BRPI0111793B1 - Método para preparação de derivados de pirazolopirimidinona para o tratamento de impotência - Google Patents
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Abstract
"método para preparação de derivados de pirazolo- pirimidinona para tratamento de impotência". a presente invenção se refere ao método para preparação de pirazolopirimidinona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis tendo eficácia no tratamento de impotênica, uma das disfunções sexuais masculinas. o método de acordo com a presente invenção compreende as etapas de clorosulfonatação de pirazolamida, seguido por aminação com amina e ciclização intramolecular. o método provê derivados pirazolopirimidinona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis com alto rendimento e de uma maneira econômica.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRAZOLOPIRIMIDINONA PARA TRATAMENTO DE IMPOTÊNCIA”
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção se refere a um método para preparação de derivados de pirazolopirimidinona de fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis deles os quais possuem eficácia na impotência, compreendendo as etapas de clorosulfonatação de 10 compostos de pirazolamida de fórmula 2, seguido por aminação com uma amina primária e ciclização intramolecular.
Fórmula 1
Os compostos da fórmula 1 podem existir em equilíbrio tautomérico como mostrado abaixo.
Os compostos da fórmula 1 podem também conter centros simétricos e assim eles podem existir como 5 enantiômeros. A presente invenção inclui tanto a mistura racêmica e enantiômeros individuais separados.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Disfunção erétil masculina é uma das mais comuns disfunções sexuais no homem. Embora a disfunção erétil 10 possa ser primariamente psicogênica na origem, ela freqüentemente acompanha doenças crônicas, tais como diabetes mellitus, doenças do coração e uma variedade de doenças neurológicas. É estimado que cerca de 2 - 7 % da população masculina são impotentes. Sua preponderância é fortemente 15 relacionada com a idade. Por exemplo, 18 - 75% do grupo de idade de 55 a 80 anos é acreditada como sendo impotente.
Várias opções de tratamento para disfunção erétil são disponíveis, tais como consultas, terapia de substituição hormônio, auto-injeção ou aplicação transuretal de agentes vasodilatadores, dispositivos de vácuo, e cirurgia vascular.
Entretanto, estas opções terapêuticas possuem várias « * limitações tais como efeitos colaterais, alto custo e baixa eficiência.
Recentemente, Sildenafil tem sido desenvolvido como um agente terapêutico para disfunção erétil do homem para 5 administração oral. Sildenafil é o primeiro de uma nova classe de drogas conhecidas como inibidores de enzima fosfodiesterase-5 distribuída especificamente nos tecidos cavernosos corpóreos e indutora de relaxamento das células dos músculos lisos cavernosos corpóreos, de maneira que o fluxo de sangue para o 10 pênis é aumentado, conduzindo a uma ereção. Sildenafil tem mostrado uma taxa de resposta de cerca de 80% em homens com disfunção erétil de causa orgânica.
Uma vez que sildenafil tem sido desenvolvido, vários compostos para inibição de fosfodiesterase-5 têm sido 15 relatados. Dentre eles, compostos de pirazolopirimidinona da fórmula 1 (Patente KR. N° 99-49384) foram relatados possuindo melhor potência que aquela do sildenafil, baseado no mecanismo de inibição de fosfodiesterase-5 e possuindo melhor seletividade sobre a fosfodiesterase-6 20 distribuída na retina e fosfodiesterase-3 distribuída no coração para reduzir efeitos colaterais. Além disso, os compostos de pirazolopirimidinona da fórmula 1 foram mencionados para aperfeiçoarem a solubilidade e o metabolismo no fígado, os quais soa fatores muito importantes afetando a taxa de absorção quando 25 administrados oralmente.
