturas. Os isómeros possíveis acima mencionados ou suas misturas estão dentro do âmbito e alcance desta invenção.
Qualquer uma das misturas de isómeros resultantes pode ser separada na base das diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isómeros geométricos ou óticos puros, diastereómeros, racematos, por exemplo, por croma-tografia e/ou cristalização fracionada.
Finalmente, os compostos da invenção ou são obtidos na forma livre, ou numa sua forma de sal, preferivelmente, numa sua forma de sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção que contém grupos acídicos podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem sais de metal alcalino, como sais de sódio, lítio e potássio; sais de metal alcalino-terroso, como sais de cálcio e magnésio; sais de amónio com bases orgânicas, e.g., sais de trimetilamina, sais de dietilamina, sais de tris(hidroxi-metil)metilamina, sais de diciclo-hexilamina e sais de N-metil-D-glucamina; sais com aminoácidos como arginina, lisina e semelhantes. Os sais podem ser formados usando métodos convencionais, vantajosamente na presença dum solvente etéreo ou alcoólico, tal como um alcanol inferior. Das soluções do último, os sais podem ser precipitados com 11 ΡΕ2004607 éteres; e.g., éter dietílico ou acetonitrilo. Os sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com ácidos. Estes ou outros sais também podem ser usados para purificação dos compostos obtidos.
Alternativamente, os sais de metal alcalino de compostos acidicos também podem ser preparados a partir do correspondentes éster, isto é o éster de metilo ou etilo do ácido carboxilico. 0 tratamento do éster apropriado com uma base alcalina tal como hidróxido de sódio, potássio ou litio num solvente etéreo ou alcoólico pode produzir diretamente o sal de metal alcalino, o qual pode ser precipitado da mistura reacional por adição de um cossolvente tal como éter dietílico ou acetonitrilo.
Os compostos, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para a sua cristalização.
Conforme aqui descrito acima, os compostos da presente invenção podem ser empregues para o tratamento de condições mediadas pela atividade de DGAT1. Tais compostos podem por conseguinte ser empregues terapeuticamente para o tratamento de tolerância diminuída à glucose, diabetes Tipo 2 e obesidade. A presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmacologicamente ativo da presente 12 ΡΕ2004607 invenção, isolado ou em combinação com um ou mais agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são as adequadas para administração entérica, tal como oral ou retal; transdérmica e parentérica a mamíferos, incluindo homem, para o tratamento de condições mediadas pela atividade de DGAT1. Tais condições incluem tolerância diminuída à glucose, diabetes Tipo 2 e obesidade.
Deste modo, os compostos farmacologicamente ativos da invenção podem ser empregues no fabrico de composições farmacêuticas compreendendo uma sua quantidade eficaz em conjunção ou mistura por adição com excipientes ou agentes de suporte adequados para aplicação ou entérica ou parentérica. São preferidos comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo em conjunto com: a) diluentes, e.g., lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g., silica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietileno-glicol; para comprimidos também c) ligantes, e.g., silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carbo-ximetilcelulose sódica e ou polivinilpirrolidona; se desej ado d) desintegrantes, e.g., amidos, ágar, ácido algí-nico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes. 13 ΡΕ2004607
As composições injetáveis são preferivelmente soluções ou suspensões aquosas isotónicas e os supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas.
As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes de conservação, estabilização, molhantes ou emulsificação, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Em aditamento, elas também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respetivamente, e conter cerca de 0,1-75%, preferivelmente cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.
As formulações adequadas para aplicação trans-dérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz dum composto da invenção com agente de suporte. Os agentes de suporte vantajosos incluem solventes absorvíveis farmaco-logicamente aceitáveis para assistir na passagem através da pele do hospedeiro. Carateristicamente, os dispositivos transdérmicos são na forma de uma banda compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto facultativamente com agentes de suporte, facultativamente uma barreira de controlo de velocidade para entregar o composto da pele do hospedeiro a uma velocidade controlada e predeterminada ao longo de um período de tempo, e meios para segurar o dispositivo à pele. 14 ΡΕ2004607
As composições farmacêuticas podem conter uma quantidade terapeuticamente eficaz dum composto da invenção conforme acima definido, quer isolada quer numa combinação com um outro agente terapêutico, e.g., cada um numa dose terapêutica eficaz conforme relatado na técnica. Tais agentes terapêuticos incluem: a) agentes antidiabéticos, tais como insulina, derivados e miméticos de insulina; secretores de insulina tais como as sulfonilureias, e.g., glipizida, gliburida e Amaryl; ligandos do recetor de sulfonilureia insulinotró-picos tais como meglitinidas, e.g., nateglinida e repaglinida; proteína tirosina-fosfatase-ΙΒ (PTP-1B) ini-bidores tais como PTP-112; GSK3 (glicogénio-sintase.cinase-3) inibidores tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; ligandos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores do cotransportador de glucose dependente de sódio tais como T-1095; inibidores glico-génio-fosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas tais como metformina; inibidores de alfa-glucosidase tais como acarbose; GLP-1 (péptido-1 semelhante a glucagom), análogos de GLP-1 tais como miméticos de Exendin-4 e GLP-1; e inibidores de DPP-IV (dipeptidil-peptidase IV) tais como vildagliptina; b) agentes hipolipidémicos tais como inibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-redutase, e.g., lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravasta- 15 ΡΕ2004607 tina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastati-na, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastati-na; inibidores de escaleno-sintase; ligandos de FXR (recetor farnesoide X) e LXR (recetor do fígado X); coles-tiramina; fibratos; resinas de ligação de ácido da bílis a ácido nicotínico tais como colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e outros agonistas de GPR109; inibidores da absorção de colesterol tais como ezetimibe; inibidores de CETP (inibidores da proteína de transferência de colesterol-éster), e aspirina: c) agentes anti-obesidade tais como orlistat, sibu-tramina e antagonistas do receptor 1 Canabinoide (CB1) e.g. rimonabant: e d) agentes anti-hipertensivos, e.g., diuréticos de ansa tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores enzima de conversão da angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandola-pril; inibidores da bomba da membrana Na-K-ATPase tais como digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP); inibidores ACE/NEP tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas da angiotensina II tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartano e valsartan, em particular valsartan; inibidores de renina tais como ditecireno, zancireno, terlacireno, aliscireno, RO 66-1132 e RO-6-1168: bloqueadores do recetor adrenérgico β tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; 16 ΡΕ2004607 agentes inotrópicos tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores do canal de cálcio tais como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipine e verapamil; antagonistas do recetor de aldosterona; e inibidores de aldosterona-sintase. e) agonistas dos recetores ativadores da proliferação dos peroxissomas, tais como fenofibrato, ploglita-zona, rosiglitazona, tesaglitazar, BMS-298585, L-796449, os compostos especificamente descritos no pedido de patente WO 2004/103995 isto é compostos dos exemplos 1 a 35 ou compostos especificamente listados na reivindicação 21, ou os compostos especificamente descritos no pedido de patente WO 03/043985 isto é compostos dos exemplos 1 a 7 ou compostos especificamente listados na reivindicação 19 e especialmente ácido (R)-l-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil--fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro--lH-indole-2-carboxílico ou um seu sal.
Outros compostos anti-diabéticos específicos são descritos por Patel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 12 (4) (2003) 623-633, nas figuras 1 a 7. Um composto da presente invenção pode ser administrado quer simultaneamente, antes ou depois do outro ingrediente ativo, quer separadamente pela mesma ou diferente via de administração ou em conjunto na mesma formulação farmacêutica. A estrutura dos agentes terapêuticos identifi- 17 ΡΕ2004607 cados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser tomada a partir da edição atual do compêndio padrão The Merck Index ou de bases de dados, e.g., Patentes Internacionais {e.g. IMS World Publications).
