PT1385823E

PT1385823E - Compostos de guanidino como agonistas do receptor de melanocortina-4 (r-mc4)

Info

Publication number: PT1385823E
Application number: PT02719463T
Authority: PT
Inventors: Daniel Chu; Rustum S Boyce; David Duhl; Bryan Chang
Original assignee: Novartis Vaccines & Diagnostic
Priority date: 2001-04-09
Filing date: 2002-04-08
Publication date: 2007-01-31
Also published as: US6960582B2; EP1767525A1; ATE348097T1; WO2002081443A1; US6716840B2; JP2004535378A; DK1385823T3; JP4172541B2; EP1385823A4; US20040024211A1; DE60216747T2; DE60216747D1; US20050038027A1; US7456183B2; ES2278016T3; EP1385823A1; US20020193595A1; CY1107442T1; US20040248895A1; US7189727B2

Description

DESCRIÇÃO "Compostos de guanidino como agonistas do receptor de melanocortina-4 (R-MC4)" Âmbito da Invenção A presente invenção tem por objecto agonistas do receptor de melanocortina-4 (R-MC4) e processos para a sua preparação. A presente invenção também tem por objecto processos para o tratamento de doenças mediadas pelo receptor de melanocortina-4, tal como obesidade ou diabetes, por meio da activação do receptor de melanocortina-4 com os compostos que aqui se providenciam.

Antecedentes da Invenção

As melanocortinas são produtos de péptidos que resultam de um processo pós-translacional de pró-opiomelanocortina e são conhecidas por terem uma vasta gama de actividades fisiológicas. As melanocortinas naturais incluem os diferentes tipos de hormonas que estimulam os melanócitos (HEM-oí, ΗΕΜ-β, ΗΕΜ-γ, "MSH na terminologia inglesa") e ACTH. Destas, a HEM-α e ACTH são consideradas como as principais melanocortinas endógenas.

As melanocortinas medeiam os seus efeitos através de receptores de melanocortina (R-MC), uma sub-família dos receptores acoplados à proteína G. Há pelo menos cinco sub-tipos diferentes de receptores (R-MC1 a R-MC5). 0 R-MC1 medeia a pigmentação do cabelo e da pele. O R-MC2 medeia os efeitos de ACTH na génese de esteróides na glândula adrenérgica. 0 R-MC3 e o R-MC4 são predominantemente expressos no cérebro. O R-MC5 é considerado como tendo um papel no sistema da glândula exócrína. 1 0 receptor de melanocortina-4 (R-MC4) é o receptor com sete transmembranas. O R-MC4 pode participar na modulação do fluxo da informação visual e sensória, coordena aspectos do controlo somato-motor e/ou participa na modulação do fluxo de saída autonômico para o coração. Science 1992 257:1248-125. Significativamente, a inactivação deste receptor por meio de alvejamento com genes, resultou em ratos no desenvolvimento de um síndroma de obesidade com início na maturidade, associado com hiperfagia, hiperinsulinémia e hiperglicémia. Cell, 10 de Janeiro de 1997; 88 (1) : 131-41. O R-MC4 tem também estado implicado noutros estados de doença incluindo disfunções erécteis, distúrbios cardiovasculares, feridas ou distúrbios neuronais, inflamação, febre, distúrbios cognitivos e distúrbios do comportamento sexual. Hadley M.E. e Haskell-Luevano C., The proopiomelanocortin system. Ann N Y Acad Sei, 20 de Outubro de 1999; 885: 1.

Além disso, observações ligadas aos antagonistas de R-MCx endógeno indicam que R-MC4 está implicado na regulação energética endógena. Por exemplo, uma proteína de cútia está normalmente expressa na pele e é um antagonista do receptor de MC cutânea, envolvido na pigmentação, R-MC1. M.M. Ollmann et al., Science, 278: 135-138 (1997). Contudo, a sobre-expressão da proteína de cútia em ratos leva a uma cor da pele amarela, devido ao antagonismo de R-MC1 e ao aumento da ingestão de alimentos e do peso do corpo, devido a um antagonismo de R-MC4. L.L. Kiefer et al., Biochemistry, 36: 2084-2090 (1997); D.S. Lu et al., Nature, 371:799-802 (1994). A proteína relacionada com cútia (PRCU, "AGRP na terminologia inglesa"), uma homóloga da proteína de cútia, antagoniza com R-MC4 mas não com R-MC1. T.M. Fong et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 237:629-631 (1997). A administração de PRCU em ratos aumenta a ingestão de alimentos e causa obesidade mas não altera a pigmentação. M. Rossi et al., Endocrinology, 2 139: 4428-4431 (1998). Ετη conjunto, esta investigação indica que R-MC4 participa na regulação da energia e por isso identifica este receptor como um alvo para preparar um fármaco racional para o tratamento da obesidade.

Em ligação com R-MC4 e o seu papel ainda não descoberto na etiologia da obesidade e na ingestão de alimentos, a técnica anterior referiu compostos ou composições que actuam como agonistas ou antagonistas de R-MC4. Como exemplos, a patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.060.589, descreve polipéptidos que são capazes de modular a actividade de sinalização de receptores de melanocortina. Também as patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 6.054.556 e 5.731.408, descreve famílias de agonistas e de antagonistas dos receptores de R-MC4 que são heptapéptidos de lactama com uma estrutura cíclica. Há uma necessidade de agonistas potentes e específicos de R-MC4 que sejam moléculas não peptídicas pequenas com um peso molecular baixo. Os processos para o tratamento de uma doença mediada pelo receptor de melanocortina-4, tal como, a obesidade, com esses fármacos não peptídicos, são também particularmente desejáveis.

Sumário da Invenção A presente invenção tem por objecto agonistas potentes e específicos de R-MC4, que sejam moléculas não peptídicas pequenas, de peso molecular baixo. Assim, providencia-se, de acordo com um dos aspectos da presente invenção, um composto de fórmula geral I: 3

I em que os símbolos X e Y seleccionam-se, índependentemente, no grupo que consiste em átomos de N, em grupos de fórmula geral NR9, C=0, (CRsR7)n e C (=0) - (CR6R7) n; o símbolo n representa 1, 2 ou 3; o símbolo W selecciona-se no grupo que consiste em grupos de fórmula geral

o símbolo L selecciona-se no grupo que consiste em C(0), 0C(0) e numa ligação covalente; os símbolos Z1, Z2 e Z3 seleccionam-se, independentemente, no grupo que consiste em grupos de fórmula geral CR8 e átomos de N; o símbolo R1 selecciona-se no grupo que consiste em grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclil-alquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo e alquilo substituídos e insubstituídos; 4 o símbolo R2 selecciona-se em átomos de H; o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilal-quilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos ou os símbolos R2 e R3 podem juntar-se para formar um anel contendo pelo menos dois átomos de N; o símbolo R4 selecciona-se no grupo que consiste em átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-alquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos; o símbolo R5 selecciona-se no grupo que consiste em átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos ou os símbolos R4 e R5, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou insubstituído; os símbolos R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e seleccionam-se, cada um, independentemente, no grupo que consiste em átomos de H, Cl, I, F, Br, grupos OH, NH2, CN, N02 e grupos alcoxi, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, al-quilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquil-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilamino- 5 carbonilo e heteroarilaminocarbonilo substituídos e insubstituídos; o símbolo R8 selecciona-se, independentemente, num grupo que consiste em átomos de H, Cl, I, F, Br, grupos OH, NH2/ CN, N02 e grupos alcoxi, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloal-quilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclil-aminocarbonilo e heteroarilaminocarbonilo substituídos e insubstituídos; e o símbolo R9 selecciona-se num grupo que consiste em átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo e arilcarbonilo substituídos e insubstituídos.

Os compostos providenciados pela presente invenção incluem ainda os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, os seus estereoisómeros, os seus tautómeros, os seus hidratos, os seus hidretos ou os seus solvatos.

Num enquadramento, o símbolo X representa CH2 e o símbolo Y representa C=0.

Ainda num outro enquadramento, o símbolo X representa C=0 e o símbolo Y representa CH2.

Ainda num outro enquadramento, o símbolo X representa C=0 e o símbolo Y representa C=0. 6

Noutros enquadramentos, o símbolo L representa uma ligação covalente, e os símbolos X e Y têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores.

Noutro enquadramento, os símbolos Z1, Z2 e Z3 representam todos grupos CH e os símbolos X, Y e L têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores.

Noutro enquadramento, pelo menos um dos símbolos Z1, Z2 ou Z3 representa um átomo de N e os símbolos X, Y e L têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2 e Z3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R1 selecciona-se no grupo que consiste em grupos arilalquilo, alcenilo, heteroarilalquilo e heterociclilalquilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2 e Z3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R1 representa fenetilo di-substituído nas posições 2 e 4.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2 e Z3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R1 selecciona-se no grupo que consiste em grupos 2,4-di-halofenetilo e 2,4-dialquilfenetilo.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2 e Z3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R1 selecciona-se no grupo que consiste em grupos fenetilo, 2,4-diclorofenetilo, 4-metoxifenetilo, 4-bromofenetilo, 4-metilfenetilo, 4-clorofenetilo, 4-cloroben- 7 zilo, 4-etilfenetilo, ciclo-hexeniletilo, 2-raetoxifenetilo, 2-clorofenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-metoxifenetilo, 3-fluorofenetilo, tieniletilo, indoliletilo, 4-hidroxifenetilo e 3,4-diraetoxifenetilo.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2, Z3 e R1 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R2 representa um átomo de H.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2, Z3, R1 e R2 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2, Z3, R1 e R2 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos cicloalquilo, alcenilo, alquilo e arilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2, Z3, R1 e R2 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos ciclo-hexilo, 2-alquilciclo-hexilo, 2,2-dialquilciclo-hexilo, 2,3-dialquilciclo-hexilo, 2,4-dialquilciclo-hexilo, 2,5-dialquilciclo-hexilo, 2,6-dialquilciclo-hexilo, 3,4-dialquilciclo-hexilo, 3-alquil-ciclo-hexilo, 4-alquileiclo-hexilo, 3,3,5 -trialquilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 2-aminociclo-hexilo, 3-aminociclo-hexilo, 4-aminociclo-hexilo, 2,3-diaminociclo-hexilo, 2,4- 8 diaminociclo-hexilo, 3,4-diaminociclo-hexilo, 2,5-diamino-ciclo-hexilo, 2,6-diaminociclo-hexilo, 2,2-diaminociclo-hexilo, 2-alcoxiciclo-hexilo, 3-alcoxiciclo-hexilo, 4-alcoxi-ciclo-hexilo, 2,3-dialcoxiciclo-hexílo, 2,4-dialcoxiciclo-hexílo, 3;4-dialcoxíciclo-hexilo, 2,5-dialcoxiciclo-hexilo, 2,6-dialcoxiciclo-hexilo, 2,2-dialcoxiciclo-hexilo, 2-alquil-tiociclo-hexilo, 3-alquiltiociclo-hexilo, 4-alquiltiociclo-hexil, 2,3-dialquiltiociclo-hexilo, 2,4-dialquiltiociclo-hexilo, 3,4-dialquiltiociclo-hexilo, 2,5-dialquiltiociclo-hexilo, 2,6-dialquiltiociclo-hexilo, 2,2-dialquiltiociclo-hexilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo, ciclo-hexenilo, isopro-pilo, n-butilo, ciclo-octilo, 2-arilciclo-hexilo, 2-fenilci-clo-hexilo, 2-arilalquilciclo-hexilo, 2-benzilciclo-hexilo, 4-fenilciclo-hexilo, adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7,7-dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo e decalinilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2, Z3, R1 e R2 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos ciclo-hexilo, 2-metilciclo-hexilo, 2,2-dimetilciclo-hexilo, 2,3-dimetilciclo-hexilo, 2,4-dimetilciclo-hexilo, 2,5-dimetilciclo-hexilo, 2,6-dime-tilciclo-hexilo, 3,4-dimetilciclo-hexilo, 3-metilciclo-hexi-lo, 4-metilciclo-hexílo, ciclo-hex-3-enilo, 3,3,5-trimetil-ciclo-hexilo, 4-t-butilciclo-hexilo, 2-metilciclo-heptilo, ciclo-hexilmetilo, isopinocanfenilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4 -isopropilciclo-hexilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]heptilo e 3-metiIciclo-heptilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R5 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, 9 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores, o símbolo R4 representa um átomo de H e o símbolo R5 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores, o símbolo R4 representa um átomo de H e o símbolo R5 selecciona-se no grupo que consiste em grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e os símbolos R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e seleccionam-se, cada um, independentemente, no grupo que consiste em grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e os símbolos R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e seleccionam-se, cada um, independentemente, no grupo que consiste em grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4- 10 diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e os símbolos R4 e Rs em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopipe-razino ou azepino substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e os símbolos R4 e R5 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino, eventualmente substituído por um ou dos grupos alquilo, por exemplo, um ou dois grupos metilo A presente invenção também tem por objecto, de acordo com um outro aspecto, um composto de fórmula geral II:

II em que o símbolo A selecciona-se no grupo que consiste em átomos de C ou grupos CH; os símbolos X e Y seleccionam-se, independentemente, no grupo que consiste em átomos de N, grupos de fórmula geral C=0, (CReR7)n, átomos de 0, grupos de fórmula geral NR9, átomos de S e grupos de fórmula geral C(=0)-(CR6R7) π ; 11 o símbolo η representa 1, 2 ou 3; o símbolo W selecciona-se no grupo que consiste em grupos de fórmula geral

e os símbolos Z1, Z2 e Z3 seleccionam-se, independentemente, no grupo que consiste em grupos de fórmula geral CR8 e átomos de N; o símbolo L selecciona-se no grupo que consiste em átomos de H ou O, NHC(O), 0C(0) e numa ligação covalente; o símbolo R1 selecciona-se no grupo que consiste em grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, hetero-ciclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloal-quilalquilo, alcenilo, alcinilo e alquilo substituídos e insubstituídos; o símbolo R2 selecciona-se em átomos de H; o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos ou os símbolos R2 e R3 podem 12 juntar-se para formar um anel contendo pelo menos dois átomos de N; o símbolo R4 selecciona-se no grupo que consiste em átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilal-quilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos; o símbolo R5 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos ou os símbolos R4 e R5, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou insubsti-tuído; os símbolos R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e seleccionam-se, cada um, independentemente, no grupo que consiste em átomos de H, Cl, I, F, Br, grupos OH, NH2, CN, N02 e grupos alcoxi, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloal-quilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilami-nocarbonilo e heteroarilaminocarbonilo substituídos e insubstituídos; o símbolo R8 selecciona-se, independentemente, num grupo que consiste em átomos de H, Cl, I, F, Br, grupos OH, NH2, CN, N02 e grupos alcoxi, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, 13 alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cícloal-quilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilami-nocarbonilo e heteroarilaminocarbonilo substituídos e insubstituídos; e o símbolo R9 selecciona-se num grupo que consiste em átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo e arilcarbonilo substituídos e insubstituídos.

