DE69911243T2

DE69911243T2 - Benzofuranderivate, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE69911243T2
Application number: DE69911243T
Authority: DE
Inventors: Kim Andersen; Mario Rottländer; Peter Klaus BÖGESÖ; Henrik Pedersen; Thomas Ruhland; Robert Dancer
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 1998-12-08
Filing date: 1999-12-03
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2019-12-04
Also published as: MEP38508A; ATE249451T1; AU1503600A; SI1137644T1; AR021509A1; DE69911243D1; EP1137644A1; IL143082A; EP1137644B1; SE1137644T5; PT1137644E; HUP0104510A3; CZ20012041A3; EP1137644B9; DK1137644T3; SE1137644T3; IL143082A0; CA2353618A1; HUP0104510A2; WO2000034263A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzofuran-Derivate, die hochwirksam an den 5-HT_1A-Rezeptor binden, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Behandlung bestimmter psychiatrischer und neurologischer Störungen. Viele der Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls hochwirksame Serotoninwiederaufnahmehemmer und werden als besonders nützlich zur Behandlung von Depression erachtet.
Klinische Untersuchungen bekannter 5-HT_1A-Partialagonisten, wie z. B. Buspiron, Ipsapiron und Gepiron, haben gezeigt, daß 5-HT_1A-Partialagonisten nützlich in der Behandlung von Angststörungen wie allgemeine Angststörung, Panikstörung und obszessive Zwangsstörung sind (Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11). Vorklinische Untersuchungen weisen darauf hin, daß vollständige Agonisten ebenfalls nützlich in der Behandlung der oben genannten angstverwandten Störungen sind (Schipper, Human Psychopharm., 1991, 6, S 53).
Es gibt ebenfalls Hinweise, sowohl klinische als auch vorklinische, für eine vorteilhafte Wirkung von 5-HT_1A-Partialagonisten in der Behandlung von Depression sowie Impulskontrollstörungen und Alkoholmißbrauch (van Hest, Psychopharm., 1992, 107, 474; Schipper et al., Human Psychopharm., 1991, 6, 553; Cervo et al., Eur. J. Pharm., 1988, 158, 53; Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11; Grof et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 1993, 8, 167–172; Ansseau et al., Human Psychopharmacol. 1993, 8, 279–283).
5-HT_1A-Agonisten und -Partialagonisten hemmen die isolierungsinduzierte Aggression in männlichen Mäusen, was darauf hinweist, daß diese Verbindungen nützlich in der Behandlung von Aggression sind (Sanchez et al, Psychopharmacology, 1993, 110, 53–59).
Außerdem wurde berichtet, daß 5-HT_1A-Agonisten Aktivität in Tiermodellen zeigen, die voraussagekräftig für antipsychotische Wirkungen sind (Wadenberg und Ahlenius, J. Neural. Transm., 1991, 83, 43; Ahlenius, Pharmacol. & Toxicol., 1989, 64, 3; Lowe et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 1860; New et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 1147; und Martin et al., J. Med.
Chem., 1989, 32, 1052), und sie können daher nützlich in der Behandlung von psychotischen Störungen wie Schizophrenie sein. Kürzliche Untersuchungen weisen ebenfalls darauf hin, daß 5-HT_1A-Rezeptoren bedeutsam in der serotonergischen Modulation von Haloperidol-induzierter Katalepsie sind (Hicks, Life Science 1990, 47, 1609), was vermuten läßt, daß 5-HT_1A-Agonisten nützlich in der Behandlung der durch herkömmliche Antipsychotika, wie z. B. Haloperidol, induzierten Nebenwirkungen sind.
5-HT_1A-Agonisten haben neuroprotektive Eigenschaften in Nagetiermodellen der fokalen und globalen zerebralen Ischämie gezeigt und können daher nützlich in der Behandlung von ischämischen Erkrankungszuständen sein (Prehn, Eur. J. Pharm. 1991, 203, 213).
Pharmakologische Untersuchungen wurden vorgestellt, die darauf hinweisen, daß 5-HT_1A-Antagonisten nützlich in der Behandlung von Altersdemenz sind (Bowen et al., Trends Neur. Sci. 1992, 15, 84).
Eine Übersicht über 5-HT_1A-Antagonisten und vorgeschlagene potentielle therapeutische Ziele für diese Antagonisten auf der Basis vorklinischer und klinischer Daten wird von Schechter et al. gegeben, Serotonin, 1997, Bd. 2, Ausgabe 7. Es wird angegeben, daß 5-HT_1A-Antagonisten nützlich in der Behandlung von Schizophrenie, mit Alzheimer-Krankheit verbundener Demenz und in Kombination mit SSRI-Antidpressiva ebenfalls nützlich in der Behandlung von Depression sein können.
Sowohl in Tiermodellen als auch in klinischen Versuchen wurde gezeigt, daß 5-HT_1A-Agonisten antihypertonische Wirkungen über einen zentralen Mechanismus ausüben (Saxena und Villalón, Trends Pharm. Sci. 1990, 11, 95; Gillis et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1989, 248, 851). 5-HT_1A-Liganden können daher vorteilhaft in der Behandlung von kardiovaskulären Störungen sein.
5-HT-Wiederaufnahmehemmer sind allgemein bekannte antidepressive Arzneistoffe und nützlich zur Behandlung von Panikstörungen und Sozialphobie.
Die Wirkung der kombinierten Verabreichung einer Verbindung, die die Serotoninaufnahme hemmt, und eines 5-HT_1A-Rezeptorantagonisten wurde in verschiedenen Untersuchungen ausgewertet (Innis., R. B. et al., Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, S. 195–204 und Gartside, S. E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, S. 1064–1070, Blier, P. et al., Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). In diesen Untersuchungen wurde gefunden, daß 5-HT_1A-Rezeptorantagonisten die durch die Serotoninwiederaufnahmehemmer induzierte anfängliche Bremse der 5-HT-Neurotransmission aufheben würden und somit eine unmittel bare Verstärkung der 5-HT-Transmission und ein schnelleres Einsetzen der therapeutischen Wirkung erzeugen würden.
Mehrere Patentanmeldungen wurden eingereicht, die die Verwendung einer Kombination aus einem 5-HT_1A-Antagonisten und einem Serotoninwiederaufnahmehemmer zur Behandlung von Depression umfassen (siehe EP-A2-687 472 und EP-A2-714 663).
Entsprechend wird angenommen, daß Mittel, die auf den 5-HT_1A-Rezeptor wirken, sowohl Agonisten als auch Antagonisten, von potentiellem Nutzen in der Therapie psychiatrischer und neurologischer Störungen sind und somit hocherwünscht sind. Außerdem können Antagonisten, die gleichzeitig eine hochwirksame Aktivität zur Serotininwiederaufnahmehemmung haben, nützlich zur Behandlung von Depression sein.
Verbindungen, die von der Erfindung abweichen, werden in WO 95/18118 offenbart. Die Verbindungen werden als nützlich in der Behandlung verschiedener Krankheiten im ZNS sowie bei kardiovaskulären Störungen beschrieben.
DE 2657013 beschreibt Phthalan-Derivate, die von den Verbindungen der Erfindung verschieden sind. Diese Verbindungen werden als Antidepressiva beschrieben.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde jetzt gefunden, daß Verbindungen einer bestimmten Klasse von Benzofuran-Derivaten an den 5-HT_1A-Rezeptor mit hohen Affinitäten binden. Außerdem wurde gefunden, daß viele dieser Verbindungen eine hochwirksame Serotoninwiederaufnahmehemmaktivität haben.
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyloxy, -Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Formyl, Acyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_2-12-Dialkylamino, Acylamino, C_1-6-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, C_1-6-Alkylamino carbonylamino, C_2-12-Dialkylaminocarbonylamino, Nitro, Cyano, COOH oder COO-C_2-6-Alkyl ist;
R² und R³ jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Trifluormethyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl und C_1-6-Alkoxy ausgewählt sind;
n 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
m 0 oder 1 ist;
A aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
worin
Z 0 oder S ist;
s 0 oder 1 ist;
q 0 oder 1 ist;
R⁴ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkyl-aryl oder C_1-6-Alkyl-O-aryl ist;
D eine aus verzweigtem oder geradkettigem C_1-6-Alkylen, C_2-6-Alkenylen oder C_2-6-Alkinylen ausgewählte Spacer-Gruppe ist;
B eine aus einer Gruppe der Formel (II), (III) und (IV) ausgewählte Gruppe ist
worin R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig aus den R¹-Substituenten ausgewählt sind;
oder R⁸ und R⁹ zusammen einen kondensierten 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthält;
oder zwei der Gruppen R⁵, R⁶ und R⁷ miteinander verbunden sind, um dadurch eine -O-(CH₂)_p-O- -Brücke zu bilden, worin p 1 oder 2 ist;
Ar und Aryl unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Pyrimidyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, Indol-2-on-1-yl, Indol-2-on-3-yl, 2- oder 3-Benzofuranyl, 2- oder 3-Benzothiophenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl besteht, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, Hydroxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyloxy, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Nitro, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_2-12-Dialkylamino, Acylamino oder Alkylendioxy;
ihre Enantiomere und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist A eine Gruppe der Formel (1), und die anderen Substituenten sind wie oben definiert.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A eine Gruppe der Formel (2), und die anderen Substituenten sind wie oben definiert.
In einer dritten Ausführungsform der Erfindung ist A eine Gruppe der Formel (3), und die anderen Substituenten sind wie oben definiert.
In einer vierten Ausführungsform der Erfindung ist A eine Gruppe der Formel (4), und die anderen Substituenten sind wie oben definiert.
So ist einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung A eine Gruppe der Formel (1) und R⁴ ist Methyl, Ethyl, Propyl, Pro-2-en-1-yl, 2-Furylmethyl oder 2-Phenoxyethyl; q = 0; oder A ist eine Gruppe der Formel (1) und Z ist O, und die anderen Substituenten sind wie oben definiert.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist B eine Gruppe der Formel (II), bevorzugt ein alkoxysubstituiertes Phenyl, eine Benzodioxan-Gruppe oder ein 1,2-Methylendioxybenzol-Gruppe, und die anderen Substituenten sind wie oben definiert. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist B eine Gruppe der Formel (III), bevorzugt eine 3-Indolyl-Gruppe, und die anderen Substituenten sind wie oben definiert.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist B eine Gruppe der Formel (III), bevorzugt eine 3-Indolyl-Gruppe, und die Substituenten R⁸ und R⁹ sind bevorzugt ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, t-Butyl oder Isopropyl in der 5-Position; oder Fluor, Chlor oder Carboxy in der 7-Position; oder 5,7-Difluor, 4-Fluor-7-methyl oder 4-Chlor-7-methyl; oder die zwei Substituenten bilden zusammen einen an das 3-Indolyl kondensierten Pyridyl-Ring.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist B eine Gruppe der Formel (IV), und die anderen Substituenten sind wie oben definiert.
Ar ist bevorzugt Phenyl oder mit Halogen oder CF₃ substituiertes Phenyl, am meisten bevorzugt mit F oder Cl in der 4-Position oder Cl oder CF3 in der 3-Position substituiert.