De acordo com isto, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um outro agente terapêutico, preferivelmente selecionado de entre antidiabéticos, agentes hipolipidémi-cos, agentes antiobesidade ou agentes anti-hipertensivos, mais preferivelmente de entre agentes antidiabéticos ou hipolipidémicos conforme descrito acima.
Deste modo, a presente invenção também diz respeito a um composto conforme definido nas reivindicações e descrito acima para uso como um medicamento.
Uma unidade de dosagem para um mamífero de cerca de 50-70 kg pode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de 5-500 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz de composto ativo está dependente da espécie de animal de sangue quente (mamífero), da massa corporal, idade e condição individual, da forma de administração, e do composto envolvido.
De acordo com o precedente também é proporcionada uma combinação terapêutica, e.g., um kit, kit de partes, 18 ΡΕ2004607 e.g., para uso em qualquer método conforme definido aqui, compreendendo um composto conforme definido nas reivindicações e descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser usado concomitantemente ou em sequência com pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um outro agente terapêutico, preferivelmente selecionado de entre agentes antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes antiobesidade e agentes anti--hipertensivos, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 kit pode compreender instruções para a sua administração. A combinação pode ser uma combinação fixa (e.g. na mesma composição farmacêutica) ou uma combinação livre (e.g. em composições farmacêuticas separadas).
De modo semelhante, é também proporcionado um kit de partes compreendendo: (i) uma composição farmacêutica da invenção e (ii) uma composição farmacêutica compreendendo um composto selecionado de entre um agente antidiabético, um agente hipolipidémico, um agente antiobesidade e um agente anti-hipertensivo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na forma de duas unidades separadas dos componentes (i) a (ii).
Preferivelmente, um composto da invenção é administrado a um mamífero com sua necessidade.
Preferivelmente, um composto da invenção é usado para o tratamento duma doença que responde à modulação da atividade de DGAT1. 19 ΡΕ2004607
Preferivelmente, a condição associada com atividade de DGAT1 é selecionada de entre tolerância diminuída à glucose, diabetes Tipo 2 e obesidade.
Conforme usado ao longo de toda a Descrição e nas Reivindicações, o termo "tratamento" abrange associar as diferentes formas ou modos de tratamento como conhecidos dos peritos na técnica pertinente e em particular inclui tratamento preventivo, curativo, atraso da progressão e paliativo.
As propriedades acima citadas são demonstráveis testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, e.g., ratos, ratazanas, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e suas preparações. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, e.g., preferivelmente soluções aquosas, e in vivo entericamente, parentericamente, vantajosamente intravenosamente, e.g., como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações cerca de 1CT2 molar e 10“8 molar. A quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1 mg/kg e 1000 mg/kg preferivelmente entre cerca de 1 mg/kg e 100 mg/kg. A atividade de compostos de acordo com a invenção pode ser avaliada pelos seguintes métodos ou métodos bem descritos na técnica: 20 ΡΕ2004607 A preparação de enzima usada neste ensaio é uma preparação de membrana de células Sf9 sobre-expressando (HisJõDGATl humana. Durante todos os passos as amostras foram arrefecidas até 4 °C. Células Sf9 expressando (His)6DGATl humana foram descongeladas à temperatura ambiente e ressuspensas a uma proporção de 10:1 (mL de tampão/g de células) em HEPES 50 mM, lx Inibidor de Protease Completo, pH 7,5. 0 pélete ressuspenso foi homogeneizado durante 1 min usando um homogeneizador Brinkman PT 10/35 com um gerador de 20 mm. As células foram lisadas usando Avestin Emulsiflex (arrefecendo a 4 °C) a 10000-15000 psi. 0 lisado foi centrifugado a 100 000 x g durante 1 h a 4 °C. O sobrenadante foi removido e os péletes foram ressuspensos em HEPES 50 mM, lx Inibidor de Protease Completo, pH 7,5 a 1/6 do volume de sobrenadante. Os péletes ressuspensos foram combinados e homogeneizados com 10 batidas de um pilão de teflon guiado por motor Glas-Col na regulação 70. A concentração de proteína da preparação de membrana foi quantificada usando ensaio de proteína BCA com SDS 1%. A preparação de membrana foi aliquotada, congelada em gelo seco e guardada a -80 °C.
Para 50 mL, 25 mL de 0.2 M tampão de estoque HEPES, 0,5 mL de MgCÍ2 1 M (concentração final 5 mM) , e 24,5 mL de H2O milli-Q são adicionados ao homogeneizador Wheaton Potter-Elvehjem de 55 mL. A preparação de enzima 21 ΡΕ2004607 (0,1 mL) é adicionada ao tampão e a mistura é homogeneizada com 5 batidas em gelo usando o sistema homogeneizador de velocidade variável Glas-Col na regulação 70.
Para 50 mL, 0,5 mL de dioleina 10 mM são adicionados a 9,5 mL de EtOH num tubo de centrífuga cónico de tampa de rosca Falcom de 50 mL. Cinco mL de acetato de sódio 10 mM pH 4,5 são adicionados seguidos por 0,5 mL de oleoil-CoA 10 mM. Finalmente, os restantes 4,5 mL de acetato de sódio 10 mM pH 4,5 são adicionados seguidos por 30 mL de H20 milli-Q. A solução deverá ser suavemente agitada à mão para induzir a mistura. As concentrações finais de EtOH e acetato de sódio são 20% e 2 mM, respetivamente .
Os compostos secos são dissolvidos no volume apropriado de DMSO até uma concentração final de 10 mM. Uma resposta à dose de 10-pontos, 3-vezes é usada para avaliar a potência do composto. Todas as diluições são realizadas em DMSO numa microplaca de 384 cavidades Greiner. 1. 2 pL de composto em DMSO são adicionados às cavidades apropriadas. 2 pL de DMSO são adicionados até atividade 100% e controlos de inibição 100%. 2. 25 pL de enzima misturada são adicionados a todas as cavidades e a ou as placas são incubadas durante 10 min à temperatura ambiente. 3. 10 pL de ácido acético 20% são adicionados a cavidades de controlo de 100% de inibição. A ou as placas 22 ΡΕ2004607 são turbilhonadas usando um turbilhonador de múltiplos tubos Troemner (regulação 7 durante 10 s). 4. 25 pL de mistura substrato são adicionados a todas as cavidades. A ou as placas são turbilhonadas usando um turbilhonador de múltiplos tubos Troemner (regulação 7 durante 10 s) . A ou as placas são incubadas durante 30 min à temperatura ambiente. 5. 10 pL de ácido acético 20% são adicionados a todas as cavidades. A ou as placas são turbilhonadas usando um turbilhonador de múltiplos tubos Troemner (regulação 7 durante 10 s). 6. 50 pL de 1-butanol c/ padrão interno de tripal-mitoleato de glicerilo são adicionados a todas as cavidades. 7. A ou as placas são vedadas com vedante de placa forte de super furar usando o termovedante. 8. A ou as placas são turbilhonadas usando um turbilhonador de múltiplos tubos Troemner (regulação 10 durante 5 min). 9. A ou as placas são centrifugadas a 162 x g (1000 rpm para rotor GH-3.8) durante 5 min usando centrífuga Beckman GS-6R de mesa.
As amostras foram analisadas por LC/MS/MS usando um Waters 1525μ LC e Quattro Micro API MS. Onde indicado, tripalmitoleína foi usada como padrão interno para controlo da variação do instrumento. 23 ΡΕ2004607
Os dados são convertidos a % de inibição antes do ajustamento da curva usando a seguinte equação: (composto resposta - controlo inibição 100% resposta) % inibição = - x 100 controlo atividade 100% resposta - controlo inibição 100% resposta)
Usando o método descrito acima, os compostos da presente invenção mostraram possuir atividade inibidora com valores CI50 no intervalo desde 0,001 μΜ a 100 μΜ. Método de Preparação
Os compostos da presente invenção podem ser preparados a partir de reagentes comercialmente disponíveis empregando técnicas de síntese geral conhecidas dos peritos na técnica. Exemplificação adicional é encontrada nos exemplos específicos proporcionados.
