PT95198A

PT95198A - Processo para a preparacao de amidas de n-benzilpiperidina substituidas

Info

Publication number: PT95198A
Application number: PT95198A
Authority: PT
Inventors: Kerry Wallace Fowler; Bipinchandra Nanubhai Desai; Alan Edward Moormann; Mark Andrew Russell
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1989-09-05
Filing date: 1990-09-04
Publication date: 1991-05-22
Also published as: IE903196A1; JPH03169860A; CA2024581A1; EP0416581A1

Description

ABÍg££ágD,,ies.....do.......loxeniQ. ΰ presente invento diz respeito a novos compostos. a novas composições, a métodos para a sua utilização e a métodos para a sua manufactura, compostos esses que sSo farmacológica..... mente úteis no tratamento de arritmias cardíacas. fiais especifi-camenie, os compostos do presente invento slo agentes anti---arrítmicos da Classe III, que pelo facto de prolongarem eficaz-mente a repolarização do potencial de acçáo das células cardíacas podem ser usados eficazmente para tratar determinadas arritmias cardíacas. õs medicamentos anti-arríimicos foram agrupaoos em conjunto de acordo com o padrão dos efeitos electrofísicos que produzem e/ou dos seus presumíveis mecanismos de acção. Assim, os agentes anti-arrítmicos da Ciasse I caractsrízam.....se por serem bloqueadorss dos canais de sódio, os agentes anti-arríimicos oa Classe 11 por serem bioqusadores bsta-adrenèrgicos, os agentes anti-arrítmicos da Ciasse III por prolongarem a repolarização e os agentes anti-arriimicos da Ciasse IV por serem bioqusadores dos c avia i s de c á I c i o .

Ac tuaImente, existem muito poucos agentes anti-arrí-tmicos da Classe III disponíveis para uso terapêutico. Entre eles conta-se o bretílío. Contudo, a utilidade do bretílio é 1 imitada e, actu®1mente, a sua utilização terapêutica está reservada a arritmias ventriculares que põem a vida em perigo e que são refract&rias a outras terapias. Por esse motivo, o uso ao orei£ lio está geralmente confinado ás unidades de cuidados intensivos. Constituí um objecto do presente invento fornecer agentes ant i.....ar rítmicos cia Classe III com uma utilização tera pêutica mais lata do que a dos agentes anti-arrítmicos oa Classe m. 0 invento refere-se a novos compostos de fórmula geral

I e aos seus sais nao tóxicos farmaceuiicamenie aceitáveis, s as sua formas hidratadas, em que RA ê aiquenilo ou alquínilo de dssoa um aiá dez átomos de caroorio; aralqusniio ou aralquinilo, suosii tuidos ou insubsiíiuídos, de desde um a dez átomos ae e&rbono, e em que o referido suostiiuinte do ariIo é um ou mais de aicoxi, nitro, halogénio ou alquiisulfonamida, em qualquer posição, tendo aicoxi s alquiIsulfonamida de um até oez átomos de caroono; aríiamino; arilo condensado com cicloalquilo substituído ou ínsuòsiituído com de desde três até oito átomos de carbono, em que o referido subsiiiuinie do cicloalquilo pode ser halogénio; ari1cicioaiquiIo, em que o cicloalquilo é de desde três até oito átomos de carbono; benzofuranilo substituído ou insubstítuído, em que o referido subsiiiuinie do benzofuraniIo pooe ser um ou mais oe nãiogsnío, amino, nitro, aicoxi de desde um até dez átomos de carbono ou alqui Isul fonamido em que a porção alquilo é de i até 4 átomos os carbono em qualquer posição) benzopi rano substituído ou i ν'-substituí ao, em que o referido subsii iuinie pooe ser ceio) iíofsvio) benzotíofeno) mdeno ou isoindeno substituídos ou i r-suos ti tuídos, em que o referido substituinte e alquilo de um até oez átomos de carbono) ou ou cic1o-heteroa1queni1o ánsaturado

X substituído ou insubstiiuído, sm que o anel ciclo-heiero consiste em 4 até 6 átomos do carbono, em que um ou dois dos referidos átomos de carbono ssilío substituídos por azoto ou oxigénio e os substiiuintes slo s&l&cc ionsdos a p&rtir do grupo constituído por alqyuo de desde um a dez átomos de cafoono ou aiquiicarooxilato em que o alquilo á de 1 até 6 átomos de carbono; ciclo-heteroaí..... quinilo insalurado substituído ou insubstiiuido, em que o anel i c io-heiero consiste em 4 até S átomos de carbono, em que um ou dois dos referidos átomos de carbono esiaío substituídos por azoto ou oxigénio e os subsiiiuíniss sáo os mesmos que os já descritos pa^a o ciclo-hateroalqueniIo insaiurado; com a condição 00 que quc-nuo ff'"' for alquilo de 1 até 10 átomos de carbono ou oxigénio. R~ possa ser também ariio ou arilo substituído , em que o referido subsixiuinie do ariio é um ou ma3.3 de alquilo de desce um até dez átomos de carbono, halogénio, amino ou alcoxi de desde um até dez átomos de carbono; n é um numero inteiro de desde um até dez; R~" náo é subsiituinte ou é alquilo de desde um até dez átomos de carbono ou oxigénio que está presente sob a forma de um N-óxido; f("' é hidrogénio, cicloalquilo de desde um até dez átomos de carbono ou alcoxicarbonilalqui io de desde um até aez átomos de carbono;

é nídogénio; piridínilo; cicloalquilo de três até oito átomos de caroono ou cicloalquilo de três até oito átomos de carbono substituído com hidroxi; furaruio; ou fenilo subsiiiuído ou insuostítuido, ©m que o referido substituint© do feniio é um ou mais de alquilo, alquilo de um até dez átomos de caroono substi..... tuido com halogénio, alcoxi de desde um atá dez átomos de carbo-no? nitro· aminS) mono- ou dialquilamina, aceti1-amina, acstil- .....amido, halogénio, alquiIsulfonamido, em que a porção alquilo è a& í até 4 átomos de carbono, alcoxi em si mesmo substituído por revo lo substituído com halogénio ou ari ialcoxi de desde um atá dez átomos de carbono de extensão, em que o arilo pode estar substituído com halogénio ou alquilo de um até dez átomos d® carbono de extensão.

Os compostos e as suas composições farmacêuticas são úteis para os métodos anti-arrítmicos do invento. 0 invento divulga ainda unidades de dosagem adaptadas para administração oral, tópica © parentérica. São também divulgados no presente invento os sais farmacsuticamente aceitáveis dos compostos.

Descrição detalhada do invento fal como aqui á usado o termo alquilo é definido de modo a signiificar ligações carbono-carbono de cadeia linear ou ramifiçada com la 10 átomos de carbono. "Alquenilo" terá o mesmo signiíicado, excepiuando o facto de poderem estar presentes uma ou mais ligações duplas. "Alquinilo" terá o mesmo significado, excepiuando o facto de poderem estar presentes uma ou mais ligações triplas. ;íAlcoxi" incluirá alquiIo, alquenilo e alquinilo, como anteriormente definido, substituído por um oxigénio epôxido. "Aralquilo" incluirá alquilo, aiqueníio e alquinilo, como anteriormente definido, substituído por um grupo arilo, o qual á como definido mais adiante.

?"al como utilizada aqui, a expressão "ariIo" é definida como ranilo. 0 termo warilo substituído" incluíra íeniio substituído por alquilo de um a dez átomos ds carbono. 0 termo "alquiioxiar1lo" 'é definido ds modo a incluir alquilo ds um a dez átomos da carbono a ariio pode ssr feni io insubstiiuído ou ísnilo substituído por alquilo ds um a dez átomos ds carbono. ΰ termo "cicloalquilo" é definido de modo a incluir ligações carbono-carbono de alquilo cíclico ds três até oito átomos ds carbono. ΰ termo "bsnzodíoxols" é definido ds modo a signiivicar o substituinte de fórmula!

0 termo "haiogémo" inclui fluoro, cloro, bromo e iodo. 0 termo "alquiIsulfonamido" significará um radical aa formula 0 ---------WH—S--------CH.... .... 0 com o entendimento ds qus a porção alquilo do radical pode ssr expandida até 4 átomos de carbono. 0 termo "arritmia cardíaca" é definido ds modo a significar qualquer variaçao do ritmo normal de pulsações,

incluindo, sem qualquer limitado, arritmia do si nus, pul saçSes prematuras, bloqueio cardíaco, fibrilado, p-a 1 pi iaçSes, pulsus aiternavis, iaquicardia e contracções veniriculares prematuras. 0 termo "rspoIarizaçSo das células cardíacas" é de Tinido como sendo as fases de um potencial ds aedo cardíaca durante as quais uma célula cardíaca despolarizada vai regres..... sondo a voltagem transmembrânxca normal ds pré-polar:!.zado. ύ termo "sais farmaceuticamenie aceitáveis" refere-se aos sais náo iáxicos dos compostos do presente invento que sdo geraimenie preparados fazendo reagir a base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Os saís representaiivos incluem hidrocIoretos, nidro-iodetos, hidrobrometos, sulfatos, bissui-fatos, acetatos, oxalaios, valeratos, oleatos, palmítatos, estearatos, 1auratos, oorsios, benzoatos, lactatos, fosfatos, iosilaios, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, tartratos, napsílatos, clavunalatos s outros sais idênticos.