R¹ ist bevorzugt H, CN oder F in der 5-Position der Isobenzofuran-Gruppe.
R² und R³ sind bevorzugt aus Wasserstoff oder Methyl ausgewählt.
n ist bevorzugt 2, 3 oder 4.
m ist bevorzugt 0.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist n = 2, 3 oder 4; R² und R³ sind beide Wasserstoff; R¹ ist H, CN oder F in der 5-Position der Isobenzofuran-Gruppe; und Ar ist Phenyl, das mit F oder Cl in der 4-Position oder mit Cl oder CF₃ in der 3-Position substituiert sein kann, und die anderen Substituenten sind wie oben definiert.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist A eine Gruppe der Formel (1); q = 0; R⁴ ist Methyl; D ist Propylen; m = 0; und B ist eine 1,4-Benzodioxan-Gruppe der Formel (II), die in der 5-Position gebunden ist, und die anderen Substituenten sind wie oben definiert.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist A eine Gruppe der Formel (1); R⁴ ist CH₃ oder Prop-2-en-1-yl; n = 3; D ist Ethylen oder Propylen; und B ist eine Phenyl-Gruppe, worin wenigstens ein Substituent OMe ist, und die anderen Substituenten sind wie oben definiert.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist A eine Gruppe der Formel (1); q ist 0; R⁴ ist Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propen-1-yl, 2-Furylmethyl oder 2-Phenoxyethyl; D ist Ethylen, Propylen oder Butylen; m = 0; und B eine 3-Indolyl-Gruppe der Formel (III), und die anderen Substituenten sind wie oben definiert.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist A eine Gruppe der Formel (2) oder (3); n = 3; m = 0; und B ist eine 4- oder 5-Indolyl-Gruppe der Formel (IV), worin R¹⁰ Wasserstoff ist; R¹ ist CN in der 5-Position des Isobenzofurans, und Ar ist 4-Fluorphenyl, und die anderen Substituenten sind wie oben definiert.
Die Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf die Wirkung von 5-HT_1A-Rezeptoren anspricht.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikament zur Behandlung von Depression, Psychose, Angststörungen, Panikstörung, obsessiver Zwangsstörung, Impulskontrollstörung, Alkoholmißbrauch, Aggression, Ischämie, Altersdemenz, kardiovaskulären Störungen oder Sozialphobie.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen eine hohe Affinität für den 5-HT_1A-Rezeptor. Entsprechend werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich zur Behandlung von Depression, Psychose, Angststörungen, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung und obesssive Zwangsstörung, Impulskontrollstörung, Alkoholmißbrauch, Aggression, Ischämie, Altersdemenz, kardiovaskulären Störungen und Sozialphobie erachtet.
Aufgrund ihres kombinierten Antagonismus von 5-HT_1A-Rezeptoren und der Serotoninwiederaufnahmehemmwirkung werden viele der Verbindungen der Erfindung als besonders nützlich als Medikamente mit schnellem Wirkungseinsetzen für die Behandlung von Depression erachtet. Die Verbindungen können ebenfalls nützlich zur Behandlung von Depression bei Patienten sein, die gegenüber der Behandlung mit derzeit erhältlichen Antidepressiva resistent sind.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als optische Isomere davon existieren, und solche optischen Isomere sind ebenfalls von der Erfindung umfaßt.
Der Begriff C_1-6-Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl.
In ähnlicher Weise bezeichnen C_2-6-Alkenyl bzw. C_2-6-Alkinyl solche Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich.
Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Begriff C_3-8-Cycloalkyl bezeichnet einen monocyclischen oder bicyclischen Carbocyclus mit 3 bis 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Die Begriffe C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio und C_1-6-Alkylsulfonyl bezeichnen solche Gruppen, in denen die Alkyl-Gruppe C_1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
Acyl bezeichnet -CO-Alkyl, worin die Alkyl-Gruppe C_1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
C_1-6-Alkylamino bezeichnet -NH-Alkyl, und C_2-12-Dialkylamino bezeichnet -N-(Alkyl)₂, worin die Alkyl-Gruppe C_1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
Acylamino bezeichnet -NH-Acyl, worin Acyl wie oben definiert ist.
C_1-6-Alkoxycarbonylamino bezeichnet Alkyl-O-CO-NH-, worin die Alkyl-Gruppe C_1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
C_1-6-Alkylaminocarbonylamino bezeichnet Alkyl-NH-CO-NH-, worin die Alkyl-Gruppe C_1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
C_2-12-Dialkylaminocarbonylamino bezeichnet (Alkyl)₂-N-CO-NH-, worin die Alkyl-Gruppe C_1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
Exemplarisch für organische Säureadditionssalze gemäß der Erfindung sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bis-methylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z. B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für anorganische Säureadditionssalze gemäß der Erfindung sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Die Säureadditionssalze der Erfindung sind bevorzugt pharmazeutisch akzeptable Salze, die mit nicht-toxischen Säuren gebildet werden.
Außerdem können die Verbindungen dieser Erfindung in unsolvatisierten sowie in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dgl. existieren. Allgemein werden die solvatisierten Formen als äquivalent mit den unsolvatisierten Formen für die Zwecke dieser Erfindung erachtet.
Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten chirale Zentren, und solche Verbindungen existieren in Form von Isomeren (z. B. Enantiomeren). Die Erfindung schließt alle solche Isomere und beliebige Mischungen daraus ein, einschließlich racemischer Mischungen.
Racemische Formen können in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren gespalten werden, z. B. durch Trennung ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Amin-Verbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zur Spaltung der Racemate in die optischen Antipoden beruht auf der Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können so in ihre optischen Antipoden gespalten werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von z. B. d- oder l-Salzen (Tartrate, Mandelate oder Kampfersulfonat). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls durch die Bildung diastereomerer Derivate gespalten werden.
Zusätzliche Verfahren zur Spaltung optischer Isomere, die den Fachleuten bekannt sind, können verwendet werden. Solche Verfahren schließen diejenigen ein, die von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) erörtert werden.
Optisch aktive Verbindungen können ebenfalls aus optischen Ausgangsstoffen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können durch eines der folgenden Verfahren hergestellt werden, umfassende

a) Alkylieren eines Amins der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴, n und Ar wie oben definiert sind, mit einem Alkylierungsmittel der Formel G-(D)_s-(Z)_q-(CH₂)_m-, worin D, Z, m, s, q und B wie oben definiert sind und G eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie Halogen, Mesylat oder Tosylat;
b) Alkylieren eines Amins der Formel H-A-(CH₂)_m-B, worin A, m und B wie oben definiert sind, mit einem Alkylierungsmittel der Formel
worin R¹, R², R³, n und Ar wie oben definiert sind und G eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie Halogen, Mesylat oder Tosylat;
c) reduktive Alkylierung eines Amins der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴, n und Ar wie oben definiert sind, mit einem Aldehyd der Formel
worin Z, m, q und B wie oben definiert sind und t 1–5 ist;
d) Reduzieren eines Amids der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴, n, q, Ar, Z, m und B wie oben definiert sind und t 1-5 ist;
e) Freisetzen des fertigen Produkts mittels Hofmann-Eliminierung aus einem Harz der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴, n, s, q, Ar, D, Z, m und B wie oben definiert sind, G wie oben definiert ist; und HOR' ein hydroxysubstituiertes Harz ist, wie vernetztes Hydroxymethylpolystyrol oder Wang-Harz;
f) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴, Ar, D und N wie oben definiert sind; (OH)₂Q ein Diol ist, wie substituiertes Ethylenglykol oder Propylenglykol, oder ein polymergebundenes Diol, mit einem Hydrazin der Formel
worin R⁸ und R⁹ wie oben definiert sind, unter von Lewis-Säuren als Katalysator.

Die Alkylierungen gemäß den Verfahren a und b werden allgemein durch Sieden der Reaktanden unter Rückfluß oder durch deren Erwärmen auf eine feste Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Methylisobutylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, 2-Propanol, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat durchgeführt. Amine der Formel (V) werden mittels Desmethylierung gemäß dem von Bigler et al. beschriebenen Verfahren, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1977, 12, 289–295, oder durch die in den Beispielen 14 und 15 umrissenen Verfahren hergestellt. Die in Beispiel 14 verwendeten Ausgangsstoffe wurden wie in Beispiel 9 beschrieben oder aus leicht erhältlichen Verbindungen durch Standardverfahren hergestellt. Die als Ausgangsstoff für die Desmethylierung verwendeten Enantiomere von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril werden wie in EP-B-347066 beschrieben hergestellt. Die Alkylierungsmittel der Formel G-(D)_s-(Z)_q-(CH₂)_m-B sind kommerziell erhältlich, werden durch für den chemischen Fachmann offensichtliche Verfahren hergestellt oder werden wie in den Beispielen 5 bis 8 exemplarisch angegeben hergestellt. Das als Ausgangsstoff in Beispiel 5 verwendete Ethyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat wird durch für den chemischen Fachmann offensichtliche Verfahren aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt, die gemäß Literatur hergestellt wird (Fuson et al., J. Org. Chem., 1948, 13, 489). Alkylierungsmittel der Formel (VI) werden aus dem entsprechenden Dimethylamin (Formel (VI): G = N(Me)₂) wie in Beispiel 9 exemplarisch angegeben hergestellt. Die sekundären Amine der Formel H-A-(CH₂)_m-B sind kommerziell erhältlich, werden durch für den chemischen Fachmann offensichtliche Verfahren hergestellt oder werden gemäß Literaturverfahren hergestellt. 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin wird gemäß Pollard et al., J. Org. Chem. 1958, 23, 1333 hergestellt. [2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl]methylamin und [2-(3-Methoxyphenoxy)ethyl]methylamin werden wie in den Beispielen 7 und 10 exemplarisch angegeben unter Verwendung von handelsüblicher 2-Methoxyphenoxyessigsäure bzw. 3-Methoxyphenoxyessigsäure als Ausgangsstoffe hergestellt.
Die reduktiven Alkylierungen gemäß Verfahren c und d werden gemäß Standardliteraturverfahren unter Verwendung von NaCNBH₃, NaBH₄ oder NaBH(OAc)₃ als Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.
