PT1523303E - Medicamentos que contêm cloridrato de vardenafil trihidratado e respectivo processo de preparação - Google Patents

Medicamentos que contêm cloridrato de vardenafil trihidratado e respectivo processo de preparação Download PDF

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Description

1
DESCRIÇÃO "MEDICAMENTOS QUE CONTÊM CLORIDRATO DE VARDENAFIL TRI— HIDRATADO E RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARAÇÃO" 0 pedido de patente refere-se a medicamentos que contêm pelo menos 90% de cloridrato de vardenafil sob a forma tri--hidratada sólida e ao processo para a preparação dos mesmos. A substância activa farmacêutica vardenafil (designação IUPAC 2-Etoxi-5-[(4-etil-l-piperazinil)sulfonil]fenil}-5--metil-7-propilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on), o cloridrato de vardenafil e o cloridrato de vardenafil tri--hidratado e a utilização deste no tratamento da disfunção eréctil encontram-se descritos na WO 99/24433, nos exemplos 19, 20 ou 336.
Descobriu-se que o cloridrato de vardenafil se apresenta em quadro formas polimorfas diferentes (modificações anidras I com ponto de fusão igual a 217°C, modificação II com ponto de fusão igual a 190°C, modificação III com ponto de fusão igual a 183 - 186°C, modificação IV com ponto de transformação igual a 166°C) e que à temperatura ambiente não se forma preferencialmente nenhuma destas formas polimorfas. Além disso, cada uma das formas polimorfas pode absorver quantidades diferentes de água conforme a humidade ambiente e a temperatura, formando com a água outras formas polimorfas, as formas ditas pseudopolimorfas. 2
Uma vez que as diferentes formas polimorfas de uma substância se distinguem frequentemente no que respeita à sua solubilidade, estas diferenças podem reflectir-se, por exemplo, na biodisponibilidade (AUC), concentração plasmática máxima (Cmax) e o momento da concentração plasmática máxima (AUCmax) . É igualmente possível uma ressorção mínima que acarreta um efeito insuficiente ou totalmente inexistente.
Assim, por um lado, a necessidade de os medicamentos sólidos conterem a substância activa cloridrato de vardenafil em forma definida e reproduzível constitui um problema. Por outro lado, as formas polimorfas de cloridrato de vardenafil não podem, contudo, ser produzidas em forma pura ou isolável, dado que absorvem reduzidas quantidades de água e apresentam-se sempre como mistura da forma polimorfa e um hidrato.
Por estes motivos, o cloridrato de vardenafil não é adequado para ser incluído em medicamentos em que se pretenda que a substância activa se encontre sob forma sólida.
Constatou-se agora que a utilização de cloridrato de vardenafil sob a forma tri-hidratada permite a obtenção de um medicamento sólido numa forma unitária e reproduzível quando este medicamento é humedecido durante ou depois da sua preparação. 0 objecto da invenção consiste assim num processo para a preparação de medicamentos que contêm cloridrato de vardenafil tri-hidratado em forma sólida, caracterizado por 3 a) se empregar na preparação do medicamento cloridrato de vardenafil com um teor de água de cristalização facultativo, b) se converter o cloridrato de vardenafil, intermediário ou o produto final, na forma tri-hidratada, pondo-se o intermediário ou o produto final em contacto com gás húmido até se formar o tri-hidrato em pelo menos 90 % em mole.
Neste processo pode ser empregue cloridrato de vardenafil com um teor facultativo de água, isto é como tri-hidrato ou numa forma com um teor de água de cristalização substancialmente diferente de 9,3 % em peso.
Numa das fases de processamento seguintes ou no produto final o cloridrato de vardenafil é convertido na forma tri-hidratada e eventualmente, nas fases de processamento seguintes, as condições de processamento são controladas de forma que o teor de água de cristalização do cloridrato de vardenafil tri-hidratado não sofra alterações. A conversão na forma tri-hidratada decorre, de acordo com a presente invenção, pondo-se o intermediário ou o produto final em contacto com gás húmido em instalações adequadas, até se formar o tri-hidrato de cloridrato de vardenafil em pelo menos 90 % em mole. O gás humidificado é especialmente ar com uma humidade relativa entre 35 % e 100 %, preferencialmente entre 50 % e 99 %. As instalações adequadas serão todas aquelas instalações ou divisões em que se introduz ou já existe gás humidificado, o qual pode ser posto em contacto com as formas galénicas da forma mais uniforme possível ou nas quais as formas galénicas podem ser incubadas nas condições 4 referidas. 0 tempo de conversão ou introdução com o gás humidificado relativamente ao tempo de retenção da forma galénica na instalação e humidade relativa do gás depende do teor inicial de água da forma galénica e da proporção entre o gás humidificado e a forma galénica. Pode variar de poucos minutos a alguns dias e, na maioria dos casos, basta entre 0,5 a 12 horas. No caso das formas galénicas embaladas bastam, geralmente, 1 dia - 6 meses.
Constituem medicamentos sólidos todas as formas galénicas que contêm cloridrato de vardenafil tri-hidratado em forma sólida, tais como pós, granulados, comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, plaquetas de dissolução rápida ou cápsulas de gelatina rígida. A par do cloridrato de vardenafil tri-hidratado, que à temperatura ambiente se apresenta em apenas uma modificação cristalina (o teor de água em cloridrato de vardenafil tri-hidratado perfaz 9,3 % em peso), os medicamentos preparados de acordo com a presente invenção contêm outros adjuvantes conhecidos dos peritos.
Os comprimidos preparados de acordo com a presente invenção contêm, para além do cloridrato de vardenafil tri-hidratado, de preferência agentes de carga, desintegrantes e lubrificantes e eventualmente outros adjuvantes. Os comprimidos preparados de acordo com a presente invenção contêm de preferência cloridrato de vardenafil tri-hidratado entre 0,1 a 70 % em peso, o desintegrante entre 0,1 a 10 % em peso, o lubrificante entre 0,1 a 2 % em peso e eventualmente outros adjuvantes, bem como o agente de carga como componentes residuais. 5
De preferência, um comprimido contém, como agente de carga, celulose microcristalina como desintegrante, de preferência crospovidona, contém de preferência como lubrificante estearato de magnésio.