Gs compostos do presente invento podem ser preparados prontsments de acordo com o esquema ds reaedo que se segue, usando materiais de partida que se podem obter facilmente, reagentes e processos de síntese convsncionais. Nestas reseções ê também possível usar variantes que são conhecidas em si mesmas iras que nâo slío mencionadas mais pormenorizadamente. Rl, R*"" e F("‘

são como anter iormente definidos. Y é um grupo separável adequa-ao, tal como halogénio, mesilato ou tosilato. CGZ representa um

grupo cie ac i laçMo adequado, ial como um cloreto de ácido carbo-xili·:O; um ácido carboxílico aciivado sob a forma de um anidrldo niisiOi ou um éster carboxxlico activado por meio de reagentes a1quí1a!umí n i o.

l(onctefR = : ) I Ipnde R =alquilo) I Bttonbsg

o n d eR = alkyi) II EUienbsg

I ϊ dé A redução da 4-acetamidopi r i d i na de Fórmula origen â 4~a.ceiamidopiperiáínã de Fórmula III. Um método para a preparação da 4-acet-amidopiperidina ll envolve a redução da compostos 4-acilamino-M-bensiIpiridínio por meio de hidreios de metal alcalino ou hidrogenaçSo catalítica do anel aromático com

desoenziiação como descrito na PE 1 537 857 (8.0. Uesion) e PE 1 34S 872 (J.L. Archifoald e J.F. Cavai la) cujas revelações são aqui incorporadas como referência. As condições de redução preferidas soipregam um catalisador de ruténio sobre carbono num solvente tal como álcool; ieira-hidrofurano; (THF), ou ácido acético soo uma atmosfera de hidrogénio. A aiquilaçlo redutora subsequente da piperidina de Fórmula 211 com aldeídos de Fórmula lv fornece os iniermsdiários N-alquilados de Fórmula V. As condições preferidas empregam catalisador de Pi/C num solvente inerte tal como álcool, THF, ou ácido acético soo uma atmosfera oe hidrogénio. As condições alternativas preferidas empregam complexo de dorano-piridina como agente de redução à temperatura

ai·-ciente em álcool, ácido acético ou cloreto de meti leno. A

Hidrólise da ligação amida das aceiamidas de Fórmula V fornece mtsrmodiários amina de Fórmula VI. Embora s hidrólise possa ser efeciuada em ácido ou base, o método preferido emprega hidrólise em HC1 1,2 II a 100°C. As condições de acilaçâo alternativas 2 prerer;.oas que conduzem ás amidas I (R = par isolado) empregam CúZ, o qual pode ser um cloreto de ácido carboxilico, um ácido carboxi1ico activado como anidrido misto, ou o éster carboxilico aciivado por reagentes alqui1alumínio.

Os intermediários de Fórmula í são subsequeniemeni-e convertidos nos sais quaternários de Fórmula I (onde R*" não s uma ligação de valência) por meio de reagentes de h-alquilaçáo as Fórmula VIII ft""X (em que X é um grupo separável adequado tal como haio-génio. mesiiato, ou tosilato) num solvente inerte.

As

condiçoes de aiquilaçâo preferidas empregam acstoniirilo como solvente á temperatura ambiente.

Os compostos do presente invento podem ser administra-dos em formas de dosagem oral tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões. Podem igualmente ser admínistrados por via intravenosa, :iritraperi tonal, subcutânea ou intramuscular, usando todas as formas conhecidas dos sspecialistas normais nas técnicas f arma..... ceuiícas. De um modo geral, a forma preferida é a administração oral. Emprega-se no tratamento de arritmias cardíacas uma quantidade eficaz mas nâo tóxica do composto. 0 regime e dosagem para os compostos do presente invento é seleccionado de acordo com uma variedade de fsetores incluindo o tipo, a espécie, a idade, o peso, o sexo e o estado clinico do paciente; com a gravidade do caso a ser tratado; com a via de administração; com a função renal a hapática do paciente; s com o composto particular ou sal do mesmo empregados. Um veterinário ou médico de conhecimentos comuns poderio facilmente determinar e prescrever a quantidade aiícsx do medicamento necessária para prevenir, tratar ou deter o P rg r s s s o o -a cj o e π ç a .

As dosagens orais dos compostos do presente invento, quando usadas para os efeitos cardíacos indicados, sstao compreendidas entre cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal/dia (mq/kg/dia) e cerca de 1000 mg/fcg/dia, de preferência entre 1,0 a 100 mg/kg/dia. Vantajosamente, os compostos do presente invento pooem ser administrados numa dose diária única ou a dose diária total pode ser administrada sm doses divididas, duas, três ou quatro vezes por dia. has composições farmacêuticas e métodos do presente invento, os compostos a seguir descritos em pormenor formam o ingrediente activo que pode tipicamente ser administrado mistu..... rado com díiuentes excipientes e veículos íarmaceutícamenis aceitáveis (coleciivamenla referidos aqui como materiais "veiculo") adeouadamenie seiaccionados tendo em conta a forma de administração pretendida, isto e, comprimidos orais, cápsulas, elixires, xaropes s outros, s em conformidade com as práticas farmacêuticas usuais.

Por exemplo, para administração oral soo s forma de comprimidos ou cápsulas, o componente activo do medicamento pode ser combinado com um veículo inerte, orai, nlo tóxico, farmaceu..... i-icsmsnts aceitável, tal como lactose, amido, sacarose, glucose, meti 1 celulose, estearato de magnésio, fosfato dicáicico, maniioi, soròitol s outros; para administração oral sob a forma liquida o componente activo do medicamento pode ser combinado com qualquer veiculo inerte, oral, não tóxico, farmaceuticamente aceitável, tal como etanol, gliceroi, água e outros. No caso de administração oral e n® forma líquida podem adicionar-se veículos aromai-i-zantes, tais como xarope de cereja e outros. Alem disso, sempre que seja adequado ou desejável, podem também incorporai.....se na mistura ligantes, lubriiicantes, agentes de desintegração e corantes adequados. Os ligantes adequados incluem amido, gelatina, a cucares naturais tais como glucose ou beta-Lactose, edui. corantes á base de milho, gomas sintéticas ou naturais, tais como acácia, tra.gaca.nto ou aiginaio de sódio, csrboxímetí 1 celulose, poiistilenogiicol e várias ceras. Os luòrificantes a serem usados nestas formas de dosagem incluem estearato de magnésio, benxoato de sodío, acetato de sódio, estearato de sódio, cloreto de sódio, oleato de sódio e outros. Os agentes de desintegração incluem, sem qualquer limitação, amido, meti Icelulose, ag-ar, benionite, goma de xaníano e outros.

Os compostos do presente invento podem ser administrados por via intravenosa em doses compreendidas entre 0;01 e 10 mg/kg/dia.

Além disso, prevê-se também que o invento possa ser administrado numa forma intranasal, topicamente através do uso de veículos intranasais adequados, ou por vi® transdérmica, usando formas oe pensos iransdérmicos colocados sobre a pele, bem conhecidos dos técnicos da especialidade. No caso de administração através dos referidos pensos iransdérmicos a dosagem diária é continua em virtude do sistema de fornecimento transdérmico, e nlo dividida, como sucede no sistema de administração oral.

Os compostos do presente invento revelam uma aciividade anti-arrítmica que é útil no tratamento da várias arritmias cardíacas. Os processos empregados para medir esta actividade do presente invento sáo descritos a seguir.

J

Sscrif icaram—se prontamente cobaias de ambos os sexos pesando entre 200 o 350 g © isolou-se o músculo papilar ventricular direito. Adicionou-se uma amostra de um determinado com..... posto a ser testado, usando um banho de tecidos jji vi iro. As conceniraçSes usadas foram geraimente de 3 x 10 '“n, podendo porém —7 tamoêm ser tMo reduzidas como 3 x 10 'M. As alterações no período refractário foram medidas antes s depois de se adicionar ao banho uma concentração (geralmente de 3 x 10 ’"'M. tal como atrás se referiu) os um composto a ser testado. Deixou-se passar uma hora para equilíbrio do medicamento. Um composto (Classe III) foi considerado aciivo se o aumento do período refractário ventri-cuiar roi oe 25 mseg ou mais (a 3 x 10 "h>.