Exemplos
Os seguintes Exemplos ilustram a invenção. Se não mencionado de outra maneira, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 50 mmHg e 100 mmHg. A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, e.g., microanálise, ponto de fusão (p.f.) e caraterísticas espetroscópicas, e.g., EM (ou MS) , IV (ou IR) e RMN (ou NMR) . As abreviaturas usadas são as convencionais na técnica. 24 ΡΕ2004607
Condições de HPLC: A: Inertsil coluna C8-3 4,6 mm x 5 cm, acetonitrilo 10 a 90% em formato de amónio 5 mM, gradiente 2 min, 4 mL/min, 50 graus Celsius B: Inertsil coluna C8-3 4,6 mm x 5 cm, acetonitrilo 40 a 90% em formato de amónio 5 mM, gradiente 2 min, 4 mL/min, 50 graus Celsius C: Inertsil coluna C8-3 4,6 mm x 5 cm, acetonitrilo 40 a 90% em ácido acético 0,1%, gradiente 2 min, 4 mL/min, 50 graus Celsius D: Coluna: Atlantis C18 (Waters, Inc.)/ 15 cm x 4,6 mm x 5 μιη
Temperatura da coluna: ambiente
Velocidade de fluxo: 1,4 mL/min
Volume de injeção: 3,0 pL
Gradiente: A = ácido trifluoroacético (TFA) 0,1 % em água B = ácido trifluoroacético (TFA) 0,05% em acetonitrilo 0-95% B em 19,0 min, reter 1,8 min E: Gemini C18 4, 6 x 50 mm, tamanho de partícula 5 μια; ACN 5-10 0%/H20 + NH4OH 5 mM/8 min
Exemplo 5-1, Ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)--piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
OH
H 25 ΡΕ2004607 A. Éster de metilo do ácido {4-[4-(5-bromo-piridin--2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético A uma solução de éster de metilo do ácido {4 —[4 — -(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil}--ciclo-hexil}-acético (Patente WO 2004/047755) (4,0 g, 11.2 mmol, 1,0 eq) e 2,5-dibromopiridina (3,2 g, 13,4 mmol, 1.2 eq) em 50 mL de tolueno/etanol (1:1) foi adicionado
Na2C03 2 M (16,8 mL, 3 eq) seguido por Pd(PPh3)4 (0,38 g, 0,34 mmol, 0,03 eq) . A mistura bifásica foi aspergida com azoto durante 10 min, em seguida aquecida a 60 °C durante 3 dias. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e em seguida repartida entre acetato de etilo e solução saturada de cloreto de amónio. Os extratos orgânicos foram lavados com água salgada, em seguida secos sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo. A purificação por cromato-grafia sobre gel de sílica (7-40% EtOAc em hexanos) prodziu o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,11 (dd, *7=13,01, 2,15 Hz, 2H) 1,41-1,54 (m, 2H) 1,76-1, 90 (m, 5H) 2,20 (d, *7=6,57
Hz, 2H) 2,46 (tt, *7=12,09, 3,19 Hz, 1H) 3,62 (s, 3H) 7,23 (d, *7= 8, 0 8 Hz, 2H) 7,53 (dd, J=8,59, 0, 76 Hz, 1H) 7,77 (dd, *7= 8,4 6, 2,40 Hz, 1H) 7,81 (q, J=3, 87 Hz, 1H) 7,81 (d, *7= 8,34 Hz, 1H) 8,64 (d, *7=1,77 Hz, 1H) ; (M+H)+ 390, 0. B. Éster de metilo do ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}--ciclo-hexil)-acético
Um recipiente de micro-ondas foi carregado com 26 ΡΕ2004607 éster de metilo do ácido {4-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-fe-nil]-ciclo-hexil}-acético (3,4 g, 8,8 mmol, 1,0 eq), 3-ami-ηο-6-trifluorometilpiridina (2,1 g, 13,1 mmol, 1,2 eq) , carbonato de césio (7,1 g, 21,9 mmol, 2,5 eq) , 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (X-Phos, 0,42 g, 0,88 mmol. 0,1 eq) e acetato de paládio (0,30 g, 0,44 mmol, 0,05 eq) em 20 mL de tolueno/t-butanol (9:1). A suspensão foi aspergida com azoto durante 10 min, em seguida aquecida a 150 °C sob micro-ondas aquecendo durante 45 min. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, repartida entre acetato de etilo e água. Os extratos orgânicos foram lavados com água salgada, em seguida secos sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo. A purificação por cromato-grafia sobre gel de sílica produziu o composto mencionado em título: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,10-1,21 (m, 1H) 1,51 (qd, J=12,72, 2,78 Hz. 2H) 1,70-1,87 (m. 5H) 2,26 (d, J= 6, 57 Hz. 2H) 2,50 (m, 1H) 3,61 (s, 3H) 7,33 (d, J=8,34 Hz, 2H) 7,65 (d, J=2,53 Hz. 1H) 7,67-7,74 (m, 2H) 7,89 (d, J= 8,59 Hz, 1H) 7,95 (d, J=8,34 Hz, 2H) 8,46 (d, J= 2,53 Hz, 1H) 8,54 (d, J=2,53 Hz, 1H) 9,18 (s, 1H) ; (M+H)+ 427,3. C. Ácido (4—{4—[5-(6-trifluorometil-piridin-3-il- -amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
Uma solução em THF de éster de metilo do ácido (4 —{4 —[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2--il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético foi tratada com LiOH aquoso 10% e aquecida a 50 °C durante a noite. No comple-tamento da reação, a mistura foi acidificada com HC1 concentrado. 0 precipitado resultante foi isolado por filtração para produzir o composto mencionado em título: 27 ΡΕ2004607 1H-NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) δ \—1 \—1 1 co o \—1 (m, 1H) 1,14 (dd, J=12 ,63, 2,27 Hz, 1H) 1,44-1, 56 (m, 1H ) 1,50 (dd, J=12 ,51, 2, 65 Hz, 1H) 1,75 (br. s, 1H) 1,84 (d, J=10, 61 Hz, 4H) 2,14 (d, J= 6,82 Hz, 2H) 2,54 (m, 1H) 7,33 (d, J= 8,34 Hz, 2H) 7, 65 (d, J=2,53 Hz, 1H) 7,68- -7,74 (m, 1H) 7,70 (d, J= 8,34 Hz, 1H) 7,89 (d, J= 8,59 Hz, 1H) 7,95 (d, J= 8,59 Hz, 2H) 8,46 (d, J=2,78 Hz, 1H) 8,54 (d, J= 2, 53 Hz , 1H) 9,20 (s, 1H) ; (M+H)+ 456,3. Alternativamente, o éster de metilo pode ser dissolvido numa mistura de THF e água, e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 eq). A mistura pode em seguida ser agitada a 50 graus durante 12 horas, momento em que o THF é removido sob pressão reduzida para produzir uma pasta branca opaca, a qual produz o composto mencionado em titulo na forma do sal de sódio correspondente na filtração. 1H-NMR (DMSO-de, 500 MHz) δ 10,05 (s, 1H) , 8,59 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 8,54 (s, 1H) , 7,92 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,86 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,75 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,69 (s, 2H) , 7,27 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 2,45 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,67-1,80 (m, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,02 (m, 2H); MS m/z 456 (M-Na+2H) +.