Die Reduktionen gemäß den Verfahren e und f werden allgemein durch Verwendung von LiAlH₄, AlH₃ oder Diboran in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die Freisetzung der fertigen Produkte mittels Hofmann-Eliminierung in Verfahren g wird allgemein durch die Verwendung einer organischen Base, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Toluol oder N,N-Dimethylformamid, durchgeführt. Das Polymer der Formel (XII) wird in einer Synthesesequenz hergestellt, wie sie in Beispiel 4 exemplarisch angegeben und im folgenden beschrieben wird. Das Ausgangsacrylesterharz (CH₂CHC(O)OR') wird gemäß Literaturverfahren (Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3288–95) durch Acylierung kommerziell erhältlicher hydroxysubstituierter Harze, wie vernetztes Hydroxymethylpolystyrol oder Wang-Harz; mit Acryloylchlorid hergestellt. Sekundäre Amine der Formel H₂N-D-Z-(CH₂)_m-B werden durch Michael-Addition in einem organischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur eingeführt. Die verwendeten sekundären Amine sind entweder kommerziell erhältlich, werden durch für den chemischen Fachmann naheliegende Verfahren hergestellt oder werden gemäß Literaturverfahren hergestellt. 3-(3-Methoxyphenyl)propylamin wird gemäß Leeson et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 37–54 hergestellt, 3-(3-Methoxyphenyl)propylamin gemäß Meise et al., Liebigs Ann. Chem, 1987, 639–42, 3-(2-Methoxyphenoxy)propylamin gemäß Augsein et al., J. Med. Chem, 1965, 8, 356–67, (3-(3-Methoxyphenoxy)propylamin gemäß Bremner et al., Aust. J. Chem. 1984, 37, 129–41, 2-Benzyloxyethylamin gemäß Harder et al., Chem. Ber. 1964, 97, 510–19, 2-(1H-Indolyl-3-yl)ethylamin gemäß Nenitzescu et al., Chem. Ber., 1958, 91, 1141–45, und 3-(1H-Indolyl-3-yl)propylamin gemäß Jackson et al., J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 5029. Die zweite variierende Gruppe wird mittels Alkylierung mit einem Mittel der Formel (VI) durch Sieden der Reaktanden unter Rückfluß oder durch ihr Erwärmen auf eine feste Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, 2-Propanol, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, in Gegenwart einer löslichen Base, wie Diisopropylethylamin oder Triethylamin, oder mittels reduktiver Alkylierung mit einem Aldehyd der Formel (IX) unter Verwendung von standardmäßigen Festphasensyntheseverfahren der Literatur unter Verwendung von NaCNBH₃, NaBH₄ oder NaBH(OAc)₃ als Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel eingeführt. Die dritte variierende Gruppe wurde mittels Quaternisierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels der Formel R⁴-G in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, 2-Propanol, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, bei Umgebungstemperatur unter Erhalt der Harze der Formel (XII) eingeführt.
Die Indolbildung gemäß Verfahren h wird durch Reaktion von Acetalen der Formel (XIII) mit Arylhydrazinen der Formel (XIV) unter Erhalt der entsprechenden Hydrazone durchgeführt, die anschließend zu Indolen mittels der Fischer-Indolsynthese umgewandelt werden. Die Synthesesequenz wird bevorzugt als Eintopfverfahren unter Verwendung eines Lewis-Säure- Katalysators, bevorzugt Zinkchlorid oder Borfluorid, oder mit Protonensäuren, bevorzugt Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ethanol bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Acetale der Formel (XIII) werden durch Alkylierung sekundärer Amine der Formel (V) mit Acetalen der Formel (XV)
unter Verwendung der oben für die Verfahren a und b beschriebenen Bedingungen hergestellt. Alternativ werden die Acetale der Formel (XIII) durch Alkylierung von Acetalen der Formel (XVI)
mit einem Alkylierungsmittel der Formel (VI) unter Verwendung der oben für die Verfahren a und b beschriebenen Bedingungen hergestellt. Die Acetale der Formel (XVI) werden durch Reaktion von Acetalen der Formel (XV) mit primären Aminen der Formel NH₂R⁴ unter Verwendung von Standardbedingungen hergestellt. Polymergebundene Acetale der Formel (XV) werden durch Reaktion von Aldehyden der Formel G-B-CH₂CHO mit handelsüblichem 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl-methoxymethylpolystyrol in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator bei erhöhter Temperatur hergestellt. 4-Chlorbutanal, 5-Chlorpentanal und 6-Chlorhexanal wurden in Analogie zu dem von Normant et al. beschriebenen Verfahren hergestellt, Tetrahedron 1994, 50 (40), 11665.
Beispiele
Schmelzpunkte wurden an einer Vorrichtung Büchi SMP-20 bestimmt und sind unkorrigiert. Massenspektren wurden an einem Quattro MS-MS-System von VG Biotech, Fisons Instruments, erhalten. Das MS-MS-System war mit einem modularen HPLC-System HP 1050 verbunden. Ein Volumen von 20 bis 50 μl der Probe (10 μg/ml), gelöst in einer Mischung aus 1% Essigsäure in Acetonitril/Wasser 1 : 1, wurde über den Autosampler mit einer Fließgeschwindigkeit von 30 μl/min in die Elektrosprayquelle eingeführt. Die Spektren wurden bei zwei Standardeinstellungen der Betriebsbedingungen erhalten. Analytische LC-MS-Daten wurden an einem Instrument PE Sciex API 150EX erhalten, das mit Ionspray-Quelle und einem Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC-System ausgerüstet war. Die LC-Bedingungen (50 × 4,6 mm YMC ODS-A mit 5 μm Teilchengröße) waren eine lineare Gradientenelution mit Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (90 : 10 : 0,05) zu Wasser/AcetonitrillTrifluoressigsäure (10 : 90 : 0,03) in 7 min mit 2 ml/min. Die Reinheit wurde durch Integration der UV-Spur (254 nm) bestimmt. Die Retentionszeiten R_t sind in Minuten ausgedrückt. Eine Einstellung zum Erhalt der Molekulargewichtsinformation (MH+) (21 eV), und die andere Einstellung zur Induzierung von Fragmentierungsmustern (70 eV). Der Hintergrund wurde subtrahiert. Die relativen Intensitäten der Ionen werden aus dem Fragmentierungsmuster erhalten. Wenn keine Intensität für das Molekülion (MH+) angegeben ist, war dieses Ion nur unter der ersten Einstellung der Betriebsbedingungen vorhanden. Präparative LC-MS-Trennung wurde auf dem gleichen Instrument durchgeführt. Die LC-Bedingungen (50 × 20 mm YMC ODS-A mit 5 μm Teilchengröße) waren eine lineare Gradientenelution mit Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (80 : 20 : 0,05) zu Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (10 : 90 : 0,03) in 7 min mit 22,7 ml/min. Die Fraktionssammlung wurde durch gespaltenen Fluß mit MS-Detektion ("split-flow MS-detection") durchgeführt. ¹H-NMR-Spektren wurden bei 500,13 MHz an einem Instrument Bruker Avance DRX500 oder bei 250,13 MHz an einem Instrument Bruker AC 250 aufgezeichnet. Deuteriertes Chloroform (99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,9% D) wurden als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als innerer Referenzstandard verwendet. Die Werte der chemischen Verschiebung werden in ppm-Werten ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für die Multiplizität der NMR-Signale verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qui = Quintett, h = Heptett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts, dq = Dublett von Quartetts, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplett. Den sauren Protonen entsprechende NMR-Signale sind allgemein ausgelassen. Der Wassergehalt in kristallinen Verbindungen wurde durch Karl-Fischer-Titration bestimmt. Standardaufarbeitungsverfahren bezeichnen die Extraktion mit dem angegebenen organischen Lösungsmittel aus angemessenen wäßrigen Lösungen, Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (wasserfreies MgSO₄ oder Na₂SO₄) und Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittel im Vakuum. Für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel vom Typ Kieselgel 60, 230–400 mesh ASTM verwendet.
Beispiel 1
(+)-1-[3-[[4-(1,4-Benzodioxan-5-yl)butyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (1a). Eine Mischung aus 5-(4-Brombutyl)-1,4-benzodioxan (1,5 g, 5,5 mmol), (+)-1-[3-(Methylamino)-propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (2,2 g, 5,5 mmol), Kaliumcarbonat (3,0 g, 22 mmol) und Methylisobutylketon (150 ml) wurde unter Rückfluß für 16 h gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die organische Phase mit Wasser (150 ml) gewaschen, die Lösungsmittel im Vakuum verdampft und das zurückbleibende Öl durch Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat/Heptan/Triethylamin 75 : 20 : 5), was 2,0 g (73%) der Titelverbindung als Öl lieferte:
[α]²²D + 8,93° (c 0,5; CH₃OH).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,25–1,35 (m, 1H), 1,40–1,60 (m, 5H), 2,05– 2,30 (m, 9H), 2,55 (t, 2H), 4,20–4,30 (m, 4H), 4,50–5,20 (m, 2H), 6,65–6,75 (m, 3H), 7,00 (t, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, 1H);
MS m/z 501 (MH+, 100), 262 (27), 149 (77), 109 (52).
Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
(+)-1-[3-[[3-(1,4-Benzodioxan-5-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitriloxalat (1b):
Smp.: 114–16°C (Ethylacetat);
[α]²²D + 8,96° (c 1,0; CH₃OH).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,35–1,45 (m, 1H), 1,45–1,55 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 2,20–2,30 (m, 2H), 2,45–2,55 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,20–4,30 (m, 4H), 5,20 (m, 2H), 6,65–6,75 (m, 3H), 7,10–7,20 (m, 2H), 7,55–7,60 (m, 2H), 7,70–7,80 (m, 1H), 7,80–7,95 (m, 2H);
MS m/z 488 (MH+, 100), 262 (33), 149 (52), 109 (55).
1-[3-[[2-(1,4-Benzodioxan-5-yl)ethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitriloxalat (1c):
Smp.: 118–20°C (Ethylacetat);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,40–1,70 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,75–2,90 (m, 2H), 2,90–3,15 (m, 4H), 4,15–4,30 (m, 4H), 5,20 (m, 2h), 6,65–6,80 (m, 3H), 7,20 (t, 2H), 7,60 (dd, 2H), 7,70–7,85 (m, 3H);
MS m/z 473 (MH+, 64), 323 (13), 262 (24), 163 (100), 109 (25).
1-[3-[[1,4-Benzodioxan-5-ylmethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitriloxalat (1d):
Smp.: 160–62°C (Aceton/Methanol);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,40–1,70 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,20–4,30 (m, 4H), 5,20 (m, 2H), 6,80–7,00 (m, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,50–7,65 (dd, 2H), 7,70–7,85 (m, 3H);
MS m/z 459 (MH+, 7), 109 (100).
Beispiel 2
1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (2a). Eine Mischung aus 1-(3-Chlor-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (2,5 g, 7,9 mmol), 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (2,0 g, 10,4 mmol), Kaliumcarbonat (3 g, 22 mmol) und Methylisobutylketon (200 ml) wurde für 16 h im Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die organische Phase mit Wasser (200 ml) gewaschen, die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft und das zurückbleibende Öl durch Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat/Heptan/Triethylamin 75 : 20 : 5). Die Titelverbindung kristallisierte aus Diethylether, 1,5 g (40%): Smp.: 147–49°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,30–1,65 (m, 2H), 2,10–2,30 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,50–2,70 (m, 4H), 2,90–3,20 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 5,20 (m, 2H), 6,70–7,10 (m, 6H), 7,30–7,55 (m, 4H), 7,60 (d, 1H);
MS m/z 472 (MH⁺, 100), 262 (14), 109 (19).
Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]methylamino]-propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (2b): (Öl)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,30–1,40 (m, 1H), 1,40–1,55 (m, 1H), 2,10– 2,20 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,40–2,45 (t, 2H), 2,70–2,80 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 5,15 (m, 2H), 6,85–7,00 (m, 6H), 7,30–7,45 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).
