DE102007027067A1 - Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in fester Form, bei dem Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen bei einer Temperatur von ca. 20°C bis ca. 45°C verarbeitet wird.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in fester Form, bei dem Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen bei einer Temperatur von ca. 20°C bis ca. 45°C verarbeitet wird.
- Vardenafil (IUPAC-Name: {2-Ethoxy-5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenyl}-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)on) gehört zur Gruppe der PDE-V (Phosphordiesterase V) Hemmer, das insbesondere als Hydrochlorid Trihydrat zur Behandlung der erektilen Dysfunktion verwendet wird (siehe z. B.
WO2004/006894 - Hauptsächlich sind Vardenafil- oder allgemein PDE-V-Hemmer-Formulierungen zur Inhalation (Aerosole, Aerosol Partikel, Buccal Spray, Pump Spray) und in Form von Kaugummi beschrieben, seltener in Tablettenform.
- Generell ist bei der Herstellung von Tabletten enthalten Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat problematisch, dass das Trihydrat in einem der Verarbeitungsschritte oder beim Überziehen der Tabletten nicht stabil ist. Es tritt ein Hydratverlust auf, was zur Folge hat, dass der Wirkstoff in den Tabletten nicht in einheitlicher Form vorliegt. Deshalb ist es z. B. notwendig, die Tabletten nach dem Befilmen für mehrere Stunden mit Luftfeuchtigkeit zu behandeln. Durch Feuchtigkeitsaufnahme bildet sich das Trihydrat wieder zurück. Dieser Vorgang kann je nach Luftfeuchtigkeit mehrere Stunden dauern und führt daher zu einer nachteiligen Prozessverzögerung (siehe
WO2004/006894 - Es ist jedoch auch bekannt, dass der Wassergehalt eines Wirkstoffs seine Freisetzung aus der Formulierung beeinflussen kann, was ebenso nachteilig ist. Im allgemeinen weisen die lösungsmittelfreien Arzneistoffe wesentlich höhere Lösungsgeschwindigkeiten als die entsprechenden Hydrate auf. Insofern sind Schwankungen des Wassergehalts zu vermeiden.
- Des weiteren können sich mechanische Prozesse wie z. B. Mahlen und Verpressen auf die Reaktivität des Wirkstoffs gegenüber Wasserdampf bzw. auf den Feuchtigkeitsgehalt auswirken.
- Interessanterweise werden diese Problematiken in der Literatur nicht angesprochen (siehe z. B.
WO2006/092222 WO2006/092207 WO2005/110419 WO2005/110420 - Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat bereitzustellen, bei dem ein Hydratverlust (Übertrocknung) von vornherein im wesentlichen vermieden wird und somit der gemäß
WO2004/006894 - Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass das Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat sich unter bestimmten Bedingungen ohne Hydratverlust zu Tabletten verarbeiten lässt.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in fester Form, bei dem Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen bei einer Temperatur von ca. 20°C bis ca. 45°C, vorzugsweise von ca. 20°C bis ca. 40°C, insbesondere von ca. 20°C bis ca. 35°C, vor allem von ca. 20° bis ca. 30°C und besonders bevorzugt bei ca. 23°C verarbeitet wird. Demzufolge sollte die Verarbeitungstemperatur gemäß der vorliegenden Erfindung ca. 45°C nicht überschreiten.
- Unter dem Begriff „Temperatur" oder „Verarbeitungstemperatur" versteht man im Sinne der vorliegenden Erfindung, sofern nichts anderes angegeben ist, die Produkttemperatur, d. h. die Temperatur der Arzneimittelformulierung während der Verarbeitung.
- Unter den genannten Bedingungen ist es vorteilhaft, wenn die relative Feuchte der Verarbeitungsatmosphäre bei ca. 30% bis ca. 90%, vorzugsweise bei ca. 30% bis ca. 50%, insbesondere bei ca. 30% bis ca. 40%, vor allem bei ca. 33% bis ca. 35% liegt.
- Insbesondere sollte das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Verarbeitungstemperatur von ca. 23°C und einer Verarbeitungsatmosphäre von ca. 33% bis ca. 35% relativer Feuchte liegen.
- Die Tablettenherstellung erfolgt generell in mehreren Schritten. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in einem ersten Schritt mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt, anschließend gepresst und gegebenenfalls mit einem Film überzogen. Hierbei ist es besonders bevorzugt, wenn in dem weiteren Schritt das verarbeitete Arzneimittel mit einem Film bei einer Temperatur von ca. 40°C bis ca. 55°C, vorzugsweise bei ca. 40°C bis ca. 50°C, insbesondere bei ca. 45°C überzogen wird.