• · ···· ····
A patente KR N° 99-49384 também descrevem ··· um processo para a preparação dos compostos de pirazolopirimidinona da fórmula 1, compreendendo as etapas de:
a) reagir um ácido benzóico alcóxi clorosulfonado com uma amina primária para obter ácido benzóico substituído por sulfonamida;
b) reagir o ácido benzóico substituído por sulfonamida com pirazolamina na presença de reagente de ativação do grupo carboxílico ou agente de acoplamento do grupo carboxílico com um grupo amina para obter o composto amida correspondente; e
c) realização de uma ciclização intramolecular do composto de amida obtido para obter o composto de pirazolopirimidinona da fórmula 1.
Esta reação é representada no esquema 1.
Esquema 1
Entretanto, o referido processo possui várias desvantagens. Primeiro, a reação do ácido benzóico substituído por sulfonamida com pirazolamina na etapa b) requer o reagente de acoplamento dispendioso ou reagente de ativação tal como 5 cloreto de benzoil tricloro e EEDQ (N-etoxicarbonil-2-etoxi-l,3dihidroquinolina). Segundo, o rendimento da etapa a) na qual o ácido benzóico alcóxi clorosulfonatado reage com uma amina primária para produzir o ácido benzóico substituído por sulfonamida é um tanto baixo, e assim, reduz o rendimento total 10 do processo.
Conduzindo à presente invenção, uma pesquisa intensiva e sem interrupção para preparar eficientemente o composto pirazolopirimidinona útil para o tratamento da impotência, realizado pelos presentes inventores ajudam a evitar 15 os problemas encontrados na técnica anterior, resultando na descoberta que o composto pirazolopirimidinona pode ser preparado sob condição branda em alto rendimento, com alta pureza e de uma maneira econômica por clorosulfonatação, aminação com uma amina primária e ciclização intramolecular do 20 composto pirazolamida obtido pela reação do ácido benzóico alcóxi com pirazolamida.
Conseqüentemente, é um objeto da presente invenção prover um processo para preparação de derivados pirazolopirimidinona da fórmula 1 e sais farmaceuticamente 25 aceitáveis deles.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção provê um processo para preparação de derivados de pirazolopirimidinona da fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis deles.
Fórmula 1
Referindo-se ao esquema 2, o processo de acordo com a presente invenção compreende as etapas de:
a) clorosulfonatação de um composto de pirazolamida de fórmula 2, para obter-se um composto clorosulfonatado de fórmula 3;
b) reação do composto clorosulfonatado de fórmula 3 com uma amina primária, para obter-se um composto de sulfonamida de fórmula 4; e
c) realização de uma ciclização intramolecular do composto de sulfonamida de fórmula 4, para produzir o composto de fórmula 1.
Esquema 2
em que
Ri representa hidrogênio; Ci - C6 alquil, Ci - C3 alquil fluoreto, ou C3 - C6 cicloalquil,
R2 representa hidrogênio; C2 - C6 alquil substituído ou não-substituído; Cj - C3 alquil fluoreto, ou C3 - C6 cicloalquil,
R3 representa Ci - C6 alquil substituído ou nãosubstituído; Ci - C6 alquil fluoreto, C3 - C6 cicloalquil; C3 - C6 10 alquenil; ou C3 - C6 alquinil, e
R4 representa Q - C10 alquil substituído ou nãosubstituído; Cj - C9 alquenil substituído ou não-substituído; C3 C6 cicloalquil substituído ou não-substituído; benzeno substituído ou não-substituído; ou heterociclo substituído ou não-substituído 15 selecionado a partir do grupo consistindo de piridina, isoxazole, tiazole, pirimidina, indano, benzotiazole, pirazole, tiadiazole, oxazole, piperidina, morforina, imidazole, pirrolidina, tienil, triazole, pirrole e furil.
Como um substituinte de R2, R3 e R4 Ci - Cio alquil; C3 - C6 cicloalquil; halogênio; Ci - C6 alquil fluoreto; Ci 5 Cio alquiloxi; benzeno substituído ou não-substituído; ou heterociclo substituído ou não-substituído selecionado a partir do grupo consistindo de piridina, isoxazole, tiazole, pirimidina, indano, benzotiazole, pirazole, tiadiazole, oxazole, piperidina, morforina, imidazole, pirrolidina, tienil, triazole, pirrole e furil podem ser mencionados.