1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[2-(3-methoxyphenoxy)ethyl)methylamino]-propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (2c): Öl
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,30–1,40 (m, 1H), 1,40–1,55 (m, 1H), 2,10– 2,20 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 2,70–2,75 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 5,15 (m, 2H), 6,40–6,55 (m, 3H), 7,00 (t, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).
(S)-1-[3-[[4-(1H-Indol-3-yl)butyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (2d):
LC/MS (m/z) 482 (MH⁺), Rt = 4,24, Reinheit: 84%.
1-[3-[[4-(1H-Indol-3-yl)butyl]methylamino]propyl]-1-phenyl-1,3-dihydroisobenzofuran (2e):
LC/MS (m/z) 439 (MH⁺), Rt = 4,33, Reinheit: 77%.
(S)-1-[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (2f):
LC/MS (m/z) 468 (MH⁺), Rt = 4,11, Reinheit: > 99%.
1-[3-([3-(1H-Indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-phenyl-1,3-dihydroisobenzofuran (2g):
LC/MS (m/z) 425 (MH⁺), Rt = 4,15, Reinheit: > 99%.
5-[3-[[3-(1-Phenyl-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)propyl]methylamino]-propyl]-1,4-benzodioxan (2h):
LC/MS (m/z) 444 (MH⁺), Rt = 4,12, Reinheit: 97%.
5-[3-[[3-[1-(3-Chlorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]propyl]-methylamino]propyl]-1,4-benzodioxan (2i):
LC/MS (m/z) 478 (MH⁺), Rt = 4,45. Reinheit: 93%.
5-[3-[[3-[1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]propyl]-methylamino]propyl]-1,4-benzodioxan (2j):
LC/MS (m/z) 462 (MH⁺), Rt = 4,21. Reinheit: 93%.
5-[3-[[3-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl]methylamino]propyl]-1,4-benzodioxan (2k):
LC/MS (m/z) 512 (MH⁺), Rt = 4,59. Reinheit: 90%.
1-[3-[[3-(1,4-Benzodioxan-5-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-chlorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (2l):
LC/MS (m/z) 503 (MH⁺), Rt = 4,59. Reinheit: > 99%.
1-[3-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazinyl]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (2m):
LC/MS (m/z) 481 (MH⁺), Rt = 5,61, Reinheit: 97%.
1-[3-[4-(1H-Indol-5-yl)piperazinyl]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (2n):
LC/MS (m/z) 481 (MH⁺), Rt = 5,69, Reinheit: 94%.
1-[3-[4-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)piperidinyl]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (2o):
LC/MS (m/z) 514 (MH⁺), Rt = 6,38, Reinheit: 96%.
Beispiel 3
5-[3-[[3-[5-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]propyl]methylamino]propyl]-1,4-benzodioxanoxalat (3). Eine Lösung aus 3-(1,4-Benzodioxan-5-yl)propionsäure (0,8 g, 3,8 mmol), Thionylchlorid (1 ml, 13,7 mmol) und einem Tropfen N,N-Dimethylformamid in Dichlormethan (30 ml) wurde unter Rückfluß für 2 h gekocht. Die flüchtigen Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende Öl wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu einer Lösung aus [3-[5-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl]methylamin (3,0 g, 10 mmol) und Triethylamin (10 ml) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Nach Rühren für 16 h wurden die flüchtigen Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat/Heptan 75 : 25), was 1,4 g rohes Amid lieferte, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Zu einer Lösung des Amids (1,4 g, 2,8 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (1,0 g, 2,6 mmol) gegeben. Nach Sieden der resultierenden Mischung im Rückfluß für 3 h wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit Wasser (1 ml) und 4 N wäßrigem Natriumhydroxid (1 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und getrocknet (Na₂SO₄). Verdampfen der flüchtigen Lösungsmittel lieferte die Titelverbindung als Öl, die als ihr Oxalat in Aceton ausgefällt wurde, 0,9 g (19%); Smp.: 131–33°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,35–1,45 (m, 1H), 1,45–1,55 (m, 1H), 1,75– 1,80 (m, 2H), 2,10–2,25 (m, 2H), 2,50–2,55 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,20–4,25 (m, 4H), 5,10 (m, 2H), 6,65–6,75 (m, 3H), 7,10–7,15 (m, 4H), 7,45–7,60 (m, 3H);
MS m/z 480 (MH⁺, 100), 225 (34), 109 (51).
Beispiel 4
1-[3-[[2-(1H-Indol-3-yl)ethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4a). Zu einer Suspension aus Acrylester-Wang-Harz (CH₂CHC(O)OR', HOR' = Wang-Harz) (Beladung 1,0 mmol/g) (300 mg, 0,30 mmol) (hergestellt aus Wang-Harz (Beladung 1,09 mmol/g, 36-75 μm (200–400 mesh), 1% Divinylbenzol) in Analogie zum Verfahren, das für die Herstellung von Acrylesterhydroxymethylpolystyrol von Brown et al. beschrieben wird, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3288–95) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) wurde eine Lösung aus 2-(1H-Indolyl-3-yl)ethylamin (96 mg, 0,60 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) gegeben. Nach Rühren der resultierenden Suspension bei Raumtemperatur für 16 h wurde das Harz abfiltriert und anschließend mit 0,3 M Diisopropylethylamin in N,N-Dimethylformamid (3 × 2,5 ml), Methanol (2 × 2,5 ml) und Dichlormethan (2 × 2,5 ml) gewaschen. Zu einer Suspension des resultierenden Harzes in Acetonitril (1,5 ml) wurde eine Lösung aus 1-(3-Chlorpropyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (9) (473 mg, 1,5 mmol) in Acetonitril (1,5 ml) und Diisopropylethylamin (280 ml, 1,6 mmol) gegeben. Nach Erwärmen der resultierende Mischung unter Rühren für 16 h auf 75°C wurde das Harz abfiltriert. Das Harz wurde anschließend mit Acetonitril (3 × 2,5 ml), Methanol (3 × 2,5 ml) und Dichlormethan (3 × 2,5 ml) gewaschen. Das Harz wurde in N,N-Dimethylformamid und Diisopropylethylamin (280 ml, 1,6 mmol) suspendiert, und Essigsäureanhydrid (140 ml, 1,5 mmol) wurde hinzugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung für 16 h wurde das Harz abfiltriert und mit N,N-Dimethylformamid (3 × 2,5 ml), Methanol (3 × 2,5 ml), und Dichlormethan (3 × 2,5 ml) gewaschen. Das intermediäre Harz wurde in N,N-Dimethylformamid (2 ml) suspendiert, und eine Lösung aus Iodmethan (187 ml, 3,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid wurde hinzugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung für 16 h bei Raumtemperatur wurde das Harz abfiltriert und mit N,N-Dimethylformamid (3 × 2,5 ml), Methanol (3 × 2,5 ml) und Dichlormethan (3 × 2,5 ml) gewaschen. Zum resultierenden Harz wurden N,N-Dimethylformamid (3,0 ml) und Diisopropylethylamin (165 ml, 0,94 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für 16 h gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit Methanol (2 × 2,0 ml) gewaschen. Die Abspaltungslösung und die Waschlösungen wurden gesammelt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Ionenaustauscherchromatographie unter Verwendung einer 6 ml Varian SCX-Säule (1225-6011) gereinigt. Die Säule wurde mit 10% Essigsäure in Methanol (3 ml) vorkonditioniert, und das Rohprodukt wurde auf die Säule in einer 2 : 1-Mischung aus Methanol und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (3 ml) geladen. Nachdem die Säule mit Methanol (18 ml) und Acetonitril (3 ml) gewaschen worden war, wurde das Produkt aus der Säule mit 4 N Ammoniak in Methanol (4 ml) eluiert, und anschließendes Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum lieferte 13,9 mg (10%) der Titelverbindung als Öl:
LC/MS (m/z) 454 (MH⁺), Rt = 6,13, Reinheit: 98%.
Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]methylamino]-propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4b):
LC/MS (m/z) 445 (MH⁺), R_t = 8,58, Reinheit: 88%.
1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4c):
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,30–1,60 (m, 2H), 2,00–2,20 (m, 2H), 2,40– 2,55 (m, 2H), 2,55–2,70 (m, 4H), 3,00–3,15 (breit s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,05–5,20 (m, 4H), 5,75–5,85 (m, 1H), 6,65–6,80 (m, 3H), 7,00 (t, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, 1H);
LC/MS (m/z) 471 (MH⁺), R_t = 8,85, Reinheit: 91%.
1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[2-(2-methoxyphenyl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4d):
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,25–1,40 (m, 1H), 1,40–1,55 (m, 1H), 2,05– 2,25 (m, 2H), 2,40–2,50 (m, 2H), 2,50–2,65 (m, 2H), 2,65–2,75 (m, 2H), 3,00–3,15 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,05–5,20 (m, 4H), 5,75–5,90 (m, 1H), 6,75–6,90 (m, 2H), 6,95–7,10 (m, 3H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35–7,45 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,60 (d, 1H);
LC/MS (m/z) 471 (MH⁺), R_t = 7,82, Reinheit: > 89%.
1-[3-[[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4e):
LC/MS (m/z) 475 (MH⁺), R_t = 8,68, Reinheit: 94%.
1-[3-[[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4f):
LC/MS (m/z) 500 (MH⁺), R_t = 8,95, Reinheit: 90%.
1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[2-phenoxyethyl]methylamino]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4g):
LC/MS (m/z) 431 (MH⁺), R_t = 8,58, Reinheit: 95%.
1-[3-[[2-(1H-Indolyl-3-yl)ethyl](prop-2-en-1-yl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4h):
LC/MS (m/z) 480 (MH⁺), R_t = 8,87, Reinheit: 93%.
1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[2-phenoxyethyl](prop-2-en-1-yl)amino]-propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4i):
LC/MS (m/z) 457 (MH⁺), R_t = 6,40, Reinheit: > 99%.
1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[(3-(2-methoxyphenyl)propyl]methylamino]-propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4j):
LC/MS (m/z) 459 (MH⁺), R_t = 6,43, Reinheit: > 99%.
1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[3-(2-methoxyphenyl)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4k):
LC/MS (m/z) 485 (MH⁺), R_t = 6,77, Reinheit: > 99%.
1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[3-(3-methoxyphenyl)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (41):
LC/MS (m/z) 485 (MH⁺), R_t = 6,63, Reinheit: > 99%.
1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[3-(2-methoxyphenoxy)propyl]methylamino]-propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4m):
LC/MS (m/z) 475 (MH⁺), R_t = 6,20, Reinheit: > 99%.
1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[3-(2-methoxyphenoxy)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4n):
LC/MS (m/z) 501 (MH⁺), R_t = 6,50, Reinheit: > 99%.
1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[3-(3-methoxyphenoxy)propyl]methylamino]-propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4o):
LC/MS (m/z) 475 (MH⁺), R_t = 6,35, Reinheit: > 99%.
