PT1458386E - ''aroilpirrole-heteroarilo e metanóis úteis para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central'' - Google Patents

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PT1458386E
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Ellen E Codd
John R Carson
Philip M Pitis
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Ortho Mcneil Pharm Inc
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Description

DESCRIÇÃO "AROILPIRROLE-HETEROARILO E METANÓIS ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a compostos úteis como agentes para o tratamento ou modulação de um distúrbio do sistema nervoso central. Mais particularmente, esta invenção refere-se a compostos de aroilpirrole-heteroaril-metanona e -metanol úteis como agentes para o tratamento ou modulação um distúrbio do sistema nervoso central.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As patologias agrupadas sob o termo "distúrbio do sistema nervoso central" constituem uma área de necessidade clinica continua. Tais patologias incluem os distúrbios associados à dor neuropática, dor inflamatória, dor relacionada com a inflamação ou epilepsia.
Foi sugerido que os canais de sódio desempenham uma função em (e os bloqueadores de canais de sódio são úteis no tratamento de) muitos distúrbios do sistema nervoso central (Madge, D., Sodium Channels: Recent Developments and Therapeutic Potential, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1998, 33, 51-60, 56). A maioria dos compostos estudados até à data apresenta algum potencial em mais do que um destes distúrbios; foram 1 identificados muito poucos compostos com actividade antiespasmódica, analgésica ou neuroprotectora selectiva (Madge, D., pág. 56) .
Nos últimos anos tem-se desenvolvido uma muito melhor compreensão dos canais de sódio e dos fármacos que interactuam com os mesmos (Anger, T., Madge, D., Mulla M. e Riddall, D., Medicinal Chemistry of Neuronal Voltage-Gated Sodium Channel Blockers, Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(2), 115-137). Tornou-se evidente que um número de fármacos com um mecanismo de acção desconhecido actua, de facto, através da modulação da condutância dos canais de sódio, incluindo anestésicos locais, antiarritmicos de classe I e anticonvulsivos (Anger, T., et al., pág. 123). Os bloqueadores de canais de sódio neuronais têm encontrado aplicação na sua utilização no tratamento de epilepsia (fenitoina e carbamazepina, utilizadas desde há longa data como agentes anticonvulsivos mas sem uma compreensão clara do seu mecanismo de acção), neuroprotecção (em consequência de acidente vascular cerebral isquémico e outros traumatismos cerebrais), prevenção da neurodegeneração (tal como no tratamento da esclerose lateral amiotrófica, principalmente através do bloqueio dos canais de sódio) e na redução da dor neuropática (em consequência de nevralgia trigeminal, neuropatia diabética, nevralgia pós-herpética, dor associada a neuroma e síndrome do membro fantasma) (Anger, T., et al., pág. 124, 126, 129) . A dor neuropática e outras sindromes de dor associadas a estados crónicos e debilitantes estão todas associadas a alterações na excitabilidade neuronal (Brau M.E., et al., Effect of drugs used for neuropathic pain management on tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensory neurons, Anesthesiology, 2 2001, Jan, 94(1), 137-44; Siddall P.J. e Loeser J.D., Pain following spinal cord injury, Spinal Cord, 2001, Feb, 39(2), 63-73; Kontinen V.K., et al., Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabanergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy, Anesthesiology, 2001, Feb, 94(2), 333-9). Vários fármacos antiepilépticos (AEDs) que estabilizam a excitabilidade neuronal são eficazes na dor neuropática (Johannessen C.U., Mechanisms of action of valproate: a commentatory, Neurochem. Int. , 2000, Aug-Sep, 37(2-3), 103-110 e Magnus L., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 Supl 6, S66-72; Nadin Attal, et al., Effects of Gabapentin on the Different Components of Peripheral and Central Neuropathic Pain Syndromes: A Pilot Study, Fr. Eur. Neurol. 1998, 40(4), 191-200.
Em particular, a dor neuropática é definida como a dor provocada pelo processamento somatossensorial aberrante no sistema nervoso periférico ou central e inclui a dor neuropática resultante de estados crónicos ou debilitantes (tais como neuropatia diabética periférica dolorosa, nevralgia pós-herpética, nevralgia trigeminal, dor pós-acidente vascular cerebral, dor associada à esclerose múltipla, dor associada a neuropatias (tal como na neuropatia idiopática ou pós-traumática e mononevrite), dor neuropática associada ao HIV, dor neuropática associada ao cancro, dor neuropática associada ao canal cárpico, dor associada à lesão da medula espinal, sindrome da dor regional complexa, dor neuropática associada à fibromialgia, dor lombar e cervical, distrofia simpática reflexa, sindrome do membro fantasma e outras sindromes de dor associadas a estados crónicos e debilitantes), dor mantida pelo 3 sistema simpático ou dor associada à cefaleia em salvas e enxaqueca; dor associada ao cancro, fibromialgia, distúrbios lombares ou enxaqueca e cefaleia crónica, adipose dolorosa e dor de queimadura, condições de dor central após acidente vascular cerebral, lesões talâmicas ou esclerose múltipla ou dor resultante de danos no sistema nervoso periférico ou central (após amputação, paraplegia, herpes ou em consequência de polineuropatia diabética).
Observa-se um aumento na expressão ou actividade dos canais de sódio em vários modelos animais da dor inflamatória. A expressão do ARNm de OC-SNS e da corrente de sódio resistente à tetrodotoxina em neurónios pequenos DRG aumentou após a injecção de carragenina na superfície plantar da pata traseira de ratos (Tanaka M., NeuroReport, 1998, 9, 967-972). De modo semelhante, a indução de inflamação crónica com a injecção de Adjuvante Completo de Freund foi seguida do desenvolvimento de hipersensibilidade térmica inflamatória e aumento na coloração dos canais de sódio (Gould H.J., et al., Brain Res., 1998, 802 (1), 69-74; Gould H.J., et al., Brain Res., 1999, 824, 296-299). O anti-sentido (mas não o de sentido ou de sentido aleatório) para o canal de sódio PN3 impediu o desenvolvimento de hiperalgesia de reflexo de flexão mecânica após a administração do agente inflamatório PGE2 (Khasar S. G., et al., Neurose!. Lrs., 1998, 256, 17-20) .
Referências de patentes descrevem compostos como moduladores ou antagonistas de canais de sódio para serem utilizados no tratamento ou modulação de distúrbios do sistema nervoso central num número de modelos in vitro e in vivo. 4 A Patente U.S. 6288278 descreve derivados de 3-amino-3-arilpropan-l-ol como bloqueadores de canais de sódio num ensaio de ligação ao BTX (S. W. Postma & W. A. Catterall, Mol. Pharmacol., 1984, 25, 219-227) e métodos para utilização como agentes anestésicos locais, antiarritmicos, antieméticos e nootrópicos (neurotrópicos) e como agentes para o tratamento/terapia de doenças cardiovasculares, incontinência urinária, diarreia, prurido, dependência de álcool ou fármacos e inflamação. A Patente U.S. 6288123 descreve compostos de guanidina dissubstituida como moduladores ou inibidores da libertação de neurotransmissores, tal como glutamato, a partir de células neuronais isquémicas bloqueando os canais de cálcio e/ou sódio pré-sináptico num ensaio de inibição da libertação de glutamato, num ensaio de inibição da captação de 45Ca através dos canais de cálcio pré-sinápticos, num ensaio de inibição da captação de 45Ca através dos canais de cálcio de tipo L (sensíveis à di-hidropiridina), num ensaio de inibição da captação de [14C]-guanidínio através dos canais de sódio neuronais activados por potencial de Tipo II, num modelo in vivo anticonvulsivo/crise epiléptica acústica em ratinhos D6A/2 e métodos para utilização no tratamento e/ou profilaxia de estados neurológicos, tais como epilepsia, condições e doenças neurodegenerativas (tais como doença de Parkinson, doença de Huntington, Esclerose Lateral Amiotrófica, doença de Alzheimer, Síndrome de Down, doença de Korsakoff, atrofia olivopontocerebelar, demência e cegueira induzida pelo HIV ou demência por enfartes múltiplos) e morte de células nervosas (em consequência de hipoxia, hipoglicemia, isquemia cerebral ou da medula espinal, traumatismo cerebral ou da medula espinal ou isquemia cerebral global (em consequência de acidente vascular 5 cerebral, ataque cardíaco, afogamento ou envenenamento pelo monóxido de carbono)); para utilização no tratamento de hipertensão, arritmias cardíacas ou angina de peito, distúrbios endócrinos (tais como acromegalia e diabetes insípida) e dor crónica (incluindo a utilização como um anestésico local) ; e para utilização no tratamento de doenças nas quais a fisiopatologia do distúrbio envolve a secreção celular excessiva ou, de outro modo, inapropriada (e. g., hipersecreção) (e. g., secreção de uma substância endógena, tais como uma catecolamina, uma hormona ou um factor de crescimento). A Patente U.S. 6281211 descreve compostos de semicarbazida como bloqueadores de canais de sódio num ensaio electrofisiológico de neurónios do hipocampo dissociados, num ensaio neuronal dependente do potencial numa membrana do cérebro anterior de rato, em células HEK-293 que expressam de maneira estável os canais de sódio hSkMl, num ensaio com [3H]BTX-B e num modelo de crises epilépticas induzidas por choques eléctricos máximos (MES) em ratinhos e métodos para tratar, prevenir ou melhorar a perda neuronal (associada a acidente vascular cerebral, isquemia global e focal, traumatismo do SNC, hipoglicemia, cirurgia e traumatismo da medula espinal), para o tratamento ou prevenção de estados neurodegenerativos (tais como doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Parkinson, ansiedade, convulsões, glaucoma, enxaqueca e espasmos musculares), como neurolépticos antimaníacos, como anestésicos locais, como antiarrítmicos, como anticonvulsivos, como agentes para o tratamento ou prevenção de neuropatia diabética e para o tratamento da dor (dor aguda, crónica e cirúrgica, dor neuropática e enxaqueca). 6 A Patente U.S. 6265405 descreve derivados de 5-amino-triazina como bloqueadores de canais de sódio num ensaio com mola de voltagem em células inteiras (canal de Na+ de tipo IIA de cérebro humano recombinante expresso em células de ovário de hamster Chinês), como anticonvulsivos num modelo de MÊS em ratos e num teste de infusão de pentilenotetrazole em ratinhos, como agentes para tratar hiperalgesia aguda e inflamação num modelo na pata de rato tratada com carragenina, como um agente neuroprotector num modelo de neurotoxicidade induzida por MPTP para a doença de Parkinson e métodos para tratar epilepsia (incluindo crises epilépticas parciais simples, crises epilépticas parciais complexas, crises epilépticas secundárias generalizadas e crises epilépticas generalizadas (incluindo ainda epilepsia tipo pequeno mal, crises epilépticas mioclónicas, crises epilépticas clónicas, crises epilépticas tónicas, crises epilépticas tónico-clónicas e crises epilépticas atónicas), distúrbio bipolar (alternativamente conhecido como psicose maniaco-depressiva; incluindo Tipo I ou II) e depressão unipolar; para tratar ou prevenir a dor aguda (dor musculo-esquelética, pós-cirúrgica e cirúrgica), dor crónica (dor inflamatória (da artrite reumatóide e osteoartrite), dor neuropática (de nevralgia pós-herpética, nevralgia trigeminal e dor mantida pelo sistema simpático) e dor associada ao cancro, dor associada à fibromialgia e enxaqueca; para tratar zunidos nos ouvidos, distúrbios funcionais do intestino (dispepsia não ulcerosa, dor torácica não cardíaca e síndrome do intestino irritável) e doenças neurodegenerativas (doença de Alzheimer, ALS, doença dos neurónios motores, doença de Parkinson, esclerose muscular, degeneração macular e glaucoma), para neuroprotecção (tratar a neurodegeneração após acidente vascular cerebral, paragem cardíaca, ponte pulmonar, lesão cerebral traumática e lesão da medula espinal) e para prevenir ou reduzir 7 a dependência/tolerância/tolerância inversa a um agente indutor de dependência (tais como opióides, neurodepressor, psicoestimulantes e nicotina). A Patente U.S. 6262078 descreve derivados de fenoximetilpiperidina como bloqueadores de canais de sódio num ensaio do nervo vago de rato in vitro (Kourtney e Stricharz, Local Anesthetics, Springer-Verlag, New York, 1987) e como agentes para o tratamento de dor neuropática num modelo in vivo de alodinia mecânica em ratos (Kim e Chung, Pain, 1992, 50: 355-363), num modelo in vivo de alodinia aguda e crónica, mononeuropatia unilateral, Lesão de Constrição Crónica em ratos (Bennet e Xie, Pain, 1988, 33:87-107), num modelo in vivo de hiperalgesia mecânica em ratos (Bennet e Xie, Pain, 1988, 33:87-107) e num modelo in vivo de hiperalgesia térmica em ratos e métodos para tratar neuropatias periféricas (nevralgia trigeminal, nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética, nevralgia glosso-faringea, radiculopatias lombar e cervical, algodistrofia simpática e causalgia), neuropatia secundária à infiltração metastática, adipose dolorosa e dor de queimadura e condições de dor central após acidente vascular cerebral, lesões talâmicas e esclerose múltipla. distúrbio bipolar A Patente U.S. 6255307 descreve uma classe de derivados de fenilpirazina como bloqueadores de canais de sódio e métodos para tratar epilepsia (incluindo crises epilépticas parciais simples, crises epilépticas parciais complexas, crises epilépticas secundárias generalizadas e crises epilépticas generalizadas (incluindo ainda epilepsia tipo pequeno mal, crises epilépticas mioclónicas, crises epilépticas clónicas, crises epilépticas tónicas, crises epilépticas tónico-clónicas e crises epilépticas atónicas), (alternativamente conhecido como psicose maníaco-depressiva; incluindo Tipo I ou II) e depressão unipolar; para tratar ou prevenir a dor aguda (dor musculo-esquelética, pós-cirúrgica e cirúrgica), dor crónica (dor inflamatória (da artrite reumatóide e osteoartrite), dor neuropática (da nevralgia pós-herpética, nevralgia trigeminal e dor mantida pelo sistema simpático) e dor associada ao cancro, dor associada à fibromialgia e enxaqueca; para tratar zunidos nos ouvidos, distúrbios funcionais do intestino (dispepsia não ulcerosa, dor torácica não cardíaca e síndrome do intestino irritável) e doenças neurodegenerativas (doença de Alzheimer, ALS, doença dos neurónios motores, doença de Parkinson, esclerose muscular, degeneração macular e glaucoma), para neuroprotecção (tratamento da neurodegeneração após acidente vascular cerebral, paragem cardíaca, ponte pulmonar, lesão cerebral traumática e lesão da medula espinal) e para prevenir ou reduzir a dependência/tolerância/tolerância inversa a um agente indutor de dependência (tais como opióides, neurodepressores, psicoestimulantes e nicotina). A Patente U.S. 6169116 descreve tetra-hidro-naftalenaminas como bloqueadores de canais de sódio num ensaio de inibição de glutamato induzida pela veratridina no hipocampo de ratos (modificação de M. J. Leach et al., Epilepsia, 1986, 27, 490-497 e Stroke, 1993, 24, 1063-1067 utilizando glutamato exógeno) e num ensaio de ligação da veratridina (J. B. Brown, Journal of Neuroscience, 1986, 6, 2064-2070), como agentes para reduzir a lesão neuronal induzida por isquemia e sintomas indirectos num modelo de oclusão da artéria cerebral central (MCA) em ratos (A. Tamura et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 1981, 1, 53-60; A. Sauter e M. Rudin, Stroke, 1986, 17, 1228-1234) e métodos para o tratamento de qualquer estado clínico envolvendo uma componente de anoxia, hipoxia ou isquemia cerebral (lesão isquémica das 9 matérias cinzenta e branca) em consequência de acidente vascular cerebral, hemorragia subaracnóide, lesão/traumatismo do cérebro e medula espinal, pressão intracraniana elevada, demência de enfartes múltiplos ou demência vascular, em consequência de qualquer processo cirúrgico potencialmente associado a anoxia, hipoxia e/ou isquemia cerebral (ponte cardíaca, cirurgias nos vasos extracerebrais), em consequência de qualquer patologia, distúrbio ou estado clínico envolvendo a libertação de glutamato na sua etiologia (incluindo distúrbios psiquiátricos (tais como esquizofrenia, depressão, ansiedade, ataques de pânico, distúrbios de défice da atenção e cognitivos ou afastamento social), condições hormonais (tais como excesso de secreção de GH (como na diabetes mellitus, angiopatia ou acromegalia) ou de LH (como na hipertrofia da próstata, síndrome menopáusica] ou secreção de corticosterona no stress)), lesão cerebral induzida pelo metabolismo (hipoglicemia, hiperglicinemia não cetótica (encefalopatia pela glicina), deficiência da sulfito-oxidase ou encefalopatia hepática associada a insuficiência hepática), emese, espasticidade, zunidos nos ouvidos, dor (em consequência de cancro ou artrite) e abuso e abstinência de fármacos (em consequência da utilização de etanol, opiáceos (incluindo compostos sintéticos com efeitos de tipo opióide), cocaína, anfetamina, barbiturato e outros sedativos e benzodiazepinas) ), em consequência de qualquer patologia envolvendo lesão neuronal (incluindo distúrbios neurodegenerativos, tais como doenças Alzheimer, Huntington ou Parkinson, neurodegeneração induzida por vírus (incluindo HIV), ALS, paralisia supra-nuclear, atrofia olivopontocerebelar (OPCA) e as acções de neurotoxinas exógenas, ambientais. A Patente U.S. 6172085 descreve compostos de éter cíclico como bloqueadores de canais de sódio num modelo de ligação à 10 fracção do córtex cerebral de ratos e métodos para tratar doenças e distúrbios do sistema nervoso central (CNS), tais como isquemia do CNS, traumatismo do SNC (traumatismo craniano, lesão da medula espinal ou traumatismo cervical), epilepsia, doenças neurodegenerativas (ALS, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, doença de Parkinson ou neuropatia diabética), demência vascular (demência por enfartes múltiplos ou doença de Binswanger), psicose maniaco-depressiva, depressão, esquizofrenia, dor crónica, nevralgia trigeminal, enxaqueca e edema cerebral. A Patente U.S. 6051583 descreve derivados substituídos de 2,3,3a, 4,9,9a-hexa-hidro-8-hidroxi-lH-benzo[f]indole como bloqueadores de canais de sódio num ensaio de ligação ao BTX (S. W. Postma & W. A. Catterall, Mol. Pharmacol., 1984 25, 219-227) e em experiências de constrição por meio de pensos (W. A. Catterall, Trends Pharmacol. Sei., 1987, 8, 57-65), como anticonvulsivos num modelo MES em ratinho (Μ. A. Rogawski e R. J. Porter, Pharmacol. Rev., 1990, 42, 223-286), como agentes neuroprotectores num ensaio de inibição do glutamato induzido pela veratridina (S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic e F.