Resulta em Concentracio.......<H? H..,0 .ti. 8 Qísopi ramida 3 X i0-5 20 Clof ínio 3 X io”5 24 Soialoi 3 X lo"5 35 Exemplo 19 1 X i0~* 25 Exemplo 20 1 X 10~6 40 Exemplo 21 3 X ~~F. Í0 " í 90 Exemplo 24 3 X 10”b 60 Exemplo 25 3 X 10“5 60 Exemplo 2S 3 X lô"s 90 Examplo £3 3 X io“b 60 Exemplo 37 3 X io“b 55 Exemplo 30 X ío""‘& 30 Exemplo 36 3 x !0~s ss Exemp1 o 37 3 X i0“5 35 Exemplo 39 3 X 10“S ISS Exemplo 40 3 x: 10“S 125 Exemplo 41 3 X 10”” 70 Exemplo 42 3 x: icf6 60 Exemplo 44 3 x: 10“'6 40 Exemplo 46 3 x: io”& 95 Exemplo Si 3 X 1θ“~ 75 Exemplo 52 3 X 10~b 50

Resulta em \..*0«lP0S c*c Concenti ; Ul n S3« 0 ri VariacSo <mses> Exemp IQ 58 3 X 10~'b 60 Exemp1o 50 3 X 10"* 25 Exemplo 53 3 X Í0“b 35 Exemp1o 64 3 X lo"* 85 Exemplo 66 3 X IO"5 45 ExempIo 63 3 X 10-* 25 Exemp1o 70 3 X ÍCf* 40 Exemp1o 72 X ío“"5 SO Exemp1o 75 3 X to"6 60 Exemplo 77 1 X io"* 60 Exemp1o 78 X io“"* 50 i-xsmp i o 80 3 X ίο"6 í 15 Exemp1o 32 3 X 10“'* 56 Exemp1o 4 3 X to”5 35 Exemp1o 7 3 X 10“·* 30 Exemp1o 32 í X iu“·* 45 Exemplo 33 3 X to”6 55 Exemplo 94 3 X Í0"* 40 Exemplo 36 .... ·«.* X :to“'b 55 Exemplo 97 3 X ÍO"’5 55 Exemp1o 53 3 X 10"6 10S Exemp1o 90 3 X io“* SO Exemplo 31 3 X IO"* 65 Exemplo 103 3 X io"b 55

Os exemplos não limitativos que se sequem ilustram mais pormeriorizadaments detalhes para a preparação dos compostos do presente invento. Os técnicos da especialidade compreenderão facilmente que se podem utilizar para preparar estes compostos variações das condições e processos conhecidos que a seguir sSo apresentados. Todas as temperaturas são indicadas em graus Celsius salvo indicação em contrário. Os pontos de fusão foram determinados num '"Thomas Hoover Unimelt Capillary Apparaius” e não estão corrigidos. Salvo indicação em contrário, os espectros l.v. s RríN são consistentes com ss estruturas atribuídas.

EXEMPLO

CH3CONH

Preparação do acetato de 4-acetamidopiridna II 4-Aminopiridina <101,28 g> e anidrido acético <110 g) foram misturados puros e aquecidos a iOO°C durante J./2 h. A m?. st ura reacciorsai foi triturada com acetona, separada por filtração, e lavada com éter de modo a produzirsm-ss 186,48 g de II sob a forma de um sólido branco em duas colheitas.

Anál . calcul. para CCjH1 .-,14-,0.¾ ; C, 55,09; H, 6, 16: W, 14,26 Encontrado ί c, 55,04; H, S, 96; N, IS, 22

CH3CONhL

V ^NH

Preparação do acetato de 4~acstsmidopip©ridina Ili

Uma solução do produto do Exemplo 2 (7S g) em 750 ml d© ácsdo acético foi reduzida sobre catalisador de PtCU numa atmosfera de hidrogénio a 60 psi <4,2 kgf/cm"”) a 60ÚC durante 7 horas.

A solução foi filtrada; concentrada e triturada com ater de rúoao a produzi r-ss o composto em epígrafe quan t· i ia i- i vamen t-s sob a forma de um sói,ido torsjneo, o qual foi utilizado directamenta em rsac çues suossquentas.

o—ch3

O

II CH3-C^ nh

Preparação da 1.....(4-meioxi íeni 1 )metí !--4-acetamido--piper idína

Um% mistura cs ÍO g do acetato de smina do Exemplo 3 e 13,48 g de 4 ~nrs tox i benza 1 de ido foi hidrogenada em 100 mi de etsnol sobre um catalisador de Pt/C á temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi filtrada e concentrada cs modo a originar 74,0 g do sai acetato do composto em epígrafe soo a forma de um sólido branco, o qual foi hidroiisado como cescrito no Exemplo 4. <Um procedimento de aaunação rsoutora alternativo s descrito no Exemplo &). A conversão de uma amostra oa oase livre utilizando base aquosa e exiracção com acetato ce etilo, forneceu um sólíao branco depois de evaporação do solvente a trituração com éter. p.f. Í40-142°C.

Anál. cakul . para 0, ,-Η.-,.-,Ν,.,Ο.-.! C, j. £> .:2 68,67; H, 8,45; N, IO,68 Encontrado; C, 65,26, H, 8,60; N, 10;77

IaEHPLO.JS

Preparação da 1-( 4~-maioxifani 1 Imetx Ι-4-amino-piper idirvs A) Uma solução de 50 3 do produto do Exemplo 4 foi dissolvida em 500 ml ds HC1 l;2 N e squscida a 100CC durante S b. h solução foi tornada alcalina com MaOH aquoso a 50¾ e extrai cia três vezes com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavaa^s com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato cie sódio, s concentradas de modo a originarem o composto em epígrafe soo a forma oe 28 3 de óleo transparente, o qual foi utilizado ... a pur i v í c aç ao pos ter i or . 8) (Procedimento de aiquíiaçSo redutora geral alternativo). Uma solução de 50 mmol do acetato de amina <produto 00 Exemplo 3) e 100 mmol de 4~metoxibenzsldeido em 125 ml de cloreto oe meti leno e IS ml de ácido acético foi iratatíacom 50 mmol oe complexo de borano-pirádina e deixada a agitar á temperatura amoiente de um dia para o outro. A remoção dos produtos voláteis por seio de evaporação rotativa produziu a acetsmíds do Exemplo 4, sob a forma de um óleo. a qual foi dissolvida em 300 ml oe Ho 1 j., 2 it e aquecida de um dia para o outro num banho de vapor. A mistura reaccional arrefecida foi extraída uma vez com uma porção do S0 ml de acetato de atilo, a qual foi rejeitada. A camsc-a aquosa foi tornada básica com M&õH e extraída três vezes com 50 mj. cie éter. As camadas combinadas foram lavadas com água e secas sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente produziu o

composto em epígrafe sob a forma de um óleo bruto (rendimento de, tipicamente, 60-70¾ para os dois passos), o qual foi utilizado diractament® sem purificação posterior.

Procedimentos de acilação gerais h> 10 mittoi da amina do Exemplo 5 slo dissolvidos numa mistura de 25 ml de clorofórmio s 11 mmol de trietilamina arrefecida alâ O^C. Uma solução de íl mmol do cloreto de acílo puro ou dissolvido em 25 ml de clorofórmio é adicionada gota a gota s a mistura reaccional á deixada a agitar durante 1 h. Os produtos voláteis são removidos i_n vscuo e o resíduo è partilhado entre dsss aquosa diluída e acetato de etilo. A secagem do extracto de acetato de etilo e evaporação conduz ao produto bruto, o qual e faculΐ-ativamerste purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica utilizando clorofârmio;etanol ί hidróxido de amónio 32, Si 7; 0,5 e cristalizado a partir de acetato de eii·-lo/hexano ou convertido no sal de HC1 utilizando dioxano/HCl, seguido por rscristalização a partir de metanoi/éter. de acetato de etilo S) Uma solução agitada de 10 mmol do ácido de acilação sm 25 ml de clorofórmio é tratada com 10 mmol de trietilami-na, suido de 10 mmol de cloroformato de isobutilo. Depois de 10 minutos ã temperatura ambiente, foi adicionada a amina do Exemplo 5 e a reacção é deixada a agitar durante 1/2 h. A mistura reaccional é lavada com solução de Na0H a 10¾ e a camada orgânica á seca e evaporada de modo a originar um resíduo, o qual e f acul tati vamerste purificada por cromatograf ia "flash" sobre gel ca sílica utilizando c lorofórmioetanoihidróxido de amónio S2;5:7;0,5; recristaiizado a partir seguido por convertido no sai de HCI utilizando dioxano/HCI, recrisialix&çao a partir de meianol/éier.

Preparação do sal quaternário

Uma solução de 200 mg da amida do Exemplo 6 em 5 ml de acetona foi tratada com 4 gotas de iodometano. A mistura reac-cional foi agitada durante 18 h s o precipitado cristalino branco foi separado por filtração de modo produzirem-se 206 mg ds sólido branco, o qual foi recristalizado a partir ds aceioniirilo ds modo a originar 128 g de 1odeio quaternário sob a forma ce agulhas brancas felpudas. p.f. 236—237°C. i&fcBBg.....,i.

