ES2339021T3 - Derivados de alfa-aminoamida utiles como agentes antiinflamatorios. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto de alfa-aminoamida de fórmula (I), **(Ver fórmula)** en la que: - A es un grupo -(CH2)n-X, en el que n es un número entero de 0 a 5, X es CH2, -O-, -S- o -NH-; - s es 1 ó 2; - R es un anillo furilo, tienilo o piridilo o un anillo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o trifluorometilo; - R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; - R2 y R3 están independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 o trifluorometilo; o R2 y R3, tomados con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-C6; y - R4, R5 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; o R4 y R5, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5-7 átomos; o isómeros, mezclas y sales farmacéuticamente aceptables del mismo como un agente antiinflamatorio, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos antiinflamatorios.
Description
Derivados de \alpha-aminoamida
útiles como agentes antiinflamatorios.
La invención se refiere a derivados de
\alpha-aminoamida, una clase de productos químicos
de bloqueantes de canales de sodio, que son útiles como agentes
antiinflamatorios. En particular, la invención se refiere a su uso
como agentes terapéuticos antinflamatorios y a composiciones
farmacéuticas que los contienen.
La inflamación produce cambios profundos en la
excitabilidad de las neuronas primarias aferentes que inervan el
tejido inflamado. Estos cambios subyacen la iniciación y el
mantenimiento del estado inflamatorio crónico. Los estudios han
mostrado que tiene lugar modificación postraduccional o expresión
anormal de canales de sodio en neuronas de ganglios de la raíz
dorsal (DGR) después de la inflamación tisular.
Se cree que la inflamación y el daño inducido
por inflamación ocurren en formas múltiples y diversas. En un
ejemplo, los canales de sodio están sustancialmente regulados al
alza en tejidos inflamados. La inyección de carragenina en la
superficie plantar de la zarpa trasera de ratas, usada como un
modelo animal de inflamación, induce edema, hipertermia e
hiperalgesia. Aunque los bloqueantes de canales de calcio pueden ser
efectivos en alivio de dolor neuropático, no todos ejercen una
acción antiinflamatoria evidente. De hecho, dos bloqueantes de
canales de sodio, crobenetina y mexeletina, fueron capaces de
revertir la hiperalgesia mecánica sin ningún efecto en la hinchazón
y la rigidez de la articulación inflamada inducida por carragenina.
Así, estos hallazgos indican que la actividad analgésica de
bloqueantes de canales de sodio no está relacionada necesariamente
con una propiedad antiinflamatoria.
Al mismo tiempo, sin embargo, los mediadores
inflamatorios tales como sustancia P y péptido relacionado con el
gen de la calcitonina (CGRP), que están implicados en transmisión
nociceptiva, se incrementan en las neuronas DGR tras la
inflamación. La sustancia P juega un papel importante en la
inducción de inflamación neurogénica y se ha mostrado que ejerce
acción proinflamatoria potente tal como vasodilatación,
permeabilidad capilar incrementada, y la secreción de
prostaglandina E_{2}.
Las publicaciones de patentes PCT WO90/14334,
WO94/22808, WO97/05102, WO 97/0511 y WO 99/35215, el texto de las
cuales se incorpora por referencia en el presente documento, revelan
compuestos de bencilaminopropionamida sustituida activos en el
sistema nervioso central y útiles como agentes hipnóticos
antiepilépticos, anti-Parkinson, neuroprotectores,
antidepresivos y antiespásticos (véase también Povarollo P. y col.
(1998), "Synthetic and anticonvulcant activity of a new class of
2-[(arylalkyl)amino]alkanamide derivatives", J.
Med. Chemistry, 41: 579-590). Los documentos
WO99/35125 y WO99/35123 revelan compuestos de bencilaminopropanamida
activos en el sistema nervioso central y útiles como agentes
analgésicos (véase también Veveroni O. y col., (2003)
"Anti-allodynic effect of NW-1029,
a novel Na+ channel blocker, in experimental animal models of
inflammatory and neuropathic pain", Pain 102
(1-2): 17-25).