Outros adjuvantes que podem ser eventualmente introduzidos no comprimido são, a titulo de exemplo e de preferência reguladores do fluxo, tais como dióxido de silício de alta dispersão. São especialmente preferidos os comprimidos revestidos que contêm também a substância activa cloridrato de vardenafil de forma reproduzível na modificação do tri-hidrato, em forma pronta a utilizar.
Os comprimidos revestidos encontram-se claramente definidos na Farmacopeia Europeia, 3a Edição 1997, página 1852: "Comprimidos revestidos são comprimidos cobertos com uma ou várias camadas de misturas de diferentes substâncias, por exemplo resinas naturais ou sintéticas, gomas, gelatinas, cargas inactivas e insolúveis, açúcares, plastificantes, polióis, ceras, corantes autorizados assim como eventualmente correctores do sabor e substâncias activas. As substâncias que podem ser utilizadas como revestimento são normalmente aplicadas em solução ou suspensão, em condições às quais normalmente o solubilizante ou o dispersante evapora. Caso o revestimento for constituído por um polímero muito fino, os comprimidos são designados comprimidos revestidos por película."
Remete-se também para a definição de comprimidos constante na Farmacopeia Europeia, 3a Edição 1997.
Uma vez que durante o processo o solvente ou dispersante devem secar e o revestimento deve formar uma 6 película, durante a preparação dos comprimidos revestidos que contêm cloridrato de vardenafil tri-hidratado segundo o processo convencional ocorre uma perda de água de cristalização da substância activa a uma escala especialmente elevada.
Uma forma de realização preferida da invenção consiste assim num processo de preparação de comprimidos de cloridrato de vardenafil tri-hidratados revestidos, que contêm também cloridrato de vardenafil em forma pronta a aplicar de modo reproduzível sob a forma de tri-hidrato.
Neste processo preferido, os comprimidos de cloridrato de vardenafil revestidos são submetidos a um processo de re-hidratação. Neste caso forma-se sempre nos comprimidos revestidos, surpreendentemente, o mesmo tri-hidrato de cloridrato de vardenafil e independentemente da forma polimorfa ou misturas de formas polimorfas do cloridrato de vardenafil contida inicialmente no comprimido revestido.
Um outro objecto da invenção consiste assim num processo para a preparação de comprimidos revestidos que contêm cloridrato de vardenafil tri-hidratado, caracterizado por os comprimidos revestidos, preparados segundo os métodos convencionais, que contêm cloridrato de vardenafil numa ou várias modificações facultativas (hidrato) serem submetidos a um processo de re-hidratação. 0 processo de re-hidratação é realizado preferencialmente pondo os comprimidos revestidos em contacto com gás humidificado numa instalação adequada até se formar na forma galénica o tri-hidrato de cloridrato de vardenafil. 7
As instalações adequadas, processo de re-hidratação preferencialmente, estufas climatizadas, granuladores drageadeiras ou tambores. nas quais é realizado o são, por exemplo e climatizadas, salas de leito fluidizado, 0 gás humidificado é, a titulo de exemplo e preferencialmente, ar com uma humidade relativa entre 35 % e 100 %, preferencialmente entre 50 % e 99 %.
Durante o processo de re-hidratação, os comprimidos revestidos podem repousar na instalação, por exemplo nas bandejas de uma estufa climatizada ou no fundo de um granulador de leito fluidizado ou ainda, para uma melhor mistura, podem ser constantemente ou ocasionalmente movimentados, por exemplo em tambor ou unidade de drageificação. É igualmente possível realizar o processo de re-hidratação depois da embalagem dos comprimidos revestidos, numa embalagem permeável ao vapor de água. Com este objectivo, os comprimidos revestidos embalados são incubados numa sala climatizada. O tempo de re-hidratação depende do teor inicial de água do comprimido revestido, da humidade relativa do gás humidificado e da proporção de gás humedecido para os comprimidos revestidos. Pode variar de poucos minutos a alguns dias e, na maioria dos casos, basta entre 0,5 a 12 horas de tempo de re-hidratação. No caso da re-hidratação em embalagem permeável ao vapor de água, o tempo de re-hidratação depende ainda da permeabilidade ao vapor de água do material da embalagem. No caso blisters farmaceuticamente convencionais bastam, geralmente, 1 dia a 6 meses.
No caso de a re-hidratação ser executada numa fase intermédia do processamento, as condições seguintes do processo são controladas de forma a não haver lugar a alterações do teor de água de cristalização do cloridrato de vardenafil tri-hidratado. Neste caso, as fases seguintes do processo são efectuadas a uma humidade relativa do ar em contacto com o produto entre 30 e 100 %, de preferência 35 a 99 %.
Surpreendentemente é possível através do processo de acordo com a presente invenção converter totalmente, mesmo em estruturas estanques do comprimido drageificado pronto, misturas indefinidas da modificação de cloridrato de vardenafil na forma tri-hidratada. Nesta operação não se verificam efeitos secundários indesejados a nível da qualidade dos comprimidos revestidos, como por exemplo, fragmentação, desagregação das camadas de revestimento ou uma diminuição da velocidade de libertação da substância activa.
Descobriu-se também que os comprimidos preparados segundo o processo de acordo com a presente invenção possuem uma série de vantagens relativamente aos comprimidos revestidos preparados segundo o processo convencional com utilização do cloridrato de vardenafil tri-hidratado.
Assim, constituem também o objecto do pedido de patente os comprimidos revestidos preparados segundo o processo de acordo com a presente invenção. A vantagem dos comprimidos de acordo com a presente invenção ou preparados segundo o processo de acordo com a presente invenção reside na clara definição, facilidade de 9 reprodução da estrutura cristalina da substância activa no medicamento e estabilidade desta dentro de um amplo intervalo de humidade relativa, os comprimidos revestidos correspondentes apresentam uma decomposição rápida e, contra as expectativas derivadas do actual estado da técnica (David J.W. Grant, T. Higuchi, Techniques of Chemistry, Volume XXI, páginas 38, 42 e 43) a velocidade de dissolução da substância activa dos comprimidos de acordo com a presente invenção ou preparados de acordo com a presente invenção continua a ser rápida.