Exemplo de Referência 6-1 Ácido (4-{4-[6-(3-cloro-fenillamino)-piridazin-3-il]--fenil}-ciclo-hexil)-acético
28 ΡΕ2004607 A. Éster de etilo do ácido [4-(4-acetil-fenil)--ciclo-hexil]-ácido A uma solução a 0 °C de éster de etilo do ácido (4-fenil-ciclo-hexil)-acético (15 g, 61 mmol, 1,0 eq) em 200 mL de DCM foi adicionado tricloreto de alumínio (16 g, 122 mmol, 2,0 eq) em porções ao longo de 15 min. Cloreto de acetilo (4,7 mL, 67 mmol, 1,10 eq) foi em seguida adicionado gota a gota via seringa. A solução homogénea foi deixada em agitação a 0 °C durante 2 h, em seguida cuidadosamente extinta com 300 mL de gelo-água. A mistura foi extraída com DCM (3 x 150 mL) , e os extratos orgânicos foram lavados com solução saturada de bicarbonato e água salgada. A remoção do solvente em vácuo produziu o composto mencionado em título: 1H-NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 1,10 (q, J=ll, 9 6 Hz, 2H) 1,20 (t, J=7,20 Hz, 3H) 1,40-1,51 (m, 2H) 1,84 (d, J=ll,12 Hz, 4H) 1,76-1,87 (m, 1H) 2,17 (d, J= 6,82 Hz, 2H) 2,50 (s, 3H) 4,07 (q, J=7,07 Hz, 2H) 7,22 (d, J=8,34 Hz, 2H) 7,81 (d, ^7=8,08 Hz, 2H) ; (M+H) + 289, 1. B. Éster de etilo do ácido {4-[4-(6-oxo-l,6-di-hi-dro-piridazin-3-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético
A uma solução de éster de etilo do ácido [4— (4 — -acetil-fenil)-ciclo-hexil]-acético (17 g, 59 mmol, 1,0 eq) em 100 mL de ácido acético glacial foi adicionado mono--hidrato do ácido glioxílico (5,4 g, 59 mmol, 1,0 eq) na forma de um sólido. A solução foi aquecida a 100 °C durante 2 h. A mistura foi em seguida arrefecida até 40 °C, em seguida 75 mL água foram adicionados seguido por 120 mL 29 ΡΕ2004607 duma solução a 2 8% de hidróxido de amónio até o pH medido ser 8. Hidrazina (2,0 mL, 65 mmol, 1,1 eq) foi em seguida adicionada via seringa, e a reação foi em seguida aquecida a 95 °C durante 2 h. No arrefecimento até à temperatura ambiente, o sólido precipitado foi separado por filtração para produzir o composto mencionado em titulo em adição ao produto não eliminado éster de etilo do ácido {4—[4—(5— hidroxi-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético. Esta mistura foi levada ao passo seguinte sem purificação adicional. (M+H)+ 341,2. C. Éster de etilo do ácido {4-[4-(6-cloro-piridazin- -3-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético
Um balão de 50 mL foi carregado com éster de etilo do ácido {4-[4-(6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il)--fenil]-ciclo-hexil}-acético (0,76 g, 2,2 mmol, 1,0 eq) em 20 mL de tolueno seguido por cloreto de fosforilo (0,62 mL, 6,7 mmol, 3,0 eq). A suspensão foi aquecida a 100 °C, momento em que resultou uma solução homogénea. A reação foi agitada durante a noite a 100 °C, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. A remoção de voláteis em vácuo produziu o composto mencionado em titulo: 1H-NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 1,07-1,17 (m, 2H) 1,20 (t, J=7,07 Hz, 3H) 1,43-1,53 (m, 2H) 1,78-1,90 (m, 5H) 2,18 (d, J=6,57 Hz, 2H) 2,44-2,52 (m, 1H) 4,08 (q,J=7,07 Hz, 2H) 7,29 (d, J= 8,34 Hz, 2H) 7,46 (d, J=9, 09 Hz, 1H) 7,72 (d, J=9, 09 Hz, 1H) 7,90 (d, J=8,59 Hz, 2H); (M+H)+ 359. 30 ΡΕ2004607 D. Éster de etilo do ácido (4-{4-[6-(3-cloro-fenil)-amino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético A uma suspensão de éster de etilo do ácido {4 — [4 — -(6-cloro-piridazin-3-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (2,0 g, 5,6 mmol, 1,0 eq) em 40 mL de dioxano foi adicionado 3-cloroanilina (0,70 mL, 6,7 mmol, 1,2 eq) seguido por 2 mL de HC1 4 N em dioxano. A mistura foi em seguida aquecida a 100 °C durante a noite. A reação foi repartida entre EtOAc e solução saturada de bicarbonato, e os extratos orgânicos foram em seguida lavados com água salgada e secos. A remoção do solvente em vácuo produziu o composto mencionado em título: 1H-NMR (400 MHz, clorofór-mio-d) δ ppm 1,07-1,17 (m, 2H) 1,21 (t, J=7,20 Hz, 3H) 1,42-1,53 (m, 2H) 1,86 (t, J=10,99 Hz, 4H) 1,78-1, 90 (m, 1H) 2,18 (d, J=6,57 Hz, 2H) 2,47 (td, J=12,00, 3, 03 Hz, 1H) 4,08 (q, J=7,2 4 Hz, 2H) 7,03 (d, J=7,58 Hz, 1H) 7,26 (d, J=8,08 Hz, 3H) 7,20-7,28 (m, 2H) 7,45 (s, 1H) 7,68 (d, J=9,35 Hz, 1H) 7,84 (d, J=8,34 Hz, 2H) ; (M+H) + 450,2. E. Ácido 4—{4—[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3--il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético A uma solução de éster de etilo do ácido (4—{4— -[6-(3-cloro-fenillamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo--hexil)-acético (1,8 g) em 50 mL de THF/EtOH (4:1) foi adicionado 5 mL de LiOH 10%. A reação foi deixada em agitação a 50 °C durante 3 h, em seguida agitada durante a noite à temperatura ambiente. A acidificação com HC1 concentrado produziu um precipitado que foi recristalizado em EtOH para produzir o composto mencionado em título: 31 ΡΕ2004607 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00-1,10 (m, 2H) 1,37-1,48 (m, 2H ) 1, \—1 1 \—1 Ei \—1 Γ" 1H) 1,76 (d, J= \—1 \—1 12 Hz, 4H) 2, 05 ( d, J= 6, 82 Hz, 2H) 6, 92 (ddd, J= 7, 83, 2, , 02, 0,76 Hz, 1H ) 7, 14 (d, J= = 9,60 Hz, 1H) 7,28 (dd, J= :8,2 1 ! 6, 44 Hz, 3h; ) 7, 49 (ddd f J= 8, 34, : 2,02, 0,76 Hz, 1H) 7, 91 (dd, J=16, 55 , 8, 97 Hz, 3H ) 8, 10 (t , J=2, • 02 Hz , 1H) 9, 52 (s, 1H) ; (m+h; 1 + 422, 2 .
Alternativamente, o éster de metilo pode ser dissolvido em THF e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 eq) . A mistura pode em seguida ser agitada a 50 graus durante 12 horas, momento em que água pode ser adicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sob pressão reduzida. A adição de acetonitrilo seguido por arrefecimento pode produzir um precipitado que pode ser isolado por filtração para produzir o composto mencionado em titulo na forma do sal de sódio correspondente.
Exemplo 6-39 Ácido (4-{4-[4-metil-6-(6-trifluorometil-piridin-3--ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
A. Éster de etilo do ácido [4-(4-propionil-fenil)--ciclo-hexil]-acético
Usando cloreto de propionilo no Passo A para o 32 ΡΕ2004607 Εχ. 6-1, ο composto mencionado em título foi sintetizado de maneira análoga: 1H-NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 1,11-1,22 (m, 8H) 1 ,40-1,51 (m, 2H) 1,84 (d, J=10,ll Hz / 4H) 2,10 (s, 1H) 2,17 ( d, J=6, 82 Hz , 2h; ) 2,41-2,51 (m, 1H) 2,90 (q, J= 7,16 Hz, 2H) 4,08 (q, J= 7,07 Hz, 2H) 7,21 (d, J= 8,34 Hz, 2H) 7,82 (d, J= 8,34 Hz, 2H) B. Ácido (4-{4-[4-metil-6-(6-trifluorometil-piridin--3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)--acético
Partindo de éster de etilo do ácido [ 4 — (4 — -propionil-fenil)-ciclo-hexil]-acético, os Passos B-D do Ex. 6-1 foram seguidos usando 6-trifluorometil-piridin-3- -ilamina para produzir o composto mencionado em título: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04-1,15 (m, 2H) 1,48 (m, 2H) 1,74 (m, J=10, 99, 4,17 Hz, 1H) 1,85 (d, J=ll,12 Hz, 4H) 1,99 (d, J= 6,32 Hz 2H) 2,30 (s, 3H) 7,20 (s, 1H) 7,34 (d, J= 8,08 Hz, 2H) 7,49 (d, J=8,34 Hz, 2H) 7,84 (d, J= 8,84 Hz, 1H) 8,67 (dd, J= 8,59, 2,27 Hz, 1H) 8,98 (d, J=2,27 Hz, 1H) 10,27 (s, 1H); (M+H)+ 471,2.