La Patente de los EE.UU. 3,549,690 de Leigh y
col. desvela adicionalmente derivados de ácido carboxílico de la
siguiente fórmula general:
que baja la concentración de
colesterol y/o triglicéridos en suero sanguíneo y que posee
actividad antiinflamatoria. La Patente de los Estados Unidos N.º
6,548,507 de Bountra y col. se refiere al uso de antagonistas de
canales de sodio para el tratamiento de enfermedades mediadas por,
o exacerbadas por, apoptosis neuronal, en particular apoptosis de
neuronas
sensoriales.
El documento WO 03/020273 revela el uso de
alfa-aminoamidas en combinación con gabapentina para
el tratamiento de afecciones de dolor. Veneroni O. y col., Pain 102
(2003) 17- 25, desvela el uso de salfinamida para tratar
inflamación neurogénica inducida por la prueba de formalina en el
ratón.
Los documentos WO 03/0571747, WO 99/32462 y WO
99/55322 desvelan respectivamente derivados de
aroilpirrolheteroarilmetanona, derivados de triazina y remacemida
que tienen efectos inflamatorios y actividad bloqueante de canales
de calcio.
Laird J. M. A. y col., B. J. of Pharmacology
(2001) 134, 1742-1748 y Lu Ying y col., J. of
Pharmacology y Experimental Therapeutics (1999) 290, 1,
214-219 revela bloqueantes de sodio calcio
(nexelitina, crobenetina y gabapentina) que tienen efectos
antiinflamatorios.
El documento WO 01/45684 revela actividad
antiinflamatoria de una combinación de bloqueantes de canales de
sodio y de agonistas de adenosina A1.
Los documentos WO 2004/066990 y WO 2004/066987
revelan el uso de salfinamida para el tratamiento de trastornos del
tracto urinario y de trastornos del tracto gastrointentinal.
A pesar del gran número de agentes
antinflamatorios disponibles, sin embargo, el uso de tales agentes
antiinflamatorios está limitado por efectos secundarios graves y/o
por actividad modesta en algunas condiciones de inflamación. Por
ejemplo, se inducen efectos secundarios adversos en el tracto
gastrointestinal comúnmente por ciertos niveles de fármacos
antiinflamatorios clásicos como indometacina, un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo (NSAID). De forma similar, los
inhibidores de COX-2 sólo reducen parcialmente los
trastornos inflamatorios. Así, hay una clara necesidad de
desarrollar nuevos compuestos con mejor índice terapéutico en tratar
trastornos inflamatorios. La presente invención proporciona
procedimientos rápidos y altamente efectivos para tratar una
diversidad de trastornos inflamatorios a partir de órganos y
sistemas del cuerpo utilizando, in vivo, ciertos compuestos
de \alpha-aminoamidas de la invención en una
terapia que es una alternativa superior a los tratamientos
existentes.
En una realización, la invención incluye el uso
de al menos un compuesto de \alpha- aminoamida de fórmula
(I):
en la
que:
- \blacksquare
- A es un grupo -(CH_{2})_{n}-X, en el que n es un número entero de 0 a 5, X es CH_{2}, -O-, -S- o -NH-;
- \blacksquare
- s es 1 ó 2;
- \blacksquare
- R es un anillo furilo, tienilo o piridilo o un anillo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;
- \blacksquare
- R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
- \blacksquare
- R_{2} y R_{3} están independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; fenol, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o trifluorometilo; o R_{2} y R_{3}, tomados con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6}; y
- \blacksquare
- R_{4}, R_{5} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o R_{4} y R_{5}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5-7 átomos;
o isómeros, mezclas y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo como un agente antiinflamatorio para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
antiinflamatorios.
Los grupos alquilo y alcoxi pueden estar
ramificados o pueden ser grupos de cadena lineal.
En una realización de la invención, cuando n es
1, s es 1, X es O, R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} son H y
R_{3} es CH_{3}, R no es un anillo fenilo sustituido con
m-fluoro.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales de adición
ácida con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos nítrico,
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y similares, o
ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos acético, propiónico, glicólico,
láctico, oxálico, malónico, málico, tartárico, cítrico, succínico,
benzoico, cinnámico, mandélico, metanosulfónico,
p-toluenosulfónico y ácidos salicílicos y
similares.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
tener átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto pueden existir
bien como mezclas racémicas o como isómeros ópticos individuales
(enantiómeros). De acuerdo con ello, el término "sales
farmacéuticamente aceptables" de la
\alpha-aminoamida de fórmula (I) está queriendo
decir también incluir dentro de este alcance todos los isómeros
posibles y sus mezclas, y cualquier metabolito, bioprecursor y/o
profármaco farmacéuticamente aceptable, es decir, un compuesto que
tiene una fórmula estructural diferente de la de la
\alpha-aminoamida de fórmula (I), y sin embargo se
convierte directa o indirectamente in vivo en un compuesto
que tiene fórmula (I), tras administración a un mamífero, en
particular a un ser humano.