Num enquadramento, o símbolo X representa um átomo de N, o símbolo Y representa NH, o símbolo A representa um átomo de C e a ligação entre os símbolos X e A é uma ligação dupla.

Ainda num outro enquadramento, o símbolo X representa um grupo NH, o símbolo Y representa um átomo de N, o símbolo A representa um átomo de C e a ligação entre os símbolos X e A é uma ligação dupla.

Ainda num outro enquadramento, o símbolo A representa um átomo de C e a ligação entre os símbolos X e A ou entre os símbolos A e Y, é uma ligação dupla.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y e A têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo L representa uma ligação covalente. 14

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A e L têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e os símbolos Z1, Z2 e Z3 representam todos grupos CH.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A e L têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e pelo menos um dos símbolos Z1, Z2 ou Z3 representa um átomo de N. Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2 e Z3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R1 selecciona-se no grupo que consiste em grupos arilalquilo, alcenilo, heteroarilalquilo e heterociclilalquilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2 e Z3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R1 representa fenetilo di-substituído nas posições 2 e 4.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2 e Z3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R1 selecciona-se no grupo que consiste em grupos 2,4-di-halofenetilo e 2,4-dialquilfenetilo.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2 e Z3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R1 selecciona-se no grupo que consiste em grupos fenetilo, 2,4-diclorofenetilo, 4-metoxifenetilo, 4-bromofenetilo, 4-metilfenetilo, 4-clorofenetilo, 4-clorobenzilo, 4-etilfenetilo, ciclo-hexeniletilo, 2-metoxi-fenetilo, 2-clorofenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-metoxifene- 15 tilo, 3-fluorofenetilo, tieniletilo, indoliletilo, 4-hidroxi-fenetilo e 3,4-dimetoxifenetilo.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2, Z3 e R1 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R2 representa um átomo de H.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2, Z3, R1 e R2 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2, Z3, R1 e R2 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos cicloalquilo, alcenilo, alquilo e arilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2, Z3, R1 e R2 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos ciclo-hexilo, 2-alquilciclo-hexilo, 2,2-dialquilciclo-hexilo, 2,3-dialquilciclo-hexilo, 2,4-dialquilciclo-hexilo, 2,5-dialquilciclo-hexilo, 2,6-dial-quilciclo-hexilo, 3,4-dialquilciclo-hexilo, 3-alquilciclo-hexilo, 4-alquilciclo-hexilo, 3,3,5-trialquilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 2-aminocíclo-hexilo, 3-aminociclo-hexilo, 4-aminociclo-hexilo, 2,3-diaminociclo-hexilo, 2,4-diaminoc i-clo-hexilo, 3,4-diaminociclo-hexilo, 2,5-diaminociclo-hexilo, 2,6-diaminociclo-hexilo, 2,2-diaminociclo-hexilo, 2-alcoxi- 16 4-alcoxiciclo-hexilo, ciclo-hexilo, 3-alcoxiciclo-hexilo, 2.3- dialcoxiciclo-hexilo, 2,4-dialcoxiciclo-hexilo, 3,4-dialcoxiciclo-hexilo, 2,5-dialcoxiciclo-hexilo, 2,6-dialcoxi-ciclo-hexilo, 2,2-dialcoxiciclo-hexilo, 2-alquiltiociclo-hexilo, 3-alquiltiociclo-hexilo, 4-alquiltiociclo-hexil, 2,3-dialquiltiociclo-hexilo, 2,4-dialquiltiociclo-hexilo, 3,4-dialquiltiociclo-hexilo, 2,5-dialquiltiociclo-hexilo, 2,6-dialquiltiociclo-hexilo, 2,2-dialquiltiociclo-hexilo, ciclo-pentilo, ciclo-heptilo, ciclo-hexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclo-octilo, 2-arilciclo-hexilo, 2-fenilciclo-hexilo, 2-arilalquilciclo-hexilo, 2-benzilciclo-hexilo, 4-fenilciclo-hexilo, adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7,7-dialquil-norbornilo, bornilo, norbornilo e decalinilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2, Z3, R1 e R2 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos ciclo-hexilo, 2-metilciclo-hexilo, 2,2-dimetilciclo-hexilo, 2,3-dimetilciclo-hexilo, 2.4- dimetilciclo-hexilo, 2,5-dimetilciclo-hexilo, 2,6-dime-tilciclo-hexilo, 3,4-dimetilciclo-hexilo, 3-metilciclo-hexi-lo, 4-metilciclo-hexilo, ciclo-hex-3-enilo, 3,3,5-trimetilci-clo-hexilo, 4-t-butilciclo-hexilo, 2-metilciclo-heptilo, ci-clo-hexilmetilo, isopinocanfenilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclo-hexilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]heptilo e 3-metilciclo-heptilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R5 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, 17 heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubs-tituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores, o símbolo R4 representa um átomo de H e o símbolo R5 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores, o símbolo R4 representa um átomo de H e o símbolo R5 selecciona-se no grupo que consiste em grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e os símbolos R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e seleccionam-se, cada um, independentemente, no grupo que consiste em grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e insubsti tuídos .

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e os símbolos R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e seleccionam-se, cada um, independentemente, no grupo que consiste em grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzi- 18 lo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzi-lo, 2-clorobenzilo e tiofeno substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e os símbolos R4 e R5 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperazi-no ou azepino substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, A, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e os símbolos R4 e R5 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino, eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo, por exemplo, um ou dois grupos metilo. A presente invenção também tem por objecto, de acordo com um outro aspecto, um composto de fórmula geral III·.

em que os símbolos X e Y seleccionam-se, independentemente, no grupo que consiste em átomos de N, grupos de fórmula geral C=0, grupos de fórmula geral NR9, átomos de 0, S, grupos de fórmula geral (CR6R7)n e C (=0) - (CR6R7) n; o símbolo n representa 1, 2 ou 3; 19 o símbolo D selecciona-se no grupo que consiste em átomos de N, Ce grupos CH; se o símbolo X representa um átomo de N, então o símbolo Y não representa um átomo de N, mas pode representar um grupo NH; se o símbolo Y representa um átomo de N, então o símbolo X não representa um átomo de N, mas pode representar um grupo NH; se o símbolo X representa um grupo CH2, então o símbolo Y não representa um grupo CH2; se o símbolo X representa um grupo NH, então o símbolo Y não representa um grupo NH; o símbolo L selecciona-se no grupo que consiste em átomos de H ou O, C(0), NHC(O), 0C(0) e numa ligação covalente; o símbolo W selecciona-se no grupo que consiste em grupos de fórmula geral

os símbolos Z1, Z2 e Z3 seleccionam-se, independentemente, no grupo que consiste em grupos de fórmula geral CR8 e átomos de N; 20 o símbolo R1 selecciona-se no grupo que consiste em grupos arilalquílo, heteroarilalquilo, arilo, heteroari-lo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo e alquilo substituídos e insubstituídos; o símbolo R2 selecciona-se em átomos de H; o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, hete-roarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalqui-lo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos ou os símbolos R2 e R3 podem juntar-se para formar um anel contendo pelo menos dois átomos de N; o símbolo R4 selecciona-se no grupo que consiste em átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos; o símbolo R5 selecciona-se no grupo que consiste em átomos de H, grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos ou os símbolos R4 e R5, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou insubstituído; os símbolos R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e seleccionam-se, cada um, independentemente, no grupo que consiste em átomos de H, Cl, I, F, Br, grupos OH, NH2, 21 CN, N02 e grupos alcoxi, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, he-terociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, al-quilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquil-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilamino-carbonilo e heteroarilaminocarbonilo substituídos e insubstituídos; o símbolo R8 selecciona-se, independentemente, num grupo que consiste em átomos de H, Cl, I, F, Br, grupos OH, NH2, CN, N02 e grupos alcoxi, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloal-quilaminocar-bonilo, arilaminocarbonilo, heterociclil-aminocarbonilo e heteroarilaminocarbonilo substituídos e insubstituídos; e o símbolo R9 selecciona-se num grupo que consiste em átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo e arilcarbonilo substituídos e insubstituídos.

Num enquadramento, o símbolo X representa um grupo CH2, o símbolo Y representa um grupo C=0 e o símbolo D representa um átomo de N. 22

Ainda num outro enquadramento, o símbolo X representa um grupo C=0, o símbolo Y representa um grupo CH2 e o símbolo D representa um átomo de N.

Ainda num outro enquadramento, o símbolo X representa um grupo C=0, o símbolo Y representa um grupo C=0 e o símbolo D representa um átomo de N.

Ainda num outro enquadramento, o símbolo X representa um átomo de N, o símbolo Y representa um grupo NH, o símbolo D representa um átomo de C e a ligação entre os símbolos X e D é uma ligação dupla.

Ainda num outro enquadramento, o símbolo X representa um grupo NH, o símbolo Y representa um átomo de N, o símbolo D representa um átomo de C e a ligação entre os símbolos Y e D é uma ligação dupla.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y e D têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo L representa uma ligação covalente.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D e L têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e os símbolos Z1, Z2 e Z3 representam todos grupos CH.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D e L têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e pelo menos um dos símbolos Z1, Z2 ou Z3 representa um átomo de N.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, Z1, Z2 e Z3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos 23 anteriores e o símbolo R1 selecciona-se no grupo que consiste em grupos arilalquilo, alcenilo, heteroarilalquilo e heterociclilalquilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, Z1, Z2 e Z3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R1 representa fenetilo di-substituído nas posições 2 e 4.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, Z1, Z2 e Z3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R1 selecciona-se no grupo que consiste em grupos 2,4-di-halofenetilo e 2,4-dialquilfenetilo.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, Z1, Z2 e Z3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R1 selecciona-se no grupo que consiste em grupos fenetilo, 2,4-diclorofenetilo, 4-metoxifenetilo, 4-bromofenetilo, 4-metilfenetilo, 4-clorofenetilo, 4-cloro-benzilo, 4-etilfenetilo, ciclo-hexeniletilo, 2-metoxifene-tilo, 2-clorofenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-metoxifenetilo, 3-fluorofenetilo, tieniletilo, indoliletilo, 4-hidroxifenetilo e 3,4-dimetoxifenetilo.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, Z1, Z2, Z3 e R1 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R2 representa um átomo de H.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, Z1, Z2, Z3, R1 e R2 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclil- 24 alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, Z1, Z2, Z3, R1 e R2 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos cicloalquilo, alcenilo, alquilo e arilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, Z1, Z2, Z3, R1 e R2 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos ciclo-hexilo, 2-alquilciclo-hexilo, 2,2-dialquilciclo-hexilo, 2,3-dialquilciclo-hexilo, 2.4- dialquilciclo-hexilo, 2,5-dialquilciclo-hexilo, 2,6-dial-quilciclo-hexilo, 3,4-dialquilciclo-hexilo, 3-alquilciclo-hexilo, 4-alquilciclo-hexilo, 3,3,5-trialquilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 2-aminociclo-hexilo, 3-aminociclo-hexilo, 4-aminociclo-hexilo, 2,3-diaminociclo-hexilo, 2,4-diamino-ciclo-hexilo, 3,4-diaminociclo-hexilo, 2,5-diaminociclo-hexilo, 2,6-diaminociclo-hexilo, 2,2-diaminociclo-hexilo, 2-alcoxiciclo-hexilo, 3-alcoxiciclo-hexilo, 4-alcoxiciclo-hexilo, 2,3-dialcoxiciclo-hexilo, 2,4-dialcoxiciclo-hexilo, 3.4- dialcoxiciclo-hexilo, 2,5-dialcoxiciclo-hexilo, 2,6-dialcoxiciclo-hexilo, 2,2-dialcoxiciclo-hexilo, 2-alquiltio-ciclo-hexilo, 3-alquiltiociclo-hexilo, 4-alquiltiociclo-hexil, 2,3-dialquiltiociclo-hexilo, 2,4-dialquiltiociclo-he-xilo, 3,4-dialquiltiociclo-hexilo, 2,5-dialquiltiociclo-hexilo, 2,6-dialquiltiociclo-hexilo, 2,2-dialquiltiociclo-hexilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo, ciclo-hexenilo, isopropi-lo, n-butilo, ciclo-octilo, 2-arilciclo-hexilo, 2-fenilciclo-hexilo, 2-arilalquilciclo-hexilo, 2-benzilciclo-hexilo, 4-fenilciclo-hexilo, adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7,7- 25 dialquílnorbornilo, bornilo, norbornilo e decalinilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, Z1, Z2, Z3, R1 e R2 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos ciclo-hexilo, 2-metilciclo-hexilo, 2,2-dimetilciclo-hexilo, 2,3-dimetilciclo-hexilo, 2,4-dimetilciclo-hexilo, 2,5-dimetilciclo-hexilo, 2,6-dime-tilciclo-hexilo, 3,4-dimetilciclo-hexilo, 3-metilciclo-hexi-lo, 4-metílciclo-hexílo, ciclo-hex-3-enilo, 3,3,5-trimetil-ciclo-hexilo, 4-t-butilciclo-hexilo, 2-metilciclo-heptilo, ciclo-hexilmetilo, isopinocanfenilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclo-hexilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]heptilo e 3-metilciclo-heptilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e o símbolo R5 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores, o símbolo R4 representa um átomo de H e o símbolo R5 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores, o símbolo R4 representa um átomo 26 de H e o símbolo R5 selecciona-se no grupo que consiste em grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e os símbolos R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e seleccionam-se, cada um, independentemente, no grupo que consiste em grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e insubstituídos .

