KR0184340B1

KR0184340B1 - N-치환 헤테로 고리 화합물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR0184340B1
Application number: KR1019950072323A
Authority: KR
Inventors: 박성용; 김종훈; 배훈; 최재묵; 안양수
Original assignee: 손경식; 제일제당주식회사
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1999-05-01
Also published as: KR970042549A

Abstract

1. 청구범위에 기재되어 있는 발명이 속하는 기술분야

유기화학물 및 약학

2. 그 발명이 해결하고자 하는 기술분야

개선된 안지오텐신II 길항제의 개발

3. 그 기술적 과제의 해결 방법의 요지

하기 일반식(I)으로 표시되는 화합물(여기서, R¹은 수소, 할로겐, C_2-5알콕시 또는 비치환되거나, 할로겐, 아민, 알콜, 니트릴 또는 카르보닐로 치환된 C_2-5알킬이고, R²는 카르복시; 니트릴; 아미노카르복시: 비치환되거나, C_1-5알킬, 또는 C_1-5알콕시로 치환된 아미노설페이트: 또는 C결합형 테트라졸이다:

4. 발명의 중요한 용도

중추신경계 질환 및 심장혈관계 질환의 치료제

Description

N-치환 헤테로 고리 화합물 및 이의 제조방법

본 발명은 안지오텐신 II에 길항작용을 갖는 신규한 N-치환된 헤테로 고리화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

안지오텐신 II는 레닌-안지오텐신 시스템의 생물학적 활성 생성물로서 강력한 혈압 승압작용을 나타내고, 중추신경계 및 신장등에 기타 생리학적 작용을 나타낸다. 따라서, 안지오텐신 II의 작용을 억제하는 화합물들은 중추신경계 증상의 치료, 고혈압 및 심부전증과 같은 심장혈관계 증상의 치료에 유용하다. 지금까지 많은 안지오텐신 II 억제제가 알려져 있으나, 약물학적 관점에서 그를 대체할 수 있는 새로운 안지오텐신 II 억제제의 개발은 여전히 요구되고 있으며, 더불어 그들의 생성수율 측면에서 효과적인 합성방법도 여전히 요구되고 있다.

따라서 본 발명의 목적은 상기한 현실에 맞춰 약물학적 효능이 향상된 새로운 안지오텐신 II 억제제를 개발하는데 있다.

본 발명은 탁월한 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 신규한 하기 일반식(I)의 N-치환된 헤테로 고리화합물 유도체를 제공한다:

상기식에서, R¹은 수소, 할로겐, C_2-5알콕시 또는 비치환되거나, 할로겐, 아민, 알콜, 니트릴 또는 카르보닐로 치환된 C_2-5알킬이고, R²는 카르복시; 니트릴; 아미노카르복시: 비치환되거나, C_1-5알킬, 또는 C_1-5알콕시로 치환된 아미노설페이트: 또는 C결합형 테트라졸이다.

또한 본 발명은 일반식(II)의 화합물과 일반식(II)의 화합물을 반응시키고, 임의로 산 또는 염기와 반응시켜 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성시켜 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 식에서, R¹및 R²는 상기된 바와 같다.

일반식(II)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응은 일반적으로 상온에서 행하되, 필요시 140℃미만의 온도에서 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 나트륨수화물 또는 트리에틸아민과 같은 임의 산 결합제의 존재하에 메틸렌클로라이드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란과 같은 용매 또는 용매혼합물에서 수행할 수 있다. 임의로 필요한 경우 보호 그룹을 제거하고, pH에 의한 정제법이나 용매에 의한 결정화법 또는 실리카겔을 이용한 크로마토그래피법을 수행할 수 있다.

본 발명의 방법에서 보호그룹의 제거에는 예를들면 염산 또는 포름산과 같은 산을 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 산 또는 염기와의 염을 포함하며, 본 발명에서 사용될 수 있는 산 또는 염기로는 유기화학분야에서 널리 알려져 있는 모든 유기 또는 무기 산 또는 염기가 포함된다.

본 발명에 따른 일반식(I) 화합물의 제조방법에서 출발물질로서 사용된 일반식(II)의 화합물은 공지된 5-(4-메톡시페닐메틸)-옥시-2-하드록시메틸-4H-피란-4-온을 아세톤에 용해시켜 존스시약을 가하고 이소프로필알콜을 가하여 교반한 후, 생성물을 디메틸포름아미드에서 용해시켜 에틸렌디아민을 가하고 가열교반시켜 얻을 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용된 다른 출발물질인 일반식(III)의 화합물은 미합중국 특허 제4,870,186호에 기재된 공지방법에 따라 합성하여 얻을 수 있다.

또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 안지오텐신 II의 작용에 의한 질병을 치료하는데 사용되는 약제학적 조성물을 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 예를들어 경구투여의 경우 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있고 결합제(예, 전분) 및 습윤화제(예, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 비경구로는 근육내, 비내, 복강내 등으로 주사 또는 주입할 수 있다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 최대 수축이 일어나는 안지오텐신 II 농도 3×10^-8M에서의 수축을 E_max로 하고 약물을 가한 조직에서의 수축을 E_max에 대한 %로 환산한 결과 우수한 수축억제 효과를 나타내는 것으로 입증되었다.

하기된 실시예는 본 발명을 단지 예시하고자 하는 것이며, 이로서 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.