Los compuestos preferidos de fórmula (I)
incluyen aquellos en los que A es un grupo elegido de -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-,
-CH_{2}-CH_{2}-S- y
-(CH_{2})_{n}O-, en el que n es un número entero de 1 a
5;
- \blacksquare
- s es 1 ó 2;
- \blacksquare
- R es un anillo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de un halógeno, trifluorometilo, un metoxi, o un anillo tienilo;
- \blacksquare
- R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}C_{4};
- \blacksquare
- uno de R_{2} y R_{3} es hidrógeno y el otro es alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno, o R_{2} y R_{3} son ambos metilo, o pueden formar conjuntamente con el átomo al que están unidos un anillo ciclopropilo o ciclopentilo; y
- \blacksquare
- R_{4}, R_{5} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o, conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina o piperidina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ejemplos de compuestos específicos de fórmula
(I) -que se pueden usar individualmente o en combinación con otros
compuestos de fórmula (I)- en una cantidad efectiva para tratar uno
o más trastornos inflamatorios en un paciente incluyen, pero no
están limitados a:
2-(4-benciloxibencilamino)-propanamida;
2-[4-(2-metoxibenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(Z-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida
metanosulfonato;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida;
N-(2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino])-propionil-pirrolidina;
2-[4-(3-metoxibenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida;
N-{2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]}-propionil-pirrolidina;
2-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]-feniletilamino]-propanamida;
2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etiloxi]bencilamino}-propanamida;
2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etil]bencilamino}-propanamida;
2-[N-(4-benciloxibencil)-N-metilamino]-propanamida;
2-{4-[(3-clorobenciloxi)-feniletil]-amino}-propanamida;
2-[4-benciltiobencilamino]-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciltio)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciltio)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-fenilpropiloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(4-fenilbutiloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(5-fenilpentiloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-fenil-N-metil-propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-fenil-N-metil-butanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-2-fenil-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(2-tieniloxi)-bencilamino)-propanamida;
o isómeros, mezclas y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Un compuesto preferido de fórmula (I), que puede
usarse individualmente, o en combinación con otros compuestos de
fórmula (I), en una cantidad efectiva para tratar uno o más
trastornos inflamatorios en un paciente es
(S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización el paciente que se está
tratando es un mamífero, incluyendo seres humanos, en necesidad de
alivio, prevención o inhibición de síntomas de uno o más trastornos
inflamatorios.
En particular, se administra al mamífero en
necesidad del tratamiento anteriormente mencionado una dosis de
\alpha-aminoamida de fórmula (I) según se define
anteriormente que varía desde aproximadamente 0,3 hasta
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día.
"Tratamiento" como se usa en el presente documento incluye
cualquier cuidado por procedimientos o aplicaciones a un mamífero, y
en particular a un ser humano, que se desea para a) evitar que
tenga lugar la enfermedad o trastorno en un sujeto que puede estar
predispuesto a la enfermedad/el trastorno, pero que aún no ha sido
diagnosticado como que lo tiene; b) inhibir la enfermedad/el
trastorno, o la afección, es decir, detener su desarrollo, o c)
aliviar la enfermedad/el trastorno, o la afección, es decir, causar
regresión de la enfermedad/el trastorno, o la afección.
Se pueden inhibir, aliviar y evitar así
afecciones inflamatorias en un mamífero, incluyendo seres humanos.
