RU2349306C2 - Лекарственные средства, содержащие тригидрат гидрохлорида варденафила - Google Patents

Лекарственные средства, содержащие тригидрат гидрохлорида варденафила Download PDF

Info

Publication number
RU2349306C2
RU2349306C2 RU2005103820/15A RU2005103820A RU2349306C2 RU 2349306 C2 RU2349306 C2 RU 2349306C2 RU 2005103820/15 A RU2005103820/15 A RU 2005103820/15A RU 2005103820 A RU2005103820 A RU 2005103820A RU 2349306 C2 RU2349306 C2 RU 2349306C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tablets
vardenafil hydrochloride
trihydrate
vardenafil
hydrochloride trihydrate
Prior art date
Application number
RU2005103820/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005103820A (ru
Inventor
Петер ЗЕРНО (DE)
Петер Зерно
Альфонс ГРУНЕНБЕРГ (DE)
Альфонс Груненберг
Андреас ОМ (DE)
Андреас Ом
Райнер БЕЛЛИНГХАУЗЕН (DE)
Райнер БЕЛЛИНГХАУЗЕН
Аймер ФОЛЛЕРС (DE)
Аймер Фоллерс
Ян-Олав ХЕНК (DE)
Ян-Олав ХЕНК
Original Assignee
Байер ХельсКер АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29796385&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2349306(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер ХельсКер АГ filed Critical Байер ХельсКер АГ
Publication of RU2005103820A publication Critical patent/RU2005103820A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2349306C2 publication Critical patent/RU2349306C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к способу получения твердых лекарственных форм, содержащих тригидрат гидрохлорида варденафила, заключающийся в том, что лекарственную форму, содержащую гидрохлорид варденафила или его гидрат (модификацию), обрабатывают увлажненным газом с относительной влажностью от 35% до 100% до тех пор, пока не образуется тригидрат гидрохлорида варденафила. Кроме того, изобретение относится к твердой лекарственной форме тригидрата гидрохлорида варденафила, полученной указанным способом. Технический результат - улучшение стабильности полученных лекарственных форм, получение твердых лекарственных форм в унифицированной и воспроизводимой форме. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 ил., 8 табл.