1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[3-(3-methoxyphenoxy)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4p):
LC/MS (m/z) 501 (MH⁺), R_t = 6,65, Reinheit: > 99%.
1-[3-[(2-Benzyloxyethyl)methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4q):
LC/MS (m/z) 445 (MH⁺), R_t = 6,18, Reinheit: 98%
1-[3-[(2-Benzyloxyethyl)(prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4r):
LC/MS (m/z) 471 (MH⁺), R_t = 6,55, Reinheit: 97%.
1-[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4s):
LC/MS (m/z) 468 (MH⁺), R_t = 6,28, Reinheit: 80%.
1-[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4t):
LC/MS (m/z) 494 (MH⁺), R_t = 6,60, Reinheit: 82%.
1-[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4u):
LC/MS (m/z) 492 (MH⁺), R_t = 6,59, Reinheit: 73%.
Beispiel 5
5-Hydroxymethyl-1,4-benzodioxan (5). Zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (7,0 g, 0,18 mol) in trockenem Diethylether (100 ml) wurde eine Lösung aus Ethyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (35 g, 0,17 mol) in Diethylether (100 ml) gegeben. Nach Sieden unter Rückfluß für 2 h wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit Wasser (35 ml) und 4 N wäßrigem Natriumhydroxid (35 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und getrocknet (Na₂SO₄). Verdampfen der Lösungsmittel lieferte 25 g (88%) der kristallinen Titelverbindung: Smp.: 51–53°C;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,50 (s, 1H), 4,20–4,3 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 6,75–6,90 (m, 3H).
Beispiel 6
2-(1,4-Benzodioxan-5-yl)essigsäure (6). Zu einer Lösung aus 5-Hydroxymethyl-1,4-benzodioxan (8,0 g, 48 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurden zwei Tröpfchen N,N-Dimethylformamid und Thionylchlorid (5,0 ml, 68 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Sieden der resultierenden Lösung unter Rückfluß für 1 h und anschließendem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (100 ml) hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Eine Lösung des zurückbleibenden Öls (8,5 g, 46 mmol) wurde zu einer Mischung aus Natriumcyanid (5,0 g, 102 mmol) und N,N-Dimethylformamid (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 16 h bei Raumtemperatur wurde Eis hinzugegeben, und die resultierende Aufschlämung wurde mit Diethylether (2 × 250 ml) extrahiert. Die aufgefangenen organischen Phasen wurden mit gesättigtem Calciumchlorid gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Eine Mischung aus dem zurückbleibenden Öl (6,0 g, 34 mmol), Ethanol (200 ml), Natriumhydroxid (6,0 g) und Wasser (6 ml) wurde unter Rückfluß für 16 h gekocht. Nach Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum wurde Wasser (200 ml) hinzugegeben, und die resultierende Aufschlämmung wurde mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert. Die aufgefangenen organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft, was 4,0 g (43%) der Titelverbindung als Öl lieferte:
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,65 (s, 2H), 4,15–4,30 (m, 4H), 6,70–6,85 (m, 3H).
Beispiel 7
5-(2-Bromethyl)-1,4-benzodioxan (7a). Zu einer Lösung aus 2-(1,4-Benzodioxan-5-yl)essigsäure (6) (4,0 g, 21 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (1,0 g, 26 mmol) gegeben. Nach Sieden unter Rückfluß für 2 h wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit Wasser (1 ml) und 4 N wäßrigem Natriumhydroxid (1 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und getrocknet (Na₂SO₄). Verdampfen der Lösungsmittel lieferte den rohen intermediären Alkohol (3,9 g, 21 mmol) als Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Zu einer Lösung aus dem intermediären Alkohol und Tetrabrommethan (8,8 g, 27 mmol) in Acetonitril (120 ml) wurde Triphenylphosphin (6,3 g, 24,9 mmol) in kleinen Portionen bei 0°C gegeben. Nach der Reaktion für weitere 15 Minuten bei 0°C wurden die Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan 66 : 34) gereinigt, was 5,5 g (99%) der Titelverbindung als Öl lieferte:
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,15 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,20–4,35 (m, 4H), 6,65–6,85 (m, 3H).
Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
5-(3-Brompropyl)-1,4-benzodioxan (7b): (Öl)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,15 (qui, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,20– 4,30 (m, 4H), 6,65–6,75 (m, 3H).
5-(4-Brombutyl)-1,4-benzodioxan (7c): (Öl)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,70–1,80 (qui, 2H), 1,85–1,90 (qui, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,25 (m, 4h), 6,65–4,75 (m, 3H).
1-(2-Bromethoxy)-2-methoxybenzol (7d): (Öl)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,65 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,80– 7,05 (m, 4H).
1-(2-Bromethoxy)-3-methoxybenzol (7e): (Öl)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,45– 6,55 (m, 3H), 7,15 (t, 1H).
Beispiel 8
4-(1,4-Benzodioxan-5-yl)butansäure (8a). Unverdünntes 5-(4-Bromethyl)-1,4-benzodioxan (7c) (18,0 g, 74 mmol) wurde zu einer Mischung aus Diethylmalonat (12 g, 75 mmol), Kalium-tert-butoxid (8,4 g, 75 mmol), Toluol (250 ml) und Dimethylsulfoxid (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 3 h auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Nach Ansäuerung der Aufschlämmung mit konzentrierter Salzsäure wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Ethanol (200 ml) und 9 N wäßrigem Natriumhydroxid gelöst. Nach Sieden der resultierenden Mischung unter Rückfluß für 15 Minuten wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und das zurückbleibende Öl in Wasser (200 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 4 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Trocknen der aufgefangenen organischen Phasen und Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum lieferte die intermediäre Dicarbonsäure als Öl (5,0 g). Das rohe Öl wurde in Pyridin (10 ml) verdünnt, und die resultierende Lösung wurde für 1 h auf 115°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (50 ml) hinzugegeben, und die wäßrige Phase wurde mit 4 N Salzsäure angesäuert. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert, und die aufgefangenen organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄). Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum lieferte 3,8 g (23%) der Titelverbindung als Öl.
Die folgende Verbindung wurde analog hergestellt:
3-(1,4-Benzodioxan-5-yl)propionsäure (8b): (Öl)
1H-NMR (CDCl₃) δ: 2,65 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,20–4,30 (m, 4H), 6,65–6,80 (m, 3H).
Beispiel 9
1-(3-Chlorpropyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (9). Zu einer Mischung aus 1-[3-(Methylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (43 g, 138 mmol), Kaliumcarbonat (30 g, 217 mmol) und Ethanol (400 ml) wurde Ethylbromacetat (20 ml, 180 mmol) bei Raumtemperatur gegeben, und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß für 90 Minuten gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Wasser (800 ml) und Ethylacetat (500 ml) hinzugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Öl (36 g, 101 mmol) wurde langsam zu einer Mischung aus Ethylchlorformiat (50 ml, 523 mmol), Kaliumcarbonat (36 g, 260) und Toluol (300 ml) bei 90°C gegeben. Nach Sieden der resultierenden Mischung unter Rückfluß für 1 h und Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan 1 : 3) gereinigt, was 15 g (34%) dieser Titelverbindung als Öl ergab:
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,60–1,90 (m, 2H), 2,20–2,45 (m, 2H), 3,45– 3,55 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 6,95–7,10 (t, 2H), 7,40–7,55 (m, 4H), 7,60 (d, 1H).
Beispiel 10
(2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl]methylamin (10a). Eine Lösung aus 1-(2-Bromethoxy)-2-methoxybenzol (7d) (7,7 g, 33 mmol) in einer 33%igen Lösung von Methylamin in Ethanol wurde in einem versiegelten Röhrchen für 16 h auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Eine 2 N wäßrige Lösung von Natriumhydroxid wurde zum zurückbleibenden Öl hinzugegeben, und die resultierende Aufschlämmung wurde mit Ethylacetat (2 × 250 ml) extrahiert. Die aufgefangenen organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft, was 5,9 g (98%) der Titelverbindung als Öl ergab.
1H-NMR (CDCl₃) δ: 1,85 (breit s, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 6,85–6,95 (m, 4H).
Die folgende Verbindung wurde analog hergestellt:
[2-(3-Methoxyphenoxy)ethyl]methylamin (10b): (Öl)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,85 (breit s, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 6,45–6,55 (m, 3H), 7,15 (t, 1H).
Beispiel 11
2-(4-Chlorbutyl)-dioxolan-4-ylmethoxymethylpolystyrol (11a). Ein 2 l-Rundkolben wurde mit 2,2-Dimethyldioxolan-4-ylmethoxymethylpolystyrol (90 g, 72 mmol, kommerziell erhältlich als (±)-1-(2,3-Isopropyliden)-glycerinpolystyrol von Calbiochem-Novabiochem, Kat. -Nr. 01-64-0291) gefüllt. Toluol (900 ml) gefolgt von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (5,0 g, 26 mmol), Natriumsulfat (25 g) und leicht erhätlichem 5-Chlorpentanal (25,5 g, 211 mmol) wurden hinzugegeben und die Mischung für 12 h zum Rückfluß erwärmt. Der Rückflußkondensator wurde gegen eine Dean-Stark-Vorrichtung ausgetauscht und die Mischung für weitere 3 h zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf 60°C wurde das Harz abfiltriert und mit Toluol (200 ml), Tetrahydrofuran/Pyridin (1 : 1, 200 ml), Tetrahydrofuran/Wasser/Pyridin (10 : 10 : 1, 200 ml) Methanol (200 ml), Wasser (200 ml), Tetrahydrofuran (200 ml), Dichlormethan (200 ml), Methanol (3 × 200 ml) und Dichlormethan (3 × 200 ml) gewaschen. Das Harz wurde im Vakuum getrocknet (55°C, 12 h), um die Titelverbindung 11a zu liefern (97 g).
Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
2-(3-Chlorpropyl)-dioxolan-4-ylmethoxymethylpolystyrol (11b),
2-(5-Chlorpentyl)-dioxolan-4-ylmethoxymethylpolystyrol (11c).