Ejemplos de afecciones de inflamación en mamíferos que se pueden
tratar administrando uno o más compuestos de
\alpha-aminoamidas de fórmula (I) incluyen, pero
no están limitados a: afecciones artríticas tales como espondilitis
alquilosante, artritis cervical, fibromialgia, gota, artritis
reumatoide juvenil, artritis lumbosacra, osteoartritis,
osteoporosis, artritis soriática, enfermedad reumática, artritis
reumatoide, eczema, soriasis, dermatitis y afecciones inflamatorias
tales como eritema solar; afecciones inflamatorias del ojo tales
como uveitis y conjuntivitis; trastornos pulmonares en los que está
implicada la inflamación tales como asma y bronquitis; afecciones
de tracto gastrointestinal que incluyen úlceras, gingivitis,
enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varialoforme,
colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, ileitis regional, ulceración
péptica, piresis y otro daño para el tracto gastrointestinal, por
ejemplo, por Helicobacter pylori; inflamación visceral tal
como irritación de la vejiga y cistitis; trastornos de inflamación
neurológica del sistema nervioso central y periférico; esclerosis
múltiple; neuropatías inflamatorias y complicación neurológica del
SIDA, inflamación asociada con enfermedades autoinmunes, a
traumatismo incluyendo traumatismo generado por cirugía,
infecciones, trastornos metabólicos, y tumores.
En otro aspecto, la invención incluye una
\alpha-aminoamida de fórmula (I) administrada como
el agente activo de una composición farmacéuticamente aceptable que
tiene actividad antiinflamatoria que se puede preparar por
procedimientos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo
mezclando el agente activo con un vehículo orgánico y/o inorgánico
terapéuticamente inerte, farmacéuticamente aceptable o con
materiales excipientes orgánicos y/o inorgánicos terapéuticamente
inertes, farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto preferido de fórmula (I), usado en
una cantidad efectiva para tratrar uno o más trastornos
inflamatorios en un paciente es
(S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, se pueden obtener por procedimientos bien
conocidos según se desvela en las solicitudes internacionales
citadas anteriormente.
La terapia de combinación (o
"co-terapia") incluye la administración de un
compuesto de alfa-aminoamidas de fórmula (I) de la
invención y al menos un segundo agente como parte de un régimen de
tratamiento específico deseado para proporcionar el efecto
beneficioso a partir de la co-acción de estos
agentes terapéuticos. Los beneficios de tales combinaciones
incluyen reducción de la dosis de agentes inflamatorios
convencionales (es decir, distintos de los agentes de la presente
invención) con reducción consecuente de los efectos secundarios de
tales agentes convencionales (es decir, distintos de los agentes de
la presente invención) con reducción consecuente de los efectos
secundarios de tales agentes convencionales. El efecto beneficioso
de la combinación incluye, pero no está limitado a,
co-acción farmacocinética o farmacodinámica que
resulta de la combinación de agentes terapéuticos. La
administración de estos agentes terapéuticos en combinación se lleva
a cabo típicamente durante un periodo de tiempo definido
(usualmente minutos, horas, días o semanas dependiendo de la
combinación seleccionada). "Terapia de combinación" puede,
pero generalmente no, desearse para abarcar la administración de
dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes de
monoterapia separados que dan como resultado incidentalmente y
arbitrariamente las combinaciones contempladas por la presente
invención. "Terapia de combinación" se desea para abarcar la
administración de estos agentes terapéuticos en una manera
secuencial, es decir, en la que cada agente terapéutico se
administra a un tiempo diferente, así como para abarcar la
administración de estos agentes terapéuticos, o al menos de dos de
los agentes terapéuticos, de una manera sustancialmente simultánea.
La administración sustancialmente simultánea puede llevarse a cabo,
por ejemplo, administrando al sujeto una cápsula individual que
tiene una proporción fija de cada agente terapéutico o en cápsulas
individuales, múltiples, para cada uno de los agentes terapéuticos.
La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada
agente terapéutico se puede llevar a cabo por cualquier vía
apropiada incluyendo, pero no limitadas a, vías orales, vías
intravenosas, vías intramusculares, y absorción directa a través de
tejidos de las membranas mucosas. Los agentes terapéuticos se
pueden administrar por la misma vía o por vías diferentes. Por
ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación
seleccionada puede administrarse por inyección intravenosa mientras
que los otros agentes terapéuticos de la combinación se pueden
administrar oralmente.
