ES2333302T3

ES2333302T3 - Procedimiento de preparacion de una composicion de liberacion programada con venlafaxina y el producto resultante.sp.

Info

Publication number: ES2333302T3
Application number: ES02715321T
Authority: ES
Inventors: Elizabeth Molenda Ferreira Amado; Fernando Rafael De Souza
Original assignee: Diffucap Chemobras Quimica E F; DIFFUCAP CHEMOBRAS QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA
Current assignee: Diffucap Chemobras Quimica E F; DIFFUCAP CHEMOBRAS QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA
Priority date: 2001-01-17
Filing date: 2002-01-03
Publication date: 2010-02-19
Anticipated expiration: 2022-01-03
Also published as: DK1578342T3; EP1578342B1; BR0100334A; WO2002102129A2; US7563456B2; EP1578342A2; AU2002224680A1; CY1109535T1; MXPA03003530A; US20040131677A1; WO2002102129A3; AU2002224680A8; DE60233685D1; ATE442136T1; PT1578342E

Abstract

Procedimiento de preparación de composiciones de liberación programada con Venlafaxina, que comprende principalmente una formación de cápsulas de liberación prolongada con el principio activo Venlafaxina HCl, en el que se observa una mejora de la Biodisponibilidad y que comprende el procedimiento de elaboración siguiente: - Una primera fase de elaboración de núcleos no activos, en los que los cristales de azúcar son colocados dentro de una caldera de revestimiento para ser humedecidos y espolvoreados después con almidón de maíz; los microgránulos esféricos obtenidos son secados en una estufa y un depurador, y a continuación se clasifican según su granulometría, - Una segunda fase, en la que a los núcleos no activos de granulometría adecuada, preparados en la fase anterior, son agregados, como aglutinante, una solución alcohólica de povidona y, a continuación, el fármaco activo, Venlafaxina HCl, en forma de polvo impalpable, y los microgránulos obtenidos de esta manera son revestidos con talco, son depurados y secados. - Una tercera fase, en la que se completa la aplicación del revestimiento sobre los microgránulos que contienen el fármaco activo, utilizando soluciones de etil celulosa; - Una cuarta y última fase, en la que se realiza la encapsulación de los micro granulados revestidos.

Description

Procedimiento de preparación de una composición de liberación programada con Venlafaxina y el producto resultante.

La presente invención se refiere a una nueva formulación de cápsulas de liberación programada con el principio activo Venlafaxina HCl (*), así como al producto resultante, que presenta una mayor absorción del principio activo y una drástica reducción de los efectos adversos.

(*) 1 -[2-(Dimetilamina)-(4-metoxifenil)etil]-ciclohexanol

Para la preparación de productos farmacéuticos de liberación programada se utilizan diversos procedimientos. Entre éstos, los comprimidos de matriz lentamente soluble pueden presentar la desventaja de experimentar retención pilórica, lo que impide prever, en un momento determinado, el lugar en el que se encuentran en el segmento digestivo, causando de esta manera la indeterminación del perfil de disolución.

El procedimiento de la presente invención incluye la elaboración de microgránulos de acción prolongada (MAP) que contienen el principio activo. Estos gránulos se introducen, en grandes cantidades, en cápsulas que, al separarse en el lumen gástrico, permiten la dispersión de los microgránulos por todo el volumen disponible, liberando el principio activo en una forma independiente entre sí, consiguiendo la conservación de un perfil de disolución definida.

El procedimiento de elaboración permite evitar además una dificultad añadida que presenta la Venlafaxina en preparaciones de liberación programada, tal como su elevada solubilidad. Una vez obtenida la disolución programada mediante el depósito de un tejido alrededor de los microgránulos, éste debe tener un grosor suficiente para regular de manera adecuada su velocidad de disolución.