Preferivelmente, Ri representa Ci - C3 alquil;
R2 representa C2 - C6 alquil substituído ou não-substituído; R3 representa C2 - C6 alquil substituído ou não-substituído; e R4 representa Ci - C6 alquil substituído ou não-substituído; C3 - C6 cicloalquil substituído ou não-substituído; benzeno substituído ou não-substituído; piridina substituída ou não-substituída, ou pirrole substituída ou não-substituída, em que, 0 substituinte de R2, R3 e
R4 compreende halogênio, benzeno substituído ou nãosubstituído; heterociclo substituído ou não-substituído selecionado a partir do grupo consistindo de piridina, pirrolidina, piperidina, pirrole, e C3 - C6 cicloalquil substituído ou nãosubstituído.
Mais preferivelmente, R4 representa Ci - C6 alquil substituído, em que 0 substituinte é pirrolidina.
Particularmente preferidos são como se segue:
(1) 5 - [2-propoxi-5 -(1 -metil-2-pirrolidiniletil
amidosulfonil) fenil] -1- metil -3- propil -l,6-dihidro-7H-pirazolo (4,3 -d)pirimidin-7-ona;
(2) 5-[2-propoxi-5-(l -metil-3-pirrolidinilmetil amidosulfonil)fenil] -1- metil -3- propil -1,6- dihidro-7H- pirazolo (4,3-d)pirimidin-7-ona; e (3) 5- [2- propoxi -5- (2-piridilmetil amido sulfonil)fenil]-l-metil-3-propil -1,6- dihidro -7H- pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona.
ίο A seguir, uma descrição detalhada será dada do método da presente invenção de acordo com cada etapa.
I. Etapa de Clorosulfonatação (etapa a)
4-(2-alcoxi benzamido)-1 -alquil-3 -alquil-5 - carbamoilpirazole da fórmula 2 é diretamente reagido com ácido clorosulfônico ou reagido com uma mistura de ácido clorosulfônico e quantidades adequadas de cloreto de tionil em uma temperatura apropriada, 20°C ou menor, para preparar o composto clorosulfonatado da fórmula 3.
II. Etapa de Sulfonamidização (etapa b)
O composto clorosulfonatado obtido é reagido com uma amina primária em um solvente apropriado a temperatura adequada, para produzir um composto sulfonamida da fórmula 4.
O solvente que pode ser usado nesta reação inclui álcool, diclorometano, e clorofórmio, mas não limitados a eles. Os técnicos no assunto poderiam adaptar um solvente »·· ··· ····»· ···· e· ·*·<* • «··«· *· · «» 9 · V t ···* · « S · · · · ··· · « · · - · · ·· · ’ • ··· *« «·· ·♦· ··· · »♦ ·* tô apropriado em consideração da solubilidade do material de partida, condição de reação, etc.
Como a amina primária usada, 2-(2-aminoetil)l-metilpirrolidina, 3-aminometil-l-metilpirrolidina ou 25 aminometil-piridina pode ser preferivelmente mencionada. A quantidade da amina primária usada nesta reação é não menos que 2 equivalentes, baseado no composto de clorosulfonatação. Altemativamente, quando o ácido limpador tal como amina terciária, que limpa o ácido gerado durante a reação, é usado, a 10 amina primária pode ser usada em quantidade estequiométrica.
A temperatura de reacional desta reação é preferivelmente 20°C ou inferior. O composto sulfonamida da fórmula 4 pode ser trabalhado a partir da mistura reacional e prosseguido para a próxima etapa reacional c). Ou a etapa c) pode 15 ser realizada in situ por ajuste adicionando uma base adequada à mistura reacional in situ sem trabalho.
