KR20000035942A - 치환 1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 및2-아미노시클로헵타[ｂ]벤조푸란 - Google Patents

치환 1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 및2-아미노시클로헵타[ｂ]벤조푸란 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-HT1F작용제로 유용한 치환-2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란 및 2-아미노시클로헵타[b]벤조푸란을 제공한다.

Description

치환 1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 및 2-아미노시클로헵타[ｂ]벤조푸란{Substituted 1,2,3,4-Tetrahydro-2-Dibenzofuranamines and 2-Aminocyclohepta[b]Benzofurans}
1938년 이래로 편두통의 병리생리학에 관한 이론에서는 그라함 (Graham)과 볼프 (Wolff)의 연구가 주류를 형성하였다 (문헌 [Arch. Neurol. Psychiatry, 39, 737-763 (1938)] 참조). 이들은 편두통이 두개외 혈관의 확장 때문에 일어난다는 것을 제안하였다. 이러한 관점은 맥각 알칼로이드 및 혈액-뇌 장벽을 가로지르지 못하는 친수성 5-HT1작용제인 수마트립탄이 두개 혈관의 평활근을 수축시키며 편두통의 치료에 유효하다는 사실에 의해 지지되었다 (험프리 (Humphrey) 등의 문헌 [Ann. NY Acad. Sci., 600, 587-600 (1990)] 참조). 그러나 모스코비츠 (Moskowitz)의 최근 연구에 의하면 편두통의 발생은 혈관 직경의 변화와는 관계가 없다는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Cephalalgia, 12, 5-7 (1992)] 참조).
모스코비츠는 현재 알려지지 않은 동통을 유발하는 자극이 두개 조직 내에서 맥관계를 자극하는 삼차신경절을 자극함으로써 맥관계 상의 축삭으로부터 혈관작용성 신경펩티드가 방출된다고 제안하였다. 이어서 방출된 상기 신경펩티드는 일련의 반응을 활성화시켜 결과적으로 동통을 유발한다. 이러한 신경유래성 염증은, 5-HT1D아형 (subtype)과 밀접하게 관련이 있을 것으로 여겨지고 삼차신경혈관 섬유 상에 위치하는 5-HT 수용체가 관계된 기작에 의해 수마트립탄 및 맥각 알칼로이드로 차단된다 (문헌 [Neurology, 43(suppl. 3), S16-S20 (1993)] 참조).
세로토닌 (5-HT)는 4종 이상의 수용체류 (이중 가장 이질적인 것은 5-HT1인 것으로 보임)에 의해 매개되는 다양한 생리학적 활성을 나타낸다. 5-HT1F로 명명된 제5 5-HT1아형을 발현하는 사람 유전자가 카오 (Kao)와 동업자들에 의해 단리되었다 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 408-412 (1993)] 참조). 상기 5-HT1F수용체는 지금까지 기술된 세로토닌 작동성 수용체와는 다른 약리학적 프로필을 나타낸다. 상기 아형에 대해 수마트립탄은 Ki=23 nM의 고친화성을 나타내는데, 이는 편두통에서의 5-HT1F수용체의 역할을 암시하는 것이다.
본 발명은 삼차신경절의 자극에 기인하는 펩티드의 혈관외 유출을 억제함으로써 편두통 및 관련 질병을 치료 및 예방하는 데 유용한 신규한 5-HT1F작용제를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 8-치환-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 및 9-치환-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸란과 제약적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
상기 식 중, R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 벤질, 또는 α-메틸-4-니트로벤질이고;
X는 니트로, 할로, -OH, -NH2, -CN, -NHC(O)R3, -C(O)R6, -NHSO2R7, 또는 SO2NHR10이고;
R3은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 페닐 (C1-C4알킬렌), 티에닐메틸, 또는 헤테로고리이고;
R6은 히드록시, 아미노, C1-C6알콕시, 벤질옥시, 페녹시, 또는 -NHR8이고;
R7은 C1-C6알킬, 페닐, 또는 할로 또는 C1-C4알킬로 단일치환된 페닐이고;
R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 또는 헤테로고리이고;
R10은 C1-C6알킬, 페닐, 또는 할로 또는 C1-C4알킬로 단일치환된 페닐이고;
m은 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 5-HT1F수용체의 활성화를 증가시키는 방법이다.
5-HT1F수용체의 활성화는 포유 동물에서 세로토닌의 신경전달이 감소되는 것과 연관되어 온 여러 질병의 치료 방법을 제공한다. 이들 질병으로는 우울증, 편두 동통, 편두통의 예방, 대식증, 월경전 증후군 또는 후기 황체기 증후군, 알콜 중독증, 니코틴 중독증, 공황 장애, 불안, 외상후 증후군, 기억 상실증, 노인성 치매, 대인 공포증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 파괴성 행동 장애, 충동 조절 장애, 경계 성격 장애, 강박관념증, 만성 피로 증후군, 조루증, 발기 부전증, 신경성 식욕부진, 수면 장애, 자폐증, 무언증, 알러지성 비염, 감기 증상, 동통, 또는 발모광이 있다. 상기 방법에서는 화학식 I의 화합물을 사용한다.
또한 본 발명은 5-HT1F수용체의 활성화를 위한 유효량의 화학식 I의 화합물을 적당한 제약 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 편두통 및 관련 질병의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 추가로 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 편두통의 예방 또는 치료에 적당한 제약 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 편두통의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
상기 화학식에서 사용되는 일반적인 화학 용어는 통상의 의미를 갖는다. 예를 들어 "알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실 등의 기를 포함한다. "알콕시"라는 용어는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 헥실옥시 등을 포함한다. "알킬티오"라는 용어는 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 부틸티오, tert-부틸티오, 헥실티오 등을 포함한다. "알케닐"이라는 용어는 알릴, 1-부텐-4-일, 2-메틸-1-부텐-4-일, 2-부텐-4-일, 1-펜텐-5-일, 4-메틸-2-펜텐-5-일, 2-펜텐-5-일, 3-펜텐-5-일, 1-헥센-6-일, 2-헥센-6-일, 3-헥센-6-일, 4-헥센-6-일 등을 포함한다. "아실"이라는 용어는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 및 2-메틸프로파노일을 포함한다. "시클로알킬"이라는 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등의 기를 포함한다. "페닐(C1-C4알킬렌)"이라는 용어는 벤질, 페네틸, 1-페닐-2-메틸프로필, 펜프로필 및 펜부틸 등의 기를 포함한다. "(C1-C4알킬)술포닐"이라는 용어는 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 이소프로판술포닐, 부탄술포닐 등을 포함한다. "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
"치환 페닐"이라는 용어는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 니트로, 시아노, 디(C1-C4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, C1-C4아실, 벤조일 또는 (C1-C4알킬)술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 치환기 또는 할로, 니트로, C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3종의 치환기로 치환된 페닐기를 의미한다.
"헤테로고리"라는 용어는 임의로 치환된 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 피리디닐-N-옥시드, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 또는 고리의 이용가능한 탄소 원자를 통하여 결합되어 있는 1H-인돌릴을 의미한다. 고리의 이용가능한 탄소 원자 상에서 이들 헤테로고리는 임의로 할로, C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3종의 치환기로 치환될 수 있다.
"α-메틸-4-니트로벤질"이라는 용어는 라세미형 및 개개의 R-(+)-거울상 이성질체와 S-(-)-거울상 이성질체를 의미한다.
"알콕시카르보닐"이라는 용어는 산소 원자가 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 갖는 에스테르 잔기를 의미한다.
"아릴옥시카르보닐"이라는 용어는 산소 원자가 페닐, 벤질, 나프틸, 치환 페닐 또는 헤테로고리 기를 갖는 에스테르 잔기를 의미한다.
본 발명의 화합물은 하기 식
에서 *로 표시된 비대칭 탄소를 포함한다. 상기와 같이 본 발명의 화합물 각각은 라세미체로서 존재할 뿐만 아니라 개개의 d-거울상 이성질체와 l-거울상 이성질체로서도 존재한다.
본 발명의 화합물은 dl-라세미체 및 이들 각각의 광학적으로 활성인 d-거울상 이성질체와 l-거울상 이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 특히 유용한 키랄 중간체는 X가 브로모, 또는 -NH2인 화합물이다.
본 발명의 모든 화합물이 5-HT1F작용제로 유용하지만, 몇몇 화합물류가 바람직하다. 하기 단락에서 상기와 같은 바람직한 화합물류를 기술한다.
aa) R1이 수소인 화합물;
ab) R1이 C1-C6알킬인 화합물;
ac) R1이 에틸인 화합물;
ad) R1이 메틸인 화합물;
ae) R2가 수소인 화합물;
af) R2가 C1-C6알킬인 화합물;
ag) R2가 에틸인 화합물;
ah) R2가 메틸인 화합물;
ai) X가 -OH인 화합물;
aj) X가 -NHC(O)R3인 화합물;
ak) X가 -C(O)R6인 화합물;
al) X가 -NHSO2R7인 화합물;
am) X가 -SO2NHR10인 화합물;
an) R3이 C1-C6알킬인 화합물;
ao) R3이 C2-C6알케닐인 화합물;
ap) R3이 C3-C6시클로알킬인 화합물;
aq) R3이 시클로부틸인 화합물;
ar) R3이 시클로프로필인 화합물;
as) R3이 페닐인 화합물;
at) R3이 할로로 단일치환된 페닐인 화합물;
au) R3이 플루오로로 단일치환된 페닐인 화합물;
av) R3이 클로로로 단일치환된 페닐인 화합물;
aw) R3이 4-플루오로페닐인 화합물;
ax) R3이 2-클로로페닐인 화합물;
ay) R3이 C1-C4알콕시로 단일치환된 페닐인 화합물;
az) R3이 C1-C4알킬로 단일치환된 페닐인 화합물;
ba) R3이 메틸로 단일치환된 페닐인 화합물;
bb) R3이 2-메틸페닐인 화합물;
bc) R3이 할로로 이치환된 페닐인 화합물;
bd) R3이 2-클로로-4-플루오로페닐인 화합물;
be) R3이 헤테로고리인 화합물;
bf) R3이 임의로 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 할로로 치환된 푸릴인 화합물;
bg) R3이 2-푸릴인 화합물;
bh) R3이 3-푸릴인 화합물;
bi) R3이 임의로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환된 티에닐인 화합물;
bj) R3이 2-티에닐인 화합물;
bk) R3이 3-티에닐인 화합물;
bl) R3이 임의로 할로, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환된 피리디닐인 화합물;
bm) R3이 3-피리디닐인 화합물;
bn) R3이 4-피리디닐인 화합물;
bo) R3이 6-할로-3-피리디닐인 화합물;
bp) R6이 히드록시인 화합물;
bq) R6이 C1-C6알콕시인 화합물;
br) R6이 벤질옥시인 화합물;
bs) R6이 페녹시인 화합물;
bt) R6이 -NHR8인 화합물;
bu) R6이 -NHR8(여기서, R8은 C1-C6알킬임)인 화합물;
bv) R6이 -NHR8(여기서, R8은 페닐임)인 화합물;
bw) R6이 -NHR8(여기서, R8은 치환 페닐임)인 화합물;
bx) R6이 -NHR8(여기서, R8은 헤테로고리임)인 화합물;
by) R7이 디메틸아미노인 화합물;
bz) R7이 C1-C6알킬인 화합물;
ca) R7이 페닐인 화합물;
cb) R7이 치환 페닐인 화합물;
cc) m이 1인 화합물;
cd) m이 2인 화합물;
ce) 라세미체인 화합물;
cf) l-거울상 이성질체인 화합물;
cg) d-거울상 이성질체인 화합물;
ch) 유리 염기인 화합물;
ci) 염인 화합물;
cj) 염산염인 화합물;
ck) 푸마르산염인 화합물;
cl) 옥살산염인 화합물.
상기 화합물류를 배합하여 바람직한 추가의 화합물류를 형성시킬 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 포유 동물에서 세로토닌의 신경전달의 감소와 관련된 다수의 질병의 치료를 위한 5-HT1F수용체의 활성화를 증가시키기 위한 방법에 유용하다. 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료하는 포유 동물은 바람직하게는 사람이다.
본 발명의 화합물은 아민이기 때문에 사실상 염기성이며 따라서 다수의 무기 및 유기 산과 반응하여 제약적으로 허용가능한 그의 산 부가염을 형성한다. 본 발명의 화합물의 몇몇 유리 아민은 일반적으로 실온에서 오일이기 때문에 취급 및 투여를 용이하게 하기 위하여 유리 아민을 제약적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직한데, 이는 산 부가염이 실온에서 통상 고체이기 때문이다. 상기와 같은 염을 형성시키기 위하여 통상 사용되는 산으로는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 인산 등의 무기 산과 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 카르본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등의 유기 산이 있다. 따라서 상기와 같은 제약적으로 허용가능한 염의 예로는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 카프론산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바식산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-디산염, 헥신-1,6-디산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 히드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 술폰산염, 크실렌술폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, β-히드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 프로판술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 만델산염 등이 있다. 제약적으로 허용가능한 바람직한 염은 염산, 옥살산 또는 푸마르산으로 형성시킨 염이다.
하기 군의 화합물은 본 발명의 범위 내에 존재하는 것으로 생각하는 화합물을 예시한 것이다.