Os comprimidos revestidos de acordo com a presente invenção ou preparados segundo o processo de acordo com a presente invenção podem ser definidos inequivocamente através da estrutura cristalina por espectroscopia de Raman (a espectroscopia de FT-Raman do cloridrato de vardenafil tri-hidratado revela um pico significativo a 1.701 cm-1. Polimorfos com pouca água e formas pseudo-polimórficas e respectivas misturas possuem, em contrapartida, uma banda a 1.692 cm-1), espectro IR, Espectro NIR, espectro FIR, espectro RMN 13C de sólidos e a difracção de raio-x (dif ractograma) (cf. Figuras 2, 4 a 8 e quadros 3-8 em anexo) .
Relativamente à preparação do cloridrato de vardenafil e cloridrato de vardenafil tri-hidratado, refere-se explicitamente a publicação da WO 99/24433, em especial para os exemplos 20 ou 336.
De preferência, o cloridrato de vardenafil em medicamentos constitui pelo menos 95 % em mole da forma tri-hidratada. 10 O medicamento de preparação segundo o processo de acordo com a presente invenção, em especial os comprimidos revestidos de acordo com a presente invenção ou preparados de acordo com a presente invenção são adequados para o tratamento de e/ou profilaxia de doenças em seres humanos e/ou animais, em especial para o tratamento de disfunções sexuais, muito especialmente para o tratamento da disfunção eréctil.
Os medicamentos preparados de acordo com a presente invenção apresentam várias vantagens inesperadas: 1. Os medicamentos contêm apenas uma modificação cristalina do cloridrato de vardenafil. Os medicamentos podem assim ser produzidos com facilidade de reprodução e libertam o vardenafil a uma velocidade reproduzível e unitária. 2. A velocidade de libertação da substância activa dos medicamentos preparados de acordo com a presente invenção é equiparável à dos medicamentos que contêm a substância activa isenta de solvatos. Habitualmente, a velocidade de libertação dos cristais com solvatos, neste caso com água, em solventes iguais, neste caso água, é inferior à dos cristais isentos de solvatos. 3. O tempo de desintegração do medicamento, em especial dos comprimidos revestidos, é mais curto. Os medicamentos são, assim, especialmente adequados para o tratamento de doenças em que é desejável um inicio rápido do efeito, como por exemplo é o caso do tratamento da disfunção eréctil. 4. Ao contrário dos medicamentos fortemente higroscópicos, que contêm cloridrato de vardenafil isento 11 de solvatos, os medicamentos preparados de acordo com a presente invenção apresentam uma estabilidade em armazém prolongada e praticamente não sofrem alterações em termos da respectiva composição, em especial quanto ao respectivo teor de água. A aplicação dos medicamentos preparados de acordo com a presente invenção pode decorrer de diferentes formas. Podem-se apontar, a titulo de exemplo: via oral, sublingual, bucal, nasal, inalatória, subcutânea ou tópica. É preferida a aplicação oral.
Em geral, revelou ser vantajosa a administração de quantidades de cerca de 0,001 a 10 mg/kg, no caso da administração por via oral, de preferência cerca de 0,005 a 3 mg/kg de peso corporal para atingir resultados eficazes.
Contudo, pode eventualmente ser necessário um desvio das quantidades mencionadas conforme o peso corporal ou a via de aplicação, o comportamento individual em relação ao medicamento, o tipo da formulação do mesmo e o momento ou o intervalo de administração. Assim, nalguns casos, poderá ser suficiente uma quantidade inferior ao mínimo recomendado, enquanto noutros casos será necessário ultrapassar o limite superior mencionado. No caso da aplicação de maiores quantidades, poderá ser recomendável dividir essa quantidade por várias administrações individuais ao longo do dia.
Os exemplos seguintes destinam-se ao esclarecimento adicional da presente invenção, não constituindo limitação desta. 12
Exemplos
Exemplo comparativo 1 e exemplo 2: Comprimidos preparados pelo processo convencional de granulação com cilindros e drageificação e desintegração aperfeiçoada dos comprimidos de acordo com a presente invenção 216 g de cloridrato de vardenafil micronizado são misturados com 605 g de celulose microcristalina e 43,2 g de crospovidona. Depois de adicionar 2.101 g de celulose microcristalina e 132 g de crospovidona, misturou-se e tornou-se a misturar com 350 g de celulose microcristalina, 17,5 g de dióxido de silício altamente disperso e 35 g de estearato de magnésio. A mistura é prensada em comprimidos de 6 mm de diâmetro e uma massa de 87 mg (corresp. 5 mg de vardenafil base) numa prensa rotativa para comprimidos. Numa drageadeira pulveriza-se cada comprimido com 43,5 mg de uma suspensão de drageificação constituída por 4,5 % de hipromelose, 1,5 % de macrogol 400, 1,23 % de dióxido de titânio, 0,25 % de óxido de ferro amarelo e 0,02 % de óxido de ferro vermelho.
Exemplo comparativo 1
Cada comprimido contém uma fracção do cloridrato de vardenafil sob a forma de tri-hidrato e anidrato (1 a 4 modificações). Os comprimidos têm um tempo de desintegração de 2 minutos.
Exemplo 2
Os comprimidos são re-hidratados num granulador de leito fluidizado durante 4 horas com introdução de 150 m3/h de ar a 30°C e um teor de 19 g/kg de água (correspondente a 70% de humidade relativa). De acordo com a presente 13 invenção, a modificação do cloridrato de vardenafil nos comprimidos corresponde ao tri-hidrato. Os comprimidos apresentam ainda um tempo de desintegração de V2 minuto.