Description

Изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим гидрохлорид варденафила в основном в виде тригидрата в твердой форме, и к способу их получения.
Фармацевтическое активное вещество варденафил (IUPAC-название: 2-этокси-5-[[(4-этил-1-пиперазинил)-сульфонил]-фенил]-5-метил-7-пропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он), гидрохлорид варденафила и тригидрат гидрохлорида варденафила и их применение для лечения эректильной дисфункции описаны в международной заявке на патент WO 99/24433 в примерах 19, 20 или 336.
Найдено, что гидрохлорид варденафила встречается в четырех различных полиморфных формах (безводные модификации I с температурой плавления 217°С, модификация II с температурой плавления 190°С, модификация III с температурой плавления 183-186°С, модификация IV с критической точкой 166°С) и что никакие из этих полиморфных форм предпочтительно не образуются при комнатной температуре. Кроме того, отдельные полиморфные формы в зависимости от влажности окружающей среды и температуры могут поглощать различные количества воды и образовывать с водой следующие полиморфные формы, так называемые псевдополиморфные формы.
Поскольку различные полиморфные формы данного вещества часто различаются относительно своей растворимости, то эти различия могут проявляться, например, в биодоступности (AUC), максимальной концентрации плазмы (Cmax) и времени возникновения максимальной концентрации плазмы (AUCmax). Также возможна минимальная резорбция с последующим недостаточным или полностью отсутствующим действием.
Поэтому, с одной стороны, существует проблема, что твердые лекарственные средства должны содержать активное вещество гидрохлорид варденафила в определенной и воспроизводимой форме. Однако, с другой стороны, полиморфные формы гидрохлорида варденафила не могут быть получены или изолированы в чистой форме, поскольку они поглощают соответственно низкие количества воды и таким образом представляют собой смесь полиморфной формы и гидрата.
По этим причинам гидрохлорид варденафила не пригоден в качестве составляющего лекарственных средств, в которых активное вещество должно иметь более твердую форму.
Теперь найдено, что при применении гидрохлорида варденафила в форме тригидрата можно получить твердые лекарственные средства в унифицированной и воспроизводимой форме, если данные лекарства увлажняются во время или после их получения.
Поэтому объектом данного изобретения является способ получения лекарственных средств, содержащих тригидрат гидрохлорида варденафила в твердой форме, отличающийся тем, что
a) при получении лекарственного средства применяют гидрохлорид варденафила с любым содержанием кристаллизационной воды,
b) на промежуточной стадии обработки или в конечном продукте гидрохлорид варденафила превращают в тригидрат, и
c) при необходимости, на следующих стадиях способа условия процесса контролируют таким образом, чтобы содержание кристаллизационной воды в тригидрате гидрохлорида варденафила существенно не менялось.
В данном способе гидрохлорид варденафила может применяться с любым содержанием воды, то есть в виде тригидрата или в форме, в которой содержание кристаллической воды значительно отличается от 9,3% мас.
В одной из следующих стадий обработки или в конечном продукте гидрохлорид варденафила превращается в тригидрат и, при необходимости, на следующих стадиях способа условия процесса контролируют таким образом, чтобы содержание кристаллизационной воды в тригидрате гидрохлорида варденафила не менялось.
Превращение в тригидрат согласно изобретению происходит посредством того, что промежуточные стадии обработки или конечный продукт в подходящей установке взаимодействует с увлажненным газом до тех пор, пока не образуется в основном тригидрат гидрохлорида варденафила.
Увлажненным газом является, в частности, воздух с относительной влажностью от 35% до 100%, особенно предпочтительно от 50% до 99%. Подходящими установками являются все установки или камеры, в которые увлажненный газ может вводиться или подготавливаться и по возможности равномерно взаимодействовать с лекарственными формами, или в которые могут быть инкубированы лекарственные формы при названных условиях. Время перехода или введения увлажненного газа или время обработки лекарственной формы в установке и относительная влажность газа зависит от содержания исходной воды в лекарственной форме и количественного соотношения между увлажненным газом и лекарственной формой. Оно может варьироваться от нескольких минут до нескольких дней, в большинстве случаев достаточно 0,5-12 часов. При упакованных лекарственных формах обычно достаточно срока от 1 дня до 6 месяцев.
Твердыми лекарственными средствами являются все лекарственные формы, содержащие тригидрат гидрохлорида варденафила в твердой форме, такие как порошки, грануляты, таблетки, таблетки в целлофановой упаковке, драже, быстрорастворимые пластинки или твердые желатиновые капсулы.
Согласно изобретению твердыми лекарственными средствами являются предпочтительно таблетки, в частности таблетки в оболочке, поскольку при обработке тригидрата гидрохлорида варденафила для получения таблеток, в частности при покрытии таблеток, согласно обычным методам особенно тригидрат снова частично или полностью дегидратируется, и активное вещество снова становится неунифицированным в некоторых полиморфных и псевдополиморфных формах.
Кроме тригидрата гидрохлорида варденафила, который при комнатной температуре находится только в кристаллической модификации (содержание воды в тригидрате гидрохлорида варденафила составляет 9,3% мас.), полученные согласно изобретению лекарственные средства содержат следующие фармацевтические добавки, известные специалисту в данной области.
Предложенные согласно изобретению таблетки содержат дополнительно с тригидратом гидрохлорида варденафила предпочтительно наполнители, взрывчатые вещества и внутренние смазки и, при необходимости, другие вспомогательные вещества. Предложенные согласно изобретению таблетки предпочтительно тригидрат гидрохлорида варденафила до 0,1-70% мас., взрывчатое вещество до 0,1-10% мас., внутреннюю смазку до 0,1-2% мас. и, при необходимости, следующие вспомогательные вещества, а также наполнитель в качестве оставшихся составляющих.
В качестве наполнителя таблетки предпочтительно содержат микрокристаллическую целлюлозу, в качестве взрывчатого вещества предпочтительно кросповидон, в качестве внутренней смазки предпочтительно стеарат магния.
Следующими вспомогательными веществами, которые, при необходимости, могут быть добавлены в таблетки, являются, например и предпочтительно, агенты, регулирующие текучесть, такие как высокодисперсный диоксид кремния.
Особенно предпочтительными являются таблетки в оболочке, которые также в готовой к применению форме содержат активное вещество гидрохлорид варденафила, воспроизведенное в модификации тригидрата.
Таблеткам в оболочке дано однозначное определение в европейской фармакопее, 3-е издание 1997, стр.1852: «таблетками в оболочке являются таблетки, которые покрыты одним слоем или несколькими слоями смесей различных веществ, например природными или синтетическими смолами, камедью, желатином, неактивными и нерастворимыми наполнителями, сахарами, пластификаторами, полиолами, восками, разрешенными красителями, а также, при необходимости, веществами, исправляющими вкус, и активными веществами. Вещества, которые применяют в качестве покрытия, наносят обычным способом в растворе или в виде суспензии в условиях, при которых растворитель или диспергатор испаряется. Если покрытие является очень тонким полимерным покрытием, таблетки обозначают как таблетки в целлофановой упаковке».
Кроме того, относительно определения таблеток ссылка на европейскую фармакопею, 3-е издание 1997.