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N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)피롤-2-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)-5-메틸옥사졸-2-카르복스아미드 아크릴레이트
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)옥사졸-4-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)이속사졸-3-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)피라졸-3-카르복스아미드 포르메이트
N-(1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)피라졸-4-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)이미다졸-2-카르복스아미드 말로네이트
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)이미다졸-4-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 푸마레이트
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)-5-클로로피리미딘-2-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)피리미딘-4-카르복스아미드 부틴-1,4-디오에이트
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)피라진-2-카르복스아미드 벤조에이트
N-(N-헥실-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)피리다진-3-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)피리다진-4-카르복스아미드 4-클로로벤조에이트
N-(N-메틸-N-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 프탈레이트
N-(N-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)퀴놀린-4-카르복스아미드 p-톨루엔술포네이트
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)퀴놀린-5-카르복스아미드 메탄술포네이트
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)이소퀴놀린-1-카르복스아미드 디클로로아세테이트
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)이소퀴놀린-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)벤조[b]푸란-2-카르복스아미드 시트레이트
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)벤조[b]푸란-3-카르복스아미드 타르트레이트
(+)-N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)벤조[c]푸란-4-카르복스아미드
N-(N-메틸-N-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)-5-브로모벤조[b]티엔-2-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)벤조[b]티엔-3-카르복스아미드
(-)-N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)벤조[c]티엔-4-카르복스아미드 히푸레이트
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)벤조[b]티엔-6-카르복스아미드 나프탈렌-1-술포네이트
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)-6-에톡시인돌-2-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)-7-플루오로인돌-3-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)인돌-5-카르복스아미드
N'-메틸-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-이소부틸-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-헥실-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-프로페닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-시클로프로필-N-메틸-N-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
(+)-N'-시클로헥실-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-페닐-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(4-플루오로페닐)-N-부틸-N-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(나프트-1-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(푸르-2-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(티엔-3-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(피리딘-4-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(6-클로로피리딘-3-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(피롤-2-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(옥사졸-4-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(이속사졸-3-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(피라졸-3-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(이미다졸-2-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(트리아졸-4-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(피라진-2-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(피리다진-4-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(퀴놀린-3-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(이소퀴놀린-5-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(벤조푸르-2-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(벤조[b]티엔-6-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N'-(인돌-2-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민-8-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)메탄술폰아미드
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)에탄술폰아미드
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)벤젠술폰아미드
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)-3-클로로벤젠술폰아미드
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조-푸르-8-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
N,N-디메틸-9-히드록시-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸란
N,N-디메틸-9-아미노-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸란 히드로클로라이드
N,N-디에틸-9-플루오로-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸란
N-에틸-9-클로로-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸란 술페이트
N-메틸-N-벤질-9-브로모-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸란
N,N-디프로필-9-요오도-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸란 히드로브로마이드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)아세트아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)프로판아미드
(-)-N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)헥산아미드 포스페이트
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)아크릴아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)시클로부탄아미드 아세테이트
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)시클로헥산아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)벤즈아미드
N-(N-메틸-N-이소프로필-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)나프트-1-일아미드 데카노에이트
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)나프트-2-일아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)페닐아세트아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)티엔-2-일아세트아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)피롤-2-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)옥사졸-2-카르복스아미드 아크릴레이트
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)-2-프로필옥사졸-4-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)이속사졸-3-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)피라졸-3-카르복스아미드 포르메이트
N-(2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)피라졸-4-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)이미다졸-2-카르복스아미드 말로네이트
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)이미다졸-4-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 푸마레이트
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)피리미딘-2-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)피리미딘-4-카르복스아미드 부틴-1,4-디오에이트
N-(N-이소프로필-N-벤질-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)피라진-2-카르복스아미드 벤조에이트
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)피리다진-3-카르복스아미드
N-(2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)피리다진-4-카르복스아미드 4-클로로벤조에이트
N-(N-메틸-N-페네틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 프탈레이트
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)퀴놀린-4-카르복스아미드 p-톨루엔술포네이트
N-(N,N-디부틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)-2-메틸퀴놀린-6-카르복스아미드 메탄술포네이트
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)이소퀴놀린-1-카르복스아미드 트리플루오로메탄술포네이트
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)이소퀴놀린-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)이소퀴놀린-6-카르복스아미드 시트레이트
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)벤조[b]푸란-2-카르복스아미드 만델레이트
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)-5-플루오로벤조[b]푸란-3-카르복스아미드 타르트레이트
(+)-N-(N,N-디벤질-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)벤조[b]푸란-4-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)벤조[b]티엔-2-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)벤조[b]-티엔-3-카르복스아미드
(-)-N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)벤조[b]티엔-4-카르복스아미드 히푸레이트
N-(N-이소프로필-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)-4-메톡시인돌-2-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)인돌-3-카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)인돌-7-카르복스아미드
N'-메틸-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-에틸-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-이소프로필-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-프로페닐-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-시클로프로필-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
(+)-N'-시클로헥실-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-페닐-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(나프트-1-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(푸르-2-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(티엔-3-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(피리딘-4-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(6-클로로피리딘-3-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(피롤-2-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(옥사졸-4-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(이속사졸-3-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(피라졸-3-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(이미다졸-2-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(트리아졸-4-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(피라진-2-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(피리다진-4-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(퀴놀린-3-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(이소퀴놀린-5-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(벤조푸르-2-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(벤조[b]티엔-6-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N'-(인돌-2-일)-N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일카르복스아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)메탄술폰아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)에탄술폰아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)벤젠술폰아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)-3-클로로벤젠술폰아미드
N-(N,N-디메틸-2-아미노시클로헵타[b]벤조푸르-9-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
X가 니트로, 시아노, C(O)R6, 또는 -SO2NHR10인 본 발명의 화합물을 반응식 I에 기술된 신규한 방법으로 제조한다. X'은 니트로, 시아노, C(O)R6, 또는 -SO2NR9R10이고; R1*및 R2*은 독립적으로 C1-C4알킬, 벤질 또는 결합되는 질소와 함께 프탈이미도기를 형성하는 벤질이고; R6은 히드록시, C1-C6알콕시, 벤질옥시, 또는 페녹시이고; R9는 질소 보호기이고; R10및 m은 이전에 정의된 바와 같다. 상기 반응에 유용한 질소 보호기는 당 업계의 숙련자에게 잘 알려져 있다 (그린 (Greene)의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, 미국 뉴욕주 소재의 Wiley Interscience사 (1991)] 참조). 바람직한 보호기는 벤질 및 4-메톡시벤질이다.
적절한 4-아미노케톤 및 히드록실아민 히드로클로라이드를 적절한 용매, 일반적으로 저급 알칸올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에 혼합시킨다. 생성된 혼합물을 적당한 염기, 일반적으로 피리딘 또는 트리에틸아민으로 처리하고 반응 혼합물을 가열 환류시켜 모든 출발 아미노케톤이 반응되게 한다. 이어서 생성된 옥심을 직접 사용하거나 결정화 또는 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 생성된 옥심 및 치환 플루오로벤젠을 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-피롤리디논 중에 혼합시킨다. 이어서 이 혼합물을 적당한 염기, 예를 들어 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨으로 처리하고 반응 혼합물을 약 50℃ 내지 약 70℃의 범위로 가온하여 옥심이 소비되게 한다. 테트라히드로푸란 중 수소화 칼륨을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 상기 단계를 크라운 에테르, 일반적으로 18-크라운-6의 존재 하에 수행한다. 생성된 O-치환 옥심 (II)을 정상적인 추출 방법으로 단리시키며 필요하거나 원할 경우 결정화 또는 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 이어서 O-치환 옥심을 산, 바람직하게는 포름산, 또는 산 혼합물로 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득한다. 이 반응을 약 실온 내지 반응 혼합물의 대략 환류 온도에서 수행할 수 있다. 생성된 화합물을 정상적인 추출 방법으로 단리시키며 결정화 또는 크로마토그래피로 정제할 수 있다. X'이 -SO2NR9R10이고 R9가 질소 보호기인 화학식 I의 화합물을 표준 조건 하에서 탈보호하여 본 발명의 2급 술폰아미드를 수득한다.
화학식 II의 O-치환 옥심은 신규하며 본 발명의 다른 실시 형태를 이룬다.
상기 O-치환 옥심의 제조 방법은 신규하며 본 발명의 한 실시 형태이다. 하기 화학식 III의 O-치환 옥심의 제조 방법은
a) 옥심을 임의로 크라운 에테르의 존재 하에 적당한 염기로 처리하여 상응하는 음이온을 제조하는 단계; 및
b) 이 음이온을 하기 화학식 IV의 아릴 할라이드로 처리하는 단계를 포함한다.
상기 식 중, G1및 G2는 독립적으로 C1-C4-알킬, 벤질, α-메틸-4-니트로벤질, 또는 -CH2CH2-아릴 (여기서, 아릴은 페닐, 할로로 단일치환된 페닐, 또는 1-(C1-C6알킬)피라졸-4-일임)이고;
m은 1 또는 2이고;
W는 니트로, 시아노, C(O)R6*(여기서, R6*은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 벤질옥시, 페녹시, C3-C8시클로알킬, 페닐, 나프틸, 할로 또는 C1-C4알콕시로 단일치환된 페닐, 또는 헤테로고리임), -SO2NR9*R10(여기서, R9*은 C1-C6알킬 또는 질소 보호기이고, R10은 C1-C6알킬, 페닐 또는 할로 또는 C1-C4알킬로 단일치환된 페닐임) 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3종의 치환기이고;
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
상기 반응에 유용한 질소 보호기는 당 업계의 숙련자에게 잘 알려져 있다 (그린의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, 미국 뉴욕주 소재의 Wiley Interscience사 (1991)] 참조).
옥심 및 염기를 적당한 비양성자성 용매 중에 혼합시킨다. 옥심은 용매에 전적으로 용해성일 필요는 없지만 충분한 용해성을 가져 반응이 만족스러운 속도로 진행되어야 한다. 적당한 용매로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 테트라히드로피란, 및 디에틸 에테르 등의 에테르가 있다. 바람직한 반응 용매는 테트라히드로푸란이다. 이 공정에 유용한 염기는 옥심을 탈양성자화할 수 있어야 하고 또한 생성된 짝산이 반응을 방해하지 않아야 한다. 적당한 염기로는 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨이 있는데, 수소화 칼륨이 바람직하다.
크라운 에테르, 바람직하게는 18-크라운-6을 반응 혼합물에 첨가할 경우 0.01 내지 0.1 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 탈양성자화 단계를 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 탈양성자화 단계를 0℃ 내지 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 탈양성자화 단계를 약 0℃에서 수행하는 것이 특히 바람직하다. 탈양성자화 단계는 통상 약 15분 내지 약 24시간 이내에 완료되지만 일반적으로 15분 내지 1시간 이내에 완료된다. 상기 단계를 크라운 에테르의 존재 하에 수행하는 것이 특히 바람직하다.
당 업계의 숙련자는 옥심을 반응 용매 중 염기의 용액 또는 현탁액에 첨가할 수 있거나, 염기를 반응 용매 중 옥심의 용액 또는 현탁액에 첨가할 수 있거나, 옥심과 염기를 반응 용매에 동시에 첨가할 수 있음을 알 것이다. 이들 별법들이 본 발명에서 고려된다.
이어서 아릴 할라이드를 옥심 음이온을 포함하는 반응 혼합물에 첨가할 수 있거나, 편리하거나 필요할 경우 이 음이온 혼합물을 아릴 할라이드에 첨가할 수 있다. 이어서 생성된 혼합물을 약 실온 내지 반응 용매의 대략 환류 온도에서 반응시켜 기질이 소비되게 한다. 이 반응은 약 15분 내지 약 2일이 걸리지만, 일반적으로 약 1 내지 2시간 이내에 완료된다. 이 치환 옥심을 정상적인 추출 방법으로 단리시키고 크로마토그래피 또는 결정화로 정제할 수 있다.
아릴 할라이드 (IV) 상의 할로겐 치환기는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도일 수 있다. 할로겐 치환기가 플루오로 또는 클로로인 것이 바람직하며 치환기가 플루오로인 것이 특히 바람직하다. 치환기 "W"는 1 내지 3개의 전자끄는 기를 나타낸다. 당 업계의 숙련자는 전자끄는 기를 잘 알고 있을 것이다. 일반적인 전자끄는 기의 종류로는 니트로, 시아노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 트리플루오로메틸이 있다. 바람직한 전자끄는 기로는 니트로 및 시아노가 있다.
편리하거나 필요할 경우 모든 반응물을 동일한 반응 혼합물 중에서 혼합시켜 원하는 O-치환 옥심을 수득할 수 있다. 그러나 당 업계의 숙련자는 상기 방식의 공정 수행 능력이 아릴 할라이드 상의 전자끄는 기의 성질에 의해 제한된다는 것을 알 것이다.
X가 니트로인 화학식 I의 화합물은 반응식 II에 예시되어 있는 바와 같이 본 발명의 다른 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체이기도 하다. R1*, R2*, m, R3, 및 R7은 이전에 정의된 바와 같다.
X가 니트로인 화학식 I의 화합물을 귀금속 촉매, 바람직하게는 탄소 상의 백금의 존재 하에 적당한 용매, 예를 들어 저급 알칸올 또는 테트라히드로푸란 중에서 약 40 p.s.i의 초기 압력 하에서 약 1 내지 24시간 동안 대략 주위 온도에서 수소화시켜 화학식 V의 상응하는 아미노 유도체를 수득한다. 화학식 V의 화합물은 신규하며 본 발명의 다른 실시 형태이다.
임의로 아실화 촉매, 예를 들어 디메틸아미노피리딘의 존재 하에 적당한 염기의 존재 하에 아닐린을 적절한 카르복실산 또는 술포닐 클로라이드, 술포닐 브로마이드 또는 술포닐 무수물과 반응시켜 X가 R3C(O)NH- 또는 R7SO2NH-인 화합물을 제조한다. 적당한 염기로는 일반적으로 산 스캐빈저로 사용되는 아민, 예를 들어 피리딘 또는 트리에틸아민, 또는 구매 가능한 중합체 결합 염기, 예를 들어 폴리비닐피리딘이 있다.
별법으로 일반적인 펩티드 커플링 시약, 예를 들어 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)의 존재 하에 적절한 카르복실산과 반응시킴으로써 X가 R3C(O)NH-인 화합물을 제조한다. 중합체 지지 형태의 EDC는 문헌 [Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)]에 기술되어 있으며 본 발명의 화합물의 제조에 매우 유용하다. 상기 반응으로부터의 생성물을 상기와 같이 단리하고 정제한다.
