MXPA05005425A

MXPA05005425A - Heterociclos que contienen nitrogeno, biciclicos, fusionados.

Info

Publication number: MXPA05005425A
Application number: MXPA05005425A
Authority: MX
Inventors: Ye Guosen
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2002-11-22
Filing date: 2003-11-21
Publication date: 2005-11-23
Also published as: BR0315688A; US7244727B2; CA2514473A1; JP2006509764A; NO20052923L; RU2342388C2; CN1753897A; KR20050090986A; AU2003293006A1; WO2004047755A2; EP1562956A4; EP1562956A2; IL168497A0; NO20052923D0; JP3988830B2; WO2004047755A3; KR100772297B1; US20040209871A1; CA2514473C; ZA200503823B

Abstract

Se proporcionan en la presente compuestos, composiciones y metodos que son utiles en el tratamiento o prevencion de enfermedades o condiciones metabolicas y de proliferacion celular. En particular, la invencion proporciona compuestos que modulan la actividad de las proteinas involucradas en el metabolismo lipidico y en la proliferacion celular.

Description

HETEROCICLOS QUE CONTIENEN NITRÓGENO, BICICLICOS FUSIONADOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los triglicéridos representan la principal forma de energía almacenada en eucariotas. Los trastornos o desequilibrios en el metabolismo de triglicéridos están implicados en la patogénesis de, e incrementa el riesgo de obesidad, del síndrome de resistencia a la insulina y de diabetes de tipo II, enfermedades hepáticas de grasos no alcohólicos y enfermedades cardíacas coronarias (ver, Lewis, y colaboradores, Endocrine Reviews (2002) 23: 201 y Malloy y Kane, Adv. Intern. Med. (2001) 47:111) . De manera adicional, la hipertrigliceridemia es a menudo una consecuencia adversa de la terapia contra el cáncer (ver, Bast, y colaboradores Cáncer Medicine, 5a. Ed. , (2000) B.C. Decker, Hamilton, Ontario, CA) . Una enzima clave en la síntesis de triglicéridos es acil CoA:diacil glicerol aciltransferasa, o DGAT. La DGAT es una enzima microsómica que es ampliamente expresada en tejidos de mamíferos y que cataliza la unión de 1, 2-diacilglicerol y acil CoA graso para formar triglicéridos en el retículo endoplásmico (revisado en Chen & Farese, Trends Cardiovasc Med (2000) 10:188 y Farese, y colaboradores, Curr Opin. Lipidol (2000) ' 11:229).

Originalmente se pensó que la DGAT controló únicamente la catálisis de la etapa final de la acilación de diacil glicerol a triglicérido en dos rutas principales para la síntesis de triglicéridos, las rutas del fosfato de glicerol y la del monoacil glicerol. Porque los triglicéridos son considerados esenciales para la supervivencia, y se pensó que su síntesis tiene lugar a través de un mecanismo único, la inhibición de la síntesis de triglicéridos a través de la actividad de la DGAT ha sido muy inexplorada. Actualmente se han clonado y caracterizado los genes que codifican a DGATl de ratón y a ARGPl y ARGP2 homólogos humanos relacionados (Cases, y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. (1998) 95: 13018; Oelkers, y colaboradores J. Biol. Chem. (1998) 273:26765) . Se ha usado el gen para DGATl de ratón para crear la DGAT de ratones agotados para elucidar mejor la función del gen DGAT. Inesperadamente, ratones incapaces de expresar a una enzima DGAT funcional (ratones con Ggat-1) son viables y aún capaces de sintetizar triglicéridos, lo que indica que los mecanismos catalíticos múltiples contribuyen a la síntesis de triglicéridos (Smith, y colaboradores, Nature Genetics (2000) 25:87). También se han identificado otras enzimas que catalizan la síntesis de triglicéridos, por ejemplo, DGAT2 y diacil glicerol transacilasa (Buhman, J.

Biol. Chem., supra y Cases, y colaboradores, J Biol Chem (2001) 276:38870) . Significativamente, ratones con Ogat-1 son resistentes a la obesidad inducida con dieta y permanecen flacos. Aún cuando alimentados con una dieta alta en grasa (21 % de grasa) los ratones con Ogat-1 mantienen pesos comparables a los de ratones alimentados con una dieta regular (4 % de grasa) y tienen un nivel corporal total de triglicéridos inferiores. La resistencia a la obesidad en ratones con Ogat-1 no es debida a la ingesta calórica decreciente, sino el resultado del consumo de energía creciente y la resistencia decreciente a la insulina y a la leptina (Smith, y colaboradores, Nature Genetics, supra; Chen y Farese, Trends Cardiovasc Med, supra; y Chen, y colaboradores, J. Clin Invest (2002) 109:1049) . Adicionalmente, ratones con Ggat-1 tuvieron velocidades decrecientes de absorción de triglicéridos (Buhman, y colaboradores, J Biol Chem (2002) 277:25474). Además, del metabolismo de triglicéridos mejorado, los ratones con Dgta-1 también tienen el metabolismo de la glucosa mejorado, con niveles de insulina y de glucosa más bajos, después de una carga de glucosa, en comparación con ratones de tipo salvaje (Chen y Farese, Trends Cardiovasc Med, supra) .

El hallazgo de que múltiples enzimas contribuyen a catalizar la síntesis de triglicéridos a partir de diacil glicerol, es significativo, porque presentan la oportunidad de modular un mecanismo catalítico de esta reacción bioquímica para lograr resultados terapéuticos en un individuo con efectos secundarios mínimos. Los compuestos que inhiben la conversión de diacil glicerol a triglicéridos, por ejemplo al inhibir específicamente la actividad del homólogo humano de DGATl, se encontró el uso en concentraciones corporales descendentes y la absorción de triglicéridos para contrarrestar terapéuticamente los efectos patógenos causados por el metabolismo anormal de los triglicéridos en la obesidad, el síndrome de resistencia a la insulina y la diabetes de tipo II manifiesta, falla cardíaca congestiva y arterioesclerosis , y como una consecuencia de la terapia contra el cáncer. A causa del constante crecimiento imperante de la obesidad, la diabetes de tipo II, enfermedades cardíacas y el cáncer en sociedades en todo el mundo, hay una necesidad imperiosa de desarrollar nuevas terapias para tratar y prevenir efectivamente estas enfermedades Por consiguiente, hay un interés en desarrollar compuestos que pueden modular potente y específicamente un mecanismo catalizador único de la conversión enzímática de diacilglicerol a triglicéridos. Son particularmente prometedores compuestos que inhiben específicamente la actividad catalítica de DGAT1 y sus otros homólogos de mamíferos .

BREVE SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, bicíclicos, fusionados que son útiles para tratar o prevenir condiciones y trastornos asociados con DGAT en animales, particularmente humanos . En general, los compuestos de la presente invención son representados por la Fórmula (I) : o una sal, profármaco o estereoisómeros de los mismos, aceptables farmacéuticamente, en los cuales la letra X representa CÍR1) o N; la letra Y representa CiR1), C(R2) (R2), N o N(R2); y la letra Z representa 0 o S . El símbolo L1, representa un enlace, (C1-C4) -alquileno, (C2- C4) -alquenileno, O o N(Rs)C(0); 1 representa un elemento substituido o no substituido seleccionado del ciclo (C3-C8 ) -alquilo, heterociclo- (C3-C8) -alquilo, arilo y heteroarilo. El subíndice m es 0 o 1, indicando la presencia (m es 1) o ausencia m es cero) de la porción adicional, L2-W2. Aquellas modalidades en la cuales m es 1, el símbolo L2 representa un enlace, 0, (Ci-C4) -alquileno, (C2-C4)-alquenileno, (Ci-C4) -heteroalquileno o N(R)C(0); y el símbolo W2 representa un elemento substituido o no substituido seleccionado del ciclo- (C3-C8) -alquilo, heterociclo- ( C3-C8) -alquilo, arilo y heteroarilo. Los substituyentes restantes, R1 hasta R7 y Ra y Rb tienen los significados siguientes: cada R1 es seleccionado independientemente de H, (Ci-Cs) -alquilo, (C2-Cg) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, fluoro- ((¾-08) -alquilo, arilo, aril- (Ca-C4) -alquilo, C(0)Ra y C{0)NRaRb; cada R2 es independientemente seleccionado de H, (Ci-Cs) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, fluoro- (Ci-C8) -alquilo, C(0)Ra, C02Ra, C (0) NRaR , arilo y aril- (Ca-C4) -alquilo; R3 y R4 son seleccionados independientemente de H, (Ci-Ca)-alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, C(0)R1, C02Ra, C(0)NRaRb y (C1-C4) -alquileno-ORa; R5 y Rs son seleccionados independientemente de H, (Ci-C8) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) alquinilo, C(0)Ra y C02Ra; R7 es seleccionado de H, (Ci-C8) -alquilo, halo- (Ci-C4) -alquilo, halo- (Ca-C ) -alquilo, ( C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, C(0)Ra, ORa y NRaRb; y cada R y Rb es seleccionado independientemente de H, (Ci-Cg) -alquilo, (C2-C8)-alquenilo, (C2-Ce) -alquinilo, fluoro- (Ci-C8) -alquilo, arilo, aril- (C1-C4) -alquilo . La l nea punteada indica un enlace opcional. En otras modalidades opcionales, R3 y R4 pueden combinarse para formar un anillo espiral de 3-, 4-, 5- o 6- elementos; R2, R3 o R4 pueden combinarse con W1 para formar un anillo fusionado de 5-, 6- o 7- elementos que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, y S; R5 y R6 pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al cual están fijados cada uno para formar un anillo de 5-, 6- o 7- elementos; cuando X es CCR1), R5 o R6 pueden combinarse con R1 para formar un anillo fusionado de 5-, 6- o 7- elementos que contienen el átomo de nitrógeno al cual están fijados R5 o R6; cuando X es CÍR1), R7 puede combinarse con R1 para formar un anillo fusionado de 5-, 6- o 7- elementos; R2 o R1, cuando se proporcionan como parte de Y, pueden combinarse con R5 para formar un anillo de 5- o 6- elementos con el nitrógeno al cual está fijado R5, que poseen opcionalmente una porción oxo; y cuando m es 1 y L2 es un enlace, un substituyente sobre W2 puede ser combinado con un sustituyente sobre W1 para formar un anillo de 5-, 6- o 7- elementos fusionado a W2, en donde el anillo es saturado o no saturado y tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como elementos del anillo. En los compuestos anteriores de Fórmula I, el compuesto es diferentes de en donde R es H, NO2, Cl, metoxi, metilo o fenilo. A menos que se indique de otro modo, los compuestos proporcionados en la Fórmula anterior, incluyen todas las sales, profármacos o estereoisómeros de los mismos aceptables farmacéuticamente. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un portador o excipiente aceptable farmacéuticamente . La presente invención también proporciona métodos para tratar o prevenir una condición o trastorno seleccionado del grupo que consiste de obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, síndrome X, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mezclada, hipertrigliceridemia, enfermedad hepática grasa no alcohólica, arterieesclerosis, falla cardiaca aguda, falla cardiaca congestiva, enfermedad de la arteria coronaria, cardiomiopatía, infarto al miocardio, angina pectoris, hipertensión, hipotensión, apoplejía, isquemia, daño por reperfusión isquémica, aneurisma, restenosis, estenosis vascular, tumores sólidos, cáncer de la piel, melanoma, linfoma, cáncer de seno, cáncer de pulmón, cáncer colonrectal, cáncer del estómago, cáncer del esófago, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular y cáncer ovárico, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención. Por este método y los métodos proporcionados posteriormente, el compuesto de la invención será, en algunas modalidades, administrado en combinación con un segundo agente terapéutico. La presente invención también proporciona métodos para tratar o prevenir condiciones y trastornos asociados con DGAT, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención. La presente invención proporciona adicionalmente métodos para tratar o prevenir condiciones y trastornos mediados por DGAT, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención. La presente invención proporciona adicionalmente métodos para modular DGAT que comprenden poner en contacto una célula con un compuesto de la invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Abreviaciones y Definiciones El término "trata", "tratar" y "tratamiento" se refiere a un método de aliviar o de abrogar una enfermedad y/o auxiliar en sus síntomas. Los términos "previene", "prevenir" y "prevención", se refiere a un método de prevenir el principio de una enfermedad y/o auxiliar en sus síntomas o proteger a un sujeto de adquirir una enfermedad. Como se usa en la presente, "previene", "prevenir" y "prevención" también incluye retardar el principio de una enfermedad y/o auxiliar en los síntomas y reducir el riesgo de un sujeto de adquirir una enfermedad. El término "cantidad efectiva terapéuticamente" se refiere a la cantidad del compuesto que es administrada, suficiente para prevenir el desarrollo de o aliviar en alguna medida uno o más de los síntomas de la condición o trastornos que es tratado. Como se usa en la presente, "diabetes", se refiere a diabetes melitus de tipo I (diabetes de principio juvenil, diabetes melitus dependiente de la insulina o IDDM) o diabetes melitus de tipo II (diabetes melitus no dependiente de la insulina o NIDDM) , preferiblemente diabetes de tipo II. Como se usa en la presente, el "síndrome X" se refiere a una colección de anormalidades que incluyen hiperinsulinemia, obesidad, niveles elevados de triglicéridos, ácido úrico, fibrinógeno, partículas LDL poco densas e inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1) , y niveles decrecientes de colesterol HDL. Síndrome X quiere decir adicionalmente incluir el síndrome metabólico . Como se usa en la presente, el término "obesidad", se refiere a la acumulación excesiva de grasa corporal. La obesidad puede tener determinantes genéticos, ambientales (por ejemplo, gastar menos energía que la que se consume) y reguladores. La obesidad incluye obesidad exógena, hiperinsulinar, hiperplásmica, hipotiroidea, hipotalámica, sintomática, infantil, corporal superior, alimentaria, hipogonádica, simple y central, adiposidad hipofisíca e hiperfagia. Trastornos metabólicos tales como hiperlipidemia y diabetes, y trastornos cardiovasculares, tales como hipertensión y enfermedad de la arteria coronaria, son asociados comúnmente con la obesidad.

El término "modula", se refiere a la habilidad de un compuesto para incrementar o disminuir la función, o actividad, de DGAT. "Modulación", como se usa en la presente en sus varias formas, se pretende que abarque el antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/ o agonismo parcial de la actividad asociada con DGAT. Los inhibidores de DGAT son compuestos que, por ejemplo, enlaza a, bloquea total o parcialmente la estimulación, disminuye, previene, retarda la activación, inactiva, insensibiliza, o sobre regula la transduccion de señal. Los activadores de DGAT son compuestos que, por ejemplo, enlaza a, estimula, incrementa, abre, activa, facilita, mejora la activación, sensibiliza o sobre regula la transduccion de señal. El término "composición", como se usa en la presente está previsto para abarcar un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades específicas, así como también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades específicas. Por "aceptable farmacéuticamente" se quiere decir que el portador, diluyente o excipiente debe de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial al recipiente de los mismos. El "sujeto" se define en la presente para incluir animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitándose a, primates (por ejemplo, humanos) , vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y los similares. En modalidades preferidas, el sujeto es un humano. El término "DGAT" se refiere a la acil CoA: diacilglicerol aciltransferasa o una variante del mismo, a menos que se declare de otra manera. Variantes de DGAT incluyen proteínas substancialmente homologas a DGAT nativo, es decir proteínas que tengan uno o más eliminaciones, inserciones o substituciones de aminoácidos como se encuentran de manera natural o no natural (por ejemplo, derivados, homólogos y fragmentos de DGAT) . La secuencia de aminoácidos de una variante de DGAT preferiblemente es de al menos 80 % idéntica a un DGAT nativa, más preferiblemente al menos aproximadamente 90 %, y mayormente se prefiere al menos aproximadamente 95 % idéntica . Como se usa en la presente, el término "trastorno o condición asociado con DGAT", se refiere a una condición o trastorno asociado con la actividad de DGAT inapropiada, por ejemplo, inferior que o superior a la normal y al menos responsable parcialmente a o afectada por la modulación de DGAT (por ejemplo, un inhibidor o antagonista de DGAT da como resultado algún mejoramiento en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . La actividad funcional de DGAT inapropiada debe de suscitarse como el resultado de la expresión de DGAT en células que normalmente no expresan a DGAT, expresión decreciente de DGAT o expresión de DGAT creciente. Una condición o trastorno asociado con DGAT puede incluir una condición o trastornos mediado por DGAT.

Como se usa en la presente, el término "trastorno o condición mediado por DGAT" y los similares se refieren a una condición o trastorno caracterizado por actividad de DGAT inapropiada, por ejemplo, inferior que o superior que la normal. Una condición o trastorno mediado por DGAT puede ser completa o parcialmente mediada por actividad de DGAT inapropiada. No obstante, un trastornos o condición mediada por DGAT es uno en el cual la modulación de DGAT da como resultado algún efecto sobre la condición o enfermedad prioritarios (por ejemplo, un inhibidor o antagonista de DGAT da como resultado algún mejoramiento en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . El término "alquilo", por si mismo o como parte de otro substituyente, significa, a menos que se especifique de otra manera, una cadena recta o ramificada, o radical hidrocarburo cíclico, o combinaciones de los mismos, que estén completamente saturados, que tengan el número de átomos de carbono indicados (es decir, j,-Cs) quiere decir uno a ocho carbonos). Ejemplos de grupos alquilo, incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t- butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil) -metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y los similares. El término "alquenilo", por si mismo o como parte de otros substituyentes , quiere decir una cadena recta o ramificada, o radical hidrocarburo ciclico, o combinación de los mismos, que pueden ser mono- o poli-insaturado, que tiene el número de carbonos indicado (es decir, C2-C8 significa dos a ocho carbonos) y uno o más dobles enlaces. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2- isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2, 4-pentadienilo, 3- (1, 4- pentadienilo) y homólogos e isómeros superiores de los mismos. El término "alquinilo", por si mismo o como parte de otro substituyente, significa un radical hidrocarburo ramificado o recto, o la combinación de los mismos, el cual puede ser mono- o poli-insaturado, que tiene el número de átomos de carbono indicado (es decir, C2-Cs significa dos a ocho carbonos) y uno o más triples enlaces. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, 1-y 3- propinilo, 3- butinilo y homólogos e isómeros superiores de los mismos. El término "alquileno" por si mismo o como parte de otro substituyente significa un radical divalente derivado de alquilo, como se ejemplifica por -CH2CH2CH2CH2- . Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá desde 1 a 24 átomos de carbono, con aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono que se prefieren en la presente invención. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo- alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene generalmente ocho o menos átomos de carbono. De manera similar, "alquenileno" y "alquinileno", se refiere a versiones insaturadas de alquileno, que tiene al menos un doble enlace o un triple enlace, respectivamente. Por ejemplo, "alquenileno", quiere decir que incluye -CH2CH=CHCH2- , mientras que "alquinileno" quiere decir que incluye -CH2C=CC¾-. Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional, y se refieren a los grupos alquilo fijados en lo restante de la molécula vía un átomo de oxigeno, un grupo amino, o un átomo de azufre respectivamente. El término "heteroalquilo" por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se declare de otra manera, una cadena ramificada o recta estable, o radical hidrocarburo cíclico, o combinaciones de los mismos, que consisten del número establecidos de átomos de carbono y desde uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, Si y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado . los heteroátomos 0, N y S pueden ser colocados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si puede ser colocado en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo la posición en la cual el grupo alquilo está fijado a lo restante de la molécula. Los ejemplos incluyen -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3/ -CH2-CH2-N (CH3) -C¾, CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-, -S(0)-CH3, -CH2-C¾-S (0) 2-C¾, -CH=CH-0-C¾, Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, y -CH=CH-N (CH3) -CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -C¾-0-Si (CH3) 3. De manera similar, el término "heteroalquileno" por si mismo o como parte de otro substituyente significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica por -CH2-CH2-S~CH2-CH2- y CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- . Para grupos heteroalquileno, los heteroátomos pueden también ocupar ya sea uno u otro o ambas de las cadenas termini (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino, y los similares) . Aún adicionalmente , para grupos de enlace alquileno y heteroalquileno, no se implica ninguna orientación del grupo de enlace.

Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por si mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique de otra manera, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Por consiguiente, un grupo cicloalquilo tiene el número de átomos de carbono indicados (por ejemplo, C3-C8 significa tres a ocho carbonos) y puede también tener uno o dos dobles enlaces. Un grupo heterocicloalquilo consiste del número de átomos de carbono indicados y desde uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden ser opcionalmente oxidados y el heteroátomo nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado . De manera adicional, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la cual está fijado el heterociclo a lo restante de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, 1- ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y los similares. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1- (1, 2, 5, 6-tetrahidropiridilo) , 1- piperidinilo, 2- piperidinilo, 3-piperidinilo, 4- morfolinilo, 3- morfolinilo, tetrahidrofuran- 2- ilo, tetrahidrofuran- 3- ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2- piperazinilo, y los similares.