Поскольку во время процесса растворитель или диспергатор высыхает, и лак необходимо экранировать, при получении таблеток в оболочке, содержащих тригидрат гидрохлорида варденафила, обычным способом потеря кристаллической воды активного вещества происходит в особенно высокой степени.
Поэтому предпочтительной формой осуществления данного изобретения является способ, согласно которому получают таблетки, покрытые тригидратом гидрохлорида варденафила, которые также в готовой к применению форме содержат гидрохлорид варденафила, воспроизведенный в форме тригидрата.
В данном предпочтительном способе таблетки, покрытые гидрохлоридом варденафила, подвергают регидратации. При этом во всех случаях в таблетках в оболочке неожиданно образуется один и тот же тригидрат гидрохлорида варденафила, а именно независимо от того, какая полиморфная форма или смесь полиморфных форм гидрохлорида варденафила находилась вначале в таблетках в оболочке.
Следующим объектом данного изобретения является способ получения таблеток в оболочке, содержащих тригидрат гидрохлорида варденафила, который отличается тем, что полученные обычными способами таблетки, содержащие гидрохлорид варденафила в одной или нескольких любых (гидрат) модификациях, подвергают регидратации.
Регидратацию проводится предпочтительно таким образом, чтобы таблетки в оболочке в подходящей установке взаимодействовали с увлажненным газом до тех пор, пока в лекарственной форме не образуется в основном тригидрат гидрохлорида варденафила.
Подходящими установками, в которых проводится регидратация, являются, например и предпочтительно, шкафные кондиционеры, кондиционируемые камеры, грануляторы с кипящим слоем, лакировальные аппараты или барабаны.
Увлажненным газом является, например и предпочтительно, воздух с относительной влажностью от 35 до 100%, особенно предпочтительно от 50 до 99%.
Во время процесса регидратации таблетки в оболочке могут находиться в установке, например, на решетках шкафного кондиционера или на нижнем листе гранулятора с кипящим слоем или также могут постоянно или периодически двигаться для лучшего перемешивания, например, в барабане лакировального аппарата. Также возможно проведение регидратации после упаковки таблеток в оболочке в паропроницаемую упаковку. Для этого упакованные таблетки в оболочке инкубируют в кондиционируемой камере.
Продолжительность регидратации зависит от содержания исходной воды таблеток в оболочке, относительной влажности увлажненного газа и количественного соотношения между увлажненным газом и таблетками в оболочке. Она может варьироваться от нескольких минут до нескольких дней, в большинстве случаев достаточно 0,5-12 часов регидратации. В случае регидратации в паропроницаемой упаковке продолжительность регидратации дополнительно зависит от паропроницаемости упаковочного материала. Для фармацевтических обычных блистер-упаковок обычно достаточно периода регидратации от 1 дня до 6 месяцев.
Если регидратация выполняется на промежуточной стадии обработки, то следующие условия способа контролируются таким образом, чтобы содержание кристаллической воды в тригидрате гидрохлорида варденафила не менялось. Для этого следующие стадии способа проводятся при относительной влажности взаимодействующего с продуктом воздуха от 30 до 100%, предпочтительно от 35 до 99%.
Удивительно, что благодаря предложенному согласно изобретению способу возможно переведение неопределенных модификационных смесей гидрохлорида варденафила в форму тригидрата также еще в плотной структуре готовых лакированных таблеток. При этом не происходит никаких нежелательных побочных эффектов на качество таблеток в оболочке, как, например, крошение, расхождение стыка лакированных слоев или снижение скорости высвобождения активного вещества.
Также найдено, что таблетки, полученные предложенным согласно изобретению способом, имеют ряд преимуществ относительно таблеток в оболочке, которые получают при применении тригидрата гидрохлорида варденафила обычными способами.
Поэтому объектом изобретения также являются таблетки, полученные предложенным согласно изобретению способом.
Преимуществом предложенных согласно изобретению или полученных предложенным согласно изобретению способом таблеток является то, что кристаллическая структура активного вещества в лекарственном средстве однозначно определена, воспроизводима и стабильна благодаря широкой области относительных влажностей воздуха, соответствующие таблетки в оболочке демонстрируют более быстрый распад, и вопреки ожидания прежнего уровня техники (David J.W. Grant, T.Higuchi, Techniques of Chemistry, Volume XXI, Seiten. 38, 42 и 43) неизменно быструю скорость высвобождения активного вещества из предложенных согласно изобретению или полученных предложенным согласно изобретению способом таблеток.
Предложенные согласно изобретению или полученные предложенным согласно изобретению способом таблетки могут однозначно определяться с помощью кристаллической структуры через спектр Рамана (FT-спектр-Рамана тригидрата гидрохлорида варденафила показывает пик значимости при 1701 см-1. Безводные полиморфные и псевдополиморфные формы и их смеси напротив имеют полосы при 1692 см-1), ИК - спектр, спектр в ближней ИК-области, спектр в дальней ИК-области, 13С твердого тела ЯМР - спектр и рентгендифрактограмма (см. Фиг.2, 4-8 и Таблицы 3-8).
Относительно получения гидрохлорида варденафила и тригидрата гидрохлорида варденафила обязательная ссылка на раскрытие описания международной заявки на изобретение WO 99/24433, в частности на примеры 20 или 336.
В лекарственных средствах гидрохлорид варденафила предпочтительно состоит из, по крайней мере, до 90% мол., особенно предпочтительно, по крайней мере, до 95% мол. из тригидрата.
Предложенные согласно изобретению лекарственные средства или полученные предложенным согласно изобретению способом лекарственные средства, в частности предложенные согласно изобретению или полученные предложенным согласно изобретению способом таблетки, являются пригодными для лечения и/или профилактики заболеваний у людей и/или животных, в частности для лечения сексуальных дисфункций, особенно предпочтительно для лечения эректильной дисфункции.
Предложенные согласно изобретению лекарственные средства демонстрируют некоторые неожиданные преимущества.
1. Лекарственные средства содержат гидрохлорид варденафила только в кристаллической модификации. Поэтому лекарственные средства можно получать воспроизводимыми, и они высвобождают варденафил с воспроизводимой и унифицированной скоростью.
2. Скорость высвобождения активного вещества из предложенных согласно изобретению лекарственных средств сравнивается со скоростью освобождения активного вещества из лекарственных средств, которые содержат активное вещество, свободное от сольвата. Обычно скорость высвобождения из содержащих сольват, здесь содержащих воду, кристаллов в том же самом растворителе, здесь воде, меньше, чем из свободных от сольвата кристаллов.
3. Время распада лекарственных средств, в частности таблеток в оболочке, короче. Поэтому лекарственные средства особенно подходят для лечения заболеваний, при которых желательно быстрое начало действия, как, например, при лечении эректильной дисфункции.
4. По сравнению с сильно гигроскопическими лекарственными средствами, которые содержат свободный от сольвата гидрохлорид варденафила, предложенные согласно изобретению лекарственные средства стабильны при хранении в течение долгого времени и практически не изменяют свою препаративную форму, в частности содержание воды.
Введение предложенных согласно изобретению лекарственных средств может происходить различными способами. В качестве примера называют оральное, подъязычное, щечное, носовое, через ингалятор, подкожное или местное применение. Предпочтительным является оральное введение.
Обычно, при оральном применении для достижения эффективных результатов оказывается предпочтительно количеств от примерно 0,001 до 10 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,005 до 3 мг/кг массы тела.