화학식 V의 화합물은 또한 반응식 III에 기술되어 있는 바와 같이 X가 히드록시, 시아노, 및 할로인 본 발명의 화합물의 제조에 유용하다. R1*, R2*, 및 m은 이전에 기술된 바와 같다.
화학식 V의 1급 아민을 냉각시킨 최소량의 수성 광 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산에 첨가한다. 아민 잔기가 산에 의해 완전히 양성자화되는 것이 중요하지만 상응하는 염이 주어진 시간에 반응이 일어나게 할 정도로 충분히 용해된다면 모든 염이 산에 용해될 필요는 없다. 이어서 아질산 나트륨의 용액을 상기 혼합물에 첨가한다. 디아조늄 염이 신속하게 형성된다. X*이 클로로 또는 브로모인 화합물을 제조하기 위하여 디아조늄 염 혼합물을 각각 염산 또는 브롬화수소산 중 상응하는 염화 제1구리 또는 브롬화 제1구리의 농축액에 첨가한다. 별법으로 신선하게 제조된 디아조늄 염을 염산 또는 브롬화수소산 중 금속 구리의 혼합물에 첨가한다. 디아조늄 염을 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨 용액에 직접 첨가함으로써 X*가 요오도인 화합물을 제조할 수 있다. 디아조늄 염을 희석 황산의 비등 용액에 직접 첨가함으로써 X*가 히드록시인 화합물을 제조한다. 상기 별법으로부터의 원하는 생성물을 정상적인 추출 방법으로 회수할 수 있고, 이어서 필요하거나 원할 경우 적당한 용매로부터 결정화시키거나 크로마토그래피하여 정제할 수 있다.
X*가 시아노인 화합물은 먼저 디아조늄 염 혼합물을 냉각시킨 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨 수용액으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이어서 생성된 용액을 시안화 제1구리로 처리하고 원하는 생성물을 상기한 바와 같이 단리시킨다.
X*가 플루오로인 화합물은 먼저 디아조늄 염 혼합물을 플루오로붕산 또는 바람직하게는 4플루오로붕산 나트륨으로 처리함으로써 제조한다. 생성된 플루오로붕산염이 반응 혼합물로부터 침전된다. 이어서 이 염을 여과하고 물로 세척하고 건조시킨다. X*이 디아조인 화합물의 4플루오로붕산염은 신규하며 본 발명의 다른 실시 형태이다. 이어서 건조시킨 플루오로붕산염을 가열하여 상응하는 플루오로 치환 화합물을 수득한다. 상기 플루오로붕산염도 디메틸술폭시드와 반응시키고 이어서 가수분해시켜 X가 히드록시인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
m이 1인 본 발명의 화합물의 제조에 필요한 4-치환 시클로헥사논은 반응식 IV에 예시되어 있는 바와 같이 당 업계에 잘 알려진 방법으로 입수가능하다.
1,4-시클로헥산디온 모노케탈을 표준 조건 하에서 적절한 아민을 사용하여 환원시켜 아미노화하여 상응하는 4-아미노시클로헥사논 케탈을 수득한다. 이어서 이 케탈을 수성 산 조건 하에서 탈보호시키거나 바람직하게는 포름산을 사용하여 탈보호하여 상응하는 4-아미노시클로헥사논을 제조한다.
R1=R2=H인 본 발명의 화합물을 당 업계에 잘 알려진 방법으로 입수가능한 4-(1-프탈이미딜)시클로헥사논으로부터 제조한다 (예를 들어 킹 (King) 등의 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1918 (1993)] 참조). 간단하게는 4-아미노시클로헥산올을 먼저 N-카르베톡시프탈이미드와 반응시키고 생성된 4-(1-프탈이미딜)시클로헥산올을 피리디늄 클로로크로메이트로 처리하여 원하는 케톤을 수득한다. 이어서 생성된 4-(1-프탈이미딜)시클로헥사논을 반응식 I에 기술된 바와 같이 반응시켜 상응하는 화학식 I의 8-치환-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-프탈이미딜)디벤조푸란을 수득한다. 이어서 프탈이미드를 합성 경로의 임의의 편리한 지점에서 히드라진과 반응시킴으로써 제거하여 R1=R2=H인 본 발명의 화합물을 수득한다.
m=2인 본 발명의 화합물은 2-아미노-시클로헵타[b]벤조푸란이다. 이 화합물은 실질적으로 상기와 같이 제조한다. m=2인 본 발명의 화합물의 합성에 필요한 4-아미노시클로헵타논을 반응식 V에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. R1*및 R2*은 이전에 정의된 바와 같다.
적절한 용매, 예를 들어 디에틸 에테르 중 적절한 4-아미노시클로헥사논을 실온에서 적절한 루이스 산, 예를 들어 3플루오르화 붕소로 약 20분 내지 약 1시간 동안 처리한다. 이어서 에틸 디아조아세테이트를 상기 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 약 1시간 내지 약 24시간 동안 교반시킨다. 생성된 2-에톡시카르보닐-5-아미노시클로헵타논은 반응 혼합물을 탄산 나트륨 수용액으로 희석시키고 물과 혼합될 수 없는 용매, 예를 들어 디에틸 에테르로 추출함으로써 단리시킨다. 이어서 반응 생성물을 염화 나트륨과 물을 함유하는 디메틸술폭시드 중에 직접 용해시킨다. 반응 혼합물을 약 170℃로 약 1 내지 약 24시간 동안 가열하여 탈카르복실화한다. 원하는 4-아미노시클로헵타논은 반응 혼합물을 물로 희석시키고 적절한 용매, 예를 들어 디에틸 에테르로 추출함으로써 회수한다. 필요한 경우 반응을 더 시키기 전에 이 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
생성된 4-아미노시클로헵타논 옥심은 히드록실아민으로 처리한 후 반응식 I에 기술된 것과 동일하게 반응시킨다. 그러나 시클로헵타논에서의 비대칭성 때문에 하기 2종의 이성질체가 생성된다.
이성질체 A와 B를 본 발명의 화합물의 합성에 있어서 임의의 편리한 지점에서 결정화 또는 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
X가 브로모인 본 발명의 화합물은 다양한 치환기를 1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 핵의 8-위치 및 2-아미노시클로헵타[b]-벤조푸란 핵의 상응하는 9-위치 내로 도입하는 데 유용한 중간체이다. 예를 들어 반응식 VI에 기술된 바와 같이 브로모 치환 기질을 사용하여 X가 -COOH인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. R1**및 R2**은 C1-C4알킬 또는 벤질이다.
적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중 브로모 화합물의 용액을 약 -70℃에서 약 1시간 동안 알킬리튬, 예를 들어 n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬으로 처리하여 할로겐과 금속이 교환되게 한다. 이어서 이 용액을 이산화탄소로 포화시켜 상응하는 카르복실산을 수득한다.
상기한 아미드 커플링 조건 하에서 상응하는 카르복실산과 식
R8-NH2
의 화합물을 반응시킴으로써 R6이 -NHR8인 본 발명의 화합물을 제조한다. X가 -C(O)OH인 화학식 I의 화합물은 신규하며 본 발명의 실시 형태이기도 하다.
당 업계의 숙련자는 카르복실산과 카르복스아미드도 X가 시아노인 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있음을 알 것이다. 수성 산 중 시아노 화합물을 가열함으로써 카르복실산을 제조한다. 적당한 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 크실렌 중 시아노 화합물을 다가인산의 존재 하에 가열함으로써 카르복스아미드를 제조한다.
X가 R6C(O)-이고 R1및 R2가 독립적으로 수소인 본 발명의 화합물은 귀금속 촉매, 예를 들어 탄소 상 팔라듐, 또는 라니 (Raney) 니켈의 존재 하에서 상응하는 2-디벤질아미노 화합물을 촉매를 사용하여 수소화함으로써 입수가능하다. 상기 반응은 일반적으로 약 60 p.s.i의 수소압에서 실온 내지 약 60℃에서 약 1시간 내지 24시간 동안 저급 알칸올 또는 테트라히드로푸란 중에서 수행한다.
R1또는 R2중의 어느 하나 또는 둘 모두가 수소인 화합물을 환원시켜 알킬화함으로써 더 관능화하여 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 상기 조건 하에서 1급 또는 2급 아민을 적절한 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 상응하는 이민 또는 엔아민을 제조한다. 이어서 이민 또는 엔아민을 산의 존재 하에 촉매적으로 수소화시키거나 적절한 수소화물 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 원하는 화합물로 환원시킨다.
바람직하게는 직접 알킬화시킴으로써 변환시킨다. 출발 1급 또는 2급 아민과 염기를 반응 용매 중에 혼합시킨 후 알킬화제를 첨가한다. 반응 용매는 일반적으로 상기 형태의 알킬화에 사용되는 비반응성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논일 수 있는데, 기질의 용해성에 의해 제한된다. 염기는 반응의 진행 동안 생성된 산을 중화시킬 수 있을 정도로 충분히 염기성이어야 하지만 기질의 다른 위치를 탈양성자화하여 다른 생성물이 제조될 만큼 염기성이어서는 안된다. 추가로 염기는 알킬화제의 기질과 현저할 정도로 경쟁해서는 안된다. 일반적으로 상기 반응에 사용되는 염기는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨이다. 일반적으로 반응 혼합물을 약 8시간 내지 3일 동안 실온 내지 80℃에서 교반시킨다. 알킬화 생성물을 감압 하에서 반응 혼합물을 농축시킨 후 생성된 잔류물을 물과 적당한 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화 탄소 사이에 분배시킴으로써 단리한다. 단리된 생성물을 크로마토그래피, 적당한 용매로부터의 결정화, 염 형성 또는 이들 기술을 함께 사용하여 정제할 수 있다.
사용되는 특정 알킬화제를 그의 구매성으로 결정하거나 구매가능한 출발 물질로부터 편리하게 합성할 수 있는지의 여부로 결정한다. 본 발명의 화합물의 합성을 위한 바람직한 알킬화제를 적절한 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 또는 메탄술포네이트로부터 선택한다. 이탈기가 클로로인 경우 알킬화제를 표준 방법으로, 바람직하게는 주위 온도에서 알콜을 순수 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 상응하는 알콜로부터 제조한다. 이탈기가 메탄술포닐옥시인 경우 적당한 무수 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, p-디옥산 또는 염기를 포함하는 아세토니트릴 중 적절한 알콜의 용액을 처리함으로써 알킬화제를 제조한다. 염기는 반응의 진행 동안 생성된 산을 중화시키기에 충분할 만큼 염기성이어야 하지만 기질의 다른 위치를 탈양성자화하여 다른 생성물을 제조할 만큼 염기성이어서는 안된다. 또한 염기는 술폰화제의 기질과 현저한 정도로 경쟁해서는 안되며 반응 용매에 충분히 용해되어야 한다. 상기 반응에 일반적으로 사용되는 염기는 피리딘, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 3급 아민이다. 이어서 술폰화제를 반응 혼합물에 냉각시키면서 첨가한다. 술폰화제는 메탄술포닐 할라이드, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드, 또는 메탄술폰산 무수물일 수 있다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 24시간 동안 반응시킨다. 생성물은 감압 하에서 반응 혼합물을 농축시킨 후 물과 적절한 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화 탄소 사이에 분배시킴으로써 단리한다. 단리한 생성물을 알킬화 단계에 직접 사용한다.
본 발명의 화합물은 키랄 중심을 포함하며, 라세미 혼합물로서 존재하거나 개개의 거울상 이성질체로 존재한다. 상기한 바와 같이 라세미체 및 개개의 거울상 이성질체는 모두 본 발명의 일부이다. 개개의 거울상 이성질체를 라세미 염기와 거울상 이성질체로서 순수한 산, 예를 들어 디톨루오일타르타르산과의 염을 분획 결정화함으로써 분리할 수 있다. 별법으로 개개의 거울상 이성질체를 하기 반응식 VII에 기술된 바와 같이 화합물의 제조 동안 키랄 보조물을 사용함으로써 제조할 수 있다.
1,4-시클로헥산디온 모노-(2,2-디메틸프로판-1,3-디올)케탈을 표준 조건 하에서 α-메틸-(4-니트로페닐)에틸아민의 거울상 이성질체를 사용하여 환원시켜 아미노화한다 (반응식 VII는 R-(+)-거울상 이성질체의 사용을 예시함). 케탈을 상기한 바와 같이 제거하고 생성된 아미노시클로헥사논을 반응식 I에 기술된 반응 조건에 따라 처리하여 부분 입체 이성질체 혼합물을 수득한다. 이어서 부분 입체 이성질체를 크로마토그래피 또는 분획적 결정화로 분리한다. 이어서 필요할 경우 아민을 적절한 알킬화제, 예를 들어 적절한 알킬 할라이드로 처리하여 상응하는 4급 염을 제조한 후 α-메틸-(4-니트로페닐)에틸 부분을 절단할 수 있다. 당 업계의 숙련자는 반응식 IX가 시클로헥사논을 사용하여 m=1인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것을 예시하고 있지만, 이 합성 방법이 m=2인 화학식 I의 화합물의 제조에도 응용할 수 있음을 알 것이다.
α-메틸-(4-니트로페닐)에틸 부분은 4-니트로기를 환원시키고 이어서 생성된 α-메틸-(4-아미노페닐)에틸 부분을 산을 촉매로 하여 가용매 분해시킴으로써 절단할 수 있다. 예를 들어 사염화 티탄, 수소화 리튬 알루미늄, 또는 아연/아세트산 등의 광범위한 환원제를 사용하거나 촉매를 사용한 수소화로 니트로기를 환원시킬 수 있다. 가용매 분해 반응에 의한 절단은 환원 생성물의 일염산염 (또는 다른 일염기성 염)을 실온에서 또는 몇몇 경우 승온에서 물 또는 알콜로 처리할 경우 발생한다. α-메틸-(4-니트로페닐)에틸 부분을 제거하는 데 특히 편리한 조건은 백금 촉매의 존재 하에 메탄올 중 일염소산 아민을 수소화시키는 것이다.