Los términos "halo" y "halógeno", por si mismos o como parte de otro substituyente, significa, a menos que se establezca de otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. De manera adicional, términos tales como "haloalquilo", quieren decir, incluir alquilo substituido con átomos de halógeno, los cuales pueden ser iguales o diferentes, en un número que varia desde uno a (2m'+l), donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "halo- (C1-C4) -alquilo" se quiere decir que incluye trifluorometilo, 2, 2, 2, -trifluoroetilo, 4- clorobutilo, 3- bromopropilo, y los similares. Por consiguiente, el término "haloalquilo" incluye monohaloalquilo (alquilo substituido con un átomo de halógeno) y polihaloalquilo (alquilo substituido con átomos de halógeno en un número que varia desde 2 a (2m' + 1) átomos de halógeno, donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo) . El término "perhaloalquilo" significa, a menos que se indique de otra manera, alquilo substituido con (2m' + 1) átomos de halógeno, donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo el término "perhalo- (Cx-C4) -alquilo" significa incluir trifluorometilo, pentacloroetilo, 1, 1, 1, -trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo y los similares. El término "arilo", quiere decir, a menos que se indique de otra manera, un susbtituyente hidrocarburo, típicamente aromático, poliinsaturado que puede ser un anillo único o anillos múltiples (hasta tres anillos) los cuales están fusionados juntos o unidos covalentemente . Ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2- naftilo, 4- bifenilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno . El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen desde uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre son opcionalmente oxidados y los heteroátomos nitrógeno son opcionalmente cuaternizados . Un grupo heteroarilo puede estar fijado a lo restante de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3- pirrolilo, 3- pirazolilo, 2- imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2- oxazolilo, 4- oxazolilo, 2-fenil- 4- oxazolilo, 3- isoxazolilo, 4- isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2- tiazolilo, 5- tiazolilo, 2- furilo, 3-furilo, 2- tienilo, 3- tienilo, 2- piridilo, 3- piridilo, 4- piridilo, 2- pirimidilo, 4- pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benciimidazolilo, 5- indolilo, 1- isoquinolilo, 5- isoquinolilo, 2- quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3- quinolilo y 6- quinolilo. Para abreviar, el término "arilo", cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye tanto los anillos arilo como los heteroarilo como se definieron anteriormente. Por consiguiente, el término "arilalquilo" quiere decir que incluye aquellos radicales en los cuales el grupo arilo está fijado a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y los similares) incluyendo aquellos grupos alquilo en los cuales un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) ha sido reemplazado por, por ejemplo, un átomo de oxigeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2- piridiloximetilo, 3- (1- naftiloxi) propilo, y los similares) . Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "arilo", y "heteroarilo") quiere decir que incluyen tanto las formas substituidas como no substituidas del radical indicado. Los substituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación. los substituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (asi como también los grupos mencionados como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -OR' , =0, =NR' , =W-0R' , -NR'R", -SR' , halógeno, -SiR'R"R'", -OC(0)R', -C(0)R', -C02R' , -CONR'R", -OC(0)NR'R", NR"C(0)R', -NR' —C (O) NR"R' ' ' , -NR' -S02NR"R' ' ' , -NR"C02R' , -NH-C (N¾) =NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S02R', -S02N'R", -NR"S02R' , -CN y -N02, en un número que varía de cero a tres, siendo particularmente preferidos aquellos grupos que tienen cero, uno o dos substituyentes. R' , R" y R' ' ' independientemente entre sí se refieren a hidrógeno, grupos (Ci-C6) -alquilo y heteroalquilo no substituidos, arilo no substituido, arilo substituido con uno a tres halógenos, alquilo no substituido, alcoxi o tioalcoxi, o grupos aril- (Ca-C4 ) -alquilo . Cuando R' y R" están fijados al mismos átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5-, 6- o 5- elementos. Por ejemplo, -NR'R" significa que incluyen 1-pirrolidinilo y 4- morfolinilo. Adicionalmente , los substituyentes anteriores pueden estar fijados al grupo alquilo (o alquileno, cicloalquilo y los similares) vía un espaciador de uno a cuatro átomos de carbono, generalmente presente como metileno o alquileno no substituido ramificado (por ejemplo -CH2CH2- y -CH(C¾) (CH2-) , grupo alquenileno o alquinileno. Típicamente, un grupo alquilo o heteroalquilo tendrá desde cero a tres substituyentes, siendo preferidos en la presente invención los grupos que tienen dos o menos substituyentes. Más preferiblemente, un radical alquilo o heteroalquilo será no substituido o monosubstituido . Mayormente se prefiere, un radical alquilo o heteroalquilo no substituido. De la discusión de substituyentes anterior, un experto en la materia entenderá que el término "alquilo" significa que incluye grupos tales como trihaloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) . Los substituyentes preferidos para los radicales alquilo y heteroalquilo son seleccionados de: -OR' , =0, -NR'R", -SR' , halógeno, -SiR' R"R" ' , -0C(0)R', -C(0)R', -C02R' , -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C02R' , NR' S02NR"R" ' , -S(0)R', -S02R' , -S02N'R"r -NR"S02R' , -CN y -N02, donde R' y R" son como se definieron anteriormente. Adicionalmente, los substituyentes preferidos son seleccionados de: OR' , =0, -NR'R", halógeno, -0C(0)R', -C02R' , -CONR'R", 0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C02R' , -NR' -S02NR"R" ' , -S02R' , -S02NR'R", -NR"S02R, -CN y -N02. De manera adicional, cada uno de los substituyentes preferidos y adicionalmente preferidos pueden ser fijados al grupo alquilo (o alquileno, cicloalquilo y los similares) via un espaciador de uno a cuatro átomos de carbono, generalmente presente como grupos metileno o alquileno no substituido. De manera similar, los substituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y seleccionados de: halógeno, -OR' , -0C(0)R', -NR'R", -SR' , -R' , -CN, -N02, -C02R' , -CONR'R", -C(0)R', -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', NR"C02R' , -NR'-C(0)NR"R' " , -NR' -S02NR"R" ' , -NH-C (NH2) =NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR' , -S(0)R', -S02R' , -S02NR'R", -NR"S02R', -N3, -CH(Ph)2, perfluoro- ( L-C ) -alcoxi y perfluoro- (C1-C4) -alquilo, en un número que varía de cero al número total de valencias abiertas sobre el sistema anular aromático, y donde R' , R" y R' ' ' son seleccionados independientemente de hidrógeno, (Ci-C8) -alquilo y heteroalquilo, arilo y heteroarilo no substituido, arilo no substituido), (C1-C4) -alquilo y (arilo no substituido) -oxi- (C1-C4) -alquilo . Cuando el grupo arilo es 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno, puede ser susbtituido con un grupo ( C3-C7) -espirocicloalquilo no substituido o substituido. El grupo (C3-C7) -espirocicloalquilo puede ser substituido de la misma manera cornos e describió anteriormente en la presente para "cicloalquilo" . Típicamente, un grupo arilo o heteroarilo será desde cero a tres substituyentes, siendo preferidos en la presente invención, los grupos que tienen dos o menos substituyentes. En una modalidad de la invención, un grupo arilo o heteroarilo será no substituido o monosubstituido . En otra modalidad, un grupo arilo o heteroarilo será no substituido. Cuando es substituido, los substituyentes anteriores pueden estar fijado al grupo arilo o heteroarilo vía un espaciador de uno a cuatro átomos de carbono, generalmente presente como grupos metileno o alquileno no substituido ramificado (por ejemplo -CH2CH2- y -CH (CH3) CH2-) . Los substituyentes preferidos para grupos arilo y heteroarilo son seleccionados de: halógeno, -0R' , OC(0)R', -NR'R", -SR', -R' , -CN, -N02, -C02R' , -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -S(0)R', -S02R' , S02NR'R", -NR"S02R' , -N3, -CH(Ph)2, perfluoro- (C1-C4) -alcoxi y perfluoro- (C1-C4) -alquilo, donde R' y R" son como se definieron anteriormente. Substituyentes preferidos adicionales son seleccionados de: halógeno, -0R' , OC(0)R', -NR'R", -R' , -CN, -N02, -C02R' , -CONR'R", NR"C(0)R', -S02R' , -S02R' , -S02NR'R", -NR"S02R' , perfluoro-(C1-C4) -alcoxi y perfluoro- (C1-C4) -alquilo . Como anteriormente, estos substituyentes son fijados opcionalmente a la porción arilo o heteroarilo vía un espaciador de uno a cuatro grupos metileno. Se comprende que el substituyente -C02H, como se usa en la presente, incluye reemplazos bioestéricos para éstos, tales como: y los similares. Ver, por ejemplo, The practice of Medicinal Chemistry; Wemuth, C.G., Ed. ; Academic Press: New York, 1996; p. 203. Dos de los substituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden opcionalmente ser reemplazados con un substituyentes de la fórmula -T-C(O)- (CH2)q-U-, en donde T y U son independientemente -NH-, -0-, -C¾- o un enlace único, y q es un entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los substituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden opcionalmente ser reemplazados con un substituyente de la fórmula -A- (CH2) r-B-, en donde A y B son independientemente -C¾-, -0-, -NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2, -S(0)2NR' o un enlace único, y r es un entero de 1 a 3. Uno de los enlaces únicos del nuevo anillo asi formado puede ser opcionalmente reemplazado con un doble enlace. Alternativamente, dos de los substituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente reemplazados con un substituyente de la fórmula - (CH2) S-X- (C¾) ~ , donde s y t son independientemente enteros de 0 a 3, y X es -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2~, o -S(0)2NR'-. El substituyente R' en -NR' - y -S(0)2NR'- es seleccionado de hidrógeno o (C!-C6)-alquilo no substituido. Como se usa en la presente, el término "heteroátomo" significa que incluye oxigeno (0) , nitrógeno (N) , azufre (S) , y silicio (Si) . El término "sales aceptables farmacéuticamente" significa que incluye sales de los compuestos activos que son preparados con ácidos o bases relativamente no tóxicas, dependiendo de los substituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos anteriormente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición de bases pueden ser obtenidas al poner en contacto la forma del ácido libre de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de bases aceptables farmacéuticamente incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácidos pueden ser obtenidas al poner en contacto la forma de la base libre de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya se apura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrógenocarbónico, fosfórico, monohidrógenofosfórico, dihidrógenofosfórico, sulfúrico, monohidrógenosulfúrico, hidroiódico, o fosforoso y los similares, así como también las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malóníco, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico, y los similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y los similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y los similares (ver, por ejemplo, Berge, S. M. , y colaboradores, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) . Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto ácidas como básicas que permiten a los compuestos ser convertidos en sales de adición ya sea de bases o de ácidos.

Las formas neutrales de los compuestos pueden ser regeneradas al poner en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto precursor de la manera convencional. La forma precursora del compuesto difiere de las varias formas de sales en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a la forma precursora del compuesto para los propósitos de la presente invención. Además de las formas de sal, la presente invención proporciona compuestos que están en una forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que fácilmente sufren cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. De manera adicional, los profármacos pueden ser convertidos a los compuestos de la presente invención por medio de métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden ser convertidos a los compuestos de la presente invención cuando se colocan en el depósito del parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuados. Se comprenderá que cuando un compuesto de la invención contiene uno o más átomos de carbono asimétrico (centros ópticos) o dobles enlaces, la presente invención incluye estereoisómeros individuales e isómeros geométricos asi como también mezclas de los mismos. Por ejemplo, cuando m es 1 y 2 es ciclo- (C3-C8) -alquilo substituido (por ejemplo, A.4 posterior), los isómeros 1, 4- cis y trans y los racematos de los mismos están previstos al alcance de la invención.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas asi como también en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretenden que sean abarcadas en el alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas fisicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y están previstos en el alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (¾) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C) . Todas las variaciones de los compuestos de la presente invención ya sea radioactivas o no, se pretende que sean abarcadas en el alcance de la presente invención.

MODALIDADES DE LA INVENCION Compuestos En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) : o una sal, profármaco o estereoisómeros de los mismos aceptables farmacéuticamente. En esta fórmula, la letra X representa CÍR1) o N; la letra Y representa CfR1), C(R2) (R2) , N o N(R2); y la letra Z, representa O o S. Siguiendo a los substituyentes en el núcleo heteroaromático biciclico, el símbolo L1, representa un enlace, (C1-C4) -alquileno, (C2-C4-alquenileno, O o N(R )C(0) ; y W1 representa un elemento substituido o no substituido de ciclo- (C3-C8) -alquilo, heterociclo- (C3-C8) -alquilo, arilo o heteroarilo. El subíndice m es 0 o 1, indicando la presencia ( es 1) o ausencia (m es cero) de la porción adicional, L2-Wz. Para las modalidades en las cuales m es 1, el símbolo L2 representa un enlace, O, (Ci-C4) -alquileno, (C2-C4) alquenileno, (C1-C4) -heteroalquileno o N(Ra)C(0) ; y el símbolo W2 representa un elemento substituido o no substituido seleccionado del ciclo- (C3-C8) -alquilo, heterociclo- (C3-C8) -alquilo, arilo y heteroarilo. Cuando m es 1 y L2 es un enlace, un substituyente sobre 2 puede combinarse con un substituyente sobre W1 para formar un anillo de 5-, 6-, o 7- elementos fusionado a W1 y espiro o fusionado a 2, en donde el anillo es saturado o insaturado y tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S como elementos del anillo. Los substituyentes para cada uno de W1 y W2 pueden ser seleccionados de los substituyentes proporcionados en las definiciones anteriores así como también los substituyentes citados para varias modalidades específicas posteriores . Los substituyentes restantes, R1 hasta R7 y Ra y Rb tienen los significados siguientes: cada R1 es seleccionado independientemente de H, (CI-CB) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2~C8) -alquinilo, fluoro- (Ci-Cs) -alquilo, arilo, aril- (C1-C4) -alquilo, C(0)R y C (0) NRaRb; cada R2 es independientemente seleccionado de H, (Ci-C8) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8 ) -alquinilo, fluoxo- (Ca-Cs) -alquilo, C(0)Ra, C02Ra, C (0) NRaRb, arilo y aril- (C1-C4) -alquilo; R3 y R4 son seleccionados independientemente de H, (Ci-Ce)-alquilo, (C2-Cg) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, C(0)Ra, C02Ra, C (0) NRaRb y (Ci-C4) -alquileno-ORa; R5 y R6 son seleccionados independientemente de H, (Ci-C8) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) alquinilo, C(0)Ra y C02Ra; R7 es seleccionado de H, ( X- Q) -alquilo, halo- (C1-C4) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, C(0)Ra, 0Ra y NRaRb; y cada Ra y Rb es seleccionado independientemente de H, (Ci~ C8) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8 ) -alquinilo, fluoro-(Ca-Cs) -alquilo, arilo, aril- (C1-C4) -alquilo . La linea punteada indica un enlace opcional. En otras modalidades opcionales, R3 y R pueden combinarse para formar un anillo espiral de 3-, 4-, 5- o 6- elementos; R2, R3 o R4 pueden combinarse con W1 para formar un anillo fusionado de 5-, 6- o 7- elementos que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; R5 y R6 pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al cual están fijados cada uno para formar un anillo de 5-, 6- o 7- elementos; R2 o R1, cuando se proporcionan como parte de Y, pueden combinarse con R5 para formar un anillo de 5- o de 6- elementos con el nitrógeno al cual está fijado R5, que posee opcionalmente una porción oxo; cuando X es CÍR1), R5 o R6 pueden combinarse con R1 para formar un anillo fusionado de 5-, 6- 0 7- elementos que contiene el átomo de nitrógeno al cual están fijados R5 o R6; y cuando X es CÍR1), R7 puede combinarse con R1 para formar un anillo fusionado de 5-, 6- 0 7- elementos; En modalidades preferidas, R1 y R2 son independientemente entre si H o (Ca~C8) -alquilo; R3 y R4 son independientemente entre si H o (Ci-C4-alquilo; R5 y R5 son cada uno H, (Ca-C4) -alquilo o son combinados con el nitrógeno al cual están fijados cada uno para formar un anillo de 5- o 6- elementos (por ejemplo un anillo pirrolidina o piperidina) ; y R7 es H, (Ca-C8) -alquilo o halo- (C1-C4) -alquilo . En los compuestos de Fórmula (I) anteriores, el compuesto es diferente de en donde R es H, "NO2, Cl, metoxi, metilo o fenilo. En la fórmula (I) anterior, se prefieren numerosos grupos de modalidades. En un grupo de modalidades preferidas, X es N. Aún más preferiblemente, X es N y Z es O. En este grupo de modalidades, L1 es preferiblemente un enlace y W1 es un elemento substituido o no substituido seleccionado de benceno, piridina, tiofeno, oxazol, tiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, (C4-C7)-cicloalcano, (C3-C7) -cicloalqueno, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaf aleno e indano. Aún más preferiblemente, W1 es un elemento substituido o no substituido seleccionado de benceno, piridina, tiofeno, (C4-C7) -cicloalcano, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno e indano. Para aquellas modalidades en las cuales W1 es un benceno substituido, los substituyentes (R° posteriores) , diferentes de L2- 2, son preferiblemente seleccionados de halógeno (incluyendo F, Cl, Br e I), Rcl, ORcl, N(Rcl)2, SRcl, N02, CN, (Ci-C8)-haloalquilo y (CI-CB) -haloalcoxi, en donde cada grupo Rcl es independientemente H, (Ci-Cs) -alquilo, (C2-Cs) -alquenilo o (C2-C8) -alquinilo, y opcionalmente, dos grupos Rcl fijados a un átomo de nitrógeno común se combinan para formar un anillo de cinco o seis elementos . De manera adicional, el benceno substituido preferiblemente tendrá desde uno a cuatro substituyentes, más preferiblemente uno o dos substituyentes y mayormente se prefiere un substituyente . Los substituyentes para cada uno de W1 y W2 pueden ser substituyentes proporcionados en las definiciones anteriores asi como también los substituyentes citados para varias modalidades especificas posteriores . En un grupo de modalidades especificas, el subíndice m es 0 y L1 es un enlace. Aún más preferiblemente, W1 es seleccionado de un benceno substituido o no substituido, piridina, tiofeno, oxazol, tiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, (C4-C7) -cicloalcano, ( C5-C7) -cicloalqueno, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno e indano. Aún más preferiblemente, W1 es un elemento substituido o no substituido seleccionado de benceno, piridina, tiofeno, (C4-C7) -cicloalcano, 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftaleno e indano. Aún adicionalmente se prefieren aquellas modalidades expuestas como Fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If e Ig posteriores: la Ib Ic Id le If en donde el subíndice n es un entero de 0 a 4 y cada Rc representa un substituyente seleccionado independientemente de halógeno (incluyendo F, Cl, Br e I) , Rcl, 0Rcl, N(Rcl)2, SRcl, N02, CN, (Ca-C8) -haloalquilo y (Ca-C8) -haloalcoxi, en donde cada grupo Rcl es independientemente H, (CX-CQ) -alquilo, (C2-CG-alquenilo o (C2-C8) alquinilo y cuando Rc es N(Rcl)2, los dos gripos Rcl pueden combinarse para formar un anillo de cinco o de 6 elementos. Opcionalmente, para If e Ig, dos grupos Rcl pueden combinarse para formar un anillo espirocíclico opcionalmente substituido de 3-, 4-, 5- 6- o 7- elementos. Los substituyentes restantes tienen el significado proporcionado anteriormente con respecto a la fórmula general I . En un grupo relacionado de modalidades específicas, X es N, Z es 0, L1 es preferiblemente un enlace, W1 es un elemento substituido o no substituido seleccionado de benceno, piridina, tiofeno, oxazol, tiazol, benzoxazol, benzotíazol, benzofurano, benzotiofeno, (C4-C7)-cicloalcano, (C5-C7) -cicloalqueno, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno e indano, y m es 1. En este grupo de modalidades, L2 es preferiblemente un enlace, 0 o un (¾-C ) -heteroalquileno (por ejemplo, -OCH2-, -OCH2CH2-, -NHCH2-) y W2 es un elemento substituido o no substituido seleccionado de benceno, piridina y (C -C7) -cicloalcano . En un grupo de modalidades particularmente preferidas, el compuesto es seleccionado del grupo: Ik en donde el subíndice n es un entero de 0 a 4 y cada Rc representa un substituyente seleccionado independientemente de halógeno (incluyendo F, Cl, Br e I) , Rcl, ORcl, N(Rcl)2, SRcl, N02, CN, (Ca-C8 ) -haloalquilo y (¾-Ca) -haloalcoxi, en donde cada grupo Rcl es independientemente H, (d-Cs) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, y opcionalmente, dos grupos Rcl fijados a un átomo de nitrógeno común son combinados para formar un anillo de cinco- o de seis- elementos. Adicionalmente, el subíndice p es un entero de 0 a 4, más preferiblemente 0, 1 o 2, y cada Rd es un substituyente seleccionado independientemente de halógeno (incluyendo F, Cl, Br e I) , Rdl, ORdl, N(Rdl)2, -(CH2)-S(0)uRc, N02, CN, (Ca-C8)-haloalquilo, (Ci-C8) haloalcoxi, aril- (C1-C4) -alquilo, heteroaril- (C!-C4) -alquilo, -CH (Rf) -C02Re, -C (Rf) 2-C02Rc, -(CH2)t-C02Rcf -(CH2)t-C(0)Rc, - (CH2 ) t-C (0) NReRf, - (CH2) t-NHS02Re, -(CH2)t-S02NReRf, - (CH2) t-NReRf, -(C¾)t-0Re, -(CH2)t-NHS02NHC02Re, - (CH2) t-NHS02NReRf, - (CH2) t-C0NHS02Re, - (CH2) t~ W3, - (CH2)t-NHC02Re, - (CH2) fc-NRfC0Re, - (CH2) t-NHC0NReRf y -(CH2) t-NHCO- (CH2) t-0C0Re, en donde el subíndice t en cada caso es un entero de 0 a 8, el subíndice u es un entero de 0 a 2, Rdl es seleccionado de H, (C^-Ce) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo y (C3-C8} -cicloalquilo, en donde la porción alifática es opcionalmente substituida con OH, C02H, NH2, C0NH2, fenilo, halógeno, halo- (Ci-C4) -alquilo y C02R8, y opcionalmente dos grupos Rdl fijados a un nitrógeno común se combinan para formar un anillo de cinco o de seis elementos, y en donde cada Re y Rf es independientemente H o (Ci-C8) -alquilo o cuando están fijados a un nitrógeno común se combinan para formar un anillo de 5- o de 6- elementos, o son opcionalmente seleccionados de y en donde cualquier porción alquilo de Re y Rf es opcionalmente substituida con un elemento seleccionado de OH, COOH, NH2, CONH2, fenilo, dialquilamino y COOHRg en donde Rg es un (C1-C4) -alquilo; y W3 es seleccionado de: En donde cada R1 y cada Rj es seleccionado independientemente de H, OH, COOH, halógeno, halo- (C1-C4) -alquilo, hidroxi- (C1-C4) -alquilo, ( i~Ce) -alquilo, {Cx-Ce) -alcoxi, (Ca-C6) -alcoxi- (C3-C4) -alquilo y COO-(Ci-C4)-alquilo, en donde las porciones alifáticas son no substituidas u opcionalmente substituidas con halógeno. En algunas modalidades, los substituyentes Rd son seleccionados de halógeno (incluyendo F, Cl, Br e I) , Rdl, 0Rdl, N(Rdl)2, SRdl, N02, CN, (C1-C8)-haloalquilo, (Ci-C8)-haloalcoxi, aril- (C1-C4) -alquilo, heteroaril- (C1-C4) -alquilo, (Ci-Ce) -alquileno-C02Re, C(0)R% C02Re, -CH2-C02Re, -CH (Rf) -C02Re, -C(Rf)2-C02Re, -CH2CH2C02Re, -C(0)NReRf, CH2C (O) NReRf, -CH2CH2CONReRf, -NHS02Re, -CH2TStHS02Re, CH2CH2NHS02Re, -CH2S02NReRf, -CH2C¾S02NReRf, -CH2OH, -CH2NReRf, CH2CH2OH, -CH2C (CH3) 2OH, -CH2-W3, y -0(0)00^, en donde cada Rdl, Re, Rf y W3 tienen el significado proporcionado anteriormente, con respecto a las Fórmulas Ih, Ii, Ij e Ik, y los substituyentes restantes tienen los significados proporcionados anteriormente con respecto a la fórmula general 1. En aún otras modalidades preferidas, el compuesto tiene una fórmula seleccionada de: en donde cada uno de R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Rc, asi como también el subíndice n tienen los significados proporcionados anteriormente con respecto a las Fórmulas Ia-Ik. El subíndice q es un entero de 0 a 3, más preferiblemente, 0 o 1. El subíndice s es un entero de 0 a 4, más preferiblemente O, 1 o 2, y cada Rh es un substituyente seleccionado independientemente de oxo, halógeno (incluyendo F, Cl, Br, e I), Rhl, N(Rhl), N(Rhl)2, - (CH2) t-S (0)uRe, N02, CN, (Ci-C8) -haloalquilo, (Ci-C8)-haloalcoxi, aril- (Ca-C4) -alquilo, eteroaril- (C1-C4) -alquilo, -CH (Rf) -C02Re, -C (Rf) 2-C02Re, -C(0)C02Re, =CH-CONReRf, =CH-C02Re, - (CH2) tC02Re, - (CH2) t-C (O) NReRf, -(CH2)t-NHS02Re, -(CH2)t-S02NReRf, - (CH2) t-NReR£, -(CH2)t-ORe, -(CH2)t-NHS02NHC02Re, - (CH2) t-NHS02NReRf, - (CH2) t-CONHS02Re, -(CH2)t- 3, - (CH2)t-NHC02Re, - (CH2) t-NRfCORe, - (CH2) t-NHCONReRf y - (C¾) t-NHCO- (CH2) t-OCORe, en donde el subíndice t en cada caso es un entero de 0 a 8 , el subíndice u es un entero de 0 a 2, Rni es seleccionado de H, (Cx-Cs) -alquilo, (C2-C8)-alquenilo, (C2-C8) -alquinilo y (C3-C8) -cicloalquilo, en donde la porción alifática es opcionalmente substituida con OH, C02H, N¾, CONH2, fenilo, halógeno, halo- (C1-C4) -alquilo y C02Rg, y opcionalmente dos grupos Rhl fijados a un nitrógeno común son combinados para formar un anillo de cinco o de seis elementos, o un grupo Rh y uno Rhl pueden combinarse para formar un anillo espiro o fusionado de 3-, 4-, 5-, o 6- elementos que tienen de cero a dos heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; y en donde cada Re y Rf es independientemente H o (Ci-C8) -alquilo o cuando están fijados a un átomo de nitrógeno común se combinan para formar un anillo de 5- o de 6- elementos, o son seleccionados opcionalmente de: y en donde cualquier porción alquilo de Re y Rf es opcionalmente substituida con un elemento seleccionado de OH, COOH, N¾, CONH2, fenilo, dialquilamino y COOR9, en donde R3 es un (C1-C4) -alquilo; y W3 es seleccionado de: en donde cada R1 y cada 3 es seleccionado independientemente de H, OH, COOH, halógeno, halo- (C1-C4} -alquilo, hidroxi- (Ci-C4) -alquilo, (Ci-C6) -alquilo, (¾-06)-alcoxi, (C!-C6) -alcoxi- (Ci-C4) -alquilo y COO- (C1-C4) -alquilo, en donde las porciones alifáticas son no substituidas u opcionalmente substituidas con halógeno. En algunas modalidades, los substituyentes Rh son seleccionados de oxo, halógeno (incluyendo F, Cl, Br e I) , Rhl, ORhl, N(Rhl)2, SRhl, N02, CN, (Cx-Cg) -haloalquilo, (¾-C8) -haloalcoxi, aril- (Ca-C4) -alquilo, heteroaril- (C1-C4) -alquilo, (Ci-C8) -alquileno-C02Re, C(0)Re, C02Re, =CH-C0NReRf, =CH-C02Re, -C¾-C02Re, -CH (Rf) -C02Re, -C (Rf) 2-C02Re, CH2CH2C02Re, -C(0)NReRf, -CH2C (O) NReRf, -CH2CH2CONReRf, NHS02Re, -CH2NHS02Re, -CH2CH2NHS02Re, -CH2S02NReRf, CH2CH2S02NReRf, -CH20H, -CH2NReRf, CH2CH2OH, -CH2C (CH3) 2OH, -CH2- 3, -CH2CH2-W3 y -C(0)C02Re, en donde Rhl, Re, Rf y W3 tienen los significados proporcionados anteriormente, con respecto a las Fórmulas II, Im, In, lo, Ip y Iq, y los substituyentes restantes tienen los significados proporcionados anteriormente con respecto a la Fórmula General I . En algunas modalidades de cada una de las Fórmulas la hasta Iq, R2 (cuando está presente) es H o un (Ci-Cs)-alquilo; R3 y R4 son independientemente entre si H, (Ci-C4) -alquilo o se combinan para formar una anillo espirociclico de 3-, 4-, 5- o 6- elementos; R5 y R6 son cada uno H, (C1-C4) -alquilo o se combinan con el nitrógeno al caula cada uno está fijado para formar un anillo de 5-o de 6- elementos (por e emplo, un anillo pirrolidina o piperidina) ; y R7 es H, (Ci-Cg) -alquilo o halo- (C1-C4) -alquilo. Aún adicionalmente se prefieren las modalidades en las cuales el subíndice n es 0, q es 1 y s es 1. En un grupo particularmente preferido de modalidades, el compuesto tiene la Fórmula II, Im o In, y Rh representa un substituyente que tiene la fórmula C(0)Re, C02Re, =CH-C02Re, -CH2-C02Ref -CH2NHCORe, -CH (Rf) -C02Re, -C (Rf) 2C02Re, CH2CH2C02Re, -C(0)NReRf, =CH-C0NReRf, -CH2C (O) NReRf, CH2CH2C (0)NReRf, -CH2CH2NHC02Re, -CH2NHC02Re, -NHS02Re, CH2NHS02Re, -CH2CH2NHS02Re, -CH2S02NReRf, -CH2C¾S02NReRf, -CH2OH, -C¾NReRf, -CH2CH2OH, -CH2C (CH3) 2OH, -CH2-W3, ~CH2CH2-W3, -C(0)C02Re o -CH2-C (CF3) 2-OH. En un grupo adicional de modalidades preferidas, los compuestos tienen la Fórmula II en la cual R3 y R4 son independientemente H o (C1-C4)-alquilo no substituido; R5 y R6 son independientemente H o (C1-C4) -alquilo no substituido; R7 es seleccionado de H, ( (C1-C4) -alquilo no substituido o halo- (C1-C4) -alquilo; el subíndice n es 0, 1 o 2 y Rc es seleccionado de flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo y nitro; Rh es seleccionado de C02Re, =CH-C02Re, -CH2C02Re, -CH2NHCORe, -CH(R )-C02Re, -C (Rf) 2-C02Re, -CH2CH2C02Rt, -C (0) NReRf, =CH-C0NReRf, -CH2C (0)NReRf, -CH2CH2C (0) NReRf, -CH2CH2NHC02Re, -CH2NHC02Re, -C¾NReRf, -CH2-W3 y -CH2CH2- 3; en donde cada Rc y Rf es H o ) -alquilo opcionalmente substituido con un elemento seleccionado de OH, C00H, NH2, C0NH2, fenilo, dialquilamino y COOR8, en donde Rs es un (Ci-C4-alquilo; y en donde 3 es seleccionado de: en donde R1 y R3 son independientemente entre sí seleccionados de H y (C1-C4) -alquilo . En aún otros grupos de modalidades preferidas, los compuestos están representados por las Fórmulas Ir hasta iy en donde cada uno de R3, R4, R5, R6, R7 y Rc, asi como también el subíndice n tienen el significado proporcionado anteriormente con respecto a las Fórmulas Ia-Ik. El subíndice q es un entero de 0 a 3, más preferiblemente, 0 o 1. El subíndice s es un entero de 0 a 4, más preferiblemente 0, 1 o 2, y cada Rh es un substituyente seleccionado independientemente de los grupos proporcionados anteriormente para las Fórmulas II, Im, lo, Ip e Iq. Grupos preferidos para Rh son aquellos proporcionados anteriormente como grupos preferidos para las Fórmulas II, Im, In, lo, Ip e Iq. En modalidades preferidas, R3 y R4 son independientemente entre si H, (C1-C4) -alquilo o se combinan para formar un anillo espirociclico de 3-, 4-, 5-o 6- elementos; R5 y R6 son cada uno H, (Ci-C4) -alquilo o se combinan con el nitrógeno al cual está fijado cada uno para formar un anillo de 5- o de 6- elementos (por ejemplo un anillo pirrolidina o piperidina) ; y R7 es H, (Ci-C8) -alquilo o halo- (C1-C4) -alquilo . Aún adicionalmente se prefieren aquellas modalidades en las cuales el subíndice n es 0, q es 1 y s es 1. En un grupo particularmente preferido de modalidades, Rh, representa un substituyente que tiene la fórmula C(0)Re, C02Re, =CH-C02Re, -CH2-C02Re, -CH(Rf) -C02Re, -C(Rf)2-C02Re, -CH2CH2C02Re, -C (O) NReRf, =CH-CONReRf, -CH2C(0)NReRf, -CH2CH2C (0) NRsRf, -CH2CH2NHC02Re, -CH2NHC02Re, -NHS02Re, -CH2NHS02Rs, -CH2CH2NHS02Re, C¾S02NReRf, -CH2CH2S02NReRf, -CH20H, -CH2NReRf, -CH2CH2OH, -CH2C (CH3)20H, -CH2-W3, -C¾CH2-W3, -C(0)C02Re o ~CH2-C(0) (CF3)2-OH, en donde cada Re, Rf y W3 es como se describió anteriormente. En un grupo particularmente preferido de modalidades, los compuestos tienen la fórmula Iw.4 en donde los substituyentes tienen el significado proporcionado anteriormente con respecto a la Fórmula General I y preferiblemente son seleccionados de de los grupos preferidos proporcionados con respecto a la Fórmula Ir hasta Iy. Iw 4 Más preferiblemente, los compuestos de Fórmula I .4 son aquellos en los cuales R3 y R4 son independientemente H o (C1-C4) -alquilo no substituido; R5 y Re son independientemente H o (G1-C4) -alquilo no substituido; R7 es seleccionado de H, (C1-C4) -alquilo no substituido o halo- (C1-C4) -alquilo; el subíndice n es 0, 1 o 2 y R° es seleccionado de flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo y nitro; Rh es seleccionado de C02Re, =CH- C02Re, -CH2-C02Re, -CH2NHCORe, -CH (R ) -C02Re, -C (Rf) 2-C02Re, - CH2CH2C02Re, -C (O) NReRf, =CH-CONReRf, -CH2C (O) NReRf, CH2CH2C (0)NReRf, -CH2CH2NHC02Re, -C¾NHC02Re, -C¾NReRf, -CH2-W3 y -CH2CH2-W3; en donde cada Re y Rf es H o (C1-C4) -alquilo opcionalmente substituido con un elemento seleccionado de OH, COOH, NH2, CONH2, fenilo, dialquilamino y COOR8 en donde R8 es un (C1-C4) -alquilo; y en donde W3 es seleccionado de: en donde R1 y R3 son independientemente entre si, seleccionados de H y (C1-C4) -alquilo no substituido. En otros grupos de modalidades particularmente preferidas, los compuestos son representados por las Fórmulas 11.4 y Ig.4: 11.4 Ig.4 en donde cada uno de los substituyentes tiene los significados y los grupos preferidos que se proporcionaron anteriormente para las Fórmulas Ir hasta Iy. Los compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos que se proporcionaron en los ejemplos posteriores y se ejemplifican en las Tablas 1-10.