[실시예 1(a)]

[5-(4-메톡시페닐메틸)-옥시-2-카르복실-4H-피란-4-온]

5-(4-메톡시페닐메틸)-옥시-2-하이드록시메틸-4H-피란-4-온 5g(19 mmol)을 아세톤 100㎖에 용해시켰다. 이 혼합물을 5℃로 냉각하고, 1.4M 농도의 존슨 시약 15.4㎖를 천천히 가하였다. 상온에서 밤새 교반한 다음, 이소프로필알콜 25㎖를 가하고 약 1시간 교반하여 여과하였다. 여액을 농축하고 용기용매를 제거하여 고체가 석출되면 여과하여 미백색의 표제화합물 2.95g을 얻었다.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ : 8.4(s, 1H), 7.5 내지 7.3(m, 2H), 7.1 내지 6.8(m,3H), 5.0 내지 4.8(s, 2H), 3.77(s, 3H)

[실시예 1(b)]

[6-(4-메톡시페닐메틸)-옥시-피페라지노[1,2-a]피리딘-2,5-디온]

상기 실시예 1(a)로부터 얻은 5-(4-메톡시페닐메틸)-옥시-2-카르복실-4H-피란-4-온 5g(18.1mmol)을 디메틸포름아마이드 100㎖에 용해시켰다. 이 혼합물을 5℃로 냉각한 다음, 에틸렌디아민 6.05㎖(90.5mmol)을 넣고 가열하여 140℃ 미만의 온도에서 약 7시간 교반시켰다. 반응 생성물을 농축하여 에틸아세테이트와 물을 이용하여 추출하고 농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(5:1의 아세토니트릴:물)를 이용하여 표제화합물 2.6g을 얻었다.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ : 8.74(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.5 내지 7.4(m, 2H), 7.0 내지 6.8(m, 2H), 4.9(s, 2H), 4.1 내지 4.0(m, 2H), 3.5 내지 3.3(m, 2H)

[실시예 2]

[1-(2'-테트라졸릴비페닐메틸)-6-하이드록시-피페라지노[1,2-a]피리딘-2,5-디온]

상기 실시예 1(b)로부터 얻은 6-(4-메톡시페닐메틸)-옥시-피레라지노[1,2-a]피리딘-2,5-디온 3.5g(11.6mmol)과 2-트리페닐메틸-5-(4'-브로모메틸비페닐-2-일)-2H-테트라졸 9.6g(17.2mmol), 탄산칼륨 3.1g(22.4mmol)을 디메틸포름아미드 35㎖에 혼합하였다. 가온하여 약 100℃미만의 온도에서 5시간 동안 교반한 후 농축하여 에틸아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 농축하여 컬럼크로마토그래피(3:1의 에틸아세테이트:물)를 이용하여 오일형태의 중간체를 얻었다. 오일 형태의 중간체를 메탄올 50㎖에 녹이고 진한 염산 3 내지 4방울을 넣고 약 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응액을 농축하여 컬럼크로마토그래피(5:1의 클로로포름:메탄올)를 이용하여 분리한 다음 농축하여 고체의 목적화합물 700mg을 얻었다.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ : 8.74(s, 1H), 7.8 내지 6.8(m, 9H), 4.9(s,2H), 4.2 내지 4.0(m, 2H), 3.5 내지 3.3(m, 3H)

[약물학적 효능실험]

토끼의 후두부를 강타하여 기절시킨 후 경동맥을 잘라 혈액을 유실시켰다. 가슴 부분을 절개하여 하행대동맥을 재빨리 적출하여 지방 조직 등을 제거하고 3 내지 4mm 길이로 잘라 나선상 스트립(helical strip)을 얻었다. 안지오텐신 II-수축반응 저하요인인 내피를 핀셋 끝으로 제거한 후 즉시 염화나트륨 118mmol/L, 탄산수소나트륨 25mmol/L, 글루코스 10mmol/L, 염화칼륨 4.7mmol/L, 염화칼슘 2.5mmol/L, 황화마그네슘 7수화물 1.2mmol/L, 인산칼륨 1.2mmol/L 및 EDTA 0.001mmol/L을 함유하고, 37℃로 항온시킨 95% 산소, 5% 탄산가스로 통과시킨 크렙스-바이카보네이트(Krebs-bicarbonate) 용액을 함유하는 5㎖의 기관조직내의 이소토닉 트랜듀서(isotonic tranducer)에 걸어 두었다. 1.0g의 레스팅 텐션(resting tension)을 준 상태에서 신성한 완충용액을 5 내지 6회 계속 교체해 주면서 1시간 동안 평형상태를 충분히 유지한다.

약물효과 검색을 위해 부형제(디메틸설폭사이드 1%, 대조군) 또는 시험물질을 가하고 10분후 안지오텐신 II를 3×10^-10몰농도부터 점진적으로 가하여 농도-반응 곡선을 얻었다. 그 후 신선한 완충용액으로 충분히 씻어주고 1시간동안 평형을 유지한 다음 염화칼륨(122.8mM)을 가하여 수축을 유발시키고 이를 기준으로, 각 농도별 안지오텐신 II에 의한 수축을 염화칼륨에 의한 수축 %로 나타내었다. 안지오텐신 II에 의한 최대 수축을 일으키는 농도인 3×10^-8몰농도의 안지오텐신 II에 의한 수축 %를 E_max로 정하고 약물을 가한 다른 조직들의 안지오텐신 II에 의한 수축을 E_max에 대한 상대적 환산치로 나타내었다. 이리하여 얻은 최종 농도-반응 곡선으로부터 안지오텐신 II의 EC₅₀을 구함으로써 시험물질의 안지오텐신 II 길항성을 검색하였고 그 결과치는 하기 표 1에 기록된 바와 같다.

상기의 결과로부터 본 발명의 화합물은 안지오텐신 II에 대한 길항활성이 탁월한 것임을 알 수 있다.

Claims

일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기식에서, R²는 C결합형 테트라졸이다.
일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:

상기식에서, R²는 C결합형 테트라졸이다.