Orrego, Brain Res., 1988, 461, 377-380) e num modelo MCAO em ratos (U. Pschorn e A. J. Cárter, Stroke Cerebrovascular Diseases, 1996, 6, 93-99) e métodos para tratar doenças neurodegenerativas (resultantes de arritmia, espasmos e isquemia cardíaco e cerebral, hipoglicemia, hipoxia, anoxia, traumatismo craniano, edema cerebral, acidente vascular cerebral e asfixia perinatal) e as associadas à epilepsia, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, ciclofrenia, hipotensão, enfarte cardíaco, distúrbios do ritmo cardíaco, angina de peito, dor (dor nociceptiva, dor neuropática, dor resultante de lesões no 11 sistema nervoso periférico ou central (após amputação, paraplegia, herpes ou na polineuropatia diabética) e dor provocada por distúrbios funcionais (enxaqueca e dor lombar)). 0 pedido PCT WO 01/23570 descreve ácidos nucleicos e proteínas da variante de excisão-união da subunidade βίΑ de canais de sódio controlados por potencial como úteis no tratamento da dor neuropática. O pedido PCT WO 00/61231 descreve a utilização de antagonistas dos canais de sódio para tratar doenças mediadas ou exacerbadas pela apoptose neuronal sensorial: em particular, estados de dor (tal como dor crónica) após agressão dos tecidos nervosos associada à danificação de tecidos (devido a lesão ou infecção), doenças neurodegenerativas (tais como esclerose múltipla e doença de Parkinson) e inflamação. O pedido PCT WO 00/02865 descreve a utilização de agentes farmacêuticos no bloqueio da actividade dos canais de sódio sensíveis ao potencial para tratar a deterioração neuronal resultante de eventos agudos, tais como isquemia ou hipoxia ou de doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington ou esclerose lateral amiotrófica. O pedido PCT WO 00/48584 descreve derivados de aroilaminoacilpirrole para utilização no tratamento da dor neuropática.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos de aroilpirrole-heteroaril-metanona e -metanol como agentes para tratar ou modular um distúrbio do sistema nervoso central seleccionados da Fórmula (I) ou Fórmula (II): 12
em que A é seleccionado do grupo consistindo de arilo (opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi-e, alcoxiloCi-8, hidroxilo, hidroxialquilo (Ci-8) , hidroxialcoxilo (Ci-8) , (halo) i-3alquilo (Ci-8) e (halo) i-3alcoxilo (Ci-8) ) e heteroarilo (opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi-8, alcoxiloCi-s, hidroxilo, hidroxialquilo (Ci-8), hidroxialcoxilo (Ci_8), (halo) i_3alquilo (Ci_8) e (halo) i-3alcoxilo (Ci-8); e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alquiloCi-e, hidroxialquilo (Ci-8) e (halo) i-3alquilo (Ci-8) ) ; B é seleccionado de heteroarilo opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, 13 alquiloCi-8, alcoxiloCi-8, hidroxilo, hidroxialquilo (Ci-s) , hidroxialcoxilo (Ci-β), (halo) i-3alquilo (Ci-s) e (halo) i-3alcoxilo (Ci-e); e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis com um substituinte seleccionado do qrupo consistindo de alquiloCi-8, alceniloC2-8, hidroxialquilo (Ci_8) , (halo) i_3alquilo (Ci_8) e óxido; Z é seleccionado do grupo consistindo de oxo e hidroxilo; R1 é seleccionado do grupo consistindo de: alquiloCi-s {em que alquilo está opcionalmente substituído num carbono terminal com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alcoxiloCi-8, -C (0) - (substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de H, OH, alquiloCi-s, alcoxiloCi-s, NH2, -NHalquilo (Ci-s), -N (alquilo (Ci-8)) 2) ^ -NHC (0) - (substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de H, OH, alquiloCi-8, alcoxiloCi-8, NH2, -NHalquilo (Ci-β), -N (alquilo (Ci-8) ) 2), -0C (0)- (substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de H, OH, alquiloCi-e, alcoxiloCi-s, NH2, -NHalquilo (Ci-8), -N (alquilo (Ci-8)) 2), NH2, -NHalquilo (Ci-8), -N (alquilo (Ci-s)) 2, -Salquilo (Ci-s), -S02alquilo (Ci-e), ciano, (halo) 1-3, hidroxilo e nitro}, cicloalquilo e arilo {em que cicloalquilo e arilo estão opcionalmente substituídos com 1 até 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de ciano, halo, hidroxilo e nitro; e, em que cicloalquilo e arilo estão opcionalmente substituídos com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alquiloCi-8, (em que alquilo está opcionalmente substituído num carbono terminal com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de NH2, -NHalquilo (Ci_8), 14 N (alquilo (Ci-δ) ) 2, ciano, (halo) 1-3, hidroxilo e nitro), alcoxiloCi-8, NH2, -NHalquilo (Ci-s) e -N (alquilo (Ci-s) ) 2}; R2 e R3 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, alquiloCi_8 e halogéneo; e os seus sais de adição de ácido, sais de amónio quaternário e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, sendo os grupos heteroarilo para A e B como definidos na reivindicação 1.
As formas de realização da presente invenção incluem uma composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto seleccionado da Fórmula (I) ou Fórmula (II).
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
As formas de realização da presente invenção incluem compostos seleccionados da Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que A é seleccionado de arilo opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, hidroxilo, hidroxialquilo (C1-4) , hidroxialcoxilo (C1-4) , (halo) i_3alquilo (C1-4) e (halo) i-3alcoxilo (C1-4); em que arilo é seleccionado de um anel monociclico aromático possuindo seis membros ou um anel biciclico aromático possuindo dez membros.
De um modo preferido, A é seleccionado do grupo consistindo de fenilo e naftalenilo opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, como anteriormente descrito. 15
De um modo mais preferido, A é seleccionado de fenilo opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, como anteriormente descrito.
De um modo preferido, os substituintes arilo de A são independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi-4 e hidroxilo.
De um modo mais preferido, os substituintes arilo de A são independentemente seleccionados do grupo consistindo de cloro, flúor, metilo e hidroxilo.
De um modo muito preferido, os substituintes arilo de A são independentemente seleccionados do grupo consistindo de cloro, flúor e metilo.
As formas de realização da presente invenção incluem compostos seleccionados da Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que A é seleccionado de heteroarilo opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, hidroxilo, hidroxialquilo (C1-4) , hidroxialcoxilo (C1-4), (halo) i_3alquilo (Ci_4) e (halo) i-3alcoxilo (Ci-4); e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alquiloCi-4, hidroxialquilo (Ci-4) e (halo) i-3alquilo (C1-4) . 0 heteroarilo de A é seleccionado do grupo consistindo de furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, 16 piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo e isoquinolinilo opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte, como anteriormente descrito; e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis com um substituinte, como anteriormente descrito.
De um modo mais preferido, o heteroarilo de A é seleccionado do grupo consistindo de tienilo, piridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte, como anteriormente descrito; e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis com um substituinte, como anteriormente descrito.
De um modo muito preferido, o heteroarilo de A é seleccionado do grupo consistindo de tienilo e piridinilo opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte, como anteriormente descrito; e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis com um substituinte, como anteriormente descrito.
De um modo preferido, os substituintes heteroarilo de A opcionalmente substituídos em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis são independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo e alquiloCi-4; e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis são seleccionados de alquiloCi-4.
De um modo mais preferido, os substituintes heteroarilo de A opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono 17 endocíclicos disponíveis são independentemente seleccionados do grupo consistindo de cloro, flúor e metilo; e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis são seleccionados de metilo.
As formas de realização da presente invenção incluem compostos seleccionados da Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que B é heteroarilo opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi_4, alcoxiloCi-4, hidroxilo, hidroxialquilo (C1-4), hidroxialcoxilo (C1-4) , (halo) i-3alquilo (C1-4) e (halo) i-3alcoxilo (C1-4) ; e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alquiloCi-4, alceniloC2-4, hidroxialquilo (C1-4) , (halo) i_3alquilo (C1-4) e óxido. 0 heteroarilo de B é seleccionado do grupo consistindo de furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo e quinoxalinilo opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte, como anteriormente descrito; e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis com um substituinte, como anteriormente descrito.
De um modo mais preferido, o heteroarilo de B é seleccionado do grupo consistindo de furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte, como anteriormente descrito; e, 18 opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis com um substituinte, como anteriormente descrito.
De um modo muito preferido, o heteroarilo de B é seleccionado do grupo consistindo de tienilo, imidazolilo e piridinilo opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte, como anteriormente descrito; e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis com um substituinte, como anteriormente descrito.
De um modo preferido, os substituintes de B opcionalmente substituídos em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis são independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo e alquiloCi-4; e, opcionalmente substituídos num átomo de azoto endocíclico são seleccionados de óxido.
De um modo mais preferido, os substituintes de B opcionalmente substituídos em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis são independentemente seleccionados do grupo consistindo de cloro e metilo; e, opcionalmente substituídos num átomo de azoto endocíclico são seleccionados de óxido.
As formas de realização da presente invenção incluem os compostos em que, R1 é seleccionado do grupo consistindo de: alquiloCi-4 {em que alquilo está opcionalmente substituído num carbono terminal com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alcoxiloCi-4, -C (0) - (substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de H, OH, 19 alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, NH2, -NHalquilo (C1-4) , -N (alquil (C1-4) ) 2), -NHC(O)- (substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de H, OH, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, NH2, -NHalquilo (C1-4) , -N (alquilo (C1-4) ) 2) , -0C (0)- (substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de H, OH, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, NH2, -NHalquilo (C1-4), -N (alquilo (C1-4)) 2), NH2, -NHalquilo (C1-4), -N (alquilo (C1-4)) 2, -Salquilo (C1-4), -S02alquilo (C1-4), ciano, (halo) 1-3, hidroxilo e nitro}, cicloalquilo e arilo {em que cicloalquilo e arilo estão opcionalmente substituídos com 1 até 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de ciano, halo, hidroxilo e nitro; e, em que cicloalquilo e arilo estão opcionalmente substituídos com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alquiloCi-4, (em que alquilo está opcionalmente substituído num carbono terminal com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de NH2, -NHalquilo (C1-4), -N (alquilo (C1-4)) 2, ciano, (halo) 1-3, hidroxilo e nitro), alcoxiloCi-4, NH2, -NHalquilo (C1-4) e -N (alquilo (C1-4) ) 2}.
De um modo preferido, R1 é seleccionado de alquiloCi-4 opcionalmente substituído num carbono terminal com um substituinte, como anteriormente descrito.