당 업계의 숙련자는 또한 많은 경우 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 수행하는 단계의 순서가 중요하지 않다는 것을 알 것이다. 하기 제법 및 실시예는 기술된 합성 경로 내에서 가능한 몇몇 별법을 예시하기 위한 것이다.
제법 I
4-디메틸아미노시클로헥사논
4-디메틸아미노시클로헥사논 (2,2-디메틸프로판-1,3-디올)케탈
1,4-시클로헥산디온 모노-2,2-디메틸프로판-1,3-디올 케탈 50.0 g (0.25몰)을 500 mL의 메탄올 중 25.0 g (0.55몰)의 디메틸아민의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 나트륨 시아노보로히드라이드 31.69 g (0.50 몰)을 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면 아세트산을 첨가하여 혼합물의 pH를 약 6으로 조정하였다. pH를 정기적으로 모니터링하여 pH가 약 6으로 유지되도록 아세트산 첨가를 계속하였다. 아세트산의 첨가로 인한 기체 발생이 더이상 일어나지 않을 때 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 부피를 약 100 mL로 하였고 이어서 1 N의 수산화 나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 나머지 수성 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 처리하였고 다시 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 상을 합하였고 황산 나트륨 상에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켜 황색 오일로서 원하는 화합물 40.15 g (70%)을 수득하였다.
MS(m/e): 228 (M+1)
케탈의 제거
250 mL의 90% 포름산 중 18.4 g (81 mMol)의 4-디메틸아미노시클로헥사논 (2,2-디메틸프로판-1,3-디올)케탈의 용액을 환류 하에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 250 mL의 물로 희석시켰고 회전식 증발기에서 약 250 mL의 부피로 농축시켰다. 이어서 희석/농축을 순서대로 2회 더 반복하였다. 이어서 잔류물을 약 50 mL의 부피로 더 농축시켰고 5 N의 수산화 나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켜 황색 오일로서 원하는 화합물 11.8 g (100%)을 수득하였다.
MS(m/e): 141(M+)
NMR(CDCl3): δ 2.50 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.28 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
제법 II
4-(1-프탈이미딜)시클로헵타논
삼플루오르화 붕소 에테레에이트 3.79 mL (30.8 mMol)을 30 mL의 디에틸 에테르 중 5.00 g (20.6 mMol)의 4-(1-프탈이미딜)시클로헥사논의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반시킨 후 에틸 디아조아세테이트를 3.24 mL (30.8 mMol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 탄산 나트륨 포화 수용액으로 희석시켰고 이어서 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 15 mL의 디메틸 술폭시드에 용해시켰다. 물 1.3 mL 및 염화 나트륨 1.5 g을 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 170℃에서 7시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시켰고 물 150 mL에 쏟앗고 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 물과 염화 나트륨 수용액으로 연속적으로 세척시켰고 황산 나트륨 상에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 6:4의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 것으로 보이는 분획을 합하였고 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 4.17 g (79%)을 수득하였다.
MS(m/e): 257 (M+)
제법 III
4-디메틸아미노시클로헥사논 옥심
25 mL의 에탄올 중 1.78 g (10 mMol)의 4-디메틸아미노시클로헥사논 히드로클로라이드와 0.70 g (10 mMol)의 히드록실아민 히드로클로라이드와의 혼합물을 3 mL의 피리딘으로 처리하였고 이어서 30분 동안 가열 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 4℃에서 18시간 동안 보관하였다. 생성된 결정질 고체를 수집하였고 냉각 에탄올로 세척시켰다. 이어서 이 고체를 물에 용해시켰고 탄산 칼륨을 첨가함으로써 이 용액을 염기성으로 만들었다. 이어서 수성상을 소량의 이소프로판올을 함유하는 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하였고 황산 나트륨 상에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켜 결징질 고체를 수득하였다. 이 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 원하는 옥심 1.05 g (67%)를 수득하였다.
융점 = 96-97℃
MS(m/e): 156(M+)
C8H16N2O의 이론치: C, 61.51; H, 10.32; N, 17.93. 실측치: C, 61.23; H, 10.44; N, 17.81.
<실시예 1>
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 디히드로클로라이드 반수화물
O-(4-플루오로니트로페닐)-4-디메틸아미노시클로헥사논 옥심
4-디메틸아미노시클로헥산 옥심 2.00 g (12.8 mMol)을 80 mL의 테트라히드로푸란 중 1.50 g (13.1 mMol)의 수소화 칼륨 (광유 중 35%)의 현탁액에 일부씩 냉각시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 20분 동안 교반시킨 후 테트라히드로푸란 중 2.00 g (14.2 mMol)의 4-플루오로니트로벤젠의 용액을 첨가한 후 50 mg의 18-크라운-6-에테르를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후 냉각수에 쏟음으로써 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 냉각 수산화 나트륨 수용액 (0.1 M), 이어서 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척시켰다. 남아있는 유기 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켜 조 생성물 4.52 g을 수득하였다.
상기 물질 일부 (3.52 g)를 클로로포름 중 5% 메탄올 (약 5%의 수산화 암모늄 함유)로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하였고 감압 하에서 농축시켜 원하는 화합물 2.64 g을 수득하였다.
융점=74-75 ℃
MS(m/e): 277(M+)
C14H19N3O3의 이론치: C, 60.63; H, 6.91; N, 15.15. 실측치: C, 60.88; H, 6.99; N, 15.31.
N,N-디메틸-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민
25 ml의 포름산 중 2.50 g (9.03 mMol)의 O-(4-플루오로니트로페닐)-4-디메틸아미노시클로헥사논 옥심의 용액을 질소 분위기 하에서 서서히 가열 환류시켰다. 90분 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 대부분의 포름산을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시켰고 수성 상을 2 N의 수산화 나트륨을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 이어서 수성 혼합물을 소량의 이소프로판올을 함유하는 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 합하였고 감압 하에서 농축시켜 결정질 고체 1.2 g을 수득하였다. 상기 고체를 2 내지 5%의 메탄올 (약 5%의 수산화 암모늄 함유)을 포함하는 클로로포름으로 구배하면서 용출시켜 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하였고 감압 하에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여 원하는 화합물 0.91 g (39%)을 수득하였다.
융점=88-89 ℃
MS(m/e): 260(M+)
C14H16N2O3의 이론치: C, 64.60; H, 6.20; N, 10.76. 실측치: C, 64.41; H, 6.36; N, 10.47.
니트로기의 환원
150 mL의 에탄올 중 0.38 g (1.46 mMol)의 N,N-디메틸-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민의 용액을 실온에서 2시간 동안 40 p.s.i.에서 5%의 탄소 상 백금 200 mg 상에서 수소화시켰다. 여과로 촉매를 제거하였고 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 중 10% 메탄올 (약 5%의 수산화 나트륨 함유)로 용출시키면서 방사 크로마토그래피그래피(실리카 겔, 2 mm)하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하였고 감압 하에서 농축시켜 점성질 오일로서 N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 265 mg을 수득하였다. 이 오일을 디에틸 에테르에 용해시켰고 이 용액을 염화 수소로 처리하였다. 침전된 염을 여과 건조시켜 표제 화합물 337 mg (74%)을 수득하였다.
MS(m/e): 230(M+)
C14H18N2O·2HCl의 이론치: C, 55.45; H, 6.65; N, 9.24. 실측치: C, 55.12; H, 6.58; N, 9.00.
<실시예 2>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)메탄술폰아미드
1.0 mL의 디클로로메탄 중 9.0 mg (0.029 mMol)의 N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 디히드로클로라이드 반수화물 및 29.0 mg (0.115 mMol)의 폴리비닐 피페리딘의 혼합물을 60℃로 45분 동안 가열하였다. 상기 균질한 혼합물에 1 mg (0.036 mMol)의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반시켰다. 이어서 58.0 mg (0.058 mMol)의 아미노메틸화 폴리스티렌을 상기 혼합물에 첨가하였고 반응물을 추가로 18시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 여과시키고 휘발성 물질을 증발시켜 표ㅓ제 화합물 5.7 mg (64%)을 수득하였다.
MS(m/e): 309 (M+1)
<실시예 3>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아미드 디히드로클로라이드 반수화물 9.0 mg (0.029 mMol) 및 4-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드 7.0 mg (0.036 mMol)으로 출발하여, 실시예 2에 설명된 방법에 의하여 표제 화합물 5.61 mg (50 %)을 회수하였다.
MS (m/e): 389 (M+1)
<실시예 4>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)아세트아미드
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아미드 디히드로클로라이드 반수화물 9.0 mg (0.029 mMol) 및 아세틸 클로라이드 2.8 mg (0.036 mMol)으로 출발하여, 실시예 2에 설명된 방법에 의하여 표제 화합물 6.05 mg (77 %)을 회수하였다.
MS (m/e): 273 (M+1)
<실시예 5>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)시클로프로판아미드
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아미드 디히드로클로라이드 반수화물 9.0 mg (0.029 mMol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 4.3 mg (0.036 mMol)으로 출발하여, 실시예 2에 설명된 방법에 의하여 표제 화합물을 회수하였다.
MS (m/e): 299 (M+1)
<실시예 6>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)시클로부탄아미드
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아미드 디히드로클로라이드 반수화물 9.0 mg (0.029 mMol) 및 시클로부탄카르보닐 클로라이드 4.3 mg (0.036 mMol)으로 출발하여, 실시예 2에 설명된 방법에 의하여 표제 화합물 6.7 mg (74 %)을 회수하였다.
MS (m/e): 313 (M+1)
<실시예 7>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)벤즈아미드
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아미드 디히드로클로라이드 반수화물 9.0 mg (0.029 mMol) 및 벤조일 클로라이드 5.06 mg (0.036 mMol)으로 출발하여, 실시예 2에 설명된 방법에 의하여 표제 화합물 7.02 mg (52 %)을 회수하였다.
MS (m/e): 334 (M+1)
<실시예 8>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-2-클로로벤즈아미드
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아미드 디히드로클로라이드 반수화물 9.0 mg (0.029 mMol) 및 2-클로로-벤조일 클로라이드 5.8 mg (0.036 mMol)으로 출발하여, 실시예 2에 설명된 방법에 의하여 표제 화합물 6.6 mg (64 %)을 회수하였다.
MS (m/e): 355 (M+1)
<실시예 9>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 디히드로클로라이드 반수화물 9.0 mg (0.029 mMol) 및 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 6.3 mg (0.036 mMol)으로 출발하여, 실시예 2에 설명된 방법에 의하여 표제 화합물 6.91 mg (64 %)을 회수하였다.
MS (m/e): 371 (M+1)
<실시예 10>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-2-트리플루오로메틸-4-플루오로벤즈아미드
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 디히드로클로라이드 반수화물 9.0 mg (0.029 mMol) 및 2-트리플루오로메틸-4-플루오로벤조일 클로라이드 8.1 mg (0.036 mMol)으로 출발하여, 실시예 2에 설명된 방법에 의하여 표제 화합물 10.5 mg (86 %)을 회수하였다.
MS (m/e): 421 (M+1)
<실시예 11>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-2-티오펜카르복스아미드
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 디히드로클로라이드 반수화물 9.0 mg (0.029 mMol) 및 2-티오펜카르보닐 클로라이드 5.3 mg (0.036 mMol)으로 출발하여, 실시예 2에 설명된 방법에 의하여 표제 화합물 8.0 mg (81 %)을 회수하였다.
MS (m/e): 341 (M+1)
카르복실산과 N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민과의 커플링의 일반적인 방법
클로로포름 1 ml 중의 N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 디히드로클로라이드 반수화물 1 당량 및 폴리비닐피페리딘 4-5 당량의 현탁액을 45 분 동안 60℃에서 가열하였다. 이어서 이 혼합물에 중합체 결합 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 (데사이(Desai) 등의 Tetrahedron Letters, 34(48), 7685(1993)) 4-5 당량 및 카르복실산 2-3 당량을 가하였다. 반응이 완결될 때까지 70℃에서 반응물을 교반시켰다. 이소시아네이트 수지를 가하여 필요한 경우, 미반응 출발 물질을 제거할 수 있었다. 수지를 여과에 의하여 제거하고 생성물을 용매를 증발시켜 단리하였다. 이 방법을 실시예 12-16에 예시하였다.
<실시예 12>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-3-티오펜카르복스아미드
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 디히드로클로라이드 반수화물 9.0 mg (0.029 mMol) 및 3-티오펜카르복실산 7.4 mg (0.058 mMol)으로 출발하여, 표제 화합물 1.3 mg (13 %)을 회수하였다.
MS (m/e): 341 (M+1)
<실시예 13>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-2-푸르아미드
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 디히드로클로라이드 반수화물 9.0 mg (0.029 mMol) 및 2-푸르산 6.5 mg (0.058 mMol)으로 출발하여, 표제 화합물 0.8 mg (8.5 %)을 제조하였다.
MS (m/e): 325 (M+1)
<실시예 14>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-3-푸르아미드
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 디히드로클로라이드 반수화물 9.0 mg (0.029 mMol) 및 3-푸르산 6.5 mg (0.058 mMol)으로 출발하여, 표제 화합물 0.9 mg (9.6 %)을 제조하였다.
MS (m/e): 325 (M+1)
<실시예 15>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-5-클로로-2-푸르아미드
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 디히드로클로라이드 반수화물 9.0 mg (0.029 mMol) 및 5-클로로-2-푸르산 8.5 mg (0.058 mMol)으로 출발하여, 표제 화합물 0.8 mg (7.7 %)을 제조하였다.