III. Etapa de Ciclização Intramolecular (etapa c) Pirazolopirimidinona da fórmula 1 é preparada através de ciclização intramolecular do composto sulfonamida da 20 fórmula 4. A ciclização intramolecular é realizada na presença de uma base adequada na temperatura apropriada. Por exemplo, sais de metal de álcoois, sais de metal de amônia, aminas, hidretos de metal alcalino ou de metal alcalino terroso, hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, e amidinas bicíclicas tais como DBU 25 (l,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-ona), e DBN (1,5-diazobiciclo
[4.3.0]non-5-eno) podem ser mencionadas como uma base adequada.
O solvente que pode ser usado na ciclização intramolecular inclui álcool tal como metanol, etanol, isopropanol 5 e t-butanol; éter incluindo tetrahidrofurano, dimetoxietano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno; acetonitrila, dimetilsulfoxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona e piridina.
A presente invenção prevê compostos de sulfonamida da fórmula 4 a partir da reação da etapa a) e etapa b) em alto rendimento e alta pureza. E como previamente mencionado, a etapa c) pode ser realizada in situ com o composto de sulfonamida da fórmula 4 produzido na etapa b) em uma reação em um cadinho, desta forma reduzindo o procedimento total da reação e efetuando uma síntese eficiente do composto pirazolopirimidinona do fórmula 1.
Em particular, de acordo com a concretização preferida da presente invenção, embora amina terciária tenha sido usada como uma parte do substituinte de R4, 0 rendimento da 20 reação foi alto.
A presente invenção também prove um método para preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis do composto pirazolopirimidinona como representado na fórmula 1, em que os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto 25 pirazolopirimidinona podem ser preparados por adição de um ácido livre farmaceuticamente aceitável ao composto de
pirazolopirimidinona da fórmula 1. Exemplos de um ácido livre incluem ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e outros; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido cítrico, ácido acético, ácido 5 láctico, ácido tartárico, ácido malêico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido metanosulfônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfônico, ácido galacturônico, ácido embônico, ácido glutâmico e ácido aspártico.
Um melhor entendimento da presente invenção ío pode ser obtida na luz dos exemplos seguintes que são demonstrados para serem ilustrativos, mas não são construídos para limitar a presente invenção.
EXEMPLOS
Estruturas moleculares dos presentes compostos foram confirmadas por espectometria infravermelha, espectometria ultravioleta, espectometria de ressonância magnética nuclear, espectometria de massa, e análise elemental dos compostos representativos por comparação dos valores calculados com os valores observados.
O composto de pirazolamida da fórmula 2, que é o material de partida da presente invenção pode ser obtido em alto rendimento por reação de ácido benzóico alcóxi com pirazolamina como ilustrado no esquema 2.
< Preparação> Preparação de 4-[2-propoxi benzamido]-l-metil-3-propil-5-carbamoil pirazole
Xy
Para uma solução de 25 g de ácido 2-propoxi benzóico dissolvido em diclorometano, 66 g de cloreto de tionil foi adicionado e agitado por 3 horas sob refluxo. Após a reação ter sido completada, o solvente e cloreto de tionil excessivo foram 5 destilados sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados
200 ml de diclorometano (solução reacional 1). Em um outro container, para 24 g de l-metil-3-propil-4-amino-5-carbamoil pirazole em diclorometano foram adicionados 13.4 g de trietilamina e 100 mg de dimetilaminopiridina e ío então resfriada a 0°C, ao qual a solução reacional 1 foi vagarosamente adicionada enquanto mantém a temperatura da solução a 0°C, e então agitada por 1 hora. A mistura reacional foi sucessivamente lavada com água, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. A camada 15 orgânica foi secada sob sulfato de sódio anidro e então filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru e então triturada com hexano para dar 39 g do composto título.
