JP6283316B2 - アナグリプチン含有固形製剤 - Google Patents
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Description
そこで、本発明は、安定性に優れる、アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤を提供することを課題とする。
(1)アナグリプチン又はその塩を含有し、かつ、水分含量が3.4質量%以下である固形製剤。
(2)水分含量が2.8質量%以下である、(1)記載の固形製剤。
(3)水分含量が2.5質量%以下である、(1)記載の固形製剤。
(4)吸湿性の崩壊剤を含有する、(1)〜(3)のいずれか1項記載の固形製剤。
(5)吸湿性の崩壊剤が、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、及び部分アルファー化デンプンからなる群より選ばれる1種以上である、(4)記載の固形製剤。
(6)少なくともアナグリプチン又はその塩を湿式造粒する工程を経て製造される、(1)〜(5)のいずれか1項記載の固形製剤。
(7)固形製剤が錠剤である、(1)〜(6)のいずれか1項記載の固形製剤。
(8)(1)〜(7)のいずれか1項記載の固形製剤が、気密包装体に収容されてなる医薬品。
(9)気密包装体が、ビン包装、SP包装、PTP包装、ピロー包装、及びスティック包装よりなる群から選ばれる1種以上である、(8)記載の医薬品。
乾燥手段としては、例えば、乾燥装置を用いる手段や乾燥剤を用いる手段が挙げられる。ここで、乾燥装置としては、医薬品や食品の分野で通常使用されているものを用いることができ、具体的には例えば、箱型乾燥機、流動層乾燥機、噴霧乾燥機、凍結乾燥機、真空乾燥機、高周波乾燥機等が挙げられる。また、乾燥剤としては、医薬品や食品の分野で通常使用されているものを用いることができ、具体的には例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル(例えば、アロフェン)、天然ゼオライト、合成ゼオライト(例えば、モレキュラーシーブ)、生石灰(酸化カルシウム)、ベントナイトクレイ(例えば、モンモリロナイト)、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム等が挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。本発明においては、固形製剤の水分含量の調整の容易さから、乾燥装置を用いる方法が好ましい。
なお、これらの加湿手段や乾燥手段による水分含量を調整は、固形製剤の製造途中(例えば、造粒操作の前後など)に行ってもよいし、固形製剤の製造後に行ってもよいが、特に乾燥手段による水分含量の調整は、固形製剤の水分含量を正確に調整するため、少なくとも固形製剤の製造後に行うのが好ましい。
アナグリプチン又はその塩の水に対する溶解性は極めて高いところ、一般的に、溶解性の高い成分を含有する固形製剤においては、特に高含量とした際に製剤表面に継粉が形成され、溶出が遅くなることが知られている。継粉の形成に伴う溶出の遅延は、有効成分の放出を不安定・不確実なものとしてしまう。そのため、アナグリプチンを含有し、かつ有効成分の放出が安定した固形製剤を得るには、製剤の崩壊を促進させる崩壊剤を配合することが望ましい。しかしながら、崩壊剤の殆どは吸湿性を有し、その配合により固形製剤中の水分が増加し、アナグリプチンを不安定化してしまう。そのため、アナグリプチン又はその塩と吸湿性の崩壊剤との固形製剤中での共存は困難であった。
しかるに、本発明によれば、斯かる吸湿性の崩壊剤を配合しつつもアナグリプチン又はその塩由来の分解物の生成を抑制できるため、アナグリプチン又はその塩の安定性に優れ、かつ、その放出が安定した固形製剤を得ることができるという顕著な効果を有する。
また、本発明の固形製剤において好適に配合され得る吸湿性の崩壊剤の、アナグリプチン又はその塩との含有比は特に限定されず、適宜検討して決定すればよい。本発明においては、固形製剤の崩壊性の観点から、アナグリプチン又はその塩1質量部(アナグリプチンのフリー体換算)に対し、吸湿性の崩壊剤を合計で0.005〜0.3質量部含有するのが好ましく、0.01〜0.25質量部含有するのがより好ましく、0.01〜0.1質量部含有するのがさらに好ましく、0.02〜0.2質量部含有するのがさらに好ましく、0.03〜0.2質量部含有するのが特に好ましい。
賦形剤は特に限定されないが、具体的には例えば、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖等の糖類;マンニトール;無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
結合剤は特に限定されないが、具体的には例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン等が挙げられる。
流動化剤は特に限定されないが、具体的には例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
矯味剤は特に限定されないが、具体的には例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、dl−メントール、l−メントール等が挙げられる。
着色剤は特に限定されないが、具体的には例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄等が挙げられる。
なお、各添加物の使用量は適宜決定することができる。
本発明において固形製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤が好ましく、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤がより好ましく、錠剤が特に好ましい。
本発明の「医薬品」は、気密包装体の内部において固形製剤が3.4質量%以下、好適には2.8質量%以下、より好適には2.5質量%以下、特に好適には2.0質量%以下の水分含量であればよい。すなわち、気密包装体から固形製剤を取り出した直後において、その水分含量が上記した範囲内であればよく、例えば、気密包装体に収容する前において固形製剤の水分含量が上記した範囲から外れるものであっても、乾燥剤を同封する等の手段により気密包装体の内部において固形製剤の水分含量が上記した範囲内となっていれば、本発明の「医薬品」に包含される。