Exemplo 3: Estabilidade dos comprimidos preparados de acordo com a presente invenção 28,4 kg de cloridrato de vardenafil tri-hidratado micronizado são misturados com 69,6 kg de celulose microcristalina e 5,16 kg de crospovidona tamisada numa misturadora de circulação forçada. A mistura é misturada com 182 kg de celulose microcristalina e 9,84 kg de crospovidona numa misturadora para contentores, tamisada e granulada por meio de granulação com cilindro a seco. Após a mistura com 1,50 kg de dióxido de silício altamente disperso e 3,00 kg de estearato de magnésio comprime-se numa prensa para comprimidos rotativa, com uma massa de 125 mg e um diâmetro de 7 mm. Os comprimidos sem revestimento são drageifiçados numa unidade de drageificação comercial com uma suspensão de 5,74 kg de hipromelose, 1,91 kg de macrogol 400, 1,57 kg de dióxido de titânio, 319 g de óxido de ferro amarelo, 25,5 g de óxido de ferro vermelho e 118 kg de água purificada. A modificação do cloridrato de vardenafil e comprimidos drageifiçados não corresponde à forma tri-hidratada e constitui assim uma mistura indefinida de formas anidras e hidratadas de cloridrato de vardenafil. Os comprimidos drageifiçados são tratados na unidade de drageificação durante 5 horas a 25°C com ar, contendo um teor de água de 16 g de água/kg (correspondente a 80% de humidade relativa do ar). A modificação do cloridrato de vardenafil nos comprimidos re-hidratados corresponde ao tri-hidrato. 14
Ensaio de estabilidade: Os comprimidos de cloridrato de vardenafil tri-hidratado mantêm-se guardados abertos durante uma semana a 25°C e 30% de humidade relativa. Apesar da baixa humidade relativa, não se verifica qualquer perda de água de cristalização e a modificação da substância activa do cloridrato de vardenafil corresponde, como anteriormente, à forma tri-hidratada.
Exemplo 4: Libertação da substância activa dos comprimidos preparados de acordo com a presente invenção 336 g de cloridrato de vardenafil são misturados com 2.216 g de celulose microcristalina e 134 g de crospovidona e granulados a seco. Depois da reticulação do granulado mistura-se ainda com 283 g de celulose microcristalina, 16 g de crospovidona e 15 g de estearato de magnésio e moldam-se comprimidos de 5 mm de diâmetro e uma massa de 48 mg (correspondente a 5 mg de vardenafil base por comprimido). Os comprimidos são drageifiçados com 57,4 g de hipromelose, 19,1 g de macrogol 4000 e 19,1 g de dióxido de titânio branco e guardados abertos durante 4 dias a 25°C e 80% de humidade relativa. A modificação do cloridrato de vardenafil nos comprimidos corresponde à forma tri- hidratada .
Como se pode ver através dos dados referentes à libertação que constam do quadro 1, os comprimidos preparados de acordo com a presente invenção, apesar ou da reconstituição integral da forma tri-hidratada de vardenafil HC1 no comprimido pronto, apresentam uma libertação da substância activa extremamente rápida.
Quadro 1: Libertação da substância activa dos comprimidos do exemplo 4 15
Tempo Libertação da substância activa 5 min 100% 10 min 101 % 3 0 min 101 % 45 min 101 %
Condições de libertação: n = 6, pá segundo a farmacopeia norte-americana, 900 ml 0,1 - M - HC1, 75 rpm, filtro de 10 pm
Exemplo 5 Dispersão reduzida da biodisponibilidade dos comprimidos de acordo com a presente invenção 0,645 kg de cloridrato de vardenafil são misturados com 2,42 kg de celulose microcristalina e 161 de crospovidona, tamisados e granulados a seco com um cilindro. O granulado é misturado com 0,339 kg de celulose microcristalina, 18,8 g de crospovidona e 18 g de estearato de magnésio e moldado em comprimidos de 7 mm de diâmetro e uma massa de 120 mg (correspondente a 20 mg de vardenafil base por comprimido). Os comprimidos são drageifiçados com 0,765 mg de macrogol 4000, 2,295 mg de hipromelose e 0,765 mg de dióxido de titânio (quantidades por comprimido) . Para a preparação da forma tri-hidratada de cloridrato de vardenafil nos comprimidos já prontos, estes são colocados durante 72 horas em chapas sob ambiente climatizado entre 16 - 24°C e 60 - 75 % de humidade relativa.
Para comparação preparou-se uma solução constituída por 21,49 mg de cloridrato de vardenafil (corresp, a 20 mg de 16 vardenafil base), 38,69 mg de para-hidroxibenzoato de metilo, 4,298 mg de para-hidroxibenzoato de propilo, 6.448 mg de sacarose, 17.419 mg de água e ácido láctico até pH 3,9. Procedeu-se à comparação da farmacocinética após administração de comprimidos e solução num estudo aleatorizado, cruzado, em regime aberto que reuniu 12 sujeitos humanos (quadro 2).
Quadro 2: Parâmetros farmacocinéticos após administração dos comprimidos do exemplo 5 e uma média geométrica/ desvio padrão médio).
Parâmetro Comprimidos corresp. Exemplo 5 Solução de comparação AUC (pg x h/L) 60,2 / 1,64 64,6 / 1,78 Cmax (pg / L) 21,1 / 1,86 22,5 / 2,09
Os resultados mostram que os comprimidos de acordo com a presente invenção apresentam uma biodisponibilidade relativa de 93 % em comparação com uma solução aquosa. Uma vez que os desvios padrão geométricos da biodisponibilidade e concentração máxima plasmática são inferiores aos registados após a administração da solução aquosa podem ser excluídas dispersões devido a formas polimorfas ou pseudopolimorfas variáveis de cloridrato de vardenafil em forma sólida nos comprimidos.