Exemplo 7 Ácido (4—{4—[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)--pirazin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
33 ΡΕ2004607 A. Pirazin-2-il-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina A uma solução de 5-amino-2-trifluorometilpiridina (0,81 g) em 3 mL de tolueno foi adicionada cloropirazina (0,45 mL, 1,0 eq) via seringa. A solução homogénea foi aquecida a 95 °C, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia sobre gel de silica (EtOAc 40% em hexanos) produziu o composto mencionado em titulo: 1H-NMR (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 7,5 (s, 1H) 7,6 (s, 1H) 8,0 (s, 1H) 8,2 (s, 1H) , 8,4 (s, 2H) 8,8 (s. 1H) ; (M+H) + 241,1. B. (5-Bromo-pirazin-2-il)-(6-trifluorometil-piridin--3-il)-amina
Uma solução de pirazin-2-il-(6-trifluorometil--piridin-3-il)-amina (0,47 g) foi dissolvida em 50 mL de MeOH e em seguida carregada com N-bromossuccinimida (0,35 g) numa única porção na forma de um sólido. A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo. A purificação por cromato-grafia sobre gel de silica (EtOAc 26% em hexanos) produziu o composto mencionado em titulo: 1H-NMR (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 6,7 (s, 1H) 7,5 (s, 1H) 7,9 (s, 1H) 8,2 (s, 2H) 8,6 (s, 1H) ; (M+H) + 320, 9. C. Éster de metilo do ácido (4—{4—[5-6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]-fenil}--ciclo-hexil)-acético
Uma solução de (5-bromo-pirazin-2-il)-(6-tri- 34 ΡΕ2004607 fluorometil-piridin-il)-amina (0,072 g) e éster de metilo do ácido {4-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}--acético (0, 087 g) em 2 mL de DME foi carregado com carbonato de sódio 2 Μ (1 mL) e Pd(PPh3)4 (0, 027 g, 0,1 eq) . A mistura bifásica foi aspergida com azoto durante 3 min, em seguida agitada a 130 °C sob micro-ondas aquecendo durante 30 min. A reação foi repartida entre EtOAc e água, e os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia sobre gel de silica (EtOAc 33% em hexanos) produziu o composto mencionado em titulo: (M+H)+ 471,2. D. Ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilami- no)-pirazin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético A uma solução de éster de metilo do ácido (4 —{4 — -[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]--fenil}-ciclo-hexil)-acético (0,051 g) em 4 mL de THF/água (1:1) foi adicionado hidróxido de litio sólido (0,030 g). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h, em seguida aquecida a 45 °C durante 24 h. A reação foi neutralizada com ácido clorídrico 6 N e em seguida purificada por HPLC preparativa de inversão de fases para produzir o composto mencionado em titulo: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,1 (s, 2H) 1,3 (s, 1H) 1,6 (s, 2H) 1,9 (s, 6H) 3,5 (s, 6H) 7,4 (s, 2H) 7,9 (s, 1H) 8,0 (s, 2H) 8,6 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H) 8,9 (s, 1H) 9,1 (s, 1H) 10,9 (s, 1H) : (M+H) + 457, 1.
Alternativamente, o éster de metilo pode ser 35 ΡΕ2004607 dissolvido em THF e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 eq) . A mistura pode em seguida ser agitada a 50 graus durante 12 horas, momento em que pode ser adicionada água e a maior parte do solvente orgânico pode ser removido sob pressão reduzida. A adição de acetonitrilo seguido por arrefecimento pode produzir um precipitado que pode ser isolado por filtração para produzir o composto mencionado em titulo na forma do sal de sódio correspondente. A presente invenção também cobre quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos exemplos aqui descritos acima. Em particular, os sais de potássio, sódio, de ácidos clorídrico, metanossulfónico, fosfórico, sulfúrico, terc-butilamina e dietilamina. Os sais podem ser preparados pelos métodos aqui descritos.
Lisboa, 17 de Janeiro de 2011

Claims (13)

  1. ΡΕ2004607 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto caraterizado por ser o ácido (4-{4-[4-meti1-6-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)--piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 caraterizado por ser
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Um composto caraterizado por ser o ácido (4 —{4 —[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2--il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 3
  4. 4. Um composto de acordo com a Reivindicação caraterizado por ser
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2 ΡΕ2004607
  5. 5. Um composto caraterizado por ser o ácido (4-(4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2--il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável.
  6. 6. Um composto de acordo com a Reivindicação caraterizado por ser
    5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 3 a 6 na forma de sal de sódio.
  8. 8. Uma composição farmacêutica, compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um outro agente terapêutico. 3 ΡΕ2004607
  10. 10. Uma combinação farmacêutica compreendendo: i) um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ii) pelo menos um composto selecionado de entre a) agentes antidiabéticos, b) agentes hipolipidémicos, c) agentes antiobesidade, d) agentes anti-hipertensivos, e) agonistas de recetores ativadores da proliferação dos peroxissomas.
  11. 11. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento.
  12. 12. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de obesidade, diabetes, bulimia, sindrome X, resistência a insulina, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercoles-terolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mista, hipertrigliceridemia, pancreatite, e doença do fígado gordo não alcoólico, aterosclerose, arteriosclerose, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca congestiva, doença da artéria coronária, cardiomiopatia, enfarte do miocárdio, angina de peito, hipertensão, hipotensão, 4 ΡΕ2004607 acidente vascular cerebral, isquemia, lesão de reperfusão isquémica, aneurisma, restenose e estenose vascular.