Несмотря на это, при необходимости, может потребоваться отклонение от указанных количеств, а именно зависимости от массы тела или вида способа применения, от индивидуальной реакции на лекарственное средство, вида его препаративной формы и времени или интервала, по которому происходит применение. Таким образом, в отдельных случаях может быть достаточно применение меньшего, чем указанного выше, минимального количества, в то время как в других случаях необходимо превысить указанную верхнюю границу. В случае применения больших количеств может быть рекомендовано их распределение на несколько разовых доз в течение дня.
Нижеследующие примеры служат для дальнейшего пояснения данного изобретения, никоим образом не ограничивая его объем.
Примеры
Контрольный пример 1 и пример 2: таблетки, полученные обычным способом гранулирования на вальцах и лакирования, и улучшенный распад предложенных согласно изобретению таблеток
216 г микротонкого гидрохлорида варденафила смешивают с 605 г микрокристаллической целлюлозы и 43,2 г кросповидона. После добавления 2101 г микрокристаллической целлюлозы и 132 г кросповидона перемешивают и дополнительно перемешивают с 350 г микрокристаллической целлюлозы, 17,5 г высокодисперсного диоксида кремния и 35 г стеарата магния. Смесь формуют на ротационном прессе до получения таблеток диаметром 6 мм и массой 87 (соответствует 5 мг основания варденафила). В лакировальном аппарате на одну таблетку разбрызгивают 43,5 мг лакировочной суспензии из 4,5% гипромеллозы, 1,5% макроголя 400, 1,23% диоксида титана, 0,25% оксида железа желтого и 0,02% мас. оксида железа красного.
Контрольный пример 1
Гидрохлорид варденафила находится в таблетках пропорционально как тригидрат и ангидрат (модификации 1-4). Период распада таблеток 2 минуты.
Пример 2
Таблетки регидратируют в грануляторе с кипящим слоем в течение 4 часов при 150 м3/ч добавочного воздуха при температуре 30°С и содержании воды 19 г/кг (соответствует 70% относительной влажности воздуха). Вследствие этого согласно изобретению модификация гидрохлорида варденафила в таблетках соответствует тригидрату. Период распада таблеток всего лишь 1/2 минуты.
Пример 3: стабильность таблеток, полученных согласно изобретению
28,4 кг микронизированного тригидрата гидрохлорида варденафила смешивают с 69,6 кг микрокристаллической целлюлозы и 5,16 кг просеянного кросповидона в смесителе принудительного действия. Смесь перемешивают со 182 кг микрокристаллической целлюлозы и 9,84 кг кросповидона в контейнерном смесителе, просеивают и гранулируют посредством сухого гранулирования на вальцах. После дополнительного перемешивания со 1,50 кг высокодисперсного диоксида кремния и 3,00 кг стеарата магния исходную смесь таблетируют на ротационном прессе до получения таблеток массой 125 мг и диаметром 7 мм. Нелакированные таблетки лакируют в стандартном лакировальном аппарате суспензией из 5,74 кг гипромеллозы, 1,91 кг макроголя 400, 1,57 кг диоксида титана, 319 г желтого оксида железа, 25,5 г красного оксида железа и 118 кг очищенной воды. Модификация гидрохлорида варденафила в лакированных таблетках не соответствует форме тригидрата и поэтому представляет неопределенную смесь безводных и водных форм гидрохлорида варденафила. Лакированные таблетки обрабатывают воздухом в лакировальном аппарате в течение 5 часов при температуре 25°С, содержание воды в воздухе составляет 16 г воды / кг (соответствует 80% относительной влажности воздуха). Модификация гидрохлорида варденафила в регидратированных таблетках соответствует тригидрату.
Исследование стабильности: таблетки с тригидратом гидрохлорида варденафила хранят в открытом виде в течение одной недели при температуре 25°С и 30% относительной влажности. При этом, несмотря на незначительную влажность воздуха, не происходит никакой потери кристаллической воды, и модификация активного вещества гидрохлорида варденафила по-прежнему соответствует форме тригидрата.
Пример 4: высвобождение активного вещества из таблеток, полученных согласно изобретению
336 г гидрохлорида варденафила смешивают с 2216 г микрокристаллической целлюлозы и 134 г кросповидона и гранулируют сухим способом. После добавления гранулята дополнительно перемешивают с 283 г микрокристаллической целлюлозы, 16 г кросповидона и 15 г стеарата магния и прессуют до получения таблеток диаметром 5 мм и массой 48 мг (соответственно 5 мг основания варденафила на таблетку). Таблетки лакируют 57,4 г гипромеллозы, 19,1 г макроголя 4000 и 19,1 г диоксида титана белого и хранят в открытом виде в течение 4 дней при температуре 25°С и относительной влажности воздуха 80%. Модификация гидрохлорида варденафила в таблетках соответствует форме тригидрата.
Как показывают данные высвобождения активного вещества в таблице 1, таблетки, полученные согласно изобретению, несмотря на полное восстановление формы тригидрата гидрохлорида варденафила в готовых таблетках демонстрируют крайне быстрое высвобождение активного вещества.
Таблица 1
Высвобождение активного вещества из таблеток в примере 4
Время Высвобождение активного вещества
5 мин 100%
10 мин 101%
30 мин 101%
45 мин 101%
Условия высвобождения: n=6, USP Paddle, 900 мл 0.1-M-HCI, 75 ч/об мин, 10 мкм фильтра
Пример 5: незначительный разброс относительной биодоступности предложенных согласно изобретению таблеток
0,645 кг гидрохлорида варденафила смешивают с 2,42 кг микрокристаллической целлюлозы и 161 кросповидона, просеивают и гранулируют сухим способом на вальцах. Гранулят дополнительно перемешивают с 0,339 кг микрокристаллической целлюлозы, 18,8 г кросповидона и 18 г стеарата магния и формуют до получения круглых таблеток диаметром 77 мм и массой 120 мг (соответствует 20 мг основания варденафила). Таблетки лакируют 0,765 мг макроголя 4000, 2,295 мг гипромеллозы и 0,765 мг диоксида титана (количества соответственно на таблетку). Для получения формы тригидрата гидрохлорида варденафила в готовых таблетках таблетки выкладывают на листы в кондиционируемой камере на 72 часа при температуре 16-24°С и 60-75% относительной влажности.
Для сравнения получают раствор, состоящий из 21,49 мг гидрохлорида варденафила (соответственно 20 мг основания варденафила), 38,69 мг метилпарагидроксибензоата, 4,298 мг пропилпарагидроксибензоата, 6448 мг сахарозы, 17419 мг воды и молочной кислоты при рН 3,9. Фармакокинетику после дозы таблеток и раствора сравнивают в рандомизированном открытом перекрестном исследовании на 12 пробандах мужского пола (Таблица 2).
Таблица 2
Фармакокинетические параметры после дозы таблеток из примера 5 и раствора (геометрический агент/геометрические стандартные отклонения)
Параметры Таблетки, соответствующие примеру 5 Контрольный раствор
AUC (мкг × ч/л) 60,2/1,64 64,6/1,78
Cmax (мкг/л) 21,1/1,86 22,5/2,09
Результаты показывают, что предложенные согласно изобретению таблетки демонстрируют относительную биодоступность 93% по сравнению с водным раствором. Поскольку геометрические стандартные отклонения биодоступности и максимальная концентрация плазмы меньше, чем после дозы водного раствора, разбросы могут исключаться вследствие переменных полиморфных или псевдополиморфных форм гидрохлорида варденафила в твердой форме в таблетке.
Пример 6
0,871 кг тригидрата гидрохлорида варденафила, 2,13 кг микрокристаллической целлюлозы и 0,158 кг просеянного кросповидона интенсивно перемешивают в смесителе со смесительными элементами в виде плужного лемеха. Данную смесь перемешивают с 3,08 кг микрокристаллической целлюлозы и 0,167 кг кросповидона, подвергают гранулировке на вальцах и дополнительно перемешивают с 0,0325 кг высокодисперсного диоксида кремния и 0,0650 кг стеарата магния.