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e os símbolos R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e seleccionam-se, cada um, independentemente, no grupo que consiste em grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3- metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e os símbolos R4 e R5 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopipera-zino ou azepino substituídos e insubstituídos.

Noutro enquadramento, os símbolos X, Y, D, L, Z1, Z2, Z3, R1, R2 e R3 têm os valores de acordo com um qualquer dos enquadramentos anteriores e os símbolos R4 e R5 em conjunto 27 com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino, eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo, por exemplo, um ou dois grupos metilo. A presente invenção também tem por objecto, de acordo com outro aspecto, uma composição que compreende um composto com a presente invenção e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Também se providencia, de acordo com outro aspecto da presente invenção, um processo de activação de R-MC4, compreendendo a administração a um indivíduo que dela necessita ou de uma quantidade efectiva de um composto ou de uma composição da presente invenção. A presente invenção tem também por objecto, de acordo com outro aspecto, um processo de tratamento de uma doença mediada por R-MC4, compreendendo a administração a um indivíduo que dela necessita, de um composto ou de uma composição da presente invenção.

Num enquadramento, uma doença a ser tratada por os processos da presente invenção, é a obesidade ou a diabetes do tipo I ou do tipo II. A presente invenção também tem por objecto, de acordo com outro aspecto, um processo para diminuir os níveis de glicose no sangue, compreendendo a administração a um indivíduo que disso necessite, de um composto ou de uma composição da presente invenção.

Em vários processos alternativos, a composição é administrada oralmente, rectalmente, por injecção subcutânea, 28 por injecção intravenosa, por injecção intramuscular ou por injecção intraperitonial.

Outros objectos, características e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada que se segue. Deve entender-se, contudo, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indicando enquadramentos preferidos da presente invenção, são dados a título de apenas de ilustração, dado que várias alterações e modificações dentro do espírito e do âmbito da presente invenção, serão evidentes para os especialistas na matéria a partir da descrição detalhada.

Descrição detalhada do enquadramento preferido A presente invenção tem por objecto uma nova classe de moléculas pequenas de agonistas do receptor de melanocortina-4 (R-MC4). Estes compostos podem ser formulados em composições e são úteis na activação de R-MC4 ou no tratamento de doenças mediadas por R-MC4, tal como, a obesidade.

As definições que se seguem são utilizadas ao longo da presente descrição:

Grupos alquilo são grupos de alquilo inferior de cadeia linear, comportando 1 a 8 átomos de carbono, como se exemplifica pelos grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo e octilo. Os grupos alquilo também incluem isómeros de cadeia ramificada de grupos alquilo de cadeia linear, incluindo, mas não se limitando, a grupos isopropilo, sec-butilo, t-butilo, isopentilo etc. Os grupos alquilo substituídos, podem ser substituídos uma ou mais vezes com grupos amino, tio, alcoxi ou átomos de halogénio. 29

Grupos cicloalquilo são grupos alquilo cíclicos, tais como, mas não se limitando, a grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo e podem incluir dois ou mais átomos de carbono ligados por uma ponte para formar anéis policíclicos (por exemplo, grupos norbornilo ou biciclo[3,1,1]heptilo). Os grupos cicloalquilo também incluem anéis que estão substituídos com grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada conforme se definiu antes (por exemplo, grupos bornilo ou 2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]heptilo). Os grupos cicloalquilo substituídos podem ser mono-substituídos ou substituídos mais do que uma vez, tal como, mas não se limitando, a grupos ciclo-hexilo 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- ou 2,6-di-substituídos ou grupos norbornilo ou ciclo-heptilo mono-, di- ou tri-substituídos, que podem ser substituídos com grupos alquilo, alcoxi, amino, tio ou átomos de halogénio.

Grupos alcenilo são grupos alquilo inferior, cíclicos ou de cadeia linear ou ramificada, comportando 2 a 8 átomos de carbono e incluindo ainda, pelo menos, uma ligação dupla, como se identifica, por exemplo, por grupos vinilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, ciclo-hexenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexadienilo, butadienilo, pentadienilo e hexadienilo, entre outros.

Grupos alcinilo são grupos alquilo inferior, de cadeia linear ou ramificada, comportando 2 a 8 átomos de carbono e incluindo ainda, pelo menos, uma ligação tripla como se exemplifica pelos grupos incluindo, mas não se limitando, a grupos etinilo, propinilo e butinilo.

Grupos arilo são hidrocarbonetos aromáticos cíclicos, que não contêm heteroátomos, seleccionados entre grupos 30 fenilo, azuleno, heptaleno, bifenileno, indaceno, fluoreno, fenantreno, trifenileno, pireno, naftaceno, criseno, bifeni-lo, antracenilo e naftenilo. Embora a frase "grupos arilo" inclua grupos que contêm anéis fundidos, tais como, sistemas de anéis aromáticos-alifáticos fundidos, ela não inclui grupos arilo que tenham outros grupos, tais como, grupos alquilo ou átomos de halogénio, ligados a um dos átomos do anel. Em vez disso, grupos, tais como, tolilo, são referidos como grupos arilo substituídos. A frase "grupos arilo" incluem grupos ligados a um ou mais átomos de carbono e/ou átomos de azoto, nos compostos de fórmula geral I e II. Grupos arilo substituídos podem ser mono-substuídos ou substituídos mais do que uma vez, tais como, mas não se limitando, a grupos fenilo ou benzilo 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes substituídos, que podem ser substituídos com grupos amino, alcoxi, alquilo ou átomos de halogénio.

Grupos cicloalquilalquilo são grupos alquilo tal como se definiu antes, em que a ligação do átomo de hidrogénio ou do átomo de carbono do grupo alquilo está substituída por uma ligação do grupo cicloalquilo, tal como se definiu antes.

Grupos arilalquilo são grupos alquilo tal como se definiu antes, em que uma ligação do átomo de hidrogénio ou do átomo de carbono de um grupo alquilo, está substituída por uma ligação com um grupo arilo, tal como se definiu antes.

Grupos heterociclilo são compostos de anéis não aromáticos contendo 3 ou mais elementos no anel, dos quais um ou mais é um heteroátomo de N, 0 ou S. A expressão "grupo heterociclilo" inclui espécies de anéis fundidos incluindo os que compreendem grupos aromáticos e não aromáticos fundidos. Contudo, a expressão não inclui grupos heterociclilo que tenham outros grupos, tais como, grupos alquilo ou átomos de halogénio, ligados a um dos elementos do anel. Em vez disso, eles são referidos como "grupos heterociclilo substituídos". Os grupos heterociclilos incluem, mas não se limitam, a grupos piperazino, morfolino, tiomorfolino, pirrolidino, piperidino e homopiperazino. Os grupos heterociclilo substituídos podem ser mono-substituídos ou substituídos mais do que uma vez tal como, mas não se limitando, a grupos morfilino ou piperazino, que são 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes substituídos ou di-substituídos com grupos amino, alcoxi, alquilo ou átomos de halogénio.

Grupos heteroarilo são compostos de anéis aromáticos, contendo 3 ou mais elementos no anel, dos quais um ou mais é um heteroátomo de N, 0 ou S, seleccionados nos grupos furano, tiofeno, pirrolo, isopirrolo, diazolo, imidazole, isoimi-dazole, triazole, ditiole, oxatiole, isoxazole, oxazole, tiazole, isotiazole, oxadiazole, oxatriazole, dioxazole, oxatiazole, pirano, dioxina, piridina, pirimidina, piridazi-na, pirazina, triazina, oxazina, isoxazina, oxatiazina, aze-pina, oxepina, tiepina, diazepina, benzofurano e isoben-zofurano. Embora a expressão "grupos heteroarilo" inclua compostos de anéis fundidos, a expressão não inclui grupos heteroarilo, que tenham outros grupos ligados a um dos átomos do anel, tal como, grupos alquilo. Em vez disso, os grupos heteroarilo com essa substituição são referidos como "grupos heterociclilo substituídos". Os grupos heterociclilo podem ser substituídos uma ou mais vezes com grupos amino, alcoxi, alquilo ou átomos de halogénio.

Grupos heterociclilalquilo são grupos alquilo tal como se definiu antes, em que uma ligação do átomo de hidrogénio ou do átomo de carbono do grupo alquilo, está substituída por uma ligação a um grupo heterociclilo tal como se definiu antes. 32

Grupos heteroarilalquilo são grupos alquilo tal como se definiu antes, em que uma ligação do átomo de hidrogénio ou do átomo de carbono do grupo alquilo, está substituída por uma ligação com um grupo heteroarilo tal como se definiu antes.

Grupos aminocarbonilo são grupos de fórmula geral RR'NC(0)-, em que os símbolos R ou R' podem ser iguais ou diferentes e seleccionam-se, cada um, independentemente, entre átomos de H, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo substituídos ou insubstituídos, tal como se definiu antes.

Os grupos de fórmula geral "(CR6R7)n" e "C (=0) - (CR6R7) n" , são utilizados em relação aos símbolos X e Y em compostos de fórmula geral I, II e III, em que o símbolo n tem o valor de 1, 2 ou 3. O grupo de fórmula geral "(CR6R7)n" tem o mesmo significado nos compostos de fórmula geral I, II e III. O mesmo se passa em relação ao grupo de fórmula geral "C(=0)~ (CR6R7) n". Os compostos de fórmula geral I serão utilizados para ilustrar os significados destes grupos de fórmula geral. Em compostos de fórmula geral I tal como se mostra a seguir

os símbolos X e Y seleccionam-se, independentemente, no grupo que consiste em grupos CH2f átomos de N, grupos NH, C=0, átomos de O, grupos de fórmula geral (CR6R7)n e C (=0) - (CR6R7) n; e o símbolo n representa 1, 2 ou 3 conforme se descreveu antes. 0 grupo de fórmula geral "(CR6R7)n" indica que os símbolos X e/ou Y podem ser uma cadeia com um, dois ou três 33 átomos de carbono, com os átomos de carbono a pertencer aos grupos R6 e R7. Se o símbolo X representa uma cadeia de três átomos de carbono (n = 3) e o símbolo Y representa uma cadeia de um átomo de carbono, o anel a que pertencem X, Y e N conterá 7 elementos no núcleo. Deve notar-se que quando n = 3 e os símbolos X ou Y representam um grupo de fórmula geral " (CR6R7) n", a cadeia de três átomos de carbono pode estar substituída, em que cada átomo de carbono comporta os mesmos substituintes de R6 e R7 embora isto não seja necessário. Por exemplo, o símbolo X pode representar um grupo CH2CH(Cl)C(Cl) 2- porque os símbolos R6 e R7 podem representar um átomo de H ou de Cl. Assim, a nomenclatura aqui utilizada não significa que se restrinja cada um dos átomos de carbono a ligar-se exactamente aos mesmos substituintes como seria o caso para n = 3 para um grupo X tal como -CH (Cl) -CH (Cl) -CH(Cl)-. Esta mesma característica é verdadeira em relação ao grupo de fórmula geral "C (=0) - (CR6R7) n" . No que respeita ao grupo de fórmula geral "(CR6R7)n", os símbolos X e/ou Y podem conter de dois a quarto átomos de carbono, dado que n = 1, 2 ou 3 e o C=Q destas espécies contém um átomo de carbono. No que respeita ao grupo de fórmula geral "C(=0)-(CR6R7)n" , cada terminação do grupo pode estar ligada ao átomo de N no anel contendo os símbolos X, Y e o átomo de N. Assim, o grupo carbonilo do grupo de fórmula geral C(=0)- (CR6R7)n pode ter o átomo de carbono ligado directamente ao átomo de N no anel, mas um dos átomos de carbono do grupo de fórmula geral CR6R7 pode estar ligado, alternativamente, ao átomo N do anel. Preferencialmente, contudo, é o átomo de carbono do grupo C=0 desses grupos que está ligado aos átomos de N do anel.