  13. 13. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de diabetes Tipo 2. Lisboa, 17 de Janeiro de 2011 1 ΡΕ2004607 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WOS211724A2 WD03QS2215A1 WG 2SÔ400S788 AI WO 2S04G328S2 A2 WO 2004041810 AI WO 2804046133 A1 WO 290498928642 WO 26041163δδ A2 WO 2805012265 AI WD 2805018862 A1 WO 2SQS0SS227 AI WO 2305100344 A? WO 2305116863 A2 WG 2648574 A WO §§24404 A WO 2S07Q3S6SS A EP 1G52238 A WO 200410393 5 A WO 330439SS A WO 2304047755 A WG 2006113019 A WO 2098844775 A WG 2086134317 A WO 2DSS0S2952 A WG 2056082010 A WO 20061618026 AI: WO 2006051200 Â1 WG2G0S8442SGA1 WO 2005013807 A2 WO 2096872740 A2 JP 2005206432 A JP 2Q040S7SS5 A SJS 20040224997 AI WG 200404775 A2 U$280S8181860At EP0573S38A1 OS 280SB143422 A.1 WO 0026788 A WO 0142241 A WO 8296S484 A1 WO 0298S891 A1 Literatura que não é de patentes citada na Descrição » GASES «4 aL Froc. Nsif. AsaeS. Se*., 18Θ8, «si &*. 1301:8-13023 * CASES »1 «L J- SM Chem., 2301, vd. 27S. 36370-38:876 * SttiTH et sf. mtwe GeneSm, 2606, vot 25, S7-S0 * PATEL I8M. Expeii Opto immSg Ortiga, 2983, voí. 12(41,823-683
PT07754311T 2006-03-31 2007-03-28 Derivados de ácido (4-(4-[6-(trifluorometil-piridin-3- -ilamino)-heteroaril contendo n]-fenil)-ciclo-hexil)- -acético e seus usos farmacêuticos PT2004607E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78785906P 2006-03-31 2006-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2004607E true PT2004607E (pt) 2012-02-01

Family

ID=38564569

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT111582169T PT2402317E (pt) 2006-03-31 2007-03-28 Inibidor de dgat
PT07754311T PT2004607E (pt) 2006-03-31 2007-03-28 Derivados de ácido (4-(4-[6-(trifluorometil-piridin-3- -ilamino)-heteroaril contendo n]-fenil)-ciclo-hexil)- -acético e seus usos farmacêuticos
PT111582243T PT2402319T (pt) 2006-03-31 2007-03-28 Inibidores de dgat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT111582169T PT2402317E (pt) 2006-03-31 2007-03-28 Inibidor de dgat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT111582243T PT2402319T (pt) 2006-03-31 2007-03-28 Inibidores de dgat

Country Status (38)

Country Link
US (4) US8835451B2 (pt)
EP (8) EP2402317B1 (pt)
JP (1) JP5467862B2 (pt)
KR (1) KR101456721B1 (pt)
CN (3) CN101415683B (pt)
AR (1) AR060220A1 (pt)
AT (1) ATE529405T1 (pt)
AU (1) AU2007245059B2 (pt)
BR (1) BRPI0710057B1 (pt)
CA (1) CA2647819C (pt)
CL (1) CL2007000885A1 (pt)
CR (1) CR10310A (pt)
CY (1) CY1112303T1 (pt)
DK (2) DK2004607T3 (pt)
EC (1) ECSP088782A (pt)
ES (5) ES2375576T3 (pt)
GT (1) GT200800199A (pt)
HK (3) HK1162516A1 (pt)
HR (2) HRP20120029T1 (pt)
IL (2) IL193762A (pt)
JO (1) JO2872B1 (pt)
MA (1) MA30340B1 (pt)
MX (1) MX2008012406A (pt)
MY (1) MY155275A (pt)
NO (1) NO343371B1 (pt)
NZ (1) NZ571203A (pt)
PE (2) PE20080058A1 (pt)
PH (1) PH12013501558B1 (pt)
PL (3) PL2402319T3 (pt)
PT (3) PT2402317E (pt)
RU (1) RU2456273C2 (pt)
SG (2) SG10201408806UA (pt)
SI (2) SI2402317T1 (pt)
TN (1) TNSN08382A1 (pt)
TW (1) TWI422579B (pt)
UA (1) UA97474C2 (pt)
WO (1) WO2007126957A2 (pt)
ZA (1) ZA200807383B (pt)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005315430B2 (en) 2004-12-14 2010-05-27 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as DGAT inhibitors
WO2007071966A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Astrazeneca Ab Pyrimido- [4, 5-b] -oxazines for use as dgat inhibitors
SI2402317T1 (sl) 2006-03-31 2013-10-30 Novartis Ag DGAT inhibitor
KR20090010092A (ko) 2006-05-30 2009-01-28 아스트라제네카 아베 Ｄｇａｔ1 억제제로서의 1,3,4-옥사디아졸 유도체
AU2007266796B2 (en) 2006-05-30 2011-02-10 Astrazeneca Ab Substituted 5-phenylamino-1,3,4-oxadiazol-2-ylcarbonylamino-4-phenoxy-cyclohexane carboxylic acid as inhibitors of acetyl coenzyme A diacylglycerol acyltransferase
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
JP5203360B2 (ja) 2006-06-23 2013-06-05 アボット・ラボラトリーズ ヒスタミンｈ３受容体調節剤としてのシクロプロピルアミン誘導体
JP2010511058A (ja) * 2006-11-29 2010-04-08 アボット・ラボラトリーズ ジアシルグリセロールｏ−アシルトランスフェラーゼ１型酵素の阻害薬
MX2009006171A (es) * 2006-12-11 2009-06-19 Novartis Ag Metodo para la prevencion o el tratamiento de isquemia de miocardio.
MX2009011754A (es) * 2007-04-30 2009-12-01 Abbott Lab Inhibidores de enzima de diacilglicerol o-aciltransferasa tipo 1.
BRPI0810202A2 (pt) 2007-05-03 2014-10-21 Pfizer Ltd Derivados de piridina
AU2008339570B2 (en) * 2007-12-20 2012-04-12 Astrazeneca Ab Carbamoyl compounds as DGAT1 inhibitors 190
WO2009112445A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
AR075858A1 (es) 2009-03-18 2011-05-04 Schering Corp Compuestos biciclicos como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa
CN102458122A (zh) * 2009-04-20 2012-05-16 人类健康研究所 含有哒嗪磺胺衍生物的化合物、组合物和方法
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
KR20120037939A (ko) 2009-06-19 2012-04-20 아스트라제네카 아베 Ｄｇａｔ１의 억제제로서 피라진 카르복사미드
US20120172369A1 (en) * 2009-09-14 2012-07-05 Ting Pauline C Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
EP2519500A1 (en) * 2009-12-31 2012-11-07 Piramal Healthcare Ltd. Inhibitors of diacylglycerol acyl transferase
EP2552441B1 (en) * 2010-03-30 2016-05-04 Novartis AG Uses of dgat1 inhibitors
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
KR101900652B1 (ko) * 2010-10-07 2018-09-19 노파르티스 아게 （4-｛4-［5-（6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노）-피리딘-2-일］-페닐｝-시클로헥실）-아세트산의 나트륨 염의 신규 결정형
AR083417A1 (es) 2010-10-14 2013-02-21 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen un dgat1 inhibidor
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
CN103687595B (zh) 2011-05-20 2017-05-24 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 作为二酰基甘油酰基转移酶抑制剂的新化合物
WO2012166463A2 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 Neosome Life Sciences, LLC Aminooxazole inhibitors of cyclin dependent kinases
RU2609200C2 (ru) 2011-07-08 2017-01-30 Новартис Аг Способ лечения атеросклероза у субъектов с высоким уровнем триглицеридов
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN104245696A (zh) * 2012-02-07 2014-12-24 凯诺斯医药公司 作为1型二酰基甘油o-酰基转移酶的抑制剂的化合物
WO2013157792A1 (en) * 2012-04-17 2013-10-24 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Bicyclic heteroaryl derivative and pharmaceutical composition comprising same
EP2841432A1 (en) * 2012-04-27 2015-03-04 Novartis AG Tetrahydropyran dgat1 inhibitors
AP3592A (en) * 2012-04-27 2016-02-15 Novartis Ag Cyclic bridgehead ether dgat1 inhibitors.
WO2013169648A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a dgat1 inhibtor and a triglyceride lowering drug
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
AU2013341115B2 (en) * 2012-11-09 2016-07-14 Glaxosmithkline Llc Novel compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
TR201808198T4 (tr) * 2013-01-11 2018-07-23 Novartis Ag 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(Benzoksazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil) asetik asidin meglumin tuz formları ve bunların dgat1 inhibitörleri olarak kullanımı.