El objetivo de la presente invención es el desarrollo de una metodología de elaboración que incluye microgránulos de acción prolongada que contienen Venlafaxina, y de tal manera que permita regular el grosor del tejido implicado, para obtener el perfil de disolución adecuado del principio activo y, en consecuencia, una mejor absorción del principio activo y disminución de sus efectos adversos.

En cuanto a los antecedentes de la presente invención, se conoce algunas patentes anteriores en las que se desarrollaron procedimientos de preparación de MAP que contienen Venlafaxina HCl:

En dichas patentes, los núcleos se elaboran a partir de la mezcla del fármaco activo con celulosa microcristalina, que se prensa y se granula utilizando hidroxipropilmetilcelulosa dispersada en agua como aglutinante, una dispersión de este tipo puede prepararse en el sitio de forma previa. Esta masa húmeda se extruye, moldea en forma de esferas, se seca y purifica (para seleccionar granulometrías), obteniéndose los microgránulos con el fármaco activo incorporado y sin revestimiento, con la propiedad de "liberación inmediata".

En estas mismas patentes, también se reivindica la elaboración de núcleos sin la presencia de hidroxipropilmetilcelulosa, aunque ésta se utiliza inmediatamente después, debidamente mezclada con etil celulosa, en la fase posterior de aplicación del revestimiento.

Para conseguir las propiedades de "liberación programada", los microgránulos se cubren con un tejido, por la deposición de una mezcla de etil celulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Este procedimiento se realiza en un lecho licuado por aspersión de una solución de etil celulosa e hidroxipropilmetilcelulosa en un disolvente constituido por una mezcla de cloruro de metileno y metanol.

El objeto principal de la presente invención es una nueva formulación de cápsulas de liberación prolongada que contienen el principio activo Venlafaxina HCl, caracterizada por presentar una Biodisponibilidad en seres humanos de 2.279 mg.h/mes, y por comprender el siguiente procedimiento de elaboración:

I-: Elaboración del núcleo no-activo. Estos núcleos se elaboran humedeciendo cristales de azúcar en una caldera de revestimiento con una solución diluida de azúcar en agua. Estos cristales húmedos se espolvorean con almidón de maíz, para favorecer la formación de esferas mediante el movimiento turbulento de los cristales en el interior de la caldera y para eliminar el exceso de humedad. Estos núcleos húmedos esféricos se secan en una estufa de secado con circulación forzada de aire caliente y después de purificarse se clasifican según su granulometría.

II-: Elaboración del núcleo activo. Los núcleos inertes elaborados en la fase anterior, secados, purificados y con la granulometría adecuada, se introducen en una caldera de revestimiento de capacidad adecuada, donde se humedecen con una solución alcohólica de Povidona (generalmente un alcohol isopropílico). Cuando se alcanza el estado de humedad deseado, se comienza a espolvorear el producto dentro de la caldera con Venlafaxina HCl previamente molido hasta un polvo impalpable. Cuando la incorporación del principio activo termina, se hacen pasar los microgránulos por un tamiz de acero inoxidable con la malla apropiada después de secarse en la misma caldera en movimiento, con una corriente de aire caliente o en una estufa de secado de aire caliente forzado.

III-: Aplicación del revestimiento. En la presente invención a las soluciones de acetona, o Etil celulosa acetona-alcohólica, se incorporan un plastificante adecuado para disminuir la temperatura de transición vítrea, evitando de esta manera la formación de membranas rompibles.

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A continuación se presentan dos posibilidades tecnológicas para la obtención de la membrana que cubre los microgránulos de la calidad y grosor suficiente para alcanzar el perfil deseado de disolución programada.

-: Con caldera de revestimiento. En la misma caldera en la que se elaboraron los microgránulos activos, se espolvorean los mismos con la misma solución de Etil celulosa. La evaporación del disolvente deja a los microgránulos revestidos con un fino revestimiento de etil celulosa plastificada. El grosor del revestimiento se regula mediante la cantidad de solución aplicada. Este producto se deja secar por rotación en una caldera con corriente de aire caliente o después en una estufa con aire caliente forzado. Se realiza el depósito de cantidades crecientes del tejido de revestimiento, hasta que se obtiene la disolución deseada in vitro.