Beispiel 12
1-[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4s). 2-(4-Chlorbutyl)-dioxolan-4-ylmethoxymethylpolystyrol (11a) (8,0 g, 6,1 mmol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (90 ml) suspendiert. Natriumiodid (3,38 g, 22,5 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (6,30 ml, 36 mmol) und 1-[3-(Methylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (5,56 g, 18 mmol). Die Reaktionsmischung wurde für 12 h unter Rühren auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Harz abfiltriert und mit N,N-Dimethylformamid (3 × 65 ml), Methanol (3 × 60 ml), Tetrahydrofuran (3 × 60 ml) und anschließend mit Methanol und Tetrahydrofuran (jeweils ca. 40 ml, 5 Durchläufe) gewaschen. Schließlich wurde das Harz mit Tetrahydrofuran (4 × 40 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (55°C, 12 h, 9,5 g). Eine Teilmenge dieses Materials (147 mg, 0,112 mmol) und Phenylhydrazinhydrochlorid (43 mg, 0,297 mmol) wurden in einem Reaktorrohr vermischt. Eine 0,5 M Lösung von wasserfreiem Zinkchlorid in Essigsäure (1,5 ml) wurde hinzugegeben, und das Reaktionsrohr wurde versiegelt. Die Reaktionsmischung wurde für 12 h bei 75°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und das zurückbleibende Harz mit Dimethylsulfoxid (1,5 ml) gewaschen. Zu den vereinigten Filtration wurde gesättigte wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung (1,5 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf eine Umkehrfestphasen-Extraktionssäule (C-18, 1 g, Varian Mega Bond Elut^®, Chrompack, Kat.-Nr. 220508), die mit Methanol (3 ml) und Wasser (3 ml) vorkonditioniert worden war, aufgetragen. Diese Säule wurde mit Wasser (4 ml) gewaschen, und das Produkt wurde mit Methanol (4,5 ml) eluiert. Die resultierende Lösung wurde auf eine Ionenaustauschersäule (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut^®, Chrompack Kat.-Nr. 220776), die mit einer 10%igen Lösung von Essigsäure in Methanol (3 ml) vorkonditioniert worden war, aufgetragen, und die Säule wurde mit Methanol (4 ml) und Acetonitril (4 ml) gewaschen, gefolgt von Elution mit einer 4 N Lösung von Ammoniak in Methanol (4,5 ml). Verdampfen der flüchtigen Lösungsmittel lieferte die Titelverbindung (4s) als farbloses Öl (22 mg, 42%).
LC/MS (m/z) 468 (MH⁺), Rt = 4,30, Reinheit: 83%.
Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
1-[3-[[2-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12a):
LC/MS (m/z) 468 (MH⁺), Rt = 4,22, Reinheit: 96%.
1-[3-[[2-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12b):
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,2–1,4 (m, 1H), 1,4–1,55 (m, 1H), 2,0–2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,39 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 5,05– 5,21 (m, 2H), 6,9 –7,07 (m, 4H), 7,17–7,3 (m, 2H), 7,3–7,4 (m, 3H), 7,4–7,5 (m, 1H), 7,5–7,6 (m, 1H);
LC/MS (m/z) 472 (MH⁺), Rt = 4,12, Reinheit: 86%.
5-Fluor-1-[3-[[3-(5-methyl-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran (12c):
LC/MS (m/z) 475 (MH⁺), Rt = 4,57, Reinheit: 92%.
5-Fluor-1-[3-[[3-(7-fluor-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran (12d):
LC/MS (m/z) 479 (MH⁺), Rt = 4,47, Reinheit: 94%.
1-[3-[[3-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12e):
LC/MS (m/z) 482 (MH⁺), Rt = 4,54, Reinheit: 80%.
1-[3-[Ethyl[3-(1H-indol-3-yl)propyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12f):
LC/MS (m/z) 485 (MH⁺), Rt = 4,31, Reinheit: 94%.
1-[3-[Ethyl[2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12g):
LC/MS (m/z) 482 (MH⁺), Rt = 4,38, Reinheit: 89%.
1-[3-[[3-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12h):
LC/MS (m/z) 486 (MH⁺), Rt = 4,16, Reinheit: 79%.
1-[3-[[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12i):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,23–1,39 (m, 1H); 1,39–1,54 (m, 1H), 1,80 (tt, 2H), 2,06–2,24 (m, 5H), 2,30 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 6,93 (dt, 2H), 6,99 (t, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,23– 7,29 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,01 (s, 1H);
LC/MS (m/z) 486 (MH⁺), Rt = 4,12, Reinheit: 98%.
1-[3-[Ethyl[2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12j):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,02 (t, 3H), 1,25–1,38 (m, 1H), 1,42–1,54 (m, 1H), 2,10 (ddd, 1H), 2,18 (ddd, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,61 – 2,70 (m, 2H), 2,74–2,82 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 6,94 (dt, 2H), 6,99 (t, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,23–7,30 (m, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,01 (s, 1H);
LC/MS (m/z) 486 (MH⁺), Rt = 4,24, Reinheit: 95%.
1-[3-[Ethyl[2-(7-fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12k):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,02 (t, 3H), 1,22–1,37 (m, 1H), 1,42–1,53 (m, 1H), 2,0–2,2 (m, 2H), 2,36–2,6 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 5,12 (dd, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,86–7,06 (m, 4H), 7,2–7,4 (m, 5H), 7,46 (d, 1H), 7,54 (d, 1H);
LC/MS (m/z) 486 (MH⁺), Rt = 4,26, Reinheit: 91%.
1-[3-[[2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (121):
LC/MS (m/z) 488 (MH⁺), Rt = 4,30, Reinheit: 85%.
1-[3-[[3-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-5-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran (12m):
LC/MS (m/z) 495 (MH⁺), Rt = 4,64, Reinheit: 94%.
1-[3-[[4-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)butyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12n):
LC/MS (m/z) 496 (MH⁺), Rt = 4,50, Reinheit: 78%.
1-[3-[Ethyl[3-(5-methyl-1H-indol-3-yl)propyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12o):
LC/MS (m/z) 496 (MH⁺), Rt = 4,50, Reinheit: 92%.
1-[3-[Ethyl[3-(7-fluor-1H-indol-3-yl)propyl]aminojpropyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12p):
LC/MS (m/z) 500 (MH⁺), Rt = 4,39, Reinheit: 91%.
1-[3-[Ethyl[3-(5-fluor-1H-indol-3-yl)propyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12q):
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H), 1,21–1,36 (m, 1H), 1,36–1,50 (m, 1H), 1,77 (tt, 2H), 2,10 (ddd, 1H), 2,18 (ddd, 1H), 2,34–2,50 (m, 6H), 2,65 (t, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 6,90–7,04 (m, 4H), 7,20 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,12 (s, 1H);
LC/MS (m/z) 500 (MH⁺), Rt = 4,35, Reinheit: 94%.
1-[3-[[3-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12r):
LC/MS (m/z) 502 (MH⁺), Rt = 4,55, Reinheit: 91%.
1-[3-[[2-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]ethylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12s):
LC/MS (m/z) 502 (MH⁺), Rt = 4,41, Reinheit: 80%.
1-[3-[[2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]ethylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12t):
LC/MS (m/z) 502 (MH⁺), Rt = 4,44, Reinheit: 95%.
1-[3-[[2-(5,7-Difluor-1H-indol-3-yl)ethyl]ethylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12u):
LC/MS (m/z) 504 (MH⁺), Rt = 4,35, Reinheit: 92%.
1-[3-[[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)butyl]ethylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12v):
LC/MS (m/z) 514 (MH⁺), Rt = 4,50, Reinheit: 91%.
1-[3-[[4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)butyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12w):
LC/MS (m/z) 516 (MH⁺), Rt = 4,59, Reinheit: 90%.
1-[3-[[3-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)propyl]ethylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12x):
LC/MS (m/z) 516 (MH⁺), Rt = 4,56, Reinheit: 97%.
1-[3-[[3-(5,7-Difluor-1H-indol-3-yl)propyl]ethylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12y):
LC/MS (m/z) 518 (MH⁺), Rt = 4,47, Reinheit: 90%.
1-[3-[[2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12z):
LC/MS (m/z) 532 (MH⁺), Rt = 4,46, Reinheit: 87%.
1-[3-[(3-(5-Brom-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12aa):
LC/MS (m/z) 546 (MH⁺), Rt = 4,59, Reinheit: 88%.
1-[3-[[2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)ethyl]ethylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12ao):
LC/MS (m/z) 546 (MH⁺), Rt = 4,50, Reinheit: 90%.
1-[3-[[4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)butyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12ac):
LC/MS (m/z) 560 (MH⁺), Rt = 4,61, Reinheit: 90%.
1-[3-[[3-(5-Brom-1H-indol-3-yl)propyl]ethylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12ad):
LC/MS (m/z) 560 (MH⁺), Rt = 4,62, Reinheit: 92%.
1-[3-[Ethyl(2-(5-iod-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12ae):
LC/MS (m/z) 594 (MH⁺), Rt = 4,60, Reinheit: 82%.
1-[3-[Ethyl[3-(5-iod-1H-indol-3-yl)propyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12af):
LC/MS (m/z) 608 (MH⁺), Rt = 4,72, Reinheit: 71%.
1-[2-[[4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)butyl]methylamino]ethyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12ag):
LC/MS (m/z) 502 (MH⁺), Rt = 4,50, Reinheit: 90%.
1-[2-[[4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)butyl]methylamino]ethyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12ah):
LC/MS (m/z) 546 (MH⁺), Rt = 4,55, Reinheit: 83%.
1-[4-[[2-(5,7-Difluor-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12ai):
LC/MS (m/z) 504 (MH⁺), Rt = 4,36, Reinheit: 87%.
1-[4-[[2-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12aj):
LC/MS (m/z) 502 (MH⁺), Rt = 4,42, Reinheit: 70%.
1-[4-[[2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12ak):
LC/MS (m/z) 502 (MH⁺), Rt = 4,45, Reinheit: 91%.
1-[4-[[2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12al):
LC/MS (m/z) 546 (MH⁺), Rt = 4,48, Reinheit: 90%.
1-[4-[[2-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12am):
LC/MS (m/z) 482 (MH⁺), Rt = 4,37, Reinheit: 87%.
1-[4-[[2-(5-Iod-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12an):
LC/MS (m/z) 594 (MH⁺), Rt = 4,57, Reinheit: 83%.
1-[4-[[2-(5-(2-Methyl-2-propyl)-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12ao):
LC/MS (m/z) 524 (MH⁺), Rt = 4,85, Reinheit: 91%.
1-[4-[[2-(5-(2-Propyl)-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12ap):
LC/MS (m/z) 510 (MH⁺), Rt = 4,72, Reinheit: 92%.