Preparação do N-óxido

Uma solução de 0,50 g da amiaa do Exemplo S em 10 ml oe CH....C1... foi tratada com 300 mg ds ácido m-c loroperox:;. benzoi co a da da 0·'ϋ. Depois de I h a solução foi lavada consecuiivamenie com 10 ml ds riaOH 1 d, água, s salmoura saturada. A solução foi seca soors sulfato de sódio e concentrada de modo a produzir 0,51 g de sólido branco, o qual foi rec r istal izado a partir de CH..,,CI..,,/ace-tato de siilo de modo a originar 0,33 g de um M-óxido sob a forma os um pó branco. p. f . 200,S-2o2,S°C. EXEMPLOS 9 ATÉ 81

Utilizando os procedimentos dos Exemplos 2 até 8 s fazendo as subsí-ituíções apropriadas nas posições FL ; R.... R.-., s í .£ "!

foram obtidos os produtos que se seguem, como adiante apresentado . A fórmula que precede o Exemplo S espoe ii ica a porção em

o numero αβ metilenos representados por n, a gama de pontos de fusao dos compostos em graus Celsius (quando disponíveis) s a análise elementar dos compostos. fazendo fórmula

Utilizando novamenie os procedimentos 2 até 8 e as substituições apropriadas nas posições R 1{ f R..,, R... ... geral que é apresentada no início do Exemplo 32, foram obtidos os produtos dos Eixempios 92 aiá 108.

Todos os piperádinilos são 4-piperidiniio a menos que indiçado de modo diferente.

Para os Exemplos 9 até 91 Aplica-se a Estrutura seguinte <D w rl i—I 'G C «4

O n Z CM X tad

/ο=υ\

CC n n

CC

C oc c o i—I α B o X ta O n x tad

O

m In O) co CO IO uS ώ uS IO <£> uS T* ι™ IO

X

n I X z ΓΛ

lf)

Análise

Exemplo p.f.'°C Análise

162-164 C16H24N202

Exemplo P-'f-°C Análise

Analise

150-152

Exemplo

134.5-135 C22H26N2O3

CieH2iBrN203

157-159 C24H30N2O2

(D ra Ή '(0 C <

0 cmz co CM 1 n cm O

CM O

O CM 9c Z z O) CM CM X X ri m O O

O CMz CM Z

CM CM

O o in Ui 0 iri in lD • co 00 to o T* OJ r* T" i— « co TT có cò O. co CO CO o OJ r- T— T- r· T“

P3 Z O

O

CM

O

CM o z CM CMz tnd

CM

•C CM z o 200.5-202.5

X CSc z

o

ozo

Exemplo co 10 cvj Γ'·

Exemplo ^ _ D.f.õC Análise

98-100 C22H27N303-2(HCI)

(substituido pory C02CH2CH3)

Para os Exemplos 92 a 108 Aplica-se a Estrutura Seguinte

218-220 C21H27IN2O2

o CM co CM O ZL o CM CM co CM Z o O LL CM X co O rs» CM 2: CM X X o CM CM X CM X CO CM CM X *r CM X O CM O CM O 0 0 0 CM O m •tfo

Cvl LÒcoo 04 cn LO I l'- uo

Exemplo

107 1 I 4-OCH3 1 170-171

Exemo lo

<Μ Ο <υη •Η C0 OJ χ

ΙΟ ÍM Ο

VdC <=ί υο <η a LO ι CO Μ α: c\| XΟ ο Μ-

<Μ 0C / \ Ο ι-1 ο S C0 β) ο X ι—ί &ϊ

ÊáEoÊyj_10Í tu

NH 0 N. * 0 0 «3 rreparação da H-Z Í-C Lâ-L < meti Isui í oni 1 lamino3 f sni 1 limeti I 3--4-pipepidini1j-S-bensofuranocarboxamida A um® solução do Exemplo 62 (1,2 g, 3,16 mmoi') em stanol (10 mi) a ácido clorídrico concentrado (10 ml), foi adicionado mono.....hidrato do cloreto de esiannodl) (2,16 g, a·b mmoi). A soiuçlo resultante foi aquecida (banho de vapor) durante 30 min, arrefecida até a temperatura ambiente e ajustada ate pK IO,0 por adição cuidadosa de soiuçio de hidróxido de potássio i d. A solução aquosa resultante foi extraída com cloreto de meti leno. Os extractos orgânicos foram separados, secos (im®»SQ*) e evaporados cie modo a produzir o derivado amino X X· bruto (820 mg). A uma soluclo agitada do d&rivado amino (349 mg) em cloreto de meti leno <10 ml) a -78*0, foram adicionados trieiil..... amina (0,5 mi) e cloreto de metano.....suiíonílo (0,1 mi). A mistura r£acc:i.onal foi deixada até atingir a temperatura ambiente a agitada durante mais IS min. A mistura reaccíona foi temperada com solução saturada de NahCG,., s extraída com cloreto de meti·-leno. os extractos orgânicos foram separados· secos <Ma-,3o„) s

X X evaporados ,in vácuo de modo a produzír-ss o composto reivindicado <340 mg), recristalizado a partir de acetato de sitio, cloreto de meti leno, metanol.

Anâi . caicul. para 41..,0... zz 'p :.· 4·::·, O , . CH2CV Cí 56,73; H N, 8,78. Encontrado-! c, 5β,33; H ' N, 80,71.

Preparação da 7··-·[ (meti isul foni 1 )amino3--N-L ?.-< feni imeti 1 >..... .....4.....pipar idini 1 Ir-S-benzoí uranocarboxamida Seguindo o procedimento do Exemplo 109, o produto finai c-c Exemplo 31 foi convertido no composto em epígrafe.

Anái . caicul . para ... N..,0 ,S ; C, XX XO O 4 si,8i; H, S, 83; N, Encontrado! C, .! νδ i H, S, 83; w, 3,31 bebeui......ui

rrsparaçSo cia 7--11 (meti Isul foni I )amino3-N-C 1-l C4--C (meti isulfoni l >..... aíiunoj f ani 1 jmeií ϊ j~-4-~píper idini 1 j-2-benzoíurarsccarboxanuda

Seguindo o procedimento do Exemplo Í03, o produto final do Exemplo 90 foi convertido no composto em epígrafe.

Anal. caicui. para 0,,.-^1.-,,-1^,,0,, 8, 1 H„u, 1/4 EtOAc ; C, 61, Si; .f.*’..?f„ Ο ·Ζ* Λ. H, 5,89; w, Encont-raoo; C, 1 52, O: H; 5,83; N:

Embora ο invento tenha sido descrito a ilustrado tomando como referência determinadas formas de preparação, os técnicos da especialidade devam estar cientes de que poderão ser efsctoadas várias alterações,- modificações e subsiiiuiçõss som que nos afastamos do espirito e âmbito .do invento. Por exemplo, podem ser aplicadas dosagens eficazes diferentes das que foram aqui referidas, em consequência de variações da resposta do mamífero que está a ser tratado, devido â gravidade da arritmia cardíaca, aos efeitos adversos relacionados com a dosagem, caso se verifiquem, e a considerações análogas. Do mesmo modo, as respostas farmacológicas especificas observadas podem variar de açoroo com e dependendo dos compostos activos determinados que foram seleccionados ou de estarem presentes certos veículos farmacêutiεos, bem como do tipo de formulação e do modo de adminisiraçlo empregados e estas variações ou diferenças esperadas são contempladas de acordo com os oejectivos e prática do presente invento. Pretende-se, por isso, que o invento não fique limitado senão pelo âmbito das reivindicações que se seguem e que tais reivindicações sejam interpretadas tão latamente quanto for razoável.

Claims

Reivíndicaçfíes I â. - Processo para a preparado de um composto os fórmula gerai;

O II

N I R3 I e dos seus sais nlo tóxicos íarmaceutícamenie aceitáveis, s das sua formas hidratadas, em que R“ é a 1 quem lo ou alquimia de desde um até dez átomos de carbono; aralquenilo ou araiquiniio, suosiituidos ou insuosiituidos, de desde um a dez átomos de carbono, a em que o referido suòsiiiuinte do arilo s um ou mais de alcoxi, nitro, halogénio ou alquiisulfonamida, em qualquer posição, tendo alcoxi a alquiisulfonamida de um até dez átomos de carbono! arilamino; arilo condensado com cicloalquilo substituído ou 1 nsuost-ituído com de desde ires até oito átomos de carbono, em que o referido substituinte do cicloalquilo pode ser halogénio; ari1cicloalquilo, em que o cicloalquilo é ds desde três até oito átomos ds carbono; benzofuranilo substituído ou insubstituido, sm que o referido substituinte do benzofuranilo pode ser um ou mais ds halogámo, amiriOi nitro, alcoxi de desde um até dez átomos de carbono ou alquiIsulfonamido em que s porção alquilo é de í atá 4 átomos de carbono em qualquer posição; benzopírano substituído ou insubsiiiuioo, em que o referido substituinte pode ser ceto; tiofeno; benzotiofeno; indeno ou isoindeno substituídos ou insuosiituidos, em que o referido substituinte é alquilo de um