De um modo mais preferido, R1 é seleccionado de alquiloCi_4.
De um modo preferido, o substituinte opcional no carbono terminal de alquiloCi-4 é seleccionado do grupo consistindo de alcoxiloCi-4, NH2, -NHalquilo (C1-4), -N (alquilo (C1-4)) 2, ciano, (halo) 1-3, hidroxilo e nitro. 20
As formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que, de um modo preferido, R2 e R3 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, alquiloCi-4 e halogéneo. De um modo mais preferido, R2 e R3 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi-4. De um modo muito preferido, R2 e R3 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e metilo.
Ilustrativo da invenção é um composto seleccionado da Fórmula (I) :
Tabela 1
Z
em que A, B, Z, R2 e R3 são dependentemente seleccionados de
Comp. A B Z R2 R3 1 4-Cl-Ph 4-piridinilo 0 H H; 2 Ph 4-piridinilo 0 H H; 3 4-Me-Ph 4-piridinilo 0 H H; 5 4-Cl-Ph 4-piridinilo 0 H H; 6 4-Cl-Ph 2-piridinilo 0 H H; 12 4-Cl-Ph 4-piridinilo OH H H; 21 (continuação) 13 4-Cl-Ph lH-imidazol-5-ilo 0 H H; 14 4-Cl-Ph l-Me-4-piridinilo 0 H H; 15 4-Cl-Ph l-oxido-4-piridinilo 0 H H; 16 4-Cl-Ph l-oxido-4-piridinilo OH H H; 18 4-Cl-Ph 4-piridinilo OH ch3 CH3; E, 19 4-Cl-Ph 2-Cl-4-piridinilo 0 H H; e os seus sais de adição de ácido, sais de amónio quaternário N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis.
Ilustrativo da invenção é um composto seleccionado da Fórmula (II):
Tabela 2
em que B, A, R2 e R3 são dependentemente seleccionados de 22
Comp. B Ά R2 R3 4 2-tienilo 4-piridinilo H H; 7 3-piridinilo 4-F-Ph H H; 8 3-piridinilo 2-naftalenilo H H; 9 6-Cl-3-piridinilo 4-Cl-Ph H H; 10 2-piridinilo 4-F-Ph H H; 11 4-piridinilo 4-F-Ph H H; E, 17 3-piridinilo 4-F-Ph ch3 CH3; e os seus sais de adição de ácido, sais de amónio quaternário e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis.
Uma forma de realização da presente invenção inclui uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto seleccionado da Fórmula (I) ou Fórmula (II).
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, mistura-se intimamente um ou mais compostos seleccionados da Fórmula (I) ou Fórmula (II) com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de formulação farmacêutica convencionais, veículo esse que pode tomar uma grande diversidade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração (e. g., oral, tópica, supositórios ou parentérica).
Ao preparar as composições na forma de dosagem oral pode utilizar-se qualquer um dos meios farmacêuticos correntes. Assim, para preparações orais líquidas, tais como suspensões, 23 elixires e soluções os veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, aromatizantes, conservantes, corantes e semelhantes. Para preparações orais sólidas, tais como pós, cápsulas e comprimidos ou para preparações tópicas, tais como cremes os veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes e semelhantes.
Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso se utilizam obviamente veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, pode revestir-se os comprimidos com açúcar ou com um revestimento entérico utilizando técnicas correntes. Pode preparar-se supositórios e neste caso pode utilizar-se manteiga de cacau como veículo. Para produtos parentéricos, o veículo compreenderá habitualmente água estéril, embora se possam incluir outros ingredientes, por exemplo, para efeitos tais como auxiliar à solubilização ou conservação. Também se pode preparar suspensões injectáveis e neste caso pode utilizar-se veículos líquidos, agentes de suspensão e semelhantes apropriados. Para agentes tópicos dever-se-á utilizar diluentes, agentes de granulação, lubrificantes e desintegrantes adequados para auxiliar à dispersão e absorção.
As composições farmacêuticas nesta descrição podem conter, por unidade de dosagem (e. . g., comprimido, cápsula, pó, injecção, dose de colher de chá, supositório e semelhantes) desde cerca de 0, 001 mg até cerca de 500 mg do ingrediente activo. 24
Os termos utilizados na descrição da invenção são geralmente utilizados e conhecidos dos especialistas na técnica. Como aqui utilizados, as abreviaturas seguintes têm os significados indicados: DCE 1,2-dicloroetano Et20 Éter dietílico EtOH Etanol h Hora K2C03 Carbonato de potássio MeOH Metanol min Minuto MTBE Éter t-butil-metilico 2-PrOH 2-Propanol Métodos Gerais de Sintese
Os compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos gerais de sintese descritos abaixo e são ilustrados, mais particularmente, nos esquemas que se seguem. Uma vez que os esquemas são uma ilustração, a invenção não deverá ser interpretada como estando limitada pelas reacções quimicas e condições espressas. A preparação dos vários materiais de partida utilizados nos esquemas encontra-se dentro do conhecimento dos especialistas na técnica. 0 ESQUEMA A exemplifica a preparação de compostos alvo em que A está na posição 2 do pirrole e B está na posição 4 e Z é oxo. Alternativamente, mudando os materiais de partida e utilizando as mesmas condições delineadas no Esquema A, pode 25 preparar-se compostos alvo em que B está na posição 2 do pirrole e A está na posição 4 e Z é oxo.
Relativamente ao Esquema A, no primeiro passo um pirrole simples, Composto Al, é acilado com um cloreto de aroilo apropriadamente substituído, Composto A2 (A-C(O)Cl), para produzir um aroilpirrole, Composto A3. Esta acilação pode ser realizada aquecendo simplesmente o cloreto de aroilo, Composto A2, e o pirrole, Composto Al, num solvente aprótico. A temperatura da acilação variará em função da velocidade de reacção desejada e dos substituintes do pirrole, Composto Al. De um modo preferido, a acilação é realizada a uma temperatura desde cerca de 50 °C até cerca de 250 °C.
Subsequentemente, o aroilpirrole, Composto A3, é acilado na posição 4 numa reacção de Friedel-Crafts com um cloreto de heteroaril-metanona composto (B-C(Z)Cl; em que Z é oxo), Composto A4, para produzir o produto desejado, Composto A5. A reacção de Friedel-Crafts é de um modo preferido realizada a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C. Os catalisadores de tipo ácido de Lewis adequados para Friedel-Crafts incluem cloreto de alumínio, cloreto de zinco, BF3 ou TÍCI4. Os solventes adequados incluem cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, nitrometano, nitrobenzeno, diclorobenzeno ou clorofórmio. 26
ESQUEMA. A
Uma via alternativa para a preparação de compostos, em que A é um grupo arilo ou heteroarilo na posição 2 do pirrole e B é um grupo heteroarilo na posição 4 e Z é oxo é ilustrada no ESQUEMA B. 0 2-aroilpirrole, Composto A3, (em que A é um grupo arilo e Z é oxo) é submetido a formilação de Freidel-Crafts utilizando éter 1,1-diclorometil-metílico e um catalisador de tipo ácido de Lewis para Friedel-Crafts, tais como cloreto de alumínio, cloreto de zinco, BF3 ou TiCl4 para dar o 2-aroil-4-pirrol-2 carboxaldeído, Composto Bl. A reacção de Friedel-Crafts é realizada a uma temperatura desde cerca de -40 °C até cerca de 50 °C. Os solventes adequados incluem cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, nitrometano, nitrobenzeno, diclorobenzeno, clorofórmio ou misturas destes. O aldeído foi feito reagir com B-metal, Composto B2, (em que B é 27 um grupo heteroarilo) para dar o carbinol, Composto B3. Os compostos de heteroaril-metal adequados incluem compostos de organo-lítio, organo-magnésio (Grignard) e organo-zinco. Tais compostos de heteroaril-metal podem ser preparados por troca metal-halogéneo entre um composto halo-heteroaromático e um organometálico simples tal como n-butil-lítio, brometo de etil-magnésio ou dietil-zinco. Os solventes preferidos para este processo de dois passos são solventes etéreos tais como éter dietilico ou THF. A reacção de troca metal-halogéneo pode ser realizada a temperaturas desde cerca de -78 °C até cerca de 25 °C. A adição do composto de heteroaril-metal ao aldeido pode ser realizada a uma temperatura desde cerca de -78 °C até cerca de 50 °C. O carbinol, Composto B3, foi depois oxidado à cetona correspondente, Composto B4, utilizando um oxidante (O) adequado tal como dióxido de manganês, trióxido de crómio ou permanganato de potássio. A oxidação com dióxido de manganês foi realizada agitando num solvente de tipo halocarboneto ou hidrocarboneto. Quando o material de partida heterociclico desejado é portador de uma funcionalidade sensível ou ácida, a sequência total pode ser realizada com um grupo de protecção tal como tritilo ou benzilo no heterociclo. O grupo de protecção pode ser então removido após a adição do organometálico por hidrogenólise ou tratamento ácido. 28
ESQUEMA B
0 ESQUEMA C ilustra a formação de derivados simples dos actuais compostos em que A é um grupo arilo na posição 2 do pirrole e B é um grupo heteroarilo na posição 4 e Z é oxo.
Quando o 2-aroil-4-heteroaroilpirrole, Composto Cl, é tratado com um halogeneto de alquilo ou alcenilo, produz-se o correspondente sal de amónio quaternário do alquilo ou alcenilo, Composto C2 (em que X é alquilo ou alcenilo). A reacção pode ser realizada num solvente inerte tal como acetato de etilo, benzeno, tolueno, THF ou éter. Ela pode ser realizada desde cerca de 25 °C até à temperatura de refluxo do solvente.
Quando o 2-aroil-4-heteroaroilpirrole, Composto Cl, é tratado com um perácido tal como o ácido m-cloroperbenzóico ou ácido peracético, produz-se o óxido correspondente, Composto C2 (em que X é 0) . A reacção pode ser realizada num solvente 29 inerte, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio, a temperaturas desde cerca de 0 °C até cerca de 50 °C.
ESQUEMA C
C1 C2
Os compostos da presente invenção também podem estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para serem utilizados em medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm.Sci., 1997 (Jan) , 66, 1, 1). No entanto outros sais podem ser úteis na preparação de compostos de acordo com esta invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos orgânicos ou inorgânicos representativos incluem, mas não se limitam ao ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzóico, mandélico, metanossulfónico, hidroxietanossulfónico, benezenossulfónico, oxálico, pamóico, 2-naftalenossulfónico, p-toluenossulfónico, ciclo-hexanossulfâmico, salicílico, sacarínico ou trifluoroacético. Bases orgânicas ou inorgânicas representativas incluem, mas não se limitam a, sais catiónicos ou básicos, tais como benzatina, cloroprocaína, colina, 30 dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, alumínio, cálcio, litio, magnésio, potássio, sódio e zinco.
Quando os compostos de acordo com esta invenção têm pelo menos um centro quiral, eles podem existir em conformidade como enantiómeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem existir adicionalmente como diastereómeros. Quando os processos de preparação dos compostos de acordo com a invenção originam misturas de estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racémica, ou os enantiómeros individuais podem ser preparados por síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos nos seus enantiómeros componentes por técnicas correntes, tal como pela formação de pares diastereoméricos por formação de um sal com um ácido opticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ( + )-di-p-toluoil-l-tartárico, seguida de cristalização fraccionada e regeneração da base livre. Os compostos também podem ser resolvidos pela formação de ésteres ou amidas diastereoméricos, seguida de separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos utilizando uma coluna de HPLC quiral. Entender-se-á que todos estes isómeros e misturas destes estão abrangidos dentro do âmbito da presente invenção.
Durante qualquer um dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos em qualquer uma das moléculas em questão. Isto pode ser conseguido por meio de grupos de protecção convencionais, tais como os descritos em Protective Groups in Orqanic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, 31
Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de protecção podem ser eliminados numa etapa posterior conveniente utilizando métodos conhecidos na técnica.
Além do mais, algumas das formas cristalinas dos compostos podem existir como polimorfos e como tal eles estão incluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (i. e., hidratos) ou com solventes orgânicos comuns, e pretende-se que esses solvatos estejam compreendidos no âmbito desta invenção. Métodos de Síntese Específicos
Compostos específicos que são representativos desta invenção podem ser preparados como nos exemplos seguintes, os quais são fornecidos a título de ilustração. Igualmente, os exemplos especificamente utilizados para preparar intermediários para a síntese posterior de compostos da invenção são designados por "Processo." Não foi feita qualquer tentativa para optimizar os rendimentos obtidos em qualquer uma das reacções. Um especialista na técnica saberá como aumentar esses rendimentos através de variações de rotina nos tempos reaccionais, temperaturas, solventes e/ou reagentes. 32
Exemplo 1 [5-(4-Clorobenzoil)-l-metil-lH-pirrol-3-il]piridin-4-ilmetanona (Comp. 1)
Aqueceu-se, sob refluxo durante 16 h, uma solução de 17,5 g (0,08 mol) de (4-clorofenil)(l-metil-lH-pirrol-2-il)metanona, 14,4 g (0,088 mol) de cloreto de isonicotinoílo e 26,6 g de cloreto de alumínio (0,2 mol) em 280 mL de DCE. Depois de arrefecer, partilhou-se a mistura entre CH2C12 e solução diluída de NaOH. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se o solvente ín vacuo. Triturou-se o resíduo com éter. Recristalizou-se o sólido resultante de 2-PrOH para dar 7 g (27%) do composto em epígrafe, p.f. 174-175 °C. ES-MS m/z = 325 (M++H) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 4,1 (s, 3H); 7,1 (s, 1 H) ; 7,3 (dd, 2H) ; 7,42 (dd, 2H) ; 7,45 (s, 1 H) ; 7,8 (dd, 2H); 8,8 (dd, 2H). Anal. calculado para: Ci8H13C1N202 : C, 66,57; H, 4,03; N, 8,63. Encontrado: C, 66,34; H, 3,94; N, 8,53.
Exemplo 2 (5-Benzoil-l-metil-lH-pirrol-3-il)piridin-4-ilmetanona (Comp. 2)
Seguindo o protocolo do Exemplo 1 e utilizando (1-metil-lH-pirrol-2-il)-fenilmetanona em vez de (4-clorofenil) (1-metil-líf-pirrrol-2-il)metanona, obteve-se o composto em epígrafe na forma bruta e purificou-se por cromatografia flash (20% de acetona em hexano): p.f. 127-129 °C. ES-MS m/z = 290 (M++H). RMN de 1H (300 33 MHz, DMSO-dg) δ 4,05 (s, 3Η) ; 7,0 (s, 1H) ; 7,6 (m, 5H) ; 7,8 (m, 4H); 7,95 (s, 1H).