- Die Toleranzgrenzen (ca.-Bereiche) liegen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren im allgemeinen bei +/–2°C.
- Insbesondere umfasst das erfindungsgemäße Verfabren folgende Schritte:
- (a) Vorkompaktieren des Wirkstoffes Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in Anwesenheit geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe,
- (b) Nachmischen mit weiteren geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen,
- (c) Pressen und gegebenenfalls
- (d) Coaten, d. h. Beschichten mit einem Film.
- Die genannten pharmazeutischen Hilfsstoffe werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise aus Bindemittel, Fließreguliermittel und/oder Schmiermittel und gegebenenfalls auch aus Füllmittel und/oder Sprengmittel (Zerfallsmittel) und gegebenenfalls einem Filmbildner ausgewählt.
- Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens (Vorkompaktieren) erfolgt hierbei vorzugsweise in Anwesenheit mindestens eines Bindemittels. Schritt (b) des Verfahrens (das Nachmischen) erfolgt vorzugsweise mit mindestens einem Fließreguliermittel und mindestens einem Schmiermittel. Schritt (d) des Verfahrens (Coaten) wird vorzugsweise mit mindestens einem Filmbildner durchgeführt.
- Als Bindemittel wird vor allem Cellulose, insbesondere mikrokristalline Zellulose oder mikrofeine Cellulose, ein oder mehrere Cellulosederivate, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und/oder Stärke verwendet. Insbesondere wird als Bindemittel mikrokristalline Zellulose verwendet.
- Als Fließreguliermittel wird vor allem Siliziumdioxid oder ein Glycerinfettsäureester, z. B. Boeson® VP (BakerMark Deutschland GmbH), eine Mischung aus Mono-, Di- und Triglyceriden, hinzugegeben. Insbesondere wird als Fließreguliermittel Siliziumdioxid verwendet.
- Als Schmiermittel wird vor allem Magnesiumstearat, Calciumstearat, Fumarsäure, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Stärke und/oder feste Polyethylenglykole verwendet. Insbesondere wird das Schmiermittel Magnesiumstearat verwendet.
- Als zusätzliches Sprengmittel wird vor allem quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Natriumcarboxymethylstärke, Carboxymethylcellulose, Alginsäure, Calciumalginat, Pektinsäure, Formaldehydgelatine und/oder Amylose verwendet. Insbesondere wird das Sprengmittel quervernetztes Polyvinylpyrrolidon verwendet.
- Als zusätzliches Füllmittel wird vor allem mikrokristalline Cellulose, Stärke, Mono- und Disaccharide, vor allem Lactose, Glucose und Saccharose, Zuckeralkohole, vor allem Mannt und Sorbit, Dicalciumphosphat und/oder Calciumcarbonat verwendet. Insbesondere wird das Füllmittel mikrokristalline Cellulose verwendet.
- Als Filmbildner werden vor allem wasserlösliche Cellulosederivate, vor allem Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, wasserunlösliche Cellulosederivate, vor allem Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyacrylate, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohole, Polyethylenglykol, Fette und Zuckersirup verwendet. Insbesondere wird als Filmbildner eine Mischung von Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykol verwendet. Der Film auch ein oder mehrere Pigmente, beispielsweise ein Eisenoxid, Aluminiumoxid und/oder Titandioxid enthalten kann.
- Einige Filmbildner, die bei relativ niedriger Temperatur (bis 45°C) verwendet werden können, sind in der folgenden Tabelle als Beispiele aufgeführt.
Filmbildner Geeignete Temperatur beim Coating und Trocknen Cellulosederivate 40–45°C Polyvinylalkohole Polyvinylpyrolidon Polyvinylacetat 30–40°C Polymethacrylate 30–35°C Zuckersirup 35–40°C - Das erfindungsgemäße Verfahren wird vor allem wie folgt durchgeführt:
- (a) Vorkompaktieren einer Mischung aus beispielsweise gesiebtem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon, z. B. Kollidon®CL (BASF AG) und mikrokristalliner Cellulose, z. B. Avicel® (FMC Corp.), als Bindemittel sowie dem Wirkstoff Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat,
- (b) Zerkleinern der kompaktierten Mischung aus Schritt (a) und Nachmischen mit beispielsweise gesiebtem, hochdispersem, hydrophilem Siliziumdioxid, z. B. Aerosil® 200 (Degussa AG), als Fließreguliermittel und gesiebtem Magnesiumstearat als Schmiermittel,
- (c) Pressen und gegebenenfalls
- (d) Coaten mit einer wässrigen Lösung aus beispielsweise Hypromellose (Hydroxypropylmethylcellulose), z. B. Methocel® (The Dow Chemical Company) und Polyethylenglykol 400, z. B. Lutrol® E400 (BASF AG), gegebenenfalls in Anwesenheit von Eisenoxid- und Titandioxid-Pigmenten, z. B. Sicovit® gelb (BASF AG) und Sicovit® rot (BASF AG).