Exemplo 6 0,871 kg de cloridrato de vardenafil tri-hidratado, 2,13 kg de celulose microcristalina e 0,158 kg de crospovidona tamisada são intensivamente misturados numa misturadora em relha de arado. Esta mistura é misturada com 17 3,08 kg de celulose microcristalina e 0,167 kg de crospovidona, granulação com cilindro e misturada ainda com 0,0325 kg de dióxido de silício altamente disperso e 0,0650 kg de estearato de magnésio. A mistura é prensada numa prensa rotativa para comprimidos, formando comprimidos com 8 mm de diâmetro e uma massa de 177 mg (correspondente a 20 mg de vardenafil base) e é laçada com 2,76 kg de uma suspensão aquosa de drageificação com 4,5 % de hipromelose, 1,5 % de macrogol 400, 1,23 % de dióxido de titânio, 0,25 % de óxido de ferro amarelo e 0,02 % de óxido de ferro vermelho numa drageadeira. A modificação do cloridrato de vardenafil nos comprimidos não corresponde a forma tri-hidratada (figura la) . A re-hidratação é executada introduzindo os comprimidos drageifiçados num granulador de leito fluidificado do tipo Glatt GPCG 1/3 e tratando-os com admissão de 150 m3/h de ar a 25°C e 16 g/kg de humidade (correspondente a 80 % de humidade relativa) durante 4 horas. A modificação do cloridrato de vardenafil nos comprimidos tratados corresponde a forma tri-hidratada (figura lb).
Figura la Espectroscopia de Raman Diferencial (= Espectro do comprimido - Espectro de cloridrato de vardenafil 3 H2O) de comprimidos do exemplo 6 antes da re-hidratação Comprimidos de cloridrato de vardenafil anidros, não re-hidratados. 18
Unidades de Raman 18 090'0 0W0 0200 00ΟΌ ΟκΓΟ*OtÍTO*
1520 1500 Números de onda [cm *]
Figura lb Espectroscopia de Raman Diferencial (= Espectro do comprimido - Espectro de cloridrato de vardenafil 3 H20) de comprimidos do exemplo 6 após re-hidratação Comprimidos de cloridrato de vardenafil anidro re-hidratados. 19
Unidades de Raman
Exemplo 7 37 kg de drageias preparadas de acordo com o exemplo 6, após a drageificação num frasco de comprimidos durante 3 dias, são tratadas sobre uma lança de injecção de gás com 40 m3/h de ar a 21°C e 84% de humidade relativa.
Exemplo 8 12,3 kg de cloridrato de vardenafil tri-hidratado, 30,2 kg de celulose microcristalina e 2,24 kg de crospovidona são misturados. Esta mistura é misturada com mais 238 kg de celulose microcristalina e 12,8 kg de crospovidona tamisada, granulada com cilindro e misturada com 1,5 kg de dióxido de silicio altamente disperso e 3,0 kg de estearato de magnésio tamisado. Esta mistura é prensada numa prensa para comprimidos rotativa, formando comprimidos redondos de 5,5 mm de diâmetro e uma massa de 72 mg. Os comprimidos são 20 revestidos com 5,74 kg de hipromelose, 1,91 kg de macrogol 400, 1,57 kg de dióxido de titânio, 319 g de óxido de ferro amarelo e 25,5 g de óxido de ferro vermelho. As drageias são re-hidratadas em duas cargas parciais até aproximadamente 140 kg, submetendo-as a tratamento numa unidade de drageificação do tipo 1250 durante 5 horas, com admissão de 2000 m3/h de ar com 16 g de humidade/kg a 25°C (correspondente a 80% de humidade relativa).
Exemplo 9 600 g de comprimidos constituídos por 5,926 mg de cloridrato de vardenafil tri-hidratado, 4,35 mg de crospovidona, 0,87 mg de estearato de magnésio, 75,419 mg de celulose microcristalina e 0,435 mg de dióxido de silício coloidal são revestidos num dispositivo de revestimento de esferas em leito fluidizado com uma solução de drageificação orgânica constituída por 6,65 % de acetato de celulose, 0,35 % de PEG 3350, 92,535 % de acetona e 0,465 % de água até se atingir uma camada de revestimento de 82,76 g. Os comprimidos revestidos são tratados durante 24 horas em bandejas a 25 °C/80 % de humidade relativa.
Exemplo 10 São produzidos comprimidos como os descritos no exemplo 6. Depois da drageificação, os comprimidos são selados em blisters constituídos por película compósita de 20 μπι de alumínio com 3,5 g/m2 de PP e 300 pm de película PP incolor e transparente. Os blisters são incubados durante seis meses em condições controladas a 25°C e 60% de humidade relativa. A modificação do cloridrato de vardenafil nos comprimidos tratados corresponde a forma tri-hidratada. 21
Exemplo 11 2,96 kg de cloridrato de vardenafil tri-hidratado, 7,25 kg de celulose microcristalina e 538 g de crospovidona são misturados numa misturadora em relha de arado. A mistura é misturada num misturador vertical com 26,1 kg de celulose microcristalina e 1,64 kg de crospovidona. A mistura é granulada a seco num granulador de cilindros e misturada com 4,35 kg de celulose microcristalina, 218 g de dióxido de silicio altamente disperso e 435 g de estearato de magnésio. Esta mistura é prensada numa prensa para comprimidos, formando comprimidos redondos de 6 mm de diâmetro. Os comprimidos são drageifiçados numa drageadeira com uma dispersão constituída pelos seguintes componentes: 832 g de hipromelose, 277 g de macrogol 400, 227 g de dióxido de titânio, 17,1 kg de água, 46,2 g de óxido de ferro amarelo e 3,70 g de óxido de ferro vermelho.
Os comprimidos acabados são selados em blisters feitos de 300 μπι de película de PP incolor e transparente e 20 um de película de alumínio com camada vedante. Nestas condições, a modificação do cloridrato de vardenafil nos comprimidos corresponde à forma tri-hidratada. Os blisters são incubados durante três dias a 25°C e 80% de humidade relativa. A substância activa dos comprimidos corresponde ainda ao cloridrato de vardenafil tri-hidratado.