Tal como se descreveu antes, nos mesmos enquadramentos, o símbolo L pode representar uma ligação covalente. Em enquadramentos, em que o símbolo L representa uma ligação covalente, o grupo R1 está directamente ligado ao átomo de N 34 no anel contendo os símbolos X e Y nos compostos de fórmula geral I ou está directamente ligado a A ou a D no anel contendo os símbolos X e Y em compostos de fórmula geral II e III, respectivamente.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem um sal com uma base orgânica, uma base inorgânica, um ácido inorgânico, um ácido orgânico ou um aminoácido básico ou ácido. Como sais de bases inorgânicas, a presente invenção inclui, por exemplo, metais alcalinos, tais como, sódio ou potássio, metais alcalino-terrosos, tais como, cálcio e magnésio ou alumínio e amónia. Como sais de bases orgânicas, a presente invenção inclui, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina. Como sais de ácidos inorgânicos, a presente invenção inclui, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Como sais de ácidos orgânicos, a presente invenção inclui, por exemplo, ácido fórmíco, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico e ácido p-tolueno-sulfónico. Como sais de aminoácidos básicos, a presente invenção inclui, por exemplo, arginina, lisina e ornitina. Como aminoácidos ácidos inclui, por exemplo, ácido aspártico e ácido glutâmico.

Pró-fármacos, tal como se utiliza no contexto da presente invenção, inclui os derivados dos compostos que sofrem biotransformação metabólica in vivo, por processos enzimáticos ou não enzimáticos, tais como, hidrólise, para formar um composto da presente invenção. Os pró-fármacos podem ser utilizados para melhorar as propriedades farmacêuticas ou biológicas como, por exemplo, a 35 solubilidade, o ponto de fusão, a estabilidade e propriedades físico-químicas relacionadas, a absorção, a farmacodinâmica e outras propriedades relacionadas com a libertação. A presente invenção também inclui tautómeros dos compostos da presente invenção. Por exemplo, a presente invenção também inclui todos os tautómeros de fórmula geral I, II e III.

Por isso, a presente invenção também inclui pró-fármacos, sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, estereoisómeros, hidratos, hidretos ou solvatos destes tautómeros.

Os compostos da presente invenção podem existir como um ou mais estereoisómeros. Os vários estereoisómeros incluem enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. Nalguns casos, um estereoisómero pode ser mais activo e/ou pode exibir efeitos benéficos em comparação com outros estereoisómeros ou quando separado de outros estereoisómeros. Contudo, está dentro das competências dos especialistas na material separar e/ou preparar selectivamente os referidos estereoisómeros. De acordo com isto "estereoisómeros" da presente invenção incluem necessariamente misturas de estereoisómeros, estereoisómeros individuais ou formas activas sob o ponto de vista óptico. A presente invenção também providencia composições que podem ser preparadas misturando um ou mais dos compostos da presente invenção ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou os seus tautómeros, com veículos, excipientes, ligantes, diluentes ou similares, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para tratar ou melhorar uma variedade de distúrbios. Exemplos desses distúrbios incluem, 36 mas não se limitam, a obesidade, distúrbios de disfunção eréctil, distúrbios cardiovasculares, feridas e distúrbios neuronais, inflamação, febre, distúrbios cognitivos, distúrbios do comportamento sexual. Uma dose efectiva sob o ponto de vista terapêutico refere-se a uma quantidade de um ou mais compostos da presente invenção, suficiente para resultar numa melhoria dos sintomas do distúrbio. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas por processos bem conhecidos na técnica, tais como, granulação convencional, mistura, dissolução, encapsulação, liofiliza-ção, emulsão ou processos de levigação, entre outros. As composições podem estar sob a forma de, por exemplo, grânulos, pós, comprimidos, cápsulas, xaropes, supositórios, injecções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções. As composições da presente invenção podem ser formuladas por várias vias de administração, por exemplo, por administração oral, por administração transmucósica, por administração rectal ou por administração subcutânea, assim como, por injecção intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperi-tonial, intranasal, intraocular ou intraventricular. 0 composto ou os compostos da presente invenção podem também ser administrados de uma forma local em vez de sistémica, tal como, por injecção, sob a forma de uma formulação de libertação sustentada. As formas de dosagem que se seguem são dadas a título de exemplo e não devem ser entendidas como limitativas da presente invenção.

Para administração oral, bucal e sublingual, são aceitáveis as formas de dosagem sólidas, tais como, pós, suspensões, grânulos, comprimidos, pílulas, cápsulas, cápsulas de gelatina e cápsulas sem revestimento. Podem ser preparadas, por exemplo, misturando um ou mais compostos da presente invenção ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou os seus tautómeros, com pelo menos um 37 aditivo ou excipiente, tal como, um amido ou outro aditivo. Os aditivos ou excipientes apropriados são sacarose, lactose, açúcar de celulose, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, amido, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábica, gelatinas, colagénios, caseína, albumina, polímeros ou glicéridos sintéticos ou semi-sintéticos, metil-celulose, hidroxipropilmetil-celulose e/ou polivinilpirrolidona. Eventualmente, as formas de dosagem oral podem conter outros ingredientes para ajudar na administração, tal como, um diluente inactivo ou lubrificantes, tais como, estearato de magnésio ou conservantes, tais como, parabeno ou ácido sórbico ou antioxidantes, tais como, ácido ascórbico, tocoferol ou cisteína, um agente de desintegração, ligantes, um espessante, tampões, aromatizantes, adoçantes ou agentes que perfumam. Adicionalmente, podem adicionar-se corantes ou pigmentos para identificação. Os comprimidos e as pílulas podem ainda ser tratados com materiais de revestimento apropriados conhecidos na técnica.

As formas de dosagem líquidas para administração oral, podem estar sob a forma de emulsões, xaropes, elixires, suspensões, pastas e soluções aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que podem conter um diluente inactivo, tal como, água. As formulações farmacêuticas podem ser preparadas como suspensões ou soluções líquidas utilizando um líquido esterilizado, tal como, mas não se limitando, a óleo, água, um álcool e combinações destes. Para administração oral ou parentérica podem adicionar-se tensioactivos, agentes de suspensão e agentes emulsionantes apropriados sob o ponto de vista farmacêutico.

Tal como se fez notar antes, as suspensões podem incluir óleos. Esses óleos incluem, mas não se limitam, a óleo de 38 amendoim, óleo de sésamo, óleo de sementes de algodão, óleo de milho e azeite. A preparação de uma suspensão pode também conter ésteres de ácidos gordos, tais como, oleato. de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos gordos e glicéridos de ácidos gordos acetilados. As formulações em suspensão podem incluir álcoois, tal como, mas não se limitando, a etanol, álcool de isopropilo, álcool de hexadecilo, glicerol e propileno-glicol. Também se pode utilizar nas formulações em suspensão éteres, tais como, mas não se limitando, a poli(etileno-glicol), hidrocarbonetos de petróleo, tais como, óleos minerais e petrolato; e água.

Para administração nasal, as formulações farmacêuticas podem ser um spray ou um aerossol contendo os dissolventes apropriados e, eventualmente, outros compostos, tais como, mas não se limitando, a estabilizantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores do pH, tensioactivos, modificadores da biodisponibilidade e combinações destes. Um propelente para uma formulação em aerossol pode incluir ar comprimido, azoto, dióxido de carbono ou um dissolvente de baixo ponto de ebulição à base de hidrocarbonetos. O composto ou os compostos da presente invenção são libertados de uma forma conveniente na forma de uma apresentação de pulverização do aerossol a partir de um nebulizador ou de um dispositivo similar.

As formas de dosagem injectáveis incluem geralmente suspensões aquosas ou suspensões oleosas, que podem ser preparadas utilizando um dispersante apropriado ou um agente de molhagem e um agente de suspensão. As formas injectáveis podem estar na fase de solução ou sob a forma de uma suspensão, que é preparada com um dissolvente ou um diluente. Os dissolventes aceitáveis ou os veículos incluem água esterilizada, solução de Ringer ou uma solução salina aquosa 39 isotónica. Alternativamente, os óleos esterilizados podem ser utilizados como dissolventes ou agentes de suspensão. Preferencialmente, o óleo ou o ácido gordo não é volátil, incluindo óleos naturais ou sintéticos, ácidos gordos, mono-, di- ou triglicéridos.

Para a injecção, a formulação farmacêutica pode ser um pó apropriado para reconstituição com uma solução apropriada tal como se descreveu antes. Exemplos desses incluem, mas não se limitam, a pós anidros congelados, pós anidros centrifugados ou pós anidros pulverizados, pós amorfos, grânulos, precipitados ou partículas. Para a injecção, as formulações podem conter, eventualmente, estabilizantes, modificadores de pH, tensioactivos, modificadores da biodis-ponibilidade e combinações destes. Os compostos podem ser formulados para administração parentérica por meio de injecções, tais como, injecções em bolus ou infusão contínua. Uma forma de dosagem unitária para a injecção, pode ser em ampolas ou em embalagens com várias doses.

Para administração rectal, as formulações farmacêuticas podem estar sob a forma de um supositório, uma pomada, um enema, um comprimido ou um creme para libertação do composto nos intestinos, na flexão da sigmóide e/ou no recto. Os supositórios rectais preparam-se por misturas de um ou mais componentes da presente invenção ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou dos tautómeros do composto, com veículos aceitáveis, por exemplo, manteiga de cacau ou polietileno-glicol, que estão presentes numa fase sólida às temperaturas de armazenagem normais e presentes numa fase líquida às temperaturas apropriadas para libertar um fármaco dentro do corpo, tal como, no recto. Podem utilizar-se óleos na preparação de formulações do tipo de gelatina mole e supositórios. Podem utilizar-se água, solução 40 salina, dextrose aquosa e soluções de açúcar relacionadas e gliceróis, na preparação de formulações em suspensão que podem também conter agentes de suspensão, tais como, pectinas, carbomeros, metil-celulose, hidroxipropil-celulose ou carboximetil-celulose, assim como, tampões e conservantes.

Para além dessas formas de dosagem representativas descritas antes, os excipientes e veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são geralmente conhecidos dos especialistas na matéria e estão assim incluídos na presente invenção. Esses excipientes e veículos estão descritos, por exemplo, em "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991), que é incorporada aqui como referência.

As formulações da presente invenção podem ser desenhadas para ter uma actuação curta, uma libertação rápida, uma actuação longa e uma libertação sustentada como se descreve a seguir. Assim, as formulações farmacêuticas podem também ser formuladas para libertação controlada ou para libertação lenta.

As composições da presente invenção podem também compreender, por exemplo, micelas ou lipossomas ou alguma outra forma encapsulada ou podem ser administradas numa forma de libertação extensa para providenciar uma armazenagem prolongada e/ou um efeito de libertação. Por isso, as formulações farmacêuticas podem ser comprimidas em comprimidos ou cilindros e implantadas intramuscularmente ou subcutaneamente como injecções em depósitos ou como implantes, tais como, stents. Estes implantes podem utilizar materiais inertes conhecidos, tais como, silicones e polímeros biodegradáveis. 41

Uma dose efectiva sob o ponto de vista terapêutico, refere-se à quantidade de composto que resulta numa melhoria dos sintomas. As doses específicas podem ser ajustadas consoante as condições da doença, a idade, o peso do corpo, as condições gerais de saúde, o sexo, a dieta do indivíduo, os intervalos de dosagem, as vias de administração, a taxa de expressão e as combinações de fármacos. Qualquer uma das formas de dosagem anteriores contendo quantidades efectivas estão bem dentro dos limites da experimentação da rotina e, por isso, bem dentro do âmbito da presente invenção. Uma dose efectiva sob o ponto de vista terapêutico pode variar consoante a via de administração e a forma de dosagem. 0 composto ou os compostos preferidos da presente invenção, são uma formulação que exibe um elevado índice terapêutico. O índice terapêutico é a relação entre a dose tóxica e os efeitos terapêuticos que podem ser expressos como a relação entre DL50 e DE50. A DL50 é a dose letal para 50 % da população e a DE50 é a dose efectiva sob o ponto de vista terapêutico em 50 % da população. A DL50 e a DE50 determinam-se por processos farmacêuticos normalizados em culturas de células de animais ou em animais de experiência. A presente invenção também tem por objecto processos para melhorar a actividade do R-MC4 num ser humano ou num animal não humano. 0 processo compreende a administração de uma quantidade efectiva de um composto ou composição da presente invenção ao referido mamífero ou ao referido animal não humano. As quantidades efectivas dos compostos da presente invenção, incluem as quantidades que activam o R-MC4 que são detectãveis, por exemplo, por um ensaio descrito a seguir nos exemplos ilustrativos ou em qualquer outro ensaio conhecido pelos especialistas na matéria, tal como, transdução do sinal detectado, numa via bioquímica, através da activação da proteína G acoplada a receptores, por 42 exemplo, medindo um nível de AMPc comparado com um modelo de controlo. De acordo com isto, "activação" significa a capacidade de um composto para iniciar um sinal detectãvel. As quantidades efectivas podem também incluir as quantidades que aliviam sintomas de um distúrbio do R-MC4, tratãvel pela activação de R-MC4.