- Die Raumtemperatur liegt dabei vorzugsweise bei ca. 23°C und die relative Feuchte bei 33–35%.
- Entsprechend der vorliegenden Erfindung können lackierte Tabletten wie beispielsweise in den Beispielen 3 und 6 der
WO 2004/006894 - Die folgenden Figuren und Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie zu beschränken.
- Figuren
-
1 : Raman Spektren der Proben Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat, Vardenafil Hydrochlorid, Tabletten der Beispiele 1 bis 4 -
2 : Raman Spektren der Tabletten aus den Beispielen 1 bis 4 (vergrößert) -
3 : TGA Kurve des Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat - Beispiele
- Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat wurde gemäß Beispiel 336 aus
WO99/24433 - Ein Teil der Substanz wurde im Vakuum bei 60°C getrocknet, um das Anhydrat als Referenzsubstanz zu gewinnen. Vom Trihydrat und Anhydrat wurden Ramanspektren aufgenommen.
- Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat und Anhydrat können z. B. mittels Raman Spektroskopie identifiziert bzw. voneinander unterschieden werden. Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat zeigt im Raman Spektrum ein Maximum bei ca. 1702 cm–1, Vardenafil HCl Anhydrat hat ein Maximum bei ca. 1694 cm–1.
- Beispiel 1
- Herstellung von Tabletten
- Zur Herstellung von Tabletten gemäß Beispiel 6 der
WO2004/006894 - 17,7 g Kollidon®CL wurde zuerst über ein 250 μm Sieb gegeben. Eine erste Menge an Avicel® (115,9 g) und Kollidon®CL (8,6 g) wurde mit dem Wirkstoff (47,7 g) zusammen 10 min im Turbula gemischt. Eine zweite Menge an Kollidon®Cl (9,1 g) und Avicel® (167,7 g) wurde zugegeben und weitere 10 min im Turbula gemischt. Die Mischung wurde mit einem 20 mm Stempel mit verschiedenen Presskräften vorkompaktiert.
- Die erhaltenen Tabletten wurden über ein 3,2 mm Raspelsieb der CoMill gegeben und mit 1000–2000 UpM zerkleinert. Danach wurde das Granulat noch über ein 1,9 mm Sieb der CoMill gegeben und mit den gleichen Umdrehungseinstellungen gesiebt. 1,76 g Aerosil® 200 und 3,54 g Magnesiumstearat wurden über ein 355 μm Sieb gegeben, und mit dem Granulat 5 min im Turbula gemischt (= Endmischung).
- Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von 177 mg und 8 mm Durchmesser bei 4 oder 9 kN gepresst.
- Die Raumtemperatur lag bei allen Herstellungsschritten bei ca. 23°C und die rel. Feuchte bei 33–35%.
- Vorkompaktierte Proben:
-
- Probe Nr. 1: kompaktiert mit 9 kN
- Um den Einfluß mechanischer Kräfte auf den Wassergehalt des Vardenafil Hydrochlorid Trihydrats zu untersuchen, wurde die Substanz mit einer CoMill gemahlen (zuerst über ein Raspelsieb 1 mm bei 1500 UpM, danach über ein Sieb 0,8 mm bei 1500 UpM und zuletzt noch über Sieb 0,5 mm bei 2500 UpM).