En un grupo de modalidades particularmente preferido, los compuestos son seleccionados de: ?? ?? Preparación de Compuestos Pueden prepararse los compuestos de la presente invención comenzando con materiales iniciales disponibles comercialmente y usando las técnicas sintéticas generales conocidas por los expertos en la materia. Posteriormente se presentan esquemas de reacción adecuados para preparar dichos compuestos. Se encuentra ejemplificación adicional en los Ejemplos específicos proporcionados. Esquema de Reacción 1 Como se muestra en el Esquema de Reacción compuestos de la presente invención en donde X es N e N y Z es O, pueden prepararse a partir de una pirimidina (ii) substituida adecuadamente y una cetona (i) substituida en donde LG indica un grupo desplazable tal como un átomo de halógeno, toluensulfonato, metansulfonato o trifluorometansulfonato . La condensación de i e ii en un solvente o mezcla de solventes orgánicos (incluyendo mezclas acuosas) en la presencia o ausencia de un ácido (por ejemplo, HC1) o base (por ejemplo, NaHC03) proporciona, después de elaborar, un compuesto de Fórmula iii. La reducción de iii con un agente reductor tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio o triacetoxiborohidruro de sodio, proporciona aún otros compuestos de la presente invención, ilustrados en el Esquema de Reacción 2. Esquema de Reacción 2 Los Esquemas de Reacción 3a-3i ilustran numerosos métodos para la preparación de compuestos intermediarios de Estructura General i. En el Esquema de Reacción 3a, un derivado de benceno, tal como 4-fenil-ciclohexanona (v) , es funcionalizado para introducir un substituyente deseado sobre el anillo ciclohexano. En el ejemplo mostrado, se usó una reacción de Horner-Emmons o similar a Witting para introducir un grupo éster insaturado en a, ß, produciendo, vi (por ejemplo, la reacción con un fosfonato adecuado en la presencia de una base tal como hidruro de sodio en un solvente tal como DMF o THF) . Se usó la hidrogenación catalítica de vi usando, por ejemplo, un catalizador de paladio o de platino en un solvente relativamente polar tal como THF, metanol, o una mezcla acuosa que contiene un alcohol o THF como un co-solvente, por ejemplo, para reducir el doble enlace, produciendo el Compuesto vii. Se usa entonces una reacción de acilación de Friedel-Craft para fijar un grupo haloacetilo sobre el anillo fenilo de vii, formando la acetofenona funcionalizada (ix) . Preferiblemente, el grupo desplazable en esta secuencia es Cl o Br. Acidos de Lewis adecuados para la acilación incluyen, por ejemplo, A1C13, lBr3, BCI3, TÍCI4, y los similares; solventes adecuados son bien conocidos en el arte, e incluyen CS2, nitrobenceno, diclorometano, y solventes similares que no son reactivos hacia los reactivos y ácidos de Lewis empleados. Los expertos en la materia apreciarán que se conocen también otros métodos sintéticos para elaborar dichos intermediarios, tales como, por ejemplo, acilación de unas especies aromáticas metaladas, tales como aril-litio aril-Reactivo de Grignard, con, por ejemplo, un agente acilante tal como un N-metil-N-metoxi amida (comúnmente mencionada como una amida de Weinreb) de un derivado de ácido cloroacético (ver, por ejemplo, Nahm y Weinreb (1981) Tetrahedron Lett. 22: 3815-3818) o un éster de acilo adecuado. Dichos métodos proporcionan accesos a otros isómeros de estos derivados de acetofenona funcionalizados . Esquema de Reacción 3a De manera alternativa, vii puede ser alquilado por tratamiento con una base tal como litio diisopropilamida o litio hexametildisilazida en un solvente adecuado tal como THF, seguido por la reacción con un agente alquilante, tal como un haluro de alquilo, metansulfonato de alquilo, trifluorometansulfonato de alquilo o toluensulfonato de alquilo, para dar el intermediario x (Esquema de Reacción 3b) . Si se desea, la secuencia puede ser repetida para dar los intermediarios de la Fórmula xi. La acilación de xi puede lograrse como se describió anteriormente para dar ii . Esquema de Reacción 3b Vil XI Pueden usarse procedimientos similares para producir otros derivados de acetofenonas f ncionalizados (ver el Esquema de Reacción 3c) . Por ejemplo, 4- fenilciclohexanona (v) puede ser convertida en un aldehido en dos etapas, usando una reacción de Witting con metoximetiltrifenilfosforano en un solvente adecuado tal como THF, DME o dioxano para producir xiv, por ejemplo, seguido por hidrólisis ligeramente ácida. Este aldehido puede ser homologado en un éster insaturado en , ß por medio de una reacción de Witting con (carbometoxi)metilentrifenilfosforano en un solvente adecuado. Si se desea, el doble enlace puede ser reducido vía hidrogenación catalítica usando paladio sobre carbón, por ejemplo, para producir xv. Los solventes adecuados para dichas reacciones de hidrogenación incluyen etanol o acetato de etilo. La acilación de xv para producir un derivado de acetofenona funcionalizado (xvi) puede lograrse como se describe anteriormente por acilación de ii . Esquema de Reacción 3c El Esquema de Reacción 3d ilustra la síntesis de otros derivados de acetofenona funcionalizados de Fórmula General i, adecuados para sintetizar compuestos de la presente invención.

Esquema de Reacción 3d XVII X1U XIX XIX XX XXI XXX XXII En el Esquema de Reacción 3d, se introduce un grupo fenilo usando, por ejemplo, el ractivo de Grignard-fenilo o fenil-litio para proporcionar xiii. El grupo funcional ácido carboxilico puede ser esterificado bajo condiciones estándares para producir xix, y la deshidratación puede lograrse usando un catalizador ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en un solvente adecuado tal como cloroformo o tolueno para producir xx. La reducción del doble enlace del cilohexeno puede efectuarse bajo condiciones de hidrogenación catalítica usando paladio, típicamente, como el catalizador, para proporcionar xxi . Esta reducción produce una mezcla de isómeros (se produjeron ambos ciclohexanos disubstituidos cis y trans) ; si se desea, estos pueden ser separados o equilibrados usando una base tal como alcóxido o DBU en metanol o tolueno para producir primeramente el isómero disubstituido trans más estable termodinámicamente . La acilación de xxi para producir la acetofenona funcionalizada xxii se efectúa como se describió anteriormente. Los compuestos de la presente invención que contienen un anillo heterocíclico para 2 pueden ser sintetizados por una secuencia similar, a condición de que el anillo heterocíclico sea estable en las condiciones de la reacción de acilación. Por ejemplo, un compuesto donde W2 es una piperidina acilada puede ser sintetizada de esta manera, usando un derivado de acetofenona funcionalizado tal como el producido por la secuencia mostrada en el Esquema de Reacción 3e. En esta secuencia, 4-hidroxi-4-fenipiperidina (xxiii) es alquilada, sulfonilada o acilada sobre nitrógeno usando reactivos y condiciones conocidas por los expertos en la materia (por ejemplo, acilación con oxalato de dietilo o cloruro de etil oxalilo en la presencia de una base ligera tal como trietilamina o piridina) para producir xxiv. El compuesto de N-funcionalizado (por ejemplo, N-acilado) es luego deshidratado y reducido catalíticamente como se describe anteriormente en el Esquema de Reacción 3d para producir un oxalato de 4-fenilpiperidina amida (xxv) . Este compuesto es entonces acilado como se describe anteriormente para producir los derivados de acetofenona funcionalizados correspondientes (xxv) . Esquema de Reacción 3e XXV XXVI De manera similar, puede ser alquilada la metilpiperazina xxvii, sulfonilada, o acilada sobre nitrógeno para dar el compuesto N-funcionalizado xxviii, el cual puede a su vez ser acilado como se describió previamente para producir el derivado de acetofenona funcionalizado xxix.

Esquema de Reacción 3f xxvii xviü xxix Otros compuestos de la presente invención que tienen un heterociclo como W2 pueden ser producidos al fijar el grupo heterocíclico sobre una acetofenona, luego halogenar la acetofenona en el carbono a para producir un compuesto de Fórmula General i, como se muestra en el Esquema de Reacción 3g. En esta secuencia, un compuesto de 4- fluoroacetofenona (xxiv) es sintetizado por acilación de fluorobenceno bajo condiciones de Friedel-Craft como se describió anteriormente. El grupo 4-fluor es entonces sometido a reacciones de desplazamiento nucleofílico; en el esquema de reacción es desplazado por un grupo piperidina substituido por reacción con la piperidina nucleofilica en un solvente aprótico polar tal como DMSO o DMF. La funcionalización del átomo de carbono que posee R3 y R4 para producir xxvi puede lograrse usando por ejemplo, bromo (?¾) o cloro (Cl2) en un solvente polar tal como DME o acetato de etilo, en la presencia de un catalizador ácido tal como ácido acético o ácido bromhidrico.

Ciertos derivados de acetofenona funcionalizados adecuados para la preparación de compuestos de la presente invención, donde L1 es un enlace pueden ser preparados a partir de acetofenona substituida, especialmente cuando R3 y R4 son grupos idénticos, como se muestra en el Esquema de Reacción 3h. Por ejemplo, una acetofenona substituida con -L2-W2 (xxxiii) puede ser alquilada con un agente alquilante tal como ioduro de metilo, bromuro de etilo, u otro agente alquilante similar en la presencia de una base tal como litio diisoproilamida, litio hexametildisilazida o hidruro de sodio, y usando un solvente tal como DMF. DME, THF o tolueno. Esto produce una acetofenona donde R3 y R4 son iguales. Esta acetofenona puede entonces ser halogenada como se describió anteriormente en el Esquema de Reacción 3g para producir una acetofenona funcionalizada de Fórmula General i, la cual se condensará con pirimidinas substituidas como se muestra en el Esquema de Reacción 1 para preparar compuestos de la presente invención. Esquema de Reacción 3h La preparación de los compuestos de la invención que contienen un anillo heterociclico para W1 debe de ser sintetizada usando procedimientos similares, como se expone en el Esquema de Reacción 3g. Por ejemplo, un heterociclo substituido o no substituido xxxvi tal como un furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tlazol, imidazol o tiadiazol puede ser litiado con, por ejemplo, butil litio o litio diisopropilamida en un solvente adecuado tal como THF, DME o dioxano. Las especies metaladas pueden hacerse reaccionar con, por ejemplo, una amida, tal como una dimetilamida o una N- metil- N- metoxiamida para producir el heterociclo acilado xxxvii, el cual a su vez puede ser halogenado como se describió anteriormente para producir un derivado de acetofenona funcionalizado de Fórmula General xxxviii. En una secuencia similar, un benzofurano substituido o no substituido, benzotiofeno, benzopirrol, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol o benzotiadiazol (xxxix) pueden ser litiados y acilados para dar xl, el cual a su vez puede ser halogenado como se describió previamente. Un experto en la materia apreciará que pueden usarse también otros heterociclos en estas transformaciones . Esquema de Reacción 3i xxxix xl xli Como se muestra en el Esquema de Reacción 4, compuestos de Fórmula General iv que tienen un anillo fenilo substituido como W1 y un anillo ciclohexano substituido como L2-W2 (por ejemplo, xlii) pueden preparase a partir de estos derivados de acetofenona similares a ix.

Esquema de Reacción 4 xlii Pueden usarse compuestos tales como xlii para elaborar otros compuestos de la presente invención, por ejemplo, por hidrólisis del éster etílico para proporcionar un compuesto de ácido carboxílico (Esquema de Reacción 5) . La hidrólisis del éster puede lograrse en la mayoría de los solventes que disolverán xlii y son al menos parcialmente miscibles con agua, al tratar una solución de xlii con la base acuosa tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, por ejemplo. El ácido carboxílico puede a su vez, ser convertido en otros grupos como una amida por medio de métodos bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, el ácido carboxílico puede ser activado por condensación por una variedad de reactivos de acoplamiento, incluyendo hidroxibenzotriazol (HOBt) y N-Hidroxisuccinimida (HOSu) , por ejemplo, usando diciclohexilcarbodiimida (DCC) o un reactivo de carbodiimida similar o una amplia variedad de reactivos tales como los desarrollados para la formación de enlaces peptídicos. Las condiciones para dichas reacciones son bien conocidas por los expertos en la materia. El intermediario activado, un éster de HOBt o HOSu, por ejemplo, puede entonces ser condensado con una variedad de nucleófilos tales como, por ejemplo, aminas, alcoholes y troles. El Esquema de Reacción 5 muestra la conversión de un compuesto de Fórmula xlii en una amida (xiv) por esta secuencia, usando amoniaco como el nucleófilo. Esquema de Reacción 5 La des idratación de la amida xlv a un nitrilo (xiv) puede lograrse por medio de una variedad de métodos . Ver el Esquema de Reacción 5 anterior. El pentóxido de fósforo es el más común reactivo deshidratante para esta reacción, pero muchos otros son conocidos por los expertos en la materia. El nitrilo puede ser, a su vez, convertido en otros grupos tales como tetrazol (xlvi) por métodos bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, haciendo reaccionar el nitrilo con una azida, tal como azida de sodio, azida de litio o ácido hidrazoico en un solvente tal como DMF o agua, se logrará esta transformación . Los Esquemas de Reacción 6a y 6b ilustran un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula I en la. cual Wl es una porción fenileno que tiene unos substituyentes adicionales diferentes del componente L2-W2. Como se ve en el Esquema de Reacción 6a, bromoacetofenonas (xlvii) intermediarias pueden ser nitradas bajo condiciones estándares (ácido nítrico, ácido sulfúrico en solventes tales como cloroformo, cloruro de metileno, ácido acético, o puro) para proporcionar xlviii. La reducción del grupo nitro es acompañada por desbromación para proporcionar xlix usando hidrogenación catalítica o SnCl2 (generalmente en solventes alcohólicos) . El reemplazo del cloruro del grupo amino se logra usando cloruro de cobre en la presencia de un nitrito adecuado (por ejemplo, nitrito de t-butilo, nitrito de sodio) y solvente, para proporcionar intermediarios tales como I. El bromo puede ser reintroducido, proporcionando li usando técnicas de bromación estándares (por ejemplo, HBr/HOAc, ?¾/?- bromosuccinimida o C Br2) . Alternativamente, xlvii puede ser clorado directamente para proporcionar li usando reactivos estándares (por ejemplo, cloruro de sulfurilo, Cl2 o N-clorosuccinimida) y las condiciones conocidas por los expertos en la materia. Esquema de Reacción 6a El Esquema de Reacción 6b ilustra la elaboración de intermediarios tales como xlix para otros compuestos substituidos. Por ejemplo, compuestos de Fórmula lii (en donde X10 es F) pueden ser producidos a partir de xlix usando reactivos fluorados tales como tetrafluoroborato de nitrosonio, DAST, HF o CsF (generalmente en solventes tales como tolueno, benceno, cloruro de metileno o di lorometano) . La bromación subsecuente de lii para producir lili puede lograrse de conformidad con métodos conocidos. La conversión de li o de liii o de ambos a compuestos objetivo de la Fórmula liv se logra via condensación con una pirimidina substituida adecuadamente (ver el Ejemplo 1) .

Esquema de Reacción 6b Como se muestra en el Esquema de Reacción 7, los compuestos de la presente invención en donde X es N, Y es CHr Z es 0 y W1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido pueden prepararse a partir de pirimidina lv substituida adecuadamente (donde ? es un halógeno, por ejemplo, Br, I o un triflato u otro substituyente adecuado conocido en el arte) y unas especies lvi arilo o heteroarilo substituidos o no substituidos (donde M es B(0R2), Sn(R3) u otros metales adecuados conocidos por los expertos en la materia) por ejemplo, por medio de una reacción cruzada catalizada con paladio. Los expertos en la materia también apreciarán que ? y M pueden ser in ercambiados . Esquema de Reacción 7 El Esquema de Reacción 8, ilustra un método para la preparación del intermediario de Estructura General Iv. La condensación de pirimidina Iviii con Ivii en un solvente adecuado tal como ácido acético da lix. La conversión de la porción hidroxi a un grupo desplazable, por ejemplo, un cloruro o bromuro con, por ejemplo, oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo respectivamente, es seguido por el desplazamiento del grupo desplazable con una amina substituida adecuadamente para dar Iv.

Esquema de Reacción 8 Composiciones En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para modular la actividad de DGAT en humanos y en animales que contienen típicamente un compuesto de Fórmula I y un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente . Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden ser presentadas convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden ser preparadas por medio de cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el portador, lo cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas son preparadas poniendo el ingrediente activo en asociación intima y uniforme con un portador liquido o un portador sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto activo objetivo es incluido en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o condición de enfermedades. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en la forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, pastillas, lozanges, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes, o elixires. Las composiciones previstas para uso oral pueden ser preparadas de conformidad con cualquier método conocido en el arte para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir de agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservadores a fin de proporcionar preparaciones paladeables y elegantes farmacéuticamente. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con otros excipientes aceptables farmacéuticamente no tóxicos que sean adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes granuladores o desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser sin recubrir o pueden ser recubiertas por medio de técnicas conocidas para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y pueden proporcionar asi una acción controlada durante un periodo prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Pueden también ser recubiertas por medio de las técnicas descritas en las Patentes U.S. Nos. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líguida, o aceite de olivo . Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes formadores de suspensiones, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, alginato de sodio, polivinil pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; -los agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfatidas como se encuentran naturalmente, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y de anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de girasol, aceite de olivo, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina liquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetilico. Los agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes pueden ser añadidos para proporcionar una preparación oral paladeable. Estas composiciones pueden ser conservadas por la adición de un anti-oxidantes tales como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por medio de la adición de agua proporciona el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante y agentes de formadores de suspensiones son ejemplificados por los ya mencionados anteriormente. Pueden también estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de olivo o aceite de girasol, o un aceite mineral, por ejemplo parafina liquida o mezclas de las mismas. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas como se encuentran de manera natural, por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas como se encuentran naturalmente, por ejemplo soya, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y agentes aromatizantes. Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden también contener un demulcente, un conservador y aromatizante y agentes colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de conformidad con el arte conocido usando los agentes humectantes o dispersantes adecuados que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un solvente o diluyente aceptable parenteralmente no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butano diol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados, están el agua, la solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico tienen uso en la preparación de inyectables. Los compuestos de la presente invención pueden también ser administrados en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por consiguiente se fundirán en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilen glicoles. Para uso tópico, se emplean parches, cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención. Como se usa en la presente, la aplicación tópica quiere decir que incluye el uso de lavados y gárgaras bucales. La composición farmacéutica y los métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente otros compuestos activos terapéuticamente como se hace notar en la presente son aplicados usualmente en el tratamiento de las condiciones patológicas anteriormente mencionadas.