Смесь таблетируют на ротационном прессе до получения таблеток диаметром 8 мм и массой 177 мг (соответственно 20 мг основания варденафила) и лакируют 2,76 кг водной лакировочной суспензии из 4,5% гипромеллозы, 1,5% макроголя 400, 1,23% диоксида титана, 0,25% оксида железа желтого и 0,02% оксида железа красного в лакировальном барабане. Модификация гидрохлорида варденафила в таблетках не соответствует форме тригидрата (Фиг.1а).
Регидратацию проводят способом, по которому лакированные таблетки помещают в гранулятор с кипящим слоем типа Glatt GPCG 1/3 и обрабатывают при 150 м3/ч приточного воздуха при температуре 25°С и 16 г/кг влажности (соответствующей 80% относительной влажности воздуха) в течение 4 часов. Модификация гидрохлорида варденафила в обрабатываемых таким образом таблетках соответствует форме тригидрата (Фиг.1b).
Пример 7
37 кг лакированных таблеток, полученных согласно примеру 6, после лакирования в таблеточном барабане в течение 3 дней обрабатывают через газационную трубу 40 м3/ч добавочного воздуха при температуре 21°С и 84% относительной влажности.
Пример 8
Смешивают 12,3 кг тригидрата гидрохлорида варденафила, 30,2 кг микрокристаллической целлюлозы и 2,24 кг просеянного кросповидона. Данную смесь перемешивают со следующими 238 кг микрокристаллической целлюлозы и 12,8 кг просеянного кросповидона, подвергают гранулированию на вальцах и дополнительно перемешивают с 1,5 кг высокодисперсного диоксида и 3,0 кг просеянного стеарата магния. Данную смесь формуют на ротационном таблеточном прессе до получения круглых таблеток диаметром 5,5 мм и массой 72 мг. Таблетки лакируют 5,74 кг гипромеллозы, 1,91 кг макроголя 400, 1,57 кг диоксида титана, 319 г оксида железа желтого и 25,5 г оксида железа красного. Лакированные таблетки регидратируют в две партии по примерно 140 кг путем обработки в лакировальном аппарате типа Glatt 1250 и в течение 5 часов обрабатывают 2000 м3/ч добавочного воздуха с 16 г влажности/кг при температуре 25°С (соответственно 80% относительной влажности воздуха).
Пример 9
600 г таблеток, состоящих из 5,926 мг тригидрата гидрохлорида варденафила, 4,35 мг кросповидона, 0,87 мг стеарата магния, 75,419 мг микрокристаллической целлюлозы и 0,435 мг коллоидного диоксида кремния в шаровой машине для нанесения покрытий покрывают органическим лакировочным раствором, состоящим из 6,65% ацетата целлюлозы, 0,35% ПЭГ 3350, 92,535% ацетона и 0,465% воды, до достижения нанесения лака 82,76 г. Лакированные таблетки обрабатывают в течение 24 часов на решетках при температуре 25°С/80% относительной влажности воздуха.
Пример 10
Таблетки получают способом, описанным в примере 6. Таблетки после лакирования запечатывают в блистер-упаковки, которые состоят из 20 мкм алюминиевой фольги с 3,5 г/м3 ПП-многослойной фольги и 300 мкм бесцветной и прозрачной ПП-фольги. Блистер-упаковки инкубируют под контролем в течение шести месяцев при температуре 25°С и 60% относительной влажности воздуха. Модификация гидрохлорида варденафила в обработанных таким образом таблетках соответствует форме тригидрата.
Пример 11
2,96 кг тригидрата гидрохлорида варденафила, 7,25 кг микрокристаллической целлюлозы и 538 г кросповидона смешивают в смесителе со смесительными элементами в виде плужного лемеха. Смесь перемешивают в смесителе, работающем по принципу свободно падающей смеси, с 26,1 кг микрокристаллической целлюлозы и 1,64 кг кросповидона. Смесь подвергают сухим способом гранулирования на валковом грануляторе и дополнительно смешивают с 4,35 кг микрокристаллической целлюлозы, 218 г высокодисперсного диоксида кремния и 435 г стеарата магния. Данную смесь формуют на таблеточном прессе до получения круглых таблеток диаметром 6 мм. Таблетки лакируют в лакировальном барабане лакировочной дисперсией, которая содержит следующие составляющие: 832 г гипромеллозы, 277 г макроголя 400, 227 г диоксида титана, 17,1 кг воды, 46,2 г желтого и 3,70 г красного оксида железа.
Готовые таблетки запечатывают в блистер-упаковки, которые получают при применении 300 мкм бесцветной и прозрачной ПП-фольги и 20 мкм алюминиевой фольги с запечатанным слоем. В этом состоянии модификация гидрохлорида варденафила в таблетках не соответствует форме тригидрата. Поэтому блистер-упаковки инкубируют в течение трех дней при температуре 25°С и 80% влажности воздуха. После этого активное вещество в таблетках соответствует тригидрату гидрохлорида варденафила.
Пример 12
Наличие формы тригидрата гидрохлорида варденафила в готовых таблетках в оболочке исследуют посредством FT спектроскопии Рамана. FT спектр Рамана тригидрата гидрохлорида варденафила в таблетках различается полосами по сравнению с соответствующими плацебо-таблетками при 1701 см-1, 1624 см-1, 1594 см-1, 1580 см-1, 1561 см-1 и 1518 см-1 (фиг.2). Однозначная принадлежность этих полос к активному веществу тригидрата гидрохлорида варденафила подтверждается как указано ниже. Для тригидрата гидрохлорида варденафила существует монокристаллический рентгеновский структурный анализ, с его помощью рассчитывается теоретическая двухмерная порошковая рентгендифрактограмма. Если порошковая рентгендифрактограмма, полученная в ходе исследования из указанного образца активного вещества, соответствует теоретической дифрактограмме, то при данном образце речь однозначно идет о тригидрате гидрохлорида варденафила. Таким образом, FT спектр Рамана того же образца однозначно нужно сопоставлять с тригидратом гидрохлорида варденафила (таблица 3). Если данное вещество высыхает, то полосы от 1 до 4 модификации ангидрата выступают в FT спектре Рамана, например, при около 1692 см-1 и 1599 см-1. Интенсивность относящихся полос в FT спектре Рамана сокращается соответственно количества оставшегося в образце тригидрата гидрохлорида варденафила (фиг.3). Вместе с тем, отсутствие полос при около 1692 см-1 и 1599 см-1 в FT спектре Рамана может приниматься для исследования полной регидратации тригидрата гидрохлорида варденафила. При этом практический способ действия указан ниже: от FT спектра Рамана данной таблетки вычитают FT спектр Рамана тригидрата гидрохлорида варденафила и FT спектр Рамана свободных от активного вещества таблеток соответствующей препаративной формы. Оставшаяся интенсивность Рамана, которая больше чем спектральные шумы и >0, является полосами других компонентов, чем те, которые содержатся в свободных от активного вещества таблетках и тригидрате гидрохлорида варденафила. В случае таблеток с гидрохлоридом варденафила они являются, например, полосами от 1 до 4 модификации ангидрата гидрохлорида варденафила.
Таблица 3:
Таблица полос спектра Рамана варденафила HCl 3 Н2О
Пик [см-1]
197 927 1424
260 1045 1456
297 1089 1517
313 1110 1561
390 1167 1581
460 1216 1594
499 1224 1623
583 1236 1701
624 1253 2940
649 1281 2983
733 1306 3002
746 1326  
778 1357  
817 1381  
882 1395  
Таблица 4:
Таблица полос ИК-спектра варденафила HCl 3 H2O
Пик [см-1]
515 906 1253 1707
560 927 1264 1935
583 954 1289 2478
604 983 1339 2517
648 1026 1357 2544
663 1043 1382 2621
684 1074 1388 2641
697 1089 1395 2680
714 1108 1411 2722
721 1132 1421 2875
732 1153 1454 2934
745 1168 1475 2967
751 1182 1517 3068
820 1202 1580 3332
841 1226 1594 3467
882 1236 1623  
Таблица 5:
Таблица полос спектра в ближней ИК-области варденафила HCl 3 Н2O
Пик [см-1]
4041 4804
4083 5107
4165 5694
4192 5833
4266 5911
4353 6080
4428 6501
4556 6818
4655 8479
4744  
Таблица 6:
Таблица полос спектра в дальней ИК-области варденафила HCl 3 Н2O
Пик [см-1]
82 326
102 345
115 384
154 426
243 434
259 460
297 481
315  
Таблица 7:
Таблица полос 13С-твердого тела ЯМР спектра варденафила HCl 3 H2O
Пик [см-1]
10,6 67,7
13,3 112,3
15,4 115,0
15,7 130,8
21,7 132,6
28,7 138,8
31,3 143,3
42,6 145,3
44,1 152,1
50,2 160,2
52,8  
Таблица 8:
Пики на рентгендифрактограмме варденафила HCl 3 Н2O
Пик [см-1]
5,1 22,9
8,1 23,2
10,2 24,0
10,8 24,3
14,4 24,5
15,3 25,1
16,3 25,8
17,2 26,2
17,4 27,0
19,0 27,9
19,7 29,0
20,1 30,9
20,7 32,0
22,3 33,3