até sz átomos de carbono; ou ou c ic lo-heteroalquení lo insaturado substituído ou insubsiituído, em que o anel cicic-heisro consiste em -i até S átomos de carbono, sm que um ou dois dos referidos átomos de carbono estão substituídos por azoto ou oxigénio s os substituínias slío seleccionados a partir do grupo constituído por alquilo de desde um a dez átomos cie cabono ou a 1 qui icarboxi lato em que o aiquilo é de 1 até S átomos de carbono; cicio.....hei®roa!..... quimio 1«saturado substituído ou insubstituído, em que o anel ciclo-hetero consiste em 4 até S átomos de carbono, em que um ou dois dos referidos átomos de carbono estão substituídos por azoto ou oxigénio e os substituintes sâ'o os mesmos que os já descritos para o ciclo•-•heteroalquenilo insaturado; com a condido de que .... quando R“~ for alquilo de 1 até 10 áiiomos de carbono ou oxigénio, 1 h' possa ser também anio ou arilo substituído , em que o referido substituinte do arilo é um ou mais de alquilo de desde um até dez áitomos de carbono, halogénio, amino ou alcoxi de desde um até dez áitomos de carbono; n é um número inteiro de desde um até dez; R“' não é suDsiituinte ou é alquilo de desde um até dez átomos de carbono ou oxigénio que esta presente sob a forma de um N-oxido; -'j é hidrogénio, cicloalquilo de desde um até dez átomos de carbono ou alcoxicarbonilalquilo de desde um até dez átomos de c arDono; O è hiaogènio; piridinilo; cicloalquilo da três até oito átomos da carbono ou cicloalquilo da três; até oito átomos da carbono substituído com hidroxi; furam lo; ou íeniio substituído ou insuostiiuído, sm que o referido substituir-te do fanilo é um ou mais da alquilo, alquilo de um até dez átomos ae carbono suòsii·™· tu Ido com haiogénio, alcoxi de desde um até dez átomos de carbo-· 510, nitro, amina, mono··™ ou dialquilamina, aceli 1-amina, acatil····· -•amido, haiogénio, alqui isul fonamitío, em que a porção alquilo é de 1 até 4 átomos de carbono, alcoxi em si mesmo substituído por íeniio substituído com haiogénio ou arilalcoxí de desde um ate dez átomos ds carbono da extensão, em que o ariIo poda estar substituído com haiogénio ou alquilo de um até dez átomos oe carbono ds extensãoj c a ra c ter i zado po rl a> se acilar um composto de fórmula;

VI com um composto de fórmula;

seguido, se desejado, de alquilacão com um composto de fórmula;

b)

=s fazsr reagir um composto de fórmula; H2N

VI —(CH2)n

c om um c ompos to de f órmu1a; R1 COZ seguido, se desejado, de alquilado com um composto de formula; R^Y o em que R'~ é alquilo e Y è um grupo separável adequado; ou c) se desejado, se converter um composto de fórmula 1 obtido de acordo com o processo, noutro composto de fórmula 1, num seu sal ou num seu hidrato. 2ê. ”· Processo de acordo com a Rsivindicacáo í, carac..... serizado por se obter um composto que è seieccionado a partir do gvuso que constituído por; t!í~l 14.....meioxi farsi 1)meti 1 3~-4~piper idini I 3-2£~butenamida N.....Q- Γ (4-metoxi f eni 1> met i1j--4.....p 1 per'idini 1 3-3-f aní l-~2E-propsnamída 3-f«ni 1.....iM-C 1“··ι (propoxif eni l )me t i X 3-4~pi per i d i n i X 3~2E--propenamida 3.....<2-~meioxi f eni 1 >-N-~E !-£ (4-metoxi f eni 1 Imsti1 j-4-piper idini 11-2Z- ••-propsnamida 3-<2-metoxif eni I >~N~C l-t(.4-metoxif eni I >meti 1 3-~4~piper idini1 3 -22 -.....propanssúda; m ο η o.....h i d r o c 1 o r & i o 3»~ (4-ms tox i f sni l r í~£ (4-mstoxi f sni I >msii I j-4-pipsr idí ni I 3-2£- .....p Γ' Ο S:: O!!! 1 O I-C (4.....mstoxi í sni 1 >msti1 j-4-pipsr idini Ϊ 3-3-( 4-ni troí sni 1 )-2£>· .....propsnamida N.....i 1 "·· E (4-me tox i f en i 1 >mst i 1 j.....4.....ρ I pev i d i n i I 3 -3- í 4- í ( me t i 1 su ifom 1) - aminojfsniIl-xE-propsnanuda 3-(2,6-di c lorofsni i >-N~E 1--Ϊ (4-metoxi f sni I >meti I 3-4-pipsridini ϊ 3--2E“pr opsnam i da 3.....(2-furard 11>~N~£i-L(4.....msioxi ísni13 me ti13-4-pipsridini1 3-2E-pro~ psnamida 3.....< 1H-imidszoI-4-i 1 )~N~E1~l (4-mstoxiíeni1?meti 13-4.....piperidini 13- .....2E~p ropenam i da 4--E3.....C E1 --C (4-mstoxi feni 2 )msti 1 3-4-pipsr idini 1 3amino3-3-oxo-í£~ .....propsnii3-ÍH-imidazoIe-l-carboxilato de 2-metiIpropilo N.....E1-i(4-mstox i rsn11>met i13-4-p i psridiπi13-3.....(3-p i r i dini1).....2E~ -propenamioa ;·-'·· Z í - í < 4-ms tox i f sn i 13 me t i 13-4-p i per i d i n i 13 -3™f en i 1 -2-pr op i nsm i da, mono-hidrocloreio N-íI1-E (4-ms tox if sni 1 3met.il 3-4-piperidini 1 3-2-f sni lei clopropano- caròoxamida 2 j 3~di"~i'"íidrO"'N"”'E i-C <4-meioxi í eniI)meti I 3--4-pipsr idin 11II-1H·--ivida-no-i~ca rboxam i ds h-Ci-i <4-meiox i f em i >meix i 3-4-pipey'xtíinx 1 3-3-meix 1-í H-x ndôn©—2- -carboxamida ; 2,3,4“tetra~hidro”N-C l~t (4-met.oxxfenx 1 )mati 1II-4.....piperidini 1 3.....2- • ·· nsf í-s 1 snocsr boxam ida I.....) í, 2,3; 4-ieira-hidro.....M-C í-~í C4-n>sioxi f eni 1 >meii 1 3-4-piperí di-~ m i I!.....2-naí ta 1 snocsrboxaisida í- ? 2 =2 = 3; 4-ieira-hidro-N-£1~£ <4-met-oxi f eni 1>meiiI 3“4~pxperidi-ni 1 j--2-nav ia Isrioc ar boxam ida 2; 3.....d -h i àro-N- ti-ii 4-me tox i f en il)meiilj ™4-~p xperidini 1 j -2-bsnzo-- f uranoca r Doxami da H""C i-maii :.""4""pipsridini 1 >-2-benzoruranocarboxamida b.....i' 1 ···<; 1.....c iclo-hsxiImeii1).....4.....piperidinx 1 Ii-2-henzofuranocarboxamida N.....' 2-2 I-íerú Imeii 1 )-4-pxperidxnx 1Ii-2-benzoiuranocarboxamida ,'4-i i"-t í4“~c lorofenil >meii 2 3-4-piper idini 1 3-2.....òenzoruranoc arboxami- da p-Cí-íí.4.....hídroxi f eni 2 2meti I 3”4™piper‘idini 13-2-bsnzof dranocarboxa-· x da sM-C1~C<4-meioxi feni 1) meti 13-4-piper idíni 1 3-2-benzofuranocarboxa- mida N--l I-£<4~fi»etoxi feni I 3meti I 3--4.....pipsridírti I 3-3.....benzoturanocsrboxa..... m qs M-lí-l (4-msioxi feni 1 >msti I 3~3—piperidinl 13-2.....benzofuranocaroox&-~ m i da 4.....C.(2.....benzof urani 1 caraoni ϊ )amIno 2.....1 - i C4-msioxí ísnil >msii }. 1-i-ms..... 41Ipipsrioinio, lodeio r-i !£ (Λ.....astoxifeni i >msii i j-4-piparidini I 3~2~bsnzofursnoc&rboxa..... ϋ>.!··.. r»_sx :·. cio {< 31 ΐ (4 ppopoxi f eni i 3ms ti 13-4""Piper i d ini 13-2 benzof uranocardoxs·-·- iiUda 4h-[1-l(4.....njtrofeni13meti 13-4.....pipsridini i 3-S-benzof«ranocarboxami..... H.....Cl-L £4-<ae©ti laminoífsni 1 3 me ti 1 3-4-~piperidini 1 3-2-benzoí ursvio- carooxanuoa 2 mo ti i M í' (4-mstoxi feni i)meii1 3 4-píperidiηι ϊ 3-2-bsnzofyrano carDoxasica 7~-c 2oro.....N~Cl-ti4~metoxif eni 1 >meii 1 3-4.....piperidini i 3-2-bsnzof ursno..... carooxam-i.aa o.....c iov-o-d-SI i-II (4-metoxifeni 1 >meti 13-4-piperidini i 3--2-benzof urano..... carboxa-ísida &.....smi v;o.....2-l í-r (4"---íiieiGxi f ©ni 13meti 1 3-4~pipsridiní iJ-2-bsnzofuvsano- carDoxamioa iM-t i~C (4 -mex-OKi f eni 1 )meii 1 3-4-piperidini 1 3“.S-ni~trò“2--benzc.f «rano rsrboxamitíÊ ···;.....Cl.....CC4.....rnstoxí f sni 1 3 me ti 1 3“4-"piperidin:i 1 3 --6-η i iro-Z-banzoí urano ·1O O. í > í ;"··C :·......C (3~~ii-BÍoxi f eni i >msti 1 3"“4-"pipar idiní l l--2-b&nzo'Çursnocsrboxa-· is: .1. n-í i-II (2; 4"”dimsioxi fsni 2 2msí-i 1 3-4-pipsridini 1 3~2~d>snzof ursnocar..... 00¾1¾¾ s. c-a ';··x Λ-ίΙ C4.....N; N-dimsli laminof eni I )msií 1 3~4~páperidini 1 3”2~bSRzof yra :H V' OOXSi!! 1-33¾ <··......·. i.....C(4.....msioxi f eni 2 >msti I 3~4.....plpsr ídini I 3.....6~ni tro-2-fosnzofyrâno carboxanuda :Μ~·ί 1.....l <3.....mst-oxi feni I 13-4-piperádiná 1 3-2.....benzofuranocarfc?oxa- :Vr 3. oa ;>7 .· -Γ ΓΞ; 4-dii'fisioxi f ani 1 >meii i 3-4~pípar ídini l j-2--bsnzoi!uranocsr..... idOXSíií 1 Cí-íft d.....l I.....£ (4.....IMj N.....dimaii laminof ©ni 1 >meti 1 j-"4"--pipsridini 1 3"2"i>sn2of ura nocarboxam:!.da 7.....matoxi~-íM~i 1--L (2,4~-dimsioxi f aru 1 )mati 1 3-4-piperidini 1 3~2-bsnzo f u r a no c a r coxam i da, mono-hidrocloreio β; 7-d3,mstox2 N-El-E <2; 4-diirsioxi f ©ni 1>maii1 3par idini 1 3“2™ .....banzof u r anocar feoxam i da