Métodos de Uso En aún otro aspecto, la presente invención proporciona métodos de usar un compuesto o composición de la invención para tratar o prevenir una enfermedad o condición asociada con DGAT . Las enfermedades y condiciones asociadas con el metabolismo lipidico y la proliferación celular, y complicaciones de las mismas, pueden ser tratadas con los compuestos y composiciones objetivo. En un grupo de modalidades, las enfermedades y condiciones, que incluyen enfermedades crónicas, de humanos o de otras especies que pueden ser tratadas con inhibidores de la función de DGAT incluyen, pero no se limitan a, trastornos metabólicos, tales como obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistencia a la insulina, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mezclada, hipertrigliceridemia y enfermedades hepáticas grasas no alcohólicas; enfermedades cardiovasculares, tales como arterieesclerosis, falla cardiaca aguda, falla cardiaca congestiva, enfermedad de la arteria coronaria, cardiomiopatia, infarto al miocardio, angina pectoris, hipertensión, hipotensión, apoplejía, isquemia, daños por reperfusión isquémica, aneurisma, restenosis y estenosis vascular; enfermedades neoplásticas, tales como tumores sólidos, cáncer de la piel, melanoma, linfoma y cánceres endoteliales, por ejemplo, cáncer de seno, cáncer pulmonar, cáncer colonrectal, cáncer estomacal, otros cánceres del tracto gastrointestinal (por ejemplo, cáncer esofágico y cáncer pancreático) , cáncer de la próstata, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, y cáncer ovárico; y otras enfermedades y condiciones que son sensibles o responsables de la modulación de la función de DGAT. Los métodos de la presente invención típicamente involucran administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento terapéutico, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) . La dosis, frecuencia y distribución de la administración dependerá en gran parte del agente terapéutico seleccionado, la naturaleza de la condición que es tratada, la condición del sujeto incluyendo edad, peso y presencia de otras condiciones o trastornos, la formulación que es administrada y la discreción del médico que atiende. Preferiblemente, las composiciones y compuestos de la invención y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente son administrados vía las rutas oral, parenteral o tópica. Generalmente, los compuestos son administrados en dosificaciones que varían de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 2,000 mg por día, aunque necesariamente habrán variaciones que dependen, como se hizo notar anteriormente, de la enfermedad objetivo, del paciente, y de la ruta de administración. Se administran oralmente dosificaciones preferidas en el intervalo de aproximadamente 0.05-mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 0.2 mg por kg de peso corporal por día. La dosificación empleada para la administración tópica, por supuesto, depende del tamaño del área a ser tratada. Terapia en combinación con agentes activos adicionales La presente invención proporciona adicionalmente métodos de usar un compuesto o composición de la invención en combinación con uno o más agentes activos adicionales, dependiendo de la terapia objetivo deseada (ver, por ejemplo, Turner, N. y colaboradores Prog. Drug. Res. (1998) 51:33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178; y DeFronzo, R., y colaboradores (eds.)r Diabetes Reviews (1997) Vol . 5 Uo. 4) . Numerosos estudios han investigado los beneficios de las terapias en combinación con agentes orales (ver, por ejemplo, ahler, T. J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin, C. W., (ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOL1SM, 5™. Edtion (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997); Chiasson, J. y colaboradores, Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935; Coniff, R. y colaboradores, Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. y colaboradores, Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; e Iwamoto, Y. y colaboradores, Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82 (12A) : 3U-17U) . En particular los estudios proporcionados anteriormente indican que la modulación de la diabetes y de la hiperlipidemia puede ser mejorada adicionalmente en muchos casos por la adición de un segundo agente para el régimen terapéutico. La terapia en combinación incluye la administración de una formulación de dosificación farmacéutica única que contiene un compuesto que tiene la estructura general de Fórmula I y uno o más agentes activos adicionales, asi como también la administración de un compuesto de Fórmula I y cada agente activo en su propia formulación farmacéutica separada. Por ejemplo, puede administrarse al sujeto humano, un compuesto de Fórmula I y un inhibidor de HMG-CoA reductasa junto con una composición de dosificación oral única, tal como una tableta o cápsula, o cada agente puede ser administrado en formulaciones de dosificación oral separadas. Cuando se usan formulaciones de dosificación separada, un compuesto de fórmula I y uno o más agentes activos adicionales pueden ser administrados esencialmente al mismos tiempo (es decir, concurrentemente) , o a tiempos escalonados separadamente (es decir, secuencialmente) . Se comprende que la terapia en combinación incluye todos estos regímenes . Un ejemplo de terapia en combinación que modula (previene el principio de los síntomas o complicaciones asociadas con) arterioesclerosis involucra administrar un compuesto de fórmula I en combinación con uno o más de los siguientes agentes activos: un agente antihiperlipidémico; un agente que aumenta el HDL plasmático; un agente anti-hipercolesterolémico, tal como un inhibidor de la biosíntesis del colesterol, por ejemplo, un inhibidor de hidroximetilglutaril (H G) CoA reductasa (también mencionado como estatinas, tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, y atorvastatina) , un inhibidor de HMG-CoA sintasa, un inhibidor de escualeno epoxidasa, o un inhibidor de escualeno sintetasa (también conocido como inhibidor de escualeno sintasa) ; un inhibidor de acil-coenzima A colesterol aciltransferasa (ACAT) , tal como melinamida; probucol; ácido nicotínico y las sales de los mismos y niacinamida; un inhibidor de la absorción de colesterol, tal como ß-sitosterol; una resina de intercambio aniónico secuestrante de ácidos biliares, tal como colestiramina, colestipol o derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado; un inductor del receptor de LDL (lipoproteina de baja densidad); fibratos, tales como clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, y gemfibrizol; vitamina B6 (también conocida como piridoxina) y sales se los mismos aceptables farmacéuticamente, tales como la sal HC1; vitamina B12 (también conocida como cianocobalamina) ; vitamina B3 (también conocida como ácido nicotinico y niacinamida, supra) ; vitaminas anti-oxidantes , tales como vitamina C y E y beta carotenos; un bloqueador beta; un antagonista de angiotensina II; un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; y un inhibidor de la aglutinación plaquetaria, tal como antagonistas de receptor de fibrinógeno (es decir, antagonistas del receptor de glicoproteína Ilb/ fibrinógeno Illa) y aspirina. Como se hizo notar anteriormente, los compuestos de Fórmula I pueden ser administrados en combinación con más de un agente activo adicional, por ejemplo, una combinación de un compuesto de Fórmula I con un inhibidor de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, lovastatina, simvastatina y pravastatina ) y aspirina, o un compuesto de Fórmula I con un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un bloqueadox ß. Otro ejemplo de terapia en combinación puede verse en el tratamiento de la obesidad o trastornos relacionados con la obesidad, en donde los compuestos de la Fórmula I puede ser usado efectivamente usado en combinación con, por ejemplo, fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropion, mazindol; fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas del adrenoreceptor ß3; sibutramina, inhibidores de la lipasa gastrointestinal (tales como Orlistat), y leptinas. Otros agentes usados al tratar la obesidad o trastornos relacionados con la obesidad pueden ser usados en combinación con compuestos de Fórmula I que incluyen por ejemplo, neuropéptido Y, enterostatina, colecistoquina, bombesina, amilina, receptores de histamina H3, receptores de dopamina D2, hormona estimuladora de melanocito, factor de liberación de corticotrofina, galanina y ácido amino butírico gama (GABA) . Otro ejemplo de terapia en combinación puede verse al modular la diabetes (o tratar la diabetes y sus síntomas, complicaciones, y trastornos relacionados) , en donde los compuestos de Fórmula I pueden ser usados efectivamente en combinación con, por ejemplo, sulfonilureas (tales como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, glicazida, glinasa, glimepirida, y glipizida, biguanidas (tales como metformina) , tiazolidindionas (tales como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona, y rosiglitazona) ; deshidroepiandrosterona (también mencionada como DHEA o su sulfato éster conjugado, DHEA-S04) ; antiglucocorticoides; inhibidores de TNF-OÍ; inhibidores de a-glucosidasa (tal como acarbosa, miglitol, y voglibosa) , pramlintida /un análogo sintético de la hormona amilina humana) , otros secretagogos de insulina (tales como rapaglinida, gliquidona, y nateglimida) , insulina, asi como también los agentes activos discutidos anteriormente para tratar arterieesclerosis . Aún otro aspecto de terapia en combinación puede verse al modular hiperlipidemia (tratar hiperlipidemia y sus complicaciones relacionadas), en donde los compuestos de Fórmula I pueden ser usados efectivamente en combinación con, por ejemplo, estatinas (tales como fluvastatina, lovastatina, pravastatina o simvastatina) , resinas de enlace de ácidos biliares (tales como colestipol o colestiramina) , ácido nicotinico, probucol, betacarotenos, vitamina E, o vitamina C. De conformidad con la presente invención, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de Fórmula I pueden ser usados para la preparación de una composición farmacéutica útil para tratar diabetes, tratar hiperlipidemia, tratar hiperuricemia, tratar obesidad, niveles de triglicéridos decrecientes, niveles de colesterol decrecientes, elevación del nivel plasmático de lipoproteinas de alta densidad, y para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar arterioesclerosis . Un ejemplo adicional de terapia en combinación puede verse al modular condiciones dermatológicas, en donde los compuestos de Fórmula I pueden ser usados efectivamente en combinación con, por ejemplo, tratamientos del acné (por ejemplo isotretinoina, doxiciclina, tetraciclina, salicilato) y tratamientos de dermatitis seborreica (agentes antifúngicos tales como climbazol, ketoconazol) . Además, compuestos de Fórmula I pueden ser usados efectivamente para mejorar la liberación transdérmica de fármacos aplicados tópicamente en la forma de un parche, loción, jalea, crema, etc. Aún otro ejemplo adicional de terapia en combinación puede verse en el tratamiento de enfermedades hepáticas grasas no alcohólica (NAFLD) , en donde compuestos de Fórmula I pueden ser usados efectivamente en combinación con agentes hematopoyéticos tales como ácido ursodesoxicólico y betaina. Adicionalmente, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I y una cantidad efectiva terapéuticamente de uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de: un agente antihiperlipidémico; un agente elevador del HDL plasmático, un agente anti-hipercolesterolémico, tal como un inhibidor de la biosintesis del colesterol, por ejemplo, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de HMG-CoA sintasa, un inhibidor de escualeno sintasa, o un inhibidor de escualeno sintetasa (también conocido como inhibidor de escualeno sintasa) ; un inhibidor de acil-co-enzima ? colesterol aciltransferasa, probucol; ácido nicotinico y sales de los mismos; niacinamida, un inhibidor de la absorción de colesterol; una resina aniónica secuestrante de ácidos biliares; un inductor del receptor de la lipoproteina de baja densidad; clofibrato, fenofibrato, y gemíirbozil; vitamina B6 y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; vitamina B12; una vitamina antioxidante; un bloqueador ß; un antagonista de la angiotensina II; un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; un inhibidor de la aglutinación plaquetaria; ; un antagonista del receptor de fibrinógeno; aspirina; fentiraminas , agonistas del receptor adrenérgico ß3; sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de a-glucosidasa, otros secretagogos de insulina, insulina y un agente hepatoprotector pueden usarse juntos para la preparación de una composición farmacéutica útil para los tratamientos descritos anteriormente. EJEMPLOS Se registraron los espectros de ½ NMR en un espectrómetro de NMR Varían Gemini 400 MHz, Jeol Alpha 300 MHz, Brucker DPX 300 MHz, Varían Mercury 400 MHz o Brucker Avance 500 MHz. Se tabularon los picos significativos y típicamente incluyen: número de protones, multiplicidad (s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; q, cuarteto; m, multipleto; br s, singuleto amplio) y constantes de acoplamiento en Hertz. Se registraron los espectros de IR en un Perkin Elmer 1600 FT-IR o un Perkin Elmer Spectrum One FT-IR. Los resultados de espectrometría de masa se reportaron como la proporción de la masa durante el cambio, seguido por la relativa abundancia de cada ión (entre paréntesis) . Los materiales iniciales en los ejemplos de síntesis posteriores están disponibles ya sea de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA, o vía los procedimientos de la literatura. Las abreviaciones usadas en los ejemplos siguientes tienen su significado aceptado en la literatura química. Por ejemplo, THF (tetrahidrofurano) , Et2<0 (éter dietílico) , MeOH (metanol) , LDA (litio diisopropilamida) , MeCN (acetonitrilo) , DMAP (4- dimetilaminopiridina) , WSC (1- etil- 3- (3' -dimetilaminopropil) carbodiimida) , HOBt (1. hidroxibenzotriazol) , DBU (1, 6- diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno) , DME (1, 2- dimetoxietano) , DMF (N,N-dimetilformamida) , DMSO (dimetil sulfoxida) , AcOH (ácido acético) y AcOEt (acetato de etilo. Se usaron en la presente otras abreviaciones convencionales: por ejemplo, un grupo metilo es a menudo suministrado como un "enlace" terminal no marcado, de conformidad con la práctica aceptada , Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra la preparación del compuesto designado Ej . 1.

Ej. 1 A una suspensión de 4, 5- diamino- 6-hidroxipirimidina (1.0 g, 7.93 mmoles) y bromuro de 4-bromofenacilo (2.2 g, 7.93 mmoles) en EtOH (20 mi) se añadió NaHC03 (666 mg, 7.93 mmoles), y la mezcla se agitó por 1.5 horas a 80 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se diluyó con CHC13 (40 mi) . Después de filtración del material insoluble, el filtrado se concentró. El residuo se trituró con tolueno para dar el compuesto deseado Ej . 1 (840 mg) como un cristal amarillo pálido, p.f.: > 200 °C. IR (cm"1) : 3291, 3145, 1634, 1586. MS (ESI+) : 305, 307 (100) . 1H N R (DMSO-de, 400 MHz) : 5.44 (s, 2H) , 7.10 (br s, 2H) , 7.69 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 7.93 (s, 1H) , 8.03 (d, 2H, J = 8.6 Hz) . Ejemplos 1-2 a 1-37: Los compuestos mostrados en la Tabla 1 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 1. Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra la preparación del compuesto designado Ej . 2. a) 1 2 A 0 °C, una solución de fosfonoacetato de trietilo (2.6 mi, 12.9 mmoles) en DMF (5.5 mi), se añadió en porciones hidruro de sodio (50 % en aceite, 517 mg, 12.91 mmoles) , y la mezcla de agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se añadió una solución de 4-fenilciclohexanona en DMF (2.0 mi). Después de agitar por 0.5 horas, la mezcla se vertió en solución acuosa al 5 % de KHS04 (10 mi) y se extrajo con éter dietilico (10 mi) . La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 mi) y salmuera (5 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/AcOEt=7/l) para dar el compuesto 2 (2.0 g) como aceite incoloro, b) A una solución agitada de 2 (500 mg, 2.05 inmoles) en EtOH (5 mi) se añadieron Pd/C al 10 % (50 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora bajo una presión atmosférica de hidrógeno. Se retiró el catalizador por filtración, y le filtrado se concentró al vacio para producir el compuesto crudo 3 (491 mg) como aceite incoloro, el cual se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional, c) ? 0 °C, a una solución del compuesto 3 (271 mg, 1.10 minóles) en CH2C12 (1.4 mi), se añadió por porciones A1C13 anhidro (440 mg, 3.30 mmoles) y luego se añadió gota a gota bromuro de 2- bromoisobutirilo (0.14 mi, 1.10 mmoles) . Después de agitar por 1 hora a 0 °C, la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con CHCI3 (5 mi) . La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con solución saturada de NaHC03 (5 mi) , se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/AcOEt= 7/1) para dar el Compuesto 4 (402 mg) como aceite incoloro, d) se mezcló 4, 5- diamino- 6- hidroxipirimidina (63.1 mg, 0.50 mmoles) con solución acuosa de HC1 1N (0.50 mi, 0.50 mmoles), agua (2 mi) y EtOH (2 mi) y el Compuesto 4 (395 mg, 1.00 mmoles) en EtOH (2 mi) . La mezcla de reacción se reflujo (105 °C) por 12 horas. L mezcla de reacción se concentró a la mitad del volumen. El residuo se ajustó a pH de 9-10 con solución acuosa de NaOH 2 . La mezcla resultante se extrajo con AcOEt (5 mi) . La capa acuosa se ajustó a pH de 3-4 con solución acuosa de ácido cítrico al 10 %, se extrajo con AcOEt (5 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (5 mi) y salmuera (5 mi) , se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio un Ej . 2 crudo (54 mg, mezcla de isómeros cis y trans) . La primera capa orgánica se lavo con agua (5 mi) y salmuera (5 mi) , se secó sobre MgSÜ4. La evaporación del solvente fió un Compuesto 5 crudo (126 mg, mezcla de isómeros cis y trans) , el cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. a una solución de Compuesto 5 crudo en EtOH (1.2 mi), THF (1.8 mi) y agua (1.2 mi), se añadió solución acuosa de NaOH 2N (0.45 mi) después de agitar a 40 °C por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de la cantidad en volumen, y se añadió agua (2 mi) y se lavó con AcOEt (2 mi) . La capa acuosa de ajustó a pH de 3-4 con solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, y se extrajo con AcOEt (5 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (5 mi) y salmuera (5 mi), se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio un sólido blanco (113 mg) . El sólido blanco (113 mg) y el Ejemplo 2 crudo se combinaron y se recristalizaron a partir de EtOH para dar el Ej . 2 (92 mg, de isómero trans) como un cristal blanco, p.f.: >270 °C. IR (cm-1) : 3320, 2929, 1702, 1601. MS (ESI+) : 395 (100). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) : 1.10-1.16 (m, 2H) , 1.45-1.84 (m, 13H) , 2.15 (d, 2H, J=6.0 Hz) , 2.54 (m, 1H) , 6.97 (br s, 2H) , 7.30 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.94 (s, 1H), 11.95 (br s, 1H) .

Ejemplo 2-2: A una solución del Ejemplo 2 (80 mg, 0.20 mmoles) en DMF (2.4 mi) se añadió HOBt-H20 (34.2 mg, 0.22 mmoles), EDC-HC1 (42.8 mg, 0.22 mmoles) y solución acuosa de amoniaco al 28 % (0.04 mi, 0.81 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 70 horas. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NaHCC>3 y se extrajo con AcOEt (3 mi) . La capa orgánica fue lavada sucesivamente con agua (3 mi x 2) , solución saturada de NaHC03 (3 mi) y salmuera (3 mi), se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio un sólido blanco (69.5 mg) . La mezcla fue fluidizada con EtOH para dar el Compuesto del Ejemplo 2-2 (48.2 mg) como un cristal blanco, p.f.: 224-226 °C. IR (cirf1) : 3348, 2923, 1672, 1604. MS (ESI+) : 394 (100) . ½ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.03- 1.22 (m, 8H) , 1.4-1.49 (m, 2H) , 1.70-1.82 (m, 5H) , 2.14 ( d, 2H, J=6.9 Hz) . 2.54 (m, 1H) , 4.11 (br s, 1H) , 5.27 (br s, 1H) , 6.23 (br s, 2H) , 7.25 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.36 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.61 (s, 1H), 11.75 (br s, 1H) .

Ejemplo 2-3: A una solución del Ejemplo 2 (120 mg, 0.30 inmoles) en THF (3.6 mi) y eOH (3.6 mi), se añadió en porciones NaBH4 (194 mg, 4.86 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 20 horas. Se añadió solución acuosa 2 N de NaOH (0.46 mi, 0.91 mmoles) y se agitó por 30 minutos a 60 °C. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de la cantidad en volumen. El residuo se añadió a agua (3 mi) y se lavó con AcOEt (3 mi) . La capa acuosa se ajustó a pH de 3-4 con solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, se extra o con AcOEt (5 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (5 mi) y salmuera (5 mi), se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio un sólido blanco (150 mg) . El sólido se recristalizó a partir de EtOH para dar el Ej . 2-3 (97 mg) como un cristal blanco, p.f.: 274-279 °C (descompuesto). IR (cía-1) : 3414, 2927, 1650, 1595. MS (ESI+) : 397 (100) . ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 1.02-1.17 (m, 2H) , 1.40-1.53 (m, 2H), 1.61 (s, 6H) , 1.66-1.87 (m, 5H) , 1.98 (d, 2H, J=7.1 Hz) , 2.53(m, 1H) , 6.67 (brs, 1H) , 6.89 (br s, 2H) , 7.21 (br s, 1H) , 7.30 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.63 (d, 2H, J=8.1 Hz) , 7.94 (s, 1H) . Ejemplo 2-4: a) ? una suspensión agitada de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (3.14 g, 9.2 inmoles) en THF (8 mi) se añadió ter-butóxido de potasio (516 mg, 4.6 mmoles) bajo Ar. Después de 1 hora, se añadió a la solución 4-fenilciclohexanona (1) (400 mg, 2.3 mmoles). La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente, se calentó toda la noche a 70 °C. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de aHC03 (40 mi) y se extrajo con éter (50 mi) . El extracto orgánico se lavó con agua (40 mi) y salmuera (40 mi) y se secó sobre Na2S04, y el solvente se eliminó para dar el Compuesto 7 crudo (2.19 g) , el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. b) El Compuesto 7 crudo (2.19 g) se mezcló con solución acuosa al 80 % de AcOH (25 mi) y se calentó a 70 °C por 3.5 horas con agitación. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/AcOEt=20/l) para dar el Compuesto 8 (395 mg) como aceite incoloro, c) ? una solución agitada de Compuesto 8 (383 mg, 2.03 inmoles) en tolueno (20 mi) se añadió DBü (365 µ?, 2.44 mmoles) y la mezcla se calentó a 80 °C bajo Ar. Luego se añadió a la mezcla de reacción acetato de metil (trifenilfosforanilideno) (1.2 g, 3.05 mmoles) y la mezcla se agitó toda la noche a 100 °C. Después de enfriamiento la mezcla de reacción se lavó con solución al 5 % de KHS04 (10 mi) , solución saturada de NaHCC>3 (10 mi) y salmuera (10 mi) , y la capa orgánica se secó sobre a2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/AcOEt=20/l) para dar el Compuesto 9 (474 mg) como aceite incoloro, d) Una suspensión de paladio al 10 % sobre carbón (50 mg) en una solución de Compuesto 9 (474 mg, 1.94 mmoles) en EtOH (15 mi) fue hidrogenada bajo la presión atmosférica de una atmósfera de hidrógeno toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para dar el Compuesto 10 (436 mg) como un aceite incoloro, el cual fue suficientemente puro para ser usado para la siguiente etapa sin purificación adicional . e) 10 Ej.2-4 El procedimiento del Ejemplo 2 se aplicó al Compuesto 10 en una escala de 436 mg (1.94 mmoles), produciendo Ej . 2-4 (231 mg) como un cristal incoloro, p.f.: > 250 °C (cirf1) : 3310, 2922, 1702, 1611. MS (ESI+) : 409 (100) . ¾ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.04-1.09 (m, 2H) , 1.43 1H) , 1.43-1.50 (m, 4H) , 1.60 (s, 6H) , 1.83 (br d, J=11.4 Hz), 2.25 (t, 2H, d=7.7 Hz) , 2.50 (m, 1H) , 6.88 s, 2H) , 7.29 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.63 (d, 2H, J=8.3 7.94 (s, 1H), 11.84 (br s, 1H) . Ejemplo 2-5: El procedimiento del Ejemplo 2-2 se aplicó al Ej . 2-4 en una escala de 50 mg (0.12 mmoles) , produciendo el Ej . 2-5 (41 mg) como un cristal incoloro, p.f.: 244-246 °C. IR (cm-1) : 3357, 29920, 1696, 1602. MS (ESI+) : 408 (100). ½ NMR (DMSO-dg, 400 MHz) : 1.04-1.08 (m, 2H) , 1.29 (m, 1H) , 1.40-1.49 (m, 4H) , 1.60 (s, 6H) , 1.83 (br d, 4H, J L0.2 Hz), 2.09 (t, 2H, d=7.4 Hz) , 2.50 (m, 1H) , 6.60 (br s, 1H) , 6.88 (br s, 2H) , 7.20 (br s, 1H) , 7.29 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.63 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.94 (s, 1H) .