Um distúrbio de R-MC4 ou uma doença mediada por R-MC4, que pode ser tratada por os processos providenciados, inclui qualquer distúrbio ou doença biológica em que R-MC4 esteja implicado ou em que a inibição de R-MC4 potência uma via bioquímica que é defeituosa no distúrbio ou no estado de doença. Exemplos dessas doenças são a obesidade, as disfunções erécteis, os distúrbios cardiovasculares, as feridas e distúrbios neuronais, a inflamação, a febre, os distúrbios cognitivos e os distúrbios do comportamento sexual. Num enquadramento preferido, a presente invenção tem por objecto compostos, composições e processos eficazes para reduzir o consumo de energia e o peso do corpo; a redução da insulina do soro e os níveis de glicose; o alívio da resistência à insulina; e a redução dos níveis de ácidos gordos livres no soro. De acordo com isto, a presente invenção é particularmente eficaz no tratamento destes distúrbios ou doenças associados com a obesidade ou com a diabetes do tipo II. O "tratamento" dentro do contexto da presente invenção, significa por isso um alívio de sintomas associados com um distúrbio ou uma doença ou uma paragem da sua progressão ou de uma situação em que os sintomas ficam piores ou prevenção ou profilaxia da doença ou do distúrbio. Por exemplo, dentro do contexto da obesidade, um tratamento com sucesso pode incluir um alívio dos sintomas ou a paragem da progressão da doença, conforme se mede por redução do peso do corpo ou uma 43 redução na quantidade de alimento ou de energia consumidos. Neste mesmo sentido, o tratamento com sucesso da diabetes do tipo I ou do tipo II pode incluir um alívio dos sintomas ou uma paragem da progressão da doença, conforme se pode medir por uma diminuição da glicose no soro ou dos níveis de insulina no soro, por exemplo, pacientes hiperinsulinémicos ou hiperglicémicos.

Preparação do Composto

Muitas de etapas de transformação de síntese, específicas, descritas, são familiares aos especialistas nesta técnica e os sus processos estão descritos ou referenciados em textos comuns, tais como, em March Advanced Organic Chemistry 3a ed. (Wiley, 1985), Carey e Sundberg Advanced Organic Chemist A e B 3a ed. (Plenum Press, 1990) e Vogel's Textbook of Practical Organic Chemist 5a ed. (Longman, 1989) . Implícitas nas transformações de síntese estão várias técnicas para purificação, tais como, cromatografia em gel de sílica, cristalizações e destilações. Estas etapas podem ser necessárias para o isolamento do produto desejado, regioisómero, enantiómero ou diastereómero de uma mistura do produto da reacção. As sínteses em etapas múltiplas podem também envolver a utilização de grupos de protecção para levantar questões de quimio- e regio-selectividade que não podem de outra forma ser resolvidas satisfatoriamente no que respeita à pureza química ou ao rendimento. A utilização de grupos de protecção em sínteses orgânicas é bem conhecida no que diz respeito a vários grupos, tais como, grupos hidroxilo, grupos amino e grupos sulfidrilo. Estas e outras funcionalidades podem ser protegidas de reacções indesejáveis com vários grupos de 44 protecção conhecidos dos especialistas na matéria e que estão estabelecidos em Protective Groups in Qrganic Synthesis, Greene, T.W. , John Wiley & Sons, New York, NY, (Ia Edition, 1981), que podem ser adicionados ou eliminados os processos estabelecidos. Exemplos de grupos hidroxilo protegidos incluem, mas não se limitam, a éteres de sililo, tais como, os obtidos por reacção de um grupo hidroxilo com um reagente, tal como, mas não se limitando, a t-butildimetilcloro-silano, trimetilcloro-silano, tri-isopropilcloro-silano, trietilclo-ro-silano; éteres de metilo e de etilo substituídos, tais como, mas não se limitando, a éter de metoximetilo, éter de metiltiometilo, éter de benziloximetilo, éter de t-butoximetilo, éter de 2-metoxietoximetilo, éteres de tetra-hidropiranilo, éter de 1-etoxietilo, éter de alilo, éter de benzilo; ésteres, tais como, mas não se limitam, a benzoil-formato, formato, acetato, tricloroacetato e trifluoroace-tato. Exemplos de grupos amina protegidos incluem, mas não se limitam, a amidas, tais como, formamida, acetamida, trifluoroacetamida e benzamida; imidas, tais como, ftalimida e ditio-succinimida; e outras. Exemplos de grupos de sulfidrilo protegidos incluem, mas não se limitam, a tioéteres, tais como, tioéter de S-benzilo e tioéter de S-4-picolilo; derivados de S-metilo substituídos, tais como, hemitio, ditio e acetais de aminotio; e outros. A figura 1 ilustra uma via geral de síntese para os compostos contendo a estrutural nuclear seguinte:

Na primeira parte da síntese, a porção ligada não guanidino do núcleo bicíclico está funcionalizada. Num enquadramento de um processo da presente invenção, a 45 condensação de uma amina e de um anidrido origina uma ftalimida substituída na posição N. Alternativamente se se utiliza uma ftalimida como um material inicial, o azoto da ftalimida pode estar funcionalizado por deslocação de um álcool activado. Estas transformações permitem o acesso a uma vasta gama de produtos intermédios substituídos em N, fazendo variar o tipo das entradas de RiOH ou RiNH2 · Pode ainda ter-se em conta que a utilização dos materiais iniciais apropriados para o núcleo bicíclico, podem também providenciar, por exemplo, compostos da presente invenção contendo um átomo de azoto no anel aromático ao qual a parte guanidino está ligada.

Na fase seguinte da via de síntese, a imida funcionalizada pode ser reduzida à lactama por via de um processo em duas etapas. Após a separação do regioisómero de lactama desejado, a amina primária pode ser activada por tratamento com tiofosgénio para formar o tioisocianato. O acoplamento sequencial de duas aminas origina os produtos de lactama desejados, que podem existir em duas formas tautoméricas. Um especialista na matéria pode reconhecer que os acoplamentos alternativos das aminas a tioureias existem, tal como na utilização de uma miria de reagentes de acoplamento à base de carbodi-imida ou alquilação do átomo de enxofre com um halogeneto de alquilo antes da adição de uma amina. 46

Figura 1

A utilização do outro regioisómero obtido da etapa de redução levará a uma lactama regioisomérica e ao seu tautómero mostrado na figura 2 a seguir.

Figura 2

Além disso, as etapas de redução na figura 1 podem ser omitidas na sua totalidade e o esquema de reacção pode ser realizado por meio de se dar a guanidino-imida e o seu tautómero mostrado na figura 3 como produtos. Inversamente, ambos os grupos carbonilo podem ser completamente reduzidos para dar os análogos de tetra-hidro. 47

Figura 3

Podem atingir-se variações estruturais adicionais dentro da porção ligada à parte não guanidino no próprio núcleo bicíclico, partindo com, por exemplo, lactamas bicíclicas ou compostos bicíclicos de cicloamido. Estas estruturas podem ser geralmente funcionalizadas por processos conhecidos na técnica, tais como, a N-alquilação com uma variedade de electrófilos (ver, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations; VHC Publisher's Inc., 1989). As lactamas bicíclicas podem também ser, geralmente, funcionalizadas como se mostra na figura 4. Uma amina ou o seu equivalente activado (por exemplo, uma amida de alquilo e alumínio) é primeiro acoplada a uma lactona. O produto resultante é então utilizado numa reacção de ciclodesidratação subsequente (por exemplo, uma reacção de Mitsunobu), para se obter o núcleo bicíclico funcionalizado. A parte de guanidino pode então ser instalada como se descreveu antes. 48

Figura 4

A figura 5 ilustra uma via sintética geral para os compostos da presente invenção contendo a estrutura nuclear de benzimidazole. Primeiro condensa-se um ácido activado com um material inicial de diaminonitrofenilo seguida da exposição do produto resultante a condições ácidas para providenciar o núcleo de benzimidazole. A parte de nitro é então reduzida e convertida no substituinte de guanidino funcionalizado, tal como se descreveu antes.

Figura 5

Noutro enquadramento da presente invenção, o benzoxazole e o benzotiazole compreendem o núcleo bicíclico. Estes compostos podem ser construídos como se mostra na figura 6. O 6-nitrobenzotiazole disponível comercialmente (Aldrich) pode ser tratado com uma base e pára-se a reacção com N-cloro-succinimida, para se obter o produto intermédio halogenado. Este composto pode então ser utilizado num certo número de reacções de acoplamento mediadas por um metal (por exemplo, 49 reacções de acoplamento de Heck, Stille, Sonogashira) para funcionalizar o núcleo bicíclico. 0 grupo nitro serve então como o ponto de ligação para a unidade de guanidino.

Figura 6

Cul (cat), EtgNH A presente invenção, descrita de uma forma genérica, será mais facilmente compreendida com referência aos exemplos que seguem, que são dados apenas a título de ilustração e não pretender ser limitativos da presente invenção.

EXEMPLOS

Os compostos foram designados utilizando o ACD/Nome v. 4.53.

As abreviaturas que se seguem vão ser utilizadas ao longo dos exemplos.

eq. DIAD H-DIBAL CED EtOAc THF ATF equivalente di-isopropilazodicarboxilato hidreto de di-isobutilalumxnio cloridrato de l-etil-3-(3'-dimetilamino- propil)-carbodi-imida etilacetato tetra-hidrofurano ácido trifluoroacético 50

Metodologia das Análises

Sistema de CLER: Realizou-se a CLER num sistema de CLER 2690 da Waters coluna = Reliasil 50 x 4,6 mm (dimensão do poro de 5 pm) processo: (nota: todos os dissolventes incluíram ATF a 0,1 %) tempo (minutos) velocidade de fluxo (mL/min.) % de água % de CAN inic. 2 95 5 15 2 20 80 15,5 2 0 100 17,5 2 0 100 18,5 2 95 5

Modelo de CLER = (módulo de separações 2690 da Waters) detector = (detector de fileira de fotodiodo 996 da Waters) CLEM realizou-se num sistema de CLEM da série 1100 da HP CLEM HP (séries 1100) EMD HP (séries (1100) tempo velocidade de % de A* % de B* (minutos) fluxo (mL/min. ) 0 0,8 95 5 0,2 0,8 95 5 3,7 0,8 5 95 3,85 0,8 95 5 5 0,8 95 5 * dissolvente A = (água + ATF a 0,05 %) e dissolvente (acetonitrilo + ATF a 0,05 %) 30 temperatura da coluna 51 coluna = (marca = Eclipse XDB) 50 x 2 mm (5 μπι) (C18)

Meotodologia da EM TPM: 150 - 800 CV: 20

Ionização: ESP+ i. Dados: Centróide

Repetição: 1

Tempo de digitalização: 2 segundos

Exemplo 1

Preparação de (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-l-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina

Etapa 1. Preparação de 2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-5-nitro-lH-isoindole-1,3(2H)-diona

Fez-se uma suspensão de 2-(2,4-diclorofenil)etanamina, no seio de tolueno com anidrido 4-nitrof tálico (1 eq.) e aqueceu-se até 150 °C. Passadas 2 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional e verificou-se se estava completa por um meio de CL/EM. Depois eliminou-se o dissolvente in vacuo e utilizou-se o produto resultante na etapa seguinte sem mais purificação. Rt 3,36 minutos (CLEM HP) , CL/EM m/z 365,1 (MH+) .

Etapa 2. Preparação de 5-amino-2-[2-(2,4-diclorofenil)etil] -IH-isoindole-l,3(2H)-diona 52

Recolheu-se o produto da etapa anterior, no seio de etanol (ou metanol) e purgou-se com azoto anidro. Introduziu-se nesta solução Pd/C activado (a 10 % p/p, 0,1 eq.) e hidrogenou-se a mistura durante cerca de 30 minutos ou até estar completa, o que foi verificado por CL/EM. Depois filtrou-se a mistura através de celite, concentrou-se in vacuo e passou-se para a etapa seguinte. Rt 2,95 minutos (CLEM HP) , CL/EM m/z 335,0 (MH+) .