Π·~ Ζ i--l (4-metoxi feni I )meii I 3-4"-piper idini I ]--2'-oxo-2H-i-bensopí ra--no-~3.....c a r boxam i da ·'·......l l~~l <4.....meioxi f eni 1 >mei i I 3-4-piperidiniI l--4'--DXO~-4H--í-'bsnzopí ra..... no--3.....carboxamida; mono-hidroc loreto H~~i 1 -l (4-m&toxi feni 1 )meti 2 3-4-piperídi ni 13-2-tioí enoca rboxamida b'- l 1~£ <4--mstoxi fsni 1 >meti 1 3-4~piperidini 1 3-2-benzoL b 3 i i o fenocar- boxamída N- í 1 ··· L’ l 4 - C C 4~ c 1 o r o f er> i 1 >meioxi 3feni 1 3 me til 3-4-piperidini23benza- mids N-C1~( feni Imsii 1 >~"4—pi per idini 1 3-1 ; 3—benzodioxole—S—carboxarside. N -í. i-ÍI ζ4-meioxifeni 1 >meii 1 3-4-piperidini 13-1,3~benzodioxo 1 e~S™ —carboxamida 2; 6-dí c loro N í 1 í (4 meioxi feni 1 )met i I 3-4-piperidini 1 3 benzam ida. x-“í benzo i 1 ami no)- i · L (4-me tox í feni 1 )metí 1 3-i-meti Ipiperidinio» í odeio 7~nl iro.....N~l i~ ( feni 2meti 1 )-4~piperidiní 1 3-2-benzof uranocarboxamida 7-ni tro.....b- ί í-l (4-ni trofeni 1 )meti 13-4-piperidini I 3-2--fo©nzof urano- carboxamida N--C1.....[[4.....l(meti Isulfoni 1 )amino3f ení 1 2 me ti I 3~4-piperidiní i ]™2“bsn·'· zoi u r a nocar boxam i da

7-£ 5;meti £su 1 f ΟΓ:í i >amino3.....N~£ í-( f eni Imeii 1 >-4-p:lper idini 1 3-2-ben™ 2:0 f ur anoc&rboxami da 7-íI ( meti Isulfoni I)amino3-M--C 1-C £4~·£ (meti Jsui f oni 1 lamino3 f eni 1 jmeti 13-4-pípar idini 1 ]-2HDsnzofuranocarboxamida Sâ. - Procssso para 5 preparado de uma composição farmacêuiica, caracterizado por se incluir na referida composição um veiculo farmsceuiicamente aceitável em combinação com um composto ds acordo com a Reivindicação í. 4§. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, carac..... isrizado por o composto ser seisccionado a partir do grupo constituído por! N.....·. i-i (4.....metoxi fsní 1 Imeii 1 3-4-piperidini 1 3-2E-butanamití3 ti.....£ i“ l (4.....metoxi feni1ImeiiI 3-4.....piper idini I 3-3-f eni 1~2E-propenam 1 cs 3.....feni 1.....N~lí~l (propoxifeni 1 Imsii 1 3-4-pipevidini 1 3-2E-propen&mida 3™ (2-me tox 1 f en i 1 1 -ti- £ í - £ (4-me tox i f sn * l > me i i .1 3 -4-p í ps r i d i n i 1 3 --22-.....propensmida 3-(2-meioxi feni1>-N-Cl-r(4-metoxi feni1)meti13-4-pipsridini13-22-.....propenamida.j mono-hidroc loreto 3-(4-metoxi feni 1 )-M--£ í-C (4.....metoxi feni 1 )msti 1 j-4-pipsr idini i 3-2£..... .....pr openam 3. da v -· ·. 1.....£ (4.....metoxi feni IImeii1 3-4-p i per idini 1 3-3-(4-ní trofeni 1 1-2E..... .....pr openamoa £7 :+-11 C < 4-me tox i í en i i ) me ii!3 -4-p i pe ridini 1 3-3-C 4- C i me ix isulrom ι 3 -amino3feni I 3-2E:-pV’Openaí:Utia 3.....(2,S-diclorofeni13-+1-+1-E(4-metoxi feniI)meti 13-4.....piperidini13- .....2E.....propenamida 3-<2-furani 11)-N~ Cí-C( 4-me tox i f en i 1 13-4-piperidini 13~2E~pro~ panam i da 3-~( d+-ímidazoI~-4-i 1 > —sM— ΙΓ Í-C C4-metoxi íeni13metiI 3-4-píper í dini 1.1™ .....2£--pr openam i d® 4.....l3- í Π.....£ (4.....mstoxifeni 1)meti 1 j-4-piperidini 1 laminoj-3-oxo-iE·”· .....propenii3-1H~ i m i dazo1e-i-ε a rboxilato de 2-mefciIpropilo tj-+1-+ C4-ms tox i íeni 13meti 1 3-4-piperidini 1 3-3-í3-pi ridini 13.....2£..... -p r openam i da M- i í - C í 4~metox ifenil )met.il3 -4-p iperidini!3-3- 1 en i 1 -2-p ropá nam i da, mono-hidrocloreto N--C1.....í (4-me tox i f eni 13 me ti 13-4-piperidini 13-2-feni1 c í c: lopropano-carooxamída 2,3™di.....hidro-N-[ 1-+ (4-metoxi feni 13msti 13-4-piperidini 13-lH-inde- no--1 c a r boxam i da IM~£ í-£ < 4-me tox i f eni 13meti 1 3-4-piperidini 1 3 -3-mei i 1 -1 Η- i ndeno.....2- •-carboxamída 1,2,3,4-tetra-hidro-N-C i-L ( 4-me tox i f eni 13 me ti 1 3-4-pi per idini 1 3-2-.....naí talenocarooxamida

(.....'> ϊ:.
2.= 3? 4"-ist-ra-hidro“N-L I — έ.' < 4-metoxi f ani 1 >fn©ti 1 j-4-piper idi~ hí 1 j-"'2.....naf ialsriocarboxamid® (-ϊ-; I; 2 = 3.4"-i®tra-"hidro-~M“L 1-L' C4-mstoxi f en:i 1 )metí !t J--4--piper ídi-ni lj.....2.....nsftalenocarboxamida 2; 3.....di.....nidro-N-C Í-~C (4-mstoxi fení 1 >msii I j-4-piperítííni 1 j.....2.....banzo..... furanocar poxamida M-í l-mst-i 1-4.....pipsvidini 1 >™2'-benzoíuraríocarboxamida N--£ £.....(1-c iclo-hexiImsti 13-4-piperidini 1 x-^S-benzofurariocarboxas-úo® Ν~-ΐ1.....í ϊ-·ίsni Iir-ati I )-4“piperidim I j~-2~fcenzofursnocav'box5í"ida ’1 ít (4--c loroíani 13m©ií 13~*4~piper idini 13-2-benzofurar.ocarboxami-· ·”.....t :f. ~l s.’4“hidroxi f sni I ímaii 13-4-piperidini 1 j--2--bsns;of uraviocarboxa..... í-ud-s íi-i í --£ <4 mat-oxif eni 1 i 3“4~piperádini I 3 ~2-benzo f uranoca r boxs~ •:v· i da d.....Cl.....l(4.....msí-oxi ísni i >m£iiI lí~4"-pipsridini i lí-S-bsnzo?yranocarboxs..... p :·. da M~Q.....£ C4""f;>eí-oxi f sní 1>msii1'].....3-pipe ridini 1 3 --2--085120 y uranoca rboxa- •m i da 4--Í i2-D8nzof urani 1 carboni i )aoino 1 -í-C (4.....aetoxi f eni I )ísíi 1 l-l-ss..... tiIpípsr ídin í o 5 xotís to