'H NMR(CDC13): 0.9 l(t, 3H), 1.05(t, 3H),
1.62(m, 2H), 1.89(m, 2H), 2.52(t, 2H), 4.06(s, 3H), 4.18(t, 2H),
5.57(brs, 1H), 7.09(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.73(brs, 1H), 8.26(dd, 1H), 9.45(br, 1H) <Exemplo 1A> Preparação de 5-[2-propoxi-
5-(l-metil-2-pirrolidiniletil amidosulfonil) fenil] -1- metil -3- propil -l,6-dihidro-7H-pirazolo (4,3-d)pirimidin-7-ona
JZ) (Etapa a) Preparação de 4-[2-propoxi-5(clorosulfoníl) benzamido] -1- metil -3- propil -5- carbamoil pirazolo
Para 23 ml de ácido clorosulfônico resfriado a
0°C, 10 g de 4-[2-propoxi benzamido] -1- metil -3- propil -5carbamoil pirazolo foi adicionado e então agitado a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi adicionada água gelada de 0°C e então agitada por 1 hora para obter sólido branco ® que foi filtrado e lavado com água. O sólido branco obtido foi dissolvido em etil acetato. A solução foi sucessivamente lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sob sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru e triturado com hexano para dar 9.14 g do composto título.
'H NMR(CDC13): 0.92(t, 3H), 1.08(t, 3H),
1.62(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2.50(t, 2H), 4.04(s, 3H), 4.32(t, 2H), • 5.63(br s, 1H), 7.24(d, 1H), 7.54(br s, 1H), 8.15(dd, 1H),
8.93(d, 1H), 9.17(brs, 1H).
(Etapa 2) Preparação de 4-[2-propoxi-5-(l20 metil-2-pirolidiníletil amidosulfonil) benzamido] -1- metil -3propil -5- carbamoil pirazolo
Para 9.14 g de 4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil) benzamido]-l-metil-3-propil-5-carbamoil pirazolo em diclorometano, 5 ml de 2-(2-aminoetil)-l -metil pirrolidina foi adicionado a 0°C e agitado por 1 hora a temperatura ambiente.
Após completar a reação, a solução reacional foi diluída com <ΖΜ diclorometano. Α solução foi sucessivamente lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, água e salmoura. A camada orgânica foi secada sob sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um 5 produto cru e triturado com uma mistura de hexanoietil acetato (10:1) para dar 9.69 g do composto título puro.
'H NMR(CDC13): 0.90(t, 3H), 1.06(t, 3H),
1.59(m, 2H), 1.70(m, 6H), 1.93(m, 2H), 2.15(m, 1H), 2.29(s, 3H), • 2.39(m, 1H), 2.49(t, 2H), 3.04(m, 3H), 4.02(s, 3H), 4.24(t, 2H), ío 5.82((br s, 1H), 7.13(d, 1H). 7.58(br s, 1H), 7.96(dd, 1H), 8.67(d, 1H), 9.26(brs, 1H).
(Etapa 3) Preparação de 5-r2-propoxi-5-(lmetil-2-pirolidiniletil amidosulfoniljfenill -1 -metil-3 -propil-1,6dihidro-7Z/-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
Para uma solução de 9.59 de 4-[2-propoxi-5-(lmetil-2-pirolidiniletil amidosulfonil)benzamido]-l-metil-3-propil ® -5-carbamoil pirazolo dissolvido em 192 ml de t-butanol, 4.02 g de t-butóxido de potássio foram adicionados e então agitado por 8 horas sob refluxo. Após a reação ter sido completada, a solução reacional foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com etil acetato. A solução foi sucessivamente lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sob sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi destilado a vácuo para remover o solvente. Coluna cromatográfica do resíduo em gel de sílica deu 7 25 g do composto título puro.
·« • V · •· ··· · • •J· w «
NMR(CDC13): 0.99(t, 3H), 1.15(t, 3H), 1.56(m, 4H), 1.79(m, 4H), 2.02(m, 3H), 2.28(s, 3H), 2.36(m, 1H), 2.89(t, 2H), 3.07(m, 3H), 4.23(t, 2H), 4.24(s, 3H), 7.1 l(d, 1H), 7.92(dd, 1H), 8.88(d, 1H).