Etapa 3. Preparação de 5-amino-2-[2-(2,4-diclorofenil)etil] -3-hidroxi-isoindolin-l-ona A uma solução em CH2C12 da ftalimida, adicionou-se, gota a gota, H-DIBAL (3 eq. , solução 1,0 M, no seio de CH2C12) , à temperatura ambiente, com uma boa agitação. Depois de se agitar durante uma hora, diluiu-se a mistura reaccional com éter, NaF (12 eq.) e água destilada (9 eq.) e agitou-se durante mais uma hora. Depois filtrou-se a mistura reaccional através de celite para eliminar os precipitados de alumínio. Depois de se lavar a celite com mais CH2C12, concentrou-se então o filtrado in vacuo, para se obter um produto impuro (mistura de regioisómeros), que foi então utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. Rt 2,09 minutos (CLEM HP) e 2,23 minutos (CLEM HP) , CL/EM m/z 337,2 (MH+) .

Etapa 4. Preparação de 5-amino-2-[2-(2,4-diclorofenil)etil] -isoindolin-1-ona A uma solução do produto impuro, no seio de CH2C12 (solução 0,1 M) da etapa anterior, adicionou-se, gota a gota, ácido trifluoroacético (6,0 eq.) seguida imediatamente da adição, gota a gota, de trietilsilano (2,9 eq.). Depois de se agitar durante mais 15 minutos, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. Dissolveu-se então o produto impuro das 53 duas lactamas regioisoméricas, no seio de acetonitrilo e purificou-se por CLER preparativa (C18) de fase reversa. Recolheram-se as fracções do produto de lactama regioisomérica desejada (último tempo de retenção), congelou-se e liofilizou-se. Rt 7,24 minutos, CL/EM m/z 321,1 (MH+) .

Etapa 5. Preparação de 2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-5-iso-tiocianato-isoindolin-l-ona A uma solução 0,5 M da amina, no seio de acetona (banho de gelo a 0 °C) adicionou-se, gota a gota, tiofosgénio (3 eq.). Passados 30 minutos, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Passadas duas horas, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo para eliminar o dissolvente e o excesso de tiofosgénio. Utilizou-se então o produto de isotiocianato impuro na etapa seguinte sem mais purificação. Rt 3,43 minutos (CLEM HP) , CL/EM m/z 363,1 (MH+) .

Etapa 6. Preparação de N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-N'-[(IS,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]tioureia A uma solução do isotiocianato impuro, no seio de acetonitrilo anidro (solução 0,5 M) , adicionou-se ( + )-isopinocanfeil-amina (1,5 eq.). Depois de se agitar durante a noite, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e dissolveu-se o produto de tioureia no seio de CH2C12 e purificou-se por via da cromatografia rápida (hexanos:EtOAc a 1:1). Concentraram-se as fracções contendo o produto de tioureia in vacuo e secou-se, para se obter um sólido de cor branca cremoso. Rt 14,53 minutos, CL/EM m/z 516,4 (MH+) . 54

Etapa 7. Preparação de (3S)-N-{2 -[2 -(2,4-diclorofenil)etil]-1-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbieiclo[3,1,1] hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina A uma solução de tioureia, no seio de THF (anidra, 0,5 M) num frasco anidro, adicionou-se (S)-(+)-2-metilpiperazina (3 eq.) e CED (3 eq.)· Tapou-se o frasco fortemente e aqueceu-se até 80 °C, durante aproximadamente 2 horas.

Deixou-se então a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se a mistura reaccional no seio de DMSO com ATF (1 eq.) e purificou-se por CLER preparativa. Recolheram-se as fracções, congelaram-se e secaram-se por via da liofilização, para se obter o produto sob a forma de um sólido branco. Rt 8,36 minutos, CL/EM m/z 582,5 (MH+) .

Exemplo 2

Preparação de (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1,3 -dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-(1S,2S,3S,5R)-2,6,6 -trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]pipera-zina-1-carboxamidina

Fez-se uma suspensão de 2-(2,4-diclorofenil)etanamina, no seio de tolueno com anidrido 4-nitrof tálico (1 eq.) e aqueceu-se até 150 °C. Passadas 2 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional e verificou-se se estava completa por meio de CL/EM. Eliminou-se então o dissolvente in vacuo e o produto resultante foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. Rt 3,91 minutos, CL/EM m/z 365,1 (MH+) . 55

Etapa 2. Preparação de 5-amino-2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-lH-isoindole-1,3(2H)-diona

Utilizou-se o produto da etapa anterior, no seio de etanol (ou metanol) e purgou-se com azoto anidro. Nesta solução introduziu-se Pd/C activado (a 10 % p/p, 0,1 eq.) e hidrogenou-se a mistura reaccional durante cerca de 30 minutos ou até estar completa, tendo-se verificado por CL/EM. Filtrou-se então a mistura através de celite, concentrou-se in vacuo e utilizou-se na etapa seguinte. Rt 2,96 minutos (CLEM HP) , CL/EM m/z 335,1 (MH+) .

Etapa 3. Preparação de 2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-5-iso-tiocianatoiso-lH-isoindole-1,3(2H)diona A uma solução 0,5 M da amina, no seio de acetona (num banho de gelo a 0 °C), adicionou-se, gota a gota, tiofosgénio (3 eq.). Passados 30 minutos, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Passadas duas horas, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo para eliminar o dissolvente e o excesso de tiofosgénio. Utilizou-se então o produto de isotiocianato impuro na etapa seguinte sem mais purificação. Rt 3,75 minutos (CLEM HP) , CL/EM m/z 377,0 (MH+) .

Etapa 4. Preparação de N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-N'-[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]tioureia A uma solução de isotiocianato impuro, no seio de acetonitrilo anidro (solução 0,5 M) , adiconou-se ( + ) -isopinocanfeil-amina (1,5 eq.). Depois de se agitar durante a noite, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e dissolveu-se o produto de tioureia no seio de CH2C12 e 56 purificou-se por via de uma cromatografia rápida (hexanos:EtOAc a 1:1). Concentraram-se as fracções contendo o produto de tioureia in vacuo e secou-se durante a noite por via da liofilização, para se obter um sólido castanho amarelado. Rt 3,98 minutos (CLEM HP), CL/EM m/z 596,1 (MH+) .

Etapa 5. Preparação de (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-l-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina A uma solução de tioureias, no seio de THF (anidro, 0,5 M) num frasco seco, adiconou-se (S)-(+)-2-metilpiperazina (3 eq.) e CED (3 eq.). Tapou-se cuidadosamente e aqueceu-se até 80 °C, durante aproximadamente 2 horas. Deixou-se então a mistura arrefecer para a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se a mistura reaccional no seio de DMSO em conjunto com ATF (1 eq.) e purificou-se por CLER preparativa. Recolheram-se as fracções puras, congelaram-se e secaram-se por via da liofilização, para se obter o produto sob a forma de um sólido branco. Rt 9,57 minutos, CL/EM m/z 596,3 (MH+) .

Os exemplos 3-16 foram preparados utilizando os processos descritos para 1 e 2.

Exemplo 3 (3S)-N-{2 - [2-(2,4-diclorofenil)etil]-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina

Sintetizado a partir de 2-(2,4-diclorofenil)etanamina. Rt 8,72 minutos, CL/EM m/z 582,5 (MH+) . 57

Exemplo 4 (3S)-N-[2-(2,4-diclorobenzil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il]-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi-ciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina

Sintetizado a partir de 1-(2,4-diclorofenil)metanamina. Rt 8,72 minutos, CL/EM m/z 582,5 (MH+) .

Exemplo 5 (3S)-N-{2- [ (IS)-l-benzil-2-hidroxietil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina

Sintetizado a partir de L-fenilalaninol. Rt 7,56 minutos, CL/EM m/z 558,7 (MH+) .

Exemplo 6 (3S)-N-{2-[(IR)-l-benzil-2-hidroxietil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hep-3-il]piperazina-l-carboxamidina

Sintetizado a partir de D-fenilalaninol. Rt 7,52 minutos, CL/EM m/z 558,7 (MH+) .

Exemplo 7 (3S)-N-{2 -[2-(2 -fluoro-4-metilfenil)etil]-l-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il} -3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tri-metilbi-ciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina 58

Sintetizado a partir de 2-(3-fluoro-5-metilfenil)-etanamina. Rt 7,8 minutos, CL/EM m/z 546,2 (MH+) .

Exemplo 8 (3S)-N-{2- [ (IS)-1-(2,4-diclorobenzil)-2-hidroxietil] -1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6 -trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]pipera-z ina-1-carboxamidina

Sintetizado a partir de L-2,4-diclorofenilalaninol, obtido numa etapa a partir da redução de L-2,4-diclorofenil-alanina (ver, por exemplo, JOC 2000, 65, 5037-5042) . Rt 8,46 minutos, CL/EM m/z 626,2 (MH+) .

Exemplo 9 (3S)-N-{2-[(IS)-1-(2,4-diclorobenzil)-2-hidroxietil] -1-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-1-carboxamidina

Sintetizado a partir de L-2,4-diclorofenilalaninol, obtido numa etapa a partir da redução de L-2,4-diclorofenil-alanina (ver, por exemplo, JOC 2000, 65, 5037-5042). Rt 7,71 minutos, CL/EM m/z 612,2 (MH+) .

Exemplo 10 (3S)-N-{2-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il]-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3,1,1]hept-3-il]piperazina-1-carboxamidina 59

Sintetizado a partir de 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-etanaraina. Rt 8,4 minutos, CL/EM m/z 576,2 (MH+) .

Exemplo 11 (3S)-N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS, 2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi-ciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina

Sintetizado a partir de 2-(2,4-difluorofenil)etanamina. Rt 8,53 minutos, CL/EM m/z 564,2 (MH+) .

Exemplo 12 (3S)-N-{2-[2-(2,4-dimetoxifenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi-ciclo[3,1,1]hep3-il]piperazina-l-carboxamidina

Sintetizado a partir de 2-(2,4-dimetoxifenil)etanamina. Rt 8,51 minutos, CL/EM m/z 588,3 (MH+) .

Exemplo 13 (3S)-N-{2 - [2-(2,4-dimetilfenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi-ciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina

Sintetizado a partir de 2-(2,4-dimetilfenil)etanamina. Rt 9,43 minutos, CL/EM m/z 556,2 (MH+) .

Exemplo 14 (3S)-N-{2-[(IS,2S)-2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-feniletil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil- 60 Ν'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6 -triraetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]pipe-razina-1-carboxamidina

Sintetizado a partir de (IS,2S)-( + )-2-amino-l-fenil-l, 3-propanodiol. Rt 6,68 minutos, CL/EM m/z 574,3 (MH+) .

Exemplo 15 (3S}-N-{2-[(IR,2R)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-fenil-etil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]pipera-z ina-1-carboxamidina

Sintetizado a partir de (IR,2R)-(-)-2-amino-l-fenil-l,3-propanodiol. Rt 6,64 minutos, CL/EM m/z 574,3 (MH+) .

Exemplo 16 (3S)-N-{2 - [ (1S,2R)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-fenil-etil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6 -trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]pipera-z ina-1-carboxamidina

Sintetizado a partir de (IR,2S)-(+)-2-amino-l-fenil-l,3-propanodiol. Rt 6,63 minutos, CL/EM m/z 574,3 (MH+) .

Exemplo 17 (3S)-N-{2 -[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-l-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3,1,1]hep3-il]piperazina-1-carboxamidina

Sintetizado a partir de 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-etanamina. Rt 7,42 minutos, CL/EM m/z 562 (MH+) . 61

Exemplo 18 (3S)-N-{2 - [2 - (2,4-difluorofenil)etil]-l-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-3-metil-N'- [ (IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi-ciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-1-carboxamidina

Sintetizado a partir de 2-(2,4-difluorofenil)etanamina. Rt 7,5 minutos, CL/EM m/z 550 (MH+) .

Exemplo 19 (3S)-N-{2-[-2(2,4-difluorofenil)etil]-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-tri-metilbi-ciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina

Sintetizado a partir de 2-(2,4-difluorofenil)etanamina. Rt 7,82 minutos, CL/EM m/z 550 (MH+) .

Exemplo 20 (3S)-N-{2 -[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-l-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi-ciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina

Sintetizado a partir de 2-(2,4-dimetilfenil)etanamina. Rt 8,21 minutos, CL/EM m/z 542,1 (MH+) .

Exemplo 21 (3S)-N-{2-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi-ciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina 62

Sintetizado a partir de 2-(2,4-dimetilfenil)etanamina. Rt 8,5 minutos, CL/EM m/z 542,1 (MH+) .

Exemplo 22 (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1-oxo-l,2,3,4-te-tra-hidroisoquinolin-6-il}-3-metil-Ν' -[(IS, 2S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina

Tratou-se 6-nitroisocroman-l-ona com amida de dimetilo-alumínio, preparada a partir de 2-(2,4-diclorofenil)-etanamina e ciclizou-se o produto obtido utilizando as condições de Mitsunobu (tal como em Bell et al., Tetrahedron. Lett. (2000), 41, 1141-1145). Reduziu-se então o grupo nitro e a amina foi convertida em guanidino substituído (como nas etapas 2-5 do exemplo 2 anterior), para se obter o composto do título. Rt 9,06 minutos, CL/EM m/z 596,1 (MH+) .