Μ- L 1-2(4.....met-oxi feni I >meii 13-4-piperidini 13-2-foerizõí uranocarboxa- nuda, N-•oxido N-£ i-r <4-propoxi feni l )meii i “1-4.....pxperidini 1 3-2-bsnzofuranocarboxa- mída Ν-Ϊ1-C (4-ni iroí eni i Imeti 1 3-4-piper idini i 3-2-berszof ursvioísrbGKssn-da C1 i.” í4-Cscetílaminolfeni 1 limei·! 1 3-4-piperidini 1 3-2-benzoíurano..... carboxamida 2.....metiI-iM-íI i-£ (4-metoxi feni1)meti 13-4-piperidini13-2-oenzofursno” ·'. a rooxam x os. /-cloro.....N-CJ......L (4-metoxi feni 1 >meti 1 3-4-pi per idini 13-2-benzoíurano- cav' ooxsmida 6.....cloro-tl-L i-L (4-metoxi feni 1 >msi i 13-4-pi per idini 1 3-2-banzof orano- carooxamxoa 6- amino-N-il i-E (4-metoxi feni 1) meti 13.....4-pi per idini 1 3-2-benzoí orano™ c a rDoxam i da N--LÍ--Í (4-mstoxi feni 1 )meti 1 3-4.....piperidini 1 3-5-ni tro-2.....benzo for ano carboxamioa m-f ί-Γ (4.....matoxi f sni 1 Imeti 1 3-4-piper idini 1 j-6-ni tro-2-bensof uravio-carDoxamxoa N.....£ :í~í"C3-mstoxifeni 1 )meti 1 3-4-piperidíni 1 3-2-bsnzof L?ranocarboxa- mítía H-~E il í 2; 4.....dimeioxi ísn i I >meii I 3-4-pipsr idini 1 Ir-2-benzof uranotar- ooxami ca N-Cí-t(4-N,N-dimeiiiaminofeniI>meti13-4-piperidini13-2-benzofura nocarfooxamida Í-Í-LÍ--L C4.....msioxif eni 1 >meti I3-4-piperidxni Ϊ 3-6--0 i tro-2-benzof urano carboxamida N~l Ι-í (3-msioxi f eni Iímsii13-4-piF»er idini 13-2-benzoíuranocarboxa- H-í i-C (2i 4-dimeiox:if eni 1 >msii i 3~4-pipsridini I 3-2-benzofLrranocar-ooxamioa N-l :i.....i (. 4-N, N-d i me t i 2 am i no f en i 1) me ti 2 3-4~piperidini2 3 -2-benzo f ur a nocarboxamida 7-meioxi-N-E i-£(2; 4-d i me tox i f en i 1) meti 1 3-4-piperidinii 3-2-benzo-fyranoearboxamida> mono-hidroeloreto 6,7~dimeiox i-N-£ 1 - £ < 2,4-dimsioxi feni2>meti23-4-piperidini23-2--benzofuranocarboxamida N-£i-£(4.....metoxifeni 23meti 23-4-piperidini13-2-oxo-2H-i-benzop i r a- no.....3-carboxami da ím-L 2"-C(4-metoxifeni 13meti 2 3-4~ρϊρθγidini 1 3-4-oxo~4H-2.....oenzopira..... no-3.....carboxamida, mono-hidrocloreto N-í1-£(4-metoxifeniI>meii13-4-piperidiniI3-2-tiofenoearboxamida 61 >-·!.' <4í eni I >meli 11-4-piper idini 1 j~-2H3snzoLd3iiof snocar™ boxamida K.....L1.....L C4“-l (4--c lorof ssni 1 ímeioxi j f eni i jmsii I 3-4-píperidini 1 3benza is i cia N.....(2--( reni imeii 1 >-4--pi per idini 1.1-í , S-benzodioxoie-S-carboxamida ir-i l--í» (4-issioxi f eni 1 >msii 1 3-4-piper idini 13--1, 3-~òsnzotíioxoie--S~· -•carboxamida 2.· 5.....d cio v*o.....N~E Í~-£ (4-meioxí f sní 1>meii1 3-4~-piper id:i.ni 1 3 benzam ida 4-(bsnzoilamino).....Ι-C(4™meioxi feni1>meti13-í-metiipiperidínio, iodeio 7.....nitro-ír-O-í (eni Imeii 1)-4---piper idini I 3-2-benzoí- ursnocarooxassida 7-ni iro-M-L í”L (4·"-η1 irofsni i )meii 1 3-4-piper idini 1 3-2-ssr.zovursno- C 3 i:DQX«!‘! λ Q-íí. b- f. í ™ i i. 4·- i (me til su 1 for, 11) am i no 3(sn113 me i 11 3 -4-p ipsr idini i li ~-2--ben..... ••'••o r u r s no c a r ooxam i da 7.....[ (meti Isul íοπί i )aminoj-íM-L 1--( (eni Imeii i )-4“pipev*idini 1 3-2-ben..... : [: -r;. * ;'.J í„ j' i...-'·:í '}. 7.....((meti Isui íoni 1 >amino3-W-jC i-C £4-E (meti isul í oni 1 )amino jf sni 1 3 me ti 13 -4-p iperidiniij -·2··-ο®ηζο f u rano car fooxam 1 da 5i. -· Idéiodo para mamíferos, caracisrizado por regular arritmias cardiacavii em compreender a administra?lo ao r s ( e r :·. do mam i f e r o de uma quan i i dade f a r ma c o 1 og i e amen ie Stic az de 62 vim composto de acordo com a Reivindicação í, sendo a gama de dosagem, por vía oral, de composto activo de cerca de 0,1 mg por qu:;.iograma de peso corporal por dia até cerca de 1000 mg por quilograma de peso corporal por dia, ds preferência de cerca de 1:0 mg por quilograma de peso corporal por dia até cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, e por via paren™ térica d© cerca de 0,01 mg por quilograma de peso corporal por dia at# cerca de 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. Sâ. - Método de acordo com a Reivindicação 5, caracta-nzado por o composto ser seleccionatio a partir do grupo constituído por; N-c J, L 04—mstoxí f sni 1 imeti i 3-4-piper idini 1 j-2E-butsnamida i-i.....i Ι-c (4.....meioxi f eni 1 >meti 1 j-4-piper idini I 3-3-f eni l-2E-~propenamída 3.....f eni I-!m-II l-II (propoxi f eni 1 )meti 1If-4-pi per idi ni 1 3-2£-propenamida 3-12-metoxi f eni 1 >~h!-C i-C <4-m©toxi f ©ni 1 >met i I 3-4-piper idim 1 3-2Z~ --propenamioa 3.....12-mstoxi f eni 1 1-M-l l-~t (4-mstoxi f eni 1 >msti 1 α-4-piper idim 1 J--2Z-· ••propev-amida, mono-hidroc loreto 3.....(4-metoxi íeni I >-Ι4-"ί í-II (4-metoxi feniI)meti1II-4.....pi per í clini 11-2E- -propsnamida u-c i-iIC4--metoxí f eni 1 Imsti 1 If-4-piper idini 1 3-3-<4-ni trofeni 1 >-2E--sropenamida N.....?. 1.....II (4-metoxi feni1ImetiI ΙΙ-4-piper iclini 1 11-3-L 4-II (meti 1 sul í oni 1 >- amino3 fevu 1)-2E-propenamida
3--(2,6.....díc iorof επί 1 )-h!--E i-í (4-metoxi fsni 1 )meti 1 3-4-piperidini Ϊ 3™ -~2£-propenam i cia 3-(2™furani 11 )-N-[ i~£ (4-meioxifeni 1 Imei-i 1 3-4-piperidini 1 3-2E-pro-penam i da ::···· < i H.....i m í tiazo I---4- il) -N.....í 1 - í (4-me tox i í en i 1 3 ms t i I 3 -4-p i p&ridiriill - -2E.....propsnam ida 4.....ι;3--··ί í I-E <4-msioxifeni I >meti 1 j-4-pipsr idim I jaminoj-S-oxo-lE- -propeni 1S-lH-imidazole-l-carboxilai© de 2—met-ilpropiío d- l i - [ ( 4-msiox i f ari i 13 me i11 3 ~4~··ρ i pe r a d i rs i I 3 -3- < 3-p i v j. d :·. η 11 ) -2£..... -propenamida N.....lÍ.....£ (4.....etoxs fsni 1 >msi i 1 3-4-pipsridáni 1 j-3- fsni I--^-propinam ida , mono.....nidroc ioreto f ! í í l (4 mstoxi fsni 1 >mat i 1 3 4-pipsridini 1 3-2- fsni 1·: ic iopropano- caròoxamida 2.· 3.....di~hiαro-N-£ í [(4-metoxi f eni 1 3met:i I 3-4~-piperidí ni 1 3- 1H-inde..... no -- i.....>::: a r ooxam i da !;-·i. l.....£ (4-mstoxifeni 2 3 meti 1 3-4-píp&ridini 1 3-3-meti I-íH-·indeno.....2..... .....carDoxamioa í ,2,3,4.....tetra-hidro.....N~C I-í (4-metoxi ísrsíl 3meti 1 3-4-píperídini i 1.....2- -na í iaisnc-carDoxsisiida (- í I ; 2,3; 4—t s t r a—h i d r o—N— í 1-L ( 4-me ioxi f sni i imat i i 3 --4-p x per i di- r.ill.....2.....na r ialertocarboxam ida X ί -ί·) ί . 2,3; 4 -t-etra-hidro"W~C Í~C C4-metoxi feni 1 >meii 1 3-4-piperidi~ >ú 1 j.....2-nsf ialeviocarDoxamida 2,3.....di“hidro”N-C í-~í (4.....meioxi í sni I >met i 1 j-4-piper Idini 1 3-"2--benzo- f y rano c a r boxam i da N.....í. 1.....meti 1--4--0 iperidin i 1 3-2-benzof ur&noearbox&mi d® ···'-·i !·“< ί-ϊ:: icio-hexi Imeii I )-4-pipsr idini 13-2-benzofuranocarboxamioa N-[J......(i.....ísni imei-i 1 )”4-piperidini ϊ 3---2.....benzoíuranocarboxamida :·!-l l-l <4.....e lorofeni 13 me ti i 3-4-piperidini 1 3 -2-benzo r uranoc a rboxam i..... oa • :·.....i 1--C (4.....hidroxi feni I )meí-i 1 3--4-p:ipsridiní 13.....2--bsnzof uranocarboxa™ m i da N-X 1.....C <4-metoxi feniI>meti i 3~4--piperid.ini 1 3-2~-benzof uranoearboxa- m1 da N--C i--l (4--mstoxi feni 1>meti1 3-4-piperidi ni 1 3-3-~foenzof ursnocsrbaxs-" iv· x da H- í 1-l (4.....meioxi f eni 1 >meii 1 3-3-pip&r idini 1 ]™2~bsnzof u.panocsrooxa-· m i da 4-22.....bsnzofurani i c&rboni 13 «mi no 3 - :i - íl <4-mstoxí fera 13meti I j-l-me™ tiIpipsridinio, iodeio .·'··.....í 1-Z <4.....neioxí feni 13 meti I 3-4-pipsritíini 1 3-2--benzof uranocar doxs-· mida: N.....óxido