Claims (4)

1. Способ получения твердых лекарственных форм, содержащих тригидрат гидрохлорида варденафила, отличающийся тем, что указанную лекарственную форму, содержащую гидрохлорид варденафила или его гидрат(модификацию), обрабатывают увлажненным газом с относительной влажностью от 35 до 100% до тех пор, пока не образуется тригидрат гидрохлорида варденафила.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что твердая лекарственная форма представляет собой таблетку с покрытием.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве увлажненного газа используют воздух.
4. Таблетки с покрытием для лечения и/или профилактики сексуальной дисфункции, такой как эректильная дисфункция, содержащие тригидрат гидрохлорида варденафила в твердой форме, полученные способом по любому из пп.1-3.
RU2005103820/15A 2002-07-16 2003-07-03 Лекарственные средства, содержащие тригидрат гидрохлорида варденафила RU2349306C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10232113.2 2002-07-16
DE10232113A DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2002-07-16 Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005103820A RU2005103820A (ru) 2005-08-10
RU2349306C2 true RU2349306C2 (ru) 2009-03-20

Family

ID=29796385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005103820/15A RU2349306C2 (ru) 2002-07-16 2003-07-03 Лекарственные средства, содержащие тригидрат гидрохлорида варденафила

Country Status (32)

Country Link
US (2) US8273876B2 (ru)
EP (2) EP1523303B1 (ru)
JP (2) JP5173113B2 (ru)
KR (2) KR20100137572A (ru)
CN (2) CN1681481B (ru)
AT (1) ATE538777T1 (ru)
AU (1) AU2003249942B2 (ru)
BR (1) BRPI0305559B8 (ru)
CA (2) CA2805600C (ru)
CU (1) CU23473B7 (ru)
CY (2) CY1112460T1 (ru)
DE (1) DE10232113A1 (ru)
DK (2) DK2272505T3 (ru)
EC (1) ECSP055541A (ru)
ES (2) ES2609593T3 (ru)
HK (1) HK1084019A1 (ru)
HR (3) HRP20050143B1 (ru)
HU (1) HUE032362T2 (ru)
IL (2) IL166162A (ru)
LT (1) LT2272505T (ru)
MA (1) MA27320A1 (ru)
MX (1) MXPA05000554A (ru)
NO (2) NO335434B1 (ru)
NZ (1) NZ537698A (ru)
PH (1) PH12012501171A1 (ru)
PL (1) PL223341B1 (ru)
PT (2) PT1523303E (ru)
RU (1) RU2349306C2 (ru)
SI (2) SI2272505T1 (ru)
UA (1) UA85542C2 (ru)
WO (1) WO2004006894A1 (ru)
ZA (1) ZA200500268B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2295436A1 (de) * 1997-11-12 2011-03-16 Bayer Schering Pharma AG 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren
CA2449163C (en) * 2001-05-09 2010-07-13 Bayer Healthcare Ag New use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
DE102004023069A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
MX2008000087A (es) * 2005-06-23 2008-03-18 Schering Corp Formulaciones orales rapidamente absorbentes de inhibidores de la fosfodiesterasa 5.
WO2007010337A2 (de) * 2005-07-15 2007-01-25 Proxomed Medizintechnik Gmbh Verwendung von phosphodiesterase typ 5-hemmern für die prävention und behandlung von adipositas, sowie abgabesysteme für dieselben
KR20080056250A (ko) * 2005-09-29 2008-06-20 바이엘 헬스케어 아게 비뇨기 장애의 치료를 위한 ｐｄｅ 억제제 및 이들의 조합
US7977478B2 (en) * 2006-03-13 2011-07-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of vardenafil
DE102007027067A1 (de) * 2007-06-12 2008-12-18 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat
CN101711153A (zh) * 2007-06-13 2010-05-19 拜耳先灵制药股份公司 用于治疗听觉损伤的pde抑制剂
DE102007034741A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Siemens Ag Elektrische Maschine mit Öffnungen im Lagerschildunterteil
PL390079A1 (pl) 2009-12-30 2011-07-04 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli
CZ2011767A3 (cs) 2011-11-24 2013-06-05 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami
CN103372014B (zh) * 2012-04-26 2015-10-21 齐鲁制药有限公司 一种能快速溶出、稳定的盐酸伐地那非口服固体制剂及其制备方法
CZ307091B6 (cs) 2012-09-14 2018-01-10 Zentiva, K.S. Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid
EP3043793B1 (en) * 2013-11-19 2021-01-06 Siga Technologies Inc. Rehydration of micronized tecovirimat monohydrate
US20160317542A1 (en) 2013-12-09 2016-11-03 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
PL223869B1 (pl) 2013-12-16 2016-11-30 Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli
CN111655229A (zh) 2017-12-20 2020-09-11 卡里亚制药控股有限公司 包含伐地那非的薄膜制剂、其制备方法及其用途
JP7336241B2 (ja) * 2019-04-02 2023-08-31 富士化学工業株式会社 バルデナフィル含有錠剤の製造方法
CN110507626B (zh) * 2019-09-19 2020-08-18 山东创新药物研发有限公司 一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2705715A (en) * 1952-10-29 1955-04-05 American Cyanamid Co Purine compounds and methods of preparing the same
GB790762A (en) 1953-08-28 1958-02-19 Arthur Poole A hydrate of lignocaine hydrochloride and process for making it
CH367510A (de) * 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
GB1042471A (en) * 1963-01-16 1966-09-14 Ilford Ltd Penta-azaindenes, their production and use in photographic emulsions
GB1051734A (ru) * 1963-01-16
US3169129A (en) * 1963-05-10 1965-02-09 American Cyanamid Co 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones
USRE26565E (en) * 1966-03-02 1969-04-29 Table iii
GB1338235A (en) 1970-12-15 1973-11-21 May & Baker Ltd Azapurinones
GB1493685A (en) * 1970-12-15 1977-11-30 May & Baker Ltd 8-azapurinones
BE791025A (fr) * 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
GB1457873A (en) 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
US4052390A (en) * 1973-06-12 1977-10-04 May & Baker Limited Azapurinones
US4060615A (en) * 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
GB1561345A (en) * 1976-10-22 1980-02-20 May & Baker Ltd 8 - azapuring - 6 - ones
US4159330A (en) * 1976-11-02 1979-06-26 Carlo Erba S.P.A. 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation
GB1584461A (en) 1977-03-25 1981-02-11 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines imidazotriazinones and pharmaceutical compositions containing them
DK109578A (da) 1977-03-25 1978-09-26 Allen & Hanburys Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser
US4308384A (en) 1978-09-18 1981-12-29 Glaxo Group Limited Production of triazinones
EP0054132B1 (de) * 1980-12-12 1984-10-10 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Pyrimidinone, ihre Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Stoffen
US4431440A (en) * 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
JPS60246396A (ja) 1984-05-22 1985-12-06 Sankyo Co Ltd 酵素阻害物質ジヒドロデスオキシグリゼオ−ル酸及びその塩類
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
CA1303037C (en) 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
US5254571A (en) * 1988-04-21 1993-10-19 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Chemical compounds
ES2058527T3 (es) * 1988-06-16 1994-11-01 Smith Kline French Lab Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB8814352D0 (en) 1988-06-16 1988-07-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US4923874A (en) * 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
GB8817651D0 (en) * 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8827988D0 (en) * 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8928346D0 (en) 1989-12-15 1990-02-21 Smith Kline French Lab Chemical compounds