MS (m/e): 359 (M+1)
<실시예 16>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-2-메틸-3-푸르아미드
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 디히드로클로라이드 반수화물 9.0 mg (0.029 mMol) 및 2-메틸-3-푸르산 7.3 mg (0.058 mMol)으로 출발하여, 표제 화합물 1.5 mg (15 %)을 제조하였다.
MS (m/e): 339 (M+1)
<실시예 17>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-4-플루오로벤즈아미드
테트라히드로푸란 5 ml 중의 N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 0.132 g(0.57 mMol) 용액에 트리에틸아민 1.5 ml, 이어서 4-플루오로벤조일 클로라이드 0.10 ml (0.13 g, 0.85 mMol)을 가하였다. 결과의 혼합물을 90 분 동안 실온에서 교반시키면서 반응 혼합물을 수산화나트륨 0.1 N 수용액으로 희석시켰다. 이 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 잇달아 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 황산나트륨 상 건조하고 감압하에 농축시켰다. 이 잔류물을 희석 타르타르산 수용액 중에 용해시키고 나서 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성상을 탄산나트륨 수용액으로 염기성으로 만들고 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 이러한 디클로로-메탄 추출물을 혼합하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로 형태의 5 % 메탄올 (5 % 수산화암모늄 함유)로 용출하는 방사 크로마토그래피 (실리카 겔, 2 mm)시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 배합하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔/헥산으로부터 결정화하여 2회에 걸쳐 표제 화합물 0.130 g (64 %)를 얻었다.
융점=167-168℃
MS (m/e): 352 (M+)
C21H21N2OF의 이론치: C, 71,57; H, 6.01; N, 7.95. 실측치: C, 71,84; H, 6.11; N, 7.95.
<실시예 18>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-피리딘-4-카르복스아미드
N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 0.132 g (0.57 mMol) 및 이소니코티노일 클로라이드 0.15 g (0.84 mMol)으로 출발하여, 실시예 20에 설명된 방법으로 표제 화합물 0.081 g (42 %)을 얻었다.
융점=146-147℃
MS (m/e): 335 (M+)
C20H20N3O2의 이론치: C, 71,62; H, 6.31; N, 12.53. 실측치: C, 71.77 H, 6.48; N, 12.36.
<실시예 19>
(2R)- 및 (2S)-N-((R)-(+)-α-(4-니트로페닐)에틸)-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민
환원 알킬화
메탄올 250 ml 중의 1,4-시클로헥산디온 (2,2-디메틸)프로판-1,3-디올 모노케탈 20.0 g (101 mMol) 용액에 R-(+)-α-(4-니트로페닐)에틸아민 히드로클로라이드 35.0 g (173 mMol), 나트륨 시아노보로히드라이드 25.0 g (398 mMol) 및 아세트산 10 ml를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물에 추가량 나트륨 시아노보로히드라이드 25.0 g (398 mMol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 희석된 타르타르산 수용액으로 처리하고 용액을 철저히 디클로로메탄으로 추출하였다. 남아있는 수성상을 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다. 이러한 디클로로메탄 추출물을 배합하고, 황산나트륨 상 건조하고 감압하에 농축시켜 갈색을 띤 황색 오일로 N-((R)-(+)-α-(4-니트로페닐)에틸)-4-아미노시클로헥산 2,2-디메틸프로판-1,2-디올 케탈 33.7 g (96 %)을 얻었다.
케탈의 제거
98 % 포름산 250 ml 중의 N-((R)-(+)-α-(4-니트로페닐)에틸)-4-아미노시클로헥사논 2,2-디메틸프로판-1,2-디올 케탈 33.42 g (95.9 mMol) 용액을 66 시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 약 50 ml 부피로 농축시키고 나서 탄산칼륨 수용액으로 염기화하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 나서 유기 추출물을 황산나트륨 상 건조하고 감압하에 농축시켜 갈색 오일로 N-((R)-(+)-α-(4-니트로페닐)에틸)-4-아미노시클로헥사논 22.36 g (89 %)을 얻었다.
옥심의 제조
에탄올 40 ml 중의 N-((R)-(+)-α-(4-니트로페닐)에틸)-4-아미노시클로헥사논 5.24 g (20 mMol) 및 히드록시아민 히드로클로라이드 1.40 g (20 mMol)의 혼합물을 30 분 동안 증기조에서 환류 온도로 가열하였다. N-((R)-(+)-α-(4-니트로페닐)에틸)-4-아미노시클로-헥사논 옥심 히드로클로라이드를 여과에 의하여 단리한 이후에 반응 혼합물을 4℃에서 18 시간 동안 냉각시켰다. 감압하에 건조할 때에, 목표 옥심 히드로클로라이드 3.95 g (63 %)을 회수하였다.
융점=238-239 ℃ (분해)
MS(m/e): 277(M+)
C14H19N3O3·HCl의 이론치: C, 53.59; H, 6.42; N, 13.39. 실측치: C, 53.63; H, 6.58; N, 13.07.
[α]D(c=1.0, 메탄올): +61°
옥심의 알킬화
희석된 중탄산나트륨 수용액과 디클로로메탄 사이에 대응 히드로클로라이드 염 3.80 g (12.1 mMol)을 분배함으로써 N-((R)-(+)-α-(4-니트로페닐)에틸)-4-아미노시클로헥사논 옥심을 제조하였다. 상을 분리한 이후에 유기상을 황산나트륨 상 건조하고 나서 감압하에 농축시켜 점성 오일로 목표 유리 염기를 얻었다.
유리 염기를 테트라히드로푸란 100 ml 중에 용해시키고 이 용액에 4-플루오로니트로벤젠 3.00 g (21.3 mMol) 및 18-크라운-6 에테르 0.30 g을 가하였다. 수소화 칼륨 (광유 중 35 %) 1.30 g (11.4 mMol)을 20 분에 걸쳐 적가하는 동안 결과의 용액을 약 0℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고 이어서 찬물을 가하고 이어서 디클로로메탄으로 추출하여 켄칭하였다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화 수용액 으로 세척하고 황산나트륨 상 건조하고 감압하에 농축시켜 결정질 잔류물을 얻었다. 잔류물을 클로로포름 및 0-2 % 메탄올의 기울기 시스템 (5 % 수산화 나트륨 함유)으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피시켰다. 생성물 함유 분획물을 배합하고 감압하에 농축하여 황색 결정체로 목표 화합물 4.30 g (95 %)을 얻었다. 이 물질을 톨루엔/헥산으로부터 재결정하여 N-((R)-(+)-α-(4-니트로페닐)에틸)-4-아미노시클로헥사논 4-니트로페닐-옥심 3.88 g (85 %)을 얻었다.
융점=96-97 ℃
MS(m/e): 398(M+)
C20H22N4O5의 이론치: C, 60.29; H, 5.57; N, 14.06. 실측치: C, 60.33; H, 5.68; N, 13.95.
[α]D(c=1.0, 메탄올): +64°
고리화
포름산 40 ml 중의 N-((R)-(+)-α-(4-니트로페닐)에틸)-4-아미노시클로헥사논 4-니트로페닐-옥심 3.75 g (9.41 mMol) 용액을 2 시간 동안 환류 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 교반시키고 나서 찬 물에 부었다. 용액을 찬 2N 수산화 나트륨, 그 다음에 탄산나트륨 수용액 약 400 ml를 서서히 가하여 pH~10으로 만들었다. 이어서 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 탄산나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상 건조하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피시켰다.
최초 용출 N-((R)-(+)-α-(4-니트로페닐)에틸)-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 부분입체이성질체
톨루엔/헥산으로부터 재결정화 이후에 빠르게 용출되는 입체이성질체를 결정질 고체 0.82 g (23 %)로서 회수하였다.
융점=170-171 ℃
MS(m/e): 381(M+)
C20H19N3O5의 이론치: C, 62.99; H, 5.02; N, 11.02. 실측치: C, 62.99; H, 5.03; N, 10.78.
최종 용출 N-((R)-(+)-α-(4-니트로페닐)에틸)-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 부분입체이성질체
톨루엔/헥산으로부터 재결정화 이후에 느리게 용출되는 입체이성질체를 결정질 고체 0.88 g (25 %)로서 회수하였다.
융점=164.5-166 ℃
MS(m/e): 381(M+)
C20H19N3O5의 이론치: C, 62.99; H, 5.02; N, 11.02. 실측치: C, 63.27; H, 5.22; N, 11.21.
<실시예 20>
(+)-N,N-디메틸-8-(t-부톡시카르보닐)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민
4분화
아세토니트릴 10 ml 중의 느린 용출 부분입체이성질체 N-((R)-α-(4-니트로페닐)에틸)-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 0.85 g (2.13 mMol) 용액에 요오도메탄 2.0 ml 및 이어서 탄산칼륨 1.0 g을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반시키고 추가 18 시간 동안 가열을 계속하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 30 ml 중에 간단히 가열하고, 냉각 이후에, 필터 상에 수집하였다. 메탄올 세척을 배합하고 감압하에 농축시켰다. 물로 잔류물을 세척하여 소량의 부가 생성물을 얻었다. 고체를 배합하고, 찬 물로 세척하고, 건조하여 (+)-N,N-디메틸-N-((R)-α-(4-니트로페닐)에틸)-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란암모늄 요오다이드 1.00 g (88 %)를 얻었다.
C22H24N3O5I의 실측치: C, 49.17; H, 4.50; N, 7.82; I, 23.62. 이론치: C, 48.89; H, 4.44; N, 7.65; I, 23.38.
가수소 분해/수소화
메탄올 250 ml 중의 (+)-N,N-디메틸-N-((R)-(+)-α-(4-니트로페닐)에틸)-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란암모늄 요오다이드 0.95 g (1.71 mMol) 및 탄소상 5 % 팔라듐 0.25 g의 혼합물을 초기 수소 압력 40 p.s.i.에서 6 시간 동안 실온에서 수소화하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 가온하여 가메탄올 분해하였다. 반응 혼합물을 열 없이 감압하에 농축하고 잔류물을 디에틸 에테르로 미분화하여 (+)-N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 히드로요오다이드 약 0.800 g을 얻었다.
아실화
아민 히드로요오다이드를 디클로로메탄과 1N 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상 건조하고, 이어서 감압하에 약 50 ml 부피로 농축하였다. 이어서 이 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 0.5 g을 가하고 결과의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치하였다. 이 시간에 추가의 디-t-부틸 디카르보네이트 0.2 g을 가하고 반응을 추가 18 시간 동안 계속하였다. 이어서 반응 혼합물을 2 일 동안 탄산나트륨 수용액으로 교반시켰다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 중의 5 % 매탄올 (5 % 수산화암모늄 함유)으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피시켰다. 생성물 함유 분획물을 배합하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 0.224 g (40 %)을 얻었다.
MS(m/e): 330(M+)
C19H26N2O3의 이론치: C, 69.07; H, 7.93; N, 8.48. 실측치: C, 69.34; H, 7.86; N, 8.29.
[α]D(c=1.0, 메탄올): +62°
<실시예 21>
(+)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-4-플루오로벤즈아미드
(+)-N,N-디메틸-8-부톡시카르보닐)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 0.090 g (0.273 mMol) 및 트리플루오로 아세트산 1 ml의 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 과량의 트리플루오로아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고 이 용액에 트리에틸아민 1.5 ml, 그 다음에 4-플루오로벤조일 클로라이드 0.05 ml (0.42 mMol)을 가하였다. 1 시간 동안 교반시킨 이후에 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다.; 잔류물을 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시키고 희석된 탄산나트륨 수용액으로 교반시켰다. 16 시간 동안 교반시킨 이후에 디클로로메탄층을 분리하고 수성층을 신선한 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 배합하고, 황산나트륨 상 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 중의 5 % 매탄올 (5 % 수산화암모늄 함유)으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피시켰다. 생성물 함유 분획물을 배합하고 감압 하에 농축하였다. 결과의 잔류물을 톨루엔/헥산으로부터 결정화하여 결정질 고체로서 2회에 걸쳐 표제 화합물 0.058 g (60 %)을 얻었다.
융점= 137-138℃
C21H21N2O2F의 이론치: C, 71.57; H, 6.01; N, 7.95; F, 5.39. 실측치: C, 71.36; H, 5.86; N, 7.72; F, 5.25.
[α]D(c=1.0, 메탄올): +66°
<실시예 22>
(+)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)피리딘-4-카르복스아미드
(+)-N,N-디메틸-8-(t-부톡시카르보닐)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 0.100 g (0.30 mMol) 및 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 0.100 g (0.56 mMol)으로 출발하여, 실시예 24에 설명된 방법으로 톨루엔/헥산으로부터 2회에 걸쳐 표제 화합물 0.036 g (36 %)을 얻었다.
융점= 146-147℃
C20H21N3O2의 이론치: C, 71.62; H, 6.31; N, 12.53; 실측치: C, 71.37; H, 6.28; N, 12.51.
[α]D(c=1.0, 메탄올): +70.7°
<실시예 23>
N,N-디메틸-8-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민
O-(4-시아노페닐)-4-디메틸시클로헥사논 옥심
3.0 g (19.2 mMol)의 4-디메틸아미노시클로헥사논 옥심 및 2.77 g (22.9 mMol)의 4-플루오로벤조니트릴로부터 시작하여 실시예 1에 기술된 방법으로 원하는 옥심 에테르 3.51 g (71%)을 암갈색 고체로서 회수하였다.
고리화
11.69 mMol의 옥심 에테르 및 100 mL의 포름산으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법으로 표제 화합물 1.03 g (37%)을 황갈색 고체로서 회수하였다.