Exemplo 3
Cloridrato de [l-metil-5-(4-metilbenzoil)-lH-pirrol-3-il]piridin-4-ilmetanona (Comp. 3)
Seguindo o protocolo do Exemplo 1 e utilizando (1-metil-lH-pirrol-2-il)-p-tolilmetanona em vez de (4-clorofenil)(1-metil-lfí-pirrrol-2-il) metanona, obteve-se o composto em epígrafe na forma bruta, tratou-se com HC1 3 N para dar o sal de cloridrato e recristalizou-se de MeOH/EtOH: p.f. 134-136 °C. ES-MS m/z = 305 (M++H) , RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 7,03 (s, 1H) ; 7,4 (dd, 2H) ; 7,75 (dd, 2H) ; 8,0 (dd, 2H) ; 8,05 (s, 1 H) ; 8,95 (dd, 2H) . Anal. calculado para: C19H16N2O2.HC1: C, 66, 96; H, 5,03; N, 8,22. Encontrado: C, 67,2; H, 4,99; N, 8,0.
Exemplo 4
Cloridrato de [l-metil-5-(tiofene-2-carbonil)-lH-pirrol-3-il]piridin-4-ilmetanona (Comp. 4)
Seguindo o protocolo do Exemplo 1 e utilizando (1-metil-lH-pirrol-2-il)-tiofen-2-ilmetanona em vez de (4-clorofenil) (1-metil-lH-pirrrol-2-il)metanona, obteve-se 0 composto em epígrafe na forma bruta, tratou-se com HC1 3 N para dar o sal de cloridrato e purificou-se por cromatografia flash (10% de MeOH 34 em CH2CI2) : : p.f. 243-245 °C. ES-MS m/z = 297 (M++H) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,0 (s, 3H); 7,3 (t, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,9 (m, 3H); 8,02 (s, 1H); 8,1 (d, 1 H); 8,95 (dd, 2H) . Anal. calculado para: Ci6H12N202S.HC1: C, 57,74 ; h, 3, 94 ; N, 8,42. Encontrado : C, 57,61; H, 3,99; N, 8,21.
Exemplo 5
Cloridrato de [5-(4-clorobenzoil)-l-metil-lH-pirrol-3-il]piridin-3-ilmetanona hidratado [1:2:1] (Comp. 5)
Seguindo o protocolo do Exemplo 1 e utilizando cloridrato do cloreto de nicotinoílo em vez do cloridrato de cloreto de isonicotinoílo, obteve-se o composto em epígrafe na forma bruta e purificou-se por cromatografia flash (30% de acetona em hexano) . O sal de cloridrato foi obtido a partir de THF/Et20/HCl: p.f. 138-140 °C. ES-MS m/z = 325 (M++H) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 4,05 (s, 3H) ; 5,0 (s 1, 2H) , 7,1 (s, 1H) ; 7,62 (dd, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,82 (dd, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,35 (m, 3H); 8,9 (m, 1H) ; 9,07 (s, 1H) . Anal. calculado para: C18H13CIN2O2. 0,5 HC1. 0,5 H20: C, 66,96; H, 5,03; N, 8,22. Encontrado: C, 67,2; H, 4,99; N, 8,0. 35
Exemplo 6 [5- (4-Clorobenzoil)-l-metil-lH-pirrol-3-il]piridin-2-il-metanona (Comp. 6)
Seguindo o protocolo do Exemplo 1 e utilizando o cloridrato do cloreto de picolinoílo em vez do cloridrato do cloreto de isonicotinoilo, obteve-se o composto em epígrafe com 36% de rendimento, recristalizou-se duas vezes de 2-PrOH e uma vez de AcOEt: p.f. 138-139 °C. ES-MS m/z = 325 (M++H) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 4,1 (s, 3H) ; 7,5 (dd, 2H) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,84 (dd, 2H) ; 7,9 (t, 1H) ; 8,1 (d, 1H) ; 8,35 (s, 1H) ; 8,7 (d, 1H) . Anal. calculado para: C18H13CIN2O2: C, 66, 57; H, 4,03; N, 8,63.
Encontrado: C, 67,2; H, 4,99; N, 8,0. Encontrado: C, 66,2; H, 4,11; N, 8,55.
Processo 1 (l-Metil-lH-pirrol-2-il)piridin-3-ilmetanona
Aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 25 g (0,14 moles) do cloridrato do cloreto de nicotinoílo e 10,4 mL (0,14 mol) de N-metilpirrole em 200 mL de tolueno seco enquanto se borbulhava lentamente uma corrente de azoto através da mistura reaccional. Depois de aquecer a refluxo dum dia para o outro, arrefeceu-se a mistura reaccional e filtrou-se o sólido. Converteu-se o sólido na base livre por partição entre Et20/Na0H 3 N. Lavou-se os orgânicos com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se (K2CO3) . O resíduo foi cromatografado sobre sílica (CH2CI2 :MeOH :NH4OH 90:10:1) para dar 8,9 g de (2-piridinil) (1-metil-lH-pirrol-2-il)-metanona (34%) como uma goma. CI-MS 36 mlζ = 188 (M++H) . RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 9,0 (ar, 1 H) ; 8,7 (ar, 1 H); 8,1 (ar, 1 H) ; 7,4 (ar, 1 H) ; 6,7 (ar, 1 H) ; 6,2 (ar, 1 H) , 4,0 (s, 3H) .
Exemplo 7
Cloridrato de (4-fluorofenil)-[l-metil-5-(piridina-3- carbonil)-lH-pirrol-3-il]metanona (Comp. 7)
Agitou-se, a 25 °C durante 16 h, uma solução de 3,33 g (0,015 mol) de cloridrato de (l-metil-lH-pirrol-2-il)-piridin-3-il-metanona, 1,94 mL (0,0165mol) de cloreto de 4-fluorobenzoílo e 5 g de cloreto de alumínio (0,037 mol) em 50 mL de DCE. Partilhou-se a mistura entre CH2CI2 e solução diluída de NaOH. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se o solvente in vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash com 35% de acetona em hexano para dar 2,14 (46% de rendimento) da base livre. O sal de cloridrato do composto em epígrafe foi obtido a partir de Et20/HCl: p.f. 220-223 °C. ES-MS m/z = 309 (M++H) . RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 4,0 (s, 3H) ; 6,2 (s 1, 2H) ; 7,16 (s, 1H) ; 7,35 (t, 2H); 7,85 (m, 1H) ; 7,95 (m, 2H) ; 8,1 (s, 1H) ; 8,4 (d, 1H), 8,95 (d, 1H); 9,05 (s, 1 H); 10,5 (s 1, 1H). Anal. calculado para: C18H13FN2O2 .HC1: C, 62,71; H, 4,09; N, 8,13. Encontrado: C, 63,08; H, 4,23; N, 8,11. 37
Exemplo 8 [l-Metil-5-(piridina-3-carbonil)-lH-pirrol-3-il]naftalen-2-il-metanona (Comp. 8)
Seguindo o protocolo do Exemplo 7 e utilizando cloridrato do cloreto de 2-naftoílo em vez de cloreto de 4-fluorobenzoílo e aquecendo a 55 °C, obteve-se o composto em epígrafe e recristalizou-se de AcOEt: p.f. 132-133 °C. ESMS m/z = 341 (M++H) . RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 4,1 (s, 3H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,45 (m, 1H); 7,56 (m, 3H) ; 7,9 (m, 4H) ; 8,15 (d, 1H) ; 8,35 (s, 1H) ; 8,8 (d, 1H) ; 9,05 (s, 1H) . Anal. calculado para: C22H16N2O2: C, 77,63; H, 4,74; N, 8,23. Encontrado: C, 77,14; H, 4,55; N, 8,02.
Processo 2 (6-Cloropiridin-3-il)-(l-metil-lH-pirrol-2-il)metanona
Seguindo o protocolo do Exemplo 1 e utilizando cloridrato do cloreto de 5-cloronicotinoílo em vez de cloridrato do cloreto de nicotinoílo obteve-se o composto em epígrafe. ES-MS m/z = 221 (M++H) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 4,1 (s, 3H) ; 6,2 (m, 1H) ; 6,75 (m, 1H); 7,0 (s, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 8,05 (d, 1H) ; 8,8 (s, 1H) . 38
Exemplo 9 (4-Clorofenil)-[5-(6-cloropiridina-3-carbonil)-1-metil-lH-pirrol-3-il]metanona (Comp. 9)
Seguindo o protocolo do Exemplo 8 e utilizando cloridrato de (6-cloropiridin-3-il)-(l-metil-lH-pirrol-2-il)metanona em vez de cloridrato de (l-metil-lH-pirrol-2-il)-piridin-3-ilmetanona e 4-cloreto de clorobenzoilo em vez de cloreto de 4-fluorobenzoílo, obteve-se o composto em epígrafe e recristalizou-se de MTBE: p.f. 150-152 °C. ES-MS m/z = 360 (M++H) . RMN de 2Η (300 MHz, CDCla) δ 4,1 (s, 3H) ; 7,2 (s, 1H) ; 7,5 (m, 3H) ; 7,56 (s, 1H) ; 7,8 (dd, 2H) ; 8,05 (d, 1 H) ; 8,8 (s, 1H) . Anal. calculado para C18H12CI2N2O2: 60,19; H, 3,37; N, 7,8. Encontrado: C, 59,9; H, 3,34; N, 7,71.
Processo 3
Cloridrato de (l-metil-lH-pirrol-2-il)-piridin-3-il-metanona
Seguindo o protocolo do Exemplo 1 e utilizando cloridrato do cloreto de picolinoílo em vez de cloridrato do cloreto de nicotinoílo obteve-se o composto em epígrafe com 38% de rendimento. ES-MS m/z = 187 (M++H). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 4,05 (s, 3H); 6,2 (m, 1H) ; 6,95 (m, 1H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7,42 (m, 1H); 7,86 (m, 1H) ; 7,95 (d, 1H) ; 8,7 (d, 1H) . 39
Exemplo 10 (4-Fluorofenil)-[l-metil-5-(piridina-2-carbonil)-lH-pirrol-3-il]metanona (Comp. 10)
Seguindo o protocolo do Exemplo 7 e utilizando cloridrato de (l-metil-lH-pirrol-2-il)-piridin-2-il-metanona em vez de cloridrato de (l-metil-lH-pirrol-2-il)-piridin-3-il-metanona, obteve-se o composto em epígrafe com 56% de rendimento. Recristalizou-se de 2-PrOH: p.f. 159-161 °C. ES-MS m/z = 309 (M++H) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 4,1 (s, 3H) ; 7,2 (m, 2H) ; 7,5 (m, 2H); 7,9 (m, 4H); 8,05 (d, 1 H) ; 8,7 (d, 1 H) . Anal. calculado para Ci8H13FN202 : c, 70, 12; H, 4,25; N, 9,09. Encontrado: C, 70,01; H, 4,15; N, 8,88 .
Processo 4
Cloridrato de (l-metil-lH-pirrol-2-il)-piridin-4-ilmetanona
Seguindo o protocolo do Exemplo 1 e utilizando cloridrato do cloreto de isonicotinoílo em vez de cloridrato do cloreto de nicotinoílo obteve-se o composto em epígrafe. ES-MS mlz = 187 (M++H) . RMN de (300 MHz, CDCI3) δ 4,05 (s, 3H) ; 6,2 (m, 1H) ; 6,7 (m, 1 H); 7,0 (s, 1 H); 7,6 (dd, 2H); 8,75 (dd, 2H). 40
Exemplo 11 (4-Fluorofenil)-[l-metil-5-(piridina-4-carbonil)-lH-pirrol-3-il]metanona (Comp. 11)
Seguindo o protocolo do Exemplo 7 e utilizando cloridrato de (l-metil-lH-pirrol-2-il)-piridin-4-il-metanona em vez de cloridrato de (l-metil-lH-pirrol-2-il)-piridin-3-il-metanona, obteve-se o composto em epígrafe, recristalizou-se de AcOEt: p.f. 155-7 °C. ES-MS m/z = 309 (M++H). RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 4,1 (s, 3H); 7,2 (m, 3H); 7,5 (s, 1 H); 7,6 (dd, 2H); 7,8 (dd, 2H); 8,8 (dd, 2H) .
Processo 5 5-(4-Clorobenzoil)-l-metil-lH-pirrole-3-carboxaldeído A uma mistura de 5,05 g (23 mmol) de (4-clorofenil)(1-metil-lfí-pirrrol-2-il) metanona e 6,11 g (46 mmol) de A1C13 em 42 mL de 1,2-dicloroetano e 42 mL de nitrometano a -20° C sob árgon adicionou-se 2,27 mL (25,3 mmol) de éter 1,1-diclorodimetílico. Agitou-se a mistura a -20° C durante uma hora e a 25° C durante 16 h. Verteu-se para gelo/HCl e extraiu-se com CH2C12. Secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo de AcOEt para dar 2,5 g (43%) do composto em epígrafe como um sólido de cor castanho-avermelhado: CI-MS ml z = 248 (M++H) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 4,1 (s, 3H) ; 7,1 (s, 1H) ; 7,45 (dd, 2H); 7,5 (s, 1H); 7,8 (dd, 2H); 9,8 (s, 1H) . 41
Exemplo 12 (4-Clorofenil)-[4-(hidroxipiridin-4-il-metil)-1-metil-lH-pirrol-2-il]-metanona (Comp. 12)
Arrefeceu-se, até -40° C sob árgon, uma solução de 1,36 g (8,64 mmol) de 4-bromopiridina em 12 mL de éter e adicionou-se gota a gota 5,4 mL (8,64 mmol) de n-butil-lítio 1,6 M em hexano. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,07 g (4,3 mmol) de 5-(4-clorobenzoil)-l-metil-lH-pirrole-3-carboxaldeído (obtido do Processo 5) em 15 mL de THF (exotérmica) . Agitou-se a reacção durante 5 min e verteu-se para água e extraiu-se com CH2C12. Secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash (50% de acetona/hexano) .
Concentrou-se a mancha de migração e recristalizou-se de AcOEt para dar 0,74 g (52% de rendimento) do composto em epígrafe como um sólido branco: p.f. 145-146 °C. ES-MS m/z = 327 (M++H) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 2,55 (s, 1H) ; 4,0 (s, 3H) ; 5,8 (s, 1H) ; 6,56 (s, 1H) ; 6,8 (s, 1H) ; 7,3 (dd, 2H) ; 7,4 (dd, 2H) ; 7,75 (dd, 2H) ; 8,55 (dd, 2H) . Anal. calculado para Ci8Hi5CIN202: 66, 16; H, 4,63; N, 8,57. Encontrado: C, 65,8; H, 4,65; N, 8,63.