Exemplo 12 A presença da forma tri-hidratada de cloridrato de vardenafil nos comprimidos revestidos acabados é examinada por meio de espectroscopia de Raman-FT. O espectro de FT-Raman dos comprimidos de cloridrato de vardenafil tri-hidratado caracteriza-se, ao contrário dos comprimidos de 22 placebo correspondentes, por bandas a 1.701 cm 1, 1.624 cm 1, 1.594 cm-1, 1.580 crrT1, 1.561 cm-1, 1.518 cm-1 (fig. 2). A evidente correspondência destas bandas relativamente à substância activa cloridrato de vardenafil tri-hidratado é estabelecida da seguinte forma. Existe uma análise estrutural de monocristais por raio-x, com base na qual é possível calcular o difractograma de raio-x de pó bidimensional teórico. Se o difractograma de raio-x de pó obtido de uma determinada amostra da substância activa coincidir com o difractograma teórico é inequívoco que a amostra corresponde a cloridrato de vardenafil tri-hidratado. O espectro de FT Raman da mesma amostra coincide portanto inequivocamente a cloridrato de vardenafil tri-hidratado (quad. 3). Caso esta substância estiver seca, verificam-se bandas de 1 a 4 modificações anidras no espectro de FT Raman, por exemplo a cerca e 1.692 cnT1 e 1.599 cm-1. Conforme a quantidade de cloridrato de vardenafil tri-hidratado, reduz-se a intensidade das bandas correspondentes no espectro de FT-Raman (fig. 3) . A ausência das bandas a cerca de 1.692 cm e 1.599 cm no espectro de FT-Raman pode assim ser considerado como prova da total re-hidratação do cloridrato de vardenafil tri-hidratado. O procedimento prático neste caso é o seguinte: Do espectro de FT-Raman de um determinado comprimido subtrai-se o espectro de FT-Raman do cloridrato de vardenafil tri-hidratado e o espectro de FT-Raman dos comprimidos isentos de substância activa da formulação correspondente. As intensidades de Raman restantes, maiores do que o ruído do espectro e >0, são bandas de outros componentes distintos dos contidos nos comprimidos isentos da substância activa e cloridrato de vardenafil tri- 23 hidratado. No caso de comprimidos de cloridrato de vardenafil, estes coincidem, por exemplo, com as bandas de 1 a 4 modificações anidras de cloridrato de vardenafil.
Figura 2: Espectroscopia de Raman do cloridrato de vardenafil 3 H20
2 4
Quadro 3: Quadro das bandas da espectroscopia de Raman de cloridrato de vardenafil 3 H20
Pico [cm x] 197 927 1424 260 1045 1456 297 1089 1517 313 1110 1561 390 1167 1581 460 1216 1594 499 1224 1623 583 1236 1701 624 1253 2940 649 1281 2983 733 1306 3002 746 1326 778 1357 817 1381 882 1395 25
Figura 3: Prova da forma tri-hidratada do cloridrato de vardenafil num comprimido de 20 mg 00’ο
N° de ondas (cm-1) 26
Figura 4: Espectroscopia de Raman do cloridrato de vardenafil 3 H20
Unidades deabsorvância
27
Quadro 4: Quadro das bandas do espectro IR de cloridrato de vardenafil 3 H20
Pico[cm 1 ] 515 906 1253 1707 560 927 1264 1935 583 954 1289 2478 604 983 1339 2517 648 1026 1357 2544 663 1043 1382 2621 684 1074 1388 2641 697 1089 1395 2680 714 1108 1411 2722 721 1132 1421 2875 732 1153 1454 2934 745 1168 1475 2967 751 1182 1517 3068 820 1202 1580 3332 841 1226 1594 3467 882 1236 1623 28
Figura 5: Espectroscopia de Raman do cloridrato de vardenafil 3 H20 log (1/reflectância
29
Quadro 5: Quadro das bandas do espectro NIR de cloridrato de vardenafil 3 H20
Pico[cm 1 ] 4041 4804 4083 5107 4165 5694 4192 5833 4266 5911 4353 6080 4428 6501 4556 6818 4655 8479 4744 30
Figura 6: Espectroscopia de Raman do cloridrato de vardenafil 3 H20
Unidades de absorvância
31
Quadro 6: Quadro das bandas do espectro FIR de cloridrato de vardenafil 3 H20
Pico[cm 1 ] 82 326 102 345 115 384 154 426 243 434 259 460 297 481 315 32
Figura 7: Espectro RMN 13C de sólidos de cloridrato de vardenafil 3 H20
33
Quadro 7: Quadro das bandas do espectro RMN 13C sólidos de cloridrato de vardenafil 3 H20
Pico [ppm] 10,6 67, 7 13,3 112,3 15, 4 115, 0 15, 7 130,8 21, 7 132,6 28,7 138,8 31,3 143,3 42,6 145,3 44, 1 152,1 50,2 160,2 52,8 34
Figura 8: Difractograma de raio-x do cloridrato de vardenafil 3 H20
Intensidade Absoluta
35
Quadro 8: Lista de picos do difractograma de raio-x do cloridrato de vardenafil 3 H20
Pico [2 Teta] 5 , 1 22,9 8,1 23,2 10,2 24, 0 10,8 24,3 14, 4 24,5 15,3 25, 1 16,3 25, 8 17,2 26,2 17, 4 27, 0 19,0 27,9 19,7 29,0 20,1 30,9 20,7 32,0 22,3 33,3 36
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Ά presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patente de invenção citada na descrição • WO 9924433 A [0002] [0036]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Europãische Arzneibuch. 1997, 1852 [0019] • DAVID J.W. GRANT ; T. HIGUCHI. Techniques of Chemistry, vol. XXI, 38, 42, 43 [0034]

Claims (2)

1. 1 1. 1 2 . 3. 4 . 5. REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de medicamentos que contêm cloridrato de vardenafil com um teor em forma tri-hidratada de, pelo menos, 90% em mole sólido, caracterizado por a) se empregar, na preparação do medicamento, cloridrato de vardenafil com um teor de água facultativo, b) se converter o cloridrato de vardenafil, intermediário ou o produto final, na forma tri-hidratada, pondo-se o intermediário ou o produto final em contacto com gás húmido até se formar o tri-hidrato em, pelo menos, 90% em mole. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o contacto com o gás humidificado decorrer durante um período entre alguns minutos e vários dias. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por serem preparados comprimidos revestidos como medicamento, em que os comprimidos revestidos são postos em contacto com gás humidificado até se formar, pelo menos, 90% em mole do tri-hidrato. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se utilizar ar como gás. Processo de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a reacção decorrer a uma humidade relativa do gás de 35% a 100%. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o ar utilizado possuir uma humidade relativa de 50% a 99%. 6 . 2