Ejemplo 2-6: El procedimiento del Ejemplo 2-3 se aplicó al Ej.2-4 en una escala de 38 mg (0.09 mmoles) , produciendo el Ej . 2-6 (19 mg) como un cristal incoloro, p.f.: > 250 °C. IR (cm"1) : 3348, 2922, 1638, 1595. (MS (ESI+) : 411(100) . ¾ ü3MR(DMSO-d6, 400 MHz) : 1.04-1.09 (m, 2H) , 1.08 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.32 (m, 1H) , 1.43-1.48 (m, 4H) , 1.83 (br d, 4H, J=10.7 Hz) , 2.24 (t, 2H, d=7.7 Hz) , 2.50 (m, 1H) , 4.11 (s, 1H), 5.26 (s, 1H) , 6.22 (br s, 2H) , 7.23 (d, 2H, J=8.1 Hz) , 7.35 (d, 2H, J=8.1 Hz) , 7.62 (s, 1H) , 11.73 (br s, 1H) Ejemplo 2-7: a) El Compuesto 11 (3 mi, 18.82 mmoles) y 30 mi de etanol y solución de NaOH fueron agitados juntos a temperatura ambiente por 3 horas. Luego se eliminaron los solventes al vacio, y se añadieron 12 mi de solución de HC1 2M. La capa acuosa se extrajo con 25 mi de AcOEt, y el extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró al vacio para producir el Compuesto 12 crudo, el cual fue usado para la siguiente reacción sin purificación adicional. b) A una solución agitada del Compuesto 12 crudo (1.594 g, aprox. 11.21 inmoles) en 15 mi de THF, se añadió PhMgBr 1.0 M (24.7 mi, 24.7 mmoles) a 0 °C y se agitó por 30 minutos. Después de adición de 10 mi de agua, la mezcla se acidificó con HC1 1M. La capa acuosa se extrajo con 30 mi de AcOEt, y el extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró al vacio para producir el Compuesto 13 crudo, el cual fue usado para la siguiente reacción sin purificación adicional.

A una suspensión agitada del Compuesto 13 crudo y K2C03 (2.01 g, 14.5 inmoles) en 10 mi de DMF se añadió Mel (0.98 mi, 15.7 mmoles) y se agitó por 3 horas. Después de la adición de 15 mi de agua, la capa acuosa se extrajo con 25 mi de AcOEt, y el extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacio para producir el Compuesto 14 crudo, el cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.

El Compuesto 14 crudo, 15 mi de CHC13, ácido trifluoroacético (3.02 mi, 39.4 mmoles) y trietilsilano (3.02 mi, 22.5 mmoles) se agitaron juntos a 65 °C por 5.5 horas. Después de adición de 25 mi de agua, se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSC>4 , y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/AcOEt=10/l) , para dar el Compuesto 15 (1.5 g) como aceite amarillo. e) A una solución agitada del Compuesto 15 (1.5 g, 6.94 moles) en 15 mi de MeOH se añadió Pd/C al 10 % (240 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas bajo una presión atmosférica de hidrógeno. Se eliminó el catalizador por filtración, y el filtrado se concentró al vacio para producir el Compuesto 16 crudo, el cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional- f) El Compuesto 16 crudo y 10 mi de MeOH y MeONa al 28 % (1.5 mi, 7.3 mmoles, solución metanólica) se agitaron juntos a 70 °C por 7.5 horas. Después de adición de 30 mi de agua, se extrajo la capa acuosa con 40 mi de AcOEt, y el extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO.}, y se concentró al vacio para producir el Compuesto 17 crudo como una mezcla de diasterómeros (proporción (4:1), la cual fue usada para la siguiente reacción sin purificación adicional. g) El procedimiento del Ejemplo 2-c) y 2-d) se aplicó al Compuesto 17 en una escala de 69 mg (0.55 mmoles) , produciendo el Ej . 2-7 (54 mg) como un cristal incoloro, p.f.: > 250 °C. IR (crrf1) : 3328, 2931, 1704, 1615. MS (ESI+) : 381 (100) . ¾ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.40- 1.58 (m, 4H) , 1.61 (s, 6H) , 1.82-1.92 (m, 2H) , 1.97-2.08 (m, 2H) , 2.24-2.36 (m, 1H) , 2.52- 2.61 (m, 1H) , 6.91 (br s, 2H) , 7.31 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.6 Hz) , 7.95 (s, 1H) , 11.92 (br s, 1H) . Ejemplo 2-8 a 2-268: Los Compuestos mostrados en la Tabla 2 se obtuvieron de la misma manera que los Ejemplos 2 hasta 2-7.

Ejemplo 3 a) A una solución agitada de 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (18) (1.00 g, 5.64 mmoles) y Et3N (0.94 mi, 6.77 mmoles) en 10 mi de CHCI3 se añadió cloruro de eti 1 oxalilo (0.63 mi, 5.64 mmoles) a 0 0 C y se agitó por 1 hora. Después de adición de 10 mi de agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO,j, y se concentró al vacio para producir el Compuesto 19 crudo, el cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional, b) 19 20 El Compuesto 19 crudo, 10 mi de CHC13, ácido trifluoroacético (1.52 mi, 19.7 mmoles) y trietilsilano (1.52 mi, 11.3 mmoles) se agitaron juntos a 65 °C por 1.5 horas. Después de adición de 15 mi de agua, se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO,}, y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/AcOEt=9/l) para dar el Compuesto 20 (1.38 g) como un aceite amarillo, c) 20 21 A una solución agitada de Compuesto 20 (1.38 g, 5.32 mmoles) en 8 mi de MeOH se añadió Pd/C al 10 % (200 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas bajo una presión atmosférica de hidrógeno. Se eliminó el catalizador por filtración, y el filtrado se concentró al vacío para producir el Compuesto 21 crudo, el cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. d) 2i Ej.3 El procedimiento del Ejemplo 2-c) y 2-d) se aplicó al Compuesto 21 en una escala de 58 mg (0.46 mmoles) , produciendo el Ej . 3 (20 mg) como un cristal incoloro, p.f.: 188.8 - 190.9 °C. IR (cnf1) : 1618, 1460, 1440. MS (ESI+) : 410 (100) . ½ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.46- 1.67 (m, 2H) , 1.6 (s, 6H) , 1.81-1.94 (m, 2H) , 2.72-2.98 (m, 2H) , 3.21-3.34 (m, 1H) , 3.63-3.71 (m, 1H) , 4.34-4.46 (m, 1H) , 6.98 (br s, 2H) , 7.33 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 7.67 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 7.95 (s, 1H) . Ejemplo 3-2 a 3-3: Los compuestos mostrados en la Tabla 3 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 3. Ejemplo 4 Se mezclaron bajo Ar fluorobenceno (1.78 mi, 18.96 mmoles), cloruro de aluminio (2.53 g, 18.96 mmoles) y cloruro de isobutirilo (1.0 mi, 9.48 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada con agitación y se extrajo con éter (50 mi) . El extracto orgánico se lavó con solución saturada ,de NaHC03 (30 mi) y salmuera (30 mi) y se secó sobre Na2S04, y el solvente se eliminó para dar el Compuesto 23 (1.47 g) como aceite incoloro, el cual fue suficientemente puro para ser usado para la siguiente etapa sin purificación adicional, b) A una solución del Compuesto 23 (50 mg, 0.30 mmoles) en DMSO (0.5 mi) se añadió piperidina (119 µ?, 1.2 mmoles) y la mezcla se calentó a 140 °C por 5 horas bajo Ar. Después de enfriamiento la mezcla de reacción se diluyó con éter (10 mi) y se lavó con solución al 5 % de KHS04 (10 mi) , agua (10 mi) y salmuera (10 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, y el solvente se eliminó para dar el Compuesto 24 (65 mg) como aceite incoloro, el cual fue suficientemente puro para ser usado para la siguiente etapa sin purificación adicional.

A una solución del Compuesto 24 (64 mg, 0.28 mmoles) en DME (1 mi) se añadieron sucesivamente HBr al 25 %- AcOH (100 µ?, 0.31 inmoles) y Br2 (15.7 µ?, 0.31 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió 4 , 5-diamino-6-hidroxipirimidina (17.5 mg, 0.14 mmoles), HC1 1N (140 µ?, 0.14 mmoles), EtOH (1 mi), y agua (1 mi) y la mezcla se reflujo toda la noche. Después de enfriamiento se eliminó el EtOH bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con AcOEt (10 mi) y se lavó con NaOH 1N (10 mi) y salmuera (10 mi) . La capa orgánica se secó sobre aaSO^ y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina usando como eluyente CHCl3-MeOH (9:1) para producir el Ejemplo 4 (40 mg) como un cristal amarillo pálido, p.f.: 191-193 °C. IR (cm"1) : 3318, 2933, 1606, 158. MS (ESI+) : 338 (100) . ¾ NMR (DMSO-d6, 400 Hz) : 1.58-1.62 (m, 6H) , 1.62 (s, 6H) , 3.26 (br s, 4U) , 6.79 (br s, 2H) , 7.29 (d, 2H, J=9.0 Hz) , 7.63 (d, 2H, J=9.0 Hz) , 7.91 (s, 1H) . Ejemplo 4-2 a 4-7: Los compuestos mostrados en la Tabla 4 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 4. Ejemplo 5 27 3-Cloroacetofenona (0.5 ml, 3.85 mmoles) , KOH pulverizado (2.16 g, 38.5 mmoles) , 18-corona-6 (102 mg, 0.385 mmoles (102 mg, 0.385 mmoles), ioduro de metilo (1.92 ml, 30.8 mmoles) y 12 ml de tolueno se agitaron juntos a temperatura ambiente por 3 dias . Después de adición de 30 ml de agua, la capa acuosa se extrajo con 20 ml de TAcOEt, y el extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacio para producir el Compuesto 27 crudo, el .cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. b) 27 Ej. 5 El procedimiento del Ejemplo 4 se aplicó al Compuesto 27 en una escala de 60 mg (0.47 mmoles), produciendo el Ejemplo 5 (40 mg) como un cristal incoloro, p.f.: 117.2-133.4 °C. IR (crrf1) : 1639, 1583, 1468. S (ESI+) : 289 (100) . ½ NMR (DMSO-ds, 400 MHz) : 1.60 (s, 6H) , 7.01 (br s, 2H) , 7.48 (t, 1H, J=5.9 Hz) , 7.55 (ddd, 1H, J=5.9, 1.3, 0.8 Hz), 7.67 (ddd, 1H, J=5.9, 1.3, 0.8 Hz) , 7.76 (t, 1H, J=1.3 Hz) , 7.97 (s, 1H) .

Ejemplo 5-2 a 5-3: Los compuestos mostrados en la Tabla 5 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 5. Ejemplo 6 22 28 A una solución agitada del Compuesto 22 (20.0 g, 54.5 mmoles) en 160 mi de CHCI3 se añadió gota a gota ácido sulfúrico al 96 % (12.1 mi, 218 mmoles) y ácido nítrico al 60 % (4.56 mi, 59.9 mmoles) a 0 °C y se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió entonces en hielo triturado (150 g) . La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) , se secó sobre Mg2S04, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cristalización a partir de AcOEt/Heptano (1/2, 120 mi), para dar el Compuesto 28 (18.4 g) como un cristal amarillo pálido. 29 A una suspensión agitada de Zn (15.9 g, 218 mmoles) en 150 mi de ácido acético, se añadió en porciones a 0 °C, y se agitó a la temperatura ambiente por 1 hora el Compuesto 28 (15.0 g, 36.4 mmoles), luego se agitó a 60 °C por otros 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se concentró al vacio. Al residuo se añadió AcOEt (150 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre Mg2S04, y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cristalización a partir de EtOH/H20 (3/1, 50 mi) , para dar el Compuesto 29 (9.36 g) como un cristal blanco. c) 29 30 A una suspensión agitada de cloruro de cobre (II) (6.30 g, 44.5 mmoles) en 135 mi de acetona, se añadió nitrito de ter-butilo (5.88 mi, 44.5 mmoles) a 0 °C, luego se añadió en porciones -el Compuesto 29 (9.00 g, 29.7 mmoles) y se agitó a la misma temperatura por 2 horas. Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de adición de HC1 2N, la mezcla se extrajo con AcOEt (100 mi) . El extracto se lavó sucesivamente con HC1 1N (50 ml) , agua (50 ml) , y salmuera (50 mi), .se secó sobre MgSO,}, y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (CHCl3/AcOEt=10/l~4/l) para dar el Compuesto 30 (7.40 g) como un cristal amarillo pálido. d) ? una solución agitada del Compuesto 30 (100 mg, 0.31 inmoles) en 1 ml de DME se añadió una solución de HBr al 25 %-AcOH (89 ml, 0.372 mmoles) y bromo (19 ml, 0.37 mmoles) a 0 °C y se agitó por 7 horas a temperatura ambiente. Después de adición de agua, la mezcla se extrajo con AcOEt, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio el Compuesto 31 crudo (112 mg) como un sólido amarillo pálido, el cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. e) A una solución del Compuesto 31 (461 mg, 1.07 inmoles) en EtOH (4 mi) se añadió diclorhidrato de 4, 5- diamino- 6- hidroxi- 2- metilpirimidina (457 mg, 2.14 mmoles) y agua (1.3 mi), y se reflujo por 12 horas. Después de enfriamiento, a la mezcla de reacción se añadió NaOH 4N (2.5 mi, 10.0 mmoles) y se reflujo por 1 hora. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se ajustó a pH de 4 con HC1 4N y se agitó por 1 hora. El sólido depositado se colectó por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacio para dar el Ejemplo 6 (354 mg) como un sólido naranj a . f) 22 31 Una preparación alternativa de 31: A una solución agitada del Compuesto 22 (100 mg, 0.272 mmoles) en cloruro de sulfurilo (0.219 mi, 2.72 mmoles) se añadió cloruro de aluminio (127 mg, 0.953 mmoles) y la cantidad catalítica de S2CI2 a 0 °C y se agitó por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua helada (30 g) y se extrajo con AcOEt (30 mi) . la capa orgánica se lavó con agua (20 mi) , salmuera (20 mi) , se secó sobre Mg2SC>4. La evaporación del solvente dio el Compuesto 31 crudo, el cual se usó para la siguiente reacción, sin purificación anterio . Ejemplo 6-9: a) 29 32 A una suspensión del Compuesto 29 (1.0 g, 3.29 inmoles) en 15 mi de tolueno se añadió tetrafluoroborato de nitrosonio (462 mg, 3.95 mmoles) bajo argón a 0 °C. Después de agitar por 30 minutos a 0 °C, la mezcla se calentó a 120 °C y se agitó por 1 hora. Después de enfriamiento, la solución se diluyó con AcOEt, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (AcOEt/CHCl3/hexano=l/l/l) para dar el Compuesto 32 (381 mg) como un cristal amarillo pálido. b) 32 33 A una solución agitada del Compuesto 32 (381 mg, 1.24 mmoles) en 4 mi de DME se añadió solución de HBr al 25 %-AcOH (356 mi, 1.49 mmoles) y bromo (76 mi, 1.49 mmoles) a 0 °C y se agitó por 5 minutos a 0 °C y por 30 minutos a temperatura ambiente. Después de adición de agua, la mezcla se extrajo con AcOEt, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente dio el Compuesto 33 crudo (454 mg) como un sólido amarillo pálido, el cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. c) 33 Ej.6-9 A una solución del Compuesto 33 (454 mg, 1.18 mmoles) en EtOH (6 mi) se añadió diclorhidrato de 4, 5- diamino-6- hidroxi- 2- metil pirimidina (502 mg, 2.36 mmoles) y agua (2 mi), y se reflujo por 12 horas. Después de enfriamiento se añadió a la mezcla de reacción NaOH 2N (5.9 mi, 11.8 mmoles) y se reflujo por 3 horas. Después de enf iamiento, la mezcla de reacción se ajustó a pH de 4 con HC1 2N y se agitó por 1 hora. El sólido depositado se colectó por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacio para dar el Ejemplo 6-9 (477 mg) como un sólido amarillo pálido. Ejemplo 6-2 a 6-25: Los compuestos mostrados en la Tabla 6, se obtuvieron de la misma manera que en los Ejemplos 6 y 6-9. Ejemplo 7 a) A una mezcla agitada de A1C13 (6.41 g, 48.1 mmoles) en 30 mi de CH2CI2 se añadió cloruro de etil oxalilo (1.58 mi, 14.2 mmoles) y Compuesto 34 (3.0 g, 14.2 mmoles) a 0 °C y se agitó a 0 °C ~ temperatura ambiente por 2 horas. Después , la mezcla de reacción se vertió en hielo, se añadieron 10 mi de AcOEt a la mezcla y se añadió HC1 concentrado hasta que la solución suspendida se volvió clara. La capa orgánica se separó, y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/AcOEt=3/l~l/l) para dar el Compuesto 35 (3.36 g) como un sólido blanco. b) 35 36 La mezcla de Compuesto 35 (3.36 g, 10.5 mmoles) y KOH (2.0 g, 35.8 mmoles) y N2H4.H20 (1.38 mi, 28.5 mmoles) en tri (etilen glicol) (30 mi) se agitó a 175 °C por 1 hora. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió HCl 2N (30 mi, 60 mmoles) y agua (40 mi) y se colectó el sólido depositado por filtración para dar el Compuesto 36 (2.58 g) como un sólido amarillo pálido. c) 36 37 A una mezcla agitada de Compuesto 36 (2.57 g, 9.3 mmoles) en 30 mi de eOH se añadió S0C12 (1.7 mi, 23.3 mmoles) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, luego el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/AcOEt=5/l~3/l) para dar el Compuesto 37 (2.13 g) como un sólido blanco, d) 37 38 La mezcla de Compuesto 37 (2.13 g, 7.0 inmoles) y dietil acetal N, N-dimetilformamida (6.8 mi, 39.7 mmoles) se agitó a 130 °C por 3 días. Luego se añadió tolueno (20 mi) y la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el Compuesto 38 crudo, el cual se usó luego para la siguiente reacción sin purificación adicional. e) La mezcla de Compuesto 38 (crudo, 7.0 mmoles) y 4, 6-dihidroxi- 2- metilpirimidina (883 mg, 7.0 mmoles) en AcOH (20 mi) se agitó a 110 °C por 4 horas. Después la mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadieron EtOH (10 mi) y agua (8 mi) y se colectaron por filtración los sólidos depositados para dar el Compuesto 39 (1.12 g) como un sólido marrón.

La mezcla de Compuesto 39 (200 mg, 0.49 mmoles) y POCI3 (1 mi) se agitó a 90 °C por 3 horas. Luego la mezcla de reacción se vertió en hielo y el producto, se extrajo con AcOEt (3 mi) , y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (2 mi) y salmuera (2 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/AcOEt=2/l) para dar el Compuesto 40 (174 mg) como un sólido naranja. g) La mezcla de Compuesto 40 m(124 mg, 0.30 mmoles) y aOH 4N (0.41 mi, 1.65 mmoles) en eOH (5 mi) se agitó a temperatura ambiente por 19 horas y luego se agitó a 60 °C por 2.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron HC1 2N (2 mi, 4 mmoles) y agua (10 mi) y se olectaron por filtración los sólidos depositados para dar 1 Compuesto 41 (100 mg) como un sólido amarillo pálido, ) 42 A una solución agitada de MeMgBr 0.93 M en THF (1.2 mi, 1.12 mmoles) se añadió la solución suspendida de Compuesto 41 (100 mg, 0.23 mmoles) en THF (1.5 mi), y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de adición de agua (1 mi) y HC1 2N (2 mi), el producto se extrajo con AcOEt (3 mi) , y la capa orgánica se lavó sucesivamente con salmuera (2 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró al vacio para dar el Compuesto 42 crudo, el cual se usó entonces para la siguiente reacción sin purificación adicional. i) 43 La mezcla de Compuesto 42 (crudo, 0.23 mmoles) y AcOH (2 mi) se agitó a 100 °C por 40 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (3 mi) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con AcOEt (3 mi) , luego la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (2 mi) y salmuera (2 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH=40/l~20/l) para dar el Compuesto 43 (54 mg) como un sólido naranja.

A una suspensión agitada de Compuesto 43 (52 mg, 0.12 mmoles) y K2CO3 (50 mg, 0.37 mmoles) en DMF (1.5 mi) se añadió Mel (0.023 mi, 0.37 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas . Después de adición de agua (3 mi) , el producto se extrajo con AcOEt (3 mi) , y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (2 mi) y salmuera (2 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Hexano/AcOEt=4/l) para dar el Compuesto 44 (46 mg) como un sólido blanco. k) 44 45 A una solución agitada de Compuesto 44 (134 mg, 0.30 mmoles) en tolueno (4 mi) se añadió benzofenona imina (0.255 mi, 1.52 mmoles) y Pd(OAc)2 (14 mg, 0.061 mmoles) y (S)-(-)BINAP (57 mg, 0.091 mmoles) y CsC03 (198 mg, 0.61 mmoles), y la mezcla se agitó a 110 °C por 23 horas. Después de adición de agua (3 mi), el producto se extrajo con AcOEt (3 mi) , y la capa orgánica se lavó sucesivamente con salmuera (2 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/AcOEt=4/l~2/l) para dar el Compuesto 45 (88 mg) como un sólido amarillo. 45 46 A una solución agitada de Compuesto 45 (85 mg, 0.145 mmoles) en THF (2 mi) se añadió HC1 conc. (0.050 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de adición de NaOH 4N (0.14 mi), el producto se extrajo con AcOEt (5 mi) , y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (4 mi) y salmuera (4 mi) . La capa orgánica se concentró al vacio, el residuo asi obtenido se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH=50/l) para dar el Compuesto 46 (57 mg) como un sólido . m) 46 Ej.7 ? una mezcla agitada de Compuesto 46 (55 mg, 0.13 mmoles) en solvente mezclado (2 mi de THF y 3 mi de MeOH) se añadió NaOH 1 N (0.43 mi, 0.43 mmoles), y la mezcla se agitó a 80 °C por 4 horas. Después la mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadieron a la mezcla HC1 2N (0.25 mi, 0.5 mmoles) y EtOH (1 mi) y los sólidos depositados se colectaron por filtración para dar el Ejemplo 7 (38 mg) como un sólido amarillo pálido.