Processo 6 (4-Clorofenil)-{4-[hidroxi-(l-tritil-lH-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-lH-pirrol-2-il}metanona A 4,4 g (0,01 mol) de 4-iodo-l-tritilimidazole em 80 mL de CH2C12 adicionou-se, gota a gota, 3,3 mL de brometo de etil-magnésio 3,0 M em Et20. Depois de agitar durante 1 h, adicionou-se gota a gota uma solução de 1,0 g (0,004 mol) de 42 5-(4-clorobenzoil)-l-metil-lH-pirrole-3-carboxaldeido em 10 mL de CH2CI2. Agitou-se a mistura reaccional resultante durante 2,5 h após 0 que se verteu para água. Filtrou-se o sólido através de celite. Separou-se os orgânicos do filtrado, lavou-se com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se (Na2S04) . Evaporou-se o solvente in vacuo para dar 3,1 g de (4-clorofenil)-{4-[hidroxi-(l-tritil-lH-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-lH-pirrol-2-il}-metanona: CI-MS m/z = 559 (M++H). RMN de 1H (CDCI3) δ 7,7 (m, 5H) 7,4-7,0 (m, 16H) ; 6,5 (m, 1 H) ; 3,75 (s, 3H) .
Processo 7 (4-Clorofenil)-[l-metil-4-(l-tritil-lH-imidazole-4- carbonil)-lH-pirrol-2-il]metanona
Agitou-se uma solução de 2,2 g de (4-cloro-fenil)-{4-[hidroxi-(l-tritil-lH-imidazol-4-il)-metil]-l-metil-lH-pirrol-2-il}metanona em 50 mL de CH2C12 com 2,5 g de dióxido de manganês activado dum dia para o outro. Filtrou-se a reacção e evaporou-se 0 filtrado in vacuo para dar 2,0 g de (4-clorofenil) - [1-metil-4-(l-tritil-lH-imidazole-4-carbonil)-lH-pirrol-2-il]metanona. CI-MS m/z = 556 (M++H). 43
Exemplo 13 (4-Clorofenil)-[4-(3H-imidazole-4-carbonil)-1-metil-lH-pirrol-2-il]metanona (Comp. 13)
Agitou-se uma amostra de 2,0 g de 1-[5-(4-clorobenzoil)-1-metil-lH-pirrol-3-il]-2-(l-tritil-lH-imidazol-4-il)etanona em 50 mL de MeOH e 35 mL de HC1 2 N durante 5 h. Evaporou-se o solvente in vacuo e passou-se o resíduo resultante através de um cartucho Biotage Flash 40L (sílica gel; CH2Cl2:MeOH) para dar 0,14 g de (4-clorofenil)-[4-(3H-imidazole-4-carbonil)-1-metil-lH-pirrol-2-il]metanona: p.f. 198-200 °C. CI-MS mlz = 314 (M++H). RMN de (CD3CN) δ 8,4 (ar, 1H) ; 7,9-7,8 (ar, 4H) ; 7,7 (ar, 1H) ; 7,6 (ar, 3H); 7,5 (ar, 1H); 4,0 (s, 3H); 2,0 (m, 2H).
Exemplo 14
Trifluorometanossulfonato de 4-[ [5-(4-clorobenzoil)-1-metil-lH-pirrol-3-il]carbonil]-1-metilpiridínio Hidratado [5:1] (Comp. 14)
Agitou-se durante 16 h em 20 mL de CH2C12 uma mistura de 0,64 g (2 mmol) de [5-(4-clorobenzoil)-l-metil-lH-pirrol-3-il]piridin-4-ilmetanona e 0,22 mL (2 mmol) de triflato de metilo. Evaporou-se o solvente e recristalizou-se o resíduo de AcOEt para dar 0,76 g (77% de rendimento) do composto em epígrafe como um sólido branco: p.f. 113-114 °C. ES-MS m/z = 339 (M++H) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 4,0 (s, 3H) ; 4,55 (s, 3H) , 7,32 (dd, 2H); 7,8 (m, 3H) ; 8,2 (dd, 2H) ; 9,0 (dd, 2H) . Anal. 44 calculado para: C19H16CIN2O2.CF3O3S. 0,2 H20: C, 48,77; H, 3,35; N, 5,68; KF,0,73. Encontrado: C, 48,91; H, 3,5; N, 5,57; KF, 1,03.
Exemplo 15 (4-Clorofenil)-[l-metil-4-(l-oxipiridina-4-carbonil)-1H-pirrol-2-il]metanona (Comp. 15)
Uma solução de 324 mg (10 mmol) de [5-(4-clorobenzoil)-1-metil-lH-pirrol-3-il]piridin-4-ilmetanona e 300 mg (>10 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico em 5 mL de CHC13 durante 3 h. Lavou-se a solução com NaOH diluído, secou-se (Na2S04) e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo de AcOEt para dar 260 mg (76% de rendimento) do composto em epígrafe como um sólido branco: p.f. 207-208 °C. ES-MS m/z = 341 (M++H) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) Ô 4,1 (s, 3H); 7,1 (s, 1H) ; 7,5 (dd, 2H) ; 7,53 (s, 1 H) ; 7,7 (dd, 2H); 7,8 (dd, 2H); 8,23 (dd, 2H).
Exemplo 16 (4-Clorofenil)-{4-[hidroxi-(l-oxi-piridin-4-il)metil]-1-metil-lH-pirrol-2-il}metanona (Comp. 16)
Seguindo o protocolo do Exemplo 15 e utilizando (4-clorofenil)-[4-(hidroxipiridin-4-il-metil)-1-metil-lH-pirrol-2-il]metanona em vez de [5-(4-clorobenzoil)-l-metil-lH-pirrol-3-il]piridin-4-ilmetanona, obteve-se o composto em epígrafe, recristalizou-se de CHCI3 para dar o composto em epígrafe com 50% de rendimento. ES-MS m/z = 344 (M++H) . RMN de 1H (300 MHz, 45 DMSO-dg) δ 3,95 (s, 3H) ; 5,58 (d, 1H) ; 5,9 (d, 1H) ; 6,6 (s, 1H) ; 7,15 (s, 1H); 7,4 (dd, 2H) ; 7,56 (dd, 2H) ; 7,7 (dd, 2H) ; 8,1 (dd, 2H) .
Processo 8
Piridin-3-il- (1,3,5-trimetil-lH-pirrol-2-il)metanona
Seguindo o protocolo do Exemplo 1 e utilizando 1,2,4-trimetilpirrole em vez de N-metilpirrole, obteve-se o composto em epígrafe: p.f. 195-197 °C. CI-MS m/z = 215 (M++H) . RMN de ^ (CDC13) δ 8,95-8,85 (ar, 2H) ; 8,7 (ar, 1H) ; 8,1 (ar, 1H); 5,9 (ar, 1H) ; 3,8 (s, 3H) ; 2,3 (s, 3H) ; 1,7 (s, 3H) .
Exemplo 17 (4-Fluorofenil)-[1,2,4-trimetil-5-(piridina-3-carbonil)-1H-pirrol-3-il]metanona (Comp. 17)
Seguindo o protocolo do Exemplo 7 e utilizando cloridrato de piridin-3-il-(1,3,5-trimetil-lH-pirrol-2-il)metanona em vez de cloridrato de (l-metil-lH-pirrol-2-il)-piridin-3-il-metanona, obteve-se 0 composto em epígrafe, p.f. 85-88 °C. CI-MS m/z = 337 (M++H) . RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 8,85-8,75 (ar, 2H) ; 8,3 (ar, 1H) ; 7,8 (ar, 3H) ; 7,35 (ar, 2H) ; 3,7 (s, 3H) ; 2,2 (s, 3H) ; 1,6 (s, 3H) . 46
Processo 9 (4-Clorofenil)-[4-(hidroxipiridin-4-il-metil)-1,3,5-trimetil-lH-pirrol-2-il]-metanona
Pelo método do Exemplo 12 utilizando 5-(4-clorobenzoil)-1,2,4-trimetil-lH-pirrole-3-carbaldeído em vez de 2-(4-clorobenzoil)-l-metil-lH-pirrole-3-carboxaldeído obteve-se o composto em epígrafe com 4 7% de rendimento. ES-MS m/z = 355 (M++H) .
Exemplo 18 (4-Clorofenil)-[4-(hidroxipiridin-4-il-metil) -1,3,5-trimetil-lH-pirrol-2-il]metanona (Comp. 18)
Pelo método do Processo 7, substituindo 5-[[2- (4 — clorobenzoil)-l-metil-lH-pirrol-4-il]carbonil]-3-(trifenilmetil)-lH-imidazólio por (4-clorofenil)- [4- (hidroxipiridin-4-il-metil)-1,3,5-trimetil-lH-pirrol-2-il]-metanona, preparou-se o composto em epígrafe. 0 tratamento com HC1 étereo deu 35% de rendimento do sal de cloridrato. P.f. 174-176 °C. ES-MS m/z = 353 (M++H) . RMN de (CDC13) δ 8,9 (ar, 2H); 8 (ar, 2H) ; 7,7 (ar, 2H) ; 7,5 (ar, 2H) ; 3,75 (s, 3H) ; 2,3 (s, 3H); 2,65 (s, 3H). 47
Exemplo 19 (4-Clorofenil)-[4-(2-cloropiridina-4-carbonil)-1-metil-lH-pirrol-2-il]metanona (Comp. 19)
Aqueceu-se a refluxo durante 4 h uma solução de 3,6 g (0,010 mol) de 4-[2-(4-clorobenzoil)-l-metil-lH-pirrol-4-il]-1-oxido-4-piridinilmetanol em 32 mL de P0C13. Depois de arrefecer, evaporou-se o solvente in vacuo. Refez-se o resíduo em CH2C12, lavou-se com NaOH 3 N, água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se (Na2S04> . Refez-se o resíduo em 15 mL de EtOH e 15 mL de tolueno e eliminou-se a água da mistura azeotrópica por aquecimento a refluxo com uma armadilha de Dean-Stark durante 2 h. Evaporou-se o solvente in vacuo. Suspendeu-se o resíduo em EtOH quente e filtrou-se o sólido. Dissolveu-se o sólido em MeOH com 10% de CH2C12 e adicionou-se HC1 etéreo. Filtrou-se o sólido para dar 24% de rendimento do composto em epígrafe. P.f. 182-184 °C. ES-MS m/z = 359. RMN de (DMSO-d6) Ô 8,6 (ar, 1H) ; 8,1 (ar, 1H) ; 7,9-7,7 (ar, 6H) ; 7,1 (ar, 1H) ; 4,0 (s, 3H) .
Exemplos Biológicos
Os compostos da presente invenção são úteis como agentes para tratar ou modular um distúrbio do sistema nervoso central. Os exemplos biológicos seguintes demonstram a utilização dos compostos desta invenção para tratar ou modular um distúrbio do sistema nervoso central.
Os métodos incluem um método para tratar ou modular um distúrbio do sistema nervoso central em que o distúrbio do 48 sistema nervoso central inclui, e não se limita à dor neuropática, dor crónica (incluindo dor crónica provocada por inflamação ou uma estado relacionado com a inflamação, osteoartrite ou artrite reumatóide), dor, condições neurológicas (incluindo epilepsia e distúrbio bipolar), doenças cardiovasculares e outros distúrbios (incluindo distúrbios funcionais do intestino), distúrbios psicóticos, distúrbios do movimento, distúrbios de ansiedade ou distúrbios neurodegenerativos. A dor neuropática inclui, e não se limita à, dor neuropática resultante de estados crónicos ou debilitantes (tais como neuropatia diabética periférica dolorosa, nevralgia pós-herpética, nevralgia trigeminal, dor pós-acidente vascular cerebral, dor associada à esclerose múltipla, dor associada a neuropatias (tal como na neuropatia idiopática ou pós-traumática e mononevrite), dor neuropática associada ao HIV, dor neuropática associada ao cancro, dor neuropática associada ao canal cárpico, dor associada à lesão da medula espinal, sindrome da dor regional complexa, dor neuropática associada a fibromialgia, dor lombar e cervical, distrofia simpática reflexa, sindrome do membro fantasma e outras síndromes de dor associadas a estados crónicos e debilitantes), dor mantida pelo sistema simpático ou dor associada à cefaleia em salvas e enxaqueca; dor associada ao cancro, fibromialgia, distúrbios lombares ou enxaqueca e cefaleia crónica, adipose dolorosa e dor de queimadura, estados de dor central após acidente vascular cerebral, lesões talâmicas ou esclerose múltipla ou dor resultante de danos no sistema nervoso periférico ou central (após amputação, paraplegia, herpes ou em consequência de polineuropatia diabética). 49 A dor crónica inclui, e não se limita à, dor crónica provocada por inflamação ou um estado relacionado com a inflamação, osteoartrite, artrite reumatóide ou como sequelas de doenças, lesão aguda ou traumatismo e inclui dor lombar ou dor sacrolombar (resultante de doença sistemática, regional ou primária da coluna (tal como radiculopatia), inflamação ou uma estado relacionado com a inflamação), dor de ossos (devido a osteoartrite, osteoporose, metástases nos ossos ou razões desconhecidas) , dor pélvica, dor associada à lesão da medula espinal, dor torácica cardíaca, dor torácica não cardíaca, dor central pós-acidente vascular cerebral, dor miofascial, dor associada ao cancro, dor associada à SIDA, dor falciforme, dor geriátrica ou dor provocada por cefaleia (tal como crónica ou enxaqueca), nevralgia trigeminal, síndrome da articulação temporomandibular, síndrome de fibromialgia, osteoartrite, artrite reumatóide, gota, fibrosite ou síndromes da abertura torácica e inclui a utilização dos actuais compostos como um anestésico local para o tratamento daquelas. A dor inclui, e não se limita à, dor que é mediada centralmente, dor que é mediada perifericamente, dor que é provocada por lesão estrutural do tecido, dor que é provocada por lesão do tecido mole ou dor que é provocada por doença progressiva, dor aguda (provocada por lesão aguda, traumatismo, enfermidade, lesões de medicina desportiva, síndrome do canal cárpico, queimaduras, entorses e luxações musculo-esqueléticas, luxação musculotendinosa, síndromes de dor cervicobraquial, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dismenorreia, endometriose ou cirurgia (tal como cirurgia de coração aberto ou de ponte coronária)), dor pós-cirúrgica, dor associada a cálculos renais, dor da vesícula biliar, dor associada a cálculos biliares, dor obstétrica, dor reumatológica ou dor de 50 dentes e inclui a utilização dos actuais compostos como um anestésico local para o tratamento daquelas.
Os estados neurológicos incluem, e não se limitam a, estados, tais como ansiedade, convulsões, ciclofrenia, hipotensão, epilepsia (incluindo crises epilépticas parciais simples, crises epilépticas parciais complexas, crises epilépticas secundárias generalizadas e crises epilépticas generalizadas (incluindo ainda epilepsia tipo pequeno mal, crises epilépticas mioclónicas, crises epilépticas clónicas, crises epilépticas tónicas, crises epilépticas tónico-clónicas e crises epilépticas atónicas), distúrbio bipolar (tais como distúrbio bipolar de tipo I, distúrbio bipolar de tipo II, distúrbio ciclotimico, ritmo rápido, ritmo ultradiano, depressão bipolar, delirio agudo, mania, mania mista, hipomania e episódios associados ao distúrbio bipolar) ou depressão unipolar.