- Vor und nach dem Mahlen wurde der Wassergehalt des Trihydrats mittels Karl-Fischer Titration bestimmt. Die Messung erfolgte nach dem Ausheizen in einer coulometrischen Messzelle. Die Ergebnisse zeigen, dass der Wassergehalt sich durch das Mahlen nicht signifikant ändert und (im Rahmen der Messgenauigkeit) gut übereinstimmt mit dem theoretischen Wert von 9,33 Gew% für das Trihydrat. In der
WO99/24433 WO2004/006894 - Ergebnisse Wassergehalt nach Karl Fischer:
- Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat ungemahlen:
Temperatur Ausheizen 130°C 1 9,39% 2 9,36% Temperatur Ausheizen 105°C 130°C 160°C Gradient 60–180°C 1 9,29% 9,37% 9,34% 9,23% 2 9,33% 9,35% 9,32% 9,33% - Bei der thermogravimetrischen Untersuchung des Vardenafil Hydrochlorid Trihydrats beobachtete man einen deutlichen Gewichtsverlust bei ca. 50–100°C. Das deutet darauf hin, dass es sich hierbei um den Verlust von adsorbiertem Wasser handelt. Ein geringer Gewichtsverlust trat bei ca. 190°C auf, was auf Kristallwasser hinweist (
3 ). - Probe Nr. 2: kompaktiert mit 12 kN
- Probe Nr. 3: kompaktiert mit 6 kN
- Endmischung:
-
- Probe Nr. 4
- Tabletten:
-
- Probe Nr. 5: verpresst mit 4 kN
- Probe Nr. 6: verpresst mit 9 kN
- Probe Nr. 7: verpresst mit 4 kN
- Probe Nr. 8: verpresst mit 4 kN
- Beispiel 2
- Coating von Tabletten
- Die Tabletten aus Beispiel 1 wurden mit einer wässrigen Lösung beschichtet und getrocknet. Die Temperatur und Trocknungszeit wurde variiert.
- Herstellung der Beschichtungslösung
-
- 1. 4,5 g Methocel® E5 LV (Hypromellose) wurde in 61,4 g Wassers gelöst.
- 2. 1,5 g Lutrol® E400 (PEG 400) wurde im restlichen Wasser (30,7 g) gelöst und die Pigmente Sicovit® gelb (0,25 g), Sicovit® rot (0,02 g) und 1,2 g Titandioxid mittels Ultraturrax 10 min darin dispergiert.
- 3. Mischung 2 wurde zur Mischung 1 gegeben.
- Prozessparameter Coating
- Die Tabletten wurden auf 45°C vorgewärmt (Produkttemperatur).
- Volumenstrom: 60% (entspricht etwa 70 m3/h)
- Zulufttemp.: 45°C
- Ablufttemp.: 38–41°C
- Sprühdruck: 1,8 bar
- Probe Nr. 9: nach 5 min Trocknung
- Probe Nr. 10: nach 30 min Trocknung
- Beispiel 3
- Coating von Tabletten
- Prozessparameter Coating wie in Beispiel 2. Die Tabletten wurden nicht vorgewärmt.
- Probe Nr. 11: nach 5 min Trocknung
- Beispiel 4
- Coating von Tabletten
- Prozessparameter Coating wie in Beispiel 2.
- Die Tabletten wurden auf 60°C 5 min vorgewärmt.
- Zulufttemp.: 60–65°C
- Ablufttemp.: 45–50°C
- Produkttemp.: 58°C
- Sprühdruck: 1,8 bar
- Probe Nr. 12: nach 5 min Trocknung
- Nach den Verarbeitungsschritten Vorkompaktieren, Nachmischen, Pressen, Coaten wurden Raman-Spektren aufgenommen (
1 und2 ). Dabei wurde von den Filmtabletten der Film vorher abgekratzt. Zum Vergleich sind die Raman-Spektren des reinen Vardenafil Hydrochlorid Trihydrats und des Anhydrats mit abgebildet. - Im relevanten Bereich 1694–1702 cm–1 hatten die in Beispiel 1 verwendeten Hilfsstoffe keinen Einfluss auf die Banden des Vardenafils (Messung an einer Placebo-Tablette ist nicht mit abgebildet).
- Alle Tabletten der Beispiele 1 bis 3 zeigten im Raman-Spektrum ein Maximum bei ca. 1702 cm–1 , genau wie das Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat. Unter den verwendeten Verarbeitungsbedingungen ist das Vardenafil Hydrochlorid somit stabil, d. h. es dehydratisiert nicht.