Exemplo 23 (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-lH-benzimidazol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo-[3,1,1]-hept-3-i1]piperazina-1-carboxamidina

Misturou-se ácido 2,4-diclorofenil-propiónico (1,0 eq.) com 4-nitro-1,2-fenilenodiamina (1,1 eq.) e CED (1,5 eq.), no seio de THF, à temperatura ambiente, durante 8 horas. Diluiu-se a solução do seio de acetato de etilo e lavou-se com água (3 x). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se ín vacuo. O produto foi então submetido a refluxo no seio de ácido acético glacial, durante 30 minutos. Depois da eliminação do ácido acético in vacuo, libertou-se o resíduo da base com carbonato de sódio. O composto resultante foi então submetido 63 a hidrogenação e às condições de funcionalização do guanidino descritas no exemplo 2 anterior (etapas 2, 3, 4 e 5), para se obter o produto desejado, Rt 7,08 minutos, CL/EM m/z 567,2 (MH+) .

Os exemplos 24 e 25 podem ser preparados utilizando os processos descritos para o exemplo 23.

Exemplo 24 (3 S)-N-{2-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-lH-benzimidazol-6-il}-3-metil-N'-[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo-[3,1,1]-hept-3 -il]piperaz ina-1-carboxamidina

Sintetizado a partir do ácido 3 -(2,4-dimetilfenil)-propanóico. Rt 6,93 minutos, CL/EM m/z 527,3 (MH+) .

Exemplo 25 (3S)-N-{2-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)etil]-lH-benzimida-zol-6-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6 -trimetilbiciclo-[3,1,1]-hept-3-il]piperazina-1-carboxamidina

Sintetizado a partir do ácido 3-(2-cloro-4-fluorofenil)-propanóico. Rt 6,54 minutos, CL/EM m/z 551,4 (MH+) .

Para além das sínteses descritas antes, muitas das transformações sintéticas apresentadas no pedido de patente de invenção provisional norte-americano U.S, N° . 60/245.579 são relevantes para as sínteses dos compostos da presente invenção. Assim, o pedido de patente de invenção provisional norte-americano U.S. N° . 60/245.579, registado a 6 de

Novembro de 2000 é aqui incorporado integralmente como referência. 64

Dados In Vitro

Determinaram-se os valores de CE50 dos compostos de ensaio tratando as células que expressão R-MC4 com o composto de ensaio e fazendo a lise das células e medindo a concentração intracelular de cAMP com um kit ensaio de proximidade por cintilação de cAMP RPA-559 da Amersham-Pharmacia. Os compostos que se seguem foram sintetizados e analisador de acordo com este ensaio. Os compostos que se seguem são meramente ilustrativos e não devem ser tomados como limitativos da presente invenção. Os compostos que têm uma potência in vitro (medida pelo valor de CE50) inferior a 3 μΜ incluem: (3S)-N-{2 -[2-(2,4-diclorofenil)etil]-l-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbÍ-ciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-l-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'- [ (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1] -hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil) etil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-3-me-til-N'[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]-piperazina-l-carboxamidina; (3S)-N-[2-(2,4-diclorobenzil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il]-3-metil-N'-[ (IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]pipera-zina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[(IS)-l-benzil-2-hidroxie-til]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[(IR)-l-benzil-2-hidroxie-til]-1,3-dioxo-2,3 -di-hidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6 -trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina; (3S)-N-(2-[2-(2-fluoro-4-metilfenil)-etil]-l-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5 -il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]pipera- 65 zina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2 -[(IS)-1-(2,4-diclorobenzil)-2-hidroxietil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-me-til-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi-ciclo[3,1,1]hept-3-il]-piperazina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2-fluoro-4-me-toxifenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi-ciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-difluorofe-nil)etil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi-ciclo[3,1,1]hept-3-il]pi-perazina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-dimetoxifenil)- etil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[ (IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi-ciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-dimetilfenil)etil] - 1.3- dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'- [(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi-ciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[(IS,2S)-2-hidroxi-l-(hidro-ximetil)-2-feniletil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoin-dol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo-[3,1,1]-hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[(IR,2R)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi-ciclo [3,1,1]hept-3-il]pipe-razina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[ (IS,2R)-2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-feniletil]-1,3-dioxo- 2.3- di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S, 3S, 5R)-2,6,6-trimetilbi-ciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxa-midina; (3S)-N-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-l-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-tri-metilbiciclo[3,1,1]-hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-l-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5- il}-3-metil-N'- [ (IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo-[3,1,1]-hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-dime- 66 tilfenil)etil]-l-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N' -[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6 -trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]pipe-razina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2(2,4-dimetilfenil)etil]-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]pipera-zina-lcarboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1H-benzimidazol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-lH-benzimidazol-6-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6 -trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]pipe-razina-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazi-na-l-carboxamidina; (3S)-N-{2-[(IS)1-(2,4-diclorobenzil)-2-hidroxietil]-l-oxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]-1-pipe-razina-l-carboxami-dina; e (3S)-N-{2-[2-(2-cloro-4-fluorofe-nil)-etil]-lH-benzimidazol-6-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3,1,1]hept-3-il]piperazina-l-carboxamidina.

Estudos In Vivo de Agonistas de R-MC4 Respeitantes ao Consumo de Energia, ao Peso do Corpo, à Hiperinsulinémia e aos Níveis de Glicose

Realizaram-se estudos in vivo para observar o efeito dos agonistas de R-MC4 no consumo de energia, no peso do corpo, na hiperinsulinémia e nos níveis de glicose. Todos os estudos foram realizados com ratos ob/ob machos, com 9-10 semanas de idade, que apresentavam um início de obesidade precoce, resistência à insulina e diabetes devidas à deficiência em leptina. Os ratos foram aclimatados numa instalação durante 1 semana antes dos estudos e foram postos em gaiolas individuais. Os estudos dos ratos tratados com veículo (controlo) e 67 tratados com fármaco foram sempre feitos em paralelo. Nos estudos de vários dias, os ratos (8-15 por grupo) foram monitorizados quanto ao peso inicial do corpo, níveis de glicose em jejum, insulina, lípidos no sangue e gastos de energia e depois foram injectados duas vezes por dia (9 a.m. e 5 p.m.) com 3 mg/kg de um agonista de R-MC4, de acordo com a presente invenção, durante 2-4 semanas. Monitorizou-se diariamente o peso do corpo, assim como, a ingestão de alimentos e água. Deixaram-se os animais em jejum durante a noite para fazer as medições dos níveis de glicose em jejum, insulina e lípidos, uma vez por semana até ao fim do estudo. Os gastos de energia (taxa metabólica em repouso, isto é, consumo de 02 e produção de C02) , foram monitorizados em câmaras com ar no fim do estudo em animais alimentados. O consumo de 02 e a produção de C02 foram medidos utilizando os sistemas Oxymax (Columbus Instruments). 0 teste da tolerância oral da glicose (TTOG - um ensaio de rotina para a diabetes e a tolerância à glicose), foi realizado nos ratos que estiveram em jejum durante a noite no fim do estudo. A glicose do sangue e a tolerância oral da glicose foram medidas utilizando um monitor de glicose (Onetouch vendido pela Lifescan). Mediram-se os ácidos gordos livres, utilizando um ensaio enzimático de ácidos gordos livres não esterifiçados (Waco Chemicals). Mediram-se os níveis de insulina no soro por imuno-ensaio (Alpco).

Os resultados dos estudos anteriores mostram que uma redução significativa da ingestão de alimentos ocorre nos ratos tratados por IP com os compostos da presente invenção. Os resultados também mostram que os ratos tratados com os compostos da presente invenção mostram uma significativa redução do peso do corpo, comparada com ratos não tratados com os compostos da presente invenção. Os ratos tratados com veículos mostram um aumento da glicose no sangue, consistente 68 com a progressão rápida da diabetes neste tipo de ratos, enquanto que o início da diabetes foi retardado em ratos tratados com os compostos da presente invenção. Realizaram-se testes de tolerância oral à glicose. A glicose administrada oralmente eleva rapidamente a glicose no sangue semelhante ao período que se segue â ingestão de uma refeição. Os ratos tratados com veículo mostram uma resposta elevada à glicose consistente com o seu estado diabético, enquanto que os ratos tratados com os compostos da presente invenção mostram uma eliminação muito melhorada da glicose. Deixaram-se os ratos em jejum durante a noite e mediram-se os níveis de ácidos gordos livres na manhã seguinte. Os ratos tratados com veículo, mostraram elevados níveis de ácidos gordos livres consistentes com o seu estado de obesidade, enquanto que os ratos tratados com os compostos da presente invenção mostraram um decréscimo dramático da ordem de 50 %. Mediram-se os níveis de insulina no soro uma hora depois de se dar uma única dose IP dos compostos da presente invenção em ratos ob/ob que tinham jejuado durante a noite. Os ratos tratados com os compostos da presente invenção mostram um decréscimo dependente da dose relativamente ao veículo.

Lisboa, 16 de Janeiro de 2007 69

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral III

III caracterizado pelo facto de os símbolos X e Y se seleccionarem, independentemente, no grupo que consiste em átomos de N, grupos de fórmula C=0, grupos de fórmula geral NR9, átomos de 0, S, grupos de fórmula geral (CR6R7)n e C (=0) - (CR6R7) n; o símbolo n representar 1, 2 ou 3; em que quando o símbolo X representa um átomo de N, então o símbolo Y não representa um átomo de N, com a condição de que quando o símbolo X representa um átomo de N, então o símbolo Y pode ainda representar um grupo NH; em que quando o símbolo Y representa um átomo de N, então o símbolo X não representa um átomo de N, com a condição de que quando o símbolo Y representa um átomo de N, então o símbolo X pode ainda representar um grupo NH; em que quando o símbolo X representa um grupo CH2, então o símbolo Y não representa um grupo CH2 ; 1 em que quando o símbolo X representa um grupo NH, então o símbolo Y não representa um grupo NH; o símbolo D selecciona-se no grupo que consiste em átomos de N, grupos CH e átomos de C; o símbolo L representa um grupo NH, um átomo de O, um grupo C(0), NHC(O), 0C(0) ou uma ligação covalente; o símbolo W selecciona-se no grupo que consiste em grupos de fórmula geral

e os símbolos Z1, Z2 e Z3 seleccionam-se, independentemente, no grupo que consiste em grupos de fórmula geral CR8 e átomos de N; o símbolo R1 selecciona-se no grupo que consiste em grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroari-lo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo e alquilo substituídos e insubstituídos; o símbolo R2 representa átomos de H; o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos ou os símbolos R2 e R3 podem 2 juntar-se para formar um anel contendo pelo menos dois átomos de N; o símbolo R4 selecciona-se no grupo que consiste em átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilal-quilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos; o símbolo R5 selecciona-se no grupo que consiste em átomos de H, grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilal-quilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos ou os símbolos R4 e R5, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou in-substituído; os símbolos R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e seleccionam-se, cada um, independentemente, no grupo que consiste em átomos de H, Cl, I, F, Br, grupos OH, NH2, CN, N02 e grupos alcoxi, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, he-terociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, al-quilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloal-quilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilami-nocarbonilo e heteroarilaminocarbonilo substituídos e insubstituídos; o símbolo R8 selecciona-se, independentemente, num grupo que consiste em átomos de H, Cl, I, F, Br, grupos OH, NH2, CN, N02 e grupos alcoxi, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, he-terocíclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, al- 3 quilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquil-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilamino-carbonilo e heteroarilarainocarbonilo substituídos e in-substituídos; o símbolo R9 selecciona-se num grupo que consiste em átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo e arilcarbonilo substituídos e insubstituídos; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, os seus estereoisómeros, os seus tautó-meros, os seus hidratos, os seus hidretos ou os seus solvatados, em que grupos alquilo são grupos de alquilo inferior de cadeia linear, comportando 1 a 8 átomos de carbono, inclundo também isómeros de cadeia ramificada de grupos alquilo de cadeia linear, em que os grupos alquilo podem ser substituídos uma ou mais vezes com grupos amino, tio, alcoxi ou átomos de halogéneo; grupos cicloalquilo são grupos alquilo cíclicos e podem incluir dois ou mais átomos de carbono ligados por uma ponte para formar anéis policíclicos, os grupos cicloalquilo podem também incluir anéis que estão substituídos com grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada conforme se definiu antes, os grupos cicloalquilo substituídos podem ser mono-substituídos ou substituídos mais do que uma vez com grupos alquilo, alcoxi, amino, tio ou átomos de halogéneo; 4 grupos alcenilo são grupos alquilo inferior, cíclicos ou de cadeia linear ou ramificada, comportando 2 a 8 átomos de carbono e incluindo ainda, pelo menos, uma ligação dupla; grupos alcinilo são grupos alquilo inferior, de cadeia linear ou ramificada, comportando 2 a 8 átomos de carbono e incluindo ainda, pelo menos, uma ligação tripla; grupos arilo são hidrocarbonetos aromáticos cíclicos, que não contêm heteroátomos, seleccionados entre grupos fenilo, azuleno, heptaleno, bifenileno, indaceno, fluoreno, fenantreno, trifenileno, pireno, naftaceno, criseno, bifenilo, antracenilo e naftenilo e incluem grupos que contêm anéis fundidos, tais como sistemas de anéis aromáticos-alifáticos fundidos, os grupos arilo substituídos podem ser substituídos mais do que uma vez, com grupos amino, alcoxi, alquilo ou átomos de halogé-neo; grupos cicloalquilalquilo são grupos alquilo tal como se definiu antes, em que a ligação do átomo de hidrogénio ou do átomo de carbono do grupo alquilo está substituída por uma ligação do grupo cicloalquilo, tal como se definiu antes; grupos arilalquilo são grupos alquilo tal como se definiu antes, em que uma ligação do átomo de hidrogénio ou do átomo de carbono de um grupo alquilo, está substituída por uma ligação com um grupo arilo, tal como se definiu antes; 5 grupos heterociclilo são compostos de anéis não aromáticos contendo 3 ou mais elementos no anel, dos quais um ou mais é um heteroátomo de N, 0 ou s, incluindo espécies de anéis fundidos incluindo os que compreendem grupos aromáticos e não aromáticos fundidos; os grupos heterociclilo substituídos podem ser substituídos mais do que uma vez com grupos amino, alcoxi, alquilo ou átomos de halogéneo; grupos heteroarilo são compostos de anéis aromáticos, contendo 3 ou mais elementos no anel, dos quais um ou mais é um heteroátomo de N, O ou S, seleccionados nos grupos furano, tiofeno, pirrole, isopirrole, diazo-le, imidazole, isoimidazole, triazole, ditiole, oxatio-le, isoxazole, oxazole, tiazole, isotiazole, oxadiazole, oxatriazole, dioxazole, oxatiazole, pirano, dioxina, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, oxazina, isoxazina, oxatiazina, azepina, oxepina, tiepi-na, diazepina, benzofurano e isobenzofurano, incluindo compostos de anéis fundidos; os grupos heterociclilo podem ser substituídos uma ou mais vezes com grupos amino, alcoxi, alquilo ou átomos de halogéneo; grupos heterociclilalquilo são grupos alquilo tal como se definiu antes, em que uma ligação do átomo de hidrogénio ou do átomo de carbono do grupo alquilo, está substituída por uma ligação a um grupo heterociclilo tal como se definiu antes; grupos heteroarilalquilo são grupos alquilo tal como se definiu antes, em que uma ligação do átomo de hidrogénio ou do átomo de carbono do grupo alquilo, está substituída por uma ligação com um grupo heteroarilo tal como se definiu antes; 6 grupos aminocarbonilo são grupos de fórmula geral RR'NC(0)-, em que os símbolos R ou R' podem ser iguais ou diferentes e seleccionam-se, cada um, independentemente, entre átomos de H ou grupos alquilo, ciclo-alquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo substituídos ou insubstituídos, tal como se definiu antes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo L representar uma ligação covalente.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ter a fórmula geral I