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
EP3495359A1 (en) 2013-02-04 2019-06-12 Janssen Pharmaceutica NV Flap modulators
CN104418866B (zh) 2013-08-23 2018-10-16 青岛黄海制药有限责任公司 Dgat1抑制剂及其制备方法和用途
US10512293B2 (en) * 2014-01-12 2019-12-24 Kathryn Hiskey Hair weave apparatus and method
CN104496795B (zh) * 2014-12-12 2016-09-14 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种dgat-1抑制剂中间体的制备方法
EP3053920B1 (en) * 2015-02-05 2020-04-08 AB Science Compounds with anti-tumoral activity
US10980755B2 (en) 2015-09-10 2021-04-20 The Regents Of The University Of California LRH-1 modulators
CN109803651B (zh) 2016-06-27 2022-05-31 凯莫森特里克斯股份有限公司 免疫调节剂化合物
IL272258B (en) 2017-07-28 2022-08-01 Chemocentryx Inc Immunomodulator compounds
KR20200056989A (ko) 2017-08-08 2020-05-25 케모센트릭스, 인크. 마크로사이클릭 면역조절제
UA126458C2 (uk) 2018-02-13 2022-10-05 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
US10568874B2 (en) 2018-02-22 2020-02-25 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as PD-L1 antagonists
JP2021518431A (ja) * 2018-03-16 2021-08-02 アンジ ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 重度の便秘を治療するための組成物及び方法
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
TWI732245B (zh) 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20220024981A1 (en) 2018-11-27 2022-01-27 Novartis Ag Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
CN113166101A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
CA3139526A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of pd-l1 diseases
KR20220024701A (ko) 2019-06-20 2022-03-03 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 화합물
WO2021007386A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors
US11713307B2 (en) 2019-10-16 2023-08-01 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
CA3152714A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Pingchen Fan Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of pd-l1 diseases
WO2023283488A2 (en) * 2021-07-09 2023-01-12 Chan Zuckerberg Biohub, Inc. Cdk19-selective inhibitors, and methods of use thereof
NL2029680B1 (en) 2021-11-09 2023-06-05 Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis DGAT1/2-Independent Enzyme Synthesizing storage Lipids (DIESL).
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物
WO2023135107A1 (en) * 2022-01-11 2023-07-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5404379A (en) 1991-01-28 1995-04-04 Industrial Technology Research Institute Timing recovery method and system
GB9707693D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
WO1999038829A1 (fr) * 1998-01-28 1999-08-05 Shionogi & Co., Ltd. Nouveau compose tricyclique
AU764479B2 (en) 1998-10-29 2003-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme
US6602872B1 (en) 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
DE10033420A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Philips Corp Intellectual Pty Vorrichtung zur Reduktion von Flackerstörungen
BR0113148A (pt) * 2000-08-08 2003-07-08 Ortho Mcneil Pharm Inc Composições de 2-piridinamina e métodos relacionados
WO2002055484A1 (fr) 2001-01-12 2002-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle, procede de production de ce compose, et principe actif
US6951848B2 (en) 2001-03-12 2005-10-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
JP4261914B2 (ja) 2001-04-27 2009-05-13 田辺三菱製薬株式会社 新規ベンジルピペリジン化合物
CA2451980C (en) 2001-08-13 2012-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their use against autoimmune disorders
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
CA2474322A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
EP1551794A4 (en) 2002-06-19 2006-05-17 Bristol Myers Squibb Co UREIDO-SUBSTITUTED ANILINE COMPOUNDS SUITABLE AS SERINPROTEASE INHIBITORS
DE10230751A1 (de) 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
JP4164645B2 (ja) 2002-08-09 2008-10-15 株式会社大塚製薬工場 Ｄｇａｔ阻害剤
AU2003287178A1 (en) * 2002-10-10 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2507406A1 (en) * 2002-11-05 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
GB0226724D0 (en) 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MXPA05005425A (es) 2002-11-22 2005-11-23 Japan Tobacco Inc Heterociclos que contienen nitrogeno, biciclicos, fusionados.
WO2004052848A1 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
US7572922B2 (en) 2003-01-27 2009-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AR044152A1 (es) * 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
DE10321225B4 (de) 2003-05-12 2005-03-03 Siemens Ag Drucker
BRPI0410348A (pt) 2003-05-14 2006-05-30 Torreypines Therapeutics Inc compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta
CA2525764C (en) 2003-05-20 2012-07-17 Novartis Ag N-acyl nitrogen heterocycles as ligands of peroxisome proliferator-activated receptors
EP1493739A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20050022019A1 (en) 2003-07-05 2005-01-27 General Instrument Corporation Enforcement of playback count in secure hardware for presentation of digital productions
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
DE10334309A1 (de) 2003-07-28 2005-03-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Thiazol-Benzoisothiazoldioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
JP2007501801A (ja) 2003-08-07 2007-02-01 日本たばこ産業株式会社 ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
WO2005016862A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted arylalkanoic acid derivative and use thereof
US20070027321A1 (en) 2003-09-02 2007-02-01 Kamenecka Theodore M Bipyridyl amines and ethers as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2005035526A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Argenta Discovery Ltd. Bicyclic compounds and their therapeutic use
GB0325192D0 (en) 2003-10-29 2003-12-03 Astrazeneca Ab Method of use
US20050101660A1 (en) 2003-11-11 2005-05-12 The Skinny Drink Company Composition for prevention and treatment of obesity, cardiovascular and coronary artery disease
WO2005061477A1 (en) 2003-12-04 2005-07-07 Wyeth Biaryl sulfonamides as mmp inhibitors
JP2005206492A (ja) 2004-01-21 2005-08-04 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物
AU2005209115A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Japan Tobacco Inc. Anorectic compounds
WO2005085227A1 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
ATE499364T1 (de) 2004-04-09 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Hemmer der akt aktivität
US20050232206A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Hong Kong Applied Science And Technology Research Institute Co., Ltd. Intelligent wireless switch (IWS) and intelligent radio coverage (IRC) for mobile applications
DE102004026532A1 (de) 2004-05-29 2006-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Oxazol-Benzoisothiazoldioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2005121132A1 (ja) 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
US7412119B2 (en) 2004-06-30 2008-08-12 Poa Sana Liquidating Trust Apparatus and method for making flexible waveguide substrates for use with light based touch screens
US20070249620A1 (en) 2004-07-02 2007-10-25 Hitoshi Kurata Urea Derivative
WO2006019020A1 (ja) 2004-08-16 2006-02-23 Sankyo Company, Limited 置換されたウレア化合物
EP1805156B1 (en) * 2004-10-15 2010-12-22 Bayer HealthCare LLC Preparation and use of biphenyl-4-yl-carbonylamino acid derivatives for the treatment of obesity
AU2005310239A1 (en) 2004-10-29 2006-06-08 Merck & Co., Inc. 2-aminopyridine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
EP1845081A4 (en) 2005-02-01 2009-03-25 Takeda Pharmaceutical amide
AU2006210056A1 (en) 2005-02-07 2006-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase (DGAT)
US20090215780A1 (en) 2005-04-19 2009-08-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and Use of Aryl Alkyl Acid Derivatives for the Treatment of Obesity
JP2008540485A (ja) 2005-05-10 2008-11-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤
CA2610188A1 (en) 2005-06-11 2006-12-21 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
EP1912634A4 (en) 2005-07-29 2010-06-09 Bayer Healthcare Llc PREPARATION AND USE OF BIPHENYL AMINOACIDAL DERIVATIVES TO TREAT OBESITY
CA2618634A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as tpo mimetics
JP5335426B2 (ja) * 2005-09-27 2013-11-06 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ジアリールアミン含有化合物および組成物、ならびにｃ−ｋｉｔ受容体のモジュレーターとしてのそれらの使用
WO2007060140A2 (en) 2005-11-28 2007-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of diacyglycerol acyltransferase (dgat)
WO2007071966A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Astrazeneca Ab Pyrimido- [4, 5-b] -oxazines for use as dgat inhibitors
SI2402317T1 (sl) 2006-03-31 2013-10-30 Novartis Ag DGAT inhibitor
WO2007137103A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
WO2007137107A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
AU2007266796B2 (en) 2006-05-30 2011-02-10 Astrazeneca Ab Substituted 5-phenylamino-1,3,4-oxadiazol-2-ylcarbonylamino-4-phenoxy-cyclohexane carboxylic acid as inhibitors of acetyl coenzyme A diacylglycerol acyltransferase
KR20090010092A (ko) 2006-05-30 2009-01-28 아스트라제네카 아베 Ｄｇａｔ1 억제제로서의 1,3,4-옥사디아졸 유도체
JP2009539816A (ja) 2006-06-06 2009-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
ES2359653T3 (es) 2006-06-08 2011-05-25 Astrazeneca Ab Bencimidazoles y su uso para el tratamiento de la diabetes.