i -· Z C4-'propoxi fsn:l I i I j--4--^1 per xtíinx I ]"2-Denzofursnoc-?íroo;<s·" ! ! ! I C:8 N.....£ 1--l<4.....nx i-rofen i 1 )msí-i 1 j-4.....pip&ricií ni 1 j--2-benzof pranocarboxami..... oa -'····.' 14-(. acet-i 1 anu no) f sni I li me ti 13-~4-~pí per ioi ni 1 3~2-t«enzof urarto~ carooxapxds 2.....meix 1“Ím.....£ l-~£ (4-·χχϊΐ·οχχ feni I 3 meti I 3 ~4~-r i pe?r i d :í. n í 1 3 -2-benzo f u r ano™ carGoxs-íuca 7--c 1ογο"·Ιμ·"·2 1.....Γ (4.....roatoxi f sni 1 )m©t i 1 j-4-pi p»r idi ni 1 >"-2“t>snzcaorano·"·· carooxamída 5 .....c xoro.....λγ-Γ Í-£ (4.....rnatoxi feni I )m®ii I 3-4““pipsr idini I j-2-bsnzof uvano..... carboxamida 6 .....a;;íino-N-"í Í-C (d-rnsioxif&ni 1 >msí-i I ΐ·-4~··ρί per xdx ni 1 3 "dbtíenzof υ Γονιο ί a rocxas ida b-d! :b“7 (4·····?·ίΧ?4οχχ f svxi i >meix l j-~4-pipz;r idini 1 j-S-ni tro--2"-bsnzof trrano···· c a r ooxasn i da N-"£I--£ (4-'-mstDxif sni I )mstl 13-4-piperidini 13-6”ní i-ro-Z.....benzoíurano..... a γ ooxam x aa d.....·:. 1.....£ (3.....rneioxx f sni I )rnxii 1 3-~4-pípttr idí ni l j"--2"-"bensof yranocarboxa..... f" x ca N.....íí.....í. (2; 4-dxmeioxi f sni 1 )meix 1 3“-4™-pipsr idini I 3.....2"”b£nzof uranoca·....... doxamx da Μ.....ί 1.....L·>';.....:¾ , N-dimeí-i laminoíeni 1 /ísêíí I 3-4-piper idini I 3“2-fcenzoí ura nocarbox&mida :V~C !'“’·£ (4--Í!iStoxi ísni I >maii I j.....Λ.....piperí d:u"!2.1 3-S.....ni trc"-2m"banzof ursno carnoxanu oa d ” CI'·"· l < 3.....nistoxifsnj i >msii 1.1-4“piperidin:i 1 j - Ξ ·- b a η x ο τ u r a n o c a r b o x a..... m i oa ψ'·ι1.....£ (2,4-dimst-oxi ísni 1 imsii I 3~~4-~pipsridini 13™2-beyrzof uranocar·” ΟΟλ:^; 1 Ci N-£i.....C(4.....N,N.....dimetilaminof©nii)mefci13-4-piperidini13-2-benzo fura vk:>c ar boxan-ida 7 metoxá-rv-í 1~£ <2,4~dimeioxi fenil 3-4--piperidini 1 3-2~b®nzo- f uranocarboxanúda j isono-nioroc ioreto 6 · /-“dimatoxi.....M.....í 1-í (2, 4-dimsioxi f sni i 3maii 13--4.....pxpsridxni 13.....2..... .....osnzoíursnoca rfooxamida = !"" i £ (4™ ma i-ox i f sn i1> ms t íI3 4 p i ps r i d a n i 1 3 ~2~oxo-2H 1 “benzop x r ano --3- c arboxam ída iM.....Li.....i. C4.....metoxi f©ni 1 >m©ii 13-4-pãperidini i 3~4-”OXO“4H~l.....benzopi ra..... no~3.....carboxamidaf mono~hidrocIoreto A;.....Li.....ib-mstoxiísni 13msti i 3-4-piperidini 1 3-~2"~iioí snocarboxamída ; í l · l C 4-m© tox i f sn i I > ma 111 3 ™4 p i ps r i d i π i I 3 -“2·""&©ηζο £ b 3 fc i o f sno c a r £ l ~L l4-[ (4.....c loroíeni1 imeioxi ΐ f eni I 3mei i l 3-4-pipsr idini 1 2benza-í 02 í'-i™£ ΐ-·( íem Ima ti 1 >™-4“--pi per idini 1 3~i ; S-benzodioxole-S-carboxamida m -[ i.....C (.4-.....msioxi f eni 1 >msti 13-4-pipes' idini 13-1,3-bssizodioxols-S- — · Poxsm jos 2,6.....dicioro-IM-£ 1—£ <4-metoxi f sn 11 )meti 1J.....4-piper idi ni i 3benzamida 4.....£ benzo i 1 as i no > -1 - i' < 4-rae iox í f an i 1) m® t i 13 1 -me i i 1 p i pa r í d i n i o, 7-ni tr-o.....N-£l-< feni 1 ase ti 1 )-4~pip®ridini i 3-2-benzoí yv!anocarboxamida 7.....m ircxai.....i i.....£ (4--)1 i trof eni £ > me ti 13-4-piper idini13-2.....benzo f •irano-cav-DOxamioa n~-l l.....L £4-( (meti Isul f oni 13amino3f eni 1 3meti 1 3.....4-pipericdni 1 3-2-bers- zo f a r ano c a r boxam i da 7-£ (mei-í 1 suIfoni 1 >amino3-N-Cí-(f enilmetil >-4-piperidini13.....2-foen- zo £ ’.· r znoc a r boxam i da 7-l ímeti isul f oni 1 >amino3-N-£i-£E4-£<meti Isulf oni 1 3amino3íeni 1 3me..... ti 1 3-é.....pipss-idini 1 3--2-~benzof uranocarboxamida . ·-...o a ; 4 de Setembro de iSSõ

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