<Exemplo 1B> Preparação de 5-[2-propoxi-5(l-metil-2-pirrolidiniIetil amidosulfonil) fenil] -1- metil -3propil -l,6-dihidro-7H-pirazolo (4,3-d)pirimidin-7-ona (Etapa 1) Preparação de 4-[2-propoxi-5(clorosulfoniD benzamido] -1- metil -3- propil -5- carbamoil pirazolo
Para 32.8 ml de ácido clorosulfônico resfriado a
0°C, 8.48 ml de cloreto de tionil e 20 g de 4- [2- propoxi benzamido] -1- metil -3- propil -5- carbamoil pirazolo foram sucessivamente adicionados gota a gota e em porções, e então agitado por 2 horas a temperatura ambiente. À mistura reacional foi adicionada água gelada de 0°C. Após 1 hora, a mistura reacional foi extraída com etil acetato. A solução orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sob sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru e triturado com uma mistura de hexano:acetato de etil para dar 23 g do composto título.
*H NMR(CDC13): 0.92(t, 3H), 1.08(t, 3H), 1.62(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2.50(t, 2H), 4.04(s, 3H), 4.32(t, 2H), 5.63(br s, 1H), 7.24(d, 1H), 7.54(br s, 1H), 8.15(dd, 1H), 8.93(d, 1H), 9.17(brs, 1H).
'·· » « Γ · · Λ ·«» • · · » * · · · - « « ♦ ·»* ·· ··« -·♦ · ·· ·· (Etapas 2 e 3) Preparação de 5-[2-propoxi-5-(lmetil-2-pirolidiniletil amidosulfoniljfenil]-1-metil -3- propil -1,6dihidro-777-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona ~ Para 20.8 g de 4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil) benzamido]-l-metil-3-propil-5-carbamoil pirazolo em etanol,
11.3 ml de 2-(2-aminoetil)-l-metil pirrolidina foi adicionado a 0°C e agitado por 1 hora a temperatura ambiente. Para esta solução, 12 g de etóxido de sódio foram adicionados e agitados ® por 5 horas sob refluxo. Após completar a reação, a solução ío reacional foi resfriada à temperatura ambiente e ajustada para o pH 9 por ácido hidroclórico concentrado. A solução reacional foi diluída com diclorometano. A solução foi sucessivamente lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sob sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente, que foi então recristalizado com etanol para dar 18.4 g do composto título puro.
• Ή NMR(CDC13): 0.99(t, 3H), 1.15(t, 3H),
1.56(m, 4H), 1.79(m, 4H), 2.02(m, 3H), 2.28(s, 3H), 2.36(m, 1H),
2.89(t, 2H), 3.07(m, 3H), 4.23(t, 2H), 4.24(s, 3H), 7.1 l(d, 1H). 20 7.92(dd, 1H), 8.88(d, 1H).
<Exemplo 2> Preparação de 5-[2-propoxi-5(l-metil-3-pirrolidinilmetil amidosulfonil) fenil] -1- metil -3propil -l,6-dihidro-71/-pirazolo (4,3-d)pirimidin-7-ona (Etapa 1) Preparação de 4-[2-propoxi-525 (clorosulfonil) benzamido] -1- metil -3- propil -5- carbamoil pirazolo ir
O composto título foi produzido da mesma maneira como na etapa 1 do exemplo 1B acima.
(Etapa 2) Preparação de 4-[2-propoxi-5-(l& metil-2-pirolidinilmetil amidosulfonil) benzamido] -1- metil -3✓ propil -5- carbamoil pirazolo
Para 1.0 g de 4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil) benzamido]-l-metil-3-propil-5-carbamoil pirazolo em diclorometano, 516 mg de 3-aminometil-l-metil pirrolidina foi ® adicionado a 0°C e agitado por 1 hora a temperatura ambiente.
ío Após completar a reação, a solução reacional foi diluída com diclorometano. A solução foi sucessivamente lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, água e salmoura. A camada orgânica foi secada sob sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru e triturado com hexano para dar 825 mg do composto título puro.