WO1991015194A1 (en) * 1990-04-11 1991-10-17 The Upjohn Company Taste masking of ibuprofen by fluid bed coating
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5316906A (en) * 1991-08-23 1994-05-31 Molecular Probes, Inc. Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9218322D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
GB9312210D0 (en) 1993-06-14 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
WO1995007267A1 (fr) 1993-09-10 1995-03-16 Eisai Co., Ltd. Compose de quinazoline
US6210714B1 (en) * 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
JPH07206857A (ja) * 1993-12-28 1995-08-08 Synthelabo Sa アルフゾシン塩酸塩の二水和物
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
US5374053A (en) * 1994-01-21 1994-12-20 Heidelberger Druckmaschinen Ag Device for changing the transport position of products
US5556847A (en) * 1994-10-27 1996-09-17 Duquesne University Of The Holy Ghost Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CN1080721C (zh) * 1995-07-03 2002-03-13 旭化成株式会社 1－(5－异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
TW438608B (en) * 1995-08-02 2001-06-07 Hisamitsu Pharmaceutical Co A tablet containing anion exchange resin
JP3182685B2 (ja) * 1995-09-01 2001-07-03 北陸製薬株式会社 水和物結晶及びその製造方法
DE19540642A1 (de) 1995-11-01 1997-05-07 Stief Christian Georg Priv Doz Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase bei der Behandlung von Prostataerkrankungen
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
JP2001501207A (ja) * 1996-09-24 2001-01-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー コーティングされた粒子製剤
US6548490B1 (en) * 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
EP2295436A1 (de) * 1997-11-12 2011-03-16 Bayer Schering Pharma AG 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren
DE19812462A1 (de) 1998-03-23 1999-09-30 Bayer Ag 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid
US6221402B1 (en) * 1997-11-20 2001-04-24 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
EP0945134A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation
GT199900061A (es) 1998-05-15 2000-10-14 Pfizer Formulaciones farmaceuticas.
DE19827640A1 (de) * 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
WO2000020033A1 (fr) 1998-10-05 2000-04-13 Eisai Co., Ltd. Comprimes se delitant immediatement dans la cavite buccale
FR2785538B1 (fr) 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Comprime a delitement rapide perfectionne
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
AU3574500A (en) 1999-03-25 2000-10-16 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
JP2001106674A (ja) * 1999-05-13 2001-04-17 Nikken Chem Co Ltd 塩酸イピダクリン水和物の製造方法
IL137429A0 (en) 1999-07-28 2001-07-24 Pfizer Prod Inc Methods and compsitions for treating diseases and conditions of the eye
US6284270B1 (en) 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
DE19944161A1 (de) * 1999-09-15 2001-03-22 Bayer Ag Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion
US6075028A (en) * 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
CA2323008C (en) * 1999-10-11 2005-07-12 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
GB9923968D0 (en) 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Therapeutic agents
TW200400821A (en) 1999-11-02 2004-01-16 Pfizer Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
KR20020062770A (ko) 1999-12-24 2002-07-29 바이엘 악티엔게젤샤프트 이미다조 1,3,5 트리아지논 및 그의 용도
US6362478B1 (en) * 2000-02-14 2002-03-26 General Electric Company Radiation detector signal pulse clipping
JP2004525857A (ja) * 2000-04-19 2004-08-26 ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ 胃腸疾患の予防および治療のための方法
WO2002005820A1 (en) 2000-07-19 2002-01-24 Lavipharm Laboratories, Inc. Sildenafil citrate solid dispersions having high water solubility
AU2001289751A1 (en) 2000-08-01 2002-02-13 Bayer Aktiengesellschaft Selective pde 2 inhibitors, used as medicaments for improving cognition
EP1330250B1 (en) * 2000-10-30 2004-05-12 Lupin Limited Rapidly disintegrating sustained release cefuroxime axetil composition
US20020091129A1 (en) 2000-11-20 2002-07-11 Mitradev Boolell Treatment of premature ejaculation
IN192750B (ru) 2000-12-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
DE10063108A1 (de) 2000-12-18 2002-06-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen
AR032556A1 (es) 2001-02-08 2003-11-12 Pharmacia Corp Medicamento de accion inmediata para el tratamiento de la disfuncion sexual
DE60236850D1 (de) * 2001-02-15 2010-08-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tabletten, die in der mundhöhle schnell zerfallen
FR2823668B1 (fr) 2001-04-20 2004-02-27 Ethypharm Lab Prod Ethiques Comprimes effervescents orodispersibles
CA2449163C (en) * 2001-05-09 2010-07-13 Bayer Healthcare Ag New use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones
ATE333269T1 (de) 2001-05-10 2006-08-15 Astellas Pharma Inc In der mundhöhle schnell zerfallende tabletten und prozess zu deren herstellung
DE20220604U1 (de) 2001-07-27 2004-02-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Zusammensetzung, enthaltend feine Partikel zur Langzeitfreisetzung für schnell in der Mundhöhle zerfallende Tabletten
FR2831820B1 (fr) 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
US7118765B2 (en) 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
GB0204771D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Fast disintegrating tablets
US7939102B2 (en) * 2002-06-07 2011-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulation of lamotrigine
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
SE0202365D0 (sv) 2002-08-05 2002-08-05 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
GB0219516D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Phoqus Ltd Fast dissolving and taste masked oral dosage form comprising sildenafil
US8263126B2 (en) 2003-06-06 2012-09-11 Ethypharm Orally-dispersible multilayer tablet
DE10325813B4 (de) * 2003-06-06 2007-12-20 Universitätsklinikum Freiburg Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
US6980922B2 (en) * 2003-10-09 2005-12-27 Computational Biodynamics, Llc Computer simulation model for determining damage to the human central nervous system
JP3841804B2 (ja) 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
MXPA06012564A (es) 2004-04-27 2007-01-31 Medicinova Inc Derivados de acido fenoxialquilcarboxilico en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
DE102004023069A1 (de) 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ709754A (en) 2004-10-21 2017-02-24 Adare Pharmaceuticals Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
EP1817009A2 (en) 2004-11-24 2007-08-15 Spi Pharma, Inc. Orally disintegrating compositions
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
MX2008000087A (es) 2005-06-23 2008-03-18 Schering Corp Formulaciones orales rapidamente absorbentes de inhibidores de la fosfodiesterasa 5.
WO2007029376A1 (ja) 2005-09-02 2007-03-15 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. 口腔内速崩壊性錠剤