7. Comprimidos acordo com, revestidos obtidos segundo o processo de pelo menos, uma das reivindicações 3 a 6.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2346877B (en) * 1997-11-12 2001-12-05 Bayer Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
JP4540295B2 (ja) * 2001-05-09 2010-09-08 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ２−フェニル置換イミダゾトリアジノンの新しい用途
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
DE102004023069A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
CA2612917A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Schering Corporation Rapidly absorbing oral formulations of pde5 inhibitors
WO2007010337A2 (de) * 2005-07-15 2007-01-25 Proxomed Medizintechnik Gmbh Verwendung von phosphodiesterase typ 5-hemmern für die prävention und behandlung von adipositas, sowie abgabesysteme für dieselben
BRPI0616633A2 (pt) * 2005-09-29 2011-06-28 Bayer Healthcare Ag inibidores de pde e combinações dos mesmos para o tratamento de transtornos urológicos
US7977478B2 (en) * 2006-03-13 2011-07-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of vardenafil
DE102007027067A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat
US20100184769A1 (en) * 2007-06-13 2010-07-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment
DE102007034741A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Siemens Ag Elektrische Maschine mit Öffnungen im Lagerschildunterteil
PL390079A1 (pl) 2009-12-30 2011-07-04 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli
CZ303877B6 (cs) 2011-11-24 2013-06-05 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami
CN103372014B (zh) * 2012-04-26 2015-10-21 齐鲁制药有限公司 一种能快速溶出、稳定的盐酸伐地那非口服固体制剂及其制备方法
CZ307091B6 (cs) * 2012-09-14 2018-01-10 Zentiva, K.S. Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid
AU2014353235B2 (en) 2013-11-19 2019-05-09 Siga Technologies, Inc. Rehydration of micronized tecovirimat monohydrate
WO2015089105A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
PL223869B1 (pl) 2013-12-16 2016-11-30 Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli
CN111655229A (zh) 2017-12-20 2020-09-11 卡里亚制药控股有限公司 包含伐地那非的薄膜制剂、其制备方法及其用途
JP7336241B2 (ja) * 2019-04-02 2023-08-31 富士化学工業株式会社 バルデナフィル含有錠剤の製造方法
CN110507626B (zh) * 2019-09-19 2020-08-18 山东创新药物研发有限公司 一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2705715A (en) 1952-10-29 1955-04-05 American Cyanamid Co Purine compounds and methods of preparing the same
GB790762A (en) 1953-08-28 1958-02-19 Arthur Poole A hydrate of lignocaine hydrochloride and process for making it
CH367510A (de) 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
GB1051734A (pt) 1963-01-16
GB1042471A (en) 1963-01-16 1966-09-14 Ilford Ltd Penta-azaindenes, their production and use in photographic emulsions
US3169129A (en) 1963-05-10 1965-02-09 American Cyanamid Co 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones
USRE26565E (en) 1966-03-02 1969-04-29 Table iii
GB1493685A (en) 1970-12-15 1977-11-30 May & Baker Ltd 8-azapurinones
GB1338235A (en) 1970-12-15 1973-11-21 May & Baker Ltd Azapurinones
BE791025A (fr) 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
GB1457873A (en) 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
US4052390A (en) 1973-06-12 1977-10-04 May & Baker Limited Azapurinones
US4060615A (en) 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
GB1561345A (en) 1976-10-22 1980-02-20 May & Baker Ltd 8 - azapuring - 6 - ones
US4159330A (en) 1976-11-02 1979-06-26 Carlo Erba S.P.A. 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation
DK109578A (da) 1977-03-25 1978-09-26 Allen & Hanburys Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser
GB1584461A (en) 1977-03-25 1981-02-11 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines imidazotriazinones and pharmaceutical compositions containing them
US4308384A (en) 1978-09-18 1981-12-29 Glaxo Group Limited Production of triazinones
EP0054132B1 (de) 1980-12-12 1984-10-10 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Pyrimidinone, ihre Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Stoffen
US4431440A (en) 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
JPS60246396A (ja) 1984-05-22 1985-12-06 Sankyo Co Ltd 酵素阻害物質ジヒドロデスオキシグリゼオ−ル酸及びその塩類
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
CA1303037C (en) 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
US5254571A (en) 1988-04-21 1993-10-19 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Chemical compounds
ES2058527T3 (es) 1988-06-16 1994-11-01 Smith Kline French Lab Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB8814352D0 (en) 1988-06-16 1988-07-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US4923874A (en) 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
GB8817651D0 (en) 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8827988D0 (en) 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8928346D0 (en) 1989-12-15 1990-02-21 Smith Kline French Lab Chemical compounds
ATE121619T1 (de) 1990-04-11 1995-05-15 Upjohn Co Verfahren zum geschmacksabdecken von ibuprofen.