MS(m/e): 240 (M+)
<실시예 24>
N,N-디메틸-8-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민
0.20 g (0.83 mMol)의 N,N-디메틸-8-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민, 15 g의 다가인산 및 혼합을 용이하게 하기 위한 충분한 클로로포름의 혼합물을 반응물을 90℃로 서서히 승온시키면서 함께 격렬하게 교반시켰다. 반응물을 상기 온도에서 약 4시간 동안 유지하였고 이어서 얼음 조각으로 처리하였다. 일단 유체가 되면 반응 혼합물을 5 N의 냉각 수산화 나트륨 수용액에 쏟았다. 생성된 혼합물을 350 mL의 클로로포름으로 3회 추출하였다. 클로로포름 추출물을 합하였고 탄산 칼륨 상에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 0.144 g (67%)을 수득하였다.
<실시예 25>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)피리딘-N-옥시드-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
5 mL의 테트라히드로푸란 중 0.117 g (0.51 mMol)의 N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민의 용액을 20 mL의 디메틸포름아미드 중 0.117 g (0.61 mMol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 클로라이드, 0.082 g (0.61 mMol)의 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트, 및 0.085 g (0.61 mMol)의 피리딘-N-옥시드 4-카르복실산의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 수성 탄산 칼륨으로 희석시켰고 실온에서 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 잘 추출하였다. 유기 추출물을 합하였고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 0.5%의 수산화 암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추출하면서 방사 크로마토그래피그래피 (2 mm, 실리카 겔)로 2회 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하였고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해시켰고 에탄올성 염화 수소를 상기 용액에 첨가하여 표제 화합물 0.107 g (50%)을 수득하였다.
MS(m/e): 351(M+)
C20H21N3O3-HCl의 이론치: C, 61.93; H, 5.72; N, 10.83. 실측치: C, 61.80; H, 5.75; N, 10.57.
<실시예 26>
N-(N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)푸란-3-카르복스아미드 히드로클로라이드의 다른 제법
0.105 g (0.35 mMol)의 N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 디히드로클로라이드 반수화물 및 0.069 g (0.53 mMol)의 푸로-3-일 클로라이드로부터 시작하여 실시예 17에 기술된 방법으로 표제 화합물 0.088 g (70%)을 회백색 고체로서 회수하였다.
MS(m/e): 324(M+)
C19H20N2O3-HCl-0.67 H20의 이론치: C, 61.21; H, 5.99; N, 7.51 실측치: C, 60.77; H, 5.61; N, 7.31.
<실시예 27>
N,N-디메틸-8-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민
5 mL의 농축 염산 및 5 mL의 물 중 0.332 g (1.44 mMol)의 N,N-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 10 mL의 물 중 0.109 g (1.58 mMol)의 아질산 나트륨의 용액을 상기 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반시켰고 이어서 10 mL의 농축 황산에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 쏟았고 수성 탄산 칼륨을 첨가함으로써 용액을 염기성으로 만들었다. 이어서 용액을 10%의 이소프로판올을 함유하는 클로로포름으로 잘 추출하였다. 유기 추출물을 합하였고 탄산 칼륨 상에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 방사 크로마토그래피그래피 (실리카 겔, 2 mm)하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하였고 감압 하에서 농축시켜 회백색 포움으로서 표제 화합물 0.121 g (36%)을 수득하였다.
MS(m/e): 231(M+)
C14H17NO2의 이론치: C, 72.70; H, 7.41; N, 6.06 실측치: C, 72.85; H, 7.27; N, 5.98.
<실시예 28>
8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민
4-(프탈이미드-1-일)시클로헥사논으로부터 시작하여 실시예 1에 기술된 방법으로 8-니트로-2-(프탈이미드-1-일)디벤조푸란아민을 제조하였다. 5.50 g (15.2 mMol)의 8-니트로-2-(프탈이미드-1-일)디벤조-푸란아민, 100 mL의 히드라진 수화물, 150 mL의 에탄올 및 50 mL의 물의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 탄산 칼륨으로 처리하였고 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합하였고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하였고 감압 하에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 0.59 g (925)을 수득하였다.
<실시예 29>
8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디에틸아미노디벤조푸란 디히드로클로라이드
50 mL의 아세톤 중 0.88 g (3.79 mMol)의 8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민, 0.89 g (5.68 mMol)의 요오도에탄 및 1.58 g (11.4 mMol)의 탄산 칼륨의 혼합물을 환류 하에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고 잔류물을 물에 용해시켰다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 잘 추출하였다. 유기상을 합하였고 탄산 칼륨 상에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 방사 크로마토그래피그래피 (실리카 겔, 2 mm)하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하였고 감압 하에서 농축시켜 황색 오일로서 8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-디에틸아미노디벤조푸란 0.49 g (45%)을 수득하였다.
250 mL의 에탄올 중 0.48 g (1.66 mMol)의 8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-디에틸아미노디벤조푸란 및 0.20 g의 5% 탄소상 백금의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 40 p.s.i.에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과시켰고 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰고 탄산 칼륨 상에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄에 다시 용해시켰고 이 용액을 염화 수소로 처리하였다. 형성된 침전물을 단리시키고 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물 0.49 g (89%)을 수득하였다.
<실시예 30>
8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디프로필아미노디벤조푸란 히드로클로라이드
0.88 g (3.79 mMol)의 8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 및 1-요오도프로판으로부터 시작하여 실시예 29에 기술된 방법으로 표제 화합물 0.49 g (42%)을 회백색 고체로서 회수하였다.
<실시예 31>
N-(N,N-디에틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
0.100 g (0.30 mMol)의 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디에틸아미노디벤조푸란 및 0.052 g (0.33 mMol)의 4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 시작하여 실시예 17에 기술된 방법으로 표제 화합물 0.088 g (70%)을 회백색 고체로서 회수하였다.
MS(m/e): 380(M+)
C23H25N2O2F-HCl의 이론치: C, 66.26; H, 6.29; N, 6.72. 실측치: C, 66.14; 6.40; N, 6.79.
<실시예 32>
N-(N,N-디에틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)이소니코틴아미드 디히드로클로라이드
0.100 g (0.30 mMol)의 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디에틸아미노디벤조푸란 및 0.059 g (0.33 mMol)의 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드로부터 시작하여 실시예 17에 기술된 방법으로 표제 화합물 0.068 g (52%)을 황색 고체로서 회수하였다.
MS(m/e): 363(M+)
C22H25N3O2-2HCl의 이론치: C, 60.25; H, 6.24; N, 9.63. 실측치: C, 60.69; H, 6.06; N, 9.59.
<실시예 33>
N-(N,N-디에틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-3-푸르아미드 히드로클로라이드
0.100 g (0.30 mMol)의 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디에틸아미노디벤조푸란 및 0.052 g (0.40 mMol)의 푸란-3-카르보닐 클로라이드로부터 시작하여 실시예 17에 기술된 방법으로 표제 화합물 0.081 g (69%)을 회백색 고체로서 회수하였다.
MS(m/e): 352(M+)
C21H24N2O3-HCl의 이론치: C, 64.86; H, 6.48; N, 7.20. 실측치: C, 64.73; H, 6.22; N, 7.29.
<실시예 34>
N-(N,N-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
0.072 g (0.20 mMol)의 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디프로필아미노디벤조푸란 및 0.032 g (0.20 mMol)의 4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 시작하여 실시예 17에 기술된 방법으로 표제 화합물 0.078 g (87%)을 회백색 고체로서 회수하였다.
MS(m/e): 408(M+)
C25H29N2O2F-HCl의 이론치: C, 67.48; H, 6.80; N, 6.30. 실측치: C, 67.26; H, 6.68; N, 6.05.
<실시예 35>
N-(N,N-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)이소니코틴아미드 디히드로클로라이드
0.072 g (0.20 mMol)의 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디프로필아미노디벤조푸란 및 0.054 g (0.30 mMol)의 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드로부터 시작하여 실시예 17에 기술된 방법으로 표제 화합물 0.075 g (81%)을 황색 고체로서 회수하였다.
MS(m/e): 391(M+)
<실시예 36>
N-(N,N-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로-2-아미노디벤조푸르-8-일)-3-푸르아미드 히드로클로라이드
0.072 g (0.20 mMol)의 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-디프로필아미노디벤조푸란 및 0.026 g (0.20 mMol)의 푸란-3-카르보닐 클로라이드로부터 시작하여 실시예 17에 기술된 방법으로 표제 화합물 0.064 g (84%)을 백색 포움으로서 회수하였다.
MS(m/e): 380(M+)
C23H28N2O3-HCl의 이론치: C, 66.26; H, 7.01; N, 6.72. 실측치: C, 66.08; H, 6.97; N, 6.76.
<실시예 37>
N,N-디메틸-8-에톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민
O-(4-에톡시카르보닐페닐)-4-디메틸시클로헥사논 옥심
0.45 g (2.88 mMol)의 4-디메틸아미노시클로헥사논 옥심 및 0.53 g (3.17 mMol)의 에틸 4-플루오로벤조에이트로부터 시작하여 실시예 1에 기술된 방법으로 원하는 옥심 에테르 0.72 g (82%)을 황갈색 고체로서 회수하였다.
MS(m/e): 304(M+)
고리화
0.70 g (2.30 mMol)의 옥심 에테르 및 50 mL의 포름산으로부터 시작하여 실시예 1에 기술된 방법으로 표제 화합물 0.48 g (73%)을 백색 결정질 고체로서 회수하였다.
<실시예 38>
N,N-디메틸-8-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민
25 mL의 테트라히드로푸란 중 0.21 g (0.73 mMol)의 N,N-디메틸-8-에톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 및 25 mL의 2 N 수산화 나트륨의 혼합물을 35℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성상의 pH를 약 7로 조정하였고 수성상을 염화 나트륨으로 포화시켰고 이어서 10%의 이소프로판올을 함유하는 클로로포름으로 잘 추출하였다. 유기 추출물을 합하였고 감압 하에서 농축시켜 백색 고체를 수득하여 염산으로 처리하였다. 생성된 무색 결정질 침전물을 여과시켜 건조시킴으로써 표제 화합물 0.098 g (55%)을 수득하였다.
MS(m/e): 259(M+)
<실시예 39>
N-(피리딘-3-일)-2-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란-8-카르복스아미드
0.17 g (0.57 mMol)의 N,N-디메틸-8-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 및 0.06 g (0.63 mMol)의 3-아미노피리딘으로부터 시작하여 실시예 25에 기술된 방법으로 표제 화합물 0.083 g (44%)을 회백색 포움으로서 회수하였다.
MS(m/e): 336(M+1)
C20H21N3O2의 이론치: C, 71.62; H, 6.31; H, 6.31; N, 12.53. 실측치: C, 71.88; H, 6.41; N, 12.79.
아민과 2-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란-8-카르보닐 클로라이드와의 커플링의 일반적인 방법
8-카르복시-2-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란 및 티오닐 클로라이드의 혼합물을 실온에서 교반시켜 균질화하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 상응하는 산 염화물을 수득하였다. 클로로포름 중 1당량의 산 염화물, 2 당량의 적절한 아민, 및 3당량의 피페리디노메틸폴리스티렌을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이소시아네이트 수지를 첨가하여 미반응 아민을 제거하였고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 수지를 여과로 제거하였고 용매를 증발시킴으로써 생성물을 단리시켰다. 본 방법은 실시예 40 내지 44에 예시되어 있다.
<실시예 40>
N-(메틸)-2-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란-8-카르복스아미드
0.011 g (0.04 mMol)의 2-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란-8-카르보닐 클로라이드 및 0.08 mMol의 메틸아민으로부터 시작하여 표제 화합물 0.0023 g (20%)을 회수하였다.
MS(m/e): 273(M+1)
<실시예 41>
N-(에틸)-2-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란-8-카르복스아미드
0.011 g (0.04 mMol)의 2-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란-8-카르보닐 클로라이드 및 0.08 mMol의 에틸아민으로부터 시작하여 표제 화합물 0.0037 g (33%)을 회수하였다.
MS(m/e): 287(M+1)
<실시예 42>
N-(시클로프로필)-2-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란-8-카르복스아미드
0.011 g (0.04 mMol)의 2-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란-8-카르보닐 클로라이드 및 0.08 mMol의 시클로프로필아민으로부터 시작하여 표제 화합물 0.004 g (32%)을 회수하였다.
MS(m/e): 299(M+1)
<실시예 43>
N-(4-플루오로페닐)-2-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란-8-카르복스아미드
0.011 g (0.04 mMol)의 2-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란-8-카르보닐 클로라이드 및 0.08 mMol의 4-플루오로아닐린으로부터 시작하여 표제 화합물 0.001 g (7%)을 회수하였다.
MS(m/e): 353(M+1)
<실시예 44>
N-(피리딘-4-일)-2-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란-8-카르복스아미드
0.011 g (0.04 mMol)의 2-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란-8-카르보닐 클로라이드 및 0.08 mMol의 4-아미노피리딘으로부터 시작하여 표제 화합물 0.0052 g (37%)을 회수하였다.
MS(m/e): 336(M+1)
<실시예 45>
2-디메틸아미노-8-(N,N-디메틸)아미노술포닐-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란 히드로클로라이드
O-(4-(N,N-디메틸)아미노술포닐페닐)-4-디메틸시클로헥사논 옥심
0.104 g (0.67 mMol)의 4-디메틸아미노시클로헥사논 옥심 및 0.124 g (0.61 mMol)의 N,N-디메틸-4-플루오로페닐술폰아미드로부터 시작하여 실시예 1에 기술된 방법으로 원하는 옥심 에테르 0.135 g (65%)을 결정질 고체로서 회수하였다.
고리화
0.135 g (0.40 mMol)의 옥심 에테르 및 10 mL의 포름산으로부터 시작하여 실시예 1에 기술된 방법으로 표제 화합물 0.088 g (61%)을 백색 고체로서 회수하였다.