?? Compuesto 49. Una mezcla de 47 (10.0 g, 89.2 mmoles) y 48 (14.5 g, 89.2 mmoles) en AcOH (100 mi) se calentó a 100 °C por 24 horas. Se eliminó el solvente al vacio y el residuo marrón resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice MeOH/CH2Cl2 al 4 %) para proporcionar 49 como un sólido amarillo (12.04 g) . ¾ N R (DMSO-dg) d 8.02 (s, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 1.53 (s, 6H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 257 y 259 (M+l) . Compuesto 50. Una solución de 49 (2.13 g, 8.29 mmoles) en POCI3 (10 mi) se calentó a 100 °C por 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió sobre hielo. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 75 mi) . Se conjuntaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSOí) , se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 50 como un aceite amarillo (2.28 g) . ¾ NMR (DMSO-dg) d 8.49 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 1.64 (s, 6H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 275, 277, y 279 (M+l) . Compuesto 51. Se añadió Diisopropiletilamina (1.9 mi, 10.9 mmoles) a una solución de 50 (2.0 g, 7.26 mmoles) y 4- metoxibencilamina (2.83 mi, 21.8 mmoles) en THF (20 mi) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 75 mi) . Las capas orgánicas se conjuntaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron al vacio para proporcionar un sólido amarillo. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexano al 50 %) proporcionó 51 como un sólido blancuzco (2.14 g) . ¾ NMR (DMS0-d6) d 8.05 (s, 1H) , 7.79 (m, 1H) , 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 1.50 (s, 6H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 376, y 378 (M+l) . Compuesto 52. Una solución de 51 (620 mg, 1.65 minóles) en TFA (20 mi) se calentó a 50 °C por 7 horas. Se eliminó el solvente al vacío y el aceite resultante se disolvió en EtOAc (30 mi) , se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 50 mi) , salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar un sólido amarillo. Se sónico el sólido en Et20 (5 mi) y se colectó por filtración al vacío para proporcionar 52 como un sólido blancuzco (388 mg) . 1H NMR (DMSO-d6) d 7.97 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.00 (s, 2H) , 1.52 (s, 6H) . Espectro de masa (ESI+) m/e = 256 y 258 (M+l) . Compuesto 54. una suspensión al 60 % en aceite mineral de NaH (211 mg, 5.23 moles) se añadió a una solución de 53 (1.0 g, 5.26 moles) en THF anhidro (25 mi) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. En un matraz separado se añadió fosfonoacetato de trimetilo (1.02 mi, 6.31 mmoles) a una suspensión de NaH (315 mg, 7.88 mmoles) en THF anhidro (25 mi) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, las dos mezclas se calentaron a temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos. La solución que contiene la cetona se añadió a la solución de fosfonato vía cánula. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se detuvo la reacción con agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . Se conjuntaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) , se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar 54 como un sólido amarillo (1.25 g) . ½ NMR (DMSO-de) d 9.12 (s, 1H) , 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.70 (s, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.62 (s, 3H), 2.70 (m, 1H) , 2.33 (m, 2H) , 2.01 (m, 1H) , 1.92 (m, 2H) , 1.47 (m, 2H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 247 (M+l) . Compuesto 55. Una mezcla de 54 (5.18 g, 21.0 mmoles) y Pd/C al 10 % (500 mg) en EtOAc (150 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno por 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío para proporcionar un sólido amarillo. La recristalización a partir de EtOAc (6 mi) proporcionó 55 como prismas incoloros con una proporción de 20:1 de trans/cis (2.96 g) . ¾ NMR (DMSO-ds) d 9.08 (s, 1H) , 6.99 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 2.33 (dt, J = 3.0 y 12.1 Hz, 1H) , 2.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.75 (m, 5H) , 1.38 (m, 2H) 1.11 (m, 2H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 249 (M+l) . Compuesto 56. Se añadió gota agota trietilamina (421 µ?, 3.02 inmoles) a una solución de 55 (500 mg, 2.02 inmoles) y anhídrido trifluorometansulfónico (424 µ?, 2.52 inmoles) en CH2C12 anhidro (20 mi) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 4.5 horas, se vertió en agua (30 mi) las capas se separaron. Las capas orgánicas se conjuntaron, se lavaron con solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se secaron (MgSO-j) , se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar 56 como un sólido blancuzco (765 mg) . 1H NMR (DMSO-d6) d 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 2.57 (m, 1H) , 2.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.79 (m, 5H) , 1.47 (m, 2H) , 1.14 (m, 2H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 381 (M+l) . Compuesto 57. ün matraz de fondo redondo de 50 mi se cargó con 56 (1.35 g, 3.55 inmoles) , OAc (1.05 g, 10.6 mmoles) , bis (pxnacolato) diboro (991 mg, 3.90 mmoles) , PdCl2(dppf) (87 mg, 0.107 mmoles), y dppf (59 mg, 1.07 mmoles) . El matraz se llenó consecutivamente con nitrógeno y se evacuó tres veces. Se añadió dioxano anhidro (25 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con salmuera, se secó (MgSO,j) , se filtró, y se concentró al vacio para proporcionar un aceite marrón. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexano) ¡ al 15 % proporcionó 57 como un sólido blanco (914 mg) . ¾ NMR (DMSO-d6) d 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 2.45 (m, 1H) , 2.25 (dr J = (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.78 (m, 5H) , 1.46 (m, 2H) , 1.28 (s, 12H) , 1.14 (m, 2H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 359 (M+l) . Compuesto 58. Una mezcla de 52 (1.12 g, 4.38 mmoles) , 57 (2.0 g, 6.57 mmoles), PdCl2 (dppf) (107 mg, 0.132 mmoles) y solución acuosa 2 M de Na2C03 (11 mi) en DMF (30 mi) se calentó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno por 24 horas. La solución se diluyó con agua (75 mi) y se colectó el precipitado resultante por filtración al vacío para proporcionar un sólido blancuzco. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, MeOH al 5 % / CH2CI2) proporcionó 58 como un sólido blanco (1.09 g) . ½ NMR (DMSO-d6) d 7.95 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.86 (s, 2H) , 6.57 (s, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 2.47 (m, 1H) , 2.25 (d, J=6.7 Hz, 2H) , 1.79 (m, 5H) , 1.51 (s, 6H) , 1.44 (m, 2H) , 1.16 (m, 2H) .

Espectro de Masa (ESI+) m/e = 408.5 (M+l) . Ejemplo 7-4. Una solución de 58 (130 mg, 0.319 inmoles) en MeOH (12 mi) y solución acuosa al 10 % LiOH (4 mi) se calentó a 100 °C por 4 horas. Se eliminó el MeOH al vacio y la solución acuosa resultante se acidificó con HC1 1N a pH de 4. El precipitado resultante se colectó por filtración al vacio para proporcionar el Ejemplo 7-4 como un sólido blancuzco (111 mg) . XH NMR (DMSO-ds) d 8.09 (s, 1H) , 7.33 (bs, 2H) , 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 2.47 (m, 1H) , 2.15 (d, J= 6.9 Hz, 2H) , 1.82 (m, 4H) , 1.74 (m, 1H) , 1.55 (s, 6H) , , 1.51 (m, 2H) , 1.13 (m, 2H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 394 (M+l) . Ejemplo 7-5: 62 Ej.7.5 Compuesto 60. Un matraz de fondo redondo de 100 mi se cargó con 59 (2.54 g, 7.58 mmoles) , bis (pinacolato) de diboro (2.41 g, 9.47 mmoles), KOAc (2.23 g, 2.27 mmoles) , PdCl2 (dppf) (186 mg, 0.227 mmoles), y dppf (126 mg, 0.227 mmoles) . El matraz se llenó consecutivamente con nitrógeno y se evacuó tres veces. Se añadió dioxano anhidro (70 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 mi) y se lavó con agua helada, salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró al vacio para proporcionar un aceite marrón. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc al 5 %/hexano) proporcionó 60 como un sólido blanco (2.02 g) . ½ NMR (D S0-d6) d 7.52 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.74 (s, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 3.62 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.41 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) , 2.13 (m, 3H) , 1.66 (m, 4H) , 1.28 (s, 12H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 383 (M+l) . Compuesto 61. Una mezcla de 60 (2.02 g, 5.28 mmoles) y Pd al 10 %/C (562 mg) en MeOH (50 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 21 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró al vacío para proporcionar un aceite incoloro. La cristalización a partir de MeOH, seguida por recristalización a partir de CH2C12 con difusión en MeOH proporcionó 61 como agujas blancas con una proporción de 20:1 de trans/cis (600 mg) .

¾ NMR (DMSO-de) d .70 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.90 (m, 1H) , 1.76 (m, 2H) , 1.68 (m,2H), 1.60 (m, 2H) , 1.35 (s, 12H) , 1.25 (m, 2H) . Espectro de masa(ESI+) m/e = 385 (M+l) . Compuesto 62. Una mezcla de 52 (100 mg, 0.391 mmoles) 61 (150 mg, 0.381 mmoles), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.020 mmoles), y solución acuosa 2 M de Na2C03 (1 mi) en DMF (10 mi) se calentó a 80 °C por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 mi) , se lavó con agua (3 x 50 mi) , salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró al vacio para proporcionar un sólido amarillo. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, MeOH al 5 %/CH2Cl2) proporcionó 62 como un sólido blanco (103 mg) . ½ NMR (DMSO-dg) d 7.95 (s, 1H) . 7.18 (m, 3H) , 6.84 (s, 2H) , 6.56 (s, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.79 (m, 1H) , 1.65 (m, 5H) , 1.51 (s, 6H) , 1.49 (m, 1H) , 1.23 (m, 2H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 434 (M+l). Ejemplo 7-5. Una solución de 62 (103 mg, 0.238 mmoles) en MeOH (9 mi) y solución acuosa al 10 % de LiOH (3 mi) se calentó a 100 °C por 2 horas. Se eliminó el MeOH al vacío y la capa acuosa resultante se acidificó a pH de 1 con HC1 1N. El precipitado resultante se colectó por filtración al vacio para proporcionar el Ejemplo 7-5 como un sólido blancuzco (73 mg) . XH N R (DMSO-d6) d 8.14 (s, 1H) , 7.50 (bs, 2H) , 7.20 (m, 3H) , 6.61 (s, 1H) , 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.71 (m, 1H) , 1.67 (m, 2H) , 1.63 (m, 3H) , 1.56 (s, 6H) , 1.50 (m, 2H) , 1.22 (m, 2H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 420 (M+l) . Los compuestos mostrados en la Tabla 7 se obtuvieron de la misma manera que en los Ejemplos 7, 7-4 y 7-5. Ejemplo 8 Etapas (A) , (B) y (C) . En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos secado a la flama equipado con un agitador magnético, un condensador de reflujo y un embudo de adición se colocó magnesio, agitando (1.1 equivalentes, 8.8 g) y éter dietilico (60 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución en éter dietilico de 1-bromo. 3- fenilpropano (322.4 mmoles, 65.5 g) se añadió via un embudo de adición a una velocidad tal que un reflujo lento se mantuvo en el transcurso de la adición, aproximadamente 1 hora 10 minutos. Unas cuantas partículas de yodo fueron introducidas al comienzo de la adición para iniciar la reacción. Después de la terminación de la adición del bromo, la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1 hora, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se enfrió adicionalmente en un baño de hielo. Se añadió lentamente a la mezcla enfriada con hielo, una solución de monoetilen cetal 1, 4- ciclohexanodiona (1 equivalente, 51.91 g) en THF (100 mi) via el embudo de adición con agitación durante 1 hora 30 minutos. La mezcla se agitó continuamente por 30 minutos, en el baño de hielo, y toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue pre-enfriada en un baño de hielo y se añadió la mezcla de hielo y solución acuosa 4N de HC1. La mezcla se agitó hasta que se disolvió todo el magnesio, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter dietilico (2x) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera en neutralidad, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se tomó para la siguiente etapa, en la cual fue hidrolizado en una mezcla a reflujo con eOH (400 mi) y se añadió solución acuosa 3N de H2SO4 (100 mi) por 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío, se diluyó con agua helada y se extrajo con EtOAc (2x) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2x) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La cromatografía de columna (EtOAc/hexanos, 35/65) del residuo proporcionó la hidroxicetona deseada 64 (30 g) . ½ N R (CDCI3) d 1.45 (br s, 1H) , 1.59-1.63 (m, 2H) , 1.73-1.83 (m, 4H) , 1.93-1.97 (m, 2H) , 2.20-2.28 (m, 2H) , 2.65-2.76 (m, 4H) , 7.19-7.24 (m, 3H) , 7.28- 7.33 (m, 2H) . Espectro de Masa (CI+) m/e =215.1 (M+l) . Etapa (D) . En un matraz de fondo redondo de un solo cuello secado a la flama en un baño de hielo se colocó NaH (una dispersión al 60 % en aceite mineral) (1 equivalente, 0.66 g) y subsecuentemente se cargó con THF (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. ? esta se añadió gota a gota fosfonoacetato de trimetilo (1 equivalente, 2.89 g/ 2.75 mi) vía jeringa. Cuando la evolución del hidrógeno pareció completa, se introdujo lentamente vía el embudo de adición una solución de idroxicetona 64 (15.5 mmoles, 3.33 g) en THF (40 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se detuvo con solución acuosa saturada de NH4CI seguido por agua y se extrajo con EtOAc (2x) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2x) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacio. La cromatografía de columna del residuo (EtOAc/hexanos, 30/70) proporcionó el hidroxiacrilato deseado (3.5 g) . ½ NMR (CDC13) d 1.16 (s, 1H) , 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.51-1.61 (m.4H), 1.70- 1.80 (m, 4H) , 2.10-2.14 ( , 1H) , 2.43-2.59 (m, 2H) , 2.65 (tr J = 7.5 Hz, 2H) , 3.46-3.50 (m, 1H) , 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 5.65 (s, 1H) , 7.19-7.22 (m, 3H) , 7.28-7.32 (m, 2H) . Etapa (E) . El hidroxiacrilato (15.5 mmoles) obtenido anteriormente se hidrogenó sobre paladio (10 % sobre carbón) (10 % molar) en EtOAc (60 mi) usando gas hidrógeno a una presión atmosférica durante 10 horas. El Pd/C se separó por filtración a través de una capa de celita y el filtrado se concentró al vacío. El producto contuvo una mezcla de dos confórmeros (proporción de 3:1) del éster hidroxílico terciario deseado 65, el cual se separó por cromatografía de columna (EtOAc/hexanos, 20/80) y se caracterizó por los siguientes datos espectrales. En práctica, la mezcla conformérica se elaboró adicionalmente sin separación. a? NMR (confórmero principal, CDC13) d 1.06 (s,lH), 1.27( t, J=7.1 Hz, 3H), 1.33-1.42 (m, 4H) , 1.46-1.51 (m,2H), 1.55- 1.66 (m, 4H) , 1.68-1.76 (m, 3H) , 2.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.18-7.23 (m, 3H) , 7.28-7.32 (m, 2H) . Espectro de Masa (CI+) m/e = 287.1 (M+l) ; ¾ NMR (confórmero menor, CDC13) d 1.07-1.15 (m, 2H) , 1.22 (s, 1H) , 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 1.39-1.44 (m, 2H) , 1.54-1.58 (m, 2H) , 1.67-1.75 (m, 6H) , 1.88 (m, 1H) , 2.22 (d, J=7.1 Hz, 2H) , 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.18-7.22 (m, 3H) , 7.29-7.32 (m, 2H) . Espectro de Masa (CI+) m/e = 287.1 (M+l) . Etapas (F) , (G) y (H) . A un matraz de fondo redondo de un solo cuello de 50 mi secado a la flama en un baño salino de hielo se colocó 7A1C13 (2.5 equivalentes, 1.43 g) seguido por adición gota a gota de bromuro de 2-bromoisobutirilo (2 equivalentes, 2.01 g/1.08 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó por aproximadamente 5 minutos, y se introdu o CH2C12 (8 mi) . Después de otros 5 minutos, se añadió gota a gota una solución de CH2CI2 (20 mi) de la mezcla conformérica de éster hidroxílico terciario 65 (4.3 mmoles, 1.23 g) . La mezcla de reacción se agitó continuamente en el baño salino de hielo por 1 hora. Una mezcla de hielo y solución acuosa de HC1 2N se añadió y la mezcla se agitó hasta que se disolvió todo y se extrajo con CH2C12 (2x) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3x), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacio. El residuo contuvo principalmente dos regioisómeros de acilación en una proporción de aproximadamente 4 a 1, los cuales fueron ciclizados con hemisulfato de 4, 5-diamino- 6- hidroxipirimidina (0.5 equivalentes, 0.63 g) en la presencia de solución acuosa 2N de HC1 (2.2 equivalentes, 4 mi) en EtOH-¾0 3:1 (40 mi) . La mezcla fue reflujada por aproximadamente 12 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrajo con EtOAc (2x) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NH4C1 (2x) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacio. El producto fue hidrolizado por medio de LiOH-H20 (5 equivalentes, 0.73 g) en MeOH-¾0 3:1 (20 mi) . Usando el mismo procedimiento de elaboración usado en la etapa de ciclización precedente, se obtuvo una mezcla de dos regioisómeros principales (67). El isómero principal (1.2 g) se obtuvo por recristalización (Et07Ac/CH2Cl2/MeOH) . El isómero deseado (Ejemplo 8= (200 mg) se obtuvo por medio de HPLC preparatoria del licor madre. 1H NMR (CDC13) (un confórmero único, trans-) d 1.35-1.43 (m, 2H) , 1.69-1.88 (m, 16H) , 1.96 (m, 1H) , 2.36 (d, J=7.0 Hz, 2H) , 2.83 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) . Espectro de Masa (CI+) m/e = 435.2 (M+l) . Ejemplo 8-2 Compuesto 69. Se añadió fosfonoacetato de trimetilo (10.36 mi, 64.0 mmoles) a una suspensión de NaH en THF anhidro (500 mi) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos a 0 °C, se añadió vía cánula una solución de mono-etilen cetal 1, 4- ciclohexanodiona (10.0 g, 64.0 mmoles) en THF anhidro (50 mi) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 12 horas. La reacción se detuvo con agua y se eliminó al vacio el THF. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y se conjuntaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) , se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar 68 como un aceite incoloro. Se añadió Pd al 10 %/C a una solución de 68 en EtOH al 95 % (200 mi) . La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 20 horas, se filtró a través de celita, y se concentró al vacío para proporcionar un aceite incoloro. Se añadió el ácido p-toluensulfónico monohidratado (1.21 g, 6.40 mmoles) a una solución del aceite en acetona (200 mi) y agua (50 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 24 horas. La acetona se eliminó al vacío y la solución acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se conjuntaron, se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) , se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar 69 como un líquido incoloro (5.86 g) . 1H NMR (CDCI3) d 1.46 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H) , 2.25 -2.33 (m, 3H) , 2.37 (m, 4H) , 3.68 (s, 3H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 171.1 (M+H) . Compuesto 70. Se añadió vía jeringa cloruro de isopropilmagnesio (25.5 mi, 51.0 mmoles) a una solución de 4- bromo- 3- metilbenzonitrilo (5.0 g, 25.5 mmoles) en Et2Ü anhidro (50 mi) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se detuvo la reacción con HC1 6 N. Después de agitar a temperatura ambiente por 12 horas, se separaron las capas y la solución acuosa se extrajo con EtOAc. Se conjuntaron los extractos orgánicos, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite marrón. La cromatografía instantánea (ge de sílice, EtOAc al 2 %/hexanos) proporcionó un aceite incoloro (3.69 g) . ¾ NMR (DMSO-d6) d 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 2.41 (s, 3H) , 3.62 (m, 1H) , 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 241.1 y 243.1 (M+H) . Compuesto 71. Se añadió ácido p-toluen sulfónico monohidratado (360 mg, 1.89 mmoles) a una solución de 70 (4.57 g, 18.9 mmoles) y etilen glicol (8.45 mi, 0.152 moles) en benceno (50 mi) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 20 horas mientras se eliminó el agua usando una trampa de Dean-Stark. La solución se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se secó (MgSC^) , se filtró y se concentró al vacio para proporcionar un aceite incoloro. La cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc al 2 %/hexanos) proporcionó 71 como un aceite incoloro (4.86 g) . ½ NMR (DMSO-d6) d 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 2.03 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H), 3.63 (m, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 7.07 (dd, J = 2.2 y 8.2 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . Espectro de Masa (ESI+} m/e = 285.0 y 287.1 (M+H) . Compuesto 72. Se añadió n-BuLi (5.4 mi, 13.5 mmoles) a una solución de 71 (3.50 g, 12.3 mmoles) en THF anhidro (20 mi) a - 78 °C. La solución se agitó a - 78 °C por 30 minutos y se añadió a una solución de 69 (2.30 g, 13.5 mmoles) en THF anhidro (20 mi) a - 78 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 12 horas. La reacción se detuvo con solución acuosa saturada de N¾C1 y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos se conjuntaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO,a) , se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite amarillo. La cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc al 15 %/hexanos) proporcionó 72 como un aceite incoloro como una mezcla de los isómeros cis y trans (2.24 g) . XH NMR (CDC13) d 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.60-2.40 (m, 24H) , 2.60 (s, 3H) , 2.62 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 3.68 (s, 3H) , 3.75 (m, 4H) , 3.98 (m, 4H) , 7.15-7.26 (m, 4H) , 7.33 (m, 2H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 359.2 ([M-H20]+H) . Compuesto 73. Una solución de NBS (260 mg, 1.46 moles) y 72 (500 mg, 1.33 mmoles) en benceno (100 mi) se calentó a reflujo por 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacio para proporcionar un aceite marrón. La cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc al 10 %/ hexanos) proporcionó 73 como un aceite amarillo como una mezcla de los isómeros cis y trans (187 mg) . ½ NMR (DMSO-d6) d 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.54-2.10 (m, 20H) 2.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.43 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.97 (m, 4H) , 5.02 (s, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.22 (m, 3H) , 7.28 (m, 2H) .

Espectro de Masa (ESI+) m/e = 375.1 (M+H) . Compuesto 74. Una solución de 73 (450 mg, 1.20 mmoles) y ácido p-toluen sulfónico monohidratado (23.0 mg, 0.120 mmoles) en acetona (25 mi) y agua (5 mi) se calentó a reflujo por 24 horas. Se eliminó la acetona al vacio y se extrajo la solución acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas se conjuntaron, se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) , se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar un aceite amarillo como una mezcla de los isómeros cis y trans . (366 MG) . 1H NMR (DMSO-d6) d 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.40-1.83 (m, 18H) 2.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H) , 3.63 (m, 2H) , 4.98 (s, 4H) , 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.87 (m, 4H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 331.2 (M+H) . Una mezcla de 74 (400 mg, 1.21 mmoles) y CuBr2 (811 mg, 3.63 mmoles) en CHC13 (25 mi) y EtOAc (25 mi) se calentó a reflujo por 5 horas. Se eliminó el solvente al vacio y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo con EtOAc. Se conjuntaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar 75 como un aceite amarillo. Se añadieron hemisulfato de 4, 5- diamino- 6-hidroxipirimidina (170 mg, 0.486 mmoles) y HC1 2N (535 µ?, 1.07 mmoles) a una solución de 75 (398 mg, 0.972 mmoles) en EtOH (18 mi) y agua (6 mi) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 23 horas y se detuvo la reacción con solución acuosa saturada de NH4C1. La solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas se conjuntaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron al vacio para proporcionar 76 como una espuma naranja (360 mg) . Se añadió hidróxido de litio monohidratado (173 mg, 4.12 inmoles) a una solución de 76 (360 mg, 0.825 mmoles) en MeOH (18 mi) y agua (6 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 18 horas y se detuvo la reacción con NH4C1. La solución se acidificó con HC1 y se extrajo con EtOAc. Se conjuntaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron al vacio para proporcionar el Ejemplo 8-2 como un sólido amarillo (145 mg) , como una mezcla de los isómeros cis y trans, los cuales fueron separados por HPLC en fase inversa. ½ NMR (isómero principal, DMSO-d6) d 1.50 (m, 5H) , 1.61 (s,6H), 1.82 (m, 4H) , 2.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 4.97 (s, 2H) , 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H), 7.99 (s, 1 H) . Espectro de Masa (CI+) m/e = 423.2 (M + 1) . ¾ NMR (isómero menor, DMS0-d6) d 1.40 (m, 2H) , 1.60 (s, 6H) , 1.64 (m, 4H) , 1.75 (m, 3H) , 2.15 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.97 (s, 2H) , 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 7.98 (s, 1H) . Espectro de Masa (CI+) m/e = 423.2 (M+l) .

Ejemplo 8-3: Compuesto 78. a una suspensión agitada de ter-butóxido de potasio (16.2 g, 142 inmoles) en 1, 4- dioxano (300 mi) se añadió cloruro de (metoximetil) trifenil-fosfonio (48.5 g, 142 mmoles) a temperatura ambiente bajo ¾. Después de agitar por 2 horas, se añadió a la solución a temperatura ambiente bajo N2, 5- bromoindanona (77, 13 g, 61.6 mmoles) en dioxano (170 mi) . La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente, se vertió en agua (500 mi) y se extrajo con EtOAc (500 mi) . Se separaron las capas orgánicas , se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04, y se concentraron al vacio. Al residuo se añadió hexano:EtCAc (2:1 (500 mi)). La mezcla se agitó a temperatura ambiente, se filtró y el precipitado se lavó con 2x hexano:EtOAc (2:1 (500 mi)). El filtrado se concentró al vacio y el residuo se destiló (700 mm Torr a 145-150 °C) para dar el Compuesto 78 como un sólido amarillo claro de la mezcla cis y trans (14.5 g) . ¾ NMR (CDC13) d 2.70-2.80 (m, 2H, isómeros principales y menores), 2.94 - 3.00 (m, 2H, isómeros principales y menores), 3.75 (s, 3H, isómeros principales y menores), 6.20 (t, J = 1.8 Hz, 1H, solamente isómeros menores), 6.65 (t, J = 2.6 Hz, 1H, isómero principal solamente), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H, solamente isómero principal), 7.22-7.34 (m, 2H, isómeros principales y menores), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H, isómero menor solamente) . Compuesto 79. A una solución agitada de 78 (14.5 g, 60.8 inmoles) en tolueno (60 mi) se añadió metilvinil cetona (6.0 mi, 68 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (1.2 g, 6.3 mmoles) a t.a. La mezcla se calentó a 100 °C por 18 horas bajo ¾, se dejó enfriar a t.a. y se vertió en solución acuosa saturada de NaHC(¾ (200 mi) . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio. El residuo se recristalizó a partir de EtOH-H20 (2:1 (168 mi) ) , se filtró y se secó al vacio a 60 °C para dar 79 como un sólido amarillo pálido (9.90 g) . ½ NMR (CDC13) d 2.09-2.24 (m, 3H) , 2.29-2.32 (m, 1H) , 2.54 (dd, J = 7.2,6.3 Hz, 2H) , 2.99- 3.12 (m, 2H) , 6.10 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H) . Compuesto 80. A una solución agitada de 79 (153.4 g, 0.55 M) en ácido acético (3.7 1) se añadió PD al 10 %/C (30 g) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 4 horas y se filtró a través de gel de sílice (lavando con ácido acético seguido por DCM) . El filtrado se concentró al vacio para producir 80 como un sólido blanco (150.51 g) .