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5316906A (en) 1991-08-23 1994-05-31 Molecular Probes, Inc. Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
GB9312210D0 (en) 1993-06-14 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
CA2148260A1 (en) 1993-09-10 1995-03-16 Yasutaka Takase Quinazoline cpompounds
US6210714B1 (en) * 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
JPH07206857A (ja) * 1993-12-28 1995-08-08 Synthelabo Sa アルフゾシン塩酸塩の二水和物
US6143746A (en) 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
US5374053A (en) * 1994-01-21 1994-12-20 Heidelberger Druckmaschinen Ag Device for changing the transport position of products
US5556847A (en) 1994-10-27 1996-09-17 Duquesne University Of The Holy Ghost Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE69606721T2 (de) * 1995-07-03 2000-06-21 Asahi Chemical Ind 1-(5-isochinolinsulfonyl)homopiperazin hydrochlorid
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
TW438608B (en) * 1995-08-02 2001-06-07 Hisamitsu Pharmaceutical Co A tablet containing anion exchange resin
JP3182685B2 (ja) * 1995-09-01 2001-07-03 北陸製薬株式会社 水和物結晶及びその製造方法
DE19540642A1 (de) 1995-11-01 1997-05-07 Stief Christian Georg Priv Doz Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase bei der Behandlung von Prostataerkrankungen
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
ID21762A (id) * 1996-09-24 1999-07-22 Lilly Co Eli Formulasi partikel bersaput
US6548490B1 (en) 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
GB2346877B (en) 1997-11-12 2001-12-05 Bayer Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
DE19812462A1 (de) 1998-03-23 1999-09-30 Bayer Ag 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid
US6221402B1 (en) 1997-11-20 2001-04-24 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
EP0945134A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation
GT199900061A (es) 1998-05-15 2000-10-14 Pfizer Formulaciones farmaceuticas.
DE19827640A1 (de) 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
WO2000020033A1 (fr) 1998-10-05 2000-04-13 Eisai Co., Ltd. Comprimes se delitant immediatement dans la cavite buccale
FR2785538B1 (fr) 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Comprime a delitement rapide perfectionne
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
WO2000057857A1 (en) 1999-03-25 2000-10-05 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
JP2001106674A (ja) * 1999-05-13 2001-04-17 Nikken Chem Co Ltd 塩酸イピダクリン水和物の製造方法
IL137429A0 (en) 1999-07-28 2001-07-24 Pfizer Prod Inc Methods and compsitions for treating diseases and conditions of the eye
US6284270B1 (en) 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
DE19944161A1 (de) * 1999-09-15 2001-03-22 Bayer Ag Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion
US6075028A (en) 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
US6503908B1 (en) 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
GB9923968D0 (en) 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Therapeutic agents
TW200400821A (en) 1999-11-02 2004-01-16 Pfizer Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
US6803365B2 (en) 1999-12-24 2004-10-12 Bayer Aktlengesellschaft Imidazo[1,3,5]triazinones and the use thereof
US6362478B1 (en) * 2000-02-14 2002-03-26 General Electric Company Radiation detector signal pulse clipping
EP1365806A2 (en) 2000-04-19 2003-12-03 Johns Hopkins University Use of no acttivators for treatment and prevention of gastrointestinal disorders
AU2001273545A1 (en) 2000-07-19 2002-01-30 Lavipharm Laboratories, Inc. Sildenafil citrate solid dispersions having high water solubility
ES2233685T3 (es) 2000-08-01 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag Inhibidores selectivos de pde 2 como medicamentos para mejorar la percepcion.
WO2002036126A1 (en) 2000-10-30 2002-05-10 Lupin Limited Rapidly disintegrating sustained release cefuroxime axetil composition
US20020091129A1 (en) 2000-11-20 2002-07-11 Mitradev Boolell Treatment of premature ejaculation
IN192750B (pt) 2000-12-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
DE10063108A1 (de) 2000-12-18 2002-06-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen
IL157320A0 (en) 2001-02-08 2004-02-19 Pharmacia Corp Rapid-onset medicament for the treatment of sexual dysfunction
DE60236850D1 (de) 2001-02-15 2010-08-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tabletten, die in der mundhöhle schnell zerfallen
FR2823668B1 (fr) 2001-04-20 2004-02-27 Ethypharm Lab Prod Ethiques Comprimes effervescents orodispersibles
JP4540295B2 (ja) 2001-05-09 2010-09-08 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ２−フェニル置換イミダゾトリアジノンの新しい用途
CA2419290C (en) 2001-05-10 2007-03-27 Yuuki Takaishi Quick-disintegrating tablet in the buccal cavity and manufacturing method thereof
RU2245136C2 (ru) 2001-07-27 2005-01-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД Композиция, включающая тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, и способ ее получения
FR2831820B1 (fr) 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
US7118765B2 (en) 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
GB0204771D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Fast disintegrating tablets
US7939102B2 (en) 2002-06-07 2011-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulation of lamotrigine
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
SE0202365D0 (sv) 2002-08-05 2002-08-05 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
GB0219516D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Phoqus Ltd Fast dissolving and taste masked oral dosage form comprising sildenafil
US8263126B2 (en) 2003-06-06 2012-09-11 Ethypharm Orally-dispersible multilayer tablet
DE10325813B4 (de) 2003-06-06 2007-12-20 Universitätsklinikum Freiburg Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
US6980922B2 (en) * 2003-10-09 2005-12-27 Computational Biodynamics, Llc Computer simulation model for determining damage to the human central nervous system
JP3841804B2 (ja) 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
BRPI0510370A (pt) 2004-04-27 2007-11-06 Medicinova Inc derivados de ácido fenoxi-alquil-carboxìlico no tratamento de doenças inflamatórias
DE102004023069A1 (de) 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US20060105039A1 (en) 2004-10-21 2006-05-18 Jin-Wang Lai Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
WO2006058250A2 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Spi Pharma, Inc. Orally disintegrating compositions
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
CA2612917A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Schering Corporation Rapidly absorbing oral formulations of pde5 inhibitors
WO2007029376A1 (ja) 2005-09-02 2007-03-15 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. 口腔内速崩壊性錠剤

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Publication number Publication date
HRP20131002A2 (hr) 2014-03-28
ATE538777T1 (de) 2012-01-15
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WO2004006894A1 (de) 2004-01-22
IL166162A0 (en) 2006-01-15
PT2272505T (pt) 2017-01-10
IL166162A (en) 2014-05-28
KR101552418B1 (ko) 2015-09-10
HRP20120418A2 (hr) 2012-06-30
CN1681481B (zh) 2010-12-15
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DK1523303T3 (da) 2012-04-10
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