MS(m/e): 322(M+)
C16H22N2O3S-HCl의 이론치: C, 53.55; H, 6.46; N, 7.81. 실측치: (C, 53.48; H, 6.54; N, 7.61
<실시예 46>
2-디메틸아미노-8-(N-메틸)아미노술포닐-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란 히드로클로라이드
O-(4-(N-메틸-N-(4-메톡시벤질))아미노술포닐페닐)-4-디메틸시클로헥사논 옥심
0.313 g (2.0 mMol)의 4-디메틸아미노시클로헥사논 옥심 및 0.681 g (2.2 mMol)의 N-메틸-N-4-메톡시)벤질-4-플루오로페닐술폰아미드로부터 시작하여 실시예 1에 기술된 방법으로 원하는 옥심 에테르 0.781 g (90%)을 담황색 결정질 고체로서 회수하였다.
고리화
0.750 g (1.74 mMol)의 옥심 에테르 및 20 mL의 포름산으로부터 시작하여 실시예 1에 기술된 방법으로 표제 화합물 0.135 g (25%)을 회백색 고체로서 회수하였다.
MS(m/e): 308(M+)
C15H20N2O3S-HCl의 이론치: C, 58.42; H, 6.54; N, 9.08. 실측치: C, 58.57; H, 6.64; N, 8.93.
<실시예 47>
2-디메틸아미노-8-(N-(4-플루오로페닐))아미노술포닐-1,2,3,4-테트라히드로디벤조푸란
O-(4-(N-(4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질))아미노술포닐페닐)-4-디메틸시클로헥사논 옥심
0.78 g (5.0 mMol)의 4-디메틸아미노시클로헥사논 옥심 및 2.14 g (5.5 mMol)의 N-(4-플루오로)-페닐-N-(4-메톡시)벤질-4-플루오로페닐술폰아미드로부터 시작하여 실시예 1에 기술된 방법으로 원하는 옥심 에테르 1.13 g (43%)을 회백색 고체로서 회수하였다.
MS(m/e): 525(M+)
고리화
1.13 g (2.15 mMol)의 옥심 에테르 및 20 mL의 포름산으로부터 시작하여 실시예 1에 기술된 방법으로 표제 화합물 0.610 g (73%)을 회백색 고체로서 회수하였다.
MS(m/e): 388(M+)
C20H21NO3S의 이론치: C, 61.84; H, 5.45; N, 7.21. 실측치: C, 62.01; H, 5.50; N, 7.09.
편두통의 치료에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 증명하기 위하여 5-HT1F수용체 아형에 대한 본 발명의 화합물의 결합능을 측정하였다. 5-HT1F수용체 아형에 대한 본 발명의 화합물의 결합능을 아담 (N. Adham) 등의 문헌 [Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 90, 408-412 (1993)]에 기술된 바와 본질적으로 동일하게 측정하였다.
막의 제조: 100% 전면성장때까지 배양한 트랜스펙션된 Ltk 세포로부터 막을 제조하였다. 세포를 인산염 완충 염수로 2회 세척하였고 배양 접시에서 긁어내어 5 mL의 얼음 냉각 인산염 완충 염수로 옮겼고 4℃에서 5분 동안 200 x g에서 원심분리하였다. 펠렛을 2.5 mL의 얼음 냉각 트리스 (Tris) 완충액 (20 mM 트리스 HCl, 23℃에서의 pH=7.4, 5 mM의 EDTA)에 재현탁시켰고 휘톤(Wheaton) 조직 분쇄기를 사용하여 균질화하였다. 그 후 세포 파쇄물을 4℃에서 5분 동안 200 x g에서 원심분리시켜 큰 단편을 펠렛화하여 이 펠렛을 버렸다. 상청액을 수집하고 4℃에서 20분 동안 40,000 x g에서 원심 분리시켰다. 원심 분리에 의해 생성된 펠렛을 얼음 냉각시킨 세척용 트리스 완충액으로 1회 세척하고 23℃에서의 pH가 7.4인, 50 mM 트리스 HCl 및 0.5 mM EDTA를 함유하는 최종 완충액에 재현탁시켰다. 막 제제를 얼음에 두었고 2시간 이내에 방사성 리간드 결합 분석에 사용하였다. 단백질의 농도는 브래드포드법에 따라 측정하였다 (문헌 [Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)] 참조).
방사성 리간드의 결합능: 마스킹 리간드를 사용하지 않고 헤릭-데이비스 (Herrick-Davis)와 티틀러 (Titeler)의 문헌 [J. Neurochem., 50, 1624-1631 (1988)]에 보고된 5-HT1D분석 조건을 약간 변형시켜 [3H-5-HT] 결합을 수행하였다. 96웰 마이크로타이터 플레이트에서 전체 250 μL 부피의 완충액 (50 mM 트리스, 10 mM MgCl2, 0.2 mM EDTA, 10 μM 파르길린, 0.1% 아스코르베이트, 37℃에서의 pH=7.4) 중에서 37℃에서 방사성 리간드 결합을 조사하였다. 포화도 조사는 0.5 nM 내지 100 nM 범위에서 12가지의 상이한 농도의 [3H]5-HT를 사용하여 수행하였다. 치환 조사는 4.5 내지 5.5 nM의 [3H]5-HT를 사용하여 수행하였다. 경쟁 실험에서 약물의 결합 프로필은 10 내지 12가지 농도의 화합물을 사용하여 성취되었다. 평형 결합 조건을 결정하는 초기 연구를 기초로 한 포화도 연구 및 치환 연구 모두에 있어서 인큐베이션 시간은 30분이었다. 비특이적 결합을 10 μM의 5-HT의 존재 하에 정의하였다. 50 μL의 막 균질물 (10 내지 20 μg)을 첨가함으로써 결합을 시작하였다. 48R Cell Brandel Harvester (미국 매릴랜드주 Gaithersburg)를 사용하여, 0.5%의 폴리에틸렌이민에 예비침지시킨 필터를 통하여 재빨리 여과시킴으로써 반응을 종결시켰다. 그 후 필터를 얼음 냉각 완충액 (50 mM 트리스 HCl, 4℃에서의 pH=7.4)로 5초 동안 세척하였고 건조시킨 후 2.5 mL의 Readi-Safe (미국 캘리포니아주 풀러톤 소재의 베크만 (Beckman)사 제품)를 담은 바이알로 옮기고 베크만 LS 5000TA 액체 섬광 계측기를 사용하여 방사능을 측정하였다. [3H]5-HT의 계측 효율은 평균 45 내지 50%였다. 결합 데이타를 컴퓨터를 이용한 비선형 회귀 분석법으로 분석하였다 (Accufit and Accucomp, 미국 오하이오주 샤그린 폴스 소재의 룬덴 소프트웨어 (Lunden Software)사 제품). IC50값을 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 Ki 값으로 전환시켰다 (문헌 [Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)] 참조). 모든 실험은 3회 수행하였다. 예시된 본 발명의 모든 화합물의 5-HT1F수용체에 대한 IC50은 5 μmol 이상이었다.
베인생크 (R.L. Weinshank) 등의 국제 특허 출원 공개 제WO93/14201호에 보고된 바와 같이, 5-HT1F수용체는 5-HT1F수용체로 트랜스펙션시킨 NIH3T3 세포에서 포르스콜린 자극 cAMP 생성을 억제하는 세로토닌과 세로토닌 작동성 약물의 능력으로 측정했을 때 G-단백질에 기능적으로 커플링되어 있다. 아데닐레이트 사이클라제 활성은 표준 기술을 사용하여 측정하였다. 세로토닌을 사용할 경우 최대 효과가 나타난다. Emax는 시험 화합물의 억제도를 최대 효과로 나누어 퍼센트 억제도를 측정함으로써 결정한다 (본 명세서에 참고 문헌으로 인용된, 아담 등의 상기 문헌; 베인생크 등의 문헌 [Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630-3634 (1992)] 참조).
cAMP 형성량의 측정
트랜스펙션시킨 NIH3T3 세포 (단일 지점 경쟁 연구로부터의 Bmax 추정치=단백질 mg 당 488 fmol)을 DMEM, 5 mM의 테오필린, 10 mM의 HEPES (4-[2-히드록시에틸]-1-피페라진에탄술폰산) 및 10 μM의 파르길린 중에서, 37℃, 5%의 CO2에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 6가지의 상이한 최종 농도를 갖는 약물을 첨가하고 이어서 10 μM의 포르스콜린을 즉시 첨가함으로써 약물 투여량-효과 곡선을 만들었다. 그 후 세포를 37℃, 5%의 CO2에서 추가로 10분 동안 인큐베이션하였다. 배지를 흡입하여 버리고 100 mM의 HCl을 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 경쟁적 길항 작용을 증명하기 위하여 고정량의 메티오테핀 (0.32 μM)을 사용하여 5-HT에 대한 투여량-응답 곡선을 함께 비교하였다. 플레이트를 4℃에서 15분 동안 보관하고 이어서 500 x g에서 5분 동안 원심 분리하여 세포 잔해물을 펠렛화하였고 상청액을 분액화하여 -20℃에서 보관한 후 방사선 면역 측정법으로 cAMP의 형성을 평가하였다 (cAMP 방사선 면역 측정 키트; 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 Advanced Magnetics사 제품). 방사능은 데이타 정리 소프트웨어가 갖추어진 Packard COBRA Auto Gamma 계측기를 사용하여 정량화하였다.
편두통 및 관련 질병과 연관된 통증이 5-HT1F수용체의 길항제에 의해 억제된다는 발견에는 다양한 분석법에 의한 약리 활성 데이타의 분석이 필요하였다. 5-HT1F수용체 아형이 편두통을 일으키는 신경유래성 뇌척수막 혈관외 유출을 매개한다는 것을 입증하기 위하여 먼저 세로토닌 수용체에 대한 화합물 패널의 결합 친화성을 표준 방법을 사용하여 측정하였다. 예를 들어 5-HT1F수용체 아형에 대한 화합물의 결합능에 대한 실험을 상기와 같이 수행하였다. 비교하기 위하여 5-HT1Dα, 5-HT1Dβ, 5-HT1E및 5-HT1F수용체에 대한 화합물의 결합 친화성도 본 발명에서 사용된 5-HT1F수용체 클론 대신에 클로닝된 다른 수용체를 사용하였다는 것을 제외하고 상기와 같이 측정하였다. 이어서 동일한 패널을 cAMP 분석에서 시험하여 그들의 작용제 또는 길항제로서의 특성을 측정하였다. 마지막으로 편두통에 대한 기능적 분석법인 뉴론 단백질의 혈관외 유출에 대한 상기 화합물의 억제능을 측정하였다.
상기 연구에 사용된 화합물 패널은 분석된 세로토닌 수용체에 대하여 광범위한 친화성을 나타내는 것으로 보이는 서로 다른 구조의 화합물류를 대표한다. 추가로 화합물 패널은 뉴론 단백질 혈관외 유출 분석에서도 광범위한 효능 범위를 갖는 것으로 나타났다. 상기 연구를 위하여 선택된 화합물 패널은 하기에 기술되어 있다.
화합물 I
3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 부탄-1,4-디오에이트 (1:1) (수마트립탄 숙시네이트)
수마트립탄 숙시네이트는 상표명 이미트렉스 (Imitrex)로서 구매가능하거나 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 1991년 8월 6일에 출원된 미국 특허 제5,037,845호에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
화합물 II
5-플루오로-3-<1-<2-<1-메틸-1H-피라졸-4-일>에틸>-4-피페리디닐>-1H-인돌 히드로클로라이드
화합물 III
5-히드록시-3-(4-피페리디닐)-1H-인돌 옥살레이트
화합물 IV
8-클로로-2-디에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 히드로클로라이드
화합물 V
6-히드록시-3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸
화합물 II 내지 V는 완전히 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 1996년 5월 28일에 출원된 미국 특허 제5,521,196호에 기술되어 있다.
결합능 분석
다양한 세로토닌 수용체에 대한 화합물의 결합 친화성은 본 발명에서 사용된 5-HT1F수용체 클론 대신에 클로닝된 다른 수용체를 사용하였다는 것을 제외하고 본질적으로 상기한 바와 같이 측정하였다. 본 결합능 실험의 결과를 표 II에 요약하였다.
세로토닌 (5-HT1) 수용체 아형에 대한 결합능 (Ki (nM))
화합물 5-HT1Dα 5-HT1Dβ 5-HT1E 5-HT1F
I 4.8 9.6 2520.0 25.7
II 21.7 53.6 50.3 2.5
III 163.2 196.5 3.9 22.0
IV 13.5 145.3 813.0 129.2
V 791.0 1683.0 73.6 10.3
cAMP 형성량
상기한 cAMP 형성량 분석법으로 모든 화합물 패널을 시험하였고 모든 화합물은 5-HT1F수용체의 작용제인 것으로 밝혀졌다.
단백질의 혈관외 유출
Charles River Laboratories사의 할란 스프라그-돌리 (Harlan Sprague-Dawley) 쥐 (225 내지 325 g) 또는 기니아 피그 (guinea pig, 225 내지 325 g)에 복강 내로 나트륨 펜토바르비탈을 각각 65 mg/kg 또는 45 mg/kg으로 주입하여 마취시키고 쥐의 경우 -3.5 mm, 기니아 피그의 경우 -4.0 mm로 조정된 앞니 모양의 바가 갖추어진 입체정위식 프레임 (David Kopf Instruments사 제품)에 이들을 놓았다. 시상 두피 중심선을 절개한 후 두개골을 통하여 두쌍의 좌우 양측 구멍을 뚫었다 (쥐의 경우 후부는 6 mm, 측면은 2.0 및 4.0 mm; 기니아 피그의 경우 후부는 4 mm, 측면은 3.2 및 5.2 mm; 모든 조합은 브레그마를 기준으로 함). 스테인레스 강 자극 전극쌍 (Rhodes Medical Systems, Inc.사 제품)을 쥐의 경우 경막으로부터 9 mm의 깊이까지, 또는 기니아 피그의 경우 10.5 mm의 깊이까지 뇌의 양 반구의 구멍을 통하여 내렸다.