As doenças cardiovasculares e outros distúrbios incluem, e não se limitam a, arritmias (incluindo arritmia cardíaca, enfarte cardíaco ou angina de peito), hipertensão, distúrbios endócrinos (tal como acromegalia ou diabetes insípida), zunidos nos ouvidos, espasmos musculares, incontinência urinária, diarreia, prurido, distúrbios funcionais do intestino (tal como dispepsia não ulcerosa, dor torácica não cardíaca ou síndrome do intestino irritável), esclerose muscular, degeneração macular ou glaucoma, doenças nas quais a fisiopatologia do distúrbio envolve a secreção celular excessiva ou a hipersecreção ou a secreção celular, de outro modo inapropriada, de uma substância endógena (tal como uma catecolamina, uma hormona ou um factor de crescimento) ou emese. 51
Os distúrbios psicóticos incluem, e não se limitam a, esquizofrenia (incluindo esquizofrenia paranóide, esquizofrenia hebefrénica, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada, depressão pós-esquizofrénica, esquizofrenia residual, esquizofrenia simples ou esquizofrenia não especificada), distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafectivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico partilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médica generalizada, distúrbio psicótico induzido por substâncias ou um distúrbio psicótico não especificado.
Os distúrbios do movimento incluem, e não se limitam a, tremor essencial benigno, tremor na doença de Parkinson, tremor de Parkinsonismo, outros tremores essenciais não relacionados ou de Parkinsonismo (tais como tremores centrais ou tremores não clássicos (incluindo tremor da cabeça/membros em repouso, tremor cinético simples, estremecimento de acção, tremor ortostático, tremor fisiológico intensificado, tremor psicogénico, tremor cerebelar, tremor rubral ou tremores associados à postura, posição, voz ou tarefa) ou tremores induzidos por fármacos e distúrbios do movimento (tal como tremor de postura, distonia aguda, coreia, acatisia, discinesia tardia ou sindromes de tipo Parkinson)), sindromes das pernas irrequietas, sindrome dos braços irrequietos, coreia na doença de Huntington, tremores associados à esclerose múltipla ou sindrome de Gilles de La Tourette, espasmos pós-lesão da medula espinal, espasmos pós-anóxicos, distonia de torção idiopática, distonis de torção focal, mioclonias, atetose, distúrbios paroxisticos do movimento (tal como distonia paroxistica, ataxia paroxistica ou tremores paroxisticos) ou movimentos anormais (tal como doença de Wilson). 52
Os distúrbios de ansiedade incluem, e não se limitam a, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbios de pânico (tais como agorafobia, distúrbios de pânico sem agorafobia, ansiedade de antecipação, ataques de pânico recorrentes durante o sono, sintomas de insuficiência (tal como dispneia, taquicardia, palpitações, cefaleias, tonturas, parestesias, choque, sufocação, náusea ou meteorismo) ou sensação de fracasso); distúrbios do controlo de impulsos (tais como distúrbio obsessivo-compulsivo, bulimia, descontrolo episódico, tricotilomania, jogador compulsivo e cleptomania); distúrbios fóbicos (tais como de fobia social, fobia social global, fobia social especifica, fobia simples, agorafobia, apifobia, tropofobia, astrafobia, triscaidecafobia, mixofobia, talassofobia, claustrofobia, esfexofobia, cinofobia, esciofobia, decidofobia, electrofobia, escolionofobia, eremofobia, pirofobia, gamofobia, nigerofobia, ofidiofobia, odinofobia, nictofobia, oclofobia, musofobia, ceraunofobia, catagelofobia, cacorrafiofobia, hidrofobia, ginofobia, gatofobia, gefidrofobia, acrofobia ou amatofobia); distúrbio pós-stress traumático, estados dissociativos (tais como amnésia, sonambulismo, distúrbio dissociativo da identidade ou despersonalização), estados de ansiedade pré-cirúrgica, estados de ansiedade pós-cirúrgica ou outras condições de ansiedade induzidas por estados clinicos ou psiquiátricos (tais como ansiedade resultante de lesão cerebral traumática, distúrbios de dor crónica ou outros estados patológicos crónicos.
Os distúrbios neurodegenerativos incluem, e não se limitam a distúrbios neurodegenerativos agudos (tais como os associados a um traumatismo abrupto resultante de lesão aguda (tais como traumatismo craniano, traumatismo craniano focal, lesão cerebral difusa, lesão da medula espinal, lesões intracranianas 53 (incluindo lesões por contusão, penetração, corte, compressão ou laceração), lesões intravertebrais (incluindo lesões por contusão, penetração, corte, compressão ou laceração) ou sindrome do bebé sacudido), isquemia anóxica, isquemia hipóxica, isquemia hipoglicémica (em que a isquemia é uma consequência da insuficiência cerebrovascular, isquemia cerebral ou enfarte (com origem em edema, oclusão embólica, oclusão trombótica, reperfusão após isquemia aguda, lesão hipóxica-isquémica ou por asfixia perinatal, arritmia cardiaca, isquemia, espasmo ou paragem ou hemorragia intracraniana (tal como hemorragia epidural, subdural, subaracnóide ou intracerebral)), afogamento ou envenenamento por monóxido de carbono) ou uma combinação destas que resulte na morte ou comprometimento de células neuronais); distúrbios neurodegenerativos crónicos (tais como os associados com a morte ou comprometimento progressivo de células neuronais ao longo de um período de tempo (incluindo doença de Alzheimer, doença de Pick, doença do corpo difuso de Lewy, paralisia supranuclear progressiva (tal como sindrome de Steel-Richardson), degeneração multi-sistema (tal como sindrome de Shy-Drager), condições epilépticas crónicas associadas à neurodegeneração, doenças dos neurónios motores (tal como esclerose lateral amiotrófica (ALS)), esclerose múltipla, ataxias degenerativas, degeneração basal cortical, complexo de demência de ALS-Parkinson de Guam, demência e cegueira induzida pelo HIV, panencefalite esclerosante subaguda, doença de Huntington, doença de Parkinson, Sindrome de Down, doença de Korsakoffs, sinucleinopatias (tal como atrofia de sistemas múltiplos), afasia primária progressiva, degeneração estriatonigral, doença de Machado-Joseph / ataxia espinocerebelar de tipo 3 e atrofia ou degeneração olivopontocerebelar, doença de Gilles De La Tourette, paralisia bulbar e pseudobulbar, atrofia muscular espinal e espinobulbar 54 (tal como doença de Kennedy), esclerose lateral primária, paraplegia espasmódica familiar, doença de Werdnig-Hoffmann, doença de Kugelberg-Welander, doença de Tay-Sach, doença de Sandhoff, doença espasmódica familiar, doença de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesia espasmódica, leucoencefalopatia multifocal progressiva, disautonomia familiar (tal como sindrome de Riley-Day) ou doenças de priões (tal como doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Gerstmann-Strãussler-Scheinker, doença de Kuru ou insónia familiar fatal)); outros distúrbios neurodegenerativos agudos ou crónicos associados à perda de memória (em consequência de demência do envelhecimento, demência vascular, demência por enfartes múltiplos, doença da matéria branca difusa (tal como doença de Binswanger), demência de origem endócrina ou metabólica, demência de traumatismo craniano ou lesão cerebral difusa, demência pugilistica ou demência do lóbulo frontal); ou, outros distúrbios neurodegenerativos agudos ou crónicos associados a lesão neuronal (tais como os associados a lesões no sistema nervoso por substâncias químicas, tóxicas, infecciosas e por radiação, lesão durante o desenvolvimento do feto, prematuridade na altura do nascimento, isquemia anóxica, lesão de origem hepática, glicémica, urémica, electrólita e endócrina, lesão de origem psiquiátrica (em consequência de psicopatologia, depressão ou ansiedade), lesão de doenças periféricas e plexopatia (tal como paralisias do hipoglosso); e, lesão de neuropatia (em consequência de neuropatias multifocais, sensoriais, motoras, sensório-motoras, autonômicas, sensório-autonómicas ou desmielinizantes (tais como sindrome de Guillain-Barre ou polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica), de neuropatias com origem em infecções, inflamação, distúrbios imunes, dependência/tolerância/tolerância inversa a um agente indutor de dependência (tal como álcool, opióides, neurodepressores, psicoestimulantes ou nicotina), tratamentos 55 farmacológicos, toxinas, traumatismos (tais como traumatismos por compressão, esmagamento, laceração ou segmentação), distúrbios metabólicos (tais como endócrinos ou paraneoplásicos), doença de Charcot-Marie-Tooth (tal como de tipo la, lb, 2, 4a ou ligado a 1-X), ataxia de Friedreich, leucodistrofia metacromática, doença de Refsum, adrenomieloneuropatia, Ataxia-telangiectasia, Déjerine-Sottas (tipo A ou B) , sindrome de Lambert-Eaton ou distúrbios dos nervos cranianos), de neuropatias periféricas (tais como nevralgia trigeminal, nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética, nevralgia glosso-faríngea, radiculopatias lombar e cervical, algodistrofia simpática e causalgia) ou de neuropatia secundária à infiltração metastática); perda neuronal (associada a acidente vascular cerebral, isquemia global e focal, traumatismo do SNC, hipoglicemia, cirurgia e traumatismo da medula espinal) e inclui a utilização dos actuais compostos como agentes neuroprotectores (tratamento da neurodegeneração após acidente vascular cerebral, paragem cardiaca, ponte pulmonar, lesão cerebral traumática e lesão da medula espinal).
Exemplo Biológico 1
Ensaio de Rastreio de Antagonistas dos Canais de Sódio Controlados por Potencial
Ensaio do Potencial Fluorimétrico de Membrana A actividade dos compostos desta invenção como agentes de modulação dos canais de sódio foi demonstrada pelo ensaio do potencial fluorimétrico de membrana em células SK-N-SH como se descreve a seguir. 56
Processo
Manteve-se células de neuroblastoma SK-N-SH num meio de propagação contendo meio de Eagle modificado e 10% (v/v) de soro fetal bovino e incubou-se a 37 °C numa atmosfera com 5% de C02. Em cada ensaio utilizou-se apenas células com menos do que 20 passagens. Todos os fármacos foram preparados em DMSO e a concentração final de solvente foi menor do que 0,1 % (v/v). Veratridina, uma toxina que promove selectivamente a activação persistente dos canais de sódio controlados por potencial, serviu como estimulo. 24 h antes do ensaio, aplicou-se 1 x 105 células/poço em placas de 96 poços especificamente concebidas para serem utilizadas num leitor de placas por imagiologia de fluorescência (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
Antes do rastreio, carregou-se monocamadas de células com 100 μΕ/poço de um corante sensível ao potencial patenteado (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) durante 30 min a 37 °C. Após este período de incubação, estimulou-se as células com veratridina 5 μΜ na presença ou ausência de compostos experimentais (preparados a uma concentração final de 10 μΜ em DMSO). Uma amostra contendo veratridina 5 μΜ e tetrodotoxina 10 μΜ foi utilizada para determinar a actividade não específica. A fluorescência foi monitorizada por FLIPR (Molecular Devices) desde 10 s antes da adição do fármaco (50 μΕ) até 170 s após a adição do fármaco a 25 °C. Durante a activação dos canais de sódio, as células despolarizam e o corante associa-se às membranas celulares, originando um aumento na fluorescência. 57
Análise
Como se mostra no Tabela 3, a % de inibição da fluorescência (% FI) na membrana por um composto avaliado foi calculada de acordo com a fórmula: % fi = 100 x [i-[(tcf-nsf)/(ccf-nsf)]]; em que FTC é definida como a Fluorescência do Composto de Ensaio, CCF é a Fluorescência do Composto de Controlo (em que se utilizou veratridina 5 μΜ como controlo) e NSF é a Fluorescência Não Especifica.
Tabela 3
Comp. % FI a 10 μΜ 1 32 2 76 3 45 4 49 5 26 6 25 7 45 8 67 9 26 10 60 11 39 12 60 13 62 14 54 15 40 16 29 17 15 58
Os resultados do ensaio de potencial fluorimétrico de membrana sugerem que os compostos da presente invenção podem ser eficazes no tratamento ou modulação de um distúrbio do sistema nervoso central.
Para tratar ou modular um distúrbio do sistema nervoso central, pode utilizar-se um composto seleccionado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) a uma dosagem diária na gama desde cerca de 30 até cerca de 4000 mg, geralmente em 2 até 4 doses divididas, para um humano adulto médio. Uma dose unitária conteria desde cerca de 10 até cerca de 500 mg do ingrediente activo. Duma maneira mais geral, o tratamento para mamíferos compreenderia a administração diária desde cerca de 0,001 mg/kg até cerca de 500 mg/kg.
Em particular, uma composição farmacêutica da presente invenção compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto seleccionado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) administrada por via oral pode ser especialmente adequada para ser utilizada no tratamento ou modulação de um distúrbio do sistema nervoso central. 59
Exemplo Biológico 2
Ensaio de Rastreio de Antagonistas de Canais de Sódio Controlados por Potencial
Ensaio de Fluxo de [14C]Guanidínio A actividade dos compostos da presente invenção como agentes de modulação dos canais de sódio foi demonstrada pelo ensaio de fluxo de [14C] guanidinio em células SK-N-SH como se descreve a seguir.
Processo
Manteve-se células de neuroblastoma SK-N-SH num meio de propagação contendo meio de Eagle modificado e 10% (v/v) de soro fetal bovino e incubou-se a 37 °C numa atmosfera com 5% de CO2. Em cada ensaio utilizou-se apenas células com menos do que 20 passagens. Todos os fármacos foram preparados em DMSO e a concentração final de solvente foi menor do que 0,1 % (v/v). Veratridina, uma toxina que promove selectivamente a activação persistente dos canais de sódio controlados por potencial, serviu como estimulo.