ビン包装に用いられるビン本体の材料としては例えば、ポリエステル、ポリエチレン(低密度(LDPE)、高密度(HDPE)を含む)、ポリカーボネート、ポリスチレン、及びポリプロピレン等のプラスチック;ガラス;アルミニウム等の金属等が挙げられる。また、栓や蓋の材料としては例えば、前述のようなプラスチック及び金属等が挙げられる。ビン包装するに際しては、例えば、本発明の固形製剤を、市販のビン内に適当な数量格納し、次いで、適当な栓や蓋で封をすればよい。なお、ビンは、格納する固形製剤の数量に応じた大きさのものを適宜選択すればよく、ビンの容量としては、例えば、10〜500mL程度であり、14〜400mLが好ましく、24〜350mLがより好ましい。ビン包装の材料としては、プラスチックの中でも、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましく、低密度ポリエチレン(LDPE)、高密度ポリエチレン(HDPE)がより好ましく、高密度ポリエチレン(HDPE)が特に好ましい。
SP包装やピロー包装、スティック包装の形態としては、公知の方法で樹脂シートやアルミニウム箔を構成材料とするシート等を用いて、固形製剤を1個又は1投与単位ずつ包装することが挙げられる。本発明においては、固形製剤の水分含量の変化を抑制する観点から、アルミニウム箔を構成材料とするシートを用いるのが好ましい。
[試験例1]固形製剤中でのアナグリプチンの安定性の検討
<アナグリプチン含有錠剤の製造>
アナグリプチン200質量部を、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液(ヒドロキシプロピルセルロースとして2質量部)を用いて流動層造粒した。得られた粒状物を乾燥し、乾燥物にクロスポビドン30質量部及び結晶セルロース65質量部を添加し、混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム3質量部を添加し、混合して、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を1錠当たり300mgとなるように打錠して、素錠を得た。
得られた素錠1錠につき、コーティング基剤(オパドライ:カラコン社)15質量部を水に溶解・分散した液を用いて15mgのフィルムコーティングを施し、アナグリプチン含有錠剤を製造した。
なお、当該アナグリプチン含有錠剤1錠当たり、アナグリプチンを200mg含有する。
前述の方法により製造したアナグリプチン含有錠剤の水分含量を、乾燥剤と一定時間共存させることにより、表1に示す各種の水分含量に調整した。なお、錠剤中の水分含量(%)は、第十六改正日本薬局方の乾燥減量試験法に準拠して、錠剤を砕いて粉末化した後に約5g計り取って検体とし、105℃に加熱してその質量の減少(検体中の水分質量)を測定し、これを加熱前の検体質量に対する百分率(%)として計測した。その後、水分含量の調整された各種錠剤(それぞれ10錠ずつ)を、褐色ガラスビン(2K規格瓶)に入れて金属製の蓋で封をしてビン包装した。
表1記載の試験結果から、錠剤の水分含量が3.4質量%以下である場合は、分解物量の増加が顕著に抑制されることが明らかとなった、特に、錠剤の水分含量が2.8質量%以下である場合は、60℃1ヶ月保存後においても分解物量は実質的に増加しておらず、固形製剤中のアナグリプチンの安定性が極めて良好であることが明らかとなった。一方、錠剤の水分含量が3.4質量%を超えると、アナグリプチン由来の分解物の生成が増え、特に3.9質量%を超えると分解物が急速に増加し、1ヶ月後には1%超もの分解物が生成することが判明した。
本製剤において使用可能な崩壊剤の検討を行った。すなわち、下記のアナグリプチン含有錠剤、及び崩壊剤のクロスポビドンを別の崩壊剤に置換した錠剤を製造し、溶出特性評価を行った。なお、溶出特性評価は、溶出試験機(富山産業(株)製:溶出試験システム)を用い、水900mL及びパドル回転数50rpmにて、UVフロー法で測定した。
アナグリプチン100質量部をヒドロキシプロピルセルロース1.5質量部の水溶液にて、流動層造粒乾燥機(フロイント産業(株)製:フローコーター FLO-5)を用い流動層造粒し、乾燥後、整粒機(ダルトン(株)製:パワーミル P-04S)にて整粒し、当該顆粒にクロスポビドン15質量部及び結晶セルロース30質量部を添加して混合し、ついでステアリン酸マグネシウム1.5質量部を添加し、更に混合した。得られた顆粒を、φ8mm標準R杵を用い、ロータリー打錠機((株)菊水製作所製:VIRG)にて打錠圧10kN/杵で1錠あたり質量148mgとして打錠した。当該錠剤は、錠剤148mg中、アナグリプチンを100mg(ほぼ68%)含有する。
崩壊剤を置換した錠剤は、クロスポビドン15質量部をそれぞれ表2に示す崩壊剤15質量部に置き換えて、同様に製造した。尚、置き換えた崩壊剤は次の4種類で、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウムを使用した。
試験結果を表2に示した。このように、アナグリプチンを含有する錠剤においては、吸湿性の高い崩壊剤を使用することにより、アナグリプチンの溶出性を確保することができた。なかでも、クロスポビドンが最も優れたアナグリプチンの溶出特性を示した。
Claims (6)
- アナグリプチン又はその塩、及びクロスポビドンを含有し、かつ、水分含量が3.4質量%以下である固形製剤。
- 水分含量が2.8質量%以下である、請求項1記載の固形製剤。
- 水分含量が2.5質量%以下である、請求項1記載の固形製剤。
- 固形製剤が錠剤である、請求項1〜3のいずれか1項記載の固形製剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載の固形製剤が、気密包装体に収容されてなる医薬品。
- 気密包装体が、ビン包装、SP包装、PTP包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる1種以上である、請求項5記載の医薬品。
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