Alternativamente, por ejemplo, se pueden
administrar oralmente todos los agentes terapéuticos o se pueden
administrar por inyección intravenosa todos los agentes
terapéuticos. La secuencia en la que los agentes terapéuticos se
administran no es estrechamente crítica. "Terapia de
combinación" también puede abarcar la administración de los
agentes terapéuticos como se desvela anteriormente en combinación
adicionalmente con otros ingredientes biológicamente activos y con
terapias no de fármacos (por ejemplo, tratamiento de cirugía o
radiación). Donde la terapia de combinación comprende
adicionalmente un tratamiento no de fármacos, el tratamiento no de
fármacos se puede llevar a cabo en cualquier tiempo adecuado hasta
que se logre un efecto beneficioso de la co-acción
de la combinación de los agentes terapéuticos y del tratamiento no
de fármacos. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto benéfico
se logra aún cuando el tratamiento no de fármacos se retira
temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos,
quizás por días o incluso por semanas.
Las composiciones de
alfa-aminoamidas de la invención se pueden
administrar en una diversidad de formas de dosificación, por
ejemplo, oralmente, en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas,
comprimidos recubiertos de azúcar o de películas, soluciones,
emulsiones o suspensiones líquidas; rectalmente, en forma de
supositorios; parenteralmente, por ejemplo, por inyección o
infusión intramuscular o intravenosa; y transdérmicamente en forma
de un parche, pomada, emulsión, loción, solución, gel, crema y
pulverizador nasal.
Materiales vehículos o excipientes orgánicos y/o
inorgánicos terapéuticamente inertes, farmacéuticamente aceptables
adecuados útiles en la preparación de tal composición incluyen, por
ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, celulosa,
estearato de magnesio, talco, aceites vegetales,
polialquilenoglicoles y similares. Las composiciones de
\alpha-aminoamidas de fórmula (I) se pueden
esterilizar y pueden contener componentes adicionales, bien
conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como, por
ejemplo, agentes conservantes, estabilizadores, humectantes o
emulsionantes, por ejemplo, aceite de parafina, monooleato de
mannida, sales para ajustar la presión osmótica, tampones y
similares.
Adicionalmente, las formas sólidas orales pueden
contener, conjuntamente con el agente activo, diluyentes, por
ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o
almidón de patata; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio o de calcio, y/o
polietilenoglicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo almidones,
gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o
polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, un
almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón sódico;
mezclas efervescentes; tintes; edulcorantes; agentes humectantes
tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general,
sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en
formulaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se
pueden elaborar en cualquier manera conocida, por ejemplo, por medio
de procedimientos de mezclar, granular, comprimir, recubrir de
azúcar, o recubrir con película.
Las formulaciones orales comprenden
formulaciones de liberación sostenida que se pueden preparar en una
forma convencional, por ejemplo aplicando un recubrimiento entérico
a comprimidos y gránulos.
La dispersión líquida para administración oral
puede ser por ejemplo jarabes, emulsiones y suspensión. Los jarabes
pueden contener adicionalmente como un vehículo, por ejemplo,
sacarosa y sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener
como un vehículo, por ejemplo, un caucho natural, agar, alginato de
sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o
polivinilalcohol. Las suspensiones o soluciones para inyecciones
intramusculares pueden contener, conjuntamente con el compuesto
activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua
estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo,
propilenoglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de
clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones
intravenosas o infusión intravenosa pueden contener como un
vehículo, por ejemplo, agua estéril o preferentemente pueden estar
en forma de soluciones salinas isotónicas, o acuosas, estériles.
Los supositorios pueden contener, conjuntamente
con el ingrediente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable,
por ejemplo, manteca de cacao, polietilenoglicol, un tensioactivo
éster de ácido graso de polioxietileno sorbitán o lecitina.
Las composiciones que incluyen
\alpha-aminoamidas de fórmula (I) están
generalmente en la forma de una unidad de dosis que contiene, por
ejemplo, 21 a 7000 mg de ingrediente activo por forma de
dosificación unitaria. El tratamiento adecuado se da 1 ó 2 ó 3
veces diariamente, dependiendo de la velocidad de eliminación. De
acuerdo con ello, la dosis deseada puede estar presente en una dosis
individual o como dosis divididas administradas a intervalos
apropiados, por ejemplo, dos o cuatro o más subdosis por día.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen una
\alpha-aminoamida de fórmula (I) pueden contener,
por unidad de dosificación, por ejemplo, cápsula, comprimido,
inyección de polvo, cucharadita, supositorio y similares, desde
aproximadamente 21 hasta 7000 mg del ingrediente activo.