-: Lecho licuado con Wurster. En este caso, se requiere una elaboración previa de microgránulos "sin protección", con los obtenidos en la primera fase. Debido al movimiento enérgico en el interior del Wurster, los microgránulos se endurecen aplicándoles, en la caldera de revestimiento, en primer lugar un pre-revestimiento de PVP y después etil celulosa. Como mínimo, se termina el revestimiento en polvo, sobre los microgránulos colocados en el lecho licuado, con la misma solución que se aplica en la caldera de revestimiento.

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Las diferencias entre ambas etapas son las siguientes:

a): En el Wurster, la aplicación del revestimiento es más eficaz, obteniendo idéntico grosor de tejido, con menos cantidad de solución aplicada.

b): Los procedimientos son más reproductivos en el Wurster que en las calderas de revestimiento tradicionales. Sin embargo en éstas últimas, el producto es más accesible, ya que puede detectarse y corregirse más rápidamente una dificultad ocasional en el procedimiento.

c): En las calderas de revestimiento convencionales, el producto no se somete a la tensión mecánica que se produce en el lecho licuado, obteniendo una menor producción de polvo, no deseada.

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Comparando el procedimiento actual con los anteriores, a continuación se describen los componentes de los distintos procedimientos:

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En cuanto a la diferencia del procedimiento de elaboración:

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Ya que se trata de un fármaco extremadamente soluble, el perfil de disolución del mismo se regula exclusivamente por la calidad y grosor del tejido de revestimiento. De esta manera, ambas tecnologías, la anterior y la actual, pueden conducir a productos similares desde el punto de vista de su biodisponibilidad. Sin embargo, se pudo demostrar, en un estudio comparativo realizado en seres humanos, que el procedimiento de la presente invención conduce a la obtención de un producto superior, debido a su mejor absorción, que el obtenido por los procedimientos anteriores.

Como se ha indicado anteriormente, el procedimiento de la presente invención es más versátil, debido al hecho de que no todos los principios activos pueden prepararse por el procedimiento de amasado, extrusión y formación de esferas. Particularmente, no sería posible si la concentración necesaria fuera tan elevada que presentase un margen muy estrecho para la introducción de excipientes, el amasado, extrusión y formación de esferas.

A continuación se realiza una descripción más detallada de la presente invención, a través de los siguientes ejemplos que muestran como puede ponerse en práctica:

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1.- Lote: PE 9942 - Primera fase

Se amasaron y se aplicaron 400 gramos del fármaco activo en una caldera de revestimiento, sobre núcleos de 200 gramos de azúcar y almidón. Como aglutinante, se utilizó solución de PVP al 5% en alcohol isopropílico. Durante el procedimiento, la granulometría del producto se mantuvo constante, depurando y clasificando por tamaños de manera periódica. Una vez aplicado todo el fármaco activo, se realizó el revestimiento del producto con 100 gramos de talco, usando solución de PVP adicional. La solución total de PVP utilizada era de 800 ml. El producto se secó durante una noche a 45ºC y se realizaron los controles correspondientes, que incluyeron:

Peso: 480 gramos

Título: 450,7 mg/g

Disolución: 103%

Capacidad de la cápsula: Nº 0 = 461,6 mg/cápsula, Nº 1 = 333,2 mg/cápsula

2.- Lote: PE 9942 - Segunda Fase

A partir del lote obtenido en el ejemplo se separaron 1.300 gramos de microgránulos y se colocaron en un equipo experimental de lecho licuado. En este equipo, se aplicaron cantidades crecientes de etilcelulosa plastificada con el 10%, calculado con respecto a los sólidos contenidos en Mygliol. La etil celulosa estaba al 3% en acetona y las condiciones operativas del equipo eran las tradicionales para este tipo de revestimiento. Durante el procedimiento de revestimiento, se observó que era necesario espolvorear periódicamente el producto con talco, para disminuir la carga estática y las condiciones mecánicas ocasionaron la rotura de algunos de los microgránulos. Con un volumen aplicado total de aproximadamente 2,920 litros/kg de microgránulos, el valor y el perfil de disolución eran los siguientes:

Valor: 409,54 mg/g

Disolución:

Después de 1 hora: 20,0%

Después de 4 horas: 58,0%

Después de 8 horas: 75,7%

Después de 24 horas: 96,7%

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3.- Lote: PE 10326 - Primera fase

En una caldera de revestimiento del tamaño adecuado, se amasaron y se incorporaron 29,500 kg de fármaco activo, sobre 14,750 kg de núcleos de azúcar y almidón. Como solución aglutinante, se usaron aproximadamente 30 litros de solución PVP al 5% en alcohol isopropílico. Los tamaños se igualaron, en lo posible y el producto obtenido se revistió con 8,850 kg de talco, utilizando 5 litros adicionales de solución de PVP. El producto se secó en una estufa a 45ºC y una vez analizada la proporción (rendimiento) del fármaco, se aplicó una pre-cubierta de revestimiento en la misma caldera: se incorporaron 4 litros de PVP al 10% en alcohol isopropílico y, después de esto, 24 litros de etil celulosa plastificada al 3% en acetona. El Control de Calidad aprobó este producto para continuar el procedimiento de obtención de la disolución programada, como se describe en el ejemplo 4 a continuación.

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4.- Lote: PE 10326 y 10328 - Segunda fase

La mitad de la porción obtenida en el ejemplo 3 se colocó en un lecho licuado con Wurster y se aplicó la misma solución de etil celulosa a una proporción de 1,5 litros/kg de microgránulos. Este procedimiento se repitió con la segunda mitad. La mezcla de ambas fracciones se encapsuló dosificando 75 mg de dosis de Venlafaxina Base en cápsulas Nº 1 y 150 mg de dosis de Venlafaxina Base en cápsulas Nº 0.

Se obtuvieron productos con las siguientes características

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5.- Lote: 10329 y 10330 - Primera fase

En una caldera de tamaño adecuado, se amasaron y se aplicaron 3,500 kg de HCl de Venlafaxina, sobre 1,750 kg de núcleos de azúcar y almidón. La solución aglutinante era PVC al 5% en alcohol isopropílico y se usaron aproximadamente 7,000 litros. Una vez que la aplicación del principio activo concluyó, el producto obtenido se revistió con 1,050 kg de talco. El perfil analítico del producto era el siguiente:

Peso: 6,300 kg

Valor: 510,5 mg/g

Proporción del fármaco: 3,216 kg (rendimiento: 91,9%)

Disolución: 105% en 1 hora

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6.- Lote 10329 y 10330 - Segunda fase

El producto obtenido en el ejemplo 5 se revistió en la misma caldera de revestimiento en la que se preparó. La solución empleada para el revestimiento estaba constituida por etil celulosa en acetona y alcohol isopropílico. La solución se aplicó en los microgránulos hasta obtener un perfil de disolución satisfactoria. Después de esto los microgránulos se encapsularon en cápsulas Nº 1 para las dosis de 75 mg y en cápsulas Nº 0 para las dosis de 150 mg. Se obtuvieron cápsulas que contenían 73,8 mg y 143,8 mg de Venlafaxina Base, respectivamente y una disolución como se describe a continuación:

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Biodisponibilidad en seres humanos

Se realizó un estudio titulado:

"Estudio comparativo de concentraciones plasmáticas de Venlafaxina tras administrar una formulación de liberación programada (1 x 150 mg), una de liberación prolongada (1 x 150 mg) y una de referencia de liberación inmediata (2 x 75 mg) en voluntarios sanos".