XH NMR (CDCI3) d 1.90- 1.97 (m, 2H) , 2.02-2.12 (m, 2H) , 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.43-2.61 (m, 4H) , 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.32-7.35 (m, 1H) , 7.40 (s, 1H) . Compuesto 59. A una solución agitada de fosfonoacetato de trimetilo (116.45 g, 640 mmoles) en THF anhidro (2.2 1) bajo una atmósfera de N2 a 0 °C se añadió por porciones durante 7 minutos hidruro de sodio (25.6 g de dispersión al 60 % en aceite mineral, 640 mmoles) . La mezcla se agitó a 0 °C por 30 minutos y se dejó calentar a t.a. durante 30 minutos. Una solución de 80 (149 g, 533 mmoles) en THF anhidro (375 mi) se añadió durante 10 minutos. La mezcla se agitó a t.a. por 90 minutos y se añadió solución acuosa saturada de NH4C1 (500 mi) . La mezcla se agitó por 5 minutos y se concentró al vacio para eliminar el THF. La fase acuosa se lavó con éter dietilico (1 1 y 500 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró al vacio. La trituración del residuo oleoso resultante produjo un sólido blanco, el cual se colectó por filtración y se lavó con hexano para dar 59 (62.0 g) . El licor madre se concentró al vacio y el residuo se recristalizó a partir de EtOAc/hexano a 0 °c para producir 59 adicional (38.3 g) . Unas tres iteracciones adicionales del método de recristalización anterior produjo 59 adicional (40.5 g) ½ NMR (CDCI3) d 1.68-1.78 (m, 4H) , 2.11-2.21 (m, 3H) , 2.31-2.46 (m, 2H) , 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.82-3.87 (m, 2H) , 5.73 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H) . 7.29- 7.32 (m, 1H) , 7.37 (s, 1H) . Compuesto 82a. A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 5 litros que contenia 59 (140 g, 418 mmoles) se añadió Et3N (280 mi, 2.03 moles), alcohol bencílico (420 mi, 4.06 mmoles) y tolueno (1.4 1). La solución que resultó se purgó con CO por 5 minutos antes de adición de Pd(PPh3)4 (9.34 g, 8 mmoles). La reacción se calentó a 90 °C por 8 horas con purga de CO. La mezcla se agitó en un baño de hielo por 30 minutos y se filtró, y el precipitado se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes y el exceso de alcohol bencílico se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en DCM (50 mi) y hexano (50 mi) y se filtró a través de un embudo lleno con gel de sílice (500 g) . El gel de sílice impregnado se lavó con hexano/EtOAc (gradiente de elución: 9/1 a 1/1. La concentración al vacío produjo 81 como aceite amarillo (160 g) . El Compuesto 81 se disolvió en EtOH (12 1) y se añadió Pd sobre carbón (10 %, 20 g) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 2 días, se filtró a través de una capa de celita y se concentró al vacío para dar un sólido blanco (120 g) al producto crudo se añadió EtOAc (200 mi) y la mezcla se calentó a reflujo por 1 minuto, y se filtró. El filtrado se recalentó a reflujo y se añadió exano lentamente. La mezcla resultante se enfrió lentamente a t.a. para producir un sólido cristalino blanco, el cual se colectó por filtración (44 g del isómero trans 82a) . El licor madre se concentró y la recristalización a partir de EtOAc: hexano produjo unos 16 g adicionales de 82a. ½ NMR (CDC13) d 1.23-1.27 (m, 2H) , 1.59-1.90 (m, 7H) , 2.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 303 (M+l) . Compuesto 83. Se añadió DMF (200 µ?) a una solución de 82a (57.23 g, 0.189 moles) y cloruro de oxalilo (19.8 mi, 0.227 moles) en CH2C12 (500 mi) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 15 minutos y a t.a. por 3 horas. Se eliminó el solvente al vacio para proporcionar el cloruro ácido como un sólido blancuzco (60.3 g) . ün matraz de fondo redondo de tres cuellos de 2 litros se cargó con CuCN (4.19 g, 46.8 mmoles) y THF anhidro (500 mi) y se enfrió a - 25 °C. A esta suspensión agitada se añadió gota a gota una solución 2M de cloruro de isopropilmagnesxo (46.8 mi, 93.5 mmoles en THF) mientras que se mantenía una temperatura interna de entre -25 °C y -22 °C. ? esta solución se añadió gota a gota una solución del cloruro ácido (preparación descrita anteriormente) (10 g, 31.2 mmoles) en THF anhidro (50 mi) mientras se mantenía a temperatura interna d entre -20 y -17 °C. La mezcla de reacción se agitó a - 15 °C por 1 hora y se detuvo la reacción con NH40H al 10 % en solución acuosa saturada de NH4C1 (300 mi) . Esta solución se calentó a t.a. y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NH4OH al 10 % en solución acuosa saturada de NH4C1 (2 x 300 mi) , salmuera (1 x 300 mi) , se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 83 como un sólido blancuzco (10.08 g) . ½ NMR (CDCI3) d 7.83 (m, 2H) , 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H), 3.54-3.58 (m, 1H) , 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.92 (m, 1H) , 1.78 (m, 2H) , 1.69-1.64 (m, 4H) , 1.28 (m, 2H) , 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 329 (M+l) - Compuesto 84. Una solución de 83 (5 g, 15.2 mmoles) en EtOAc (100 mi) y cloroformo (100 mi) se trató con CuBr2 (10 g, 44.8 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo por 8 horas antes de ser enfriada a t.a. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron entonces al vacio y se añadió hexano. Se formó un sólido blanco 84 con agitación y se colectó por filtración (5 g) . Se obtuvo 84 (0.76 g) adicional por recristalización a partir del licor madre a 0 °C. ½ NMR (CDC13) d 1.25-1.28 (i, 2H) , 1.61- 1.92 (m, 7H) , 2.03-2.06 (m, 8H) , 2.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 407 y 409 (M+l) . Compuesto 86. A 84 (0.5 g, 1.23 mmoles) y 4, 5-diamino- 6- hidroxi- 2- trifluorometilpirimidina (85, J. ?. Barone y colaboradores, J. Med. Chem. , 1969, 6, 39; P. D. Landauer y colaboradores, J. Chem. Soc, 1953, 3721.) (0.26 g, 1.34 mmoles) se añadió metanol (13 mi), HC1 2N (2 mi) y agua (5 mi) . la mezcla se calentó a reflujo por 24 horas, se enfrió y se concentró al vacio. Al residuo se añadió agua (10 mi) y el precipitado resultante se colectó por filtración, se lavó con pentano y se secó al vacio para producir 86 (375 mg) como un sólido blanco. ½ NMR (DMSO-d6) d 1.18-1.27 (m, 2H) , 1.48-1.86 (m, 13H) , 1.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H) , 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) . Ejemplo 8-3. A una solución agitada de 86 (100 mg, 0.199 mmoles) en DMF (1 mi) se añadió ioduro de litio anhidro (670 mg, 5 mmoles) . La mezcla se calentó a 125-130 °C por 24 horas y se vertió en agua (20 mi) . el precipitado resultante se colectó por filtración y se lavó con agua. El precipitado se recristalizo a partir de etanol para producir el Ejemplo 8-3 (70 mg) como un sólido blanco . XH NMR (DMSO-d6) d 1.17-1.26 (m, 2H) , 1.48-1.82 (m, 16H) , 1.98 (t, J= 7.4 Hz, 2H) , 2.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.28 (d, J - 8.1 Hz, 1H) , 7.37 (brs, 1H) , 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.80 (brs, 1H) , 12.05 (brs, 1H) .

Ejemplo 8-4: Ej. 8-5 Compuesto 89. Un matraz de fondo redondo de un s cuello de 500 mi seco se cargó con indeno 87 (8.91 g, 76.65 mmoles) y THF (60 mi). La solución se agitó y se enfrió en un baño de hielo. Al matraz se añadió litio bis (trimetilsilil) amida (153.3 mi, 1.0 M en THF, 153.3 mmoles) a través de una jeringa durante un periodo de 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a 0 °C por 30 minutos, y se transfirió por medio de una cánula a una solución agitada del dibromocetal 88 (20.0 g, 66.23 mmoles) en THF a 0 °C durante 30 minutos. Después de adición, la mezcla de reacción se agitó por 2 horas a 0 °C y 30 minutos a t.a. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 25/1 a 15/1; elución con gradiente) para dar el Compuesto 89 (15.0 g) como cristales amarillo claro. XH NMR (CDC13) d 1.43 (d, J = 13.5 Hz, 2H) , 1.88-1.99 (m, 4H), 2.20 (d, J = 4.0, 13.0 Hz, 2H) , 4.06 (s, 4H) , 6.78 (d, J = 6.0, 1H) , 6.85 (d, J = 6.0, 1H) , 7.20-7.27 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.5, 1H) , 7.42 (d, J = 7.5, 1H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 243 (M++1) . Compuesto 90. a una solución de 89 (15.0 g, 62 mmoles) en MeOH (350 mi) se añadió H2SO4 3M (60 mi) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 7 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a t.a. y el MeOH se eliminó al vacio. La mezcla se diluyó con agua helada y se extrajo con EtOAc (100 mi x 3), se lavó con agua (25 mi x 2) y salmuera (20 mi) y se secó sobre MgS04. La concentración al vacio dio un producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 20/1) para dar el Compuesto 90 (10.0 g) como un sólido blanco. aH NMR (CDCI3) d 1.76 (m, 2H) , 2.34 (m, 2H) , 2.68 (m, 4H) , 6.90 (d, J = 6.0, 1H) , 6.95 (d, J = 6.0, 1H) , 7.25-7.51 (m, 4H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 199 (M+l) Compuesto 91. Una suspensión de NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (2.45 g, 61.25 mmoles) en THF (200 mi) en un matraz de 500 mi previamente secado, se enfrió a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Al matraz se añadió gota a gota una solución de 2-fosfonopropionato de trietilo (14.6 g, 61.25 inmoles) en THF (10 mi) a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla fue agitada a 0 °C por 15 minutos y se añadió gota agota a través de un embudo adicional durante 25 minutos una solución de 90 (7.8 g, 39.20 inmoles) en THF (50 mi), después de adición, la mezcla se agitó a t.a. toda la noche. La reacción se detuvo con solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio un producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 20/1) para dar el Compuesto 91 (10.0 g) como un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13) d 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.5-1.60 (m, 2H) , 1.98 (5, 3H) , 1.95-2.05 (m, 2H) , 2.25-2.48 (m, 2H) , 2.75-2.90 [m, 1H) , 3.10-3.25 (m, 1H) , 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 6.81 (d, J = 5.7, 1H) , 6.93 (d, J = 5.7, 1H) , 7.20-7.36 (m, 4H) . Compuesto 92. Se disolvió 91 (5.6 g, 19.72 mmoles) en EtOAc (60 mi) y se hidrogenó sobre paladio (10 % sobre carbón) usando gas hidrógeno a una presión atmosférica por 24 horas. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto 92 (5.4 g) como aceite incoloro, el cual se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. . a? NMR (CDCI3) d 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.30 (t, J = 7.1 flz, 3H) , 1.61-1.85 (m, 9H) , 1.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.31 (m, 1H) , 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 4.14-4.19 (m, 2H) , 7.05-7.20 (m, 4H) . Compuesto 93. Se disolvió 92 (2.63 g, 9.21 mmoles) en MeOH/THF/¾0 (40 mi, 5/2/1) . A la solución anterior se añadió hidróxido de litio monohidratado (1.93 g, 46.0 mmoles) y la mezcla se agitó a 50 °C toda la noche. Se eliminó el MeOH al vacio y la mezcla de reacción se acidificó con HC1 2N. La mezcla se extrajo con EtOAc (25 mi x 3) , se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio un producto crudo que fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 8/1) para dar el Compuesto 93 (2.38 g) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d 1.24 ( d, J = 7.02 Hz, 3H) , 1.61-1.85 (m, 10H), 1.95-2.0 (m, 2H) , 2.3-2.4 (m, 1H) , 2.88-2.92 (m, 2H) , 7.05-7.20 (m, 4H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 258 (M) . Compuesto 94a y 94b. A 93 (2.2 g, 8.53 mmoles) en CH2CI2 a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió (COCI) 2 (0.82 ml, 9.38 mmoles) y una gota de DMF. La reacción se agitó a 0 °C por 1 hora. A esta solución de cloruro ácido generado se añadió una solución de (S)-(-)-4-bencil- 2- oxazolidona (1.66 g, 9.37 mmoles), DMAP (1.09 g, 8.92 mmoles) y trietilamina (1.88 ml, 13.49 mmoles ( en CH2C12 gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de adición, la mezcla se agitó a t.a. por 2 horas. La reacción se detuvo por adición de solución acuosa saturada de NH4C1, se extrajo con EtOAc (25 ml x 3) , se lavó con agua (10 ml x 2), salmuera y se secó sobre gS04. La concentración al vacio dio un producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 19/1 a 10/1) para dar el Compuesto 94a (926 mg) y 94b (1.27 g) . Nota: la asignación estereoquímica de 94a y 94b es arbitraria. Compuesto 94a: ½ NMR (CDC13) d 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.61-1.80 (m, 2H) , 1.80-1.95 (m, 7H) , 1.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.80 (dd, J -9.6, J = 13.3 Hz, 1H) , 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.33 (dd, J -3.2, 13.3 Hz, 1H) , 3.71-3.75 (m, 1H) , 4.15-4.23 (m, 2H) , 4.70- 4.78 (m, 1H) , 7.05-7.37 (m, 9H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 418 (M+l) . [a]26 = +54.85 (c = 0.60, CH2C12) · Compuesto 94b: ½ NMR (CDC13) d 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.25-1.95 (m, 9H) , 2.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.75 (m, 1H) , 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.32-3.41 (m, 1H) , 3.73-3.78 (m, 1H) , 4.12-4.22 (m, 2H) , 4.73-4.77 (m, 1H) , 7.05-7.39 (m, 9H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 418 (M+l). [a]26 = +10.12 (c = 0.60, CH2C12) . Compuesto 95a. ? una solución agitada de 94a (900 mg, 2.16 mmoles) en THF (30 mi) y H20 (10 mi) se añadió H202 (30 %, 1.8 mi, 17.7 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (360 mg, 8.55 mmoles) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a t.a. toda la noche y se detuvo la reacción con solución acuosa saturada de Na2SC>3 y se acidificó con HC1 al 10 %. La mezcla se extrajo con EtOAc (15 mi x 3), se lavó con agua (5 mi x 2) , salmuera y se secó sobre MgS04. La concentración al vacio dio un producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 8/1) para dar el Compuesto 95a (500 mg) como un sólido blanco. XH N R (CDC13) d 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.61-1.85 (mr 10H), 1.95-2.0 (m, 2H) , 2.30-2.40 (m, 1H) , 2.88-2.92 (m. 2H) , 7.05- 7.20 (m, 4H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 258. Compuesto 95b. El Compuesto 95b (ent-95a) se preparó a partir de 94b de una manera similar a la descrita para la conversión de 94a a 95a anteriores. Ejemplo 8-4. A una suspensión de AICI3 anhidro (484 ' mg, 3.63 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se añadió gota a gota a 0 °C bromuro de 2- bromoisobutirilo (0.21 mi, 1.70 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se agitó por 5 minutos, se añadió gota a gota una solución de Compuesto 95a (376 mg, 1.46 mmoles) en CH2C12 (20 mi) . Después de agitar a 0 °C por una hora, la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con CH2CI2 (15 mi x 3) . la capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua, solución saturada de NaHCC>3 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacio. Al residuo se añadió 2-metil- , 5-diamino-6-hidroxipirimidina (PD Landauer y colaboradores, J. Chem. Soc, 1953, 3721) (250 mg, 1.54 mmoles), HC1 1N (5 mi, 5 mmoles) , agua (5 mi) y EtOH (25 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se eliminó el EtOH por evaporación. El residuo se diluyó con solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrajo con EtOAc (15 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre gSC>4 y se concentró al vacio. Al residuo se añadió MeOH/THF/H20 (15 mi, 1/1/1) e hidróxido de litio monohidratado (200 mg, 4.77 mmoles) y la mezcla se agitó a 45 °C por 40 horas. Se eliminó el MeOH al vacio y el residuo se acidificó con HC1 2N. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (15 mi x 3), se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgS04. La concentración al vacio dio un producto crudo, el cual fue purificado por HPLC (en fase inversa) para dar el Compuesto del Ej . 8-4 (65.6 mg) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.15-1.35 (m, 1H) , 1.50-1.81 (m, 6H) , 1.63 (s, 6H) , 1.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.21 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 2.45-2.55 (m, 2H) , 2.88 (t, J = 7.5, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.51-7.54 (m, 4H) , 12.0 (bs, 1H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 449 (M+l) . Ejemplo 8-5. El Compuesto Ej . 8-5 (ent-Ej.8-4) se preparó de una manera similar a la preparación del E . 8-4 a partir de 95a anterior. Ejemplo 8-6: C02H Este compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 8. ¾ NMR (DMSO-d6) d 1.14-1.23 (m, 2H) , 1.47-1.80 (m, 15H), 1.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.10 (s, br, 2H) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43- 7.50 (m. 2H) . Ejemplo 8-7: Este compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ej emplo 8. ¾ NMR (DMSO-dg) d 1.39-1.45 (m, 2?) , 1.47.1.55 2?) , 1.60-1.75 (m, 10H) , 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2 (m, 1H), 2.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.87 (t, J = 7.3 2H), 7.35 (s, br, 1H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.52 J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H) , 7.77 (s, br, 1H) . Ejemplo 9 Compuesto 97. Se preparó el Compuesto 96 a partir de 4-fenilciclohexanona y fosfonopropionato de trietilo de una manera similar a la descrita para la conversión de 1 a 2 (Ejemplo 2) . El Compuesto 97 se preparó a partir de 96 de una manera similar a la descrita para la conversión de 2 a 3 (Ejemplo 2) . Compuesto 98. A una solución agitada de 97 (2.86 g, 11 mmoles) en metanol (83 mi) se añadió hidróxido de litio (2.62 g, 110 mmoles) en agua (28 mi). La mezcla se calentó a reflujo por 2 horas y se dejó enfriar a t.a., y se eliminó el metanol al vacio. La solución acuosa se lavó con éter dietilico, se acidificó a pH de 1 con HC1 1N y se extrajo con éter dietilico (3x) . Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacio para producir 98 (2.31 g) como un sólido blanco. ¾ N R (CDC13) d 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.29-1.33 (m, 2H) , 1.42-1.59 (m, 2H) , 1.69-1.80 (m, 2H) , 1.85-2.00 (m, 3H), 2.30-2.39 (ra, 1H) , 2.45-2.60 (m, 1H) , 7.21-7.34 (m, 5H) . Compuestos 99a y 99b. A una solución agitada de 98 (13.5 g, 58.1 mmoles) en DC (225 mi) se añadieron 3 gotas de DMF. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (5.58 mi, 63.91 mmoles) . La mezcla se agitó a t.a. por 2 horas y se añadió gota a gota a un recipiente separado que contenia (S ) -4-bencil-2-oxazolidinona (10.81 g., 61 mmoles), DMAP (7.1 g, 58.1 mmoles), Et3N (20.24 mi, 145.3 mmoles) y DCM (100 mi) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. por 12 horas. Se añadió agua (300 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con HC1 1N (200 mi), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 mi) y salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 5-40 % de EtOAc en hexano., elución con gradiente) para proporcionar 99a (11.48 g) como cristales blancos y 99b (10.75 g) como una espuma blanca. Nota: la asignación estereoquímicas de 99a y 99b es arbitraria. Compuesto 99a: ¾ N R (CDC13) d 1.17-1.34 (m, 5?) , 1.45-2.01 (m, 7H) , 2.49(tt, J = 12.3 Hz, . J = 3.5 Hz, 1H) , 2.81 (dd, J = 9.6 Hz, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.33 (dd, J = 3.2 Hz, J = 13.4 Hz, 1H) , 3.74 (quin, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.19-4.25 (m, 2H), 4.70-4.76 (m, 1H) , 7.19- 7.39 (m, 10H) . Compuesto 99b: aH NMR (CDC13) d 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.25-2.02 (ni, 9H) , 2.51 (tt, J = 12.1 Hz, J = 3.4 Hz, 1H) , 2.74 (dd, J = 10.0 Hz, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.40 (dd, J = 3.4 Hz, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.78 (quin, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.12-4.21 (m, 2H) , 4.72-4.79 (m, 1H) , 7.19-7.39, 10H) . Compuesto 100a. ? una solución agitada de 99a (10.48 g, 26.8 mmoles) en THF (400 mi) y agua (125 mi) a 0 °C se añadió hidróxido de litio (1.28 g, 53.6 mmoles) y peróxido de hidrógeno al 3 % (10.7 mi). La mezcla se agitó a 0 °C por 75 minutos y se añadió una solución acuosa de sulfito de sodio (14.75 g en 80 mi de agua), seguido por solución acuosa 0.5 M de bicarbonato de sodio (270 mi). La capa acuosa se lavó con DCM y se acidificó a pH de 1 con HCl 5N y se extrajo con EtOAc. La capa de acetato de etilo se secó (MgS04), se filtró y concentró al vacio para producir 100a (1 g) como un sólido blanco. Podría obtenerse material adicional a partir de la capa de DCM. 1H NMR (CDC13) d 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.23-1.33 (m, 2H), 1.50.1.56 (m, 2H) , 1.58-1.65 (m, 1H) , 1.87-2.01 (m, 4H) , 2.38 (quin, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.50 (tt, J = 3.2 Hz, J = 12.0 Hz, 1H) , 7.18-7.33 (m, 5H) . Compuesto 100b. El Compuesto 100b (ent-100a) se preparó a partir de 99b de una manera similar a la preparación de 100a a partir de 99a anterior. Compuesto 101a. El Compuesto 101a se preparó a partir de 100a de una manera similar a la descrita para la conversión de 3 a 4 (Ejemplo 2) . ¾ NMR (CDC13) d 1.23 ( d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.29-1.33 (m,2H), 1.42-1.59 (m, 2H) , 1.69-1.80 (m, 2H) , 1.85-2.00 (m, 3H) , 2.30- 2.39 (m, 1H) , 2.45-2.60 (m, 1H) , 7.21-7.34 (m, 5H) . Compuesto 101b. El Compuesto 101b (ent-101a) se preparó a partir de 100b de la misma manera que la preparación de 101a a partir de 100a anterior. Ejemplo 9. El ejemplo 9, se preparó a partir de 101a y 4, 5- diamino- 6- hidroxi- 2- metilpirimidina (P.D. Landauer y colaboradores, J. Chem. Soc. , 1953, 3721) de una manera similar a la descrita para la conversión de 4 al Ejemplo 2. XH NMR (CDCI3) d 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H) , 1.25-1.30 (m, 2H) , 1.48-1.59 (m, 3H) , 1.71 (s, 6H) , 1.91-2.00 (m, 4H) , 2.36-2.40 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.51-2.57 (m, 1H) , 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . Espectro de Masa (ESI+) m/e = 423.3 (M+l) . Ejemplo 9-2. El ejemplo 9-2 (ent-Ej . 9) se preparó a partir de 101b de una manera similar a la preparación del Ejemplo 9 a partir de 101a anterior.

Ejemplo 9-3: Este compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 9. 1H NMR (DMSO-de) d 1.10-1.20 (m, 2H) , 1.42-1.90 (m, 13H) , 2.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.45-2.60 (m, 1H) , 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.36 (brs, 1H) , 7.71 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.74 (brs, 1H) , 12.04 (brs, 1H) . Los compuestos proporcionados en la Tabla 10 se prepararon por combinación de los métodos proporcionados anteriormente .

Tabla 10.

Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 2 Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) labia. 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 6 (Continuación) Tabla 6 (Continuación) Tabla 6 (Continuación) ß ESTRUCTURA MOLECULAR P.F. N RÍ6 ) [SOLVENTE - ¡¡5 233 -23? 1.1«-U6 2H). M3-t.53¡m, 2HL 165 ÉH), 1.73-í .8?(m, 5H). W«(d, 2H, J=80H4.2,92. 4<»MH_ 2.WK 1H¡.7. ¾d, 1H, 8.0Hz¡.7 SSíde, 1 H, -8.fc4.0H-}.7,810, 1l4.J-4.0Hzi r Tabla 7 Tabla 9 Tabla 10 Tabla 10 (Continuación) Tabla 10 (Continuación) Tabla 10 (Continuación) Tabla 10 (Continuación) Tabla 10 (Continuación) Ejemplo 10 Este ejemplo describe ensayos que pueden usarse para identificar compuestos que tienen actividad DGAT. Pueden usarse numerosos sistemas de ensayo in vitro para determinar la modulación de la actividad DGAT. Ejemplos de dichos sistemas de ensayo utilizan sistemas de sobre expresión de células de insectos, preparaciones de microsoma de tejidos y cultivos celulares. En los sistemas de ensayo de preparación de microsoma de tejido y de sobre expresión de células de insectos, el sistema mismo proporciona la fuente enzimática para las mediciones de actividad. Dichas mediciones son conducidas generalmente usando substrato radiomarcado, en donde el producto radiomarcado que es generado es subsecuentemente resuelto por cromatografía en capa fina (TLC) (ver, por ejemplo, Cases y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. (1998) 95: 13018 y Cases, y colaboradores, J. Biol. Chem. (2001) 276:38870) . A título de comparación, los sistemas de ensayo basados en cultivos celulares miden la síntesis intracelular de triglicéridos por incubación de células vivientes con ácidos grasos radiomarcados . El ácido graso radiomarcado es utilizado en la biosíntesis de triglicéridos. Los triglicéridos pueden entonces ser extraídos a partir de células que usan solvente orgánico y se resuelven por cromatografía de capa fina para determinar el nivel de incorporación de la radiomarca como una medida de la actividad enzimática (ver por ejemplo, Cases, y colaboradores, J. Biol. Chem. (2001) 276:38870). Ensayos Basados en Células En un ensayo celular preferido células CaC02 de tumor de colon humano, HepG2 de hepatoma humano, o 3T3-L1 de adipocito de ratón (diferenciadas o no diferenciadas como se describe posteriormente) son cultivadas a confluencia en placas de 24 pocilios. El medio es reemplazado con medio libre de suero y las células son incubadas por 24-48 horas adicionales. Después, el medio es reemplazado con medio libre de suero que contiene 400 µ? de ácido oleico (complejado con BS7A, 2:1 mol: mol) y el compuesto a dosis variables en un volumen final de 200 µ? por pocilio. Las células son incubadas por 30 minutos antes de añadir 0.1 uC¿ de ácido oleico marcado con 14C directamente a las células y se continúa la incubación por 10-10 minutos dependiendo del tipo de células. Las células son lavadas dos veces con 1 mi de PBS y es secada con aire a 37 °C por 10 minutos. Se extraen los lípidos celulares con 0.5 mi de hexano: alcohol isopropilico (3; 2 v/v) por 5 minutos dos veces. Se evaporan a sequedad los extractos lipidíeos y se usan para TLC usando hexano-éter etílico : ácido acético (80:20:1) v/v) como solvente. Las bandas radioactivas son visualizadas y cuantificadas por exposición a película de rayos-X o a la pantalla fósforo-formadora de imágenes. La diferenciación de células 3T3-L1 en adipocitos es inducida por incubación de células confluentes en medio que contiene suero al 10 %, insulina (10 vg/ml) , dexametasona (1 µ?) , isobutilmetil xantina (IBMX, 0.5 mM) , y tri-iodotironina (T3, 10 nM) . Después de 2 dias, las células se mantienen en suero, insulina, T3, y BRL49653 (1 µ?) que contiene medio para 4 - 10 dias. Ensayos Bioquímicos Un ensayo preferido que puede usarse para identificar inhibidores de DGAT involucra un Ensayo de Proximidad por Centelleo para cribado de alto rendimiento (SPA) . En un ensayo tal DGAT1 humano es clonado a partir de una biblioteca de cDNA de hígado humano. Se usa la PCR para añadir un sitio de restricción y epítope indicador en la mayoría de los extremos 5' y un sitio de restricción en el extremo 3' de la secuencia. Después de lo cual puede generarse el baculovirus de DGAT1 con marca indicadora (FT) humano usando un Sistema de Expresión de Baculovirus Bac-to-Bac (Invitrogen) . Las células de insectos (por ejemplo, sf9, sf21, o "High Five") son infectadas por 24 a 72 horas y colectadas por centrifugación. Los compactados celulares son resuspendidos en regulador de homogeneización y son lisados usando un dispositivo de homogeneización, tal como un Microfluidizer . Se colectan las membranas celulares totales por ultracentrifligación a 45,000 rpm por 1 hora. Una pequeña alícuota (0.2 g/pocillo) de membrana es incubada con 10 µ de compuesto o cloruro mercúrico (como control positivo para inhibición) en la presencia de substrato enzimático, dioleoil glicerol (200 µ?) en placas de 384 pocilios, volumen final de 50 µ? por pocilio. La reacción es iniciada por adición de substrato radioactivo, coenzima A marcada con acil 14C (25 µ?, tal como decanoil CoA, palmitoil CoA, oleoil CoA) , y se incuba a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción es detenida por adición de perlas de SPA con Aglutinina de Germen de Trigo (WGA) (0.2 iiig) en cloruro mercúrico. Las membranas celulares se dejan acoplar a las perlas toda la noche. La señal puede medirse usando, por ejemplo, un Lector de Placa para Imagen por Quimioluminiscencia (CLIPR, Chemiluminiscence Image Píate Reader) o dispositivo de TopCount. Se encontró que los compuestos de la presente invención evaluados por medio de los ensayos descritos anteriormente, tuvieron actividad inhibidora de DGAT. Ver la Tabla 11 siguiente.

Tabla 11 Ejemplo hDOATI Ks»* Ejemplo bBGATJ !<¼,* Ejemplo hDOATI K¾* i 4 2-6 44 2-48 "f" "í" 1-2 4 2-7 44 2-49 44 1-8 4 2—8 4 2-50 44 1—4 4 2-9 + 2-51 4-4 1-5 4 2-10 4 2-52 44 ?-ß 4 2-11 + 2-53 1-7 4 .2-12 + 2-54 44 1 8 4 2-13 4 2-55 44 1-9 - 4 2-14 4 2-58 44 1-10 4 2-15 4 2-59 44 1-11 4 2-16 + 2-60 44 1-12 + 2-17 + 2-61 44 1-13 4 2-18 "f""í* 2-62 44 1-14 4 2-19 4 2-63 1-15 4 2-20 + 2r 4 44 1-16 4 2-21 4 2-65 444 1-17 4 2-22 4 2-66 4 1-18 + 2-23 4 2r-87 44 1-19 + 2-24 4 2-68 4 1-20 4 2-25 4 2-69 1-21 + 2-26 44 2-70 44 1-22 4· 2-27 4 2-71 4 1-23 4 2-28 4 2-72 44 1-24 4 2-29 4 2-73 44 1-25 4 2-30 4 2-74 r i ! 1-26 4 4 2-75 4 1-27 4 2-32 4 2-76 1-28 + 2-33 44 2-77 1-29 + 2-34 44 2-78 44 1-30 4 2-35 4 2-79 44 1-31 4 2-36 2-80 44 1-32 4 2-37 4 2-81 4 1-33 4 2-38 4 2-82 + 1-34 + 2-39 4 2-83 4 1-35 4 2-40 ?"!" 2-84 + 1-36 + 2-41 4 2~8& 4 1-37 4 2-42 44 2-86 4 2 444 2-43 44 2-87 4 2-2 44 2-44 44 2-88, 4 44 2-45 44 2-89 4 2-4 444 2-46 +4 * 2-90 4 2-6 44 2-47 44 2-91 44 Tabla 11 (Continuación) Ejemplo bDGATl IC»* . Ejemplo Ejemplo hDGATl IC„« 44 2-138 2-184 2-93 4+ 2-139 44 2-185 4+ 2-04 ++ 2-140 44 2-186 44 2-95 44 2-141 44 2-187 4+4 2-96 +4 2-142 2-188 44 2-97 44 2-143 2-389 44 2-98 2-144 44 2-190 44 2-99 2-145 +4 2-191 444 2-100 2-146 44 2-192 44+ 2-101 2-147 2-193 ~r 2-102 ++ 2-148 2-194 44 2-103 ++ 2-149 44* 2-195 44 2-104 - 44 2-150 44 2-196 ++ 2-105 44 2-151 2-197 +4 2-106 +4 2-152 2-198 +4 2-107 2-153 2-200 ? t t , tG 2-108 44 2-154 -H* 2-201 4+4 2-109 44 2-155 2-202 ++ 2-110 +4 2-156 2-203 44 2-111 ++ 2-157 -f-H- 2-204 44 2—112 + 2-188 44 2-205 44 2-113 4 2-159 2-206 "H * 2-114 44 2-160 ++ 2-207 2-115 4 2-161 44 2-208 4+ 2-116 44 2-162 44 2-209 * _Tt, 2-117 44 2-163 44 2-210 í \- 2-118 .2-164 44- 2-211 44 2-110 ?"° " 2-165 2-212 4+4 2-120 4-4- 2-166 44 2-213 44 2-121 2-167 44 2-214 4+4 2-—122 44 2-168 44 2-215 44 2r~123 44 2-169 44 2-216 ++ 2-124 44 2-170 44 2-217 2-125 2-171 4 2-218 44 2-126 44 2-172 4+ 2-219 44 2-127 44 2-173 2-220 44 2-128 44 2-174 44 2-221 + 2-129 2-175 2-222 4 2-130 44 2-176 44 2-223 4. 44 2-177 44 2-224 + 2-132 2-178 44 2-225 4 2^133 44 2-179 44 2-226 4 2-134 +++ 2-180 44 2-227 4 2-135 2-181 44 2-228 4 2-136 2-182 44 2-229 4 2-137 2r~183 44 2-230 44 Tabla 11 (Continuación) * Leyenda : "4" representa: valor de IC50 > 0.1 µ? "44" representa: 0.1 µ? > valor de IC5o > 0.01 µ? "444" representa : valor de IC50 < 0.01 µ? Todas las publicaciones y solicitudes de patentes citadas en esta especificación se incorporan a la presente como referencia como si cada publicación o solicitud de patente individual fuera especifica e individualmente indicada para ser incorporada como referencia. Aunque la invención precedente ha sido descrita con algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de comprensión, será fácilmente obvio para los expertos en la materia a la vista de lo expuesto en esta invención que pueden hacerse a la misma ciertos cambios y modificaciones sin alejarse del espíritu o el alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

NOVKDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se conside como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

I o una sal, profármaco o estereoisómero del mismo, aceptables farmacéuticamente, caracterizado porque X es seleccionado del grupo que consiste de C(RX) y

N; Y es seleccionado del grupo que consiste de CCR1), C(R2) (R2) , N y N(R2) ; Z es seleccionado del grupo que consiste de O o S; W es un elemento substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de ciclo (C3-C8) -alquilo, heterociclo- (C3-C8) -alquilo, arilo y heteroarilo; W2 es un elemento substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de ciclo- (C3-C8) -alquilo, heterociclo- (C3-C8) -alquilo, arilo y heteroarilo L1, es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, (C1-C4) -alquileno, (C2-C4) -alquenileno, 0 y N(Ra)C(0); L2, es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, 0, (Ca-C ) -alquileno, (C2-C4) -alquenileno, (C1-C4)-heteroalquileno y N(Ra)C(0); el subíndice m es 0 o 1; opcionalmente cuando m es 1 y L2 es un enlace, un substituyente sobre W2 puede ser combinado con un substituyente sobre W1 para formar un anillo de 5-, 6- 0 7- elementos fusionado a W1 y espiro o fusionado a W2, en donde el anillo es saturado o insaturado y tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S como elementos del anillo; cada R1 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, (Ca-C8) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, fluoro- ( -C&) -alquilo, arilo, aril- (C1-C4) -alquilo, C(0)Ra, C02Ra y C (0 ) NRaRb; cada R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, (Ci-C8) -alquilo, (C2-Ce) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, fluoro- (Ci-C8) -alquilo, C(0)Ra, C02Ra, C (O) NRaRb, arilo y aril- (Cr-C ) -alquilo; R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-C8) -alquilo, (C2-C3) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, C(0)Ra, C02Ra, C(0)NRaRb y (Ca-C4) -alquileno-0Ra; opcionalmente, R3 y R4 pueden combinarse para formar un anillo espiro de 3-, 4<-, 5- o 6- elementos; opcionalmente R2, R3 o R4 pueden combinarse con W1 para formar un anillo fusionado de 5-, 6- o 7- elementos que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-C8) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) alquinilo, C(0)Ra y C02Ra; opcionalmente, R5 y R6 pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5-, 6- o 7-elementos; opcionalmente, cuando X es CtR1) o cuando Y incluye un grupo R1 o R2, R3 o R6 puede combinarse con R1 o R2 para formar un anillo fusionado de 5-, 6- o 7- elementos que contiene el átomo de nitrógeno al cual está fijado R5 o R6; R7 es seleccionado del grupo que consiste de H, (Ci~

C8) -alquilo, halo- (0?-04) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, C(0)Ra, ORa y NRaRb; opcionalmente, cuando X es CÍR1), R7 puede combinarse con R1 para formar un anillo fusionado de 5-, 6- o 7-elementos; cada Ra y R es seleccionado independientemente de H, (Ci~C8) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, fluoro- (Ci-Cs) -alquilo, arilo, aril- (C1-C4) -alquilo; y la linea punteada indica un enlace opcional; con la condición de que el compuesto sea diferente de en donde R es seleccionado del grupo que consiste de

H, NO2, Cl, metoxi, metilo o fenilo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación

I, caracterizado porque X es N. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Z es 0. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L1 es un enlace y 1 es un elemento substituido o no substituido seleccionado de benceno, piridina, tiofeno, oxazol, tiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, (C4-C7)-cicloalcano, (C5-C7) -cicloalqueno, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno e indano. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque W1 es un elemento substituido o no substituido seleccionado de benceno, piridina, tiofeno, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno e indano. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el subíndice m es 1.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el subíndice m es 1 y L2 es un enlace .

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque W2 es un elemento substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de bencenp, piridina, (C4-C7) -cicloalcano, (C5-C7)-cicloalqueno, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina .

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-Ce)-alquilo, C(0)Ra y C02Ra.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y [Cx- g) -alquilo .

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y (Ci-Cg)-alquilo.

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R7 es seleccionado del grupo que consiste de H, (Ca-C8) -alquilo, halo- (C1-C4) -alquilo, OH y NRRb en donde Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y (Ci~C8) -alquilo . 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R7 es H, (Ci-C8) -alquilo o halo-(Ca-C4) -alquilo . 14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto de Fórmula (I) : o una sal, profármaco o estereoisómero del mismo, aceptables farmacéuticamente, caracterizado porque X es seleccionado del grupo que consiste de CÍR1) y

N; Y es seleccionado del grupo que consiste de CÍR1), C(R2) (R2) , N y N(R2) ; Z es seleccionado del grupo que consiste de O y S; W1 es un elemento substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de ciclo (C3-C8) -alquilo, heterociclo- (C3-C8) -alquilo, arilo y heteroarilo; 2 es un elemento substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de ciclo- (C3~C8) -alquilo, heterociclo- (C3-C8) -alquilo, arilo y heteroarilo L1, es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, (C1-C4) -alquileno, (C2-C4) -alquenileno, 0 y N(Ra)C(0) ; L2, es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, O, (Ci-C ) -alquileno, (C2-C4) -alquenileno, ( L-C4)-heteroalquileno y N(Ra)C(0) ; el subíndice m es 0 o 1; opcionalmente cuando m es 1 y L2 es un enlace, un substituyente sobre 2 puede ser combinado con un substituyente sobre W1 para formar un anillo de 5-, 6- 0 7- elementos fusionado a W1 y espiro o fusionado a W2, en donde el anillo es saturado o insaturado y tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S como elementos del anillo; cada R1 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-C8) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, fluoro- (Ci-Ce) -alquilo, arilo, aril- (Ci~C4) -alquilo, C(0)Ra, C02Ra y C(0)NRaRb; cada R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, (Ci-Cs) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2~ C8) -alquinilo, fluoro- (Cr-C8) -alquilo, C(0)Ra, C02R , C(0)NRaRb, arilo y aril- (d-C4) -alquilo; R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-C8) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, C(0)Ra, C02Ra, C(0)NRaRb y (??—C4) -alquileno-ORa; opcionalmente, R3 y R4 pueden combinarse para formar un anillo espiro de 3-, 4-, 5- o 6- elementos; opcionalmente R2, R3 o R4 pueden combinarse con W1 para formar un anillo fusionado de 5-, 6- o 7- elementos que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de E, O y S; R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-C8) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, C(0)Ra y C02Ra; opcionalmente, R5 y R6 pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5-, 6- o 7-elementos ; opcionalmente, cuando X es CÍR1) o cuando Y incluye un grupo R1 o R2, R5 o R6 puede combinarse con R1 o R2 para formar un anillo fusionado de 5-, 6- 0 7- elementos que contiene el átomo de nitrógeno al cual está fijado R5 o R6;

R7 es seleccionado del grupo que consiste de H, (¾-C8) -alquilo, halo- (Cx-Cj) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, C(0)Ra, ORa y NRaRb; opcionalmente, cuando X es (^(R1), R7 puede combinarse con R1 para formar un anillo fusionado de 5-, 6- o 7- elementos ; cada Ra y Rb es seleccionado independientemente de H, (Ci-C8) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8 ) -alquinilo, fluoro- (Ci-C8) -alquilo, arilo, aril- (<¾-<¾) -alquilo; y la linea punteada indica un enlace opcional; con la condición de que el compuesto sea diferente de en donde R es seleccionado del grupo que consiste de H, O2, Cl, metoxi, metilo o fenilo.

15. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque X es N.

16. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque Z es O.

17. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque L1 es un enlace y 1 es un elemento substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina, tiofeno, oxazol, tiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, (C4-C7) -cicloalcano, (C5-C7)-cicloalqueno, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno e indano.

18. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque W1 es un elemento substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina, tiofeno, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno e indano.

19. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el subíndice m es 1.

20. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el subíndice m es 1 y L2 es un enlace.

21. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque W2 es un elemento substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina, (C4~C7)-cicloalcano, (C5-C7) -cicloalqueno, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina.

22. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R5 y ]¾ son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-Ce) -alquilo, C(0)Ra y C02Ra.

23. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y (Cx-Ca) -alquilo .

24. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y (Ci-C8) -alquilo.

25. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque R7 es seleccionado del grupo que consiste de H, (Ci-Ce) -alquilo, halo- (Ci-C4) -alquilo, OH y NRaRb en donde Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y (Ca-Cg) -alquilo.

26. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque R7 es H, (Ci~ Cs) -alquilo o halo- (<¾-04) -alquilo.

27. Un método de tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mezclada, hipertrigliceridemia, enfermedad hepática grasa no alcohólica, arterieesclerosis, falla cardíaca aguda, falla cardíaca congestiva, enfermedad de la arteria coronaria, cardiomiopatía, infarto al miocardio, angina pectoris, hipertensión, hipotensión, apoplejía, isquemia, daño por reperfusión isquémica, aneurisma, restenosis, estenosis vascular, tumores sólidos, cáncer de la piel, melanoma, linfoma, cáncer de seno, cáncer de pulmón, cáncer colonrectal, cáncer del estómago, cáncer del esófago, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular y cáncer ovárico, caracterizado porgue comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) : o una sal, profármaco o estereoisomero del mismo, aceptable farmacéuticamente, caracterizado porque X es seleccionado del grupo que consiste de CfR1) y N; Y es seleccionado del grupo que consiste de C(Ra), C (R2) (R2) , N y N (R2) ; Z es seleccionado del grupo que consiste de O o S; W1 es un elemento substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de ciclo (C3-C8) -alquilo, heterociclo- (C3-Cs) -alquilo, arilo y heteroarilo; W2 es un elemento substituido o no substituido seleccionado del qrupo que consiste de ciclo- (C3-C8) -alquilo, heterociclo- (C3-CB) -alquilo, arilo y heteroarilo L1, es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, (C!-Cj) -alquileno, (C2-C4) -alquenileno, O y N(Ra)C(0) ; L2, es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, 0, (Ca-C^ -alquileno, (C2-C4) -alquenileno, (C1-C4)-heteroalquileno y N(Ra)C(0); el subíndice m es 0 o 1; opcionalmente, cuando m es 1 y L2 es un enlace, un substituyente sobre W2 puede ser combinado con un substituyente sobre W1 para formar un anillo de 5-, 6- 0 7- elementos fusionado a 1 y espiro o fusionado a W2, en donde el anillo es saturado o insaturado y tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S como elementos del anillo; cada R1 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, ((¾~08) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, fluoro- (Ci-Ce) -alquilo, arilo, aril- (C1-C4) -alquilo, C(0)Ra, C02Ra y C (0 ) NRaRb; cada R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, (Ci-C8) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, fluoro- (Ci-C8) -alquilo, C(0)Ra, C02Ra, C(0)NRaRb, arilo y aril- -alquilo; R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-CB) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, C(0)Ra, C02Ra, C (0) NRaRb y (C1-C4) -alquileno-0Ra; opcionalmente, R3 y R4 pueden combinarse para formar un anillo espiro de 3-, 4-, 5- o 6- elementos ; opcionalmente R2, R3 o R4 pueden combinarse con 1 para formar un anillo fusionado de 5-, 6- o 7- elementos que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, (Cx-Cs) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) alquinilo, C(0)Ra y C02Ra; opcionalmente, R5 y R6 pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5-, 6- o 7-elementos; opcionalmente, cuando X es CtR1) o cuando Y incluye un grupo R1 o R2, R5 o R6 puede combinarse con R1 o R2 para formar un anillo fusionado de 5-, 6- o 7- elementos que contiene el átomo de nitrógeno al cual está fijado R5 o R6; R7 es seleccionado del grupo que consiste de H, (Ci-C8) -alquilo, halo- (C1-C4) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, C(0)Ra, ORa y NRaRb; opcionalmente, cuando X es C R1), R7 puede combinarse con R1 para formar un anillo fusionado de 5-, 6- o 7-elementos ; cada Ra y Rb es seleccionado independientemente de H, (Ci-Cg) -alquilo, (C2-Ca) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, fluoro- (Ci-C8) -alquilo, arilo, aril- (Ca-C4) -alquilo; y la línea punteada indica un enlace opcional; con la condición de que el compuesto sea diferente de en donde R es seleccionado del grupo que consiste de H, N02, Cl, metoxi, metilo o fenilo.

28. Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto es administrado oralmente .

29. Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto es administrado en combinación con un agente activo adicional.

30. Un método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el agente activo adicional es seleccionado del grupo que consiste de un agente antihiperlipidémico; un agente elevador del HDL plasmático, un agente anti-hipercolesterolémico, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de HMG-CoA sintasa, un inhibidor de la lipasa pancreática, SNRI, agente supresor del apetito, un modulador de PPAR, un inhibidor de MTP, un inhibidor de CETP, un inhibidor del escualeno peroxidasa, un inhibidor del escualeno sintetasa, un inhibidor de acil-co-enzima ? colesterol aciltransferasa, vitamina B3, un inhibidor de la absorción de colesterol, una resina de intercambio aniónico secuestrante de ácidos biliares, un inductor del receptor de la lipoproteina de baja densidad, un fibrato, probucol, Vitamina B6, vitamina ?? una vitamina antioxidante, un bloqueador ß, un antagonista de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de la aglutinación plaquetaria, un antagonista del receptor de fibrinógeno, aspirina, fentiraminas, agonistas del receptor adrenérgico 2; sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de a-glucosidasa, secretagogos de insulina, insulina y un agente hepatoprotector

31. Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la enfermedad o condición es seleccionada del grupo que consiste de diabetes, obesidad y síndrome X.

32. Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la enfermedad o condición es obesidad.

33. Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la enfermedad está asociada con DGAT.

34. Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la enfermedad es mediada por DGAT.

35. Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto interfiere con la interacción entre DGAT y un ligando.

36. Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el sujeto es seleccionado del grupo que consiste de humano, rata, perro, vaca, caballo y ratón .

37. Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el sujeto es humano.

38. Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque X es N.

39. Un método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Z es 0.

40. Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque L1 es un enlace y W1 es un elemento substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina, tiofeno, oxazol, tiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, (C4-C7) -cicloalcano, ( C5-C7) -cicloalqueno, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno e indano.

41. Un método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque W1 es un elemento substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina, tiofeno, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno e indano.

42. Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el subíndice m es 1.

43. Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el subíndice m es 1 y L2 es un enlace .

44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque W2 es un elemento substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina, (C4-C7) -cicloalcano, (C5-C7)-cicloalqueno, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina .

45. Un método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-C8)-alquilo, C(0)Ra y C02Ra.

46. Un método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Rs y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y (¾-(¾)-alquilo .

47. Un método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y (Cj-Cg)-alquilo .

48. Un método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R7 es seleccionado del grupo que consiste de H, (Ci-C8) -alquilo, halo- (C1-C4) -alquilo, OH y NRaRb en donde Ra y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y (Ci-C8) -alquilo .

49. Un compuesto de con orm dad con la reivindicación 47, caracterizado porque R7 es H, (Ci-Cs) -alquilo o halo-(C1-C4) -alquilo .

50. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de

51. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el grupo consiste de ??

52. ün compuesto caracterizado porque tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de la, Ib, Ic, Id, le, If y Ig.

53. Un compuesto caracterizado porque tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de Ih, Ii, Ij y Ik.

54. Un compuesto caracterizado porque tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de II, Im, In, lo, Ip y Iq.

55. Un compuesto caracterizado porque tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de Ir, Is, It, Iu, Iv, I , Ix y Iy.