Las dosis terapéuticamente efectivas óptimas a
administrarse pueden determinarse fácilmente por aquellos expertos
en la técnica y variarán, básicamente, con la fuerza de la
preparación, con el modo de la administración y con el avance de la
afección inflamatoria o del trastorno inflamatorio tratado. Además,
los factores asociados con el sujeto particular que se esté
tratando, incluyendo edad del sujeto, peso, dieta y tiempo de
administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la
dosis a un nivel terapéuticamente efectivo apropiado.
Las ventajas derivadas de los usos y los
procedimientos de la invención según se definan anteriormente son
muchos, e incluyen la posibilidad de evitar y tratar básicamente
todos los tipos de trastornos de inflamación.
Sorprendentemente, el uso de las
\alpha-aminoamidas de fórmula (I) como se exponen
en el presente documento no muestra ningún efecto secundario
adverso relevante a niveles gastrointestinales que se induzca
comúnmente por fármacos antiinflamatorios clásicos, por ejemplo,
NSAID como indometacina, e inhibidores de COX-2, que
sólo los reducen parcialmente.
Los siguientes Ejemplos se presentan con el fin
de ilustrar más completamente las realizaciones preferidas de la
invención.
La actividad antiinflamatoria de los compuestos
de \alpha-aminoamidas de fórmula (I) ha probado
ser efectiva en un modelo de rata de inflamación inducida por
inyección de carragenina. Se ha encontrado que los compuestos de
\alpha-aminoamidas revelados en el presente
documento son activos en inhibir la formación de edema de zarpa
después de la inyección de carragenina y la liberación de sustancia
P (SP) in vitro, y se estima por lo tanto que son útiles
como agentes antiinflamatorios generalmente.
El efecto antiinflamatorio potencial de
(S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida
("compuesto A") se investigó en el modelo de rata de dolor
agudo inflamatorio inducido por inyección subplantar de carragenina.
La inyección intraplantar de carragenina facilita un incremento
dependiente de tiempo en volumen de zarpa.
Se usaron ratas Wistar macho de
175-200 gramos. La zarpa trasera izquierda se
inyectó con 100 pl de carragenina (2% p/v en medio salino). Se
administraron oralmente compuesto A (30 mg/kg), indometacina (5
mg/kg), o vehículo control (tal como agua destilada) 1 hora antes
de inyección de carragenina. El volumen de la zarpa se midió con un
pletismómetro (Ugo Basile) inmediatamente antes (basal) y 1, 2, 3, 4
y 5 horas después de la inyección de carragenina.
En el grupo control la inyección de carragenina
dio como resultado un incremento relacionado con el tiempo del
volumen de la zarpa trasera ipsilateral de 1,02 ml a 5 horas tras la
inyección de carragenina. El compuesto A (30 mg/kg) evitó formación
de edema de zarpa en todos los puntos temporales considerados.
Notablemente, la inhibición fue máxima a 4 horas después de la
inyección de carragenina con un 40% de reducción de edema frente al
vehículo control. De forma similar, la indometacina (5 mg/kg) fue
capaz de evitar formación de edema de zarpa produciendo una
inhibición de aproximadamente el 50% en el mismo punto temporal. Los
datos se comunican en la Tabla 1:
Los datos se expresan como promedio de \Delta
ml \pm error típico de 13/15 ratas y representan la diferencia de
volumen en edema de zarpa a diferentes puntos temporales después de
inyección de carragenina con respecto al volumen de zarpa basal
medido antes del tratamiento. Los datos se evaluaron por análisis de
la varianza bidimensional seguido por prueba de Bonferroni. *p <
0,05; ***p < 0,001 frente a vehículo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron ratas Wistar macho adultas. Tras
decapitación, se retiró la médula espinal y se homogeneizó en tampón
de sacarosa 0,32 M, pH 7,4. Se centrifugaron las muestras a 12000 g
durante 20 minutos y la fracción sinaptosomal se resuspendió en
tampón fisiológico. Se indujo liberación de SP a partir de
sinaptosomas supercondensados de médula espinal por KCl (35 mM) y
se midió por procedimiento RIA (véase Lee CM. y col. (1980) "The
development and application of a novel N-terminal
directed substance P antiserum", Life Science 27(7):
535-543).