Este estudio se presentó en el INAME y sus resultados, medidos de acuerdo con el parámetro farmacocinético AUC (Área Bajo la Curva) total, permiten deducir que la absorción del producto en seres humanos, cuya formulación se reivindica, es similar a la observada con 2 productos extraídos de referencia (2x75 mg), mientras que es superior al 28%, si se compara con anteriores formulaciones de acción prolongada [2,279 ng. h/ml frente a 1,751 ng. h/ml].

También se ha demostrado que los efectos adversos de la formulación que se reivindica, se reducen un 50% en comparación con los producidos por la formulación de referencia, debido a que el pico de concentración plasmática se reduce puesto que es una formulación de liberación programada.

Claims

1. Procedimiento de preparación de composiciones de liberación programada con Venlafaxina, que comprende principalmente una formación de cápsulas de liberación prolongada con el principio activo Venlafaxina HCl, en el que se observa una mejora de la Biodisponibilidad y que comprende el procedimiento de elaboración siguiente:

-: Una primera fase de elaboración de núcleos no activos, en los que los cristales de azúcar son colocados dentro de una caldera de revestimiento para ser humedecidos y espolvoreados después con almidón de maíz; los microgránulos esféricos obtenidos son secados en una estufa y un depurador, y a continuación se clasifican según su granulometría,

-: Una segunda fase, en la que a los núcleos no activos de granulometría adecuada, preparados en la fase anterior, son agregados, como aglutinante, una solución alcohólica de povidona y, a continuación, el fármaco activo, Venlafaxina HCl, en forma de polvo impalpable, y los microgránulos obtenidos de esta manera son revestidos con talco, son depurados y secados.

-: Una tercera fase, en la que se completa la aplicación del revestimiento sobre los microgránulos que contienen el fármaco activo, utilizando soluciones de etil celulosa;

-: Una cuarta y última fase, en la que se realiza la encapsulación de los micro granulados revestidos.

2. Procedimiento de preparación de composiciones de liberación programada con Venlafaxina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el principio activo Venlafaxina HCl puede encontrarse en el producto final en una proporción entre aproximadamente el 10% y el 80% en peso.

3. Procedimiento de preparación de composiciones de liberación programada con Venlafaxina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la Povidona utilizada como aglutinante en la segunda fase del procedimiento puede encontrarse en el producto final en una proporción entre el 1% y el 40% en peso.

4. Procedimiento de preparación de composiciones de liberación programada con Venlafaxina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el revestimiento de los microgránulos con el fármaco activo puede realizarse en una caldera de revestimiento.

5. Procedimiento de preparación de composiciones de liberación programada con Venlafaxina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el revestimiento de los microgránulos con el fármaco activo puede realizarse en lecho licuado con Wurster, tratamiento previo para mejorar las propiedades mecánicas.

6. Procedimiento de preparación de composiciones de liberación programada con Venlafaxina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que para el revestimiento de los gránulos que contienen el fármaco activo pueden usarse soluciones de acetona, de acetona alcohólica u otras soluciones alcohólicas de etil celulosa en una proporción entre el 0,1% y el 50% en peso.

7. Procedimiento de preparación de composiciones de liberación programada con Venlafaxina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que a las soluciones de etil celulosa utilizadas para el revestimiento de los gránulos pueden añadirse plastificantes en una proporción entre el 0,01% y el 5% en peso en el producto final, con objeto de evitar la formación de membranas rompibles.

8. Procedimiento de preparación de composiciones de liberación programada con Venlafaxina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los plastificantes que pueden añadirse a las soluciones de etil celulosa en la etapa de revestimiento son: Mygliol, Aceite de Ricino, Ceras de Abeja, Ésteres de ftalato.

9. Procedimiento de preparación de composiciones de liberación programada con Venlafaxina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el revestimiento de los gránulos que contienen el fármaco activo se aplica en la proporción necesaria para conseguir el perfil de disolución programada deseada.