Aplicou-se células SK-N-SH a 1 x 105 células/poço em placas de microcintilação Cytostar-T de 96 poços em meio de propagação e efectuou-se experiências 6-7 dias após aplicação. Antes do ensaio, as células SK-N-SH foram lavadas duas vezes com tampão contendo HEPES 50 mM (pH 7,45), cloreto de potássio 5,4 mM, cloreto de magnésio 0,8 mM, cloreto de colina 130 mM, glucose 5,5 mM e 0,1 mg/mL de albumina de soro bovino. A seguir, deixou- 60 se as placas equilibrar durante 10 min a 37 °C em tampão de ensaio. Após este periodo de incubação, estimulou-se as células com veratridina 100 μΜ na presença ou ausência de compostos experimentais preparados numa placa de 96 poços (preparados a uma concentração final de 10 μΜ em DMSO) . Preparou-se uma placa de dosagem de 96 poços misturando 25 mL de uma solução de fármaco/tampão de ensaio por poço com 25 mL de 0,7 μΟί/ιτΛ de cloridrato de [14C]guanidina em tampão de ensaio. Adicionou-se então aliquotas de 50 μΕ da placa de dosagem às células. Uma amostra contendo veratridina 100 mM e tetrodotoxina 10 mM foi utilizada para determinar a actividade não específica. Incubou-se as placas durante 1 h à temperatura ambiente e determinou-se a radioactividade num contador de cintilação 1450 Microbeta.
Análise
Como se mostra no Tabela 4, a % de inibição do fluxo de guanidinio (% GFI) por um composto de ensaio foi calculada de acordo com a fórmula: % GFI = 100 X [1 - [(TCC - NSC) / (CCC - NSC)]]; em que TCC é definido como Contagens do Composto de Ensaio (por minuto), CCC é Contagens do Composto de Controlo (por minuto; utilizou-se veratridina 100 mM como controlo) e NSC é Contagens Não Especificas (por minuto). 61
Tabela 4
Comp. % GFI a 10 μΜ 1 23 5 55 6 74 7 57 8 82 9 31 10 46 12 4 a 100 μΜ 13 24 14 14 15 4
Os resultados do ensaio de fluxo de guanidínio sugerem que os compostos da presente invenção podem ser eficazes no tratamento ou modulação de um distúrbio do sistema nervoso central.
Para tratar ou modular um distúrbio do sistema nervoso central, pode utilizar-se um composto seleccionado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) a uma dosagem diária na gama desde cerca de 30 até cerca de 4000 mg, geralmente em 2 até 4 doses divididas, para um humano adulto médio. Uma dose unitária conteria desde cerca de 10 até cerca de 500 mg do ingrediente activo. Duma maneira mais geral, o tratamento, para mamíferos, compreenderia a administração diária desde cerca de 0,001 mg/kg até cerca de 500 mg/kg.
Em particular, uma composição farmacêutica da presente invenção compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e 62 um composto seleccionado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) administrada por via oral pode ser especialmente adequada para ser utilizada no tratamento ou modulação de um distúrbio do sistema nervoso central.
Exemplo Biológico 3
Processo para Testar no Modelo Anticonvulsivo em Ratinhos A actividade dos compostos da presente invenção como agentes anticonvulsivos foi determinada utilizando um "ensaio de choque eléctrico máximo" (MES) em ratinho corrente. Neste ensaio, a actividade foi indicada por um bloqueio do espasmo extensor tóxico, como descrito por Swinyard, et al. (J. Pharmacol. Exptl. Therap., 1952, 106, 319). Uma descrição mais recente do rastreio de fármaco anticonvulsivo corrente é fornecida em Swinyard, et al., em Epilepsia, 1978, 19, 409. A actividade antiespasmódica dos compostos da presente invenção é mostrada na Tabela 5 e foi avaliada de acordo com o método de Swinyard (1952). As abreviaturas utilizadas no tabela têm os significados seguintes: mpk refere-se à dose administrada por via oral em "mg por Kg;" e, ED50 refere-se à "Dose 50% Eficaz" administrada por via oral em mpk. Os valores marcados com um * representam o número de ratinhos protegidos/número de ratinhos testados; por conseguinte, um valor de 3/3 representa que o número de ratinhos protegidos iguala o número de ratinhos testados à dose indicada. 63
Tabela 5
Comp. Resposta MES 1 ED50 = 156,97 mpk 3 3/3* a 100 mpk 4 0/1* a 300 mpk 6 1/1* a 30 mpk 7 2/3* a 100 mpk 8 0/1* a 300 mpk 10 0/1* a 300 mpk 11 0/1* a 300 mpk
Os resultados do modelo MES em ratinhos sugerem que os compostos da presente invenção podem ser eficazes no tratamento da epilepsia ou na modulação dos sintomas desta.
Para tratar a epilepsia ou modular os sintomas desta, um composto seleccionado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) não deverá ter A seleccionado de 2-naftalenilcarbonilo ligado ao anel de pirrole na posição 4 ou, independentemente, não deverá ter B seleccionado de 2-tienilcarbonilo, 2-piridinilcarbonilo ou 4-piridinilcarbonilo ligado ao anel de pirrole ligado à posição 2.
Para tratar a epilepsia ou modular os sintomas desta, pode utilizar-se um composto seleccionado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) a uma dosagem diária na gama desde cerca de 30 até cerca de 4000 mg, geralmente em 2 até 4 doses divididas, para um humano adulto médio. Uma dose unitária conteria desde cerca de 10 até cerca de 500 mg do ingrediente activo. Duma maneira mais geral, o tratamento, para mamíferos, compreenderia a administração diária desde cerca de 0,001 mg/kg até cerca de 50 mg/kg. 64
Pode utilizar-se um composto seleccionado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) no tratamento da epilepsia ou na modulação dos sintomas desta de um modo semelhante ao utilizado para a fenitoina. Os aspectos médicos do tratamento de epilepsia são descritos em L. S. Goodman, et al.r em The Pharmacological Basis of Therapeutics", 5a Ed. Páginas 201 até 226, Macmillan (1975) .
Em particular, uma composição farmacêutica da presente invenção compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto seleccionado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) administrada por via oral pode ser especialmente adequada para ser utilizada no tratamento da epilepsia ou na modulação dos sintomas desta.
Exemplo Biológico 4
Processo para Testar o Efeito Antialodínico O processo utilizado para detectar o efeito antialodínico de um composto da presente invenção para o qual existe uma boa correlação com a eficácia humana para o tratamento da dor é o processo para a medição de alodinia encontrado no Modelo de Chung (Kim S.H. e Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmentai Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363) . O efeito antialodínico da composição da presente invenção no Modelo de Chung é exprimido em % de MPE (Efeito Máximo Possível).
Ratos Sprague-Dawley machos, com aproximadamente 200 g de peso cada foram anestesiados com isoflurano. Expôs-se o nervo raquidiano ao nível da L5 através de uma incisão imediatamente à 65 esquerda da linha mediana dorsal e apertou-se fortemente com seda 6-0. Em várias alturas após cirurgia, testou-se os animais em relação à alodinia mecânica com pêlos de von Frey (monofilamentos que são calibrados para se dobrar sob uma determinada pressão, que varia desde 0,41 até 15,1 g) . Para calcular um limiar de retracção da pata (PWT), mediu-se a alodinia táctil registando a pressão à qual a pata afectada era retraída a partir de estímulos graduados de acordo com o processo de S. R. Chaplan, J. W. Pogrel, T. L. Yaksh, Role of Voltage-Dependent Calcium Channel Subtypes in Experimental
Tactile Alodinia, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 1117-1123. Os ratos normais podem suportar até, pelo menos, 15 g de pressão sem responder. No entanto, os ratos operados podem responder a uma pressão tão pequena quanto 0,25 g. A cirurgia era considerada bem-sucedida se o animal respondesse com um PWT inferior a 4 g de pressão aplicada à pata afectada. Os ratos eram incluídos no estudo apenas se eles não apresentassem disfunção motora (e. g., arrastamento ou adormecimento da pata) e se o seu PWT fosse inferior a 39,2 mN (equivalente a 4,0 g). O PWT foi utilizado para calcular a % do efeito possível máximo (% MPE) de acordo com a fórmula: % MPE = 100 X [(PWT - CT) I (CO - CT)]; em que PWT é definido como Limiar de Retracção da Pata, CT é Limiar do Controlo e CO é Limite (definido como 15 g). A cirurgia simulada consistiu de uma cirurgia semelhante; o nervo raquidiano foi visualizado sem ser apertado. Estes animais Também foram avaliados em relação à alodinia mecânica e não 66 exibiram qualquer resposta para mais de 15 g de força aplicada à pata ipsilateral.
Os compostos seleccionados de Fórmula (I) e Fórmula (II) foram avaliados em termos de actividade no tratamento ou modulação da dor neuropática, dissolvendo-os ou suspendendo-os em água ou hidroxipropilmetilcelulose, respectivamente. Manteve- se em jejum, dum dia para 0 outro, animais pós- -cirúrgicos com entre 14 até 42 dias antes da medicação. Os animais foram administrados por via oral e os volumes de dosagem foram calculados na base de 4 mL/kg. 0 Tabela 6 mostra os resultados como a ED50 ou a % de MPE no Modelo de Chung para determinados compostos seleccionados das Fórmula (I) e Fórmula (II) . As abreviaturas utilizadas no tabela têm os significados seguintes: IA refere-se a "inactivo à dose seleccionada;" ED50 refere-se à "Dose 50% Eficaz" administrada por via oral em mg por Kg (mpk). 67
Tabela 6
Comp. ED50 ou % de MPE 1 ED50 = 22 mpk 2 7% 3 5% 4 IA 5 9% 6 12% 7 ED50 = 22 mpk 8 1,3% 9 5% 10 11% 11 10% 12 3,7% 13 IA 15 7, 9% 16 ED50 = 29 mpk 17 59%
Os resultados do estudo do "Modelo de Chung" sugerem que os compostos antialodínicos da presente invenção podem ser eficazes no tratamento ou modulação da dor neuropática.
Para tratar ou modular a dor neuropática, um composto seleccionado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) não deverá ter B seleccionado de 2-tienilcarbonilo ligado ao anel de pirrole na posição 2 ou lí/-imidazol-5-ilcarbonilo ligado ao anel de pirrole na posição 4. 68
Para tratar ou modular a dor neuropática, pode utilizar-se um composto seleccionado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) a uma dosagem diária na gama desde cerca de 30 até cerca de 4000 mg, geralmente em 2 até 4 doses divididas, para um humano adulto médio. Uma dose unitária conteria desde cerca de 10 até cerca de 500 mg do ingrediente activo. Duma maneira mais geral, o tratamento, para mamíferos, compreenderia a administração diária desde cerca de 0,001 mg/kg até cerca de 500 mg/kg.
Em particular, uma composição farmacêutica da presente invenção compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto seleccionado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) administrada por via oral pode ser especialmente adequada para ser utilizada no tratamento ou modulação da dor neuropática.
Exemplo Biológico 5
Processo para Testar o Efeito Hiperalgésico 0 processo utilizado para detectar a actividade anti-hiperalgésica de um composto da presente invenção para o qual existe uma boa correlação com a eficácia humana é o Ensaio de Hiperalgesia da Pata com Carragenina (como descrito em Sammons, et al., Brain Research, 2000, 876, 48-54).
Animais
Ratinhos CD-I machos (Charles River Laboratories) com 22-30 g de peso cada na altura do ensaio foram alojados num ambiente de clima controlado, sem vírus durante, pelo menos, 69 7 dias antes da experiência. Alimentos e água estão disponíveis ad libitum até à altura do ensaio.
Medicação do Animal
Imuniza-se ratinhos de ensaio injectando uma substância irritante (e. g., 0,02 mL de uma solução de carragenina a 1,0% em soro fisiológico a 0,9%) por via subcutânea no tecido subplantar de uma das patas posteriores para estimular uma reacção inflamatória aguda. A resposta do animal após a injecção de carragenina é subsequentemente avaliada numa altura posterior exacta e verificada se é hiperalgésica em relação à resposta de base obtida imediatamente antes da injecção de carragenina.
Os ratinhos foram administrados por via oral com Composto 1 dissolvido numa suspensão de hidroxipropil-beta-ciclodextrina a 20% em água destilada ou com um veículo sozinho numa altura exacta após a injecção de carragenina. 0 volume de dosagem foi de 10 mL/kg. Avaliou-se, subsequentemente, a latência da resposta em alturas exactas após dosagem oral para avaliar a inversão da hiperalgesia provocada pelo tratamento com o Composto 1 relativamente ao tratamento com veículo.
Medição da Hiperalgesia A hiperalgesia é avaliada medindo a resposta a um estímulo térmico. A medição da hiperalgesia térmica é feita com uma placa quente de laboratório corrente, cuja temperatura superficial é determinada de modo exacto e mantida uniformemente. Alternativamente, a hiperalgesia é avaliada com um instrumento 70 de Hargreaves comercialmente disponível, o qual aumenta selectivamente a temperatura de uma única pata (Dirig, et al.r J. Neurosci. Methods, 1997, 76,183). Uma resposta é definida como qualquer estremecimento, lambidela ou retracção da pata tratada. Com qualquer um dos instrumentos, a hiperalgesia é definida como uma menor latência na resposta relativamente à latência de base registada antes da injecção de carragenina e o efeito anti-hiperalgésico do composto de ensaio é visto como um restabelecimento (parcial) da latência em direcção à normal (Dirig, et al., J. Pharmacol. Expt. Therap., 1998, 285, 1031). A inversão da hiperalgesia produzida pela intervenção terapêutica é exprimida como uma percentagem de recuperação (% R) , isto é, uma percentagem da inversão total possível, tendo em consideração diferenças individuais nas latências na resposta de base e a gravidade da hiperalgesia pós-carragenina como avaliada antes da intervenção terapêutica. A % de Recuperação (% R) por um composto avaliado foi calculada de acordo com a fórmula: % R = 100 X [(PDL - PCL) / (BL - PCL)]; em que PDL é definida como a Latência Pós-Fármaco, PCL é a Latência Pós-Carragenina e BL é a Latência de Base.
Os resultados do Composto 1 administrado por via oral a 30 mg por Kg no Modelo da Pata com Carragenina demonstram uma % de Recuperação de 84% relativamente a uma % de Recuperação de 12% para o controlo com veículo quando cada um dos grupos foi avaliado aos 90 minutos após administração oral. 71
Os resultados do Modelo da Pata com Carragenina sugerem que os compostos da presente invenção podem ser eficazes como agentes anti-hiperalgésicos no tratamento ou modulação da dor associada à inflamação ou a um distúrbio relacionado com a inflamação.
Para tratar ou modular a inflamação ou um distúrbio relacionado com a inflamação, pode utilizar-se um composto seleccionado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) a uma dosagem diária na gama desde cerca de 30 até cerca de 4000 mg, geralmente em 2 até 4 doses divididas, para um humano adulto médio. Uma dose unitária conteria desde cerca de 10 até cerca de 500 mg do ingrediente activo. Duma maneira mais geral, o tratamento, para mamíferos, compreenderia a administração diária desde cerca de 0,001 mg/kg até cerca de 500 mg/kg.
Em particular, uma composição farmacêutica da presente invenção compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto seleccionado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) administrada por via oral pode ser especialmente adequada para ser utilizada no tratamento ou modulação da inflamação ou de um distúrbio relacionado com a inflamação.