대퇴골 정맥을 노출시키고 시험 화합물을 1 mL/kg의 투여량으로 정맥내 주사하였다. 약 7분 후에 형광성 염료인 에반스 블루 (Evans Blue)도 50 mg/kg의 투여량으로 정맥내 주사하였다. 에반스 블루는 혈액 내 단백질과 복합체를 이루어 단백질의 혈관외 유출에 대한 마커 기능을 한다. 시험 화합물을 주사한지 정확히 10분 후에 좌측 삼차신경절을 Model 273 정전위기/정전류기 (EG&G Princeton Applied Research사 제품)를 사용하여 전류 세기 1.0 mA (5 Hz, 지속시간 4 msec)에서 3분 동안 자극하였다.
자극한지 15분 후에 동물을 죽이고 20 mL의 염수로 피를 씻어내었다. 두개골의 상부를 제거하여 경막의 수집을 용이하게 하였다. 막 샘플을 양 반구로부터 벗겨내어 물로 행구고 현미경 슬라이드 글래스 상에 평평하게 펼쳐놓았다. 일단 건조되면 70% 글리세롤/물 용액을 사용하여 이 조직을 커버 글래스로 덮었다.
회절격자 단색광기 및 분광 광도계가 갖추어진 형광 현미경 (Zeiss사 제품)을 사용하여 각 샘플의 에반스 블루 염료를 정량화하였다. 약 535 nm의 여기 파장을 사용하였고 600 nm에서의 방사 강도를 측정하였다. 현미경에는 모터가 장치된 단이 갖추어져 있고 개인용 컴퓨터도 접속되어 있다. 이것은 단의 이동을 컴퓨터로 조정하면서 각각의 경막 샘플 상에서 25개의 지점 (500 μm 간격)에서 형광성을 측정하는 것을 용이하게 하였다. 측정치의 평균 및 표준 편차를 컴퓨터로 계산하였다.
삼차신경절의 전기적 자극에 의해 유도되는 혈관외 유출은 동측성 효과를 나타내었다 (즉 삼차신경절이 자극된 경막 측에서만 일어남). 이로 인해 다른 (비자극된) 절반의 경막을 대조로 사용할 수 있다. 비자극된 경막 측과 비교하여 자극된 경막 측에서의 혈관외 유출량의 비를 계산하였다. 염수를 대조구에 사용했을 때 이 비는 쥐의 경우 약 2.0이었고 기니아 피그의 경우 1.8이었다. 반대로 자극된 면의 경막에서의 혈관외 유출을 효과적으로 방지하는 화합물의 경우 이 비는 약 1.0일 것이다. 투여량-응답 곡선을 만들었으며 혈관외 유출을 50% 억제하는 투여량 (ID50)의 근사치를 구하였다. 이 데이타를 표 III에 나타낸다.
단백질의 혈관외 유출 억제 (ID50mMol/kg)
화합물 정맥내 투여시의 ID50(mMol/kg)
I 2.6x10-8
II 8.6x10-10
III 8.9x10-9
IV 1.2x10-7
V 8.7x10-9
단백질의 혈관외 유출 모델에서 여러 세로토닌 수용체에서의 결합능과 뉴론 단백질의 혈관외 유출량과의 상관 관계를 측정하기 위하여 5-HT1Dα, 5HT1Dβ, 5-HT1E및 5-HT1F수용체 각각에 대한 모든 화합물의 결합 친화성을 화합물의 ID50에 대하여 플로팅하였다. 각 세트의 데이타에 대하여 선형 회귀 분석을 수행하였고 상관 계수 R2를 계산하였다. 이 분석 결과를 표 IV에 요약하였다.
특이적 5-HT1아형 결합 친화성 대 단백질 혈관외 유출 억제의 상관 계수 (R2)
5-HT1아형 상관 계수(R2)
5-HT1Dα 0.07
5-HT1Dβ 0.001
5-HT1E 0.31
5-HT1F 0.94
이상적인 선형 상관관계에서의 상관계수는 1.0인데, 이는 두가지 변수 사이의 인과 관계를 나타내는 것이다. 실험적으로 측정된 뉴론 단백질의 혈관외 유출의 억제와 5-HT1F결합 친화성 사이의 상관 계수는 0.94이다. 단백질의 혈관외 유출 모델에서 5-HT1F수용체에 대한 결합 친화성에 대하여 ID50이 거의 이상적으로 의존하는 것은 5-HT1F수용체가 삼차신경절의 자극 때문에 발생하는 단백질의 혈관외 유출의 억제를 매개한다는 것을 확실하게 증명하는 것이다.
수마트립탄은 생체 이용률이 낮고 작용 지속 시간이 비교적 짧다. 수마트립탄은 다수의 세로토닌 수용체 아형에 대하여 친화성을 갖기 때문에 바람직하지 못한 부작용, 특히 혈관수축을 일으켜 편두통의 치료에 사용하는 것이 극히 제한된다. 그러나 본 발명의 화합물은 경구 투여, 구강 투여, 정맥내 투여, 피하 투여 및 직장 투여 등의 여러 투여 경로를 통한 생체 이용률이 높다. 본 발명의 화합물은 작용이 빠르게 시작되며 작용 지속 시간이 길어 일반적으로 치료 농도를 유지하기 위하여 일일 1회 투여만이 요구될 뿐이다. 본 발명의 화합물은 5-HT1F수용체의 강력한 작용제이기 때문에 치료 농도를 유지하기 위하여 극히 낮은 투여량이 필요하다. 추가로 본 발명의 화합물은 5-HT1F수용체에 대하여 높은 선택성을 갖기 때문에 혈관수축에 기인하는 합병증을 피할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 삼차신경절의 자극 전 또는 후에 투여될 경우 단백질의 혈관외 유출을 억제한다. 상기와 같이 본 발명의 화합물을 편두통을 예방하기 위하여 투여하거나 통증을 완화시키기 위하여 편두통이 일어나기 전에 또는 편두통 도중에 투여할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 제형화하지 않고 직접 투여할 수 있지만 통상 본 화합물은 제약적으로 허용가능한 부형제 및 1종 이상의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물의 형태로 투여한다. 상기 조성물은 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 및 비강내 투여를 포함하는 다양한 경로로 투여할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 많은 화합물은 주사가능한 조성물과 경구 조성물 모두의 형태로서 유효하다. 상기와 같은 조성물은 제약학 분야에서 잘 알려진 방식으로 제조되며 1종 이상의 활성 화합물을 함유한다 (예를 들어 문헌 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 제16판 (1980)] 참조).
본 발명에 사용되는 조성물을 제조하는 데 있어서 활성 성분은 통상 부형제와 혼합시키거나 부형제로 희석시키거나 캡슐, 사세제, 페이퍼 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 캐리어 내에 봉입할 수 있다. 부형제는 희석제로 사용될 경우 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있으며 부형제는 활성 성분의 비히클, 캐리어 또는 매질로서 작용한다. 따라서 본 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지제, 사세제, 카세트제, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중의 형태로서), 예를 들어 활성 화합물 10 중량% 이하를 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 살균 주사 용액, 및 살균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
활성 화합물은 조성물을 제조함에 있어서 다른 성분과 배합하기 전에 분쇄하여 적절한 입자 크기가 되게 하는 것이 필요할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성일 경우 이 화합물을 보통 입자 크기 200 메쉬 미만으로 분쇄시킨다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성일 경우 정상적으로는 입자 크기를 조성물에서 실질적으로 균일한 분포가 되도록 예를 들어 약 40 메쉬로 분쇄함으로써 조정한다.
적당한 부형제의 몇몇 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 트래거캔쓰 고무, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로스가 있다. 본 조성물은 추가로 활석, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유 등의 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸히드록시벤조에이트 및 프로필히드록시벤조에이트 등의 방부제; 감미제; 및 조미제를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분을 신속하게 방출하거나, 지속적으로 방출하거나 지연 방출하도록 제형화할 수 있다.
본 조성물은 바람직하게는 각각의 투여량에 활성 성분 약 0.05 내지 약 100 mg, 더 일반적으로는 약 1.0 내지 약 30 mg을 함유하는 단위 투여량 형태로 제형화한다. "단위 투여량 형태"라는 용어는 각각의 단위가 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 물질을 적당한 제약 부형제와 함께 함유하는, 사람 환자 및 다른 포유 동물에게 단위 투여량으로서 적당한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다.
활성 화합물은 일반적으로 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들어 일일 투여량은 정상적으로는 kg 체중 당 약 0.01 내지 약 30 mg 범위 이내이다. 성인의 치료에 있어서, 단일 투여량 또는 분할 투여량은 일일 약 0.1 내지 약 15 mg/kg이 특히 바람직하다. 그러나 실제 투여되는 화합물의 양은 치료할 병, 선택되는 투여 경로, 투여되는 실제 화합물(들), 환자 개인의 연령, 체중 및 응답 정도와 환자의 증상의 심각성 등의 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정되고 따라서 상기 투여량 범위는 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하지 않는다는 것이 이해될 것이다. 몇몇 경우 상기 범위의 하한 미만의 투여량이 훨씬 더 적절한 반면 다른 경우 높은 투여량을 해로운 부작용을 야기하지 않고 사용할 수 있는데, 단 이러한 더 높은 투여량은 일일 투여를 위하여 더 적은 여러 투여량으로 먼저 나뉘어져야 한다.
제형예 1
하기 성분을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
성분 양 (mg/캡슐)
실시예 24의 화합물 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분을 혼합하여 340 mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
제형예 2
하기 성분을 사용하여 정제 조성물을 제조하였다.
성분 양 (mg/정제)
실시예 25의 화합물 25.0
미정질 셀룰로스 200.0
콜로이드성 이산화 규소 10.0
스테아르산 5.0
성분들을 블렌딩하여 압착시킴으로써 각각 240 mg인 정제를 제조하였다.
본 발명의 방법에 사용되는 다른 바람직한 제형에서는 경피 전달 장치 (패치)를 사용한다. 상기와 같은 경피 패치를 사용하여 본 발명의 화합물을 조정된 양으로 연속적으로 또는 불연속적으로 주입할 수 있다. 제약 제제 전달용 경피 패치의 구성 및 사용은 당 업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 1991년 6월 11일에 출원된 미국 특허 제5,023,252호 참조). 상기와 같은 패치는 제약 제제의 연속적 전달, 박동적 전달, 또는 필요시의 전달용으로 구성시킬 수 있다.
종종 제약 조성물을 뇌에 직접 또는 간접적으로 도입하는 것이 바람직하거나 필요하다. 직접적으로 도입하는 기술은 통상 혈액-뇌 장벽을 우회하게 하기 위하여 대상의 뇌실 시스템 내로 약물 전달 카테테르를 설치하는 것을 포함한다. 신체의 해부학적 특정 부위에 생물학적 인자를 수송하는데 사용되는 상기와 같은 한 매몰식 전달 시스템은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용되어 있는 1991년 4월 30일에 출원된 미국 특허 제5,011,472호에 기술되어 있다.
일반적으로 바람직한 간접적으로 도입하는 기술은 통상 잠복성 약물을 제공하기 위하여 친수성 약물을 지질 가용성 약물 또는 전구약물로 전환시킴으로써 조성물을 제형화하는 것을 포함한다. 잠복성은 일반적으로 약물에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 설페이트, 및 1급 아민 기를 차단하여 약물이 지질에 더 우수하게 용해되고 혈액-뇌 장벽을 가로질러 수송될 수 있게 함으로써 성취된다. 별법으로, 친수성 약물의 전달은 혈액-뇌 장벽을 일시적으로 열 수 있는 고장성 용액을 동맥내로 주입함으로써 증강시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 투여에 사용되는 조성물의 형태는 사용되는 특정 화합물에 의해 규정될 수 있는데, 약물동력학적 프로필의 형태는 투여 경로와 화합물(들), 및 환자의 상태에 따라 달라진다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중, R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 벤질, 또는 α-메틸-4-니트로벤질이고;
    X는 니트로, 할로, -OH, -NH2, -CN, -NHC(O)R3, -C(O)R6, -NHSO2R7, 또는 -SO2NHR10이고;
    R3은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4알킬렌), 티에닐메틸, 또는 헤테로고리이고;
    R6은 히드록시, 아미노, C1-C6알콕시, 벤질옥시, 페녹시, 또는 -NHR8이고;
    R7은 C1-C6알킬, 페닐, 또는 할로 또는 C1-C4알킬로 단일치환된 페닐이고;
    R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 또는 헤테로고리이고;
    R10은 C1-C6알킬, 페닐, 또는 할로 또는 C1-C4알킬로 단일치환된 페닐이고;
    m은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, m이 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 -NHC(O)R3인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 페닐, 치환 페닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 -C(O)R6인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R6이 -NHR8인 화합물.
  7. 5-HT1F수용체의 활성화를 필요로 하는 포유 동물에 제1항의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 5-HT1F수용체의 활성화를 증가시키는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 포유 동물이 사람인 방법.
  9. 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염을 적당한 제약 캐리어, 희석제, 또는 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물.
    <화학식 I>
    상기 식 중, R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 벤질, 또는 α-메틸-4-니트로벤질이고;
    X는 니트로, 할로, -OH, -NH2, -CN, -NHC(O)R3, -C(O)R6, -NHSO2R7, 또는 -SO2NHR10이고;
    R3은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4알킬렌), 티에닐메틸, 또는 헤테로고리이고;
    R6은 히드록시, 아미노, C1-C6알콕시, 벤질옥시, 페녹시, 또는 -NHR8이고;
    R7은 C1-C6알킬, 페닐, 또는 할로 또는 C1-C4알킬로 단일치환된 페닐이고;
    R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 또는 헤테로고리이고;
    R10은 C1-C6알킬, 페닐, 또는 할로 또는 C1-C4알킬로 단일치환된 페닐이고;
    m은 1 또는 2이다.
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