Beispiel 13
1-[3-[[2-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13a)
2-(3-Chlorpropyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxymethylpolystyrol (2,0 g, 1,6 mmol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (15 ml) suspendiert. Natriumiodid (0,67 g, 4,5 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (1,70 ml, 9,6 mmol) und Allylamin (0,28 g, 4,8 mmol). Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren für 12 h auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Harz abfiltriert und mit N,N-Dimethylformamid (3 × 15 ml), Methanol (3 × 15 ml), Tetrahydrofuran (3 × 15 ml) und anschließend mit Methanol und Tetrahydrofuran (jeweils 10 ml, 5 Durchläufe) gewaschen. Schließlich wurde das Harz mit Tetrahydrofuran (4 × 10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (55°C, 12 h). Das Harz wurde dann in trockenem N,N-Dimethylformamid (20 ml) suspendiert. Natriumiodid (0,60 g, 4,0 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (0,48 ml, 2,7 mmol) und 1-(3-Chlorpropyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (9) (0,79 g, 2,5 mmol). Die Reaktionsmischung wurde für 12 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Harz abfiltriert und mit N,N-Dimethylformamid (3 × 15 ml), Methanol (3 × 15 ml), Tetrahydrofuran (3 × 15 ml) und dann anschließend mit Methanol und Tetrahydrofuran (jeweils ca. 15 ml, 5 Durchläufe) gewaschen. Schließlich wurde das Harz mit Tetrahydrofuran (4 × 15 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (55°C, 12 h, 2,1 g). Eine Teilmenge dieses Materials (120 mg, ca. 0,08 mmol) und 4-Methylphenylhydrazinhydrochlorid (ca. 40 mg, 0,20 mmol) wurden in einem Reaktorrohr vermischt. Eine 0,5 M Lösung von wasserfreiem Zinkchlorid in Essigsäure (1,5 ml) wurde hinzugegeben, und das Reaktionsrohr wurde versiegelt. Die Reaktionsmischung wurde für 12 h bei 75°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und das zurückbleibende Harz mit Dimethyhsulfoxid (1,5 ml) gewaschen. Zu den vereinigten Filtraten wurde gesättigte wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung (1,5 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf eine Umkehrphasensäule (C-18, 1 g, Varian Mega Bond Elut^®, Chrompack Kat.-Nr. 220508), die mit Methanol (3 ml) und Wasser (3 ml) vorkonditiondiert worden war, aufgetragen. Die Säule wurde mit Wasser (4 ml) gewaschen und das Produkt mit Methanol (4,5 ml) eluiert. Nach Verdampfen der flüchtigen Lösungsmittel wurde das Rohprodukt durch präparative Umkehrphasen-HPLC-Chromatographie gereinigt. Die resultierende Lösung wurde auf einer Ionenaustauschersäule (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut^®, Chrompack Kat.-Nr. 220776), die mit einer 10%igen Lösung von Essigsäure in Methanol (3 ml) vorkonditioniert worden war, aufgetragen, und die Säule wurde mit Methanol (4 ml) und Acetonitril (4 ml) gewaschen, gefolgt von Elution mit einer 4 N Lösung von Ammoniak in Methanol (4,5 ml). Verdampfen der flüchtigen Lösungsmittel lieferte die Titelverbindung (13a) als farbloses Öl (2 mg, 4 μmol, 5%).
LC/MS (m/z) 494 (MH⁺), Rt = 4,44, Reinheit: 93%.
Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
1-[3-[[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13b):
LC/MS (m/z) 498 (MH⁺), Rt = 4,31, Reinheit: 96%.
1-[3-[[2-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13c):
LC/MS (m/z) 498 (MH⁺), Rt = 4,34, Reinheit: 86%.
1-(3-[[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13d):
LC/MS (m/z) 512 (MH⁺), Rt = 4,48, Reinheit: 96%.
1-[3-[[3-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13e):
LC/MS (m/z) 512 (MH⁺), Rt = 4,49, Reinheit: 78%.
1-[3-[[2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13f):
LC/MS (m/z) 514 (MH⁺), Rt = 4,52, Reinheit: 86%.
1-[3-[[2-(5,7-Difluor-1H-indol-3-yl)ethyl]propylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13g):
LC/MS (m/z) 518 (MH⁺), Rt = 4,47, Reinheit: 89%.
1-[3-[[2-[5-(2-Propyl)-1H-indol-3-yl)ethyl](2-propylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13h):
LC/MS (m/z) 524 (MH⁺), Rt = 4,78, Reinheit: 96%.
1-[3-[[3-(4-Fluor-7-methyl-1H-indol-3-yl)propyl](prop-2-en-1-yl)-amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13i)
LC/MS (m/z) 526 (MH⁺), Rt = 4,65, Reinheit: 83%.
1-[3-[[2-(4-Chlor-7-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl](prop-2-en-1-yl)-amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13j):
LC/MS (m/z) 528 (MH⁺), Rt = 4,67, Reinheit: 79%.
1-[3-[[3-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13k):
LC/MS (m/z) 528 (MH⁺), Rt = 4,63, Reinheit: 78%.
1-[3-[[2-(5-Pyrrolo[3,2-h]-1H-chinolin-3-yl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (131):
LC/MS (m/z) 531 (MH⁺), Rt = 3,43, Reinheit: 91%.
1-[3-[[3-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)propyl](2-furylmethyl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13m):
LC/MS (m/z) 552 (MH⁺), Rt = 4,58, Reinheit: 82%.
1-[3-[[4-(7-Carboxy-1H-indol-3-yl)butyl](prop-2-en-1-yl)amino]-propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13n):
LC/MS (m/z) 552 (MH⁺), Rt = 4,17, Reinheit: 69%.
1-[3-[[2-[5-Brom-1H-indol-3-yl]ethyl]propylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13o):
LC/MS (m/z) 560 (MH⁺), Rt = 4,62, Reinheit: 96%.
1-[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)propyl](2-phenoxyethyl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13p):
LC/MS (m/z) 574 (MH⁺), Rt = 4,78, Reinheit: 93%.
1-[3-[[2-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)ethyl](2-phenoxyethyl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13q):
LC/MS (m/z) 574 (MH⁺), Rt = 4,82, Reinheit: 93%.
1-[3-[[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl](2-phenoxyethyl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13r):
LC/MS (m/z) 578 (MH⁺), Rt = 4,71, Reinheit: 95%.
1-[3-[[3-(1H-Pyrrolo[3,2-h]chinolin-3-yl)propyl](2-furylmethyl)-amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13s):
LC/MS (m/z) 585 (MH⁺), Rt = 3,60, Reinheit: 90%.
1-[3-[[3-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)propyl](2-phenoxyethyl)amino]-propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13t):
LC/MS (m/z) 588 (MH⁺), Rt = 4,96, Reinheit: 82%.
1-[3-[[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)propyl](2-phenoxyethyl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13u):
LC/MS (m/z) 592 (MH⁺), Rt = 4,82, Reinheit: 90%.
1-[3-[[2-(5,7-Difluor-1H-indol-3-yl)ethyl](2-phenoxyethyl)amino]-propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13v):
LC/MS (m/z) 596 (MH⁺), Rt = 4,84, Reinheit: 92%.
1-[3-[[4-(1H-Pyrrolo[3,2-h]chinolin-3-yl)butyl](2-furylmethyl)amino]-propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13w):
LC/MS (m/z) 599 (MH⁺), Rt = 3,71, Reinheit: 83%.
1-[3-[(2-Phenoxyethyl)[2-[5-(2-propyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]amino]-propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13x):
LC/MS (m/z) 602 (MH⁺), Rt = 5,24, Reinheit: 78%.
1-[3-[[2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)ethyl](2-phenoxyethyl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (13y):
LC/MS (m/z) 638 (MH⁺), Rt = 4,98, Reinheit: 91%.
Beispiel 14
1-(3-Iodpropyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (14a). Eine Lösung/Suspension von 1-(3-Chlorpropyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (20 g, 35 mmol, 80% rein) und Natriumiodid (285 g, 1,9 mol) in trockenem Aceton (200 ml) wurde für 24 h zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde eingedampft und zwischen Ether und Wasser aufgetrennt. Die Etherschicht wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 1-(3-Iodpropyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (25,8 g, 99%, 80% rein) als dickes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,6–1,9 (m, 2H), 2,21 (ddd, 1H), 2,31 (ddd, 1H), 3,16 (td, 2H), 5,12 (dt, 1H), 5,21 (dt, 1H), 7,02 (t, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (dq, 1H).
Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
1-(2-Todethyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (14b): gelbes Öl,
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,4–2,9 (m, 2H), 3,38 (dt, 1H), 3,46 (dt, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,03 (t, 2H), 7,35–7,48 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,62 (d, 1H).
1-(4-Iodbutyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (14c): gelbes Öl,
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,15–1,5 (m, 2H), 1,81 (tt, 2H), 2,00–2,30 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 5,14 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,01 (t, 2H), 7,35–7,47 (m, 3H), 7,51 (s, 1h), 7,60 (d, 1H).
Beispiel 15
1-(3-(Ethylamino)propyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (15a). Zu einer gerührten Lösung aus 1-(3-Iodpropyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (12,9 g, 30 mmol, 8% rein) in Ethanol (150 ml) wurde eine Lösung aus Ethylamin (20,3 g, 450 mmol) in THF (50 ml) portionsweise gegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und in Wasser gelöst/suspendiert. Der pH wurde unter Verwendung von wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (2 M) auf 12 eingestellt, und es wurde mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde durch Chromatographie mit Kieselerde unter Verwendung von 50% V/V Ethylacetat/Heptan als Elutionsmittel, gefolgt von 10% V/V Triethylamin/40% V/V Ethylacetat/Heptan, gefolgt von 20% V/V Triethylamin/Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung (5,52 g, 57%) als blaßgelbes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,05 (t, 3H), 1,2–1,6 (m, 2H), 2,15 (ddd, 1H), 2,24 (ddd, 1H), 2,57 (q, 2H), 2,58 (t, 2H), 5,12 (dt, 1H), 5,20 (dt, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,58 (ddt, 1H).
Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
1-(2-(Methylamino)ethyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (15b): gelbes Öl:
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,38 (s, 3H), 2,33–2,72 (m, 4H), 5,13 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,01 (t, 2H), 7,37–7,47 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,59 (d, 1H).
1-(4-(Methylamino)butyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (15c): gelbes Öl:
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,00–1,45 (m, 2H), 1,46 (tt, 2H), 2,10 (ddd, 1H), 2,21 (ddd, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,34–7,46 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,59 (d, 1H).
Pharmakologische Untersuchung
Die Affinität der Verbindungen der Erfindung für 5-HT_1A-Rezeptoren wurde durch Messung der Hemmung der Bindung eines radioaktiven Liganden an 5-HT_1A-Rezeptoren wie im folgenden Test beschrieben bestimmt:
Hemmung der ³H-5-CT-Bindung an humane 5-HT_1A-Rezeptoren
Durch dieses Verfahren wird die Hemmung der Bindung des 5-HT_1A-Agonisten ³H-5-Carboxamidotryptamin (³H-5-CT) an klonierte humane 5-HT_1A-Rezeptoren, die stabil in transfizierten HeLa-Zellen (HA7) exprimiert werden (Fargin, A. et al., J. Biol. Chem. 1989, 264, 14848), durch Arzneistoffe in vitro bestimmt. Der Test wurde als Modifikation des Verfahrens durchgeführt, das von M. A. Harrington et al. beschrieben wird, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098. Humane 5-HT_1A-Rezeptoren (40 μg Zellhomogenat) wurden für 15 Minuten bei 37°C in 50 mM Tris-Puffer bei pH 7,7 in Gegenwart von ³H-5-CT inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wurde bestimmt durch Einschließen von 10 μM Metergolin. Die Reaktion wurde durch schnelle Filtration durch Unifilter GF/B-Filter an einem Tomtec Cell Harvester beendet. Die Filter wurden in einem Packard Top Counter gezählt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt.