Exemplo Biológico 6
Processo para Testar a Resposta Anti-inflamatória O processo utilizado para detectar a actividade anti-inflamatória de um composto da presente invenção para o qual existe uma boa correlação com a eficácia humana é o Modelo do Edema da Pata com Carragenina (como descrito em Levy, L., 72
Carrageenan Paw Edema in the Mouse, Life Sei., 1969, 8, 11, 601-6).
Animais
Ratos Sprague-Dawley machos (Charles River Laboratories) 175-200g são alojados num ambiente de clima controlado, sem virus durante pelo menos 5 dias antes da experiência.
Processo
Prepara-se carragenina em soro fisiológico (solução de carragenina a 0,5% em soro fisiológico a 0,9%) e injecta-se num volume de 0,1 mL na planta da pata do rato. O composto de ensaio é administrado por via oral através de sonda esofágica 30-60 minutos antes da inoculação da planta. Mergulha-se as patas num pletismógrafo de mercúrio (Buxco Electronics) e regista-se o deslocamento provocado pela pata ao tempo 0 e em várias alturas após inoculação com carragenina. Os ratos tratados com composto de ensaio são comparados com controlos de veiculo para determinar qualquer inibição da tumefaeção da pata induzida pela carragenina. A % de Inibição (% I) por um composto de ensaio foi calculada de acordo com a fórmula: %l = 100 - [100 X (TCPV/VCPV)]; 73 em que TCPV é definido como a Alteração média no Volume da Pata no grupo Tratado e VCPV é a alteração Média no volume da Pata no Grupo de Veiculo.
Os ratos tratados com Composto 1 a uma dose de 100 mg/kg, p.o., exibiram 35% de inibição de tumefacção da pata induzida pela carragenina, 2 horas após a administração da carragenina. Os resultados do Modelo de Edema da Pata sugerem que os compostos da presente invenção podem ser eficazes como agentes anti-inflamatórios no tratamento ou modulação da inflamação ou de um distúrbio relacionado com a inflamação.
Para tratar ou modular a inflamação ou um distúrbio relacionado com a inflamação, pode utilizar-se um composto seleccionado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) a uma dosagem diária na gama desde cerca de 30 até cerca de 4000 mg, geralmente em 2 até 4 doses divididas, para um humano adulto médio. Uma dose unitária conteria desde cerca de 10 até cerca de 500 mg do ingrediente activo. Duma maneira mais geral, o tratamento, para mamíferos, compreenderia a administração diária desde cerca de 0,001 mg/kg até cerca de 500 mg/kg.
Em particular, uma composição farmacêutica da presente invenção compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto seleccionado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) administrada por via oral pode ser especialmente adequada para ser utilizada no tratamento ou modulação da inflamação ou de um distúrbio relacionado com a inflamação.
Embora a especificação precedente ensine os princípios da presente invenção, sendo proporcionados exemplos para efeitos de ilustração, entender-se-á que a prática da invenção abrange 74 todas as variações, adaptações e/ou modificações habituais que se incluam dentro do âmbito das reivindicações que se seguem.
Lisboa, 24 de Maio de 2007 75

Claims (26)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto seleccionado da Fórmula (I) ou Fórmula (II):
    em que A é seleccionado do grupo consistindo de arilo (opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi_8, alcoxiloCi-8, hidroxilo, hidroxialquilo (Ci_8) , hidroxialcoxilo (Ci-8) , (halo) i-3alquilo (Ci-8) e (halo) i-3alcoxilo (Ci-8)) e heteroarilo seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo e isoquinolinilo (em que o referido heteroarilo está opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de 1 halogéneo, alquiloCi-8, alcoxiloCi-8, hidroxilo, hidroxialquilo (Ci-8) , hidroxialcoxilo (Ci-8) , (halo) i-3alquilo (Ci-8) e (halo) i-3alcoxilo (Ci-8); e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alquiloCi-8, hidroxialquilo (Ci-8) e (halo) i_3alquilo (Ci-8) ) ; B é heteroarilo seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo e quinoxalinilo (em que o referido heteroarilo está opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi-s, alcoxiloCi-8, hidroxilo, hidroxialquilo (Ci-8) , hidroxialcoxilo (Ci-8) , (halo) i-3alquilo (Ci-8) e (halo) i-3alcoxilo (Ci-8); e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alquiloCi-s, alceniloC2-8, hidroxialquilo (Ci-8), (halo) 1-3 alquilo (Ci-8) e óxido) ; Z é seleccionado do grupo consistindo de oxo e hidroxilo; R1 é seleccionado do grupo consistindo de: alquiloCi-s {em que alquilo está opcionalmente substituído num carbono terminal com um substituinte 2 seleccionado do grupo consistindo de alcoxiloCi-8, -C(0)-(substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de H, OH, alquiloCi-8, alcoxiloCi-8, NH2, -NHalquilo(Ci-s) , -N (alquilo (Ci-8) ) 2) , -NHC(0)-(substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de H, OH, alquiloCi-8, alcoxiloCi-8, NH2, -NHalquilo (Ci-8), -N (alquilo (Ci-8)) 2), -0C(0)- (substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de H, OH, alquiloCi_8, alcoxiloCi-8, NH2, -NHalquilo (Ci-8) , -N (alquilo (Ci-8) ) 2) , NH2, -NHalquilo (Ci-8), -N (alquilo (Ci-8) ) 2, -Salquilo (Ci-8), -S02alquilo (Ci_8), ciano, (halo) 1-3, hidroxilo e nitro}, cicloalquilo e arilo {em que cicloalquilo e arilo estão opcionalmente substituídos com 1 até 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de ciano, halo, hidroxilo e nitro; e, em que cicloalquilo e arilo estão opcionalmente substituídos com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alquiloCi-8, (em que alquilo está opcionalmente substituído num carbono terminal com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de NH2, -NHalquilo (Ci-8) , -N (alquilo (Ci-8) ) 2, ciano, (halo) 1-3, hidroxilo e nitro), alcoxiloCi_8, NH2, -NHalquilo (Ci_8) e -N (alquilo (Ci_8) ) 2} ; R2 e R3 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, alquiloCi_8 e halogéneo; e os seus sais de adição de ácido, sais de amónio quaternário e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis. 3 2. Composto da reivindicação 1, em que A é seleccionado de arilo opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, hidroxilo, hidroxialquilo (Ci_4) , hidroxialcoxilo (Ci-4) , (halo) i-3alquilo (Ci_4) e (halo) i_3alcoxilo (Ci_4); em que arilo é seleccionado de um anel monocíclico aromático possuindo seis membros ou um anel bicíclico aromático possuindo dez membros.
  2. 3. Composto da reivindicação 2, em que o arilo de A é seleccionado do grupo consistindo de fenilo e naftalenilo opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes.
  3. 4. Composto da reivindicação 3, em que o arilo de A é fenilo opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes.
  4. 5. Composto da reivindicação 2, em que os substituintes arilo de A são independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi-4 e hidroxilo.
  5. 6. Composto da reivindicação 5, em que os substituintes arilo de A são independentemente seleccionados do grupo consistindo de cloro, flúor, metilo e hidroxilo.
  6. 7. Composto da reivindicação 6, em que os substituintes arilo de A são independentemente seleccionados do grupo consistindo de cloro, flúor e metilo.
  7. 8. Composto da reivindicação 1, em que A é seleccionado de heteroarilo opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte 4 seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, hidroxilo, hidroxialquilo (C1-4), hidroxialcoxilo (C1-4), (halo) i-3alquilo (C1-4) e (halo) i-3alcoxilo (C1-4) ; e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endociclicos disponíveis com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alquiloCi-4, hidroxialquilo (C1-4) e (halo) i_3alquilo (C1-4) .
  8. 9. Composto da reivindicação 8, em que o heteroarilo de A é seleccionado do grupo consistindo de tienilo, piridinilo quinolinilo e isoquinolinilo opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endociclicos disponíveis com um substituinte e opcionalmente substituído em átomos de azoto endociclicos disponíveis com um substituinte.
  9. 10. Composto da reivindicação 9, em que o heteroarilo de A é seleccionado do grupo consistindo de tienilo e piridinilo opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endociclicos disponíveis com um substituinte e opcionalmente substituído em átomos de azoto endociclicos disponíveis com um substituinte.
  10. 11. Composto da reivindicação 8, em que os substituintes heteroarilo de A opcionalmente substituídos em 1 até 4 átomos de carbono endociclicos disponíveis são independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo e alquiloCi-4; e, opcionalmente substituídos em átomos de azoto endociclicos disponíveis são seleccionados de alquiloCi-4. 5
  11. 12. Composto da reivindicação 11, em que os substituintes heteroarilo de A opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis são independentemente seleccionados do grupo consistindo de cloro, flúor e metilo; e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis são seleccionados de metilo.
  12. 13. Composto da reivindicação 1, em que B é heteroarilo opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, hidroxilo, hidroxialquilo (C4_4) , hidroxialcoxilo (Ci-4), (halo) i_3alquilo (Ci-4) e (halo) i-3alcoxilo (Ci-4); e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alquiloCi-4, alceniloC2-4, hidroxialquilo (Ci-4) , (halo) i-3alquilo (Ci-4) e óxido.
  13. 14. Composto da reivindicação 13, em que o heteroarilo de B é seleccionado do grupo consistindo de furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte, como definido na reivindicação 13; e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis com um substituinte, como definido na reivindicação 13.
  14. 15. Composto da reivindicação 14, em que o heteroarilo de B é seleccionado do grupo consistindo de tienilo, imidazolilo e piridinilo opcionalmente substituído em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis com um substituinte, como 6 definido na reivindicação 13; e, opcionalmente substituído em átomos de azoto endocíclicos disponíveis com um substituinte, como definido na reivindicação 13.
  15. 16. Composto da reivindicação 13, em que os substituintes de B opcionalmente substituídos em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis são independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo e alquiloCi-4,· e, opcionalmente substituídos num átomo de azoto endocíclico são seleccionados de óxido.
  16. 17. Composto da reivindicação 16, em que os substituintes de B opcionalmente substituídos em 1 até 4 átomos de carbono endocíclicos disponíveis são independentemente seleccionados do grupo consistindo de cloro e metilo; e, opcionalmente substituídos num átomo de azoto endocíclico são seleccionados de óxido.
  17. 18. Composto da reivindicação 1, em que R1 é seleccionado do grupo consistindo de: alquiloCi-4 {em que alquilo está opcionalmente substituído num carbono terminal com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alcoxiloCi-4, -C(0)-(substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de H, OH, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, NH2, -NHalquilo (C1-4) , -N (alquilo (C>4) ) 2) , -NHC (0)-(substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de H, OH, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, NH2, -NHalquilo (C1-4) , -N (alquilo (C1-4) ) 2) , -0C(0)- (substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de H, OH, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, NH2, 7 NH2, -NHalquilo (C1-4), -NHalquilo (C1-4), -S02alquilo (C1-4), -N (alquilo (Ci-4) )2), -N (alquilo (C1-4) ) 2, -Salquilo (C1-4) , ciano, (halo) 1-3, hidroxilo e nitro}, cicloalquilo e arilo {em que cicloalquilo e arilo estão opcionalmente substituídos com 1 até 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de ciano, halo, hidroxilo e nitro; e, em que cicloalquilo e arilo estão opcionalmente substituídos com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alquiloCi-4, (em que alquilo está opcionalmente substituído num carbono terminal com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de NH2, -NHalquilo (C1-4) , -N (alquil (Ci-4) ) 2, ciano, (halo) 1-3, hidroxilo e nitro), alcoxiloCi-4, NH2, -NHalquilo (C1-4) e -N (alquil (C1-4) )2}.
  18. 19. Composto da reivindicação 18, em que R1 é seleccionado de alquiloCi-4 opcionalmente substituído num carbono terminal com um substituinte.
  19. 20. Composto da reivindicação 18, em que R1 é seleccionado de alquiloCi-4.
  20. 21. Composto da reivindicação 19, em que o substituinte opcional no carbono terminal de alquiloCi-4 é seleccionado do grupo consistindo de alcoxiloCi-4, NH2, -NHalquilo (Ci_4), -N (alquilo (C1-4) ) 2r ciano, (halo)i_3, hidroxilo e nitro.
  21. 22. Composto da reivindicação 1, em que R2 e R3 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, alquiloCi-4 e halogéneo. 8
  22. 23. Composto da reivindicação 22, em que R2 e R3 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi-4. 24. Composto da reivindicação 23, em que R2 e R3 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e metilo. 25. Composto da reivindicação 1, em que 0 composto é seleccionado da Fórmula (I) :
    em que A, B, Z, R2 e R3 são dependentemente seleccionados do grupo consistindo de: A B Z R2 R3 4-Cl-Ph 4-piridinilo 0 H H; Ph 4-piridinilo 0 H H; 4-Me-Ph 4-piridinilo 0 H H; 4-Cl-Ph 4-piridinilo 0 H H; 4-Cl-Ph 2-piridinilo 0 H H; 4-Cl-Ph 4-piridinilo OH H H; 4-Cl-Ph ltf-imidazol-5-ilo 0 H H; 9 (continuação) 4-Cl-Ph l-Me-4-piridinilo 0 H H; 4-Cl-Ph l-oxido-4-piridinilo 0 H H; 4-Cl-Ph l-oxido-4-piridinilo OH H H; 4-Cl-Ph 4-piridinilo OH ch3 CH3; e 4-Cl-Ph 2-Cl-4-piridinilo 0 H H. Composto da reivindicação 1 , em que o composto seleccionado da Fórmula (II):
    em que B, A, R2 e R3 são dependentemente seleccionados do grupo consistindo de: B A R2 R3 2-tienilo 4-piridinilo H H; 3-piridinilo 4-F-Ph H H; 3-piridinilo 2-naftalenilo H H; 6-Cl-3-piridinilo 4-Cl-Ph H H; 2-piridinilo 4-F-Ph H H; 4-piridinilo 4-F-Ph H H; e 3-piridinilo 4-F-Ph ch3 ch3. 10
  23. 27. Composto da reivindicação 1 seleccionado do grupo consistindo de: [5-(4-Clorobenzoil)-l-metil-lH-pirrol-3-il]piridin-4-ilmetanona; Cloridrato de (4-fluorofenil)-[l-metil-5-(piridina-3-carbonil)-lH-pirrol-3-il]metanona; e, (4-Clorofenil)-{4-[hidroxi-(l-oxi-piridin-4-il)metil]-l-metil-lH-pirrol-2-il}metanona.
  24. 28. Composição farmacêutica compreendendo um composto da reivindicação 1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  25. 29. Composição farmacêutica preparada misturando um composto da reivindicação 1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  26. 30. Processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo a mistura de um composto da reivindicação 1 e de um veiculo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 24 de Maio de 2007 11
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