• *Η NMR(CDC13): 0.91(t, 3H), 1.06(t, 3H),
1.60(m, 3H), 1.99(m, 3H), 2.34(s, 3H), 2.40(m, 6H), 2.85(m, 1H), 2.94(d, 2H), 4.03(s, 3H), 4.24(t, 2H), 5.82((br s, 1H), 7.13(d, 1H).
7.58(br s, 1H), 7.99(dd, 1H), 8.88(d, 1H), 9.29(br s, 1H).
(Etapa 3) Preparação de 5-Γ2-ρΓθροχί-5-(1metil-3-pirolidinilmetil amidosulfonifjfenil]-l-metil-3-propil-1,6dihidro-7/7-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
Para uma solução de 825 mg de 4-[2-propoxi-5- 1 25 (l-metil-2-pirolidiniletil amidosulfonil)benzamido] -1- metil -3- propil -5-carbamoil pirazolo dissolvido em 10 ml de t-butanol,
213 mg de t-butóxido de potássio foram adicionados e então agitado por 8 horas sob refluxo. Após a reação ter sido completada, a solução reacional foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com diclorometano. A solução foi 5 sucessivamente lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sob sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente.
Coluna cromatográfica do produto cru em gel de sílica deu 719 mg do composto título puro.
!H NMR(CDC13): 1.00(t, 3H), 1.16(t, 3H),
1.60(m, 1H), 1.82(m, 2H), 2.02(m, 3H), 2.38(s, 3H), 2.50(m, 4H), 2.90(t, 2H), 3.01(d, 2H), 4.23(t, 2H), 4.25(s, 3H), 7.12(d, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.88(d, 1H).
<Exemplo 3> Preparação de 5-[2-propoxi-515 (2-piridilmetil amidosulfonil) fenil] -1- metil -3- propil -1,6dihidro-7/Z-pirazolo (4,3-d)pirimidin-7-ona (Etapa 1) Preparação de 4-[2-propoxi-5(clorosulfonil) benzamido] -1- metil -3- propil -5- carbamoil pirazolo
O composto título foi preparado da mesma maneira como na etapa 1 do exemplo 1B acima.
(Etapa 2) Preparação de 4-[2-propoxi-5-(2piridilmetil amidosulfonil) benzamido] -1- metil -3- propil -5carbamoil pirazolo
Para 1.0 g de 4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil) benzamido] -1- metil -3- propil -5- carbamoil pirazolo em diclorometano, 0.47 ml de 2-aminometil-piridina foi adicionado a 0°C e agitado por 1 hora a temperatura ambiente. Após completar a reação, a solução reacional foi diluída com diclorometano. A solução foi sucessivamente lavada com solução de bicarbonato de 5 sódio saturada, água e salmoura. A camada orgânica foi secada sob sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto cru e triturado com hexano para dar 955 mg do composto título puro.
*H NMR(CDC13): 0.90(t, 3H), 1.05(t, 3H), 10 1.59(m, 2H), 1.90(m, 2H), 2.49(t, 2H), 2.65(br s, 1H),
4.02(s, 3H), 4.25(t, 2H), 4.28(d, 2H), 5.79((br s, 1H), 6.28(t, 1H). 7.09(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.16(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.99(dd, 1H), 8.42(d, 1H), 8.69(d, 1H), 9.22(br s, 1H).
(Etapa 3) Preparação de 5-[2-propoxi-5-(215 piridilmetil amidosulfonil)fenil1-1 -metil-3-propil-1,6-dihidro-7EZpirazolo(4,3 -d)pirimidin-7-ona
Para uma solução de 955 mg de 4-[2-propoxi-5(2-piridilmetil amidosulfonil)benzamido] -1- metil -3- propil -5carbamoil pirazolo dissolvido em 12 ml de t-butanol, 244 mg de t20 butóxido de potássio foram adicionados e então agitado por 8 horas sob refluxo. Após a reação ter sido completada, a solução reacional foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com etil acetato. A solução foi sucessivamente lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sob sulfato de magnésio 25 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo passou por coluna
X) ···· ·· ···♦ • · ·· • ·* • ···· •· · * • ·« · · cromatográfica em gel de sílica para dar 821 mg do composto título puro.