na qual os símbolos X e Y se seleccionam, independentemente, no grupo que consiste em átomos de N, grupos de fórmula geral NR9, C=0, (CRsR7)n e C (=0) - (CR6R7) n; o símbolo n representa 1, 2 ou 3; o símbolo W selecciona-se no grupo que consiste em grupos de fórmula geral 7

o símbolo L selecciona-se no grupo que consiste em grupos C(O), OC(O) e numa ligação covalente; os símbolos Z1, Z2 e Z3 seleccionam-se, independentemente, no grupo que consiste em grupos de fórmula geral CR8 e átomos de N; o símbolo R1 selecciona-se no grupo que consiste em grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroari-lo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo e alquilo substituídos e insubstituídos, tal como se definiu na reivindicação 1; o símbolo R2 representa átomos de H; o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, hete-roarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos, tal como se definiu antes na reivindicação 1 ou os símbolos R2 e R3 podem juntar-se para formar um anel contendo pelo menos dois átomos de N; o símbolo R4 selecciona-se no grupo que consiste em átomos de H cicloalquilo, e grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo heterociclilo, 8 arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos, tal como se definiu na reivindicação 1; o símbolo R5 selecciona-se no grupo que consiste em átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos, tal como se definiu na reivindicação 1 ou os símbolos R4 e R5, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou insubs-tituído, tal como se definiu na reivindicação l; os símbolos R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e seleccionam-se, cada um, independentemente, no grupo que consiste em átomos de H, Cl, I, F, Br, grupos OH, NH2, CN, N02 e grupos alcoxi, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, he-terociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, al-quilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquil-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilamino-carbonilo e heteroarilaminocarbonilo substituídos e insubstituídos, tal como se definiu na reivindicação 1; o símbolo R8 selecciona-se, independentemente, num grupo que consiste em átomos de H, Cl, I, F, Br, grupos OH, NH2, CN, N02 e grupos alcoxi, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, he-terociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, al-quilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquil-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilamino-carbonilo e heteroarilaminocarbonilo substituídos e insubstituídos, tal como se definiu na reivindicação 1; 9 o símbolo R9 selecciona-se num grupo que consiste em átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilal-quilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcar-bonilo e arilcarbonilo substituídos e insubstituídos, tal como se definiu na reivindicação 1; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, os seus estereoisómeros, os seus tautó-meros, os seus hidratos, os seus hidretos ou os seus solvatados.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ter a fórmula geral II

II na qual o símbolo A selecciona-se no grupo que consiste em átomos de C ou grupos CH; os símbolos X e Y seleccionam-se, independentemente, no grupo que consiste em átomos de N, grupos C=0, grupos de fórmula geral (CR6R7)n, átomos de 0, grupos de fórmula geral NR9, átomos de S e grupos de fórmula geral C(=0)~ (CRSR7) n; o símbolo n representa 1, 2 ou 3; 10 o símbolo W selecciona-se no grupo que consiste em grupos de fórmula geral

os símbolos Z1, Z2 e Z3 seleccionam-se, independentemente, no grupo que consiste em grupos de fórmula geral CR8 e átomos de N; o símbolo L selecciona-se no grupo que consiste em grupos NH, átomos de O, grupos C{0), NHC(O), 0C(0) e numa ligação covalente; o símbolo R1 selecciona-se no grupo que consiste em grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroci-clilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquil-alquilo, alcenilo, alcinilo e alquilo substituídos e insubstituídos, tal como se definiu na reivindicação 1; o símbolo R2 representa átomos de H; o símbolo R3 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, hete-roarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos, tal como se definiu na reivindicação 1 ou os símbolos R2 e R3 podem juntar-se para formar um anel contendo pelo menos dois átomos de N; 11 o símbolo R4 selecciona-se no grupo que consiste em átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos, tal como se definiu na reivindicação 1; o símbolo R5 selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e cicloalquilalquilo substituídos e insubstituídos ou os símbolos R4 e R5, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou insubstituído, tal como se definiu na reivindicação 1; os símbolos R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e seleccionam-se, cada um, independentemente, no grupo que consiste em átomos de H, Cl, I, F, Br, grupos OH, NH2, CN, N02 e grupos alcoxi, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, he-terociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, al-quilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquil-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilamino-carbonilo e heteroarilaminocarbonilo substituídos e insubstituídos, tal como se definiu na reivindicação 1; o símbolo R8 selecciona-se, independentemente, num grupo que consiste em átomos de H, Cl, I, F, Br, grupos OH, NH2, CN, N02 e grupos alcoxi, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, he-terociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, al-quilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquil-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilamino-carbonilo e heteroarilaminocarbonilo substituídos e 12 insubstituídos, tal como se definiu na reivindicação 1; e 0 símbolo R1 2 selecciona-se num grupo que consiste em átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo e arilcarbonilo substituídos e insubstituídos, tal como se definiu na reivindicação 1; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, os seus estereoisómeros, os seus tautó-meros, os seus hidratos, os seus hidretos ou os seus solvatados.
5. Composição, caracterizada pelo facto de compreender um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4 e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico .
6. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença mediada por R-MC4.
7. Utilização, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto de a doença ser obesidade ou diabetes do tipo II. 13 1 Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de os símbolos 2 X e Y se seleccionarem no grupo que consiste em grupos CH2 e e=o.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o símbolo D representar um átomo de N.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto do símbolo X representar um grupo CH2 e o símbolo Y representar um grupo C=0.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o símbolo X representar um grupo C=0 e o símbolo Y representar um grupo CH2.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o símbolo X representar um grupo C=0 e o símbolo Y representar um grupo C=0.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o símbolo D representar um átomo de N.
14. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de os símbolos Z1, Z2 e Z3 representarem todos grupos CH.
15. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto do símbolo R1 representar um grupo arilalquilo substituído ou insubsti- tuído.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de o símbolo R1 representar um grupo fenetilo di-substituído nas posições 2 e 4. 14
17. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto do símbolo R2 representar um átomo de H.
18. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de os símbolos R4 e R5, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formarem um grupo heterociclilo substituído ou insubstituído.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de os símbolos R4 e Rs, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formarem um grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperazino ou azepino substituídos ou insubstituídos.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de os símbolos R4 e R5, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formarem um grupo piperazino substituído ou insubstituído.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de os símbolos R4 e R5, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formarem um grupo piperazino substituído com um ou dois grupos metilo.
22. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de o símbolo R3 se seleccionar entre grupos cicloalquilo, alcenilo, alquilo ou arilo substituídos ou insubstituídos. 15
23. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de o símbolo R3 se seleccionar entre grupos ciclo-hexilo, 2-alquilciclo-hexilo, 2,2-dialquilcielo-hexilo, 2,3-dialquilciclo-he-xilo, 2,4-dialquilciclo-hexilo, 2,5-dialquilciclo-hexi-lo, 2,6-dialquilciclo-hexilo, 3,4-dialquilciclo-hexilo, 3-alquilciclo-hexilo, 4-alquilciclo-hexilo, 3,3,5-trial-quilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 2-aminociclo-hexi-lo, 3-aminociclo-hexilo, 4-aminociclo-hexilo, 2,3-dia-minociclo-hexilo, 2,4-diaminociclo-hexilo, 3,4-diamino-ciclo-hexilo, 2,5-diaminociclo-hexilo, 2,6-diaminociclo-hexilo, 2,2-diaminociclo-hexilo, 2-alcoxiciclo-hexilo, 3-alcoxiciclo-hexilo, 4-alcoxiciclo-hexilo, 2,3-dial- coxiciclo-hexilo, 2,4-dialcoxiciclo-hexilo, 3,4-dial- coxiciclo-hexilo, 2,5-dialcoxiciclo-hexilo, 2,6-dial- coxiciclo-hexilo, 2,2-dialcoxiciclo-hexilo, 2-alquiltio-ciclo-hexilo, 3-alquiltiociclo-hexilo, 4-alquiltiociclo-hexil, 2,3-dialquiltiociclo-hexilo, 2,4-dialquiltio-ciclo-hexilo, 3,4-dialquiltiociclo-hexilo, 2,5-dialquil-tiociclo-hexilo, 2,6-dialquiltiociclo-hexilo, 2,2-dial-quiltiociclo-hexilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo, ciclo-hexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclo-octilo, 2-arilci-clo-hexilo, 2-fenilciclo-hexilo, 2-arilalquilciclo-hexi-lo, 2-benzilciclo-hexilo, 4-fenilciclo-hexilo, adamanti-lo, isocanfenilo, carenilo, 7,7-dialquilnorbornilo, bor-nilo, norbornilo ou decalinilo substituídos ou insubsti-tuídos.
24. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de o símbolo R3 se seleccionar entre grupos ciclo-hexilo, 2-metilciclo-he-xilo, 2,2-dimetilciclo-hexilo, 2,3-dimetilciclo-hexilo, 2,4-dimetilciclo-hexilo, 2,5-dimetilciclo-hexilo, 2,6-dimetilciclo-hexilo, 3,4-dimetilciclo-hexilo, 3-metílci- 16 4-metilciclo-hexilo, clo-hexilo, 4-metilciclo-hexilo, ciclo-hex-3-enilo, 3,3,5-trimetilciclo-hexilo, 4-t-butilciclo-hexilo, 2-me-tilciclo-heptilo, ciclo-hexilmetilo, isopinocanfenilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclo-hexilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]heptilo ou 3-metilciclo-heptilo substituídos ou insubstituídos.
25. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de o símbolo R5 se seleccionar entre grupos alquilo, arilalquilo ou hetero-arilalquilo substituídos ou insubstituídos.
26. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de o símbolo L representar uma ligação covalente.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 3 ou com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o símbolo X representar um átomo de N e o símbolo Y representar um grupo NH.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de o símbolo A representar um átomo de C e a ligação entre X e A ser uma ligação dupla.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de o símbolo D representar um átomo de C e a ligação entre X e D ser uma ligação dupla.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 3 ou com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o símbolo X 17 representar um grupo NH átomo de N.
31. Composto, de acordo caracterizado pelo facto átomo de C e a ligação dupla.
32. Composto, de acordo caracterizado pelo facto átomo de C e a ligação dupla. e o símbolo Y representar um com a reivindicação 30, de o símbolo A representar um entre Y e A ser uma ligação com a reivindicação 30, de o símbolo D representar um entre Y e D ser uma ligação Lisboa, 16 de Janeiro de 2007 18