Die Verbindungen der Erfindung wurden ebenfalls auf ihre Wirkung auf die Wiederaufnahme von Serotonin im folgenden Test untersucht:
Hemmung der ³H-5-HT-Aufnahme in Synaptosomen des Rattengehirns
Unter Verwendung dieses Verfahrens wird die Fähigkeit von Arzneistoffen in vitro bestimmt, die Anreicherung von ³H-5-HT in Synaptosomen aus vollständigem Rattengehirn zu hemmen. Der Test wurde durchgeführt wie von J. Hyttel beschrieben, Psychopharmacology 1978, 60, 13. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Ferner wurde die 5-HT_1A-antagonistische Aktivität einiger Verbindungen der Erfindung in vitro an klonierten 5-HT_1A-Rezeptoren abgeschätzt, die stabil in transfizierten HeLa-Zellen (HA7) exprimiert wurden. In diesem Test wird die 5-HT_1A-antagonistische Aktivität durch Messung der Fähigkeit der Verbindungen abgeschätzt, der 5-HT-induzierten Hemmung der Forskolininduzierten cAMP-Anreicherung entgegenzuwirken. Der Test wurde als Modifikation des Verfahrens durchgeführt, das von P. J. Pauwels et al. beschrieben wird, Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375.
Wie aus dem obigen ersichtlich ist, zeigen die Verbindungen der Erfindung eine Affinität für den 5-HT_1A-Rezeptor. Ferner besitzen viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wervtolle Aktivität als Serotoninwiederaufnahmehemmer. Entsprechend werden die Verbindungen als nützlich zur Behandlung von psychatrischen und neurologischen Störungen wie zuvor genannt erachtet.
Pharmazeutische Formulierung
Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Z. B.: Tabletten können hergestellt werden durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Adjuvantien und/oder Verdünnungsstoffen und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine.
Beispiele für Adjuvantien oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dgl. Beliebige andere Andjuvantien oder Additive, die gewöhnlich für solche Zwecke verwendet werden, wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel etc., können verwendet werden, vorausgesetzt sie sind kompatibel mit den aktiven Bestandteilen. Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Auflösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien etc.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung oder diejenigen, die gemäß dieser Erfindung hergestellt werden, können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapsel, Pulvern, Sirupen etc., oder parenteral in Form von Lösungen zur Injektion. Zur Herstellung solcher Zusammensetzungen können fachbekannte Verfahren verwendet werden, und beliebige pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel, Hilfsstoffe oder andere Additive, die normalerweise auf diesem Gebiet verwendet werden, können verwendet werden. Zweckmäßig werden die Verbindungen der Erfindung in einer Einheitsarzneiform verabreicht, die die Verbindungen in einer Menge von ca. 0,01 bis 1000 mg enthält. Die tägliche Gesamtdosis ist gewöhnlich im Bereich von ca. 0,05 bis 500 mg und am meisten bevorzugt von ca. 0,1 bis 50 mg der aktiven Verbindung der Erfindung.

Claims

Isobenzofuran mit der allgemeinen Formel (I):
worin R¹ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyloxy, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Formyl, Acyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_2-12-Dialkylamino, Acylamino, C_1-6-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, C_1-6-Alkylaminocarbonylamino, C_2-12-Dialkylaminocarbonylamino, Nitro, Cyano, COOH oder COO-C_1-6-Alkyl ist; R² und R³ jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Trifluormethyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl und C_1-6-Alkoxy ausgewählt sind; n 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; m 0 oder 1 ist; A aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
worin Z 0oder S ist; s 0 oder 1 ist; q 0 oder 1 ist; R⁴ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkyl-aryl oder C_1-6-Alkyl-O-aryl ist; D eine aus verzweigtem oder geradkettigem C_1-6-Alkylen, C_2-6 oder C_2-6-Alkinylen ausgewählte Spacer-Gruppe ist; B eine aus einer Gruppe der Formel (II), (III) und (IV) ausgewählte Gruppe ist
worin R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig aus den R1-Substituenten ausgewählt sind; oder R⁸ und R⁹ zusammen einen kondensierten 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthält; und der resultierende Heterocyclus gegebenenfalls mit Substituenten substituiert ist, die aus den R¹-Substituenten ausgewählt sind; oder zwei der Gruppen R⁵, R⁶ und R⁷ miteinander verbunden sind, um dadurch eine -O-(CH₂)_p-O- -Brücke zu bilden, worin p 1 oder 2 ist; Ar und Aryl unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Pyrimidyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 1-Indol-2-onyl, 3-Indol-2-onyl, 2- oder 3-Benzofuranyl, 2- oder 3-Benzothiophenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl besteht, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, Hydroxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyloxy, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Nitro, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_2-12-Dialkylamino, Acylamino oder Alkylendioxy; seine Enantiomere und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propen-1-yl, 2-Furylmethyl oder 2-Phenoxyethyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das wenigstens eines aus R⁵, R⁶ und R⁷ Methoxy ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Formel (II) eine Benzodioxan-Gruppe oder eine 1,2-Methylendioxybenzol-Gruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Formel (III) ein 3-Indolyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-Indolyl in der 5-Position mit Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, t-Butyl oder i-Propyl substituiert ist oder in der 7-Position mit Fluor, Chlor oder Carboxy substituiert ist; oder mit 5,7-Difluor, 4-Fluor-7-methyl oder 4-Chlor-7-methyl disubstituiert ist oder die zwei Substituenten zusammen einen an das 3-Indolyl kondensierten Pyridyl-Ring bilden.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Formel (IV) eine 4-Indolyl- oder 5-Indolyl-Gruppe ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Phenyl oder mit Halogen oder CF₃ substituiertes Phenyl ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ H, CN oder F in der 5-Position der Isobenzofuran-Gruppe ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R³ aus Wasserstoff oder Methyl ausgewählt sind.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß n = 2, 3 oder 4 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß m = 0 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dies (–)-1-[3-[[4-(1,4-Benzodioxan-5-yl)butyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(1,4-Benzodioxan-5-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitriloxalat, 1-[3-[(2-(1,4-Benzodioxan-5-yl)ethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitriloxalat, 1-(3-[[1,4-Benzodioxan-5-ylmethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitriloxalat, 1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[methyl[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[methyl[2-(3-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, (S)-1-[3-[[4-(1H-Indol-3-yl)butyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[4-(1H-Indol-3-yl)butyl]methylamino]propyl]-1-phenyl-1,3-dihydroisobenzofuran, (S)-1-[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-phenyl-1,3-dihydroisobenzofuran, 5-[3-([3-(1-Phenyl-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)propyl]methylamino]-propyl]-1,4-benzodioxan, 5-[3-[[3-(3-Chlorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]propyl]-methylamino]propyl]-1,4-benzodioxan, 5-(3-[[3-[1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]propyl]-methylamino]propyl]-1,4-benzodioxan, 5-[3-[[3-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl]methylamino]propyl]-1,4-benzodioxan, 1-[3-[[3-(1,4-Benzodioxan-5-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-chlorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazinyl]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-(3-[4-(1H-Indol-5-yl)piperazinyl]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidinyl]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 5-[3-[[3-[5-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]propyl]methylamino]propyl]-1,4-benzodioxan, 1-3-[[2-(1H-Indolyl-3-yl)ethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]methylamino]-propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[2-(2-methoxyphenyl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[2-phenoxyethyl]methylamino]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(1H-Indolyl-3-yl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[2-phenoxyethyl](prop-2-en-1-yl)amino]-propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[3-(2-methoxyphenyl)propyl]methylamino]-propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[3-(2-methoxyphenyl)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[3-(3-methoxyphenyl)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[3-(2-methoxyphenoxy)propyl]methylamino]-propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[3-(2-methoxyphenoxy)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[3-(3-methoxyphenoxy)propyl]methylamino]-propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-(4-Fluorphenyl)-1-[3-[[3-(3-methoxyphenoxy)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[(2-Benzyloxyethyl)methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[(2-Benzyloxyethyl)(prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(1H-Indolyl-3-yl)propyl)(prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(1H-Indolyl-3-yl)propyl](2-propinyl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(1H-Indolyl-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 5-Fluor-1-[3-[[3-(5-methyl-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran, 5-Fluor-1-[3-[[3-(7-fluor-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran, 1-[3-[[3-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[Ethyl[3-(1H-indol-3-yl)propyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[Ethyl[2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)propyl]methylaminojpropyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[Ethyl[2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[Ethyl[2-(7-fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-5-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran, 1-[3-[[4-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)butyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[Ethyl[3-(5-methyl-1H-indol-3-yl)propyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[Ethyl[3-(7-fluor-1H-indol-3-yl)propyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[Ethyl[3-(5-fluor-1H-indol-3-yl)propyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]ethylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]ethylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(5,7-Difluor-1H-indol-3-yl)ethyl]ethylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)butyl]ethylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)butyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)propyl]ethylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(5,7-Difluor-1H-indol-3-yl)propyl]ethylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(5-Brom-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)ethyl]ethylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)butyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(5-Brom-1H-indol-3-yl)propyl]methylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[Ethyl[2-(5-iod-1H-indol-3-yl)ethyljamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[Ethyl[3-(5-iod-1H-indol-3-yl)propyl]amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[2-[[4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)butyl]methylamino]ethyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[2-[[4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)butyl]methylamino)ethyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[4-[[2-(5,7-Difluor-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[4-[[2-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[4-[[2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[4-[[2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[4-[[2-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[4-[[2-(5-Iod-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[4-[[2-(5-t-Butyl-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[4-([2-(5-i-Propyl-1H-indol-3-yl)ethyl]methylamino]butyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(5-F1uor-1H-indol-3-yl)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(7-F1uor-1H-indol-3-yl)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(5,7-Difluor-1H-indol-3-yl)ethyl]propylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-[5-(2-Propyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-2-propylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(4-Fluor-7-methyl-1H-indol-3-yl)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(4-Chlor-7-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)propyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(5-Pyrrolo[3,2-h]-1H-chinolin-3-yl)ethyl](prop-2-en-1-yl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)propyl](2-furylmethyl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[4-(7-Carboxy-1H-indol-3-yl)butyl](prop-2-en-1-yl)amino]-propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)ethyl]propylamino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)propyl](2-phenoxyethyl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)ethyl](2-phenoxyethyl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl](2-phenoxyethyl)aminojpropyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(5-Pyrrolo[3,2-h]-1H-chinolin-3-yl)propyl]-2-furylmethyl-amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-([3-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)propyl](2-phenoxyethyl)amino]-propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)propyl](2-phenoxyethyl)amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[2-(5,7-Difluor-1H-indol-3-yl)propyl](2-phenoxyethyl)amino]-propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[[4-(5-Pyrrolo[3,2-h]-1H-chinolin-3-yl)butyl]-2-furylmethyl-amino]propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, 1-[3-[2-Phenoxyethyl[2-[5-(2-propyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]amino]-propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril oder 1-[3-[[2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)ethyl](2-phenoxyethyl)aminojpropyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, oder ein Säureadditionssalz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon und wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf die Wirkung von 5-HT_1A-Rezeptoren anspricht.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 15, worin das Medikament zur Behandlung von Depression, Psychose, Angststörungen, Panikstörung, Zwangsstörung, Störung der Impulskontrolle, Alkoholmißbrauch, Aggression, Ischämie, Altersdemenz, kardiovaskulären Störungen und sozialer Phobie ist.