Also Published As

Publication number Publication date
IL166162A (en) 2014-05-28
HRP20050143B1 (hr) 2014-01-31
CU23473B7 (es) 2009-12-17
MXPA05000554A (es) 2005-04-28
HRP20050143A2 (en) 2005-06-30
PT2272505T (pt) 2017-01-10
PT1523303E (pt) 2012-03-08
UA85542C2 (ru) 2009-02-10
NO20050578L (no) 2005-02-02
US8841446B2 (en) 2014-09-23
DK1523303T3 (da) 2012-04-10
CA2805600A1 (en) 2004-01-22
JP5173113B2 (ja) 2013-03-27
EP2272505B1 (de) 2016-10-12
HRP20120418B1 (hr) 2018-01-26
PL223341B1 (pl) 2016-10-31
EP1523303A1 (de) 2005-04-20
CA2492747C (en) 2013-02-12
AU2003249942B2 (en) 2009-10-29
US8273876B2 (en) 2012-09-25
JP2005533836A (ja) 2005-11-10
ES2609593T3 (es) 2017-04-21
US20060111354A1 (en) 2006-05-25
DK2272505T3 (en) 2017-01-23
BR0305559A (pt) 2004-09-28
NZ537698A (en) 2006-10-27
CA2492747A1 (en) 2004-01-22
PL374694A1 (en) 2005-10-31
NO337043B1 (no) 2016-01-11
LT2272505T (lt) 2017-01-25
MA27320A1 (fr) 2005-05-02
KR101552418B1 (ko) 2015-09-10
HRP20131002A2 (hr) 2014-03-28
DE10232113A1 (de) 2004-01-29
HK1084019A1 (en) 2006-07-21
RU2005103820A (ru) 2005-08-10
PH12012501171A1 (en) 2016-01-11
SI2272505T1 (sl) 2017-01-31
NO20141272L (no) 2005-02-02
JP2013063982A (ja) 2013-04-11
EP1523303B1 (de) 2011-12-28
CN102210689A (zh) 2011-10-12
KR20130137723A (ko) 2013-12-17
EP2272505A1 (de) 2011-01-12
BRPI0305559B1 (pt) 2019-09-03
CY1118394T1 (el) 2017-06-28
US20130078306A1 (en) 2013-03-28
CN1681481B (zh) 2010-12-15
CN102210689B (zh) 2014-07-30
ATE538777T1 (de) 2012-01-15
AU2003249942A1 (en) 2004-02-02
IL232538A0 (en) 2014-06-30
IL166162A0 (en) 2006-01-15
WO2004006894A1 (de) 2004-01-22
HUE032362T2 (en) 2017-09-28
NO335434B1 (no) 2014-12-15
CN1681481A (zh) 2005-10-12
KR20100137572A (ko) 2010-12-30
ZA200500268B (en) 2006-03-29
HRP20120418A2 (hr) 2012-06-30
BRPI0305559B8 (pt) 2021-05-25
SI1523303T1 (sl) 2012-06-29
ECSP055541A (es) 2005-03-10
ES2378358T3 (es) 2012-04-11
CY1112460T1 (el) 2015-12-09
CA2805600C (en) 2018-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2349306C2 (ru) Лекарственные средства, содержащие тригидрат гидрохлорида варденафила
US6869948B1 (en) Meloxicam for oral administration
EP0185347B1 (en) Method for production of stable nicorandil preparation
CZ294168B6 (cs) Způsob výroby prostředku ve formě tabletyŹ obsahujícího kompaktní směs amoxycilinu a klavulanátu
EP1905424A2 (en) Pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles
JP2010530888A (ja) アタザナビルを含む錠剤組成物
KR102494141B1 (ko) 프로톤 펌프 저해제 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR101172539B1 (ko) 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물
KR20010024855A (ko) 제약 제제 및 그 제조방법
JP2003137778A (ja) 医薬組成物及び医薬品
US20100178338A1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions comprising atorvastatin
US20060177512A1 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs

Legal Events

Date Code Title Description
HK4A Changes in a published invention
PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20130806