- Im Gegensatz dazu lag das Maximum der Tablette aus Beispiel 4 bei ca. 1694 cm–1, wie beim Vardenafil Hydrochlorid Anhydrat. Diese Tabletten wurden bei einer höheren Zulufttemperatur besprüht als die anderen Tabletten. Bei einer Zulufttemperatur von 60–65°C dehydratisierte das Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
-
- - WO 2004/006894 [0002, 0004, 0008, 0028, 0036, 0042]
- - WO 2006/092222 [0007]
- - WO 2006/092207 [0007]
- - WO 2005/110419 [0007]
- - WO 2005/110420 [0007]
- - WO 99/24433 [0033, 0042]
- Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - M. Lögers („Vardenafil – Development of an Effective Route for Commercial Manufacture") 24th SCI Process Development Symposium, Churchill College, Cambridge, UK (6.-8.12.06) [0002]
Claims (18)
- Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in fester Form, dadurch gekennzeichnet, dass Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen bei einer Temperatur von ca. 20°C bis ca. 45°C, vorzugsweise von ca. 20°C bis ca. 40°C, insbesondere von ca. 20°C bis ca. 35°C, vor allem von ca. 20° bis ca. 30°C und besonders bevorzugt bei ca. 23°C verarbeitet wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die relative Feuchte der Verarbeitungsatmosphäre bei ca. 30% bis ca. 90%, vorzugsweise bei ca. 30% bis ca. 50%, insbesondere bei ca. 30% bis ca. 40%, vor allem bei ca. 33% bis ca. 35% liegt.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verarbeitungstemperatur bei ca. 23°C und die Verarbeitungsatmosphäre bei ca. 33% bis ca. 35% relativer Feuchte liegen.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1–3, dadurch gekennzeichnet, dass Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in einem ersten Schritt mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt, anschließend gepresst und gegebenenfalls mit einem Film überzogen wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1–4, dadurch gekennzeichnet, dass das verarbeitete Arzneimittel in einem weiteren Schritt mit einem Film bei einer Temperatur von ca. 40°C bis ca. 55°C, vorzugsweise bei ca. 40°C bis ca. 50°C, insbesondere bei ca. 45°C überzogen wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1–5 umfassend folgende Schritte: (a) Vorkompaktieren des Wirkstoffes Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in Anwesenheit geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe, (b) Nachmischen mit weiteren geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen, (c) Pressen und gegebenenfalls (d) Coaten.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1–6, dadurch gekennzeichnet, dass die geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffe ausgewählt werden aus Bindemittel, Fließreguliermittel und/oder Schmiermittel und gegebenenfalls auch aus Füllmittel und/oder Sprengmittel (Zerfallsmittel) und gegebenenfalls einem Filmbildner.
- Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass gemäß Schritt (a) das Vorkompaktieren in Anwesenheit mindestens eines Bindemittels erfolgt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 6–8, dadurch gekennzeichnet, dass gemäß Schritt (b) das Nachmischen mit mindestens einem Fließreguliermittel und mindestens einem Schmiermittel erfolgt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 6–9, dadurch gekennzeichnet, dass gemäß Schritt (d) das Coaten mit mindestens einem Filmbildner durchgefüchrt wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 7–10, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel ausgewählt ist aus Cellulose, insbesondere mikrokristalline Zellulose oder mikrofeine Cellulose, Cellulosederivate, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und/oder Stärke, insbesondere ist das Bindemittel mikrokristalline Zellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 7–11, dadurch gekennzeichnet, dass das Fließreguliermittel ausgewählt ist aus Siliziumdioxid und/oder einem Glycerinfettsäureester.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 7–12, dadurch gekennzeichnet, dass das Schmiermittel ausgewählt ist aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Fumarsäure, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Stärke und/oder feste Polyethylenglykole, insbesondere ist das Schmiermittel Magnesiumstearat.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 7–13, dadurch gekennzeichnet, dass das Sprengmittel ausgewählt ist aus quervernetztem Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Natriumcarboxymethylstärke, Carboxymethylcellulose, Alginsäure, Calciumalginat, Pektinsäure, Formaldehydgelatine, und/oder Amylose, insbesondere ist das Sprengmittel quervernetztes Polyvinylpyrrolidon.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 7–14, dadurch gekennzeichnet, dass das Füllmittel ausgewählt ist aus mikrokristalline Cellulose, Stärke, Mono- und Disaccharide, vor allem Lactose, Glucose und Saccharose, Zuckeralkohole, vor allem Mannt und Sorbit, Dicalciumphosphat und/oder Calciumcarbonat, insbesondere ist das Füllmittel mikrokristalline Cellulose.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 7–15, dadurch gekennzeichnet, dass der Filmbildner ausgewählt ist aus wasserlöslichen Cellulosederivaten, vor allem Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, wasserunlösliche Cellulosederivate, vor allem Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyacrylate, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohole, Polyethylenglykol, Fette und Zuckersirup, insbesondere ist der Filmbildner eine Mischung von Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykol.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 4–16, dadurch gekennzeichnet, dass der Film ein oder mehrere Pigmente enthält.
- Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Pigment ausgewählt ist aus einem Eisenoxid, Aluminiumoxid und/oder Titandioxid.
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