GB0611506D0 (en) 2006-06-10 2006-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0611507D0 (en) 2006-06-10 2006-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0611552D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008005120A (ja) 2006-06-21 2008-01-10 Tokai Rika Co Ltd ノイズ電波方向検知及び低減機能付き車両通信システム
WO2008011130A2 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compounds
EP2044055A4 (en) 2006-07-21 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical amide compounds
US7915299B2 (en) 2006-11-15 2011-03-29 High Point Pharmaceuticals, Llc 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
JP2010511058A (ja) 2006-11-29 2010-04-08 アボット・ラボラトリーズ ジアシルグリセロールｏ−アシルトランスフェラーゼ１型酵素の阻害薬
EP2120911A1 (en) 2007-02-15 2009-11-25 Prosidion Limited Amide and urea derivatives for the treatment of metabolic diseases
GB0707662D0 (en) 2007-04-20 2007-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MX2009011754A (es) 2007-04-30 2009-12-01 Abbott Lab Inhibidores de enzima de diacilglicerol o-aciltransferasa tipo 1.
MX2009011753A (es) 2007-04-30 2009-12-01 Abbott Lab Inhibidores de enzima de diacilglicerol o-aciltransferasa tipo 1.
CN101835757B (zh) 2007-05-22 2014-03-05 玛德瑞哥制药公司 二酰甘油酰基转移酶抑制剂
US8058299B2 (en) 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8153644B2 (en) 2007-05-22 2012-04-10 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8115011B2 (en) 2007-05-22 2012-02-14 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
JP5464709B2 (ja) 2007-06-08 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
CN101678019B (zh) 2007-06-08 2016-03-30 詹森药业有限公司 哌啶/哌嗪衍生物
US8835437B2 (en) 2007-06-08 2014-09-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
WO2009011285A1 (ja) 2007-07-13 2009-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールベンゼン化合物
JP4549370B2 (ja) 2007-07-24 2010-09-22 富士フイルム株式会社 料理注文装置およびその方法
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
BRPI0815490A2 (pt) 2007-08-17 2017-03-21 Astrazeneca Ab composto, composição faramcêutica, método para tratar diabetes mellitus e/ou obesidade em um animal de sangue quente, e, processo para preparar um composto
US20090076275A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
WO2009071483A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Via Pharmaceuticals, Inc. 1- (indaz0l-5-yl) -ureas as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
AU2008339570B2 (en) 2007-12-20 2012-04-12 Astrazeneca Ab Carbamoyl compounds as DGAT1 inhibitors 190
WO2009119534A1 (ja) 2008-03-26 2009-10-01 第一三共株式会社 新規テトラヒドロイソキノリン誘導体
EP2296659B1 (en) 2008-06-05 2016-12-21 Janssen Pharmaceutica, N.V. Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist

Also Published As

Publication number Publication date
EP2301923A1 (en) 2011-03-30
HK1162516A1 (en) 2012-08-31
KR20080109784A (ko) 2008-12-17
HRP20130891T1 (en) 2013-10-25
PT2402319T (pt) 2017-12-11
CR10310A (es) 2008-12-03
SI2004607T1 (sl) 2012-02-29
MY155275A (en) 2015-09-30
ZA200807383B (en) 2009-06-24
EP2402317A1 (en) 2012-01-04
WO2007126957A2 (en) 2007-11-08
NO20084490L (no) 2008-10-24
KR101456721B1 (ko) 2014-10-31
MA30340B1 (fr) 2009-04-01
IL226046A (en) 2015-05-31
DK2402317T3 (da) 2013-10-07
IL226046A0 (en) 2013-06-27
WO2007126957A3 (en) 2008-01-24
JO2872B1 (en) 2015-03-15
PE20121092A1 (es) 2012-08-29
US8912208B2 (en) 2014-12-16
ES2375576T3 (es) 2012-03-02
CA2647819A1 (en) 2007-11-08
CY1112303T1 (el) 2015-12-09
TWI422579B (zh) 2014-01-11
AR060220A1 (es) 2008-06-04
HRP20120029T1 (hr) 2012-01-31
EP2418202B1 (en) 2014-01-29
GT200800199A (es) 2009-03-18
MX2008012406A (es) 2008-10-07
EP2402319A1 (en) 2012-01-04
UA97474C2 (ru) 2012-02-27
BRPI0710057B1 (pt) 2021-06-15
ES2460918T3 (es) 2014-05-16
PH12013501558A1 (en) 2017-01-09
PH12013501558B1 (en) 2017-01-09
PL2402319T3 (pl) 2018-02-28
TNSN08382A1 (en) 2009-12-29
AU2007245059A1 (en) 2007-11-08
IL193762A0 (en) 2009-05-04
US8835451B2 (en) 2014-09-16
DK2004607T3 (da) 2012-01-30
EP2402317B1 (en) 2013-07-03
CN103288721B (zh) 2016-04-20
PE20080058A1 (es) 2008-03-18
JP5467862B2 (ja) 2014-04-09
US20130018054A1 (en) 2013-01-17
TW200804316A (en) 2008-01-16
IL193762A (en) 2013-05-30
ES2649564T3 (es) 2018-01-12
BRPI0710057A2 (pt) 2011-08-02
CN103086981A (zh) 2013-05-08
CL2007000885A1 (es) 2008-05-23
SG10201408806UA (en) 2015-02-27
US20150065517A1 (en) 2015-03-05
SG170813A1 (en) 2011-05-30
EP2402319B1 (en) 2017-08-30
JP2009532355A (ja) 2009-09-10
PL2004607T3 (pl) 2012-03-30
EP2004607B1 (en) 2011-10-19
ES2430115T3 (es) 2013-11-19
EP2402320A1 (en) 2012-01-04
AU2007245059B2 (en) 2011-07-28
EP2301923B1 (en) 2016-06-08
EP2404905A1 (en) 2012-01-11
EP2004607A2 (en) 2008-12-24
PL2402317T3 (pl) 2013-11-29
SI2402317T1 (sl) 2013-10-30
CN103288721A (zh) 2013-09-11
CN101415683A (zh) 2009-04-22
HK1125374A1 (pt) 2009-08-07
EP2402318A1 (en) 2012-01-04
CA2647819C (en) 2012-12-11
US20090247534A1 (en) 2009-10-01
NO343371B1 (no) 2019-02-11
RU2008143057A (ru) 2010-05-10
CN101415683B (zh) 2013-07-17
RU2456273C2 (ru) 2012-07-20
EP2418202A1 (en) 2012-02-15
ATE529405T1 (de) 2011-11-15
NZ571203A (en) 2011-12-22
HK1162469A1 (en) 2012-08-31
PT2402317E (pt) 2013-10-10
US20130018074A1 (en) 2013-01-17
ECSP088782A (es) 2008-10-31
ES2589736T3 (es) 2016-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2004607E (pt) Derivados de ácido (4-(4-[6-(trifluorometil-piridin-3- -ilamino)-heteroaril contendo n]-fenil)-ciclo-hexil)- -acético e seus usos farmacêuticos
KR101616133B1 (ko) Ｄｇａｔ１ 억제제로서의 옥사디아졸- 및 옥사졸-치환된 벤즈이미다졸- 및 인돌-유도체
ES2641833T3 (es) Inhibidores bicíclicos de la acetil-CoA carboxilasa
KR20110028661A (ko) Ｄｇａｔ１ 억제제로서의 헤테로아릴 유도체
KR101446738B1 (ko) 4-티오피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상지질혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물