JH NMR(CDC13): 1.02(t, 3H), 1.15(t, 3H), 1.85(m, 2H), 2.04(m, 2H), 2.93(t, 2H), 4.2 l(t, 2H), 4.26(s, 3H), 4.41(d, 2H), 6.30(t, 1H), 7.09(d, 1H), 7.30(m, 1H), 7.39(d, 1H), 7.77(m, 1H), 7.96(dd, 1H), 8.45(d, 1H), 8.86(d, 1H),
10.82(br s, 1H).
De acordo com a presente invenção, derivados de pirazolopirimidinonas da fórmula 1 podem ser preparados em alto rendimento com alta pureza. Em adição, reagentes baratos podem ser usados de tal forma que eles podem ser preparados em uma maneira econômica.
Α presente invenção foi descrita em uma maneira ilustrativa, e é para ser entendido que a terminologia usada é pretendida para estar na natureza da descrição antes que para sua limitação. Muitas modificações e variações da presente invenção são possíveis na luz dos ensinamentos acima. Desta forma, é para ser entendido que dentro do escopo das reivindicações apensas, a invenção pode ser praticada de outra forma como especificamente descrito.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES1. Método para preparação de derivados de pirazolopirimidinona de fórmula 1, conforme representado no esquema 2 que se segue, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:a) clorosulfonatação de um composto de pirazolamida de fórmula 2, para obter-se um composto clorosulfonatado de fórmula 3;b) reação do composto clorosulfonatado de fórmula 3 com uma amina primária, para obter-se um composto de sulfonamida de fórmula 4; ec) realização de uma ciclização intramolecular do composto de sulfonamida de fórmula 4, na presença de sais alcoóis de sódio ou potássio para produzir o composto de fórmula 1, sendo que a etapa a) e b) são efetuadas a cerca de 20°C ou inferior;referida etapa b) é realizada na presença de um solvente selecionado a partir do grupo consistindo de álcool, diclorometano e clorofórmio;referida etapa c) é realizada na presença de um solvente selecionado a partir do grupo consistindo de álcoois, éteres, hidrocarbonetos aromáticos, acetonitrila, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, e piridina sob refluxo.Esquema 2
- 2/22. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queRt representa C-, - C3 alquil,R2 representa C2 - C6 alquil substituído ou não-substituído;R3 representa C2 - C6 alquil substituído ou não-substituído; eR4 representa C, - C6 alquil substituído por pirrolidina ou piridina; em que, substituintes utilizáveis para R2 e R3 compreendem halogênio, benzeno substituído ou não-substituído; heterociclo substituído ou não-substituído selecionado a partir do grupo consistindo de piridina, pirrolidina, piperidina, pirrole, e C3 - C8 cicloalquil substituído ou não-substituído.
- 3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que referido derivado de fórmula 1 é selecionado a partir do grupo consistindo de 5-[2-propoxi-5-(1 -metil-2-pirrolidiniletil amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6dihidro-7H-pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona, 5-[2-propoxi-5-(1 -metil-3-pirrolidinilmetil amidosulfonil) fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona, e 5[2-propoxi-5-(2-piridilmetil amidosulfonil) feniI]-1 -metil-3-propiI-1,6-dihidro-7H-pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona.
- 4. Método para preparação de sais de derivados de pirazolopirimidinona de fórmula 1, caracterizado pelo fato de compreender reação de compostos de pirazolopirimidinona com um ácido livre.
- 5. Método, de acordo com a reivindicação 4 caracterizado pelo fato de que referido ácido livre é selecionado a partir do grupo consistindo de ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malêico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido metanosulfônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfônico, ácido galacturônico, ácido embônico, ácido glutâmico e ácido aspártico.
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