In vitro, el Compuesto A fue muy potente
en reducir la liberación de SP provocada a partir de los
sinaptosomas supercondensados de la médula espinal en una forma
relacionada con la concentración que varía de 0,1 a 30 \muM con
una CI_{50} de 2,12 \muM. SP es una de aquellas sustancias
referidas como citoquinas, que son mediadoras de la inflamación. SP
es un primer eslabón en la cadena de eventos que, después de la
interacción entre un agente nocivo con tejidos o células del
huésped, conduce a daño inflamatorio y síntomas de inflamación. La
capacidad de inhibir liberación de SP es una etapa importante en
reducir daño y síntomas relacionados con inflamación.
Claims (6)
1. El uso de un compuesto de
alfa-aminoamida de fórmula (I),
en la
que:
- \blacksquare
- A es un grupo -(CH_{2})_{n}-X, en el que n es un número entero de 0 a 5, X es CH_{2}, -O-, -S- o -NH-;
- \blacksquare
- s es 1 ó 2;
- \blacksquare
- R es un anillo furilo, tienilo o piridilo o un anillo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;
- \blacksquare
- R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
- \blacksquare
- R_{2} y R_{3} están independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o trifluorometilo; o R_{2} y R_{3}, tomados con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6}; y
- \blacksquare
- R_{4}, R_{5} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o R_{4} y R_{5}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5-7 átomos;
o isómeros, mezclas y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo como un agente antiinflamatorio, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
antiinflamatorios.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que A
está seleccionado de -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-,
-CH_{2}-CH_{2}-S- o
-(CH_{2})_{n}-O-; n es un número entero
de 0 a 5; s es 1 ó 2; R es un anillo fenilo, opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, trifluorometilo, un metoxi, o un
anilo tienilo; R_{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; uno de R_{2} y R_{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo, o fenilo,
opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno, o R_{2}
y R_{3} son ambos metilo o pueden formar conjuntamente con
el átomo al que están unidos un anillo ciclopropilo o un anillo
ciclopentilo; y R_{4}, R_{5} son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} o conjuntamente con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidina o
piperidina.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que
dichos compuestos se administran a una dosis que varía de
aproximadamente 0,3 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
por día en un mamífero.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que
dichos trastornos inflamatorios están seleccionados del grupo
constituido por: espondilitis alquilosante; artritis cervical;
fibromialgia; gota; artritis reumatoide juvenil; artritis
lumbosacra; osteoartritis; osteoporosis; artritis soriática;
enfermedad reumática; artritis reumatoide; eczema; soriasis;
dermatitis; eritema solar; afecciones inflamatorias del ojo;
uveitis; conjuntivitis; trastornos pulmonares inflamatorios; asma;
bronquitis; úlceras; gingivitis; enfermedad de Crohn; gastritis
atópica; gastritis varialoforme; colitis ulcerosa; enfermedad
celíaca; ileitis regional; ulceración péptica; piresis; inflamación
del tracto gastrointestinal debido a Helicobacter pylori;
inflamación visceral; irritación de la vejiga; cistitis; trastornos
de inflamación neurológica del sistema nervioso central o
periférico; esclerosis múltiple; neuropatías inflamatorias;
complicación neurológica del SIDA, y otras enfermedades o trastornos
asociados con inflamación.
5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 en el que el compuesto está
seleccionado de:
2-(4-benciloxibencilamino)-propanamida;
2-[4-(2-metoxibenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(Z-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida
metanosulfonato;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida;
N'-(2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino])-propionil-pirrolidina;
2-[4-(3-metoxibenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida;
N-{2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]}-propionil-pirrolidina;
2-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]-feniletilamino]-propanamida;
2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etiloxi]bencilamino}-propanamida;
2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etil]bencilamino}-propanamida;
2-[N-(4-benciloxibencil)-N-metilamino]-propanamida;
2-{4-[(3-clorobenciloxi)-feniletil]-amino}-propanamida;
2-[4-benciltiobencilamino]-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciltio)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciltio)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-fenilpropiloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(4-fenilbutiloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(5-fenilpentiloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-fenil-N-metil-propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-fenil-N-metil-butanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-2-fenil-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(2-tieniloxi)-bencilamino)-propanamida;
o isómeros, mezclas y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
6. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que la
\alpha-aminoamida es
(S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida.
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